CN1315320A - 作为抗糖尿病药的醚和酰胺类化合物及制备方法 - Google Patents
作为抗糖尿病药的醚和酰胺类化合物及制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1315320A CN1315320A CN01104701A CN01104701A CN1315320A CN 1315320 A CN1315320 A CN 1315320A CN 01104701 A CN01104701 A CN 01104701A CN 01104701 A CN01104701 A CN 01104701A CN 1315320 A CN1315320 A CN 1315320A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- mentioned implication
- general formula
- obtaining
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了醚和酰胺衍生物,它是用下列通式(Ⅰ)所表示的,以及它的药学上可接受的盐,它们都可以用于糖尿病的治疗。R1-A-R2 (Ⅰ)其中A是-O-或-NH-C-,R1是见1式,R2是见2式,(条件是(ⅰ)当A是-O-时,n是2或3(ⅱ)当A是-NH-C时,n是1或2。R3是见式3,R4是H,OH,O-烷基或O-CH2OCH3;R5是H,卤原子,-CH2COOH或OH;R6和R7是氢,叔丁基或吡咯烷基;R8是氢或低级烷基;R9是烷基或噻吩基;R10是低级烷基)或药学上可接受的盐。
Description
本发明涉及用于治疗糖尿病的新的醚和/或酰胺衍生物以及含有这些化合物作为活性成分的药用组合物。
双胍和磺酰脲衍生物早已用作抗糖尿病药。但是这些化合物存在一些缺点。例如,双胍化合物会引起糖尿酸中毒而磺酰脲化合物经常引起血糖过少,服用这些药物时需要小心。
最近,有报导噻唑烷-2,4-二酮衍生物具有降低血糖的活性。
例如,提到有Troglitazone(T.Yoshioka等,药物化学杂志1989,32,421)、Pioglitazone(H.Ikeda等,药物化学杂志,1992,35,2617)或者Rosiglitazone(B.C.C.Cantello等,药物化学杂志,1994,37,3977)作为噻唑烷-2,4-二酮衍生物并且把Troglitazone用作临床使用。
但是,据报导这些噻唑烷-2,4-二酮化合物会引起肝脏毒性(R.Perfetti等,糖尿病/代谢物综述1998,14(3)207),而且已经报导了troglitazone疗法的副作用。它们包括心肥大和肝脏功能障碍如转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)和乳酸脱氢酶(LDH)增加。(R.R.Henry,北美内分泌学代谢临床杂志,1997,26,553)
为了去除噻唑烷-2,4-二酮衍生物的副作用,有报导几种非噻唑烷-2,4-二酮如噁唑啉-2,4-二酮,例如噁唑啉2,4-二酮(R.L.Dow等,药物化学杂志,1991,34,1538)、1-氧代-2,4,-二唑啉-3,5-二酮(S.W.Goldstein等药物化学杂志,1993,36,2238)、α-氨基羧酸(R.A.DeFronzo,糖尿病,1988,37,667)和二羧酸酯(H.Shinkai等,药物化学杂志,1998,41,1927)。
本发明涉及能够提高胰岛素的作用,并且具有低毒的降低血糖活性的醚和酰胺化合物和含有这些化合物作活性成分的药用组合物。
在详细说明了制备抗糖尿病药物之后,本发明人发现具有通式(Ⅰ)的新化合物显示出有效的抗糖尿病活性,从而完成了本发明
也就是说,本发明是如通式(Ⅰ)所示的化合物及其药学上可接受的盐和含有这些化合物作活性成分的组合物。R1-A-R2 (Ⅰ)其中A是-O-或
R1是
R2是
(条件是(ⅰ)当A是-O-时,n是2或3(ⅱ)当A是
时,n是1或2。R3是
OH-,CH3SO2NH-,CF3SO2NH-,CH3SO2NHCH2-,CF3SO2NHCH2-,HOOC-,CH3OOC-,
HOOC-CH2SO2NH-,CF3-CH2SO2NH-,R8-NHSO2-,R8-NHSO2CH2-,HOOC-CH2-O-,HSO3N=CH-,或R9-SO2NHCO-;R4是H,OH,O-烷基或O-CH2OCH3;R5是H,卤原子,-CH2COOH或OH;R6和R7是氢,叔丁基或吡咯烷基(pyrolidyl);R8是氢或低级烷基;R9是烷基或噻吩基;R10是低级烷基)
如下举出70个化合物作为例子,但是不把本发明限定为这些化合物。而且在每个试验部分把化合物1-70的制备方法作为举例。(化合物1)(化合物2)(化合物3)(化合物4)(化合物5)(化合物6)(化合物7)(化合物8)(化合物9)(化合物10)(化合物11)(化合物12) (化合物15)(化合物16)(化合物17)(化合物18) (化合物21) (化合物23)(化合物24)(化合物25)(化合物26)(化合物27)(化合物28)(化合物29)(化合物30)(化合物31)(化合物32) (化合物34)(化合物35)(化合物36)(化合物37)(化合物38)(化合物39)(化合物40) (化合物42)(化合物43)(化合物44)(化合物45)(化合物46)(化合物47)(化合物48)(化合物49) (化合物51)(化合物52)(化合物53)(化合物54)(化合物55)(化合物56)(化合物57)(化合物58)(化合物59)(化合物60)(化合物61)(化合物62)(化合物63)(化合物64)(化合物65)(化合物66)(化合物67)(化合物68)(化合物69)(化合物70)
下列显示了本发明通式(Ⅰ)化合物的一般制备方法。(Ⅰ)通式(Ⅰ)化合物的制备方法,其中A是-O-;R2是(其中:R5,R6和R7具有上述定义;n=2)(a)当R1是其中R3是CH3SO2NH-或CF3SO2NH-并且R4是H:
通过下列反应式能够得到化合物:
通过公知方法(B.Helvin等,药物化学杂志1992,35,1853)把作为起始物质的天冬氨酸β-甲酯(2)(J.Arg.Chem.Soc.Japan,1951-1952,25,129):C.A.47,6065i或R.L.Prestige等有机化学杂志1975,40,3287转化为化合物(3)并且把化合物(3)甲苯磺酰化或者甲磺酰化得到化合物(4)。化合物(4)与硝基苯酚偶合反应得到化合物(5),然后把化合物(5)用H2-Pd/C还原得到化合物(6),使化合物(6)与某些磺酰氯(7)和磺酸酐(8)反应得到通式(Ⅰ)的化合物。 (b)当R1是其中R3是HOOCCH2SO2NH-并且R4是H:
通过下列反应式能够得到化合物:
把化合物(6)和作为磺酰氯的EtOOC·CH2SO2Cl也就是CH3OOCCH2SO2Cl(9)反应得到酯(11),然后把化合物(11)水解得到通式(Ⅰ)的化合物。
上述化合物(9)是这样得到的:把磺基乙酸(HOOCCH2SO3H(10))用SOCl2氯化然后与醇反应(R.L.Hinman等J.Am.Chem.Soc.1959,81,5655),(H.T.Lee等,生物有机药物化学通讯1998,8,289)。 (c)当R1是其中R3是HOOC-CONH-并且R4是H:
通过下列反应式能够得到化合物:
把化合物(6)与草酸甲酯反应得到化合物(12)再把化合物(12)水解得到通式(Ⅰ)的化合物。另外把化合物(12)用烷基卤化物N-烷基化再使其水解得到通式(Ⅰ)的化合物。 (d)当R1是其中R3是CH3SO2NHCH2-,CF3SO2NHCH2-和HOOC-CONH-,并且R4是H:
通过下列反应式能够得到化合物:
把化合物(4)与对羟基苯甲醛反应得到化合物(13),再用苄胺和氢硼化钠进行还原性胺化作用得到化合物(14)。
在H2-Pd/C作用下把化合物(14)脱苄基后,得到化合物(15)。按照与化合物(6)和化合物(12)中相同的方式,把化合物(15)与磺酰氯、磺酸酐、EtOOC·CH2SO2Cl或草酸甲酯反应,得到通式(Ⅰ)的化合物。 (e)当R1是其中R3是HOOC-或CH3OOC-并且R4是OH或-O-烷基:
通过下列反应式能够得到化合物:
进一步,如下列反应式所示把化合物(33)转化为化合物(34)和化合物(36)。(f)当R1是其中R3是NH2SO3-或烷基-NHSO2-并且R4是-OH:
通过下列反应式能够得到化合物:
