DE10100772A1 - Ether- und Amidverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antidiabetika - Google Patents

Ether- und Amidverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antidiabetika

Info

Publication number
DE10100772A1
DE10100772A1 DE10100772A DE10100772A DE10100772A1 DE 10100772 A1 DE10100772 A1 DE 10100772A1 DE 10100772 A DE10100772 A DE 10100772A DE 10100772 A DE10100772 A DE 10100772A DE 10100772 A1 DE10100772 A1 DE 10100772A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
general formula
given above
meanings given
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE10100772A
Other languages
English (en)
Other versions
DE10100772B4 (de
Inventor
Tsuyoshi Tomiyama
Akira Tomiyama
Hiroshi Tomiyama
Keiko Kuroiwa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kotobuki Seiyaku Co Ltd filed Critical Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Publication of DE10100772A1 publication Critical patent/DE10100772A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE10100772B4 publication Critical patent/DE10100772B4/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Es werden Ether- und Amidderivate beschrieben, die durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt werden, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, die zur Behandlung von Diabetes nützlich sind. DOLLAR F1 worin A -O- oder -NH DOLLAR I2 bedeutet; DOLLAR A R¶1¶ DOLLAR F3 bedeutet; DOLLAR A R¶2¶ DOLLAR F4 bedeutet; DOLLAR A (mit der Maßgabe, dass (i) wenn A -O- bedeutet, dann n 2 DOLLAR A oder 3 bedeutet, (ii) wenn A -NH DOLLAR I5 bedeutet, dann n 1 DOLLAR A oder 2 bedeutet. DOLLAR A R¶3¶ OH-, CH¶3¶SO¶2¶NH-, CF¶3¶SO¶2¶NH-, CH¶3¶SO¶2¶NHCH¶2¶-, CF¶3¶SO¶2¶NHCH¶2¶-, DOLLAR A HOOC-, CH¶3¶OOC-, R¶8¶-OOC DOLLAR F6NH-, HOOC-CH¶2¶SO¶2¶NH-, CF¶3¶-CH¶2¶SO¶2¶NH-, DOLLAR A DOLLAR F7 DOLLAR A R¶8¶-NHSO¶2¶-CH¶2¶-, HOOC-CH¶2¶-O-, HSO¶3¶N=CH- oder R¶9¶-SO¶2¶NHCO- bedeutet; DOLLAR A R¶4¶ H, OH, O-Alkyl oder O-CH¶2¶OCH¶3¶ bedeutet; DOLLAR A R¶5¶ H, Halogenatom, -CH¶2¶COOH oder OH bedeutet; DOLLAR A R¶6¶ und R¶7¶ Wasserstoff, t-Butyl oder Pyrrolidyl bedeuten; DOLLAR A R¶8¶ Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet; DOLLAR A R¶9¶ Alkyl oder Thienyl bedeutet; DOLLAR A R¶10¶ Niedrigalkyl bedeutet) DOLLAR A oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