按照文献记载的方法(药物化学杂志1997,20,1235),从间苯二酚二甲醚(50)中得到化合物(51)和(52)。
按照下列反应式,使化合物(53)进行MITSUNOBU反应得到化合物(54),再还原化合物(54)得到化合物(55)。按照从化合物(39)制备化合物(42)的方法把化合物(55)转化为化合物(56)。 (h)当R1是其中R3是-COOH:
按照下列反应式,按照已报导的方法(J.C.S.Chem.Comom.,1989,521),把化合物(62)还原之后,得到的化合物(63)与Na2SO3反应得到化合物(64)。然后用POCl3把化合物(64)氯化并且用氨水处理得到酰胺化合物(65)。把化合物(65)脱苄基后,得到化合物(66)。把化合物(66)与化合物(4)反应得到通式(Ⅰ)的化合物。 (Ⅱ)通式(Ⅰ)化合物的制备,其中A是-O-;R2是(其中:R5,R6和R7具有上述定义;n=3)(a)当R1是其中R3是CH3SO2NH-或CF3SO2NH-并且R4是H:
按照下列反应式所示,谷氨酸γ-甲酯(16)用以替代天冬氨酸β-甲酯(2)。采用与化合物(2)得到化合物(3)相同的方法从化合物(16)中得到化合物(17)。
把化合物(17)卤化、甲苯磺酰化或甲磺酰化后,把得到的化合物(18)与硝基苯酚偶联,并且把所得到的化合物(19)氢化得到化合物(20)。把所得到的化合物(20)与某些磺酰氯、磺酸酐、EtOOC·CH2SO2Cl或草酸甲酯反应得到通式(Ⅰ)的化合物。 (Ⅲ)通式(Ⅰ)化合物的制备,其中A是-O-;R2是(a)当R1是其中R3是CH3SO2NH-或CF3SO2NH-并且R4是H:
按照下列反应式所示,使用已报导过的方法(日本专利公开,1981-65870)把2-甲基-5-乙基吡啶(21)和甲醛反应之后得到化合物(22)。按照化合物(3)得到的化合物(4)的相同方法,把化合物(22)氢化、甲苯磺酰化或甲磺酰化后,把所得到的化合物(23)与硝基苯酚偶联并且再把所得到的化合物(24)氢化得到化合物(25)。
把所得到的化合物(25)与某些磺酰氯(7)、磺酸酐(8)、EtOOC·CH2SO2Cl或草酸甲酯反应得到通式(Ⅰ)的化合物。 (b)当R1是其中R3是CH3SO2NH-或CF3SO2NH-并且R4是-OH或-O-烷基:
按照下列反应式所示,把化合物(37)与HO-R2反应得到化合物(38),再将其氢化得到化合物(39),或者把化合物(38)烷基化得到化合物(40),再将其还原得到化合物(41)。然后把化合物(39)或(41)与RSO2Cl反应并得到化合物(42)或化合物(43)。 如下可以从间苯二酚得到反应式中的化合物(37)。使用已报导过的氟苯和醇的偶联反应(生物有机药物化学通讯1994,4(10),1181)能够得到化合物(42)和(43)。也就是说,把2-OMOM(甲氧基甲基)-4-氟代硝基苯(45)与HO-R2反应得到化合物(46),再将其还原得到化合物(47)。
把化合物(47)与RSO2Cl反应得到化合物(48),并且在化合物(48)的MOM-基团脱保护后,得到化合物(42)。
替代化合物(45),把化合物(49)也转化为化合物(41),使用与化合物(46)得到化合物(48)相同的方法,从化合物(41)得到化合物(43)。
按照下列反应式所示,把从2-氯化吡啶(26)或2-甲基氨基吡啶(27)得到的化合物(28)甲苯磺酰化或甲磺酰化得到化合物(29)。采用得到化合物(3)的相同方法使化合物(29)与硝基苯酚进行偶联反应并得到化合物(30)。将所得到的化合物(30)还原得到了化合物(31),再将其与某些磺酰氯(7)、磺酸酐(8)、EtOOC·CH2SO2Cl或草酸甲酯反应得到通式(Ⅰ)的化合物。 (Ⅴ)通式(Ⅰ)化合物的制备,其中A是-NH-CO-(a)当R1是其中R3是CH3SO2NH-或CF3SO2NH-并且R4是-H:
按照下列反应式所示,按照已报导的方法(药用化学杂志,1999,35,1853)得到化合物(3)的中间产物(67),再将其水解得到化合物(68)。在把化合物(68)氯化后,将所得到的氯化物与对硝基苯胺反应得到化合物(69)。
按照制备化合物(5)的相同方法把化合物(69)氢化得到化合物(70)。把化合物(70)与某些磺酰氯(7)、磺酸酐(8)、EtOOC·CH2SO2Cl或草酸甲酯反应得到通式(Ⅰ)的化合物。(b)当R1是其中R3是R9SO2NHCO-(R9=烷基或噻吩基),R4是-H。
按照下列反应式所示,把化合物(71)的羧酸与CDI(羰基二咪唑)反应,然后在有DBU(1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯)存在下与化合物(72)的氨磺酰反应得到通式(Ⅰ)的化合物。(生物有机药物化学通讯,1995,1155)
作为通式(Ⅰ)的化合物的药学上可接受的盐有钠盐、钾盐和无机碱。
当R1含有吡啶基时,可以是无机酸盐和有机酸盐。当为无机酸盐时,可以是盐酸盐和硫酸盐。当为有机酸的盐时,可以是乙酸、琥珀酸和富马酸的盐。
通式(Ⅰ)的化合物能够直接使用或者使用制药的公知技术配制成药品如粉剂、颗粒剂、片剂和胶囊剂。药理学试验降低小鼠血糖的活性
把试验的化合物悬浮在0.5%甲基纤维素钠溶液中并一天一次连续四天以3-30mg/kg的剂量范围对db/db小鼠(购自Nihon Clea)口服给药。也把Troglitazone(300mg/kg)给药作为对照。结果如表1所示。
化合物编号对映于试验编号。[表1]
化合物编号 | 剂量(mg/kg ) | 降低血糖的活性(%) |
1 | 30 | 24.6 |
2 | 10 | 49.0 |
8 | 10 | 26.0 |
9 | 10 | 24.0 |
10 | 10 | 32.4 |
11 | 10 | 15.4 |
18 | 10 | 34.7 |
19 | 10 | 12.8 |
21 | 10 | 34.6 |
24 | 10 | 25.7 |
26 | 30 | 15.1 |
30 | 30 | 22.1 |
31 | 30 | 19.0 |
35 | 30 | 28.8 |
40 | 30 | 53.4 |
42 | 10 | 29.6 |
47 | 10 | 25.6 |
48 | 30 | 65.4 |
50 | 30 | 21.9 |
52 | 30 | 10.5 |
57 | 3 | 44.0 |
58 | 3 | 43.4 |
59 | 3 | 18.4 |
63 | 3 | 18.4 |
67 | 3 | 33.1 |
68 | 3 | 21.2 |
70 | 30 | 51.0 |
Troglitazone | 300 | 34.0 |
实施例
提供下列实施例只是为了说明化合物的制备而不是限定所公开的发明。
实施例14-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯甲基磺酰胺(a)5-甲基-4-甲苯磺酰氧基乙基-2-苯基-噁唑
把22.2g5-甲基-4-羟基乙基-2-苯基-噁唑溶于吡啶(13mL)和二氯乙烷(6mL)的混合液中,再向混合液中缓慢加入甲苯磺酰氯并在室温下搅拌过夜。把反应混合液倒入水中并用乙酸乙酯(50mL)萃取。用饱和的CuSO4溶液、水和饱和的NaCl溶液冲洗有机提取物。用无水Na2SO4干燥后除去溶剂,接着进行柱色谱层析(乙酸乙酯∶正己烷=1∶1)得到3.33g(87.6%)的白色固体目标化合物。MASS(m/e):371(M+),216,186(BP),156,130,105,77,31IR(cm-1):1359,1173,966,927,834,813,753,6661HNMR(CDCl3)δ:2.01-2.08(m,2H,-CH2-),2.29(S,3H,-CH3),2.42(S,3H,-CH3),2.55(t,2H,-CH2-,J=6.83,7.33Hz),4.08(t,2H,-CH2-,J=5.86,6.34Hz),7.31(d,2H,芳香,J=7.81Hz),7.40-7.43(m,3H,芳香),7.78(d,2H,芳香,J=8.3Hz),7.93(dd,2H,芳香,J=7.33,7.81Hz)(b)5-甲基-4-对硝基苯氧乙基-2-苯基-1,3-噁唑
把0.21g的NaH放入50mL烧瓶中并用正己烷冲洗两次,再加入10mL的二甲基甲酰胺。在0℃向溶液中加入0.67g的对硝基苯酚并搅拌30分钟。向该混合物中加入上述步骤(a)所得到的化合物(1.8g)于二甲基甲酰胺(5mL)中的并在80℃搅拌过夜。冷却后,把反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯(80mL)萃取。把乙酸乙酯相用水、饱和NaCl溶液冲洗并在Na2SO4上干燥并过滤。把滤液蒸干得到残余物,通过硅胶柱色谱层析(乙酸乙酯∶正己烷1∶3)得到1.24g(75.6%)的黄色目标物。熔点=100-103℃。MASS(m/e):338(M+),200,173(BP),130,104,77,51IR(cm-1):1590,1500,1332,1263,1107,8401HNMR(CDCl3)δ:2.18-2.24(m,2H,-CH2-),2.29(S,3H,-CH3),2.71(t,2H,-CH2-,J=7.33,6.83Hz),4.09(t,2H,-CH2-,J=6.35,5.86Hz),6.95(d,2H,芳香,J=9.28Hz),7.41-7.44(m,3H,芳香),7.97(dd,2H,芳香,J=7.32,7.82Hz),8.19(d,2H,芳香,J=9.28Hz)(c)5-甲基-4-对氨基苯氧乙基-2-苯基-1,3-噁唑
把从上述步骤(b)中得到的化合物1.23g溶于25mL的甲醇-四氢呋喃(1∶1)溶液中并加入0.25g的5%Pd-C。向该溶液中导入氢气1小时。把反应混合物过滤后,蒸干滤液得到残余物,经过硅胶柱色谱层析(乙酸乙酯∶正己烷=1∶1)后得到1.02g(91.1%)的目标化合物。熔点=57-59℃。MASS(m/e):308(M+),200(BP),174,104,80,53IR(cm-1):1512,1242,825,711,6811HNMR(CDCl3)δ:2.08-2.15(m,2H,-CH2-),2.28(S,3H,-CH3),2,68(t,2H,-CH2-,J=7.33,7.32Hz),3.42(bs,2H,-NH2),3.90(t,2H,-CH2-,J=6.35,5.86Hz),6.62-6.66(m,2H,芳香),6.73-6.76(m,2H,芳香),7.38-7.45(m,2H,芳香),7.96-7.99(m,2H,芳香)(d)4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯甲基磺醐安(化合物1)
向0.4g(c)中得到的化合物和0.28mL的四氢呋喃于二氯乙烷(4mL)中的混合物中加入0.16mL的甲磺酰氯并在30℃搅拌30分钟。把反应混合物导入水中并用乙酸乙酯萃取。把乙酸乙酯相用饱和的NH4Cl溶液、饱和NaCl溶液冲洗并在无水Na2SO4上干燥并过滤。把滤液蒸干得到残余物,通过硅胶柱色谱层析(乙酸乙酯∶正己烷=1∶1)得到0.34g(66.7%)的纯白色目标物。熔点=121-123℃。MASS(m/e):372(M+),264,186(BP),149,104,79,55IR(cm-1):3238,1506,1320,1281,1245,1212,1143,7771HNMR(CDCl3)δ:2.38(S,3H,-CH3),2.93(S,3H,-SO2CH3),2.98(t,2H,-CH2-,J=6.35,6.84Hz),4.23(t,2H,-CH2-,J=6.83,6.84Hz),6.25(S,1H,-NH),6.88(d,2H,芳香,J=8.79Hz),7.16(d,2H,芳香,J=9.27Hz),7.39-7.45(m,3H,芳香),7.97(dd,2H,芳香,J=1.46,1.95Hz)
实施例24-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯三氟甲基磺酰胺(化合物2)
向从实施例1步骤(c)中得到的化合物(0.4g)的4mL二氯甲烷和0.27mL的三乙胺混合物中加入三氟甲烷磺酸酐(3.3mL)并在0℃搅拌30分钟。再向混合物中加入2mL的甲醇和1mL的10%NaOH溶液并把混合物搅拌10分钟,之后加入水(20mL)并用乙酸乙酯萃取。把萃取物用饱和的NH4Cl溶液、水和饱和的NaCl溶液冲洗并在无水Na2SO4上干燥。过滤后,把提取物蒸干,再把残余物通过硅胶柱色谱层析纯化。所用的洗脱剂(乙酸乙酯∶正己烷=1∶1)得到0.38g(66.7%)的目标物。熔点=97-99℃。MASS(m/e):441(M+),200(BP),173,104,69IR(cm-1):1455,1248,1215,1116,894,5971HNMR(CDCl3)δ:2.17-2.23(m,2H,-CH2-),2.29(S,3H,-CH3),2.70(t, 2H,-CH2-,J=6.83,7.33Hz),4.05(t,2H,-CH2-,J=5.86.6.34Hz),6.97(d,2H,芳香,J=8.79Hz),7.40-7.44(m,3H,芳香),7.98(dd,2H,芳香,J=7.32,8.30Hz)
实施例35-甲基-4-[2(4-羧甲基磺酰氨基)苯氧基]乙基-2-苯基-1,3-噁唑(化合物3)(a)5-甲基-4-[2-(4-乙氧基羰基甲基磺酰氨基)苯氧基]乙基-2-苯基噁唑
在0℃向上述实施例1步骤(c)中所得到的化合物(0.36g)和三乙胺(0.26mL)的二氯乙烷(8mL)溶液中缓慢加入乙氧基羰基氯(0.27g)并搅拌2小时。把反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和的NH4Cl溶液、饱和NaCl溶液冲洗并在无水Na2SO4上干燥并过滤。把滤液蒸干得到残余物,通过硅胶柱色谱层析(乙酸乙酯∶正己烷=1∶1)得到0.32g(59.1%)的油性目标物。MASS(m/e):443(M+),186(BP),144,108,84,47IR(cm-1):1734,1341,1299,1248,1158,7531HNMR(CDCl3)δ:1.32(t,3H,-COOEt,J=6.84,7.32Hz).2.38(S,3H,-CH3),2.98(t,2H,-CH2-,J=6.83,6.35Hz),3.86(S,2H,-CH2-),4.23(t,2H,-CH2-,J=6.83,6.35Hz),4.28(q,2H,-COOEt,J=7.32,6.83Hz),6.74(S,1H,-SO2NH),6.88(d,2H,芳香,J=8.78Hz),7.25(d,2H,芳香,J=8.30Hz),7.39-7.44(m,3H,芳香,7,97(q,2H,芳香,J=1.46,1.96Hz)(b)5-甲基-4[2-(4-羧甲基磺酰氨基)苯氧基]乙基-2-苯基-1,3-噁唑(化合物3)
向上述步骤(a)中得到的化合物(0.3g)乙醇溶液(5mL)中加入10%NaOH(2.5mL)并将溶液搅拌1小时。除去溶剂后,把残余物溶于水中并用乙醚冲洗。用10%HCl酸化后,用乙酸乙酯萃取水相。把乙酸乙酯相用水、饱和的NaCl冲洗并在无水Na2SO4上干燥。除去溶剂后,把残余物用乙酸乙酯重结晶。得到目标化合物0.2g(71.4%)。熔点=164-167℃。MASS(m/e):371(M+-COOH),294,186(BP),144,104,77IR(cm-1):3274,1713,1512,1338,1281,1245,1158,11071HNMR(CDCl3)δ:2.42(S,3H,-CH3),3.06(t,2H,-CH2-,J=6.35Hz),3.86(S,2H,-CH2-),4.24(t,2H,-CH2-,J=6.83,6.35Hz),6.85(d,2H,芳香,J=9.28Hz),7.22(d,2H,芳香J=8.78Hz),7.45-7.47(m,3H,芳香),7.95(q,2H,芳香J=2.44,3.9Hz)
实施例4-5
按照实施例3所述的方法,得到化合物4(油)、化合物5(熔点=273-239℃)、化合物6(熔点=143-145℃)和化合物7(熔点=114-116℃)。
实施例82-[4-(2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基)苯基]氨基-2-氧代-乙酸(化合物8)(a)2-[4-(2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基)苯基]氨基-2-氧代-乙酸甲酯