Description

Die Erfindung betrifft neue Ether- und/oder Amidderivate, die für die Behandlung von Diabetes nützlich sind, und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen als aktive Bestandteile enthalten.
In der Vergangenheit wurden Biguanid- und Sulfonylharn­ stoffderivate als Antidiabetika verwendet. Aber diese Ver­ bindungen besitzen einige Nachteile. Beispielsweise verur­ sachen die Biguanidverbindungen eine diabetische Azidose und Sulfonylharnstoffverbindungen verursachen oft Hypogly­ kämie, und es ist erforderlich, diese Arzneimittel sorg­ fältig einzunehmen.
Kürzlich wurde berichtet, dass Thiazolidin-2,4-dionderi­ vate die Eigenschaft besitzen, die Blutglucose zu ernied­ rigen.
Beispielsweise werden Troglitazon (T. Yoshioka et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 421), Pioglitazon (H. Ikeda et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 2617) oder Rosiglitazon (B.C.C. Cantello et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 3977) als Thiazo­ lidin-2,4-dionderivate beschrieben, und Troglitazon wird klinisch verwendet.
Es wird jedoch berichtet, dass diese Thiazolidin-2,4- dionverbindung eine Lebertoxizität (R. Perfetti et al., Diabetes/Metabolism Review 1998, 14(3), 207) verursacht, und weiter wurde von Nebenwirkungen bei der Troglitazon- Behandlung berichtet. Diese umfassen cardiomegale und he­ patitische Störungen, wie eine Erhöhung der Aminotransfe­ rase (AST), der Alanintransferase (ALT) und der Milchsäu­ redehydrogenase (LDH). (R.R. Henry, Endocrinol. Metab. Clin., Nordamerika 1997, 26, 553).
Zur Beseitigung dieser Nebenwirkung von Thiazolidin-2,4- dionderivaten wurden verschiedene Nicht-Thiazolidin-2,4- dionderivate, wie Oxazolin-2,4-dione beschrieben, wie Oxa­ zolin-2,4-dion (R.L. Dow et al., J. Med. Chem. 1991, 34, 1538), 1-Oxo-2,4-diazolin-3,5-dion (S.W. Goldstein et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 2238), α-Aminocarbonsäure (R.A. DeFronzo, Diabetes, 1988, 37, 667) und Dicarbonsäureester (H. Shinkai et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 1927).
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Ether- und Amidverbindungen, die die Insulinwirkung ver­ stärken und die hypoglykämische Aktivität mit niedrigen Toxizitäten zeigen, und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen als aktive Bestandteile enthalten, zur Verfügung zu stellen.
Bei der Forschung nach einem antidiabetischen Arzneimittel haben die genannten Erfinder gefunden, dass die neuen Ver­ bindungen der allgemeinen Formel (I) starke antidiabeti­ sche Aktivitäten aufweisen, und somit wurde die vorliegen­ de Erfindung gemacht.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und Zubereitungen, die diese Verbindungen als aktiven Bestand­ teil enthalten.
R1-A-R2 (I)
worin A -O- oder
bedeutet;
bedeutet,
bedeutet (mit der Maßgabe, dass (i) wenn A -O- bedeu­ tet, n 2 oder 3 bedeutet, (ii) wenn A
bedeutet,
dann n 1 oder 2 bedeutet;
R8-NHSO2-CH2-, HOOC-CH2-O-, HSO3N=CH- oder R9-SO2NHCO- bedeutet;
R4 H, OH, O-Alkyl oder O-CH2OCH3 bedeutet;
R5 H, Halogenatom, -CH2COOH oder OH bedeutet;
R6 und R7 Wasserstoff, t-Butyl oder Pyrrolidyl bedeuten;
R8 Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet;
R9 Alkyl oder Thienyl bedeutet;
R10 Niedrigalkyl bedeutet)
Im Folgenden werden 70 Verbindungen als Beispiele aufge­ führt, aber die vorliegende Erfindung ist nicht auf diese Verbindungen beschränkt.
Die Herstellung der Verbindungen 1 bis 70 wird in dem ex­ perimentellen Teil beispielhaft erläutert.
Typische Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel (I) werden im Folgenden gezeigt.
(I) Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin
A -O- bedeutet, R2
bedeutet;
(worin: R5, R6, R7 die oben erwähnten Bedeutungen besitzen, n = 2).
(a) R1 steht für
worin R3 CH3SO2NH- oder CF3SO2NH- bedeutet und R4 H bedeu­ tet.
Die Verbindungen können gemäß dem folgenden Reaktionssche­ ma erhalten werden: Asparaginsäure-β-methylester (2). (J. Arg. Chem. Soc. Japan, 1951-1952, 25, 129): C. A. 47,6065i oder R.L. Prestige et al., J. Org. Chem. 1975, 40, 3287 wird als Ausgangsmaterial nach einem an sich bekannten Verfahren (B. Helvin et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 1853) in die Verbindung (3) überführt, und die Verbindung (3) wird tosyliert oder mesyliert, wobei die Verbindung (4) erhalten wird. Die Kupplungsreaktion der Verbindung (4) mit Nitrophenol ergibt die Verbindung (5), und dann wird die Verbindung (5) mit H2-Pd/C unter Bildung der Verbindung (6) reduziert, und die Verbindung (6) wird mit Sul­ fonylchlorid (7) und Sulfonsäureanhydrid (8) umgesetzt, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten wird.
(b) R1 steht für
worin R3 HOOCCH2SO2NH- bedeutet und R4 H bedeutet.
Die Verbindungen können gemäß dem folgenden Reaktionssche­ ma erhalten werden:
Die Umsetzung der Verbindung (6) und EtOOCC.CH2SO2Cl als Sulfonylchlorid, nämlich CH3OOCCH2SO2Cl (9) ergibt den Ester (11), und dann wird die Verbindung (11) hydroly­ siert, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (I) er­ halten wird.
Die oben erwähnte Verbindung (9) wird durch Chlorierung von Sulfoessigsäure (HOOCCH2SO3H (10)) mit SOCl2 erhalten und dann mit Alkohol umgesetzt (R.L. Hinman et al. J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 5655), (H. T. Lee et al., Bioorg. Chem. Lett. 1998, 8, 289)
(c) R1 steht für
worin R3 HOOC-CONH- bedeutet und R4 H bedeutet.
Die Verbindung kann gemäß dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:
Die Reaktion der Verbindung (6) und Methyloxalat ergibt die Verbindung (12), und die Verbindung (12) wird hydroly­ siert, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (I) er­ halten wird. Die Verbindung (12) wird mit einem Alkylhalo­ genid N-alkyliert und dann hydrolysiert, wobei die Verbin­ dung der allgemeinen Formel (I) erhalten wird.
(d) R1 steht für
worin R3 CH3SO2NHCH2-, CF3SO2NHCH2- und HOOC-CONH- bedeutet und R4 H bedeutet.
Die Verbindung kann gemäß dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:
Die Verbindung (4) wird mit p-Hydroxybenzaldehyd umge­ setzt, wobei die Verbindung (13) erhalten wird, und die Verbindung (13) wird der reduktiven Aminierung unter Ver­ wendung von Benzylamin und Natriumborhydrid unterworfen, wobei die Verbindung (14) erhalten wird.
Nach der Entbenzylierung der Verbindung (14) in H2-Pd/C wird die Verbindung (15) erhalten. Die Verbindung (15) wird mit Sulfonylchlorid, Sulfonsäureanhydrid, EtOOCCH2SO2Cl oder Methyloxalat auf gleiche Weise wie die Verbindung (6) und die Verbindung (12) umgesetzt, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten wird.
(e) R1 steht für
worin R3 HOOC- oder CH3OOC- bedeutet und R4 -OH oder -O-Alkyl bedeutet.
Wie es in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt wird, wer­ den die Verbindungen (32) und (3) der MITSUNOBU-Reaktion unterworfen, wobei die Verbindung (33) erhalten wird, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist.
Die Verbindung (33) kann in die Verbindung (34) und die Verbindung (36), wie in dem folgenden Reaktionsschema ge­ zeigt, umgewandelt werden.
(f) R1 steht für
worin R3 NH2SO3- oder Alkyl-NHSO2- bedeutet und R4 -OH be­ deutet.
Wie es in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt wird, wer­ den gemäß dem Literaturverfahren (J. Med. Chem. 1997, 20, 1235) die Verbindungen (51) und (52) aus dem Resorcindime­ thylether (50) erhalten.
Die erhaltenen Verbindungen (51) und (52) werden mit der Verbindung (4) umgesetzt, wobei Verbindungen der allgemei­ nen Formel (I) wie folgt erhalten werden.
(g) R1 steht für
worin R3 CH3SO2NH- oder CF3SO2NH- bedeutet.
Wie es in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt wird, wird die Verbindung (53) der MITSUNOBU-Reaktion unterworfen, wobei die Verbindung (54) erhalten wird, und die Reduktion der Verbindung (54) ergibt die Verbindung (55). Die Ver­ bindung (55) wird in die Verbindung (56) gemäß dem Verfah­ ren zur Herstellung der Verbindung (42) aus der Verbindung (39) umgewandelt.
(h) R1 steht für
worin R3 -COOH bedeutet.
Wie es in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt wird, wird die Verbindung (57) mit der Verbindung (4) umgesetzt, und dabei wird die Etherverbindung (58) erhalten. Die entste­ hende Verbindung (58) wird hydrolysiert, wobei die Verbin­ dung (59) der allgemeinen Formel (I) erhalten wird.
(i) R1 steht für
worin R3 MeOOCCH2- bedeutet und R4 -O-Alkyl bedeutet.
Wie es in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt wird, wird die Verbindung (61), die aus der Verbindung (60) erhalten wird, mit der Verbindung (4) umgesetzt, wobei eine Verbin­ dung der allgemeinen Formel (I) erhalten wird.
(j) R1 steht für
worin R3 NH2SO2CH2- oder Alkyl-NHSO2CH2- bedeutet und R4 OH oder -O-Alkyl bedeutet.
Wie es in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt wird, wird die nach der Reduktion der Verbindung (62) erhaltene Ver­ bindung (63) mit Na2SO3 umgesetzt, wobei die Verbindung (64), gemäß dem bekannten Verfahren (J.C.S. Chem. Comom., 1989, 521) erhalten wird. Dann wird die Verbindung (64) mit POCl3 chloriert und mit wässrigem NH3 behandelt, wobei die Amidverbindung (65) erhalten wird. Nach der Entbenzy­ lierung der Verbindung (65) wird die Verbindung (66) er­ halten. Die Verbindung (66) wird mit der Verbindung (4) umgesetzt, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten wird.
(II) Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin
A -O- bedeutet, R2
bedeutet,
(worin R5, R6 und R7 die oben gegebenen Bedeutungen besit­ zen; n = 3)
(a) R1 steht für
worin R3 CH3SO2NH- oder CF3SO2NH- bedeutet und R4 H bedeu­ tet.
Wie es in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt wird, wird Glutaminsäure-γ-methylester (16) anstelle von Asparagin­ säure-β-methylester (2) verwendet. Die Verbindung (17) wird aus der Verbindung (16) gemäß dem gleichen Verfahren, wie die Verbindung (3) aus der Verbindung (2) erhalten wird, erhalten.
Nachdem die Verbindung (17) halogeniert, tosyliert und me­ syliert wurde, wird die erhaltene Verbindung (18) mit Ni­ trophenol gekuppelt, und die entstehende Verbindung (19) wird hydriert, wobei die Verbindung (20) erhalten wird.
Die erhaltene Verbindung (20) wird mit Sulfotylchlorid, Sulfonsäureanhydrid, EtOOC-CH2SO2Cl oder Methyloxalat umge­ setzt, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (I) er­ halten wird.
(III) Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I); worin
A -O- bedeutet, R2
bedeutet.
(a) R1 steht für
worin R3 CH3SO2NH- oder CF3SO2NH- bedeutet und R4 H bedeu­ tet.
Wie es in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt wird, wird nach der Umsetzung von 2-Methyl-5-ethylpyridin (21) und Formaldehyd unter Verwendung eines bekannten Verfahrens die Verbindung (22) erhalten (Japanische Patentpublikati­ on, 1981-65870). Nachdem die Verbindung (22) halogeniert, tosyliert oder mesyliert wurde, wird die erhaltene Verbin­ dung (23) mit Nitrophenol gekuppelt, und die entstehende Verbindung (24) wird hydriert, wobei die Verbindung (25) erhalten wird, gemäß dem gleichen Verfahren wie die Ver­ bindung (4) aus der Verbindung (3) erhalten wird.
Die erhaltene Verbindung (25) wird mit Sulfonylchlorid (7), Sulfonsäureanhydrid (8), EtOOC. CH2SO2Cl oder Methyl­ oxalat umgesetzt, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten wird.
(b) R1 steht für
worin R3 CH3SO2NH- oder CF3SO2NH- bedeutet und R4 -OH oder -O-Alkyl bedeutet.
Wie es in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt wird, wird die Verbindung (37) mit HO-R2 umgesetzt, wobei die Verbin­ dung (38) erhalten wird, und die Verbindung (38) wird un­ ter Bildung der Verbindung (39) hydriert, oder die Verbin­ dung (38) wird unter Bildung der Verbindung (40) alky­ liert, und die Reduktion der Verbindung (40) ergibt die Verbindung (41). Die Verbindungen (39) oder (41) werden mit RSO2Cl umgesetzt, wobei die Verbindung (42) oder die Verbindung (43) erhalten werden.
Die Verbindung (37) des Reaktionsschemas kann aus Resorcin wie folgt erhalten werden:
Die Verbindungen (42) und (43) können unter Verwendung der bekannten Kupplungsreaktion von Fluorbenzol und Alkohol (Bioorg. Med.Chem. Lett., 1994, 4 (10), 1181) hergestellt werden. 2-OMOM-(Methoxymethyl)-4-fluornitrobenzol (45) wird mit HO-R2 umgesetzt, wobei die Verbindung (46) erhal­ ten wird, und die entstehende Verbindung (46) wird redu­ ziert, wobei die Verbindung (47) erhalten wird.
Die Verbindung (47) wird mit RSO2Cl umgesetzt, wobei die Verbindung (48) erhalten wird, und nach Abspaltung der Schutzgruppe der MOM-Gruppe in Verbindung (48) wird die Verbindung (42) erhalten.
Anstelle der Verbindung (45) kann die Verbindung (49) ebenfalls in die Verbindung (41) umgewandelt werden, und die Verbindung (43) wird aus der Verbindung (41) gemäß dem gleichen Verfahren, wie die Verbindung (48) aus der Ver­ bindung (46) erhalten wird, erhalten.
Das Verfahren ist in dem folgenden Reaktionsschema darge­ stellt.
(IV) Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin
A -O- bedeutet, R2
bedeutet.
(a) R1 steht für
worin R3 CH3SO2NH- oder CF3SO2NH- bedeutet und R4 H bedeu­ tet.
Wie es in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt wird, wird die Verbindung (28), die aus 2-Chlorpyridin (26) oder 2- Methylaminopyridin (27) erhalten wird, unter Bildung der Verbindung (29) tosyliert oder mesyliert. Die Verbindung (29) wird der Kupplungsreaktion mit Nitrophenol unterwor­ fen, und die erhaltene Verbindung (30) wird unter Verwen­ dung des gleichen Verfahrens umgesetzt, wobei die Verbin­ dung (3) erhalten wird. Die entstehende Verbindung (30) wird reduziert, wobei die Verbindung (31) erhalten wird, und die Verbindung (31) wird mit Sulfonylchlorid (7), Sul­ fonsäureanhydrid (8), EtOOC. CH2SO2Cl und Methyloxalat umge­ setzt, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (I) er­ halten wird.
(V) Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin
A -NH-CO- bedeutet
(a) R1 steht für
worin R3 CH3SO2NH- oder CF3SO2NH- bedeutet und R4 -H bedeu­ tet.
Wie es in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt wird, wird die Verbindung (67), das Zwischenprodukt für die Verbin­ dung (3), gemäß dem bekannten beschriebenen Verfahren er­ halten (J. Med. Chem., 1999, 35, 1853), und die Verbindung (67) wird hydrolysiert, wobei die Verbindung (68) erhalten wird. Nach Chlorierung der Verbindung (65) wird das erhal­ tene Chlorid mit p-Nitroanilin umgesetzt, wobei die Ver­ bindung (69) erhalten wird.
Die Verbindung (69) wird hydriert, wobei die Verbindung (70) nach dem gleichen Verfahren, wie es zur Herstellung der Verbindung (5) beschrieben wurde, erhalten wird. Die Verbindung (70) wird mit Sulfonylchlorid. (7), Sulfonsäu­ reanhydrid (8), EtOOC. CH2SO2Cl oder Methyloxalat umgesetzt, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten wird.
(b) R1 steht für
worin R3 R9SO2NHCO- (R9 = Alkyl oder Thienyl) bedeutet und R4 H bedeutet.
Wie es in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt wird, wird die Carbonsäure der Verbindung (71) mit CDI (Carbonyldi­ imidazol) umgesetzt, und dann mit dem Sulfamin der Verbin­ dung (72) in Anwesenheit von DBU (1,8-Diazabicyclo[5,4,0] undeca-7-en) umgesetzt, wobei die Verbindung der allgemei­ nen Formel (I) erhalten wird. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 1155)
Als pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindung der allgemeinen Formel (I) können das Natriumsalz, das Kalium­ salz und Salze mit anorganischen Basen erwähnt werden.
Wenn R1 eine Pyridinbase enthält, können Salze von anorga­ nischen und organischen Säuren erwähnt werden. Als Salze von anorganischen Säuren können beispielsweise das Hydro­ chlorid und das Sulfat erwähnt werden. Als Salze von orga­ nischen Säuren können beispielsweise das Acetat, das Suc­ cinat und das Fumarat erwähnt werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann selbst ver­ wendet werden oder zu pharmazeutischen Zubereitungen, wie. Pulver, Granulat, Tabletten und Kapseln, gemäß bekannter pharmazeutischer Technologie verarbeitet werden.
PHARMAROLOGISCHER VERSUCH Hypoglykämische Aktivität in Mäusen
Die Testverbindungen wurden in 0,5% Methylcelluloselösung suspendiert, und (p. o.) db/db-Mäusen (erhalten von Nihon Clea) in einem Bereich von 3 bis 30 mg/kg einmal täglich vier aufeinanderfolgende Tage verabreicht. Zum Vergleich wurde Troglitazon (300 mg/kg) ebenfalls verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Die Verbindungsnr. entspricht der Versuchsnr.
Tabelle 1
BEISPIELE
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der er­ findungsgemäßen Verbindung und sollen keine Beschränkung darstellen.
Beispiel 1 4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]benzol­ methylsulfonamid (a) 5-Methyl-4-tosyloxyethyl-2-phenyloxazol
22,2 g 5-Methyl-4-hydroxyethyl-2-phenyloxazol wurden in einem Gemisch aus Pyridin (13 ml) und Dichlorethan (6 ml) gelöst, und Toluolsulfonylchlorid wurde langsam zu dem Ge­ misch gegeben, und dann wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegos­ sen und mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter CuSO4-Lösung, H2O und gesät­ tigter NaCl-Lösung gewaschen. Entfernung der Lösungsmittel nach dem Trocknen über wasserfreiem Na2SO4, gefolgt von Säulenchromatographie (Ethylacetat: n-Hexan = 1 : 1) ergab 3,33 g (87,6%) weißen Feststoff der gewünschten Verbin­ dung.
Masse (m/e): 371 (M+), 216, 186 (BP), 156, 130, 105, 77, 51
IR (cm-1): 1359, 1173, 966, 927, 834, 813, 753, 666
1H-NMR (CDCl3) δ : 2,01-2,08 (m, 2H, -CH2-), 2,29 (S, 3H, -CH3), 2,42 (S, 3H, -CH3), 2,55 (t, 2H, -CH2-, J = 6,83, 7,33 Hz), 4,08 (t, 2H, -CH2-, J = 5,86, 6,34 Hz), 7,31 (d, 2H, aromatisch, J = 7,81 Hz), 7,40-7,43 (m, 3H, aroma­ tisch), 7,78 (d, 2H, aromatisch, J = 8,3 Hz), 7,93 (dd, 2H, aromatisch, J = 7,33, 7,81 Hz)
(b) 5-Methyl-4-p-nitrophenoxyethyl-2-phenyl-1,3-oxazol
0,21 g NaH wurde in einen 50-ml-Kolben gegeben und zweimal mit n-Hexan gewaschen, und dann wurden 10 ml Dimethylfor­ mamid zugegeben. Zu der Lösung wurden bei 0°C 0,67 g Ni­ trophenol gegeben, und dann wurde 30 Minuten gerührt. Zu diesem Gemisch wurde die Verbindung (1,8 g), erhalten bei der obigen Stufe (a) in Dimethylformamid (5 ml) gegeben, und dann wurde bei 80°C über Nacht gerührt. Nach dem Küh­ len wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, und das Produkt wurde mit Ethylacetat (80 ml) extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde mit H2O, gesättigter NaCl-Lösung ge­ waschen und über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Das Ein­ dampfen des Filtrats ergab einen Rückstand, aus dem 1,24 g (75,6%) gelbliche gewünschte Verbindung durch Silicagel­ säulenchromatographie erhalten wurden (Ethylacetat: n- Hexan = 1 : 3). Fp. = 100-103°C
Masse (m/e): 338 (M+), 200, 173 (BP), 130, 104, 77, 51
IR (cm-1): 1590, 1500, 1332, 1263, 1107, 840
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,18-2,24 (m, 2H, -CH2-), 2,29 (S, 3H, -CH3), 2,71 (t, 2H, -CH2-, J = 7,33, 6,83 Hz), 4,09 (t, 2H, -CH2-, J = 6,35, 5,86 Hz), 6,95 (d, 2H, aromatisch, J = 9,28 Hz), 7,41-7,44 (m, 3H, aromatisch), 7,97 (dd, 2H, aromatisch, J = 7,32, 7,82 Hz), 8,19 (d, 2H, aromatisch, J = 9,28 Hz)
(c) 5-Methyl-4-p-aminophenoxyethyl-2-phenyl-1,3-oxazol