把从上述实施例1的步骤(c)中得到的化合物(0.5g)和草酸甲酯(0.6g)于甲醇(10mL)中的混合物回流一整夜。冷却后,蒸干溶剂并用硅胶柱色谱层析所得到的残余物。使用氯仿作洗脱剂。得到0.55g(84.6%)的目标化合物。熔点=128-132。MASS(m/e):380(M+),321,186(BP),144,105,591HNMR(CDCl3)δ:2.37(S,3H,-CH3),2.98(t,2H,-CH2-,J=6.84,6.35Hz),3.96(S,3H,-COOMe),4.24(t,2H,-CH2-,J=6.35,6.83Hz),6.90(d,2H,芳香J=8.79Hz),7.38-7.44(m,3H,芳香),7.53(d,2H,芳香J=8.79Hz),7.97(d,2H,芳香,J=5.86Hz),8.76(d,S,1H,-NH)(b)2-[4-(2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基)苯基]氨基-2-氧代-乙酸(化合物8)
把上述实施例8中步骤(a)所得到的化合物(0.53g)和10%NaOH于甲醇(15mL)中的混合物搅拌1小时并向混合物中加入水(30mL),接着用10%HCl酸化(PH4)得到结晶产物。从乙酸乙酯中重结晶得到目标化合物(0.42g,82.3%)。熔点=196-198℃。MASS(m/e):366(M+),322,294,186(BP),144,104,771HNMR(CDCl3)δ:2.36(S,3H,-CH3),2.92(t.2H,-CH2-,J=6.35,6.83Hz),3.32(bs,1H,-NH),4.19(t,2H,-CH2-,J=6.34,6.84Hz),6.93(d,2H,芳香,J=9.27Hz),7.45-7.55(m,3H,芳香),7.67(dd,2H,芳香J=2.44Hz),7.91(dd,2H,芳香,J=1.47,1.95Hz)
实施例92-[4-(2-(5-甲基-2-苯基-1,3噁唑-4-基)乙氧基)苯基]三氟甲基磺醐安(化合物9)(a)5-甲基-4-(2-对苄基氨基苯氧基)-乙基-2-苯基-1,3-噁唑
把5-甲基4-[2-(对甲酰基苯氧基)]-乙基-2-苯基-1,3-噁唑(0.54g)和苯甲胺(0.21mL)于甲醇(10mL)中的混合物搅拌10分钟并向混合物中加入NaBH3CN(0.11g)。把混合物搅拌过夜,蒸干,并向所得到的残余物中搅拌下加入10%的HCl,接着加入饱和的NaHCO3碱化。用乙酸乙酯萃取该产物。把乙酸乙酯相用水、饱和的NaCl冲洗并在无水Na2SO4上干燥,然后过滤。把滤液蒸干后得到残余物,再经过硅胶柱的色谱层析得到0.43(61.4%)的油性目标产物。MASS(m/e):398(M+),291,212,186(BP),146,104,77IR(cm-1):3022,2914,1608,1509,1452,1242,738,7141HNMR(CDCl3)δ:2.37(S,3H,-CH3),2.98(t,2H,-CH2-,J=6.83,6.84Hz),3.73(S,2H,-CH2-),3.78(S,2H,-CH2-),4.24(t,2H,-CH2-,J=6.84,6.83Hz),6.86(d,2H,芳香,J=8.79Hz),7.21-7.44(m,10H,芳香),7.97(q,2H,芳香,J=1.46,1.95Hz)(b)5-甲基-4-(2-对氨基苯氧基)乙基-2-苯基-1,3-噁唑
把上述实施例9中步骤(a)得到的化合物(0.4g)溶于含有少量HOAc和5%Pd-C(80mg)的甲醇(10mL)溶液中。使混合物氢化,再把反应混合物过滤并蒸干滤液。使用洗脱剂(CHCl3∶MeOH=10∶1)在硅胶柱上色谱层析来纯化所得到的残余物。获得目标化合物(0.2l,67.7%)。熔点=149-152℃。MASS(m/e):308(M+),291,186(BP),144,122,104,77IR(cm-1):3430,2962,1608,12481HNMR(CDCl3)δ:3.88(S,2H,-CH2-),4.23(t,2H,-CH2-,J=6.34,6.84Hz),6.90(d,2H,芳香,J=8.79Hz),7.27(d,2H,芳香,J=8.78Hz),7.41-7.46(m,3H,芳香),7.96(d,2H,芳香,J=7.81Hz)(c)2-[4-(2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基)苄基]三氟甲基磺酰胺(化合物9)
按照实施例2中相同的方法把从上述实施例9中的步骤(b)得到的化合物(0.14g)与三氟甲磺酰胺反应并得到目标混合物(化合物9)(0.55g,28%)。熔点=113-115℃。MASS(m/e):440(M+),186,144,104(BP),77IR(cm-1):3310,1443,1368,1251.1227,1188,11461HNMR(CDCl3)δ:2.38(S,3H,-CH3),2.98(t,2H,-CH2-,J=6.83,6.84Hz),4.25(t,2H,-CH2-,J=6.84,6.34Hz),4.37(d,2H,-CH2-,J=4.89Hz),5.05(bs,1H,-NHSO2-),6.90(d,2H,芳香J=8.79Hz),7.22(d,2H,芳香,J=8.79Hz),7.41-7.45(m,3H,芳香),7.97(q,2H,芳香J=1.95,1.96Hz)
实施例104-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苯三氟甲基磺酰胺(化合物10)(a)2-[2-(4-硝基苯氧基)]乙基-5-乙基-吡啶
向2-(5-乙基吡啶)乙醇(10g)和4-氟硝基苯(9.3g)于二甲基甲酰胺(l00mL)中的混合物中加入NaOH(3.4g)并在0℃把混合物搅拌1小时。倒入冰水后,用乙酸乙酯(150mL)萃取该产物。把乙酸乙酯相用饱和的NaCl冲洗并在无水Na2SO4上干燥。除去溶剂后,用硅胶柱色谱层析(EtOAc∶正己烷=1∶2→2∶1)来纯化所得到的残余物。从EtOAc正己烷混合物(1∶1)中重结晶得到灰白色的目标化合物。13.4g(74.4%)。熔点=45-47℃。MASS(m/e):272(M+),150,134(BP),119,93,77IR(cm-1):1593,1518,1491,1341,1260,1008,8341HNMR(CDCl3)δ:1.25(t,3H,-C2H5,J=7.81,7.32Hz),2.64(q,2H,-C2H5,J=7.33,7.32Hz),3.27(t,2H,-CH2-,J=6.34,6.84Hz),4.46(t,2H,-CH2-,J=6.34,6.84Hz),7.17(d,1H,吡啶,J=8.31Hz),7.47(dd,1H,吡啶,J=2.44,2.45Hz),8.18(dd,2H,芳香,J=6.83,7.32Hz),8.40(d,1H,吡啶,J=1.95Hz)(b)2-[2-(4-氨基苯氧基)]乙基-5-乙基-吡啶
用与实施例1步骤(c)相同的方法氢化上述实施例10步骤(a)得到的化合物(1.85g)并得到油性的目标化合物(1.62g,98.2%)。MASS(m/e):242(M+),134(BP),119,106,83,65IR(cm-1):2950,1509,1233,8221HNMR(CDCl3)δ:1.24(t,3H,-C2H5,J=7.81,7.33Hz),2.62(q,2H,-C2H5,J=7.33Hz),3.19(t,2H,-CH2-,J=6.35,6.83Hz),3.42(bs,2H,-NH2),4.26(t,2H,-CH2-,J=6.35,6.84Hz),6.61-6.64(m,2H,芳香),6.72-6.76(m,2H,芳香),7.18(d,1H,吡啶,J=7.81Hz),7.44(dd,1H,吡啶,J=1.95,1.96Hz),8.39(d,1H,吡啶,J=2.46Hz)(c)4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苯三氟甲基磺醐安(化合物10)
按照实施例2中所述的相同方法把从上述实施例10中步骤(b)所得到的化合物(1.2g)与三氟甲基磺酸酐反应并得到0.3g目标化合物(化合物10)。熔点=76-78℃。MASS(m/e):373(M+-1),134(BP),91,69IR(cm-1):1446,1263,1119,897,6031HNMR(CDCl3)δ:1.25(t,3H,-C2H5,J=7.81,7.33Hz),2.63(q,2H,-C2H5,J=7.32,7.82Hz),3.25(t,2H,-CH2-,J=6.83,6.35Hz),4.39(t,2H,-CH2-,J=6.35Hz),6.96(dd,2H,芳香,J=6.84,6.83Hz),7.18(d,1H,吡啶,J=7.81Hz),7.28(d,2H,芳香,J=9.28Hz),7.46(dd,1H,吡啶,J=7.81Hz),8.40(d,1H,吡啶,J=1.96Hz)