1,23 g der Verbindung, erhalten bei der obigen Stufe (b), wurde in einer Lösung aus 25 ml Methanol-Tetrahydrofuran (1 : 1) gelöst, und dann wurden 0,25 g 5%iges PD-C zugege­ ben. In diese Lösung wurde Wasserstoffgas 1 Stunde lang eingeleitet. Nach dem Filtrieren des Reaktionsgemisches wurde das Filtrat eingedampft, wobei ein Rückstand erhal­ ten wurde, aus dem 1,02 g (91,1%) der gewünschten Verbin­ dung durch Silicagelsäulenchromatögraphie (Ethylacetat n-Hexan = 1 : 1) erhalten wurden. Fp. = 57-59°C
Masse (m/e): 308 (M+), 200 (BP), 174, 104, 80, 53
IR (cm) 1512, 1242, 825, 711, 681
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,08-2,15 (m, 2H, -CH2-), 2,28 (S, 3H, -CH3), 2,68 (t, 2H, -CH2-, J = 7,33, 7,32 Hz), 3,42 (bs, 2H, -NH2, 3,90 (t, 2H, -CH2-, J = 6,35, 5,86 Hz), 6,62-­ 6,66 (m, 2H, aromatisch), 6,73-6,76 (m, 2H, aromatisch), 7,38-7,45 (m, 2H, aromatisch), 7,96-7,99 (m, 2H, aro­ matisch)
(d) 4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]benzol­ methylsulfonamid (Verbindung 1)
Zu einem Gemisch aus 0,4 g der Verbindung, erhalten bei der oben erwähnten Stufe (c) und 0,28 ml Triethylamin in Dichlorethan (4 ml) wurden 0,16 ml Mesylchlorid gegeben, und dann wurde bei 30°C während 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethyl­ acetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde mit gesät­ tigter NH4Cl-Lösung, Wasser und gesättigter NaCl-Lösung ge­ waschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und fil­ triert. Das Einengen des Filtrats ergab einen Rückstand, aus dem 0,34 g (66,7%) fast weiße gewünschte Verbindung durch Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat: n- Hexan = 1 : 1) erhalten wurde. Fp. = 121-123°C
Masse (m/e): 372 (M+), 264, 186 (BP), 149, 104, 79, 55
IR (cm-1): 3238, 1506, 1320, 1281, 1245, 1212, 1143, 777
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,38 (S, 3H, -CH3), 2,93 (S, 3H, -SO2CH3), 2,98 (t, 2H, -CH2-, J = 6,35, 6,84 Hz), 4,23 (t, 2H, -CH2-, J = 6,83, 6,84 Hz), 6,25 (s, 1H, -NH), 6,88 (d, 2H, aroma­ tisch, J = 8,79 Hz), 7,16 (d, 2H, aromatisch, J = 9,27 Hz), 7,39-7,45 (m, 3H, aromatisch), 7,97 (dd, 2H, aroma­ tisch, J = 1,46, 1,95 Hz)
Beispiel 2 4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]benzoltri­ fluormethylsulfonamid (Verbindung 2)
Zu einem Gemisch der Verbindung (0,4 g), erhalten aus Bei­ spiel 1 Stufe (c) in 4 ml Dichlormethan und 0,27 ml Trie­ thylamin wurde Trifluormethansulfonsäureanhydrid (3,3 ml) gegeben, und dann wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 2 ml Methanol und 1 ml 10% NaOH- Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt, und anschließend wurde Wasser (20 ml) zugegeben, und dann wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter NH4Cl, Wasser und gesättigterem NaCl gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Nach dem Filtrie­ ren wurde der Extrakt eingedampft und der Rückstand durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt. Unter Verwendung eines Eluierungsmittels (Ethylacetat: n-Hexan = 1 : 1) wur­ den 0,38 g (66,7%) der gewünschten Verbindung erhalten.
Fp. = 97-99°C
Masse (m/e): 441 (M+), 200 (BP), 173, 104, 69
IR (cm-1): 1455, 1248, 1215, 1116, 894, 597
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,17-2,23 (m, 2H, -CH2-), 2,29 (S, 3H, -CH3), 2,70 (t, 2H, -CH2-, J = 6,83, 7,33 Hz), 4,05 (t, 2H, -CH2-, J = 5,86, 6,34 Hz), 6,97 (d, 2H, aromatisch, J = 8,79 Hz), 7,40-7,44 (m, 3H, aromatisch), 7,98 (dd, 2H, aromatisch, J = 7,32, 8,30 H2)
Beispiel 3 5-Methyl-4-[2-(4-carboxymethylsulfonylamino)phenoxy]ethyl- 2-phenyl-1,3-oxazol (Verbindung 3) (a) 5-Methyl-4-[2-(4-ethoxycarbonylmethylsulfonylamino) phenoxy]ethyl-2-phenyloxazol
Zu einer Lösung der Verbindung (0,36 g), erhalten bei dem obigen Beispiel 1 Stufe (c) und Triethylamin (0,26 ml) in Dichlorethan (8 ml) wurde langsam Ethoxycarbonylchlorid (0,27 g) bei 0°C zugegeben, und dann wurde 2 Stunden ge­ rührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigtem NH4Cl, Wasser und gesättigtem NaCl gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und fil­ triert. Das Eindampfen des Filtrats ergab einen Rückstand, aus dem 0,32 g (59,1%) ölige gewünschte Verbindung durch Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat: n-Hexan = 1 : 1) erhalten wurden.
Masse (m/e): 443 (M+), 186 (BP), 144, 108, 84, 47
IR (cm-1): 1734, 1341, 1299, 1248, 1158, 753
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,32 (t, 3H; -COOEt, J = 6,84, 7,32 Hz), 2,38 (S, 3H, -CH3), 2,98 (t, 2H, -CH2-, J = 6,83, 6,35 Hz), 3,86 (S, 2H, -CH2-), 4,23 (t, 2H, -CH2-, J = 6,83, 6,35 Hz), 4,28 (q, 2H, -COOEt, J = 7,32, 6,83 Hz), 6,74 (S, 1H, -SO2NH), 6,88 (d, 2H, aromatisch, J = 8,78 Hz), 7,25 (d, 2H, aromatisch, J = 8,30 Hz), 7,39-7,44 (m, 3H, aroma­ tisch), 7,97 (g, 2H, aromatisch, J = 1,46, 1,96 Hz)
(b) 5-Methyl-4-[2-(4-carboxymethylsulfonylamino)phenoxy]­ ethyl-2-phenyl-1,3-oxazol (Verbindung 3)
Zu einer Lösung der Verbindung (0,3 g), erhalten bei der oben erwähnten Stufe (a) in Ethanol (5 ml) wurde 10%ige NaOH (2,5 ml) gegeben, und die Lösung wurde 1 Stunde ge­ rührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rück­ stand in Wasser gelöst und mit Ether gewaschen. Nach dem Ansäuern mit 10%iger 1101 wurde die Wasserphase mit Ethyl­ acetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde mit Wasser, gesättigtem NaCl gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 ge­ trocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Ethylacetat umkristallisiert. Es wurden 0,2 g (71,4%) der gewünschten Verbindung erhalten. Fp. = 164-­ 167°C
Masse (m/e): 371 (M+ -COOH), 294, 186 (BP), 144, 104, 77
IR (cm-1): 3274, 1713, 1512, 1338, 1281, 1245, 1158, 1107
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,42 (S, 3H, -CH3), 3,06 (t, 2H, -CH2-, J = 6,35 Hz), 3,86 (S, 2H, -CH2-), 4,24 (t, 2H, -CH2-, J = 6,83, 6,35 Hz), 6,85 (d, 2H, aromatisch, J = 9,28 Hz), 7,22 (d, 2H, aromatisch, J = 8,78 Hz), 7,45-7,47 (m, 3H, aromatisch), 7,95 (q, 2H, aromatisch, J = 2,44, 3,9 Hz)
Beispiele 4-7
Gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden die Verbindung 4 (Öl), Verbindung 5 (Fp. = 273-239°C), Ver­ bindung 6 (Fp. = 143-145°C) und Verbindung 7 (Fp. = 114-­ 116°C) erhalten.
Beispiel 8 2-[4-(2-(5-Methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy)phenyl]­ amino-2-oxoessigsäure (Verbindung 8) (a) 2-[4-(2-(5-Methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy)phe­ nyl]amino-2-oxoessigsäuremethylester
Ein Gemisch der Verbindung (0,5 g), erhalten bei dem obi­ gen Beispiel 1 Stufe (c), und Methyloxalat (0,6 g) in Methanol (10 ml) wurde über Nacht am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Lösungsmittel verdampft, und der entstehende Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromato­ graphie gereinigt. Chloroform wurde als Eluierungsmittel verwendet. 0,55 g (84,6%) der gewünschten Verbindung wur­ den erhalten. Fp. = 128-132°C
Masse (m/e): 380 (M+), 321, 186 (BP); 144, 105, 59
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,37 (S, 3H, -CH3), 2,98 (t, 2H, -CH2-, J = 6,84, 6,35 Hz), 3,96 (S, 3H, -COOMe), 4,24 (t, 2H, -CH2-, J = 6,35, 6,83 Hz), 6,90 (d, 2H, aromatisch, J = 8,79 Hz), 7,38-7,44 (m, 3H, aromatisch), 7,53 (d, 2H, aromatisch, J = 8,79 Hz), 7,97 (d, 2H, aromatisch, J = 5,86 Hz), 8,76 (d, S, 1H, -NH)
(b) 2-[4-(2-(5-Methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy)­ phenyl]amino-2-oxoessigsäure (Verbindung 8)
Ein Gemisch der Verbindung (0,53 g), erhalten bei dem oben erwähnten Beispiel 8 Stufe (a), und 10%ige NaOH in Metha­ nol (15 ml) wurde 1 Stunde gerührt, und Wasser (30 ml) wurde zu dem Gemisch gegeben, anschließend wurde (auf pH 4) mit 10%iger HCl angesäuert, wobei ein kristallines Pro­ dukt erhalten wurde. Die Umkristallisation aus Ethylacetat ergab die gewünschte Verbindung (0,42 g, 82,3%), Fp. = 196-­ 198°C
Masse (m/e): 366 (M+), 322, 294, 186 (BP), 144, 104, 77
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,36 (S, 3H, -CH3), 2,92 (t, 2H, -CH2-, J = 6,35, 6,83 Hz), 3,32 (bs, 1H, -NH), 4,19 (t, 2H, -CH2-, J = 6,34, 6,84 Hz), 6,93 (d, 2H, aromatisch, J = 9,27 Hz), 7,45-7,55 (m, 3H, aromatisch), 7,67 (dd, 2H, aromatisch, J = 2,44 Hz), 7,91 (dd, 2H, aromatisch, J = 1,47, 1,95 Hz)
Beispiel 9 2-[4-(2-(5-Methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy)ben­ zyl]trifluormethylsulfonamid (Verbindung 9) (a) 5-Methyl-4-(2-p-benzylaminophenoxy)ethyl-2-phenyl-1,3- oxazol
Ein Gemisch aus 5-Methyl-4-[2-(p-formylphenoxy)]ethyl-2- phenyl-1,3-oxazol (0,54 g) und Benzylamin (0,21 ml) in Methanol (10 ml) wurde 10 Minuten gerührt, und NaBH3CN (0,11 g) wurde zu dem Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und eingedampft, und zu dem entstehen­ den Gemisch wurde 10%ige HCl unter Rühren gegeben und an­ schließend gesättigtes NaHCO3 bis zur alkalischen Reaktion gegeben. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde mit H2O, gesättigter NaCl gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und filtriert. Das Eindampfen des Filtrats ergab einen Rückstand, aus dem 0,43 g (61,4%) der gewünschten Verbindung als Öl durch Si­ licagelsäulenchromatographie erhalten wurden.
Masse (m/e): 398 (M+), 291, 212, 186 (BP), 146, 104, 77
IR (cm-1): 3022, 2914, 1608, 1509, 1452, 1242, 738, 714
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,37 (S, 3H, -CH3), 2,98 (t, 2H, -CH2-, J = 6,83, 6,84 Hz), 3,73 (S, 2H, -CH2-), 3,78 (S, 2H, -CH2-), 4,24 (t, 2H, -CH2-, J = 6,84, 6,83 Hz), 6,86 (d, 2H, aroma­ tisch, J = 8,79 Hz), 7,21-7,44 (m, 10H, aromatisch), 7,97 (q, 2H, aromatisch, J = 1,46, 1,95 Hz)
(b) 5-Methyl-4-(2-p-aminophenoxy)ethyl-2-phenyl-1,3-oxazol
Die Verbindung (0,4 g), erhalten bei dem obigen Beispiel 9 Stufe (a), wurde in Methanol (10 ml), das eine geringe Menge an HOAc enthielt, gelöst, und 5%iges Pd-C (80 mg) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde hydriert, und das Reak­ tionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde einge­ dampft. Der entstehende Rückstand wurde durch Silicagel­ säulenchromatographie unter Verwendung eines Eluierungs­ mittels (CHCl3: MeOH = 10 : 1) gereinigt. Es wurde die ge­ wünschte Verbindung (0,21 g, 67,7%) erhalten. Fp. = 149-­ 152°C
Masse (m/e): 308 (M+), 291, 186 (BP), 144, 122, 104, 77
IR (cm-1): 3430, 2962, 1608, 1248
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,88 (S, 2H, -CH2-), 4,23 (t, 2H, -CH2-, J = 6,34, 6,84 Hz), 6,90 (d, 2H, aromatisch, J = 8,79 Hz), 7,27 (d, 2H, aromatisch, J = 8,78 Hz), 7,41-7,46 (m, 3H, aromatisch), 7,96 (d, 2H, aromatisch, J = 7,81 Hz)
(c) 2-[4-(2-(5-Methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy) benzyl]trifluormethylsulfonämid (Verbindung 9)
Die Verbindung (0,14 g), erhalten bei dem obigen Beispiel 9 Stufe (b), wurde mit Trifluormethansulfonamid auf glei­ che Weise wie in Beispiel 2 umgesetzt, und die gewünschte Verbindung (Verbindung 9) wurde erhalten (0,55 g, 28%).
Fp. = 113-115°C
Masse (m/e): 440 (M+), 186, 144, 104 (BP), 77
IR (cm-1): 3310, 1443, 1368, 1251, 1227, 1188, 1146
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,38 (S, 3H, -CH3), 2,98 (t, 2H, -CH2-, J = 6,83, 6,84 Hz), 4,25 (t, 2H, -CH2-, J = 6,84, 6,34 Hz), 4,37 (d, 2H, -CH2-, J = 4,89 Hz), 5,05 (bs, 1H, -NHSO2-) 6,90 (d, 2H, aromatisch, J = 8,79 Hz), 7,22 (d, 2H, aroma­ tisch, J = 8,79 Hz), 7,41-7,45 (m, 3H, aromatisch), 7,97 (q, 2H, aromatisch, J = 1,95, 1,96 Hz)
Beispiel 10 4-[2-(5-Ethylpyridin-2-yl)ethoxy]benzoltrifluormethyl­ sulfonamid (Verbindung 10) (a) 2-[2-(4-Nitrophenoxy)] ethyl-5-ethylpyridin
Zu einem Gemisch aus 2-(5-Ethylpyridin)ethanol (10 g) und 4-Fluornitrobenzol (9,3 g) in Dimethylformamid (100 ml) wurde NaOH (3,4 g) gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt. Nach dem Gießen in Eiswasser wurde das Produkt mit Ethylacetat (150 ml) extrahiert. Die Ethylace­ tatphase wurde mit gesättigtem NaCl gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Lösungs­ mittels wurde der entstehende Rückstand durch Silicagel­ säulenchromatographie (EtOAc: n-Hexan = 1 : 2 → 2 : 1) ge­ reinigt. Die Umkristallisation aus EtOAc-n-Hexan-Gemisch (1 : 1) ergab die fast weiße gewünschte Verbindung. 13,4 g (74,4%), Fp. = 45-47°C
Masse (m/e): 272 (M+), 150, 134 (BP), 119, 93, 77
IR (cm-1): 1593, 1518, 1491, 1341, 1260, 1008, 834
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,25 (t, 3H, -C2H5, J = 7,81, 7,32 Hz), 2,64 (q, 2H, -C2H5, J = 7,33, 7,32 Hz), 3,27 (t, 2H, -CH2-, J = 6,34, 6,84 Hz), 4,46 (t, 2H, -CH2-, J = 6,34, 6,84 Hz), 7,17 (d, 1H, Pyridin, J = 8,31 Hz), 7,47 (dd, 1H, Pyridin, J = 2,44, 2,45 Hz), 8,18 dd, 2H, aromatisch, J = 6,83, 7,32 Hz), 8,40 (d, 1H, Pyridin, J = 1,95 Hz)
(b) 2-[2-(4-Aminophenoxy)]ethyl-5-ethylpyridin
Die Verbindung (1,85 g), erhalten aus dem obigen Beispiel 10 Stufe (a), wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 Stufe (c) filtriert, wobei die gewünschte Verbindung (1,62 g, 98,2%) als Öl erhalten wurde.
Masse (m/e): 242 (M+), 134 (BP), 119, 106, 83, 65
IR (cm-1): 2950, 1509, 1233, 822
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,24 (t, 3H, -C2H5, J = 7,81, 7,33 Hz), 2,62 (q, 2H, -C2H5, J = 7,33 Hz), 3,19 (t, 2H, -CH2-, J = 6,35, 6,83 Hz), 3,42 (bs, 2H, -CH2-), 4,26 (t, 2H, -CH2-, J = 6,35, 6,84 Hz), 6,61-6,64 (m, 2H, aromatisch), 6,72-­ 6,76 (m, 2H, aromatisch), 7,18 (d, 1H, Pyridin, J = 7,81 Hz), 7,44 (dd, 1H, Pyridin, J = 1,95, 1,96 Hz), 8,39 (d, 1H, Pyridin, J = 2,46 Hz)
(c) 4-[2-(5-Ethylpyridin-2-yl)ethoxy]benzoltrifluormethyl­ sulfonamid (Verbindung 10)
Die Verbindung (1,2 g), erhalten bei dem obigen Beispiel 10 Stufe (b), wurde mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 2 umgesetzt, wobei 0,3 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden (Verbindung 10). Fp. = 76-78°C
Masse (m/e): 373 (M+ -1), 134 (BP), 91, 69
IR (cm-1): 1446, 1263, 1119, 897, 603
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,25 (t, 3H; -C2H5, J = 7,81, 7,33 Hz), 2,63 (q, 2H, -C2H5, J = 7,32, 7,82 Hz), 3,25 (t, 2H, -CH2-, J = 6,83, 6,35 Hz), 4,39 (t, 2H, -CH2-, J = 6,35 Hz), 6,96 (dd, 2H, aromatisch, J = 6,84, 6,83 Hz), 7,18 (d, 1H, Py­ ridin, J = 7,81 Hz), 7,28 (d, 2H, aromatisch, J = 9,28 Hz), 7,46 (dd, 1H, Pyridin, J = 7,81 Hz), 8,40 (d, 1H, Py­ ridin, J = 1,96 Hz)
Beispiel 11 4-[2-(N-Methyl-N-2-pyridyl)aminoethoxy]benzoltrifluor­ methansulfonamid (Verbindung 11)
(a) 4-[2-(N-Methyl-N-2-pyridyl)aminoethoxy]-1-nitrobenzol- 2-pyridyl-2-methylaminoethanol (4,0 g) wurde mit 4-Fluor­ benzol gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 6 Stu­ fe (a) umgesetzt, und es wurde die gewünschte Verbindung als Öl erhalten (5,9 g, 82,2%).
Masse (m/e): 273 Masse (M+), 139, 121 (BP), 94, 78, 51
IR (cm-1): 2926, 1590, 1497, 1425, 1338, 1260
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,14 (S, 3H, -CH3), 4,03 (t, 2H, -CH2-, J = 5,86, 5,37 Hz), 4,30 (t, 2H, -CH2-, J = 5,86 Hz), 5,52 (d, 1H, Pyridin, J = 8,79 Hz), 6,59 (t, 1H, Pyridin, J = 4,88, 6,35 Hz), 6,97 (dd, 2H, aromatisch, J = 8,79 Hz), 7,45-7,50 (m, 1H, Pyridin), 8,15-8,20 (m, 2H, Pyridin, aromatisch)
(b) 4-[2-(N-Methyl-N-2-pyridyl)aminoethoxy]-1-aminobenzol
Die Verbindung (5,85 g), erhalten bei dem obigen Beispiel 11 Stufe (a), wurde gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 Stufe (c) beschrieben hydriert, und es wurde die gewünschte Verbindung (2,12 g, 40,7%) erhalten.
Masse (m/e): 243 (M+), 135 (BP), 121, 108, 94, 78, 65
IR (cm-1): 3334, 2914, 1596, 1557, 1503, 1425, 1233, 771
(c) 4-[2-(N-Methyl-N-2-pyridyl)aminoethoxy]benzoltrifluor­ methansulfonamid (Verbindung 11)
Die Verbindung (0,5 g), erhalten bei dem oben erwähnten Beispiel 11 Stufe (b), wurde mit Trifluormethansulfonamid gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 2 beschrieben umgesetzt, und es wurde das gewünschte Produkt erhalten (0,67 g, 87, 0%). Fp. = 60-62°C
Masse (m/e): 375 (M+), 304, 170, 135, 108, 78 (BP), 52
IR (cm-1): 1593, 1503, 1452, 1218, 1125, 891, 600
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,13 (S, 3H, -CH, -OH3), 4,01 (t, 2H, -CH2-, J = 5,86, 5,37 Hz), 4,24 (t, 2H, -CH2-, J = 5,86, 5,37 Hz), 6,51 (d, 1H, Pyridin, J = 8,30 Hz), 6,57 (t, 1H, Pyridin, J = 4,88, 6,84 Hz), 6,97 (d, 2H, aromatisch, J = 9,27 Hz), 7,27 (d, 2H, aromatisch, J = 9,77 Hz), 7,44-7,49 (m, 1H, Pyridin), 8,15 (d, 1H, Pyridin, J = 3,90 Hz)
Beispiele 12-17
Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden die Verbindung 12 (Fp. = 106-108°C), die Verbindung 13 (Fp. = 67-68°C), die Verbindung 14 (Fp. = 56-58°C), die Verbindung 15 (Fp. = 128-130°C), die Verbindung 16 (126-­ 127°C) und die Verbindung 17 (Fp. = 128-130°C) erhal­ ten.
Beispiele 18-20
Gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren werden die Verbindung 18 (Fp. = 197-198°C), die Verbindung 19 (Fp. = 70-71°C) und die Verbindung 20 (Fp. = 170-172°C) er­ halten.
Beispiel 21
5-Methyl-4-(3-hydroxy)propyl-2-phenyl-1,3-oxazol, herge­ stellt aus Glutaminsäure anstelle von Asparaginsäure, wird auf ähnliche Weise wie in Versuch 2 beschrieben umgesetzt, und es wird die Verbindung 21 (Fp. = 113-114°C) erhal­ ten.
Beispiele 22-24
Gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 beschrieben werden die Verbindung 22 (Fp. = 128-130°C) und die Ver­ bindung 23 (Fp. = 217°C) (Zers.)) erhalten.
Beispiel 25 2-Hydroxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]­ benzoesäuremethylester (Verbindung 25)
0,2 g Methyl-2,4-dihydroxybenzoat und 0,23 g Diisopropyl­ azodicarboxylat (DIAL) werden in 2 ml THF gelöst. Zu die­ sem Gemisch wird langsam ein Gemisch aus 0,29 g 5-Methyl- 4-hydroxyethyl-3-phenyl-1,3-oxazol und 0,31 g Ph3P in 3 ml THF gegeben, und das Gemisch wird der Mitsunobu-Reaktion unterworfen. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht ste­ hengelassen worden war, wurde das Lösungsmittel entfernt. Der entstehende Rückstand wird durch Silicagelsäulenchro­ matographie (Ethylacetat: Benzol = 1 : 5) gereinigt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Ben­ zol umkristallisiert. Es wurden 0,31 g (73,3%) der ge­ wünschten farblosen Verbindung erhalten. Fp. = 133-134°C
Masse (m/e): 353 (M+), 217, 185, 136, 104 (BP), 77, 53
IR (cm-1): 1677, 1617, 1440, 1320, 1251, 1188, 1134
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,90 (S, 3H, -COOMe), 4,27 (t, 2H; -CH2-, J = 6,34, 6,84 Hz), 6,42 (dd, 1H, aromatisch, J = 8,79 Hz), 6,46 (d, 1H, aromatisch, J = 2,44 Hz), 7,39-7,44 (m, 3H, aromatisch), 7,72 (d, 1H, aromatisch, J = 9,28 Hz), 7,97 (q, 2H, aromatisch, J = 7,33, 8,3 Hz), 10,93 (s, 1H, -OH)
Beispiele 26-28
Gemäß dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren wurden die Verbindung 26 (Fp. = 211-213°C), die Verbindung 27 (Fp. = 85-87°C) und die Verbindung 28 (Fp. = 130-­ 132°C) erhalten.
Beispiele 29-30 2-Hydroxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]­ benzoesäure (Verbindung 29)
0,17 g der in Beispiel 20 erhaltenen Verbindung wurden in 2 ml MeOH THF (1 : 1) gelöst. Zu der Lösung wurden 2 ml 10% NaOH gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde am Rück­ fluss erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Ether gewaschen und anschließend wurde mit 10%iger HCl angesäuert. Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert. Die Umkristallisation aus Ethanol ergab die gewünschte weiße Verbindung (0,13 g, 81,3%). Fp. = 192-­ 194°C
Masse (m/e): 339 (M+), 295, 217, 186; 104 (BP)
IR (cm-1): 2920, 1655, 1260, 1170
Gemäß dem obigen Verfahren wurde die Verbindung 30 erhal­ ten (Fp. = 246-266°C)
Beispiele 31-32 2-Ethoxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]­ benzoesäure (Verbindung 31) (a) 2-Ethoxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)­ ethoxy]benzoesäuremethylester