实施例114-[2-(N-甲基-N-2-吡啶基)氨基乙氧基]苯三氟甲磺酰胺(化合物11)(a)用实施例6中步骤(a)中所述的相同步骤把4-[2-(N-甲基-N-2-吡啶基)氨基乙氧基]-1-硝基苯-2-吡啶基-2-甲基氨基乙醇(4.0g)与4-氟代苯反应得到油性目标化合物(5.9g,822%)。MASS(m/e):273(M+),139,121(BP),94,78,51IR(cm-1):2926,1590,1497,1425,1338,12601HNMR(CDCl3)δ:3.14(S,3H,-CH3),4.03(t,2H,-CH2,J=5.86,5.37Hz),4.30(t,2H,-CH2-,J=5.86Hz),5.52(d,1H,吡啶,J=8.79Hz),6.59(t,1H,吡啶,J=4.88,6.35Hz),6.97(dd,2H,芳香,1=8.79Hz),7.45-7.50(m,1H,吡啶),8.15-8.20(m,2H,吡啶,芳香)(b)4-[2-(N-甲基-N-2-吡啶基)氨基乙氧基]-1-氨基苯
用实施例1步骤(c)相同的方法把从上述实施例11步骤(a)中所得到的化合物(5.85g)氢化并得到目标化合物(2.12g,40.7%)。MASS(m/e):243(M+),135(BP),121,108,94,78,65IR(cm-1):3334,2914,1596,1557,1503,1425,1233,771(c)4-[2-(N-甲基-N-2-吡啶基)氨基乙氧基]苯三氟甲磺酰胺(化合物11)
用实施例2中所述的相同方法把从上述实施例11中步骤(b)所得到的化合物(0.5g)与三氟甲基磺酰胺反应,得到目标化合物(0.67g,87.0%)。熔点=60-62℃。MASS(m/e):375(M+),304,170,135,108,78(BP),52IR(cm-1):1593,1503,1452,1218,1125,891,6001HNMR(CDCl3)δ:3.13(S,3H,-CH3),4.01(t,2H,-CH2,J=5.86,5.37Hz),4.24(t,2H,-CH2-,J=5.86,5.37Hz),6.51(d,1H,吡啶,J=8.30Hz),6.57(t,1H,吡啶,J=4.88,6.84Hz),6.97(d,2H,芳香,J=9.27Hz),7.27(d,2H,芳香,J=9.77Hz),7.44-7.49(m,1H,吡啶,8.15(d,1H,吡啶,J=3.90Hz)
实施例12-17
按照实施例1中所述的方法,得到化合物12(熔点=106-108℃)、化合物13(熔点=67-68℃)、化合物14(熔点=56-58℃)、化合物15(熔点=128-130℃)化合物16熔点=126-127℃)和化合物17(熔点=128-130℃)。
实施例18-20
按照实施例2中所述的方法,得到化合物18(熔点=197-198℃)、化合物19(熔点=70-71℃)和化合物20(熔点=170-172℃)。
实施例21
把用谷氨酸代替天冬氨酸按照实施例2中所述的相同方法制备的5-甲基-4-(3-羟基)丙基-2-苯基-1,3-噁唑反应得到化合物21(熔点=113-114℃)。
实施例22-24
按照实施例4上述的相同方法,得到化合物22(熔点=128-130℃)和化合物23(熔点=217℃(降解))。
实施例252-羟基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯甲酸甲酯(化合物25)
把0.2g的2,4-二羟基苯甲酸甲酯和0.23g的偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)溶于2mL的THF中。向该混合物中缓慢加入0.29g的5-甲基-4-羟基乙基-3-苯基-1,3-噁唑和0.31g的Ph3P于3mLTHF中的混合物,并使该混合物进行Mitsunobu反应。把反应混合物放置过夜后,除去溶剂。把所得到的残余物用硅胶柱色谱层析法(乙酸乙酯∶苯=1∶5)进行纯化。除去溶剂后,把残余物在苯中重结晶。得到0.31g(73.3%)的无色目标化合物。熔点=133-134℃。MASS(m/e):353(M+),217,185,136,104(BP),77,53IR(cm-1):1677,1617,1440,1320,1251,1188,11341HNMR(CDCl3)δ:3.90(S,3H,-COOMe),4.27(t,2H,-CH2,J=6.34,6.84Hz),6.42(dd,1H,-芳香,J=8.79Hz),6.46(d,1H,芳香,J=2.44Hz),7.39-7.44(m,3H,芳香),7.72(d,1H,芳香,J=9.28Hz),7.97(q,2H,芳香,J=7.33,8.3Hz),10.93(s,1H,-OH)
实施例26-28
按照实施例11所述的方法,得到化合物26(溶点=211-213℃)、化合物27(熔点=85-87℃)和化合物28(熔点=130-132℃)。
实施例29-302-羟基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯甲酸(化合物29)
把0.17g从实施例20中得到的化合物溶于2mL的MeOH∶THF(1∶1)中。向该溶液中加入2mL的10%NaOH并且把混合物回流1小时。除去溶剂后,用乙醚冲洗残余物,接着用10%HCl酸化。过滤所得到的沉淀物。在乙醇中重结晶得到无色目标化合物(0.13g,81.3%)。熔点=192-194℃。MASS(m/e):339(M+),295,217,186,104(BP)IR(cm-1):2920,1655,1260,1170
按照上述步骤得到化合物30。(熔点=246-266℃)。
实施例31-322-乙氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯甲酸(化合物31)(a)2-乙氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯甲酸甲酯
向化合物25(0.27g)的DMF(5mL)溶液中加入K2CO3(0.16g)和EtI(0.07mL)并把该混合物放置过夜。把反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯(30mL)萃取该产物。把乙酸乙酯相用水、饱和NaCl冲洗并在无水Na2SO4上干燥,然后过滤。蒸干滤液得到残余物,经过硅胶柱色谱层析(乙酸乙酯∶正己烷=1∶3)得到0.28g(96.6%)的无色目标化合物。MASS(m/e):381(M+),217,186,144,104(BP),77,51IR(cm-1):2926,1686,1605,1257,1194(b)2-乙氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯甲酸(化合物31)
用实施例29的步骤把从上述实施例31-32步骤(a)所得到的化合物水解得到目标化合物(0.22g)。熔点=128-130℃。MASS(m/e):367(M+),217,186,144,104(BP),77,51IR(cm-1):1686,1605,1572,1281,1263,1239,11911HNMR(CDCl3)δ:2.99(t,2H,-CH2-,J=6.84Hz),4.25(q,2H,oEt,J=6.84Hz),4.33(t,2H,-CH2-,J=6.34,6.84Hz),6.50(d,1H,芳香,J=2.44Hz),6.55(dd,1H,芳香,J=1.95Hz),7.41-7.44(m,3H,芳香),7.96-7.99(m,2H,芳香),8.10(d,1H,芳香,J=8.79Hz)
把化合物25与甲氧基甲基氯化物反应得到化合物32。熔点=129-130℃。
实施例33-38
以实施例25中所述的相似方法把3-苄基-4-硝基苯酚-2,6-二氟-4-硝基苯酚和5-甲基-4-羟基乙基-2-苯基-1,3-噁唑分别进行Mitsunobu反应并且得到硝基化合物,接着通过实施例1步骤(c)和步骤(d)所述的步骤得到化合物33(熔点=155-156℃)、化合物35(熔点=143-144℃)和化合物36(熔点=78-80℃)。而且,2,4-二羟基-苯磺酰胺和5-甲基4-羟基-3-苯基-1,3-噁唑的Mitsunobu反应得到化合物34(熔点=231-232℃)。化合物34的乙基化得到化合物37(熔点=171-173℃)。用相似方法将4-羟基-2-乙氧基苯氧基乙酸甲酯反应并把所得到的化合物水解得到化合物38(熔点=154-156℃)。