Zu einer Lösung der Verbindung 25 (0,27 g) in DMF (5 ml) wurden K2CO3 (0,16 g) und EtI (0,07 ml) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsge­ misch wurde in Wasser gegossen, und das Produkt wurde mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde mit Wasser, gesättigter NaCl gewaschen und über wasser­ freiem Na2SO4 getrocknet und filtriert. Das Verdampfen des Filtrats ergab einen Rückstand, aus dem 0,28 g (96,6%) farblose gewünschte Verbindung durch Silicagelsäulenchro­ matographie (Ethylacetat, n-Hexan = 1 : 3) erhalten wurden.
Masse (m/e): 381 (M+), 217, 186, 144, 104 (BP), 77, 51
IR (cm-1): 2926, 1686, 1605, 1257, 1194
(b) 2-Ethoxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)­ ethoxy]benzoesäure (Verbindung 31)
Die in den obigen Beispielen 31-32 Stufe (a) erhaltene Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 29 hy­ drolysiert, und es wurde die gewünschte Verbindung erhal­ ten (0,22 g). Fp. = 128-130°C
Masse (m/e): 367 (M+), 217, 186, 144, 104 (BP), 77, 51
IR (cm-1) 1686, 1605, 1572, 1281, 1263, 1239, 1191
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,99 (t, 2H, -CH2-, J = 6,84 Hz), 4,25 (q, 2H, OEt, J = 6,84 Hz), 4,33 (6, 2H, -CH2-, J = 6,34, 6,84 Hz), 6,50 (d, 1H, aromatisch, J = 2,44 Hz), 6,55 (dd, 1H, aromatisch, J = 1,95 Hz), 7,41-7,44 (m, 3H, aroma­ tisch), 7,96-7,99 (m, 2H, aromatisch), 8, 10 (d, 1H, aro­ matisch, J = 8,79 Hz)
Die Verbindung 25 wurde mit Methoxymethylchlorid umge­ setzt, wobei die Verbindung 32 erhalten wurde. Fp. = 129-­ 130°C.
Beispiele 33-38
Jede der Verbindungen 3-Benzyl-4-nitrophenol-2,6-difluor- 4-nitrophenol und 5-Methyl-4-hydroxyethyl-2-phenyl-1,3- oxazol wurde der Mitsunobu-Reaktion auf ähnliche Weise wie in Beispiel 25 beschrieben unterworfen, und die Nitrover­ bindungen wurden erhalten, wobei den Verfahren, wie sie in Beispiel 1 Stufe (c) und Stufe (d) beschrieben wurden, ge­ folgt wurde. Es wurden die Verbindung 33 (Fp. = 155-­ 156°C), die Verbindung 35 (Fp. = 143-144°C) und die Ver­ bindung 36 (Fp. = 78-80°C) erhalten. Die Mitsunobu- Reaktion von 2,4-Dihydroxybenzolsulfonamid und 5-Methyl-4- hydroxy-3-phenyl-1,3-oxazol ergab die Verbindung 34 (Fp. = 231-232°C). Die Ethylierung der Verbindung 34 ergab die Verbindung 37 (Fp. = 171-173°C). Methyl-4-hydroxy-2- ethoxyphenoxyacetat wurde auf ähnliche Weise umgesetzt, und die entstehende Verbindung wurde hydrolysiert, wobei die Verbindung 38 (Fp. = 154-156°C) erhalten wurde.
Beispiel 39 4-[2-(N-Methyl-N-2-pyridyl)aminoethoxy]-2- hydroxyphenyltrifluormethansulfonamid(Verbindung 39) (a) 4-[2-(N-Methyl-2-N-pyridyl)aminoethoxy]-2-hydroxy­ nitrobenzol
Zu einem Gemisch aus 2-(N-Methyl,N-hydroxyethyl)amino­ pyridin (0,35 g) und 4-Fluor-2-methoxymethyloxynitrobenzol in DMF (30 ml) wurde NaH (0,12 g) gegeben und bei Raumtem­ peratur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethyl­ acetatextrakt wurde mit gesättigter NaCl gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Si­ licagelsäulenchromatographie (Ethylacetat: n-Hexan = 1 : 2) gereinigt. Es wurde die gewünschte Verbindung (0,44 g, 57,1%) als Öl erhalten.
Masse (m/e): 333 (M+), 121 (BP), 78, 52
IR (cm-1): 2926, 1596, 1500, 1425, 1341, 1287, 1152
(b) 4-(2-(N-Methyl-N-2-pyridyl)aminoethoxy]-2-hydroxy­ phenyltrifluormethansulfonamid (Verbindung 33)
Die bei der obigen Stufe (a) erhaltene Verbindung wurde mit Wasserstoff auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 Stufe (c) beschrieben reduziert, und die entstehende Verbindung wurde mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 Stufe (d) beschrieben umgesetzt. Nach Entfernung der Schutzgruppe (MOM, Methoxymethyl) wur­ de der Rückstand aus einem Gemisch aus Ethylacetat und n- Hexan umkristallisiert, wobei die farblose gewünschte Ver­ bindung erhalten wurde (Verbindung 33). Fp. = 134-135°C
Masse (m/e): 391 (M+), 135 (BP), 107, 78
IR (cm-1): 1611, 1509, 1419, 1404, 1227, 1176, 1146
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,14 (S, 3H, Me), 3,93 (t, 2H, -CH2-, J = 5,37 Hz), 4,11 (2H, -CH2-, J = 5,37 Hz), 6,37-6,43, 6,53-­ 6,59 (m, m, 4H, aromatisch, Pyridin), 7,27 (d, 1H, aro­ matisch, J = 8,79 Hz), 7,46-7,51 (m, 1H, Pyridin), 8,08 (d, 1H, Pyridin, J = 4,88 Hz)
Beispiele 40-41
Die Verbindung 40 (Fp. 133-135°C) und die Verbindung 41 (Fp. = 151-153°C) wurden aus 4-Fluor-2-ethoxynitrobenzol auf ähnliche Weise wie in Beispiel 39 Stufe (a) beschrie­ ben erhalten.
Beispiele 42-45
Anstelle von 2-(N-Methyl,N-hydxoxyethyl)aminopyridin in Beispiel 39 Stufe (a) wurde 5-Methyl-4-hydroxy-2-phenyl- 1,3-oxazol auf ähnliche Weise umgesetzt, und die entste­ hende Verbindung wurde mit Trifluormethansulfonsäureanhy­ drid umgesetzt, wobei die Verbindung 43 (Fp. 169-­ 171°C) erhalten wurde. Die bei Beispiel 39 Stufe (a) er­ haltene Verbindung wurde mit Trifluormethansulfonsäurean­ hydrid umgesetzt, wobei die Verbindung 44 (Fp. = 124-­ 125°C) erhalten wurde. 2-(N-Methyl,N-hydroxyethyl)amino­ pyridin in Beispiel 39 Stufe (a) wurde mit 4-Fluor-2- methoxynitrobenzol umgesetzt, und das entstehende Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 Stufe (c) be­ handelt, wobei die gewünschte ölige Verbindung (45) erhal­ ten wurde.
Beispiele 46-47
N-Butyl-2,4-dihydroxybenzolsulfonamid und 5-Methyl-4- bromethyl-2-phenyl-1,3-oxazol wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 Stufe (b) beschrieben umgesetzt, wobei die Verbindung 46 (Fp. = 137-139°C) erhalten wurde. Nach Umsetzung von 2,6-Dibrom-4-hydroxybenzoesäuremethylester und 5-Methyl-4-bromethyl-2-phenyl-1,3-oxazol wurde die Verbindung 47 (Fp. = 163-164°C) erhalten.
Beispiele 48-54
Nach Chlorierung der Verbindung der allgemeinen Formel (68) wurde die entstehende Verbindung mit 4-Nitroanilin oder dem entsprechenden Anilin umgesetzt, wobei die Ver­ bindung der allgemeinen Formel (69) erhalten wurde. An­ schließend wurde auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 1 be­ schrieben, reduziert, und die entstehenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 beschrieben behandelt. Die folgenden gewünschten Verbindungen wurden erhalten. Die Verbindung 53 wurde hydrolysiert, wobei die Verbindung 54 erhalten wurde. Die Verbindung 48 (Fp. = 147-­ 149°C), die Verbindung 49 (Fp. 175-177°C), die Verbin­ dung 50 (Fp. = 166-168°C), die Verbindung 51 (Fp. = 164-­ 166°C), die Verbindung 52 (Fp. = 227-229°C), die Ver­ bindung 53 (Öl), die Verbindung 54 (175°C (Zers.))
Beispiele 55-56
Nach Aktivierung der Carbonsäuregruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (71), gemäß dem von (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 1155) beschriebenen Verfahren, wird die ent­ stehende Verbindung mit Sulfaminen in Anwesenheit von DBU umgesetzt, wobei die Verbindung 55 (Fp. = 150-152°C) und die Verbindung 56 (Fp. = 214-216°C) erhalten werden.
Beispiele 57-59
Anstelle von 5-Methyl-4-p-aminophenoxy-2-phenyl-1,3-oxazol in Beispiel 2 werden 5-Methyl-4-p-aminophenoxyethyl-2-p- tolyl-1,3-oxazol, 5-Methyl-4-p-aminophenoxyethyl-2-p- chlorphenyl-1,3-oxazol und 5-Methyl-4-p-aminophenoxyethyl- 2-p-fluorphenyl-1,3-oxazol auf ähnliche Weise wie in Bei­ spiel 2 umgesetzt, wobei die folgenden Verbindungen erhal­ ten werden. Verbindung 57 (Fp. = 173,5-175°C), Verbin­ dung 58 (Fp. = 189-190°C), Verbindung 59 (Fp. = 161-­ 163°C).
Beispiele 60-63
Anstelle von 5-Methyl-4-p-aminophenoxy-2-phenyl-1,3-oxazol werden 5-Isopropyl-4-p-aminophenoxyethyl-2-p-tolyl-1,3- oxazol, 5-Isopropyl-4-p-aminophenoxy-2-phenyl-1,3-oxazol, 5-Isopropyl-4-p-aminophenoxyethyl-2-p-fluorphenyl-1,3- oxazol und 5-Isopropyl-4-p-aminophenoxy-2-(3,5-di-t-butyl- 4-hydroxy)phenyl-1,3-oxazol auf ähnliche Weise wie in Bei­ spiel 2 beschrieben umgesetzt, wobei die folgenden Verbin­ dungen erhalten werden. Verbindung 60 (Fp. 190-191°C), Verbindung 61 (Fp. = 155-156°C), Verbindung 62 (Fp. = 189-190°C), Verbindung 63 (Fp. = 142-144°C)
Beispiele 64-66
5-Isopropyl-4-hydroxyethyl-2-phenyl-1,3-oxazol, 5-Isopro­ pyl-4-hydroxy-2-p-phenyl-1,3-oxazol und 5-Isopropyl-4- hydroxyethyl-2-p-tolyl-1,3-oxazol werden mit 4-Fluor-2- ethoxynitrobenzol auf ähnliche Weise wie in Beispiel 39 beschrieben umgesetzt, wobei die folgenden Verbindungen erhalten werden. Verbindung 64 (Fp. = 142-144°C), Ver­ bindung 65 (Fp. = 179-181°C), Verbindung 66 (Fp. = 122-­ 124°C)
Beispiele 67-68
5-Methyl-4-hydroxyethyl-2-(p-ethoxycarbonylmethyloxy)phe­ nyl-1,3-oxazol und 5-Methyl-4-hydroxyethyl-2-(3,5-di-t- butyl-4-ethoxycarbonylmethyloxy)phenyl-1,3-oxazol werden in 5-Methyl-4-p-nitrophenyl-2(p-ethoxycarbonylmethyloxy)­ phenyl-1,3-oxazol bzw. 5-Methyl-4-p-nitrophenyl-2-(3,5-di- t-butyl-4-ethoxy-carbomethyloxy)phenyl-1,3-oxazol unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 39 umgewandelt. Die entstehenden Verbindungen werden mit 10%igem NaOH-MeOH hydrolysiert, wobei die folgenden Ver­ bindungen erhalten werden. Verbindung 67 (Fp. = 167-­ 168°C), Verbindung 68 (Fp. = 196-198°C).
Beispiel 69
5-Methyl-4-p-formylphenyl-2-phenyl-1,3-oxazol (1,0 g) wird in Dichlormethan (10 ml) gelöst, und Hydroxylamin-o- sulfonsäure (0,59 g) wird zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, und der entstehende Niederschlag wird ge­ sammelt, anschließend wird mit Wasser, MeOH und Dichlor­ methan gewaschen. Es werden 1,03 g der Verbindung 69 er­ halten. Fp. = 165-167°C
Masse (m/e): 403 (M+1), 401 (M-1)
Beispiel 70
Gemäß einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 2 be­ schrieben, wird 2,5-Methyl-4-aminophenoxyethyl-2-(3-t- butyl-4-hydroxy)phenyl-1,3-oxazol in die Verbindung 70 überführt. Fp. = 58-60°C
Wirkung der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue Ether- und/oder Amidderivate, die die Insulinwirkung verstärken und hypoglykämische Ak­ tivität mit niedrigen Toxizitäten zeigen und als Antidia­ betika nützlich sind.