实施例394-[2-(N-甲基-N-2-吡啶基)氨基乙氧基]-2-羟基苯基三氟甲烷磺酰胺(化合物39)(a)4-[2-(N-甲基-N-2-吡啶基)氨基乙氧基]-2-羟基硝基苯
向2-(N-甲基N-羟基乙基)-氨基吡啶(0.35g)和4-氟-2-甲氧基-甲氧基-硝基苯于DMF(30mL)中的混合物中加入NaH(0.12g)并在室温下搅拌过夜。把该反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。把乙酸乙酯萃取物用饱和的NHCl冲洗并在无水Na2SO4上干燥,然后过滤。蒸干滤液后,把残余物经过硅胶柱色谱层析(乙酸乙酯∶正己烷=1∶2)纯化。得到油性目标化合物(0.44g,57.1%)。MASS(m/e):333(M+),121(BP),78,52IR(cm-1):2926,1596,1500,1425,1341,1287,1152(b)4-[2(N-甲基-N-2-吡啶基)氨基乙氧基]2-羟基苯基三氟甲烷磺酰胺(化合物39)
用实施例1步骤(c)中所述的相似方法,用氢还原从上述步骤(a)所得到的化合物并且用实施例1步骤(d)所述的相似方法把所得到的化合物与三氟甲基磺酸酐反应。除去保护基团(MOM,甲氧基甲基)后,把残余物在乙酸乙酯和正己烷混合物中重结晶得到无色目标化合物(化合物33)。熔点=134-135℃。MASS(m/e):391(M+),135(BP),107,78IR(cm-1):1611,1509,1419,1404,1227,1176,11461HNMR(CDCl3)δ:3.14(S,3H,Me),3.93(t,2H,-CH2,J=5.37Hz),4.11(2H,-CH2-,J=5.37Hz),6.37-6.43,6.53-6.59(m,m,4H,芳香,吡啶),7.27(d,1H,芳香,J=8.79Hz),7.46-7.51(m,1H,吡啶),8.08(d,1H,吡啶,J=4.88Hz)
实施例40-41
以实施例39步骤(a)中所述的相似方法,从4-氟-2-乙氧基-硝基苯得到化合物40(熔点=133-135℃)和化合物41(熔点=151-153℃)。
实施例42-45
在实施例39步骤(a)中替代2(N-甲基,N-羟基乙基)氨基吡啶,用相似方法使5-甲基-4-羟基-2-苯基-1,3-噁唑反应,再把所得到的化合物与三氟甲磺酸酐反应得到化合物43(熔点=169-171℃)。把实施例39步骤(a)中所得到的化合物与三氟甲磺酸酐反应得到化合物44(熔点=124-125℃)。而且,把实施例39步骤(a)中的2-(N-甲基,N-羟基乙基)-氨基吡啶与4-氟-2-甲氧基-硝基苯反应并将所得到的产物用实施例1步骤(c)的相似方法处理得到油性目标化合物45。
实施例46-47
以实施例1步骤(b)所述的相似方法把N-丁基-2,4-二羟基-苯磺酰胺和5-甲基-4-溴乙基-2-苯基-1,3-噁唑反应得到化合物46(熔点=137-139℃)。在2,6-二溴-4-羟基-苯甲酸甲酯和5-甲基-4-溴乙基-2-苯基-1,3-噁唑反应后,得到化合物47(熔点=163-164℃)。
实施例48-54
把通式(68)的化合物氯化后,把所得到的化合物与4-硝基苯胺或相应的苯胺反应得到通式(69)的化合物,之后用实施例1所述的相似方法还原并且把所得到的化合物用实施例2中所述的相似方法处理。得到下列目标化合物。化合物53水解导到化合物54。化合物48(熔点=147-149℃)、化合物49(熔点=175-177℃)、化合物50(熔点=166-168℃)、化合物51(熔点=164-166℃)、化合物52(熔点=227-229℃)、化合物53(油)、化合物54(175℃,降解)。
实施例55-56
用已报导的方法(生物有机药物化学通讯,1995,1155)激活通式(71)中的羧酸基团后,在有DBU存在下把所得到的化合物与磺酰胺反应得到化合物55(熔点=150-152℃)和化合物56(熔点214-216℃)。
实施例57-59
替代实施例2中的5-甲基-4-对氨基苯氧基-2-苯基1,3-噁唑,用实施例2中相似方法分别将5-甲基-4-对氨基苯氧乙基-2-对甲苯基-1,3-噁唑、5-甲基-4-对氨基苯氧乙基-2-对氯苯基-1,3-噁唑和5-甲基-4-对氨基苯氧乙基-2-对氟苯基-1,3-噁唑反应得到下列化合物。化合物57(熔点=173.5-175℃)、化合物58(熔点=189-190℃)和化合物59(熔点161-163℃)。实施例60-63
替代5-甲基-4-对氨基苯氧基-2-苯基-1,3-噁唑,用实施例2中相似方法分别使5-异丙基-4-对氨基苯氧乙基-2-对甲苯基-1,3-噁唑、5-异丙基-4-对氨基苯氧基-2-苯基-1,3-噁唑、5-异丙基-4-对氨基苯氧乙基-2-对氟苯基-1,3噁唑和5-异丙基4-对氨基苯氧基-2-(3,5-二叔丁基-4-羟基)苯基-1,3-噁唑反应得到下列化合物。化合物60(熔点=190-191℃)、化合物61(熔点=155-156℃)、化合物62(熔点=189-190℃)和化合物63(熔点142-144℃)。
实施例64-66
用实施例39所述的相似方法把5-异丙基-4-羟乙基-2-苯基-1,3-噁唑、5-异丙基-4-羟乙基-2-对苯基-1,3-噁唑和5-异丙基-4-羟乙基-2-对甲苯基-1,3-噁唑与4-氟-2-乙氧基-硝基苯反应得到下列化合物。化合物64(熔点=142-144℃)、化合物65(熔点=179-181℃)、化合物66(熔点=122-124℃)。
实施例67-68
用实施例39所述的相似方法把5-甲基-4-羟基乙基-2-(对乙氧基羰基甲氧基)苯基-1,3-唑唑和5-甲基4-羟基乙基-2-(3,5-二叔丁基-4-乙氧基羰基甲氧基)苯基-1,3-噁唑转化为5-甲基-4-对硝基苯基-2-(对乙氧基羰基甲氧基)苯基-1,3-噁唑和5-甲基-4-对硝基苯基-2-(3,5-二叔丁基-4-乙氧基羰基甲氧基)苯基-1,3-噁唑。把所得到的化合物用10%NaOH-MeOH水解得到下列化合物。化合物67(熔点=167-168℃)和化合物68(熔点=196-198℃)。
实施例69
把5-甲基-4-对甲酰基苯基-2-苯基-1,3-噁唑(1.0g)溶于二氯甲烷(10mL)中并加入羟基胺-O-磺酸(0.59g)。把混合物搅拌30分钟并收集所得到的沉淀物,之后用水、MeOH和二氯甲烷冲洗。得到1.03g化合物69。熔点=165-167℃。MASS(m/e):403(M+1),401(M-1)
实施例70
按照实施例2中所述的相似步骤,把5-甲基-4-氨基苯氧基乙基-2-(3-叔丁基-4-羟基)苯基-1,3-噁唑转化为化合物70。熔点=58-60℃。
本发明涉及新的醚和/或酰胺衍生物,它能够提高胰岛素的作用并且具有低毒的降低血糖的活性可用作抗糖尿病药。
Claims (19)
1.一种化合物具有下列通式(Ⅰ):
3.权利要求1所述的化合物,其中R2是或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1所述化合物,其中R2是或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1的药用组合物用作抗糖尿病药。
19.一种生产通式(Ⅰ)化合物的方法,其中A是-O-;R2具有上述含义;R1是它包括把下列通式的化合物(其中R2具有上述含义);与H2NOSO3H反应得到通式(Ⅰ)的化合物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6106/00 | 2000-01-11 | ||
JP2000006106 | 2000-01-11 | ||
JP356303/00 | 2000-11-22 | ||
JP2000356303A JP4316787B2 (ja) | 2000-01-11 | 2000-11-22 | エーテル又はアミド誘導体、その製法並びにそれを含有する糖尿病治療剤、 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1315320A true CN1315320A (zh) | 2001-10-03 |
CN1227231C CN1227231C (zh) | 2005-11-16 |
Family
ID=26583525
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB011047011A Expired - Fee Related CN1227231C (zh) | 2000-01-11 | 2001-01-11 | 作为抗糖尿病药的醚和酰胺类化合物及制备方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6414001B2 (zh) |
JP (1) | JP4316787B2 (zh) |
KR (1) | KR20010070442A (zh) |
CN (1) | CN1227231C (zh) |
DE (1) | DE10100772B4 (zh) |
ES (1) | ES2187261B2 (zh) |
FR (1) | FR2804681B1 (zh) |
GB (1) | GB2359082B (zh) |
IT (1) | ITMI20010042A1 (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101735048A (zh) * | 2008-11-05 | 2010-06-16 | 上海慈瑞医药科技有限公司 | 具胰岛素增敏活性的水杨酸类化合物及其制备方法 |
CN112028833A (zh) * | 2020-09-25 | 2020-12-04 | 西南大学 | 对氨基水杨酸唑类衍生物及其制备方法和应用 |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1313715B1 (en) | 2000-08-23 | 2007-08-01 | Eli Lilly And Company | Oxazolyl-aryloxyacetic acid derivatives and their use as ppar agonists |
AU2001284660A1 (en) | 2000-08-23 | 2002-03-04 | Eli Lilly And Company | Oxazolyl-arylpropionic acid derivatives and their use as ppar agonists |
CA2418104A1 (en) | 2000-08-23 | 2002-02-28 | Eli Lilly And Company | Oxazolyl-arylpropionic acid derivatives and their use as ppar agonists |
AU2002311057A1 (en) * | 2001-04-26 | 2002-11-11 | Leciva, A.S. | Method for obtaining pioglitazone as an antidiabetic agent |
JP2005502600A (ja) | 2001-06-07 | 2005-01-27 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ppar)のモジュレーター |
US20030171377A1 (en) * | 2001-08-29 | 2003-09-11 | Bigge Christopher Franklin | Antidiabetic agents |
TWI281916B (en) | 2001-10-25 | 2007-06-01 | Lilly Co Eli | Antitumor compounds and methods |
US6716842B2 (en) | 2002-04-05 | 2004-04-06 | Warner-Lambert Company, Llc | Antidiabetic agents |
US7144911B2 (en) * | 2002-12-31 | 2006-12-05 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Anti-inflammatory medicaments |
US20080045706A1 (en) * | 2002-12-31 | 2008-02-21 | Flynn Daniel L | Anti-inflammatory medicaments |
US7202257B2 (en) * | 2003-12-24 | 2007-04-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
US7279576B2 (en) * | 2002-12-31 | 2007-10-09 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-cancer medicaments |
CN1751037A (zh) | 2003-02-14 | 2006-03-22 | 伊莱利利公司 | 作为ppar调节剂的磺酰胺衍生物 |
US7348453B2 (en) * | 2003-09-04 | 2008-03-25 | Mirus Bio Corporation | Labile linkage for compound delivery to a cell |
JP4175291B2 (ja) * | 2004-05-12 | 2008-11-05 | トヨタ自動車株式会社 | 車両の減速制御装置 |
DE102004039509B4 (de) * | 2004-08-14 | 2006-09-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
ATE397582T1 (de) * | 2004-10-22 | 2008-06-15 | Bioprojet Soc Civ | Neue dicarbonsäurederivate |
US8952169B2 (en) | 2012-05-22 | 2015-02-10 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | N-substituted benzamides and methods of use thereof |
EP2870138B1 (en) | 2012-07-06 | 2018-08-22 | Genentech, Inc. | N-substituted benzamides and methods of use thereof |
US9388179B2 (en) | 2012-10-26 | 2016-07-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | N-substituted indazole sulfonamide compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1989008652A1 (en) * | 1988-03-08 | 1989-09-21 | Pfizer Inc. | Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents |
US5239080A (en) * | 1989-02-08 | 1993-08-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Oxazole compounds and their use as antidiabetic and bone-reduction inhibitory agents |
US5334604A (en) * | 1990-08-23 | 1994-08-02 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic hydroxyurea derivatives |
TW245716B (zh) * | 1992-12-28 | 1995-04-21 | Takeda Pharm Industry Co | |
TW268952B (zh) * | 1993-02-26 | 1996-01-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
US5641796A (en) * | 1994-11-01 | 1997-06-24 | Eli Lilly And Company | Oral hypoglycemic agents |
GB9604242D0 (en) * | 1996-02-28 | 1996-05-01 | Glaxo Wellcome Inc | Chemical compounds |
CZ53699A3 (cs) * | 1996-08-19 | 1999-07-14 | Japan Tobacco Inc. | Deriváty propionové kyseliny a jejich použití |
JP4345230B2 (ja) * | 1998-03-10 | 2009-10-14 | 小野薬品工業株式会社 | カルボン酸誘導体およびその誘導体を有効成分として含有する薬剤 |
WO2001016111A2 (en) * | 1999-08-27 | 2001-03-08 | Eli Lilly And Company | Hypoglycemic sulfonyl pyrazolones and pyrazolines |
WO2001016119A1 (en) * | 1999-08-27 | 2001-03-08 | Eli Lilly And Company | Hypoglycemic n,n-arylsulfonylglycine compounds |
-
2000
- 2000-11-22 JP JP2000356303A patent/JP4316787B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-01-05 KR KR1020010000631A patent/KR20010070442A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-01-08 GB GB0100433A patent/GB2359082B/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-09 FR FR0100207A patent/FR2804681B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-10 DE DE10100772A patent/DE10100772B4/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-10 ES ES200100058A patent/ES2187261B2/es not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-10 US US09/756,701 patent/US6414001B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 IT IT2001MI000042A patent/ITMI20010042A1/it unknown
- 2001-01-11 CN CNB011047011A patent/CN1227231C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101735048A (zh) * | 2008-11-05 | 2010-06-16 | 上海慈瑞医药科技有限公司 | 具胰岛素增敏活性的水杨酸类化合物及其制备方法 |
CN112028833A (zh) * | 2020-09-25 | 2020-12-04 | 西南大学 | 对氨基水杨酸唑类衍生物及其制备方法和应用 |
CN112028833B (zh) * | 2020-09-25 | 2022-07-05 | 西南大学 | 对氨基水杨酸唑类衍生物及其制备方法和应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB0100433D0 (en) | 2001-02-21 |
FR2804681A1 (fr) | 2001-08-10 |
DE10100772A1 (de) | 2001-07-19 |
KR20010070442A (ko) | 2001-07-25 |
ITMI20010042A1 (it) | 2002-07-11 |
GB2359082A (en) | 2001-08-15 |
DE10100772B4 (de) | 2005-09-22 |
GB2359082B (en) | 2004-09-29 |
CN1227231C (zh) | 2005-11-16 |
JP2001261662A (ja) | 2001-09-26 |
ES2187261B2 (es) | 2004-07-16 |
FR2804681B1 (fr) | 2004-06-25 |
ES2187261A1 (es) | 2003-05-16 |
US6414001B2 (en) | 2002-07-02 |
JP4316787B2 (ja) | 2009-08-19 |
US20010008898A1 (en) | 2001-07-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1315320A (zh) | 作为抗糖尿病药的醚和酰胺类化合物及制备方法 | |
CN1069901C (zh) | N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其制造方法 | |
CN1290832C (zh) | 作为高选择性的环加氧酶-2抑制剂的1h-吲哚衍生物 | |
CN1863766A (zh) | 二胺衍生物、其制备方法及含有该衍生物作为有效成分的植物病害防除剂 | |
CN1239487C (zh) | 制备奎替阿平的中间体及所述中间体的制备方法 | |
CN1205205A (zh) | 吡唑并吡啶化合物的用途 | |
JP2019210273A (ja) | エドキサバンの製造方法 | |
WO2019058290A1 (en) | IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF AZANIMOD A-AMINO COMPOUND | |
CN1131864C (zh) | 吗啉衍生物的化学合成方法 | |
CN1166623C (zh) | 2-苯氧基苯胺类衍生物 | |
CN1534017A (zh) | 作为神经激肽-1受体拮抗剂的n-(2-苯基-4-氨基-丁基)-1-萘羧酰胺类化合物 | |
TWI284127B (en) | Cyclization process for substituted benzothiazole derivatives | |
CN1257901C (zh) | 一类四氢喹啉酮哌啶类化合物及其制备方法和用途 | |
JP2005179281A (ja) | ビフェニル化合物 | |
CN1207287C (zh) | 苯并咪唑的酯类化合物及其制备方法和在制备药用化合物坎地沙坦酯中的应用 | |
JP4424728B2 (ja) | 置換フェニルプロピオン酸誘導体の新規な安定結晶とその製法 | |
CN1284775C (zh) | 3-未取代-5-氨基-4-亚硝基吡唑化合物的制法以及2-肟基-3-氧代丙腈、3-亚肼基-2-肟基丙腈化合物和它们的制法 | |
JP5568137B2 (ja) | 含フッ素カルバマート基を有するアミノ酸アミド誘導体の製造方法、その製造中間体、及びエチレンジアミン誘導体の製造方法 | |
CN1286824C (zh) | 对甲磺酰基苯丙烯酸衍生物及其制备方法与抗炎作用 | |
JP4181233B2 (ja) | ピロリジン−2,4−ジオン誘導体の製法 | |
JPH05194380A (ja) | 置換されたピロリジン | |
CN1054847C (zh) | 氟代烷甲酰胺衍生物的生产方法 | |
CN1743304A (zh) | 一种2-(二取代)甲基丙烯酸酯类化合物及其应用 | |
CN1704414A (zh) | 1-芳基吡唑肟类衍生物及其制备和应用 | |
JP2002322170A (ja) | 新規アルキレンジオキシアミドオキシム誘導体及びその製法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20051116 Termination date: 20100211 |