Claims (20)

1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)
R1-A-R2 (I)
worin A -O- oder
bedeutet;
bedeutet,
bedeutet (mit der Maßgabe, dass
  • a) wenn A -O- bedeutet, n 2 oder 3 bedeutet,
  • b) wenn A
    bedeutet,
dann n 1 oder 2 bedeutet;
R8-NHSO2-CH2-, HOOC-CH2-O-, HSO3N=CH- oder R9-SO2NHCO- bedeutet;
R4 H, OH, O-Alkyl oder O-CH2OCH3 bedeutet;
R5 Halogenatom, -CH2COOH oder OH bedeutet;
R6 und R7 Wasserstoff, t-Butyl oder Pyrrolidyl bedeuten;
R8 Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet;
R9 Alkyl oder Thienyl bedeutet;
R10 Niedrigalkyl bedeutet)
oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1
bedeutet,
(wobei R3 und R4 die oben gegebenen Bedeutungen besitzen) oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2
bedeutet,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz.
4. Verbindung nach Anspruch 1, Worin R2
bedeutet,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 bedeutet,
(mit der Maßgabe, dass
  • a) wenn A -O- bedeutet, n 2 oder 3 bedeutet,
  • b) wenn A
    bedeutet,
dann n 1 oder 2 bedeutet,
R5 H oder OH bedeutet,
R6 und R7 H oder t-Butyl bedeuten,
R10 Niedrigalkyl bedeutet)
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz.
6. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und gegebenenfalls einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allge­ meinen Formel (I), worin
A -O- bedeutet,
bedeutet;
(R4 die oben gegebene Bedeutung besitzt)
wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel:
(worin R2 und R4 die oben gegebene Bedeutung besitzen) unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
reduziert wird (worin R2 und R4 die oben gegebenen Bedeu­ tungen besitzen)
und diese mit CH3SO2Cl oder CF3SO2Cl unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allge­ meinen Formel (I), worin
A -O- bedeutet,
bedeutet;
durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel:
(worin R2 die oben gegebene Bedeutung besitzt), unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
(worin R2 die oben gegebene Bedeutung besitzt) die dann mit CH3SC2Cl oder CF3SO2Cl unter Bildung der Ver­ bindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allge­ meinen Formel (I), worin A -O- bedeutet; R2 die oben gege­ bene Bedeutung besitzt;
bedeutet,
durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-R2
(worin X Br, Tosyl oder Mesyl bedeutet; R2 die oben gegebe­ ne Bedeutung besitzt) unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
und anschließender Hydrolyse, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten wird.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allge­ meinen Formel (I), worin A -O- bedeutet; R2 die oben gege­ benen Bedeutungen besitzt;
bedeutet,
durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
HO-R2
(worin R2 die oben gegebenen Bedeutungen besitzt) unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
(worin R2 die oben gegebene Bedeutung besitzt) gefolgt von einer Hydrolyse, wobei die Verbindung der all­ gemeinen Formel (I) erhalten wird.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allge­ meinen Formel (I), worin A -O- bedeutet;
R2 die oben gegebene Bedeutung besitzt;
bedeutet,
wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel:
(worin R2 die oben gegebene Bedeutung besitzt)
mit
unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
(worin R2 die oben erwähnte Bedeutung besitzt) umgesetzt wird, die dann nach der Entbenzylierung in eine Verbindung der allgemeinen Formel:
umgewandelt wird (worin R2 die oben gegebenen Bedeutungen besitzt)
und diese Verbindung mit CH3SO2Cl oder CF3SO2Cl unter Bil­ dung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allge­ meinen Formel (I), worin
A -O- bedeutet,
R2 die oben gegebenen Bedeutungen besitzt,
bedeutet,
wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel:
unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
reduziert wird (worin R2 die oben gegebenen Bedeutungen be­ sitzt),
diese dann mit EtOOC-CH2-SO2Cl unter Bildung einer Verbin­ dung der allgemeinen Formel:
umgesetzt wird (worin R2 die oben gegebenen Bedeutungen be­ sitzt) und anschließend unter Bildung der Verbindungen der allge­ meinen Formel (I) hydrolysiert wird.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allge­ meinen Formel (I), worin
A -O- bedeutet;
R2 die oben gegebenen Bedeutungen besitzt;
bedeutet
durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
(worin R2 die oben gegebenen Bedeutungen besitzt) unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
(worin R2 die oben gegebenen Bedeutungen besitzt) und dann Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit
wodurch
erhalten wird (worin R2 die oben gegebenen Bedeutungen be­ sitzt)
und dann Hydrolyse unter Bildung der Verbindung der allge­ meinen Formel (I).
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allge­ meinen Formel (I), worin
A -O- bedeutet;
R2 die oben gegebenen Bedeutungen besitzt;
bedeutet;
durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel:
(worin R2 die oben gegebenen Bedeutungen besitzt) unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
(worin R2 die oben gegebenen Bedeutungen besitzt) und dann Umsetzung mit
wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten wird.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allge­ meinen Formel (I), worin
A -O- bedeutet,
R2 die oben gegebenen Bedeutungen besitzt;
bedeutet,
durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel:
(worin R2 die oben gegebenen Bedeutungen besitzt)
unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
(worin R2 die oben gegebenen Bedeutungen besitzt) und dann Umsetzung mit Methyloxalat, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel:
erhalten wird (worin R2 die oben gegebenen Bedeutungen be­ sitzt)
und Hydrolyse der Verbindung unter Bildung einer Verbin­ dung der allgemeinen Formel (I).
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allge­ meinen Formel (I), worin
A -O- bedeutet;
R2 die oben gegebenen Bedeutungen besitzt;
bedeutet,
durch Umsetzung von
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
HO-R2
(worin R2 die oben gegebenen Bedeutungen besitzt) in Anwesenheit von NaH, wobei eine Verbindung der allge­ meinen Formel (I) erhalten wird.
17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allge­ meinen Formel (I), worin
A -O- bedeutet;
R2 die oben gegebenen Bedeutungen besitzt;
bedeutet
durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
(worin R2 die oben gegebenen Bedeutungen besitzt) mit Thienylsulfonamid oder Methylsulfonamid in Anwesenheit von 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undeca-7-en; wobei eine Verbin­ dung der allgemeinen Formel (I) erhalten wird.
18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allge­ meinen Formel (T), worin
A -O- bedeutet;
R2 die oben gegebenen Bedeutungen besitzt;
bedeutet,
durch Umsetzung einer Verbindung von
mit ei­ ner Verbindung der allgemeinen Formel:
HOOC-R2
(worin R2 die oben gegebenen Bedeutungen besitzt), wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten wird.
19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allge­ meinen Formel (I), worin
A -O- bedeutet;
R2 die oben gegebenen Bedeutungen besitzt;
bedeutet,
durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
(worin R2 die oben gegebenen Bedeutungen besitzt) mit H2NOSO3H, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten wird.
20. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6 für die Verwendung als Antidiabetikum.
DE10100772A 2000-01-11 2001-01-10 Ether- und Amidverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antidiabetika Expired - Fee Related DE10100772B4 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000006106 2000-01-11
JP6106/00 2000-01-11
JP356303/00 2000-11-22
JP2000356303A JP4316787B2 (ja) 2000-01-11 2000-11-22 エーテル又はアミド誘導体、その製法並びにそれを含有する糖尿病治療剤、

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE10100772A1 true DE10100772A1 (de) 2001-07-19
DE10100772B4 DE10100772B4 (de) 2005-09-22

Family

ID=26583525

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE10100772A Expired - Fee Related DE10100772B4 (de) 2000-01-11 2001-01-10 Ether- und Amidverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antidiabetika

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6414001B2 (de)
JP (1) JP4316787B2 (de)
KR (1) KR20010070442A (de)
CN (1) CN1227231C (de)
DE (1) DE10100772B4 (de)
ES (1) ES2187261B2 (de)
FR (1) FR2804681B1 (de)
GB (1) GB2359082B (de)
IT (1) ITMI20010042A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6716842B2 (en) 2002-04-05 2004-04-06 Warner-Lambert Company, Llc Antidiabetic agents

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004506722A (ja) 2000-08-23 2004-03-04 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の調節方法
DE60128239T2 (de) 2000-08-23 2008-01-10 Eli Lilly And Co., Indianapolis Oxazolylarylpropionsäure derivate und ihre verwendung als ppar agonisten
EP1313715B1 (de) 2000-08-23 2007-08-01 Eli Lilly And Company Oxazolylaryloxyessigsäure derivate und ihre verwendung als ppar agonisten
EE200300519A (et) * 2001-04-26 2004-02-16 L�civa, a.s. Meetod pioglitasooni kui suhkurtõvevastase aine saamiseks
CZ20033328A3 (cs) 2001-06-07 2004-06-16 Eli Lilly And Company Modulátory receptorů aktivovaných proliferátory peroxisomů (PPAR)
US20030171377A1 (en) * 2001-08-29 2003-09-11 Bigge Christopher Franklin Antidiabetic agents
TWI281916B (en) 2001-10-25 2007-06-01 Lilly Co Eli Antitumor compounds and methods
US7279576B2 (en) * 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
US20080045531A1 (en) * 2002-12-31 2008-02-21 Flynn Daniel L Anti-inflammatory medicaments
US7202257B2 (en) * 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) * 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
CA2512883A1 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives as ppar modulators
US7348453B2 (en) * 2003-09-04 2008-03-25 Mirus Bio Corporation Labile linkage for compound delivery to a cell
JP4175291B2 (ja) * 2004-05-12 2008-11-05 トヨタ自動車株式会社 車両の減速制御装置
DE102004039509B4 (de) * 2004-08-14 2006-09-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
SI1650186T1 (sl) * 2004-10-22 2008-12-31 Bioprojet Soc Civ Novi derivati dikarboksilne kisline
CN101735048A (zh) * 2008-11-05 2010-06-16 上海慈瑞医药科技有限公司 具胰岛素增敏活性的水杨酸类化合物及其制备方法
IN2014MN02574A (de) 2012-05-22 2015-07-24 Genentech Inc
US10071957B2 (en) 2012-07-06 2018-09-11 Genentech, Inc. N-substituted benzamides and methods of use thereof
CA2891056A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. N-substituted indazole sulfonamide compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
CN112028833B (zh) * 2020-09-25 2022-07-05 西南大学 对氨基水杨酸唑类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989008652A1 (en) * 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents
US5239080A (en) * 1989-02-08 1993-08-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazole compounds and their use as antidiabetic and bone-reduction inhibitory agents
DK0544696T3 (da) * 1990-08-23 1995-06-06 Pfizer Hypoglycæmiske hydroxyurinstofderivater
TW245716B (de) * 1992-12-28 1995-04-21 Takeda Pharm Industry Co
TW268952B (de) * 1993-02-26 1996-01-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5641796A (en) * 1994-11-01 1997-06-24 Eli Lilly And Company Oral hypoglycemic agents
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
EE03765B1 (et) * 1996-08-19 2002-06-17 Japan Tobacco Inc. Propioonhappe derivaadid ja nende kasutamine
KR100620337B1 (ko) * 1998-03-10 2006-09-13 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 카르복실산 유도체와 그 유도체를 유효 성분으로서함유하는 약제
WO2001016119A1 (en) * 1999-08-27 2001-03-08 Eli Lilly And Company Hypoglycemic n,n-arylsulfonylglycine compounds
EP1212304A2 (de) * 1999-08-27 2002-06-12 Eli Lilly And Company Hypoglykemische sulfonylpyrazolone and pyrazoline

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6716842B2 (en) 2002-04-05 2004-04-06 Warner-Lambert Company, Llc Antidiabetic agents

Also Published As

Publication number Publication date
ITMI20010042A1 (it) 2002-07-11
KR20010070442A (ko) 2001-07-25
DE10100772B4 (de) 2005-09-22
GB2359082A (en) 2001-08-15
JP2001261662A (ja) 2001-09-26
FR2804681A1 (fr) 2001-08-10
GB0100433D0 (en) 2001-02-21
CN1227231C (zh) 2005-11-16
US20010008898A1 (en) 2001-07-19
CN1315320A (zh) 2001-10-03
ES2187261A1 (es) 2003-05-16
ES2187261B2 (es) 2004-07-16
GB2359082B (en) 2004-09-29
JP4316787B2 (ja) 2009-08-19
US6414001B2 (en) 2002-07-02
FR2804681B1 (fr) 2004-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE10100772A1 (de) Ether- und Amidverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antidiabetika
US11192861B2 (en) Human plasma kallikrein inhibitors
DE60225316T2 (de) Cyanoalkylamino-derivate als protease-hemmer
DE10128331A1 (de) Anthranilsäureamide mit Heteroarylsulfonyl-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE69432542T2 (de) Tetraderivate, ihre Herstellung und Verwendung
EP0670318A2 (de) Acetamide mit analgetischer und neuroprotektiver Wirkung
JPH01261381A (ja) オキサ（チア）ジアゾール誘導体、その製造方法及び殺ダニ剤
EP0119428A2 (de) Biscarboxamide zur Bekämpfung von Erkrankungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4038335A1 (de) Neue pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel
EP0008645B1 (de) Alkoxyphenylpyrrolidone, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen
DE69734764T2 (de) Eine amidgruppe tragende schwefelhaltige verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, deren verwendung in medikamenten und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE4307105A1 (de) Hydroxymethylfurazancarbonsäurederivate
DD259401A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-alkylbenzimidazol-derivaten
DE69531691T2 (de) Neues amin-derivat, verfahren zur herstellung und dessen verwendung als anti-arrhythmisches mittel
DE2717415A1 (de) Verfahren zur herstellung von phenylpiperazinderivaten, phenylpiperazinderivate und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP1157014B1 (de) Polycyclische 2-amino-dihydrothiazolsysteme, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3908298A1 (de) Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-n,n'-sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE4430755A1 (de) Neue Phosphanoxide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3726632A1 (de) 1,2-diamino-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DE4312966A1 (de) Neue 4-Aminopyridine - Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee