CZ53699A3 - Deriváty propionové kyseliny a jejich použití - Google Patents
Deriváty propionové kyseliny a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ53699A3 CZ53699A3 CZ99536A CZ53699A CZ53699A3 CZ 53699 A3 CZ53699 A3 CZ 53699A3 CZ 99536 A CZ99536 A CZ 99536A CZ 53699 A CZ53699 A CZ 53699A CZ 53699 A3 CZ53699 A3 CZ 53699A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- methyl
- optionally substituted
- ethoxy
- oxazolyl
- Prior art date
Links
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical class O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 title description 2
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 7
- -1 alicyclic hydrocarbon Chemical class 0.000 claims description 125
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 61
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 53
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 30
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 26
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 20
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 19
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- NNIZTTLESROFOP-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-3-oxopropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OC)C(O)=O)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 NNIZTTLESROFOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- TZCIFDUMMAMGNA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-methyl-2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-3-oxopropanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(CC(C)(C(N)=O)C(O)=O)C=C1 TZCIFDUMMAMGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RDJAJUMKENHBEB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CCC(=O)OC)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 RDJAJUMKENHBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JBKCNYIGGZDDPC-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]propanedioic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(CC(C(O)=O)C(O)=O)C=C1 JBKCNYIGGZDDPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CPZMHJMRORYGMJ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-methyl-2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-3-oxopropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(C)(C(=O)OC)C(O)=O)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 CPZMHJMRORYGMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DZVHQKHVUZVQOO-UHFFFAOYSA-N 3-o-tert-butyl 1-o-methyl 2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]propanedioate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OC)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 DZVHQKHVUZVQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GNXHZXFHJQWEMB-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]propanedioate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OCC)C(=O)OCC)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 GNXHZXFHJQWEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- HSYJCVSKFIYZKH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanamide Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(CCC(N)=O)C=C1 HSYJCVSKFIYZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JUNDOMQFXBAZTQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(1-benzothiophen-2-yl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]phenyl]-n-carbamoylpropanamide Chemical compound CC=1OC(C=2SC3=CC=CC=C3C=2)=NC=1CCOC1=CC=C(CCC(=O)NC(N)=O)C=C1 JUNDOMQFXBAZTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OTGJWKIOJGCFGG-UHFFFAOYSA-N 3-o-tert-butyl 1-o-methyl 2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methylidene]propanedioate Chemical compound C1=CC(C=C(C(=O)OC)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 OTGJWKIOJGCFGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- ZXFXZLXIYYLMAV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-2-methyl-2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-3-oxopropanoate Chemical compound C1=CC(CC(C)(C(=O)OC)C(N)=O)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ZXFXZLXIYYLMAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HIPDMTKLZWUFGS-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-3-oxo-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC(C(O)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HIPDMTKLZWUFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 claims description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 abstract description 15
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 219
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 151
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 100
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 74
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 72
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 52
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 49
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 44
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 description 34
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 33
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 28
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 27
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 26
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 26
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 22
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 20
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 19
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 19
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 19
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 19
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 18
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 16
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 16
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 13
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 13
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 12
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 12
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 11
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- OKDCTIYZEDHHSM-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]propanedioate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OC)C(=O)OC)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 OKDCTIYZEDHHSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 7
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 6
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 6
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VFLDEIGTSMXRGM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1 VFLDEIGTSMXRGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- IPWZPTYWJHXUHD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(C=O)C=C1 IPWZPTYWJHXUHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- BLFBXXLOJJBXAP-UHFFFAOYSA-N 1-o-[(4-nitrophenyl)methyl] 3-o-propan-2-yl 2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methylidene]propanedioate Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1COC(=O)C(C(=O)OC(C)C)=CC(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 BLFBXXLOJJBXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJAMNJNCEOHYIU-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine-3,4-dione Chemical class O=C1CONC1=O MJAMNJNCEOHYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- XNIZEPDJMWFNLF-UHFFFAOYSA-N 1-o,1-o-dibenzyl 2-o-ethyl 1-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]ethane-1,1,2-tricarboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)(CC(=O)OCC)CC(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 XNIZEPDJMWFNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFMXYENCOLNECJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]propanedioic acid Chemical compound C1=CC(CC(CC(=O)OCC)(C(O)=O)C(O)=O)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 YFMXYENCOLNECJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZPZUARRJPGUHN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1C1OC(=O)CC(=O)O1 VZPZUARRJPGUHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNIPPVFZUQHMAV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanamide Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(CC(O)C(N)=O)C=C1 ZNIPPVFZUQHMAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- QPQAGTXTUAWTHX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(1-benzothiophen-2-yl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2SC3=CC=CC=C3C=2)=NC=1CCOC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1 QPQAGTXTUAWTHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGDVDMCKNUYLJY-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound C1=CC(C=C(C(=O)C)C(C)=O)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 XGDVDMCKNUYLJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXILSYIHBWBPKO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-3-oxopropanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(CC(C(N)=O)C(O)=O)C=C1 ZXILSYIHBWBPKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,2-oxazolidine-3,5-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NOC1=O QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJNLESCEMIHAKU-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(CC(=O)OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 OJNLESCEMIHAKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000957724 Catostomus commersonii Corticoliberin-1 Proteins 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 2
- XBJFCYDKBDVADW-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;formic acid Chemical compound CC#N.OC=O XBJFCYDKBDVADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFAFMBXJAMRRRL-UHFFFAOYSA-N dibenzyl 2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]propanedioate Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC(C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XFAFMBXJAMRRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRUXJQGGZSWJFF-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methylidene]propanedioate Chemical compound C1=CC(C=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ZRUXJQGGZSWJFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical group C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- BSJSLCICSGGJBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-acetamido-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OCC)NC(C)=O)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 BSJSLCICSGGJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- GUZOYDCKWDWUEK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(O)C(=O)OC)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 GUZOYDCKWDWUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXWXIDGJCWEJRO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(methoxycarbonylamino)-2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-3-oxopropanoate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)NC(=O)OC)C(=O)OC)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 QXWXIDGJCWEJRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCXVBXZHHNRTJV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(methylamino)-2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-3-oxopropanoate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)NC)C(=O)OC)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 JCXVBXZHHNRTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZUKOSDEEXNJGL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-[2-(1-benzothiophen-2-yl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CCC(=O)OC)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2SC3=CC=CC=C3C=2)=N1 MZUKOSDEEXNJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASNRDWDICLZVLR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-3-oxopropanoate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OC)C(N)=O)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ASNRDWDICLZVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 2
- 150000001475 oxazolidinediones Chemical class 0.000 description 2
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- PTLJCUMPQNQCKI-UHFFFAOYSA-N 1-o-[(4-nitrophenyl)methyl] 3-o-propan-2-yl propanedioate Chemical compound CC(C)OC(=O)CC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PTLJCUMPQNQCKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGGJJMYGBOUVDX-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 3-o-propan-2-yl propanedioate Chemical compound CC(C)OC(=O)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JGGJJMYGBOUVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QGNITQXBLBMGSS-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QGNITQXBLBMGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIEKGRPIYJDYGY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=CC=C1C=O UIEKGRPIYJDYGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGBDITNOAXHCAE-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-3-oxo-3-phenoxypropanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC(C(O)=O)C(=O)OC1=CC=CC=C1 KGBDITNOAXHCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIHKRGNXMPKYTP-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-3-oxo-3-propan-2-yloxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OC(C)C)C(O)=O)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 IIHKRGNXMPKYTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIBNEGZRJCBFHK-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]benzaldehyde Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1=CC=CC=C1C=O RIBNEGZRJCBFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIWBHPVARDQNBL-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanamide Chemical compound C1=CC(CC(NC(=O)C)C(N)=O)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 AIWBHPVARDQNBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- SAXQBSJDTDGBHS-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumylethylazanium;diacetate Chemical compound CC([O-])=O.CC([O-])=O.[NH3+]CC[NH3+] SAXQBSJDTDGBHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVGVDSSUAVXRDY-UHFFFAOYSA-M 3-(4-hydroxyphenyl)lactate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC1=CC=C(O)C=C1 JVGVDSSUAVXRDY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZXWRLTUPYHDAHO-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-3-oxopropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)N(C)C)C(O)=O)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ZXWRLTUPYHDAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEWLGXSKFUTOOD-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)-2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-3-oxopropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)NC)C(O)=O)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 WEWLGXSKFUTOOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAWBLKSFJWSWAT-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]pentane-2,4-dione Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)C)C(C)=O)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 FAWBLKSFJWSWAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPKJNMOPTKSZOM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-[[4-[2-[2-(1-benzothiophen-2-yl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]phenyl]methyl]-3-oxopropanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2SC3=CC=CC=C3C=2)=NC=1CCOC1=CC=C(CC(C(N)=O)C(O)=O)C=C1 DPKJNMOPTKSZOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHIBBMKEFBUJIP-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-3-oxopropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 KHIBBMKEFBUJIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HURWVRJVSPAQOT-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]pentane-2,4-dione Chemical compound C1=CC(CC(C)(C(=O)C)C(C)=O)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 HURWVRJVSPAQOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPSYZCWYRWHVCC-UHFFFAOYSA-N 3-o-tert-butyl 1-o-methyl propanedioate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C XPSYZCWYRWHVCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCTBHBDICLJECX-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[4-[[2-(1-benzothiophen-2-yl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]propyl]-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2SC3=CC=CC=C3C=2)=NC=1COC(C=C1)=CC=C1CCCC1OC(=O)NC1=O XCTBHBDICLJECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNOISTKKYFQVRV-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1OC(=O)NC1=O NNOISTKKYFQVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUTCYOKMCPFRGH-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GUTCYOKMCPFRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIGFMUNSTCPGNP-UHFFFAOYSA-N 77359-11-6 Chemical compound OC(=O)CC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RIGFMUNSTCPGNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- CMRCIXWECVAGOS-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].C[NH3+].C[NH3+].C[NH3+].C[NH3+] Chemical compound C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].C[NH3+].C[NH3+].C[NH3+].C[NH3+] CMRCIXWECVAGOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVDGDDSJAJBCPF-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CC(OC)C(O)=O)=CC=C1OCCC1(C=2C=CC=CC=2)C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 Chemical compound C1=CC(CC(OC)C(O)=O)=CC=C1OCCC1(C=2C=CC=CC=2)C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 RVDGDDSJAJBCPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 1
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical class NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNLAVFKVRUQAKW-UHFFFAOYSA-N VR nerve agent Chemical compound CCN(CC)CCSP(C)(=O)OCC(C)C MNLAVFKVRUQAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- REYULYDIUUAQQJ-UHFFFAOYSA-N [1-amino-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-1-oxopropan-2-yl] methyl carbonate Chemical compound C1=CC(CC(OC(=O)OC)C(N)=O)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 REYULYDIUUAQQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;dichloromethane Chemical compound CC#N.ClCCl RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OHDBYQSGLSTIHF-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OHDBYQSGLSTIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005872 benzooxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 1
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- DXHPZXWIPWDXHJ-UHFFFAOYSA-N carbon monosulfide Chemical compound [S+]#[C-] DXHPZXWIPWDXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XGLZEYNIINWSBM-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-methyl-2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]propanedioate Chemical compound C1=CC(CC(C)(C(=O)OC)C(=O)OC)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 XGLZEYNIINWSBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRVSDVDFJFKYKA-UHFFFAOYSA-N dipropan-2-yl propanedioate Chemical compound CC(C)OC(=O)CC(=O)OC(C)C QRVSDVDFJFKYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBOCPIPIEACROT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]prop-2-enoate Chemical compound C1=CC(C=CC(=O)OCC)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 YBOCPIPIEACROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMMPSBYOOIPGLX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)benzenesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C(C2=C(OC(=N2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 GMMPSBYOOIPGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCOC(C)=O WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000910 hyperinsulinemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N iodomethylbenzene Chemical compound ICC1=CC=CC=C1 XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005990 isobenzothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002643 kinesiotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWBNSQMTESTFSW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(carbamoylamino)-2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-3-oxopropanoate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OC)C(=O)NC(N)=O)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 WWBNSQMTESTFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYHVQEYOFIYNJP-UHFFFAOYSA-N methyl thiocyanate Chemical compound CSC#N VYHVQEYOFIYNJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZVYSWVJXQYPOT-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylimino(oxo)methane Chemical compound CSN=C=O MZVYSWVJXQYPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZZYAOCSMNDGPI-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;thiolane 1,1-dioxide Chemical compound CS(C)=O.O=S1(=O)CCCC1 SZZYAOCSMNDGPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXLZLCJPJMSFIO-UHFFFAOYSA-N n-acetyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanamide Chemical compound C1=CC(CCC(=O)NC(=O)C)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 XXLZLCJPJMSFIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001682 n-acetyltyrosine Drugs 0.000 description 1
- MFCBOLYRPHTAIG-UHFFFAOYSA-N n-carbamoyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanamide Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(CCC(=O)NC(N)=O)C=C1 MFCBOLYRPHTAIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005244 neohexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002667 nucleating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSBAZVJEUNOIDU-UHFFFAOYSA-L potassium;sodium;diacetate Chemical compound [Na+].[K+].CC([O-])=O.CC([O-])=O PSBAZVJEUNOIDU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000004587 thienothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CS2)* 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
- C07D213/20—Quaternary compounds thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Deriváty kyseliny propionové a jejich použití
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových derivátů kyseliny propionové. Zejména se vynález týká nových derivátů kyseliny propionové a farmaceutických prostředků obsahujících uvedené deriváty, které mají hypoglykemické účinky, a o kterých se předpokládají hypolipidemické účinky a které jsou užitečné jako terapeutická činidla diabetes mellitus a jeho komplikací a diabetů příbuzných nemocí, jako je hyperlipemie a pod.
Dosavadní stav techniky
Obecně, léčba diabetes mellitus nezávislá na inzulínu (NIDDM) zahrnuje kombinaci alimentoterapie, kineziterapie, a podání inzulínu nebo orálně aktivních hypoglykemických činidel. Jako orální hypoglykemická činidla se uvádějí sulfonylmočoviny, jako je tolbutamid, chlorpropamid, acetohexamid, glibenclamid a tolazamid, a biguanidy, jako je phenformin, buformin a metformin.
Ačkoliv mají sulfonylmočoviny silnou hypoglykemickou účinnost, někdy způsobují vážnou a dlouhotrvající hypoglykemii a jejich chronické používání může poškodit jejich účinnost. Dále, biguanidy často způsobují vážnou acidózu z nahromadění kyseliny mléčné. Z těchto důvodů vyžaduje použití těchto léčiv vážnou pozornost.
Japonská patentová přihláška bez průzkumu č.
85372/1986 popisuje, že thiazolidindionové deriváty, jako je 5 -[4 -[2 - (5-methyl- 2 -fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion, mají hypoglykemickou účinnost.
Japonská patentová přihláška bez průzkumu č. 170478/1981 uvádí, že oxazolidindionové deriváty, jako je 5-[4 -[2 -(2-fenyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl]-2,4-oxazolidindion, mají hypoglykemickou účinnost a chypocholesterolemickou účinnost, a japonská patentová přihláška bez průzkumu č. 165735 uvádí, že oxazolidindionové deriváty, jako je 5-[3-[4-[(2-benzo[b]thien-2-yl-5-methyl-4-oxazolyl)methoxy]fenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion také mají hypoglykemickou účinnost a hypocholesterolemickou účinnost.
Japonská patentová přihláška podaná přes PCT, Kohyo č.
5-507920 popisuje, že deriváty 3-aryl-2-hydroxypropionové kyseliny, jako je a-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-fenyl-4oxazolyl)ethoxy]benzenpropanová kyselina a ethyl a-acetylthio-4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzenpropionát mají hypoglykemický účinek. Tato publikace také uvádí ethyl cť-hydroxy-4- [2- (5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl) ethoxy] benzenpropionát jako meziproduktovou sloučeninu. V další japonské patentové přihlášce podané přes PCT, Kohyo č. 5-508654 se popisuje, že deriváty hydroxymočoviny, jako je N-[(methoxykarbonyl) oxy]-N-[[4-(2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]methyl]močovina mají hypoglykemické účinky.
WO95/18125 popisuje, že isoxazolidindionové deriváty, jako je 4-[4-[2-(2-fenyl-5-methyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]-3,5-isoxazolidindion mají hypoglykemické účinky.
W094/13650 uvádí, že dimethyl 2-[4-[2-[N-(2-benzooxazolyl)-N-methylamino]ethoxy]fenylmethyl]propan-1,3 -dioát a dimethyl 2 -[4 -[2 -[N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino]ethoxy]fenylmethylen]propan-1,3-dioát mají hypoglykemické účinky.
Japonská patentová bezprůzkumová přihláška č.
53555/1995 uvádí ethyl 4 -[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]cinnamát jako meziproduktovou sloučeninu.
Japonská patentová bezprůzkumová přihláška č. 101945/1995 popisuje ethyl (E)-4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]cinnamát jako referenční sloučeninu.
Shora uvedené sloučeniny nevyhnutelně nevykazují uspokojivé aktivity. Spíše při použití těchto sloučenin dochází k vyšším postranním účinkům, jako je toxicita. Navíc shora uvedená literatura neuvádí deriváty kyseliny propionové jako sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
• · · · · · · • · · · · · · · • ······ ··· ··· • · · · · • · · · · · ·
Dále, WO95/18125 popisuje diestery kyseliny malonové, jako je dimethyl 4-[2-(2-fenyl-5-methyl-4-oxazolýl)ethoxy]benz.yLidenmalonát jako meziproduktovou sloučeninu pro isoxazolidindionové deriváty, jako je 4-[4-[2-(2-fenyl-5-methyl-4-oxazolýl)ethoxy]benzyl]-3,5-isoxazolidindion. Nicméně neuvádí, že tyto diestery kyseliny malonové mají hypoglykemický účinek, mnohem méně udává jakákoliv data o hypoglykemickém účinku.
Podstata vynálezu
Vynález zahrnuje sloučeniny užitečné pro léčbu diabetes mellitus, jeho komplikací a hyperlipemie, kterými jsou nové deriváty kyseliny propionové, které mají nízkou toxicitu a vynikající hypoglykemický účinek a hypolipidemický účinek.
Proto vynález poskytuje farmaceutické prostředky, včetně nových derivátů kyseliny propionové uvedených dále pod body 1 až 3 a farmaceutické prostředky jako terapeutická činidla diabetes mellitus uvedených dále pod body 4 až 7.
(1) Nový derivát kyseliny propionové obecného vzorce I
Rn kde R je skupina obecného vzorce:
r5
R' nebo
kde
R' je případně substituovaný aromatický uhlovodík, případně substituovaný alicyklický uhlovodík, případně substituovaná heterocyklická skupina nebo případně substituovaná kondenzovaná heterocyklická skupina, a
R5 je nižší alkyl;
R4 je atom vodíku nebo nižší alkyl;
R6 je atom vodíku nebo společně s Rg tvoří dvojnou vazbu;
R7 je karboxy, acyl, případně substituovaný alkoxykarbonyl, případně substituovaný nižší alkyl, případně substituovaný karbamoyí, případně substituovaný aryloxykarbonyl, případně substituovaný aralkyloxykarbonyl nebo skupina vzorce -Y-Rg, kde Y znamená -NH- nebo atom kyslíku a Rg je případně substituovaný acyl nebo případně substituovaný alkoxykarbonyl;
Rg je vodík, případně substituovaný nižší alkyl nebo případně substituovaný nižší alkoxykarbonyl; a
R10 je hydroxy, případně substituovaný amino, případně substituovaný nižší alkoxy, případně substituovaný nižší alkyl, případně substituovaný aryloxy nebo případně substituovaný aralkyloxy, s tím, že když R7 je alkoxykarbonyl a Rg je atom vodíku, Rig není nižší alkoxy, a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
(2) Nový derivát kyseliny propionové obecného vzorce I
kde R je skupina obecného vzorce:
Rs
kde
R1 je aromatický uhlovodík, nebo kondenzovaná heterocyklická skupina, a
R5 je nižší alkyl;
R4 je atom vodíku;
Rg je atom vodíku;
R7 je karboxy, acyl, alkoxykarbonyi, nižší alkyl substituovaný alkoxykarbonylem, nižší alkyl, karbamoyl, karbamoyl případně substituovaný alkoxyalkylem nebo acylem, aryloxykarbonyl, aralkyloxykarbonyl nebo skupina vzorce -Y-Rg, kde Y znamená -NH- nebo atom kyslíku a Rg je případně acyl nebo alkoxykarbonyi;
R9 je atom vodíku nebo nižší alkyl případně substituovaný alkoxykarbonylem; a
R10 je hydroxy, amino, případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxy, nižší alkyl, aryloxy nebo aralkyloxy, s tím, že když R7 je alkoxykarbonyi a Rg je atom vodíku, R-^q není nižší alkoxy, a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
• · ···· ··· · · · · • · · · · · ···· • · ·· ······ · · · · · · • · · · · · · • · · · ··· ·· · · · · · (3) Nový derivát kyseliny propionové uvedený pod (1) a (2), který je vybrán ze souboru, který zahrnuje: 2-methoxykarbonyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionovou kyselinu, methyl-2-karbamoýl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát,
2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonovou kyselinu, methyl-2-methoxykarbonylkarbamoyl-3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát,
2-methoxykarbonyl-2-methyl-3- [4- [2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionovou kyselinu, methyl 2-karbamoýl-2-methyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát,
2-karbamoyl-2-methyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionovou kyselinu a
2-benzyloxykarbonyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionovou kyselinu, a jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
(4) Farmaceutický prostředek obsahující derivát kyseliny propionové obecného vzorce I':
Rí R? 0
R* kde R je skupina obecného vzorce:
Rs
R' • · ···· · · · ·»·* • · ···· · · · · • · · · · ···· · ··· ··· • · · · · · · • · · · ··· ·· · ·· ··
- 7 nebo
kde
R' je případně substituovaný aromatický uhlovodík, případně substituovaný alicyklický uhlovodík, případně substituovaná heterocyklická skupina nebo případně substituovaná kondenzovaná heterocyklická skupina, a
R5 je nižší alkyl;
r4 je atom vodíku nebo nižší alkyl;
Rg je atom vodíku nebo společně s Rg tvoří dvojnou vazbu;
R? 1 je atom vodíku, hydroxy, karboxy, acyl, případně substituovaný alkoxykarbonyl, případně substituovaný nižší alkyl, případně substituovaný karbamoyl, případně substituovaný aryloxykarbonyl, případně substituovaný aralkyloxykarbonyl nebo skupina vzorce -Y-Rg, kde Y znamená -NH- nebo atom kyslíku a Rg je případně substituovaný acyl nebo případně substituovaný alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl nebo aralkyloxykarbonyl;
Rg je atom vodíku, případně substituovaný nižší alkyl nebo případně substituovaný nižší alkoxykarbonyl; a R10 íe hydroxY/ případně substituovaný amino, případně substituovaný nižší alkoxy, případně substituovaný nižší alkyl, případně substituovaný aryloxy nebo případně substituovaný aralkyloxy, a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
(5) Farmaceutický prostředek podle bodu 4, který zahrnuje derivát kyseliny popionové obecného vzorce I1
Re R9 O
Ra (Γ) kde R je skupina obecného vzorce:
Rs
nebo
Rs kde
R1 je aromatický uhlovodík, nebo kondenzovaná heterocyklická skupina, a
R5 je nižší alkyl;
R4 je atom vodíku;
Rg je atom vodíku;
r7’ je atom vodíku, hydroxy, karboxy, acyl, alkoxykarbonyl, nižší alkyl substituovaný alkoxykarbonylem, nižší alkyl, karbamoyl, karbamoyl případně substituovaný alkoxyalkylem nebo acylem, aryloxykarbonyl, aralkyloxykarbonyl nebo skupina vzorce -Y-Rg, kde Y znamená -NH- nebo atom kyslíku a Rg je případně acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl nebo aralkyloxykarbonyl;
Rg je atom vodíku nebo nižší alkyl případně substituovaný aíkoxykarbonylem; a
R10 je hydroxy, nižší alkyl, karbamoyí, alkoxykarbonyl, amino případně substituovaný acylem nebo nižším alkylthiokarbonylem, nižší alkoxy, aryloxy nebo aralkyloxy, a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
(6) Farmaceutický prostředek uvedený pod (4) nebo (5) , zahrnující derivát kyseliny propionové, který je vybrán ze souboru, který zahrnuje:
2- methoxykarbonyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionovou kyselinu, methyl-2-karbamoyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát,
-[4 -[2 -(5-methyl-2 -fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonovou kyselinu, methyl-2-methoxykarbonylkarbamoyl-3 -[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát,
N-[3- [4-[2-(2-(benzothiofen-2-yl)- 5-methyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionyl]močovinu, methyl 3 -[4 -[2 -(5-methyl- 2 -fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát,
3- [4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4~oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionamid, methyl N-[3-[4-[2-(5-methyl-2 -fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionyl]karbamát,
S-methyl 3- [4-[2-(5-methyl-2 -fenyl-4-oxazolyl)ethoxy] fenyl]propionnyl]thiokarbamát,
2-karbamoyí-2-methyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionovou kyselinu, terč.butylmethyl 2 - [4 - [2-(5-methyl-2 -fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyliden]malonát, terč.butylmethyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonát, a diethyl 4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzylmalonát, a jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
(7) Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv bodu 4 až 6 shora, který je terapeutickým činidlem diabetů.
Každý symbol použitý v předkládaném popise je definován následovně.
Aromatický uhlovodík zahrnuje aralkyl, jako je fenyl, bifenyl, naftyl a benzyl, s výhodou fenyl a benzyl a se zvláštní výhodou fenyl.
Alicyklický uhlovodík zahrnuje alicyklický uhlovodík obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklobutadienyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, cyklohexenyl, cyklohexadiethyl, cyklohepteny1, cykloheptadienyl a pod, výhodně cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Příklady heterocyklické skupiny zahrnují 5- nebo
6-členný heterocykl a aromatický heterocykl, přičemž oba mají, kromě atomů uhlíku 1 až 3 heteroatomy vybrané ze souboru, který zahrnuje atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, jako atom tvořící kruh. Příklady zahrnují thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isooxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, dithioazolyl, dithiolyl, pyrrolidinyl, dithiadiazinyl, thiazidinyl, morfolinyl, oxadinyl, thiazinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyranyl, thiopyranyl a pod., výhodně pyridinyl, pyrazinyl a pyrimidinyl.
Příklady kondenzované heterocyklické skupiny zahrnují kruh, kde 5 nebo 6-členné heterocykly nebo aromatické heterocykly jsou kondenzovány a kruh, kde jsou tyto heterocykly kondenzovány se 4 až 6-členným aromatickým uhlovodíkovým kruhem, přičemž všechny mají, kromě atomů uhlíku, 1 až 3 heteroatomy, které jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, jako atom tvořící kruh. Příklady zahrnují furoisoxazolyl, imidazothiazolyl, thienoisothiazolyl, thienothiazolyl, imidazopyrazolyl, cyklopentapyrazolyl, pyrrolopyrolyl, cyklopentathienyl, thienothienyl, oxadiazolopyrazinyl, benzofurazanyl, thiadiazolopyridinyl, triazolothiazinyl, triazolopyrimidinyl, triazolopyridinyl, benzotriazolyl, oxazolopyrimidinyl, oxazolopyridinyl, benzooxazolyl, thiazolopyridazinyl, thiazolopyrimidinyl, benzoisothiazolyl, pyrazolotriazinyl, pyrazolothiazinyl, imidazopyrazinyl, purinyl, pyrazolopyridazinyl, pyrazolopyrimidinyl, imidazopyridinyl, pyranopyrazolyl, benzoimidazolyl, indazolyl, benzooxathiolyl, benzodioxalyl, dithiolopyrimidinyl, benzodithiolyl, indolydinyl, indolyl, isoindolyl, furopyrimidinyl, furopyridinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, thienopyrazinyl, thienopyrimidinyl, thienodioxynyl, thienopyridinyl, benzothienyl, isobenzothienyl, cyklopentaoxazinyl, cyklopentafuranyl, benzothiaziadinyl, benzotriazinyl, pyridooxadinyl, benzooxadinyl, pyrimidothiazinyl, benzothiazinyl, pyrimidopyridazinyl, pyrimidopyrimidinyl, pyridopyridazinyl, pyridopyrimidinyl, cinnolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, benzoxathiinyl, benzodioxynyl, benzodithiinyl, naftylidinyl, isochinolinyl, chinolinyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, chromanyl, isochromanyl, indolyl a pod., výhodně benzooxazolyl, benzoimidazolyl a a benzothienyl, a zvlášť, výhodně benzothienyl.
Nižší znamená, že počet atomů uhlíku tvořících skupinu je 1 až 6, výhodně 1 až 4.
Nižší alkyl znamená alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, terč.pentyl, hexyl, isohexyl, neohexyl a pod.. Výhodné jsou alkyly mající 1 až atomy uhlíku, kterými jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl a terč.butyl, výhodněji methyl, ethyl a isopropyl, a zvlášť výhodně methyl a ethyl.
Acyl znamená formyl, acetyl, propionyl, butyryl, • · isobutyryl, valeryl, benzoyl, naftoyl, triolyl, salicyloyl a pod., výhodně acyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, kterým je formyl, acetyl, propionyl a butyryl.
Nižší alkoxy je alkoxy mající 1 až 6 atomů uhlíku, kterým je methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, terc.butoxy, pentyloxy, hexyloxy a pod., výhodně alkoxy obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy a terc.butoxy. Výhodné jsou methoxy, ethoxy a terc.butoxy, výhodnější jsou methoxy a ethoxy.
Aryloxy je například fenoxy, naftyloxy, bifenyloxy a pod. .
Aralkyloxy je například benzyloxy a pod..
Alkoxykarbonyl je například methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, terč.butoxykarbonyl, pentyloxykarbonyl, hexyloxykarbonyl a pod.. Výhodný je alkoxykarbonyl mající 2 až 5 atomů uhlíku, jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl a terč.butoxykarbonyl.
Výhodné j sou methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl a terč.butoxykarbonyl a zvlášt výhodné je methoxykarbonyl a ethoxykarbonyl.
Aryloxykarbonyl je například fenoxykarbonyl, naftyloxykarbonyl, bifenyloxykarbonyl a pod..
Aralkyloxykarbonyl je například benzyloxykarbonyl a pod. .
Případně substituován znamená případnou substituci 1 až 3 substituenty, kde uvedené substituenty mohou být stejné nebo různé. Příklady substituentu zahrnují nižší alkyl, jako je methyl, ethyl, propyl, butyl a terc.butyl; nižší alkoxy, jako je methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, terc.butoxy, pentyloxy a hexyloxy; atom halogenu, jako je atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu; nitro; kyano; hydroxy; acyl, jako je formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, benzoyl, naftoyl, trioyl a salicyloyl; acyloxy, jako je formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy a benzoyloxy; aralkyloxy, jako je benzyloxy, ··
9 • 9 9 999
fenethyloxy a fenylpropyloxy; merkapto; alkylthio, jako je methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, isobutylthio a terč.butylthio; amino; alkylamino, jako je methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamno a butylamino;
dialkylamino, jako je dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino a dibutylamino; karbamoyl; alkoxykarbonyi, jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, terč.butoxykarbonyl, pentyloxykarbonyl a hexyloxykarbonyl; alkylthiokarbonyl, jako je methylthiokarbonyl; amid; trifluormethyl; fosfolyl; sulfonyl; sulfonyloxy; sulfamoyl; alkylfosfonamid, jako je methylfosfonamid, ethylfosfonamid, propylfosfonamid a isopropylfosfonamid; methylendioxy; alkoxyfosfolyl, jako je methoxyfosfolyl, ethoxyfosfolyl, propoxyfosfolyl a isopropoxyfosfolyl; alkylsulfonyl, jako je methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfolyl a terč.butylsulfolyl; alkylsulfonylamino, jako je methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, propylsulfonylamino, butylsulfonylamino a terč.butylsulfonylamino; a pod..
Případně substituovaný substituent v R7 je výhodně nižší alkyl, acyl, karbamoyl a alkoxykarbonyi, a případně substituovaný substituent v R7' je výhodně nižší alkyl, acyl, karbamoyl a alkoxykarbonyi. Případně substituovaný substituent v Rg je výhodně alkoxykarbonyi a případně substituovaný substituent v R1Q je výhodně nižší alkyl, acyl, karbamoyl, alkoxykarbonyi a alkylthiokarbonyl.
Farmakologicky přijatelná sůl může být jakákoliv sůl pokud tvoří netoxickou sůl s novým derivátem propionové kyseliny shora uvedeného vzorce I. Příklady zahrnují soli alkalických kovů, jako je sodná sůl, draselná sůl; soli kovů alkalických zemin, jako je horečnatá sůl a vápenná sůl; amonná sůl; soli s organickou bází, jako je trimethylaminová sůl, triethylaminová sůl, pyridinová sůl, pikolinová sůl, dicyklohexylaminová sůl a Ν,N1-dibenzylethylendiaminová sůl; sůl aminokyseliny, jako je lysinová sůl a argininová sůl, a pod. .
«·
9 9 ·
» · r
9 9 ·
9999 ·
9 9
9 9 9 ·
0400 0·· • 9 9 «·· 9··
- 14 Derivát (dále uváděný jako derivát 1' obecného vzorce
I ’ )
kde
R je skupina obecného vzorce
Rs
nebo
Rs
kde
R' je případně substituovaný aromatický uhlovodík, případně substituovaný alicyklický uhlovodík, případně substituovaná heterocyklická skupina nebo případně substituovaná kondenzovaná heterocyklická skupina, a
R^ je atom vodíku nebo nižší alkyl;
R6 je atom vodíku nebo společně s Rg tvoří dvojnou vazbu;
R7 1 je atom vodíku, hydroxy, karboxy, acyl, případně substituovaný alkoxykarbonyl, případně substituovaný nižší alkyl, případně substituovaný karbamoyl.
případně substituovaný aryloxykarbonyl, případně substituovaný aralkyloxykarbonyl nebo skupina vzorce -Y-Rg, kde Y znamená -NH- nebo atom kyslíku a Rg je případně substituovaný acyl, případně substituovaný alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl nebo aralkyloxykarbonyl;
Rg je atom vodíku, případně substituovaný nižší alkyl nebo případně substituovaný nižší alkoxykarbonyl; a
R10 je hydroxy, případně substituovaný amino, případně substituovaný nižší alkoxy, případně substituovaný nižší alkyl, případně substituovaný aryloxy nebo případně substituovaný aralkyloxy, má vynikající hypoglykemickou účinnost a hypolipidemickou účinnost a je užitečný pro léčbu diabetes mellitus a hyperlipemie a pro profylaxi arteriosklerózy. Pokud se derivát 1' a jeho farmaceuticky použitelné soli použijí jako farmaceutické prostředky, obvykle se smíchají s farmakologicky aktivním nosičem, pomocnými látkami, ředidly, plnivy, dezintegrátory, stabilizátory, konzervačními činidly, pufry, emulgátory, aromáty, barvivý, sladidly, zahušfovadly, ochucovadly, solubilizéry a ostatními aditivy, jako je voda, rostlinný olej, alkoholy, jako je ethanol a benzylalkohol, polyethylenglykol, glyceroltriacetát, želatina, laktóza, karbohydrát jako je škrob, stearát hořečnatý, talek, lanolin, petrolatum a pod. a připraví se do tablet, pilulek, prášků, granulí, čípků, injekcí, očních kapek, kapalin, kapslí, tabletek, aerosolů, elixírů, suspenzí, emulzí, sirupů a pod. a podává se orálně nebo parenterálně.
Dávka závisí na druhu a stupni nemoci, sloučenině která se má podávat a cestě podání, věku, pohlaví a tělesné hmotnosti pacienta a pod.. V případě orálního podání je u dospělého pacienta obvyklá denní dávka derivátu 1' 0,01 až 1000 mg, zejména 0,05 až 100 mg.
Derivát (dále uváděný jako derivát I) shora uvedeného vzorce I • ·
- 16 Re R? O
R« kde R, R4, Rg, R7, Rg a R1Q mají význam uvedený shora, s tím, že když je Ry alkoxykarbonyl a Rg je atom vodíku, R-^θ není nižší alkyl, včetně jeho hydrátů, solvátů (například ethanol a organické rozpouštědlo, které je přijatelné jako farmaceutický produkt), jeho prekurzor léčiva (například pivaloylmethyl ester a 1-(ethoxykarbonyloxy)ethylester) a jeho aktivní metabolity, přičemž všechny jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu. Derivát I má jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku. Jestliže má jeden asymetrický atom uhlíku, existuje čistá opticky aktivní sloučenina její směs ve volitelných poměrech nebo racemát; a když má dva nebo více asymetrických atomů uhlíku, existuje opticky aktivní diastereomer, racemát a jejich kombinace a směs ve volitelných poměrech, přičemž všechny jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu. Hydráty jsou rovněž zahrnuty. Jak vyplývá ze struktury, derivát I se může vyskytovat jako tautomer keto-enol, který rovněž spadá do rozsahu předkládaného vynálezu.
Derivát I se může připravit následujícím způsobem. Je samozřejmé, že způsob přípravy sloučenin podle vynálezu není omezen na příklady uvedené dále.
Příprava způsobem A
Jestliže se požaduje příprava sloučeniny, kde R? je karboxy, případně substituovaný alkoxykarbonyl nebo případně substituovaný karbamoyl, sloučenina se může připravit podle následuj ícího způsobu.
• · · · · · (Stupeň 5)
COR,,' COR,,' (b)
I
COOR,
COOR (1) (Stupeň 2) (2)
Rn (c)
(Stupeň 1) (Stupeň 4) • · r9
Rm (Stupeň 6)
R9
R4
(Stupeň 8) ' >
(1) r9
COR, 2 (6)
R* kde Ri;l le nižší alkyl, benzyl nebo fenyl, R-^' je nižší alkyl, benzyl, fenyl, nižší alkoxy, benzyloxy, fenoxy nebo případně substituovaný amino, R12 ie případně substituovaný amino, nižší alkyl nebo fenyl, Rgi je atom vodíku, Rg2 je nižší alkyl a R, R4 a Rg mají význam definovaný shora.
(Stupeň a)
Sloučenina (c) se může připravit zahříváním sloučeniny (a) a (b) připravených podle způsobu popsaném v japonské patentové bezprůzkumové přihlášce č. 139182/1988 nebo WO95/18125, za použití katalyzátoru, jako je piperidinium acetát, připravený z kyseliny octové a piperidinu v tomto systému, ethylendiamonium diacetátu a amonium acetátu v organickém rozpouštědle, jako je toluen a benzen, za odstraňování vody ze systému.
Reakční podmínky, jako teplota a doba se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá při teplotě místnosti až do zahřívání, výhodně za zahříváni, po několik desítek minut až několik hodin.
(Stupeň b)
Sloučenina 1 se může připravit reakcí sloučeniny (c) v organickém rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxan, dichlormethan a kyselina octová nebo v jejich směsích, za použití katalyzátoru, jako je palladium-uhlík nebo palladiová čerň, pod atmosférou vodíku, při teplotě místnosti až zahřívání, po dobu několika hodin.
Sloučenina 3 se může připravit rozpuštěním sloučeniny 1 v organickém rozpouštědle, jako jsou alkoholy (například methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol a ethylenglykol) ,- ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, 2,5,8-trioxanonan, 1,4-dioxan a • · · · · ·
1,2-dimethoxyethan); aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, nitrobenzen a xylen); halogenované uhlovodíky (například chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý a tetrachlorethan); ketony (například aceton a methylethylketon); uhlovodíky (například n-hexan a cyklohexan); aprotická polární rozpouštědla (například N,N-dimethylformamid); acetonitril; dimethylsulfoxid; sulfid uhličitý; pyridin; a triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo anorganickém rozpouštědle (například voda) nebo jejich směs a přidáním ekvivalentu báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid litný, hydroxid barnatý, uhličitan sodný a uhličitan draselný.
Reakční podmínky, jako teplota a doba se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá od chlazení ledem do zahřívání, výhodně při chlazení ledem do teploty místnosti, po dobu několika minut do několika desítek hodin.
(Stupeň 2)
Sloučenina 2 se může připravit rozpuštěním sloučeniny 1 v organickém rozpouštědle, jako jsou ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, 2,5,8-trioxanonan, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan); aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, nitrobenzen a xylen); halogenované uhlovodíky (například chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý a tetrachlorethan); ketony (například aceton a methylethylketon); uhlovodíky (například n-hexan a cyklohexan); aprotická polární rozpouštědla (například N,N-dimethylformamid); acetonitril; dimethylsulfoxid; sulfid uhličitý; pyridin; a triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo anorganickém rozpouštědle (například voda, kyselina chlorovodíková), přidáním deprotonizačního činidla, jako je lithiumdiisopropylamin, hydrid sodný a uhličitan draselný a potom reakcí vzniklé směsi s halogenovaným alkylem, jako je methyljodid a ethyljodid nebo halogenovaným acetátem, jako je bromacetát.
Reakční podmínky, jako teplota a doba se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá od teploty -80 °C do zahřívání, výhodně od teploty -80 °C do teploty místnosti, po několik minut až několik desítek hodin.
(Stupeň 3)
Sloučenina 3 se může připravit zpracováním sloučeniny podobným způsobem, jak je popsáno ve způsobu A, stupeň 1.
(Stupeň 4)
Sloučenina 4 se může připravit rozpuštěním sloučeniny v organickém rozpouštědle, jako jsou ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, 2,5,8-trioxanonan, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan); aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, nitrobenzen a xylen); halogenované uhlovodíky (například chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý a tetrachlorethan); estery, jako je methylacetát a ethylacetát; ketony (například aceton a methylethylketon); uhlovodíky (například n-hexan a cyklohexan); aprotická polární rozpouštědla (například Ν,N-dimethy1formamid); acetonitril; dimethylsulfoxid; sulfid uhličitý; piperidin; a hexamethyl fosfotriamid, nebo bez rozpouštědla, přidáním halogenačního činidla, jako je thionylchlorid, oxalylchlorid, chlorid fosforitý a chlorid fosforečný, a je-li to nezbytné, přidáním organického rozpouštědla, jako jsou ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, 2,5,8 -trioxanonan, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan); aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, nitrobenzen a xylen); halogenované uhlovodíky (například chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý a tetrachlorethan); estery (například methylacetát a ethylacetát); ketony (například aceton,
methylethylketon); uhlovodíky (například n-hexan a cyklohexan); aprotická polární rozpouštědla (například N,N-dimethylformamid); acetonitril; dimethylsulfoxid; sulfid uhličitý; piperidin; a triamid kyseliny hexamethylfosforečné, a reakcí vzniklé směsi s vodným amoniakem, methylkarbamátem, močovinou, alkylaminem (například vodným methylaminem a diethylaminem), acetamidem, alkoholem, jako je methanol, ethanol a isopropanol nebo jiná nukleační činidla.
Reakční podmínky, jako teplota a doba se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá od teploty -78 °C do zahřívání, výhodně od teploty místnosti do zahřívání, po několik minut až několik desítek hodin.
Alternativně, sloučenina 3 se rozpustí v organickém rozpouštědle, jako jsou ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, 2,5,8-trioxanonan, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan); aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, nitrobenzen a xylen); halogenované uhlovodíky (například chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý a tetrachlorethan); estery, jako je methylacetát a ethylacetát; uhlovodíky (například n-hexan a cyklohexan); aprotická polární rozpouštědla (například N,N-dimethylformamid); acetonitril; dimethylsulfoxid; sulfid uhličitý; piperidin; a triamid kyseliny hexamethylfosforečné a báze (například hydrogenuhličitan sodný) a potom se přidá halogenovaný alkyl, jako je methyljodid a ethyljodid, nebo halogenovaný benzyl, jako je benzyljodid a halogenovaný fenyl, jako je fenyljodid.
Reakční podmínky, jako teplota a doba se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá od teploty -78 °C do zahřívání, výhodně od teploty místnosti do zahřívání, po několik minut až několik desítek hodin.
Alternativně, sloučenina 3 reaguje s nukleofilním činidlem, jako je báze (například 4-dimethylaminopyridin) a alkoholy (například fenol, methanol a ethanol) v etherech (například diethylether, tetrahydrofuran, 2,5,8-trioxanonan,
1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan); aromatických uhlovodících (například benzen, toluen, nitrobenzen a xylen);
halogenovaných uhlovodících (například chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý a tetrachlorethan); esterech, jako je methylacetát a ethylacetát; uhlovodících (například n-hexan a cyklohexan); aprotických polárních rozpouštědlech (například N,N-dimethylformamid); acetonitrilu; dimethylsulfoxidu; sulfidu uhličitém; piperidinu; a triamidu kyseliny hexamethylfosforečné, za použití Ν,N'-dicyklohexylkarbodiimidu nebo ve vodě rozpustném hydrochloridu karbodiimidu, jako kondenzačním činidlem a za přidání, je-li to nezbytné, dehydratačního činidla, jako prášek molekulárních sít 4A.
Podobná reakce se může provést za použití derivátu kyseliny karboxylové, jako je odpovídající ester (například N-hydroxysukcinimidester a N-hydroxybenzotriazolester), azid kyseliny nebo směsný anhydrid kyseliny.
Reakční podmínky, jako teplota a doba se lisí v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá od teploty -78 °C do zahřívání, výhodně od teploty místnosti do zahřívání, po několik minut až několik desítek hodin.
(Stupeň 5)
Sloučenina 4 se může připravit rozpuštěním sloučeniny 1 nebo 2 v organickém rozpouštědle, jako jsou ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, 2,5,8-trioxanonan, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan); aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, nitrobenzen a xylen); halogenované uhlovodíky (například chloroform, dichlormethan,
1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý a tetrachlorethan); estery (například methylacetát a ethylacetát); ketony (například aceton a methylethylketon); uhlovodíky (například n-hexan a cyklohexan); aprotická polární rozpouštědla (například • ·
- 24 N,N-dimethylformamid); acetonitril; dimethylsulfoxid; sulfid uhličitý; pyridin; a triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo bez rozpouštědla a reakcí vzniklé směsi s vodným amoniakem, aminem, jako je alkylamin (například vodný methylamin a dimethylamin) nebo jiným nukleofilním činidlem.
Reakční podmínky, jako teplota a doba se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá od teploty 0 °C do zahřívání, výhodně od teploty místnosti do zahřívání, po několik minut až několik desítek hodin.
(Stupeň 6)
Sloučenina 5 se může připravit zpracováním sloučeniny 4 podobným způsobem jako při přípravě produktu A ve stupni 1.
Alternativně, sloučenina 4 se rozpustí v organickém rozpouštědle, jako jsou alkoholy (například methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol a ethylenglykol); ethery (například diethylether, tetrahydrofuran,
2,5,8-trioxanonan, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan); aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen a xylen); halogenované uhlovodíky (například chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý a tetrachlorethan); estery (například methylacetát a ethylacetát); ketony (například aceton a methylethylketon); uhlovodíky (například n-hexan a cyklohexan); aprotická polární rozpouštědla (například N,N-dimethylformamid); acetonitril; dimethylsulf oxid sulfolan, sulfid uhličitý; pyridin; triamid kyseliny hexamethylfosforečné, kyselina mravenčí; a kyselina octová, nebo anorganickém rozpouštědle, jako je voda nebo její směsné rozpouštědlo, a reaguje pod atmosférou vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium-uhlík, oxid platičitý a Raney nikl.
Reakční podmínky, jako teplota a doba se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá od teploty chlazení ledem do • · · · • · · · • · · · · · • · ·· ··
• · 4 · zahřívání, výhodně od teploty místnosti do zahřívání, po několik minut až několik hodin.
(Stupeň 7)
Sloučenina 6 se může připravit zpracováním sloučeniny 5 podobným způsobem jako u přípravy A, stupeň 4.
(Stupeň 8)
Sloučenina 6 se může připravit zpracováním sloučeniny 1 podobným způsobem jako u přípravy A, stupeň 5.
Příprava způsobem B
Jestliže je žádána sloučenina, kde R7 je vodík, sloučenina se může připravit následujícím způsobem.
·· ·< 4 • < 9 · · · · • ··· 9 9 9 9
9 · ·«* · 999 999
9 9 ··
9 99 99
COORzo (7)
COOR,, (8) (Stupeň 11) (9) (10) kde R20 mohou být stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nižší alkyl nebo benzyl a R, R^, Rg, a ^12 mají význam uvedený shora.
(Stupeň 9)
Sloučenina 8 se může připravit rozpuštěním sloučeniny 7 připravené podle postupu popsaném ve WO95/18125 v
- 27 organickém rozpouštědle, jako je aprotické polární rozpouštědlo (například Ν,N-dimethylsulfoxid) a triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo anorganické rozpouštědlo (například voda) nebo bez rozpouštědla, přidáním halogenovaného kovu, jako je chlorid litný, chlorid sodný a jodid sodný, kyanátu alkalického kovu, jako je kyanát sodný a kyanát draselný nebo anorganická sůl kyseliny octové, jako je octan sodný octan draselný, methylamoniumtetraacetát (M4NOAc), a zahříváním směsi pod zpětným chladičem.
Reakční podmínky, jako teplota a doba se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá od teploty místnosti do zahřívání, výhodně od teploty místnosti do teploty 250 °C, po několik minut až několik hodin.
Sloučenina 9 se může připravit rozpuštěním sloučeniny 8 v organickém rozpouštědle, jako jsou alkoholy (například methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol a ethylenglykol); ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, 2,5,8-trioxanonan, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan); aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, nitrobenzen a xylen); halogenované uhlovodíky (například chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý a tetrachlorethan); ketony (například aceton a methylethylketon); uhlovodíky (například n-hexan a cyklohexan); aprotická polární rozpouštědla (například N,N-dimethylformamid); acetonitril; dimethylsulfoxid; sulfid uhličitý; pyridin; triamid kyseliny hexamethylfosforečné; nebo anorganickém rozpouštědle, jako je voda, nebo jejich směs a zpracováním vzniklého roztoku bází, jako je hydroxid sodný, hydroxid litný, hydroxid barnatý, uhličitan sodný a uhličitan draselný.
Reakční podmínky, jako teplota a doba se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá od 0 °C do zahřívání, výhodně od teploty místnosti do zahřívání, po několik minut až několik desítek hodin.
- 28 (Stupeň 11)
Sloučenina 9 se může připravit rozpuštěním sloučeniny 7 v organickém rozpouštědle, jako jsou ethery (například tetrahydrofuran, 2,5,8-trioxanonan, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan); aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, nitrobenzen a xylen); halogenované uhlovodíky (například chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý a tetrachlorethan),- estery, jako je methylacetát a ethylacetát; uhlovodíky (například n-hexan a cyklohexan); aprotická polární rozpouštědla (například N,N-dimethylformamid); acetonitril; dimethylsulfoxid; sulfid uhličitý; pyridin; triamid kyseliny hexamethylfosforečné; p-toluensulfonová kyselina; benzensulfonová kyselina; methansulfonová kyselina; trifluormethansulfonová kyselina; kyselina mravenčí; a kyselina octová nebo anorganickém rozpouštědle, jako je voda, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina bromovodíková nebo bez rozpouštění v rozpouštědle.
Reakční podmínky, jako teplota a doba se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá od teploty místnosti do zahřívání, a při zahřívání, pokud se nepoužije rozpouštědlo, po několik minut až několik hodin.
(Stupeň 12)
Sloučenina 10 se může připravit zpracováním sloučeniny 9 podobným způsobem jako u přípravy A, stupeň 4.
Sloučenina 10 se také může připravit rozpuštěním sloučeniny 9 v organickém rozpouštědle, jako jsou ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, 2,5,8-trioxanonan, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan); aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, nitrobenzen a xylen),· halogenované uhlovodíky (například chloroform, dichlormethan,
• · • ·
1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý a tetrachlorethan); uhlovodíky (například n-hexan a cyklohexan); nebo bez rozpouštědla, a reakcí sloučeniny s alkylkyanátem, jako je methylisokyanát nebo alkylthiokyanát jako je methylthiokyanát v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je chlorid ciničitý a chlorid titaničitý, karboxylové kyseliny, jako je kyselina mravenčí a kyselina octová nebo kyselina jako je kyselina chlorovodíková.
Reakční podmínky, jako teplota a doba se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá od chlazení ledem do zahřívání, výhodně při teplotě místnosti do zahřívání, po několik minut až několik desítek hodin.
(Stupeň 13)
Sloučenina 10 se může připravit zpracováním sloučeniny 8 podobným způsobem jako u přípravy A, stupeň 5.
Příprava způsobem C
Jestliže je žádána sloučenina, kde R? je skupina vzorce -Y-Rg, kde Y a Rg mají význam uvedený shora, sloučenina se může připravit následujícím způsobem.
Rs
I
CH2C-COR,0
I
Rl 3
Rš (11)
R (Stupeň 16) (15)
R9
COR, o (13) ň 18)
COR, 5 (16) ň 19)
COR, s (15)
Re kde Z je odcházející skupina, jako je p-toluensulfonyloxy, benzensulfonyloxy, methansulfonyloxy a atom halogenu a R33 je atom vodíku, hydroxy, amino nebo skupina vzorce -Y-Rg, kde Y a Rg mají význam definovaný shora, R13 ' je atom vodíku, hydroxy nebo amino, R14 je případně substituovaný nižší alkoxy a R15 je případně substituovaný amino a R, R4, Rg a R10 mají význam uvedený shora.
(Stupeň 14)
Sloučenina 13 se může připravit rozpuštěním sloučeniny 12, kde R13 je atom vodíku, hydroxy nebo amino a ostatní symboly mají význam uvedený shora v organickém rozpouštědle, jako jsou ethery (například diethylether, tetrahydrofuran,
2,5,8-trioxanonan, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan);
aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, nitrobenzen a xylen); halogenované uhlovodíky (například chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý a tetrachlorethan); uhlovodíky (například n-hexan a cyklohexan); aprotická polární rozpouštědla (například N,N-dimethylformamid); acetonitril; dimethylsulfoxid; sulfolan; sulfid uhličitý; pyridin; a triamid kyseliny hexamethylfosforečné a reakcí spolu se sloučeninou 11 připravené podle způsobu popsaném ve WO95/18125, v přítomnosti báze, jako je hydrid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin (například hydrid sodný a hydrid draselný); alkoholát alkalického kovu (například methoxid sodný a terc.butoxid draselný); a alkylamid (například lithium diisopropylamid).
Reakční podmínky, jako teplota a doba se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá od teploty -80 °C do zahřívání, po několik minut až několik hodin.
(Stupeň 15)
Sloučenina 14 se může připravit rozpuštěním sloučeniny 13 v organickém rozpouštědle, jako jsou ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, 2,5,8-trioxanonan, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan); aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, nitrobenzen a xylen); halogenované uhlovodíky (například chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý a tetrachlorethan); estery například methylacetát a ethylacetát) ,· ketony (například aceton a methylethylketon); uhlovodíky (například n-hexan a cyklohexan); aprotická polární rozpouštědla (například Ν,N-dimethylformamid); acetonitril; dimethylsulfoxid; sulfolan, sulfid uhličitý; piperidin; a triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo anorganickém rozpouštědle, jako je voda a reakcí spolu s halogenidem kyseliny, jako je acetylchlorid, halogenovaný uhličitan, jako je methylchloruhličitan nebo anhydrid kyseliny, jako je acetanhydrid, v přítomnosti organické báze, jako je pyridin a triethylamin nebo anorganické báze, jako je hydroxid sodný a uhličitan sodný.
Reakční podmínky, jako teplota a doba se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá od teploty -80 °C do zahřívání, výhodně od -80 °C do teploty místnosti několik minut až několik desítek hodin.
(Stupeň 16)
Sloučenina 14 se může připravit zpracováním sloučeniny 12, kde R13 je skupina obecného vzorce -Y-Rgí kde Y a Rg mají význam uvedený shora, a ostatní symboly jsou definovány shora, postupem podobným přípravě C, stupeň 14.
(Stupeň 17)
Sloučenina 15 se může připravit zpracováním sloučeniny 14 podobným způsobem, jak je uvedeno v přípravě A, stupeň 5.
(Stupeň 18)
Sloučenina 16 se může připravit zpracováním sloučeniny 13 podobným způsobem, jak je uvedeno v přípravě A, stupeň 5.
(Stupeň 19)
Sloučenina 15 se může připravit zpracováním sloučeniny 16 podobným způsobem, jak je uvedeno v přípravě B, stupeň 15.
• ·
Příprava způsobem D
Sloučenina, kde R? je karboxy a R1Q je hydroxy se může připravit následujícími stupni.
COOR (17) (Stupeň 20) Rs
COOH (18) kde R, R4, Rg a R^-^ mají význam uvedený shora.
(Stupeň 20)
Sloučenina 18 se může připravit rozpuštěním sloučeniny 17, připravené podle způsobu popsaném ve WO95/18125 v organickém rozpouštědle, jako jsou alkoholy (například methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol a ethylenglykol); ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, 2,5,8 -trioxanonan, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan); aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, nitrobenzen a xylen); halogenované uhlovodíky (například chloroform, diehlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý a tetrachlorethan) ,· ketony (například aceton ·· a methylethylketon); uhlovodíky (například n-hexan a cyklohexan); aprotická polární rozpouštědla (například N,N-dimethylformamid); acetonitril; dimethylsulfoxoid, sulfid uhličitý; pyridin; a triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo anorganickém rozpouštědle, jako je voda nebo její směsná rozpouštědla a zpracováním téže s bází, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid litný, hydroxid barnatý, uhličitan sodný a uhličitan draselný.
Reakční podmínky, jako teplota a doba se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá od teploty 0 °C do zahřívání, výhodně při teplotě místnosti do zahřívání, po několik minut až několik desítek hodin.
Sloučenina 18, kde Rl:L je benzyl a ostatní symboly mají význam uvedený shora se může připravit rozpuštěním sloučeniny 17, připravené podle způsobu popsaném ve WO95/18125 v organickém rozpouštědle, jako jsou alkoholy (například methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol a ethylenglykol); ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, 2,5,8-trioxanonan, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan); aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, nitrobenzen a xylen); halogenované uhlovodíky (například chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý a tetrachlorethan); estery (například methylacetát a ethylacetát); ketony (například aceton a methylethylketon); uhlovodíky (například n-hexan a cyklohexan); aprotická polární rozpouštědla (například N,N-dimethylformamid); kyselina mravenčí; a kyselina octová, nebo anorganickém rozpouštědle, jako je voda nebo její směsná rozpouštědla, a reakcí téže za použití katalyzátoru jako je palladium na uhlíku, oxid platičitý, Raneyův nikl, pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti.
Reakční podmínky, jako teplota a doba se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá od chlazení ledem do zahřívání, výhodně při teplotě místnosti do zahřívání, po několik minut • · · · · · • · · až několik hodin.
Příprava způsobem E
Sloučenina, kde R? je karboxy a R10 je amino se může připravit následujícími stupni.
N (19) (20) kde R a R4 mají význam definovaný shora.
(Stupeň 21)
Sloučenina 20 se může připravit rozpuštěním sloučeniny 19, připravené podle způsobu popsaném ve WO95/18125 v organickém rozpouštědle, jako jsou alkoholy (například methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol a ethylenglykol); ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, 2,5,8-trioxanonan, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan); aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, nitrobenzen a xylen); halogenované uhlovodíky (například chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan,
- 37 chlorid uhličitý a tetrachlorethan); estery (například methylacetát a ethylacetát); ketony (například aceton a methylethylketon); uhlovodíky (například n-hexan a cyklohexan); aprotická polární rozpouštědla (například N, N-dimethylf ormamid) acetonitril; kyselina mravenčí; a kyselina octová, nebo anorganickém rozpouštědle, jako je voda nebo její směsná rozpouštědla, a reakcí téže za použití katalyzátoru jako je palladium na uhlíku, oxid platičitý, Raneyův nikl, pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti.
Reakční podmínky, jako teplota a doba se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá od chlazení ledem do zahřívání, výhodně při teplotě místnosti do zahřívání, po několik minut až několik hodin.
Příprava způsobem F
Sloučenina, kde R? je karboxy se může připravit následujícími stupni.
COOH • ····· · · · · · · · • · · · · • · · · * · · kde R, R4, Ri:Lj Rgi a Rg2 mají význam uvedený shora.
(Stupeň 22)
Sloučenina 22 se může připravit zpracováním sloučeniny 21 připravené podle přípravy A, stupeň 1, podobným způsobem, jak je uvedeno v přípravě A, stupeň 2.
Příprava způsobem G
Sloučenina, kde R? je případně substituovaný alkoxykarbonyl, aryloxykarboxy nebo aralkyloxykarbonyl se může připravit následujícími stupni.
(Stupeň 24)
(Stupeň 25) (25) • · • · · • ·· « · r9
Rm (26) kde R16 je atom halogenu, jako je atom chloru, atom bromu a atom jodu, karboxy, amino, nižší alkyl, nitro, nižší alkoxy, aikoxykarbonyl, acyl, benzyl nebo fenyl, R12' je nižší alkyl, benzyl nebo fenyl, R, R4 a Rg mají význam uvedený shora.
(Stupeň 23)
Sloučenina 24 23 podobným způsobem, se může připravit zpracováním sloučeniny jak je uvedeno v přípravě A, stupeň 4.
(Stupeň 24)
Sloučenina 25 se může připravit zpracováním sloučeniny 24 podobným způsobem, jak je uvedeno v přípravě A, stupeň a.
(Stupeň 25)
Sloučenina 26 se může připravit rozpuštěním sloučeniny 25 v organickém rozpouštědle, jako jsou alkoholy (například methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol a ethylenglykol) ,- ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, 2,5,8-trioxanonan, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan); aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, nitrobenzen a xylen); halogenované uhlovodíky (například chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý a tetrachlorethan); estery (například methylacetát a ethylacetát) ,- ketony (například aceton a methylethylketon); uhlovodíky (například n-hexan a cyklohexan); aprotická polární rozpouštědla (například N,N-dimethylformamid); acetonitril; kyselina mravenčí;
• 9 49 • · · * • · 4 «
499 499 ♦ · • 44 44 • 4 n·· »· 4 ♦* · ·· 4 »
4 · · • < 4 9 9
9 4 4
499 4 94 49 a kyselina octová, nebo anorganickém rozpouštědle, jako je voda nebo její směsná rozpouštědla, a reakcí téže za použití katalyzátoru jako je palladium na uhlíku, oxid platičitý, Raneyův nikl, pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti.
Reakční podmínky, jako teplota a doba se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá od chlazení ledem do zahřívání, výhodně při teplotě místnosti do zahřívání, po několik minut až několik hodin.
Příprava způsobem H
Sloučenina, kde R? je případně substituovaný aralkyloxykarbonyl se může připravit následujícími stupni.
z COOt-Bu
COORi 7 (27)
COOt-Bu (28)
R*
COOR η
(Stupeň 27)
COOt-Bu coor,7 (29)
COOH (Stupeň 29) (Stupeň 28)
COOt-Bu (30)
kde R17 je nižší alkyl a R, R4, Rg, Rg a Rig mají význam uvedený shora.
(Stupeň 26)
Sloučenina 28 se může připravit zpracováním sloučeniny 27 a sloučeniny a) podobným způsobem, jak je uvedeno v přípravě A, stupeň a).
• · (Stupeň 27)
Sloučenina 29 se může připravit zpracováním sloučeniny podobným způsobem, jak je uvedeno v přípravě G, stupeň 25.
(Stupeň 28)
Sloučenina 30 se může připravit zpracováním sloučeniny podobným způsobem, jak je uvedeno v přípravě A, stupeň 1.
(Stupeň 29)
Sloučenina 31 se může připravit zpracováním sloučeniny podobným způsobem, jak je uvedeno v přípravě A, stupeň 4.
(Stupeň 30)
Sloučenina 32 se může připravit rozpuštěním sloučeniny v organickém rozpouštědle, jako jsou ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, 2,5,8-trioxanonan, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan); aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, nitrobenzen a xylen) ,· halogenované uhlovodíky (například chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý a tetrachlorethan) ,- uhlovodíky (například n-hexan a cyklohexan); aprotická polární rozpouštědla (například N,N-dimethylformamid); methylenchlorid a acetonitril, nebo anorganickém rozpouštědle, jako je voda, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina bromovodíková nebo jejich směsné rozpouštědlo, a přidáním kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina trifluoroctová a kyselina p-toluensulfonová nebo reakcí téže v p-toluensulfonové kyselině, benzensulfonové kyselině, methansulfoniové kyselině, trifluormethansulfonové kyselině, kyselině mravenčí nebo kyselině octové.
Reakční podmínky, jako teplota a doba se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá od 0 °C do zahřívání, po několik minut až několik hodin.
Příprava způsobem I
Sloučenina, kde R7 je karboxy a R10 je nižší alkoxy se může připravit následujícími stupni.
R» (a)
o
COOH (34) (35) (36)
• ···· · · · · • · β · ···· · ··· ··· • · · · · · ··· ·· · · · · · kde Rlg je případně substituovaný nižší alkoxy a R a R4 maj í význam uvedený shora.
(Stupeň 31)
Sloučenina 34 se může připravit zpracováním sloučeniny a sloučeniny (a) podobným způsobem, jak je uvedeno v přípravě A, stupeň a).
(Stupeň 32)
Sloučenina 35 se může připravit zpracováním sloučeniny podobným způsobem, jak je uvedeno v přípravě G, stupeň 25.
(Stupeň 33)
Sloučenina 36 se může připravit reakcí sloučeniny 35 v organickém rozpouštědle, jako jsou ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, 2,5,8-trioxanonan, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan); aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, nitrobenzen a xylen); halogenované uhlovodíky (například chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý a tetrachlorethan); estery (například methylacetát a ethylacetát); ketony (například aceton a methylethylketon); uhlovodíky (například n-hexan a cyklohexan); aprotická polární rozpouštědla (například Ν,Ν-dimethylformamid); methylenchlorid acetonitril; dimethylsulfoxid; sulfid uhličitý; pyridin; a triamid kyseliny hexamethylfosforečné,- nebo anorganickém rozpouštědle, jako je voda nebo její směsná rozpouštědla, nebo bez rozpouštědla, s nukleofilním činidlem, jako jsou alkoholy, aminy a jejich silylované sloučeniny.
Reakční podmínky, jako teplota a doba se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá od 0 °C do zahřívání, po několik minut až několik desítek hodin.
···· · · · ···· • · · · · · · · · · • · ·· ······ ··· ··· • · · * · · ·
Shora uvedené stupně mohou zahrnovat další stupně, jako je filtrace, extrakce, promývání, koncentrace, sušení, čištění a pod..
Předkládaný vynález je dále popsán příklady. V příkladech pokud není uvedeno jinak, znamenají hmotnostní . Příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-Methoxykarbonyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionová kyselina
Dimethyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonát (8,46 g, 20 mmol) připravený podle postupu popsaném ve WO95/18125 se rozpustí ve směsi methanolu (80 ml) a tetrahydrofuranu (40 ml) a při teplotě 0 °C se přidá 2N roztok hydroxidu sodného (11 ml, 22 mmol). Směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Přidá se nasycený vodný roztok (5 ml) hydrogenuhličitanu sodného a vodná vrstva se promyje ethylacetátem. K získané vodné vrstvě se přidá chlorid sodný do nasycení roztoku a směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a promyje se třikrát ethylacetátem (50 ml) Extrahované organické vrstvy se spojí, promyjí se solankou, suší se nad síranem sodným a po vysušení do sucha se získá sloučenina uvedená v názvu (8,2 g, výtěžek 100 %). Získaná surová sloučenina (750 mg) se rekrystaluje ze směsného rozpouštědla ethylacetát-hexan (1:2) a získá se sloučenina uvedená v názvu (540 mg), jako bílá pevná látka.
í
// \\ • · • · · · • · · 4 • · · · · 4 ···· · ··· ··4 teplota tání: 126,0 až 127,1 °C 1H-NMR (CDC13) δ ppm, 300 Hz:
2,36 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,5Hz), 3,19 (2H, d,
J=7,5Hz), 3,65 (IH, t, J=7,5Hz), 3,71 (3H, s), 4,15 (2H, t, J=6,6Hz), 6,79 (2H, d, J=8,4Hz), 7,11 (2H, d, J=8,4Hz), 7,42 (3H, m) , 7,95 (2H, m)
Příklad 2
Methyl 2-karbamoyl-3- [4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát
2-Methoxykarbonyl-3-[4-[2-(5-methyl~2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionová kyselina (2,10 g, 5,10 mmol) získaná v příkladu 1 se rozpustí v benzenu (20 ml) a po kapkách a při teplotě místnosti se přidá thionylchlorid (375 μΐ, 6,12 mmol). Směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny a potom se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se rozpustí v acetonu (2 ml) a přidá se při teplotě místnosti k 2% vodnému amoniaku (5 ml). Směs se míchá 30 minut a rozpouštědlo se odpaří. Ke zbytku se přidá ethylacetát a organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem sodným a po vysušení do sucha se získá surová sloučenina uvedená v názvu (1,80 g, výtěžek 86 %). Získaná sloučenina (1,50 g) se rekrystalizuje ze směsného rozpouštědla ethylacetát-hexan (5:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (700 mg, výtěžek 40 %) jako bílý prášek.
teplota tání: 154,8 až 155,4 °C 1H-NMR (CDC13) δ ppm, 300 Hz:
2,36 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,7Hz), 3,17 (2H, m), 3,47
(IH, dd, J=6,7 a 8,2Hz), 3,65 (3H, s), 4,21 (2H, t,
J=7,6Hz), 6,43 (IH, široký singlet), 6,38 (IH, široký singlet), 6,81 (2H, d, J=8,6Hz), 7,07 (2H, d, J=8,6Hz),
7,42 (3H, m) , 7,97 (2H, m)
Příklad 3
2-Karbamoyl-3 -[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionová kyselina
Methyl 2-karbamoyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát (1,80 g, 4,41 mmol) získaný v příkladu 2 se rozpustí v methanolu (20 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml) a při teplotě místnosti se přidá 2,5N vodný roztok hydroxidu sodného (2,5 ml, 6,16 mmol). Směs se míchá 15 minut a rozpouštědlo se odpaří. Ke zbytku se přidá 10% vodný roztok hydroxidu sodného (50 ml) a směs se promyje třikrát ethylacetátem (30 ml). K vodné vrstvě se přidá chlorid sodný do nasycení a směs se okyselí 3N kyselinou chlorovodíkovou. Bílá sraženina se sebere filtrací, promyje se vodou a po vysušení se získá sloučenina uvedená v názvu (1,70 g, výtěžek 98 %) .
teplota tání: 138,1 až 138,5 °C H-NMR (DMSO-d6) δ ppm, 300 Hz:
2,35 (3H, s), 2,92 (4H, m), 3,40 (IH, t, J=5,6Hz), 4,17 (2H, t, J=5,0Hz), 6,82 (2H, d, J=6,5Hz), 6,96 (IH, široký singlet), 7,09 (2H, d, J=6,5Hz), 7,40 (IH, široký singlet), 7,49 (3H, m), 7,91 (2H, m), 12,39 (IH, široký singlet) • · • » · · » · · · • · · • · · · · · • · ·· ·· • · · ·
Příklad 4
2-Karbamoýl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy] fenyl] propionová kyselina
4-[4-[2-(5-Methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)]ethoxy]benziliden]-3,5-isooxazolidindion (11,5 g, 29,3 mmol), připravený podle způsobu popsaném ve WO9518125 se rozpustí v tetrahydrofuranu (220 ml). Přidá se 5% palladium-uhlík (1,15
g) a směs se intenzivně míchá pod atmosférou vodíku (normální tlak) při teplotě místnosti 13,5 hodin. K reakční směsi se přidá methanol (150 ml) a katalyzátor se odstraní celitovou filtrací. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se suspenduje v 2,5N vodném roztoku hydroxidu sodného (50 ml) a promyje se ethylacetátem. K získané vodné vrstvě se přidá IN chlorovodík (150 ml) a bílá sraženina se sebere filtrací. Pevná látka se promyje vodou a po vysušení se získá sloučenina uvedená v názvu (5,10 g, výtěžek 44 %).
teplota tání: 138,1 až 138,5 °C ^H-NMR (DMSO-dg) δ ppm, 300 Hz .2,35 (3H, s), 2,92 (4H, m), 3,40 (IH, t, J=5,6Hz), 4,17 (2H, t, J=5,0Hz), 6,82 (2H, d, J=6,5Hz), 6,96 (IH, široký singlet), 7,09 (2H, d, J=6,5Hz), 7,40 (IH, široký singlet), 7,49 (3H, m), 7,91 (2H, m), 12,39 (IH, široký singlet)
Příklad 5
2-[4-[2-(5-Methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonová kyselina • · · ·
Dimethyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonátu (6,00 g, 14,2 mmol) připraveném podle postupu popsaném ve WO95/18125 se rozpustí v methanolu (60 ml) a tetrahydrofuranu (30 ml). Potom se při teplotě místnosti přidá 2N vodný roztok hydroxidu sodného (17,7 ml, 35,5 mmol). Směs se míchá 68 hodin a rozpouštědlo se odpaří. Ke zbytku se přidá voda (100 ml) a okyselí se IN kyselinou chlorovodíkovou. Bílá sraženina se sebere filtrací, promyje se vodou a rekrystaluje se ze směsi ethylacetátu a hexanu a získá se sloučenina uvedená v názvu (3,00 g, výtěžek 53 %) jako bílý prášek.
teplota tání: 173,3 až 174,6 °C
NMR (DMSO-dg) | δ | ppm, 300 | Hz : | |
2,34 (3H, s), | 2 | ,90 (4H, | m) , | 3,49 (IH, d, J=8,0Hz), 4,16 |
(2H, t, J=6,8 | Hz), 6,83 | (2H, | d, J=8,4Hz), 7,11 (2H, d, | |
J=8,4Hz), 7,47 | (3H, m), | 7,89 | (2H, m) |
Příklad 6
Methyl 2-dimethylkarbamoyl-3 - [4- [2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát
Stejným způsobem jako v příkladu 2, za použití 2-methoxykarbonyl-3 -[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionové kyseliny (5,00 g, 12,2 mmol) získané v příkladu 1 se získá sloučenina uvedená v názvu jako žlutý olej. K oleji se přidá směs hexanu a diethyletheru a po jeho ztuhnutí se získá sloučenina uvedená v názvu (4,77 g, výtěžek 89 %) .
• ·
teplota tání: 114,5 až 115,4 °C ^-NMR (DMSO-dg) δ ppm, 300 Hz:
2,37 (3H, s) , 2,82 (3H, s), 2,90 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,6Hz), 3,17 (2H, d, J=7,8Hz), 3,69 (3H, s) , 3,83 (2H, t, J=7,4Hz), 4,21 (2H, t, J=6,8Hz), 6,80 (2H, d, J=8,4Hz), 7,09 (2H, d, J=8,4Hz), 7,42 (3H, m), 7,97 (2H, m)
Příklad 7
2-Dimethylkarbamoyl-3-[4-[2- (5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionové kyselina
Methyl 2-dimethylkarbamoyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát (2,75 g, 6,31 mmol) získaný v příkladu 6 se rozpustí v methanolu (25 ml). Při teplotě místnosti se přidá 2,5N vodný roztok hydroxidu sodného (3,3 ml, 7,57 mmol). Směs se míchá 12 hodin a rozpouštědlo se odpaří. Ke zbytku se přidá voda a vodná vrstva se promyje ethylacetátem. K vodné vrstvě se přidá do nysycení chlorid sodný. Směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Získané organické vrstvy se spojí, suší se nad síranem sodným a koncentrují se do sucha. Ke ztuhnutí se přidá diethylether a pevná látka se sebere filtrací a získá se sloučenina uvedená v názvu (2,50 g, výtěžek 94 %) jako žlutá pevná látka.
• · teplota tání: 48,5 až 49,7 °C 1H-NMR (DMSO-dg) δ ppm, 300 Hz:
2,38 (3H, S), 2,46 (3H, s), 2,89 (3H, s), 2,97 (2H, t, J=6,8Hz), 3,10 (2H, dd, J=10,2 a 13,2Hz), 3,25 (2H, dd, J=4,8 a 13,2Hz), 3,78 (2H, dd, J=5,0 a 10,4Hz), 4,22 (2H, t, J=6,8Hz), 6,83 (2H, d, J=8,7Hz), 7,06 (2H, d, J=8,7Hz), 7,43 (3H, m), 7,97 (2H, m)
Příklad 8
Methyl 2-methoxykarbonylkarbamoyl-3-[4-[2-(5-methyl-2fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát
2-Methoxykarbonyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionová kyselina (2,00 g, 4,89 mmol) získaná v příkladu 1 se rozpustí v benzenu (15 ml) a při teplotě místnosti se přidá thionylchlorid (392 μΐ, 5,38 mmol). Směs se zahřívá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v toluenu (6 ml) a při teplotě místnosti se přidá methylkarbamát (440 mg, 5,87 mmol). Směs se míchá při 80 až 90 °C po dobu 30 minut. Rozpouštědlo se odpaří a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo;
chloroformzmethanol = 30:1) . Získaná bílá pevná látka se rekrystaluje z methanolu a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,40 g, výtěžek 61 %).
OMe teplota tání: 119,5 až 120,2 °C 1H-NMR (CDC13) δ ppm, 300 Hz:
2,36 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,7Hz), 3,19 (2H, m), 3,69 (3H, S), 3,74 (3H, s), 4,20 (2H, t, J=6,7Hz), 4,32 (2H, t, • · ·
J=7,9Hz), 6,80 (2H, d, J=8,6Hz), 7,13 (2H, d, J=8,6Hz),
7,41 (3H, m), 7,92 (IH, široký singlet), 7,97 (2H, m)
Příklad 9
Dibenzyl 2-ethoxykarbonylmethyl-2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolýl)ethoxy]benzyl]malonát
Dibenzyl 2- [4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolýl)ethoxy]benzyl]malonát (26,0 g, 45,2 mmol) připravený podle způsobu popsaném ve WO95/18125 se rozpustí v tetrahydrofuranu (250 ml) a při teplotě 0 °C se přidá hydrid sodný (60% v oleji,
2,2 g, 54,2 mmo) a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. K reakční směsi se přidá při teplotě místnosti roztok ethylbromacetátu (15,3 ml, 135,6 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Po 1 hodinovém míchání se přidá hydrid sodný (60% v oleji, 1,1 g, 27,1 mmol) a ethylbromacetát (5,1 ml, 45,2 mmol). Po 1 hodinovém míchání se přidá hydrid sodný (60% v oleji, 2,2 g, 54,2 mmol)a směs se míchá 1 hodinu. K rekační směsi se přidá voda a IN vodný roztok hydrogensíranu sodného a extrahuje se třikrát ethylacetátem (200 ml). Extraktované organické vrstvy se spojí, promyjí se solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentrují. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo;
hexan:ethylacetát = 5:1 -> 3:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (30,2 g, výtěžek 100 %) jako olej.
1H-NMR | (CDC13) δ ppm, 300 | Hz: | ||||
1,20 | (3H, q, J=7,lHz), | 2,36 | (3H, S), 2,85 | (2H, | s) | , 2,95 |
(2H, | t, J=6,7Hz), 3,33 | (2H, | s), 4,07 (2H, | q, J= | -Ί. | 1Hz) , |
4,18 | (2H, t, J=6,7Hz), | 5,10 | (IH, d, J=13,lHz), | 5, | 12 (IH, |
9 • ·
9 9
99999 9 d, J=13,lHz), 6,69 (2H, J=8,7Hz), 6,85 (2H, d, J=8,7Hz), 7,20-7,33 (10H, m), 7,41 (3H, m), 7,98 (2H, m)
Příklad 10
2-Ethoxykarbonylmethyl-2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonová kyselina
Dibenzyl 2-ethoxykarbonylmethyl-2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonát (29,5 g, 44,6 mmol) získaný v příkladu 9 se rozpustí v methanolu (150 ml) a tetrahydrofuranu (150 ml) a přidá se 5% palladium-uhlík (2,0
g). Směs se intenzivně míchá při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku (3,3 - 3,4 atm.) po dobu 6 hodin. Po míchání se katalyzátor odstraní na celitu a rozpouštědlo se odpaří a získá se sloučenina uvedená v názvu (21,0 g, výtěžek 98 %) jako oranžově žlutá pevná látka.
1H-NMR (CDC13) δ ppm, 300 Hz:
1,17 (3H, | q- | J=7,1Hz), | 2,41 | (3H, | s), 3,03 | (2H, t, | |
J=6,0Hz), | 3, | 14 (2H, s) | , 3,20 | (2H, | s), 4,07 | (2H, q, | |
J=7,1Hz), | 4, | 15 (2H, t, | J=6,0Hz), | 6,77 (2H, | d, J=8, | 3Hz) , | |
7,07 (2H, | d, | J=8,3Hz), | 7,45 | (3H, | m) , 7,94 | (2H, m) , | 8,03 |
(IH, široký | singlet) |
Příklad 11
2-Ethoxykarbonylmethyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionová kyselina
2-Ethoxykarbonylmethyl-2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonová kyselina (21,0 g, 43,7 mmol) získaná v příkladu 10 se zahřívá při 150 °C po dobu 30 minut.
• ·
- 54 Reakční směs se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo; chloroform:methanol = 40:1 -> 20:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (15,0 g, výtěžek 79 %) jako žlutohnědý olej.
^H-NMR (CDC13) δ ppm, 300 Hz:
1,21 (3H, t, J=7,lHz), 2,37 (H, s), 2,38 (IH, dd, J=4,8 a 16,8Hz), 2,55 - 2,78 (2H, m) , 2,90 - 3,17 (4H, m), 4,09 (2H, q, J=7,lHz), 4,20 (2H, t, J=6,6Hz), 6,82 (2H, d, J=8,6Hz), 7,07 (2H, d, J=8,6Hz), 7,44 (3H, m), 7,97 (2H,
m)
Příklad 12
Ethyl 3-karbamoyl-4- [4- [2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]butyrát
K 2-ethoxykarbonylmethyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionové kyselině (4,5 g, 10,3 mmol) získané v příkladu 11 se přidá thionylchlorid (30 ml, 411,3 mmol) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem 1 hodinu při 40 °C. Reakční směs se koncentruje a ke zbytku se přidá tetrahydrofuran (25 ml). Potom se přidá při 0 °C vodný amoniak (15 ml) a směs se míchá 10 minut. Směs se okyselí IN hydrogensíranem sodným a vysrážená pevná látka (2,93 g) se sebere filtrací. Část (1,30 g) se rekrystalizuje z ethylacetátu a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,70 g, výtěžek 35 %).
• · • »
teplota tání: 141,8 až 142,3 °C 1H-NMR (CDC13) δ ppm, 3 00 Hz .
1,23 (3H, q, J=7,2Hz), 2,38 (3H, s) , 2,42 (IH, dd, J=3,8 a 16,7Hz), 2,60 - 2,90 (4H, m), 2,97 (2H, t, J=6,5Hz), 4,10 (2H, q, J=7,2Hz), 5,20 (IH, široký singlet), 5,44 (IH, široký singlet), 6,83 (2H, d, J=9,0Hz), 7,09 (2H, d, J=9,0Hz), 7,43 (3H, m), 7,97 (2H, m)
Příklad 13
Methyl 3- [4- [2-(2-(benzothiofen-2-yl)-5-methyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát
Dimethyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonát (2,83 g, 5,91 mmol) připravený podle způsobu popsaném ve WO95/18125 se rozpustí v dimethylsulfoxidu (25 ml) a při teplotě místnosti se přidá chlorid litný (500 mg, 11,82 mmol) a voda (212 μΐ, 11,82 mmol). Směs se zahřívá pod zpětným chladičem 45 minut a potom se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se voda (50 ml) a směs se extrahuje třikrát ethylacetátem (50 ml). Extrahované organické vrstvy se spojí, suší se nad síranem sodným a koncentrují. Zbytek čistí sloupcovou chromatogrfaií na silikagelu (vyvíjecí činidlo,hexan:ethylacetát = 5:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,98 g, výtěžek 80 %).
• · · · · · ···· • · · · · ···· · ··· ··· • · · · · · · • · · · ··· · · · ·· ··
1H-NMR (CDC13) δ 2,39 (3H, ε), J=7,8Hz), 2,97 J=6,6Hz), 6,82 7,37 (2H, m), ppm,
2,58 (2H, (2H,
7,75
300 MHz | ||
(2H, t, | J=7,4Hz), 2,88 | (2H, t, |
m) , 3, | 65 (2H, s), 4,21 | (2H, q, |
d, J=8 | ,7Hz), 7,09 (2H, | d, J=8,7Hz |
- 7,87 | (3H, m) |
Příklad 14
3-[4-[2-(2-(Benzothiofen-2-yl)-5-methyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionová kyselina
Methyl 3-[4-[2-(2-(benzothiofen-2-yl)-5-methyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát (1,90 g, 4,51 mmol) získaný v příkladu 13 se rozpustí v methanolu (20 ml) a tetrahydrofuranu (30 ml) a při teplotě místnosti se přidá 2,5N vodný roztok hydroxidu sodného (2,2 ml, 5,5 mmol), potom se směs míchá 13 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a k získanému zbytku se přidá voda. K okyselení roztoku se přidá IN kyselina chlorovodíková a vysrážená pevná látka se sbere filtrací, promyje se vodou a po vysušení se získá sloučenina uvedená v názvu (1,80 g, výtěžek 98 %), jako bílá pevná látka.
1H-NMR (DMSO2,37 (3H, J=7,7Hz), dg) δ ppm, 300 Hz:
s), 2,46 (2H, d, J=7,2Hz), 2,73
2,91 (2H, d, J=6,3Hz), 4,16 (2H, (2H, d, t, J=6,6Hz), • · ·· ··
6,84 (2H, d, J=8,7Hz), 7,11 (2H, d, J=8,7Hz), 7,43 (2H,
m) , 7,85 - 8,05 (3H, m), 12,07 (IH, široký singlet)
Příklad 15
N-[3-[4-[2-(2-(Benzothiofen-2-yl)-5-methyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionyl]močovina
K 3-[4-[2-(2-(benzothiofen-2-yl)-5-methyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionové kyselině (850 mg, 2,09 mmol), získané v příkladu 14 se přidá thionylchlorid (2 ml, 27,4 mmol) a směs se míchá za zahřívání na teplotu 60 °C po dobu 40 minut. Reakční směs se koncentruje a ke zbytku se přidá
N,N-dimethylanilin (10 ml). Přidá se močovina (250 mg, 4,17 mmol) a směs se míchá za zahřívání na 150 °C po dobu 5 hodin. Opět se přidá močovina (250 mg, 4,17 mmol) a směs se zahřívá 10 hodin na teplotu 150 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a vysrážená pevná látka (468 g) se sebere filtrací. Část (260 mg) se promyje postupně vodou, směsí ethylacetátu a tetrahydrofuranu (9:1), 10% vodným hydroxidem sodným, IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a tetrahydrofuranem a suší se a získá se sloučenina uvedená v názvu (110 mg, výtěžek 21 %) jako šedobílá pevná látka.
teplota tání: 241,3 až 241,9 °C 1H-NMR (DMSO-dg) δ ppm, 300 Hz:
2,37 (3H, s), 2,53 (2H, d, J=7,8Hz), 2,75 (2H, d, J=7,5Hz), 2,91 (2H, d, J=6,6Hz), 4,16 (2H, t, J=6,3Hz), 6,85 (2H, d, J=8,7Hz), 7,10 (2H, d, J=8,7Hz), 7,16 (IH, široký singlet), 7,43 (2H, m), 7,72 (IH, široký singlet), 7,89 - 8,05 (3H, m), 10,11 (IH, široký singlet)
Přiklad 16
Methyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát
Hydrid sodný (60% v oleji, 2,11 g, 88,1 mmol) se promyje dvakrát n-hexanem (10 ml) pod atmosférou dusíku, suspenduje se v N,N-dimethylformamidu (50. ml) a ochladí se ledem. K tomuto roztoku se přidá v průběhu 15 minut methyl
3-(p-hydroxyfenyl)propionát (15,9 g, 88,1 mmol) . Po 10 minutách, kdy skončí vývoj vodíku se přidá roztok ethyl 2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)-p-toluensulfonátu (20,0 g, 56,0 mmol) v dimethylformamidu (50 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin a po částech se přidá ethylacetát (500 ml) a IN vodný roztok hydroxidu sodného (200 ml).
Získaná organická vrstva se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a nasycenou solankou (100 ml), suší se nad síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (vyvíjecí činidlo; n-hexan:ethylacetátu = 85:10) a získá se sloučenina uvedená v názvu (14,0 g, výtěžek 68 %) jako bílá pevná látka.
Me
OMe teplota tání: 50,2 až 51,7 °C ^-H-NMR (CDC13) δ ppm, 300 Hz:
2,37 (3H, s), 2,58 (2H, t, J=7,5Hz), 2,88 (2H, t,
J=7,5Hz), 2,96 (2H, t, J=6,7Hz), 3,65 (3H, s), 4,22 (2H, t, J=6,7Hz), 6,82 (2H, d, J=8,6Hz), 7,08 (2H, d, J=8,6Hz), 7,41 (3H, m), 7,96 (2H, m) • · • · · • · · · · • ·
Elementární analýza
Vypočteno (%) C;72,31, H;6,34, N;3,83 Nalezeno (%) C;72,13, H;6,32, N;3,66
Příklad 17
3-[4-[2-(5-Methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionová kyselina
Methyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát (13,0 g, 35,6 mmol) získaný v příkladu 16 se rozpustí v methanolu (400 ml) a při teplotě místnosti a za míchání se přidá IN vodný roztok hydroxidu sodného (50 ml).
Po míchání po dobu 15 hodin se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Po částech se přidá ethylacetát (50 ml) a voda (200 ml). Vodná vrstva se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou. Vysrážená pevná látka se sebere filtrací, promyje se vodou (50 ml) a suší se za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (12,0 g, výtěžek 96 %), jako bílá pevná látka.
teplota tání: 141,8 až 144,0 °C 1H-NMR (CDC13) δ ppm, 300 Hz:
2,37 (3H, s), 2,62 (2H, t, J=7,5Hz), 2,89 (2H, t,
J=7,5Hz), 2,97 (2H, t, J=6,7Hz), 4,21 (2H, t, J=6,7Hz), 6,82 (2H, d, J=8,6Hz), 7,09 (2H, d, J=8,6Hz), 7,41 (3H, m), 7,96 (2H, m)
Elementární analýza
Vypočteno (%) C;71,05, H;6,08, N;3,95 Nalezeno (%) C;71,22, H;5,83, N;3,63 ·· « ·· » 99 ·«
9 99 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 9 999 999
9 9 9 9 9 9
9999 999 99 9 99 99
Příklad 18
3-[4-[2-(5-Methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionamid
Methyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát (600 mg, 1,64 mmol) získaný v příkladu 16 se přidá k soustavě amoniak/methanol (50 ml) a směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Po částech se přidá ethylacetát (50 ml) a IN vodný roztok hydroxidu sodného (50 ml). Organická vrstva se promyje vodou (50 ml) a nasycenou solankou (50 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (464 mg, výtěžek 80 %), jako bílá pevná látka.
teplota tání: 139,2 až 140,0 °C 1H-NMR (CDC13) δ ppm, 300 Hz:
2,37 (3H, s), 2,48 (2H, t, J=7,5Hz), 2,90 (2H, t,
J=7,5Hz), 2,97 (2H, t, J=6,7Hz), 4,22 (2H, t, J=6,7Hz), 5,20 (2H, široký singlet), 6,82 (2H, d, J=8,5Hz), 7,10 (2H, d,
J=8,5Hz), 7,41 (3H, m), 7,96 (2H, m)
Elementární analýza
Vypočteno (%) C,-71,98, H;6,33, N;7,99 Nalezeno (%) C,-72,02, H,-6,20, N;7,67
Příklad 19
Methyl N-[3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionyl]karbamid
99· · • 99 r ·· ·· ·· ··· 9 9·· • ···· ···· • · · · ···· · «·· ··· • · · 9 · 9
999 99 9 99 ··
K 3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionové kyselině (1,00 g, 2,85 mmol) získané v příkladu 17 se přidá thionylchlorid (1,7 ml) a směs se míchá za zahřívání po dobu 1 hodiny při teplotě 100 °C. Přebytek thionylchloridu se odpaří za sníženého tlaku a získaný zbytek se rozpustí v benzenu (2,3 ml). Potom se přidá methylkarbamát (214 mg, 2,85 mmol) a směs se míchá za zahřívání na 80 °C po dobu 5 hodin.
Po částech se přidá voda (10 ml) a ethylacetát (50 ml). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (20 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silkagelu (vyvíjecí činidlo; dichlormethan:methanolu = 100:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (433 mg, výtěžek 37 %) jako bílá pevná látka.
teplota tání: 127,7 až 132,3 °C 1H-NMR (CDC13) δ ppm, 300 Hz:
2,36 (3H, s), 2,87 - 3,05 (6H, m), 3,74 (3H, s), 4,21 (2H, t, J=6,7Hz), 6,82 (2H, d, J=8,6Hz), 7,11 (2H, d, J=8,6Hz), 7,40 (3H, m), 7,65 (IH, široký singlet), 7,97 (2H, m)
Elementární analýza
Vypočteno (%) C;67,63, H;5,92, N;6,86 Nalezeno (%) C;64,96, H;5,51, N;6,14
Příklad 20
N-[3-[4-[2-(5-Methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionyl]močovina
K 3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionové kyselině (1,00 g, 2,85 mmol) získané v příkladu 17 • · • · se přidá thionylchlorid (1,7 ml) a směs se míchá za zahřívání po dobu 1 hodiny při teplotě 100 °C. Přebytek thionylchloridu se odpaří za sníženého tlaku a přidá se močovina (257 mg, 4,28 mmol). Směs se míchá za zahřívání na 120 °C po dobu 1 hodiny a čistí se sloupcovou chromatografií na silkagelu (vyvíjecí činidlo; dichlormethan:methanolu =10:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (560 mg, výtěžek 50 %) jako bílá pevná látka.
J-H-NMR (CDC13) δ ppm, 300 Hz:
2,37 (3H, S), 2,58 (2H, t, J=7,9Hz), 2,90 (2H, t, J=7,9Hz), 2,96 (2H, t, J=6,7Hz), 4,21 (2H, t, J=6,7Hz), 5,27 (IH, široký singlet), 6,82 (2H, d, J=8,6Hz), 7,08 (2H, d, J=8,6Hz), 7,40 (3H, m), 7,96 (2H, m), 8,16 (IH, široký singlet), 8,56 (IH, široký singlet)
Elementární analýza
Vypočteno (%) C,-67,16, Nalezeno (%) C;64,79,
H;5,89, N;10,68 H;5,18, N; 8,95
Příklad 21
N-Acetyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionamid
K 3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionové kyselině (1,50 g, 4,27 mmol) získané v příkladu 17 se přidá thionylchlorid (2,0 ml) a směs se míchá za zahřívání po dobu 1 hodiny při teplotě 100 °C. Přebytek thionylchloridu se odpaří za sníženého tlaku a přidá se acetamid (504 mg,
8,54 mmol). Směs se míchá za zahřívání na 120 °C po dobu 1
hodiny. Přidá se methanol a reakční směs se míchá 10 minut a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistístí se sloupcovou chromatografií na silkagelu (vyvíjecí činidlo,získá se sloučenina uvedená ) jako bílá pevná látka.
n-hexan:ethylacetátu = 1:1) v názvu (541 mg, výtěžek 32
teplota tání-. 127,7 až 128,7 °C 1H-NMR (CDC13) δ ppm, 300 Hz:
2,33 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,78 (2H, t, J=6,2Hz), 2,91 (2H, t, J=6,2Hz), 2,98 (2H, t, J=6,6Hz), 4,22 (2H, t, J=6,6Hz), 6,83 (2H, d, J=8,6Hz), 7,10 (2H, d, J=8,6Hz), 7,40 (3H, m), 7,98 (2H, m)
Příklad 22
S-Methyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionyl]thiokarbamát
K 3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionové kyselině (5,00 g, 14,2 mmol) získané v příkladu 17 se přidá methylthioisokyanát (1,56 g, 21,4 mmol) a trifluoroctová kyselina (5,5 ml, 71,2 mmol) a směs se míchá za zahřívání při teplotě 60 °C po dobu 3 dnů. Po částech se přidá ethylacetát (150 ml) a voda (50 ml). Organická vrstva se promyje IN vodným roztokem hydroxidu sodného (100 ml) a nasycenou solankou (50 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo;
dichlormethan:methanolu = 99:1) a promyje se ethylacetátem (20 ml) a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,23 g, výtěžek 20 %) jako bílá pevná látka.
• · • ·
teplota tání: 127,8 až 128,3 °C
NMR 2,33 | (CDClg) δ ppm, (3H, s), 2,37 | 300 (3H, | Hz : | t, | J=6,2Hz), 2,95 | |||
s) , | 2,76 | (2H, | ||||||
(4H, | m) , 4,22 (2H, | t, J | =6,7Hz), | 6,82 | (2H, | d, | J=8,6Hz), 7,09 | |
(2H, | d, J=8,6Hz), | 7,40 | (3H, | m) , | 7,96 | (2H, | m) | , 8,09 (IH, |
široký singlet) |
Elementární analýza
Vypočteno (%) C;65,07, H;5,70, N;6,60 Nalezeno (%) C;65,06, H;5,54, N;6,63
Příklad 23
2-Karbamoyl-3 -[4-[2-[2-(benzothiofen-2-yl)-5-methyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionová kyselina
5-[4-[2-[2-(Benzothiofen-2-yl)-5-methyl-4-oxazolyl]ethoxy]benzyl]isoxazolidin-3,5-dion (1,80 g, 4,01 mmol) připravený podle postupu popsaném ve WO95/18125 se rozpustí v tetrahydrofuranu (50 ml) a hydrogenuje se 3,5 atmosfér) při teplotě místnosti v přítomnosti soustavy 5% palladium-uhlík (0,18 g). Po 4 hodinách se katalyzátor odfiltruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a získaný zbytek se promyje diethyletherem (20 ml) a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,55 g, výtěžek 86 %) jako bílá pevná látka.
• · teplota tání: 148,2 až 149,0 °C (rozklad) 1H-NMR (DMSO-dg) δ ppm, 300 Hz:
2,36 (3H, s) , 2,85 - 2,95 (4H, m) , 3,39 (IH, t, J=7,5Hz), 4,15 (2H, t, J=6,6Hz), 6,82 (2H, d, J=8,4Hz), 6,96 (IH, široký singlet), 7,09 (2H, d, J=8,4Hz), 7,40 - 7,45 (3H, m), 7,90 - 8,10 (3H, m)
Příklad 24
-[4 -[2 -(5-Methyl-2 -fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonamid
Dimethyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonát (3,00 g, 7,08 mmol) připravený podle postupu popsaném ve WO95/18125 se rozpustí ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu (1:1, 100 ml) a přidá se 28% vodný amoniak (20 ml) a směs se míchá 5 dnů při teplotě místnosti. Potom se přidá IN vodný roztok hydroxidu sodného (30 ml) a směs se míchá 1 hodinu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získaný zbytek se rozdělí mezi tetrahydrofuran-ethylacetát (1:1, 100 ml) a vodu (50 ml). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (50 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (2,50 g, výtěžek 90 %) jako bílá pevná látka.
teplota tání: 222,5 až 223,4 °C (rozklad) 1H-NMR (DMSO-dg) δ ppm, 300 Hz:
2,34 (3H, s), 2,80 - 2,92 (4H, m) , 3,22 (IH, t, J=7,5Hz), 4,15 (2H, t, J=6,7Hz), 6,81 (2H, d, J=8,4Hz), 6,96 (2H, široký singlet), 7,07 (2H, d, J=8,4Hz), 7,19 (2H, široký • · ·
- 66 singlet, 7,48 (3H, m), 7,90 (2H, m)
Příklad 25
Methyl N-acetyl-2-karbamoýl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát
Thionylchlorid (1,0 ml) se přidá k 2-methoxykarbony1-3-(4-(2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionové kyselině (2,63 g, 6,43 mmol) získané v příkladu 1 a směs se míchá za zahřívání na 60 °C po dobu 1 hodiny. Přebytek thionylchloridu se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá acetamid (504 mg, 8,54 mmol). Směs se míchá za zahřívání při 120 °C po dobu 30 minut. K reakční směsi se po částech přidá směs tetrahydrofuranu a ethylacetátu (1:1, 100 ml) a voda (50 ml). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (50 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo; n-hexan:ethalacetátu = 1:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,08 g, výtěžek 34 %) jako bílá pevná látka.
teplota tání: 126,5 až 127,9 °C 1H-NMR (CDClg) δ ppm, 3 00 Hz:
2,33 | (3H, S), 2,36 (3H, | s) , 2,96 | (2H, | t, J=6,6Hz), | 3,16 |
(2H, | d, J= 7,2Hz), 3,69 | (3H, s), | 3,78 | (IH, t, J=7,2Hz), | |
4,20 | (2H, t, J=6,6Hz), | 6,81 (2H, | d, J | =8,7Hz), 7,08 | (2H, |
d, J: | =8,7Hz), 7,40 (3H, | m), 7,97 | (2H, | m), 8,58 (IH, | široký |
singlet) • · · · · · · • · · · ··· · · · · • · ···· · · · · • · · · ······ ··· ··· • · · · · · · ···· ··· ·· · ·· ··
- 67 Příklad 26
2-Metoxykarbonyl-2-methyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionová kyselina
K roztoku 2-metoxykarbonyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionové kyseliny (4,10 g, 10,0 mmol) získané v příkladu 1 v tetrahydrofuranu (50 ml) se po kapkách přidá při teplotě -78 °C pod atmosférou argonu lithiumdiisopropylamid (1,5 M cyklohexanonový roztok, 15,0 ml, 22,5 mmol). Směs se míchá při uvedené teplotě a po kapkách se přidá methyljodid (2,5 ml, 40 mmol). Směs se míchá při uvedené teplotě 2 hodiny a přidá se 10% vodný roztok chloridu amonného (20 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (50 ml). Získané organické vrstvy se spojí, promyjí se nasycenou solankou (10 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentrují se za sníženého tlaku a získá se surová sloučenina uvedená v názvu (4,78 g) .
Me 0
Příklad 27
Methyl-2-karbamoyl-2-methyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát
Thionylchlorid (1,0 ml) se přidá k surové 2-metoxykarbonyl-2-methyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionové kyselině získané v příkladu 26 a směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 1 hodiny. Přebytek thionylchloridu se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se • · · • · • ·
99 rozpustí v acetonu (10 ml) a potom se po kapkách přidá 28% vodný amoniak (20 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut a po částech se přidá ethylacetát (100 ml). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (50 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí rozpouštědlo; n-hexan:ethylacetátu =
2:3) a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,22 g, výtěžek 28%) jako bílá pevná látka.
1H-NMR (CDC13) δ ppm, 300 MHz
1,41 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,5Hz), 3,03 (IH, d, J=13,5Hz), 3,27 (IH, d, J=13,5Hz), 3,71 (3H, s),
4,21 (2H, t, J=6,5Hz), 5,43 (IH, široký singlet), 6,78 (2H, d, J=9,0Hz), 6,86 (IH, široký singlet), 7,02 (2H, d, J=9,0Hz), 7,43 (3H, m), 7,97 (2H, m)
Příklad 28
2-Karbamoyl-2-methyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionová kyselina
Methyl 2-karbamoyl-2-methyl-3 -[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát (1,17 g, 2,77 mmol) získaný v příkladu 27 se rozpustí ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu (1:1, 20 ml). Potom se přidá IN vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. K okyselení reakční směsi se přidá IN kyselina chlorovodíková a potom po částech voda (50 ml) a ethylacetát (150 ml). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (50 • · • · · · ··· ···· • · · · · · · · · · • · ·· ······ ··· ··· • 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,02 g, výtěžek 90 %) jako bílá pevná látka.
teplota tání: 150,5 až 151,5 °C (rozklad) ^H-NMR (DMSO-dg) δ ppm, 300 MHz :
1,12 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,91 (2H, t, J=6,6Hz), 3,00 (2H, s), 4,17 (2H, t, J=6,6Hz), 6,82 (2H, d, J=8,7Hz),
7,06 (2H, d, J=8,7Hz), 7,14 (IH, široký singlet), 7,22 (IH, široký singlet), 7,49 (3H, m), 7,90 (2H, m) , 12,36 (IH, široký singlet
Příklad 29
N-[2-Metoxykarbonyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionyl]močovina
Thionylchlorid (4,0 ml) se přidá k 2-methoxykarbonyl3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionové kyselině (4,10 g, 10,0 mmol) získané v příkladu 1 a směs se míchá a zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 1 hodiny. Přebytek thionylchloridu se odpaří za sníženého tlaku a k získanému zbytku se přidá močovina (900 mg, 15,0 mmol) a následuje míchání za zahřívání na teplotu 100 °C po dobu 45 minut. Po částech se přidá chloroform (100 ml) a voda (50 ml). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (50 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čití sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí Činidlo; n-hexan:ethylacetátu = 1:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (3,71 g, výtěžek 82 %) jako bílá pevná látka.
teplota tání: 74,6 až 75,6 °C 1H-NMR (CDC13) δ ppm, 300 MHz:
2,36 (3H, s), 2,95 (2H, d, J=6,6Hz), 3,16 (2H, d, J=7,2Hz), 3,55 (IH, t, J=7,2Hz), 3,68 (3H, s), 4,20 (2H, t, J=6,6Hz), 5,32 (IH, široký singlet), 6,81 (2H, d, J=8,4Hz), 7,06 (2H, d, J=8,4Hz), 7,41 (3H, m), 7,96 (2H, m), 8,01 (IH, široký singlet), 8,80 (IH, široký singlet)
Příklad 30
N,N-Dimethyl-2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonamid
Dimethyl-2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonát (3,00 g, 7,08 mmol), připravený podle způsobu popsaném ve WO95/18125 se rozpustí ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu (1:1, 100 ml) a přidá se 40% vodný roztok methylaminu (50 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a získaný zbytek se rekrystaluje z methanolu (500 ml) a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,80 g, výtěžek 60 %) jako bílá pevná látka.
• · • · · · · • · · · · · · • · · · · ·· · • ····· · · · · ··· • · · · · teplota tání: 217,2 až 218,8 °C 1H-NMR (DMSO-dg) δ ppm, 300 MHz :
2,31 (3H, s) , 2,45 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,87 (4H, m) , 3,15 (IH, t, J=7,2Hz), 4,12 (2H, t, J=6,6Hz), 6,78 (2H, d, J=8,4Hz), 7,01 (2H, d, J=8,4Hz), 7,46 (3H, m), 7,64 (2H,
m) , 7,87 (2H, m)
Příklad 31
Methyl 2-methylkarbamoyl-3 -[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát
Dimethyl-2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonát (3,00 g, 7,08 mmol), připravený podle způsobu popsaném ve WO95/18125 se rozpustí ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu (1:1, 100 ml) a přidá se 40% vodný roztok methylaminu (50 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 0,5 hodiny. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silkagelu (vyvíjecí činidlo; n-hexan:ethylacetátu = 1:2) a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,50 g, výtěžek 50 %) jako bílá pevná látka.
teplota tání: 151,2 až 151,8 °C 1H-NMR (CDC13) δ ppm, 300 MHz:
2,36 (3H, s) , 2,77 (3H, d, J=4,5Hz), 2,96 (2H, d,
J=6,6Hz), 3,16 (2H, m), 3,42 (IH, dd, J=6,0 a 7,8Hz), 3,63 (3H, s), 4,20 (2H, t, J=6,6Hz), 6,35 (IH, široký dublet),
6,80 (2H, d, J=8,7Hz), 7,05 (2H, d, J=8,7Hz), 7,41 (3H, m),
7,98 (2H, m)
• · • · · • ·
Příklad 32
2-Methylkarbamoyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl) ethoxy]fenyl]propionová kyselina
Methyl 2-methylkarbamoyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát (1,50 g, 3,55 mmol) získaný v příkladu 31 se rozpustí ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu (1:1, 40 ml) a přidá se IN vodný roztok hydroxidu sodného (20 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti l hodinu. Potom se přidá k okyselení reakční směsi IN kyselina chlorovodíková a po částech voda (50 ml) a ethylacetát (100 ml). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (50 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,40 g, výtěžek 96 %) jako bílá pevná látka, teplota tání: 145,7 až 146,8 °C (rozklad).
Me
OH ^H-NMR (DMSO-dg) δ ppm, 300 MHz:
2,33 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,88 (4H, m),
3,35 (IH, dd, J=8,4 a 15,0Hz), 4,14 (2H, t, J=6,6Hz), 6,80 (2H, d, J=8,4Hz), 7,05 (2H, d, J=8,4Hz), 7,46 (3H, m),
7,88 (3H, m), 12,40 (IH, široký singlet)
Příklad 33
Ethyl 2-acetylamino-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát
• · ·
- 73 Hydrid sodný (60% v oleji, 440 mg, 11,0 mmol) se promyje dvakrát v n-hexanu (5 ml) pod atmosférou dusíku a suspenduje se v N,N-dimethylformamidu (50 ml) a ochladí se ledem. K této suspenzi se přidá během 15 minut ester N-acetyl-L-tyrosinu (2,51 g, 10,0 mmol). Po 10 minutách přestane vývoj vodíku a přidá se roztok 2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolýl)ethyl p-toluensulfonátu (3,57 g, 10,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml). Směs se míchá při teplotě 80 °C 3 hodiny a po částech se přidá voda (50 ml) a ethylacetát (100 ml x 2). Získaná organická vrstva se promyje nasycenou solankou (100 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí rozpouštědlo,- dichlormethan:methanolu = 98:2) a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,63 g, výtěžek 37 %) jako bílá pevná látka.
1H-NMR | (cdci3) | ó ppm, 300 | MHz : |
1,25 | (3H, t, | J=7,1Hz), | 1,97 |
(2H, | t, J=6, | 7Hz), 3,05 | (2H, |
4,21 | (2H, t, | J=6,7Hz), | 4,81 |
dubl- | et, J=7, | 8Hz), 6,82 | (2H, |
7,97 | (2H, m) |
(3H, s), | 2,37 | (3H, | ε) , 2,97 |
m) , 4,16 | (2H, | q, J | =7,1Hz), |
(IH, m) , | 5,86 | (IH, | široký |
d, J=8,7Hz), | 7,43 | (3H, m) , |
Příklad 34
2-Acetylamino-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionamid • ·
Ethyl 2-acetylamino-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát (1,63 g, 3,73 mmol) získaný v příkladu 33 se rozpustí ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu (1:1, 50 ml). Ke směsi se přidá 28% vodný amoniak (20 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 2 dny. Potom se přidá IN vodný roztok hydroxidu sodného (30 ml) a směs se míchá 1 hodinu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získaný zbytek se rozdělí mezi směs tetrahydrofuranu a ethylacetátu (1:1, 100 ml) a vody (50 ml). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (50 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek (1,00 g) se promyje horkým methanolem a získá se sloučenina uvedená v názvu (560 mg, výtěžek 36 %) jako bílá pevná látka.
teplota tání: 223,9 až 225,7 °C
H-NMR (DMSO-dg) δ ppm, 300 MHz
1,73 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,63 (IH, dd, J=8,4 a 2,89 (3H, m), 4.15 (2H, t, J=6,6Hz), 4,32 (IH, m), (2H, d, J=8,4Hz), 6,97 (IH, široký singlet), 7,12 J=8,4 Hz), 7,37 (IH, široký singlet), 7,48 (3H, m) 8,00 (3H, m)
Příklad 35
12,9Hz) 6,81 (2H, d, , 7,80
Methyl 2-hydroxy-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát
Hydrid sodný (60% v oleji, 247 mg, 6,17 mmol) se promyje dvakrát v n-hexanu (5 ml) pod atmosférou dusíku a suspenduje se v N,N-dimethylformamidu (50 ml) a ochladí se
- 75 ledem. K této suspenzi se přidá během 15 minut methyl
3-(4-hydroxyfenyl)laktát (1,10 g, 5,61 mmol). Po 10 minutách přestane vývoj vodíku a přidá se roztok ethyl 2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)methansulfonátu (1,74 g, 6,17 mmol) v Ν,N-dimethylformamidu (50 ml). Směs se míchá při teplotě 80 °C 3 hodiny a po částech se přidá voda (100 ml) a ethylacetát (100 ml x 2). Získaná organická vrstva se promyje nasycenou solankou (100 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí rozpouštědlo; n-hexan:ethylacetátu =7:3) a získá se sloučenina uvedená v názvu (754 mg, výtěžek 35 %) jako bílá pevná látka.
// A
Me
OMe
1H-NMR | (CDC13) | δ ppm, | 300 | MHz : | |||||
2,36 | (3H, s) | , 2,66 | (1H, | d, | J=6,3Hz) | , 2,87 | - 3, | 08 (4H, | m) |
3,76 | (3H, s) | , 4,21 | (2H, | d, | J=6,7Hz) | , 4,41 | (1H, | m) , 6, | 82 |
(2H, | d, J=8, | 7Hz) , | 7,09 | (2H, | d, J=8, | 7Hz) , | 7,42 | (3H, m) | / |
7,97 (2H, m)
Příklad 36
2-Hydroxy-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionamid
Methyl 2-hydroxy-3- [4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát (754 mg, 1,98 mmol) získaný v příkladu 35 se rozpustí ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu (1:1, 6 ml). Ke směsi se přidá 28% vodný amoniak (3 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 2 dny. Potom se přidá IN
·· · ·· «» • · · · · · · • · · · · ·· · • « · ··»· · *·· ·«· • · * · · • · · · · · ·
- 76 vodný roztok hydroxidu sodného (1 ml) a směs se míchá 1 hodinu. Reakční směs se rozdělí mezi směs tetrahydrofuranu a ethylacetátu (1:1, 30 ml) a vody (10 ml). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (10 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (700 mg, výtěžek 96 %) jako bílá pevná látka.
H-NMR (DMSO-dg) δ ppm, 300 MHz:
2,35 (3H, s), 2,61 (IH, dd, J=8,l a 13,8Hz), 2,86 (IH, dd, J=3,6 a 13,8Hz), 2,90 (2H, t, J=6,6Hz), 3,92 (IH, m), 4,16 (2H, t, J=6,6Hz), 5,31 (IH, d, J=6,0Hz), 6,82 (2H, d, J=8,7Hz), 7,06 - 7,13 (4H, m), 7,48 (3H, m), 7,89 (2H, m)
Příklad 37
2-Methoxykarbonyloxy-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionamid
K roztoku 2-hydroxy-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl) ethoxy] fenyl] propionamidu (550 mg, 1,50 mmol) získaném v příkladu 36 ve směsi dichlormethanu a tetrahydrofuranu (1:1, 50 ml) se přidá za chlazení ledem ekvivalent methylchlorformiátu a nechá se proběhnout reakce. Směs se míchá 1 hodinu a reakční směs se zředí ethylacetátem (100 ml) a promyje se postupně nasycenou solankou, IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličatanu sodného a nasycenou solankou. Směs se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu ·· ·· » · · I • · · · · < • 4 • 41 ·· (vyvíjecí činidlo; dichlormethan:methanol = 98:2) (110 mg, výtěžek 17 %) a získá se jako bílá sloučenina uvedená v názvu pevná látka.
Me
teplota tání: 171,3 až 173,6 °C l-H-NMR (CDC13) δ 300 MHz:
2,37 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,6Hz), 3,09 (IH, dd, J=6,6 a 14,5Hz), 3,20 (IH, dd, J=4,2 a 14,5Hz), 3,76 (3H, s), 4,21 (2H, t, J=6,6Hz), 5,22 (IH, dd, J=4,2 a 6,6Hz), 5,36 (IH, široký singlet), 6,83 (2H, d, J=8,4Hz), 7,11 (2H, d, J=8,4Hz), 7,41 (3H, m), 7,97 (2H, m)
Příklad 38
Difenyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví způsobem popsaným ve WO95/18125.
ΦΦ ΦΦ
I» Φ Φ Φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ • >· ·· Φ Φ
Φ Φ Φ
Φ Φ Φ · φ · · φ
ΦΦΦ ΦΦ Φ φφ • * • φ
φ • ΦΦΦ • · φφφφ
- 78 Příklad 39
Dibenzyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví způsobem popsaným ve WO95/18125.
1H-NMR (CDC13 2,38 (3H, J=7,9Hz), 5,11 (4H, J=8,7Hz), ) δ 300 MHz:
S), 2,98 (2H, t, J=6,7Hz), 3,20 3,74 (IH, t, J=8,6Hz), 4,22 (2H, s) , 6,78 (2H, d, J=8,7Hz), 7,06
7,15 - 7,35 (10H, m), 7,42 (3H, (2H, d, t, J=6,7Hz), (2H, d,
m), 8,01 (2H,
m)
Příklad 40 terč.Butylmethyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyliden]malonát
K roztoku [(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzaldehydu (4,0 g, 13,1 mmol) v toluenu se přidá kyselina octová (0,41 ml, 6,5 mmol), piperidin (0,64 ml, 6,5 mmol) a terč.butyl methylmalonát (2,8 ml, 15,6 mmol). Voda se odstraní na Dean-Starkově zachycovači a směs se zahřívá pod zpětným chladičem 1,5 hodiny. Po skončení reakce se přidá toluen (30 ml) a směs se promyje vodou (20 ml x 3) a nasycenou solankou (50 ml), suší se nad síranem hořeČnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Surový produkt se čisti sloupcovou • · · chromatografií na silikagelu (vyvíjecí rozpouštědlo;
n-hexan:ethylacetátu = 75:25) a získá se sloučenina uvedená v názvu (5,4 g, výtěžek 89 %, směs geometrických izomerů 1:1) jako světle žlutý olej.
Me
^-H-NMR (CDC13) δ 300 MHz :
1,52, 1,54 (9H, 2s), 2,37 ( 3,82, 3,83 (3H, s), 4,27, 4 (2H, 2d, J=8,8Hz), 7,34 - 7
3H, s), 2,99 (2H, t, J=6,7Hz), ,28 (2H, 2t, J=6,7Hz), 6,88 ,48 (5H, m), 7,56, 7,57 (IH,
s), 7,98 (2H, m)
Příklad 41 terč.Butylmethyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonát
K suspenzi 10% palladia-uhlík (1,1 g) v tetrahydrofuranu (4,0 ml) se přidá směsný roztok terč.butyl methyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyliden]malonátu ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu (2:1, 36,0 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 14 hodin pod tlakem vodíku (3 atmosféry). Po skončení reakce se katalyzátor palladium-uhlík odfiltruje přes celit a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (5,4 g, kvantitativní) jako žlutý olej.
C02t-Bu • · ·
- 80 1H-NMR (CDC13) δ 300 MHz:
1,39 (9H, s), 2,38 (3H, s), 3,00 (2H, m), 3,10 (2H, d, J=7,8Hz), 3,51 (IH, t, J=7,8Hz), 3,68 (3H, s), 4,23 (2H, m), 6,80 (2H, d, J=8,3Hz), 7,09 (2H, d, J=8,3Hz), 7,42 (3H, m) , 8,01 (2H, m)
Příklad 42
2-terč.Butyloxykarbonyl 3- [4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát
K roztoku terč.butylmethyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonátu (5,4 g, 11,5 mmol) získaném v příkladu 41 v methanolu (30,0 ml) se přidá IN vodný roztok hydroxidu sodného (13 ml, 12,7 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 24 hodin. K reakční směsi se přidá při 0 °C IN kyselina chlorovodíková a voda a směs se extrahuje chloroformem (20 ml x 3). Organická vrstva se promyje vodou (50 ml) a nasycenou solankou (50 ml) a suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí rozpouštědlo,- n-hexan: ethylacetátu = 8:2 -> chloroform:methanolu = 9:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (4,5 g, výtěžek 87 %) jako bezbarvá amorfní látka.
CCht-Bu
C02H 1H-NMR (CDC13) δ 300 MHz:
1,40 (9H, s), 2,36 (3H, m), 2,96 (2H, t, J=6,6Hz), 3,14 (2H, d, J=7,4Hz), 3,56 (IH, t, J=7,4Hz), 4,16 (2H, t, J=6,6Hz), 6,79 (2H, d, =8,4Hz), 7,11 (2H, d, J=8,4Hz), 7,42 (3H, m) , 7,96 (2H, m)
- 81 Příklad 43
Benzyl terč.butyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonát
K roztoku 2-terc.butyloxykarbonyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionátu (1,0 g, 2,2 mmol) získaném v příkladu 42 v dimethylformamidu (8 ml) se přidá hydrogenuhličitan sodný (744 mg. 8,9 mmol) a benzylbromid (0,29 ml, 2,4 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 3 dny. K reakční směsi se přidá ethylacetát (50 ml) a směs se promyje vodou (15 ml x 3) a nasycenou solankou (20 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí rozpouštědlo; n-hexan:ethylacetátu = uvedená v názvu (1,1 g, výtěžek 93
8:2) a získá se sloučenina %) jako bezbarvé krystaly.
Me
1H-NMR (CDC13) δ 300 MHz: 1,33 (9H, s), 2,37 (3H, (2H, d, J=7,9Hz), 3,56 J=6,7Hz), 5,07 (IH, d,
6,78 (2H, d, J=8,6Hz), (5H, m), 7,41 (3H, m),
Příklad 44
m) , 2,96 (2H, t, J=6,7Hz), 3,11 IH, t, J=7,9Hz), 4,21 (2H, t, =12,3Hz), 5,14 (IH, d, J=12,3Hz), ,07 (2H, d, J=8,6Hz), 7,26 - 7,32 ,97 (2H, m)
K roztoku terč.butyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-42-Benzyloxykarbonyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát • ·
-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonátu (2,5 g, 4,7 mmol) získaném v příkladu 43 v chloroformu (30 ml) se přidá při 0 °C kyselina trifluoroctová (21,5 ml, 0,28 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 2,5 hodiny. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a přidá se chloroform (150 ml). Směs se promyje vodou (30 ml x 4) a nasycenou solankou (30 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo,- n-hexan ethylacetátu = 8:2 -> získá se sloučenina uvedená v ko bezbarvá amorfní látka.
chloroform:methanolu =9:1) a názvu (2,1 g, výtěžek 92 %) j,
Me
1H-NMR (CDC13) δ 300 MHz:
2,32 (3H, s), 2,92 (2H, t,
J=6,5Hz), 3,15 (2H, d,
J=7,7Hz), 3,67 (IH, t, J=7,7Hz), 4,09 (2H, t, J=6,5Hz), 5,09 (2H, s), 6,72 (2H, d, J=8,6Hz), 7,03 (2H, d, J=8,6Hz), 7,19 7,25 (5H, m) , 7,36 (3H, m) , 7,91 (2H, m)
Příklad 45
Isopropyl 4-nitrobenzyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyliden]malonát (Supeň 1)
4-Nitrobenzyl isopropylmalonát
IN kyselina chlorovodíková (200 ml) a ethylacetát (200 ml) se přidají k hořečnaté soli 4-nitrobenzylmalonátu (28 g, 56 mmol). Organická vrstva se rozdělí, promyje se nasycenou solankou (50 ml x 2) a suší se nad síranem hořečnatým. Ethylacetát se odpaří a získá se bílá pevná látka (23,2 g, výtěžek 87 %).
Získaná pevná látka (13 g, 55 mmol) se suspenduje v dichlormethanu (100 ml). Postupně a za chlazení ledem se přidá dimethylformamid (1 ml) a oxalylchlorid (8,9 g). Směs se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodin a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se žlutý olej (15,5 g).
Získaný olej (7,8 g, 27,3 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (100 ml) a za chlazení ledem se přidá isopropylalkohol (100 ml) a potom triethylamin (7,6 ml, 54,6 mmol) a následuje míchání 1 hodinu.
Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a přidá se ethylacetát (100 ml) a nasycená solanka (100 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje se nasycenou solankou (50 ml) a suší se nad síranem hořečnatým. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo;
hexan:ethylacetátu = 75:25) a frakce obsahující příslušnou látku se koncentruje za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (6,62 g, výtěžek 86 %) jako žlutý olej.
0
1H-NMR (CDC13) δ 300 MHz :
1,25 | (6H, d, J=6,0Hz), 3,44 (2H, s) , | 5,01 | - 5, | 11 | (IH, m) , |
5,28 | (2H, s) , 7,54 (2H, d, J = 8,7Hz), | 8,23 | (2H, | d, | J=8,7Hz |
(Stupeň | 2) |
Isopropyl 4-nitrobenzyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyliden]malonát
K roztoku 4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzaldehydu (3,59 g, 11,7 mmol) připraveném podle postupu popsaném ve WO95/18125 v toluenu (40 ml) se přidá 4-nitro• · · ···· · ··· ··· • · · · · • ·· · · · ·· ve stupni 1, Voda se zahřívá pod benzyl isopropylmalonát (4 g, 14 mmol) získaný kyselina sírová (351 mg) a piperidin (498 mg). odstraní v Dean-Starkově zachycovači a směs se zpětným chladičem. 0 dvě hodiny později se odpaří toluen za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvijecí činidlo; hexan:ethylacetátu = 65:35) a frakce obsahující příslušnou látku se koncentrují za sníženého tlaku a získá se sloučenina ěžek 66 %) jako žlutý olej.
1H-NMR (CDC13) δ 300 MHz:
1.20 - 1,30 (6H, m), 2,37 (3H, s), 2,99 (2H, t, J=6,8Hz),
4.21 - 4,30 (2H, m), 5,11 - 5,29 (IH, m), 5,37 (2H, d,
J=5,7Hz), 6,79 - 6,92 (2H, m), 7,28 - 7,57 (7H, m), 7,70 (IH, s), 7,93 - 8,00 (2H, m), 8,18 - 8,26 (2H, m)
Příklad 46
2-Isopropoxykarbonyl 3-[4- [2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl )ethoxy]fenyl]propionová kyselina
Isopropyl 4-nitrobenzyl 2-[4-(2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyliden]malonát (5 g, 8,77 mmol) získaný v příkladu 45 se rozpustí ve směsném rozpouštědle methanol-tetrahydrofuran (40 ml-15 ml) a přidá se 5% palladium-uhlík (1 g) a následuje hydogenace při teplotě místnosti pod tlakem (3 kgf/cm ).
čtyři hodiny později se katalyzátor filtruje přes celit a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se eluuje sloupcovou chromatogrfaií na silikagelu (vyvijecí činidlo; hexan-.ethylacetátu = 9:1) a frakce obsahující
···· ··· ·· · ·· ··
- 85 příslušnou látku se koncentruje za sníženého tlaku a získá se surový vyčištěný produkt (600 mg) jako žlutý olej. K tomuto produktu se přidá isopropylether (2 ml) a vysrážené krystaly se seberou filtrací a sušením se získá sloučenina uvedená v názvu (469 mg, výtěžek 12 %) jako bílé krystaly.
1H-NMR (CDC13) δ 300 MHz:
1,16 (3H, d, J=6,3Hz), 1,21 (3H, d, J=6,3Hz), 2,36 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,6Hz), 3,17 (2H, d, J=7,8Hz), 3,61 (IH, t, J=7,5Hz), 4,16 (2H, t, J=6,6Hz), 4,95 - 5,15 (IH, m), 6,79 (2H, d, J=8,7Hz), 7,11 (2H, d, J=8,7Hz), 7,35 7,47 (3H, m), 7,94 - 8,01 (2H, m)
Příklad 47
Benzylfenyl 2-[4-[2-(S-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonát
2-Benzyloxykarbonyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát (1 g, 2,06 mmol) získaný v příkladu 44, fenol (194 mg, 2,06 mmol), ve vodě rozpustný hydrochlorid karbodiimidu (474 mg, 2,47 mmol), dimethylaminopyridin (52 mg) a prášková molekulární síta 4A (1 g) se přidají při teplotě místnosti k dichlormethanu (12 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 10 hodin a koncentruje se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo;
hexan:ethylacetátu = 75:25) a frakce obsahující příslušnou látku se koncentruje za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,1 g, výtěžek 95 %) jako bezbarvý olej.
2,37 (3H, s), 2,97 (2H, t, J=6,6Hz), 3,28 (2H, d, J=7,8Hz), 3,89 (IH, t, J=8,0Hz), 4,22 (2H, t, J=6,6Hz), 5,19 (2H, s), 6,80 - 6,89 (4H, m), 7,10 - 7,45 (13H, m), 7,92 - 8,00 (2H, m)
Příklad 48
-Fenoxykarbony1-3 -[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionová kyselina
Benzylfenyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonát (1 g, 1,9 mmol) získaný v přikladu 47 se přidá k ethylacetátu (10 ml). Přidá se 5% palladium-uhlík a při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku se provede katalytická hydrogenace.
Po sedmi hodinách se katalyzátor odfiltruje přes celit a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá diethylether (4 ml) a vysrážené krystaly se seberou filtrací a suší se a získá se sloučenina uvedená v názvu (680 mg, výtěžek 74 %) jako bílé krystaly.
teplota tání: 144,4 až 145,8 °C 1HNMR (CDCl-j) δ ppm, 300 MHz :
2,36 (3H, s), 2,98 (2H, t, J=6,5Hz), 3,29 (2H, d,
•« · · · · · • · · · · · · • ··· · · · · • · · ···· · ··· ··· • · · · · • · · · · · ·
- 87 J=7,5Hz), 3,88 (IH, t, J=7,7Hz), 4,16 (2H, t, J=6,6Hz), 6,82 (2H, d, J=8,4Hz), 6,97 (2H, d, J=7,2Hz), 7,16 - 7,42 (8H, m) , 7,94 - 8,00 (2H, m)
Příklad 49
Disopropyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyliden]malonát
K roztoku 4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzaldehydu (3,07 g, 10 mmol) připraveném podle postupu popsaném ve WO95/18125 v toluenu (40 ml) se přidá diisopropylmalonát (1,88 g, 10 mmol), kyselina octová (300 mg) a piperidin (425 mg). Voda se odstraní v Dean-Starkově zachycovači a směs se zahřívá pod zpětným chladičem. Po osmi hodinách se odpaří toluen za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo,- hexan:ethylacetátu = 75:25) a frakce obsahující příslušnou látku se koncentrují za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (4,2 g, 'výtěžek 88 %) jako žlutý olej .
NMR | (CDC1 | 3) δ | 300 MHz: | ||
1,29 | (6H, | d, | J=6,0Hz), 1,30 (6H, d, | J=6,0Hz) | , 2,37 (3H, |
s) , | 2,98 | (2H, | t, J=6,8Hz), 4,28 (2H, | t, J=6, | 6Hz), 5,08 - |
5,30 | (2H, | m) , | 6,88 (2H, d, J=8,7Hz), | 7,35 - | 7,46 (5H, m) |
7,60 | (IH, | s) , | 7,93 - 8,00 (2H, m) |
Příklad 50 • · · • · • · · · • · • · · » » · • * ·
Disopropyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonát
Disopropyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyliden]malonát (4 g, 8,4 mmol) připravený v příkladu 49 se rozpustí v methanolu (30 ml). Přidá se 5% palladium-uhlík (400 mg) a při teplotě místnosti a tlaku (3 kgf/cm2) se provede katalytická hydrogenace.
Po osmi hodinách se katalyzátor filtruje přes celit a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo,· hexan:ethylacetátu = 8:2) a frakce obsahující příslušnou sloučeninu se koncentruje za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (4 g, výtěžek 99 %) jako světle žlutý olej .
Me
Me
Me 1H-NMR (CDC13) δ 300 MHz :
1,16 (6H, d, J=6,0Hz), 1,20 (6H, d, J=6,0Hz), 2,36 (3H,
s), 2,96 (2H, t, J=6,6Hz), 3,11 (2H, d, J=8,lHz), 3,52 (IH, t, J=7,7Hz), 4,20 (2H, t, J=6,6Hz), 4,93 - 5,05 (2H, m) , 6,80 (2H, d, J=8,7Hz), 7,10 (2H, d, J=8,4Hz), 7,35 7,48 (3H, m), 7,93 - 8,01 (2H, m)
Příklad 51
3- [4-[2-(5-Methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyliden]pentan-2,4-dion
K roztoku 4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzaldehydu (3,07 g, 10 mmol) připraveném podle postupu popsaném ve WO95/18125 v toluenu (40 ml) se přidá ·· « · · · • · · fc • »·· »♦· • · · • fc* fcfc
- 89 • · • · « · • · • fcfcfc fcfcfc • fc • · • fcfcfc
2,4-pentandion (1,2 g, 12 mmol), kyselina octová (300 mg) a piperidin (425 mg). Voda se odstraní v Dean-Starkově zachycovači a směs se zahřívá pod zpětným chladičem. Po pěti hodinách se odpaří toluen za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo; hexan:ethylacetátu = 1:1) a frakce obsahující příslušnou látku se koncentrují za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (2,3 g, výtěžek 60 %) jako žlutý olej .
Příklad 52
3-[4-[2-(5-Methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]pentan-2,4-dion
3-[4-[2-(5-Methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyliden]pentan-2,4-dion (2 g, 5,1 mmol) připravený v příkladu 51 se rozpustí v methanolu (30 ml). Přidá se 5% palladium-uhlík (400 mg) a při teplotě místnosti a tlaku (3 kgf/cm2) se provede katalytická hydrogenace.
Po pěti hodinách se katalyzátor filtruje přes celit a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo; hexan:ethylacetátu = 3:2) a frakce obsahující příslušnou sloučeninu se koncentruje za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,74 g, výtěžek 87 %) jako světle žlutý olej keto-enol tautomeru (ketosloučenina:enolové sloučenině = 37:63).
• ·
1H-NMR (CDC13) δ 300 MHz:
2,06 (3,78H, s), 2,11 (2,22H, s), 2,37 (3H, s), 2,92 3,03 (2H, m), 3,08 (0,74H, d, J=7,8Hz), 3,57 (1,26H, s) , 3,95 (0,37H, t, J=7,5Hz), 4,18 - 4,26 (2H, m), 6,78 - 6,94 (2H,
m) , 6,99 - 7,08 (2H, m) , 7,37 - 7,50 (3H, m) , 7,93 - 8,01 (2H, m)
Příklad 53
3-Methyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]pentan-2,4-dion
-[4 -[2 -(5-Methyl-2-fenyl-4-oxazolýl)ethoxy]benzyl]pentan-2,4-dion (750 mg, 1,92 mmol) připravený v příkladu 52 se rozpustí v acetonu (20 ml) a při teplotě místnosti se přidá uhličitan draselný (800 mg) a methyljodid (5 ml) a následuje zahřívání pod zpětným chladičem.
Po osmi hodinách se katalyzátor odfiltruje filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo,- hexan:ethylacetátu = 7:3) a frakce obsahující příslušnou sloučeninu se koncentruje za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (670 mg, výtěžek 86 %) jako světle žlutý olej.
Me • * • · • · ·
- 91 1H-NMR (CDC13) δ 300 MHz:
1,27 (3H, s), 2,09 (6H, s), 2,36 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,6Hz), 3,10 (2H, s), 4,20 (2H, t, J=6,6Hz), 6,78 (2H, d, J=8,4Hz), 6,96 (2H, d, J=8,4Hz), 7,38 - 7,44 (3H, m),
7,94 - 8,00 (2H, m)
Příklad 54
Diethyl 4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzylidenmalonát
4-[2-(5-Methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzaldehyd (8,0 g, 26,0 mmol) připravený podle postupu popsaném ve WO95/18125, diethylmalonát (4,79 g, 29,9 mmol), kyselina octová (1,04 ml) a piperidin (1,03 ml) se smíchají. Voda se odstraní v Dean-Stárkově zachycovači a směs se zahřívá pod zpětným chladičem. Po třech a půl hodině se odpaří toluen a získaný zbytek se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu a získá se sloučenina uvedená v názvu (9,55 g, výtěžek 82 %) jako světlé bílohnědé krystaly.
1H-NMR | (CDC1 | 3) δ | ppm | 300 MHz: | ||||
1,31 | (6H, | m) , | 2,37 | (3H, | s) | , 2,98 (2H, t, J=6,6Hz) | , 4, | 19 - |
4,39 | (6H, | m) , | 6,88 | (2H, | d, | J=8,7Hz), 7,32 - 7,50 | (5H, | m) , |
7,65 | (IH, | s) , | 7,97 | (2H, | m) |
Příklad 55
Diethyl 4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzylmalonát
- 92 Diethyl 4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzylidenmalonát (9,55 g, 21,3 mmol) získaný v příkladu 54 se rozpustí v methanolu (48 ml) a tetrahydrofuranu. Přidá se 5% palladium-uhlik a směs se intenzivně míchá při normální teplotě a pod atmosférou vodíku (3,1 kgf/cm2). Po jedné a půl hodině se katalyzátor odfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří a získá se surová pevná látka. Rekrystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá sloučenina uvedená v názvu (5,23 g, výtěžek 55 %) jako bílé krystaly.
teplota tání 1,27 (6H,
J=6,7Hz), 4,20 (2H, J=6,8Hz), 7,47 (3H,
69,8 až 70,5 °C t, J=7,1Hz), 2,43 (3H,
3,20 (2H, d, J=7,8Hz),
s), 3,02 (2H, t,
3,64 (IH, t, J=7,8Hz q, J=7,lHz), 4,21 (2H, q, J=7,lHz), 4,27 (2H, t,
6,87 (2H, d, J=8,6Hz), 7,16 (2H, d, J=8,6Hz),
m), 8,04 (2H, m)
Příklad 56
2-Ethoxykarbonyl-3 -[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionová kyselina
Diethyl 4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzylmalonát (4,60 g, 10,2 mmol) získaný v příkladu 55 se rozpustí ve směsném rozpouštědle ethanolu (50 ml) a tetrahydrofuranu (25 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a získá se surová pevná látka. Tato surová látka se rozpustí přidáním vody (20 ml) a IN hydroxidu sodného (30 ml). Potom se při 0 °C přidá IN • · ···· · · · · • ······ ··· ··· kyselina chlorovodíková a směs se extrahuje třikrát ethylacetátem (30 ml). Extrahovaná organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem sodným a koncentruje se do sucha a získá se surová sloučenina uvedená v názvu (4,7 g). která se čistí a koncentruje chromatografii na silkagelu (vyvíjecí činidlo; chloroform:methanol = 100:1 -> 50:1 a získá se sloučenina uvedená v názvu. Tato sloučenina se rozpustí v IN hydroxidu sodném (10 ml) a promyje se dvakrát ethylacetátem (30 ml). K vodné vrstvě se přidá IN kyselina chlorovodíková a směs se extrahuje třikrát ethylacetátem (30 ml). Extrahovaná organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem sodným a koncentruje se do sucha a získá se sloučenina uvedená v názvu (2,91 g, výtěžek 67 %) jako bílé krystaly.
teplota tání: 95,1 až 96,0 °C
NMR | (CDC13 | ) δ ppm, 300 | MHz : | |
1,15 | (6H, | t, J=7,1Hz), | 2,30 (3H, s), 2,90 | (2H, t, |
J=6, | 6Hz) , | 3,12 (2H, d, | J=7,6Hz), 3,58 (IH, | t, J=7,6Hz), |
4,07 | -4,14 | (4H, m), 6,74 | (2H, d, J=8,6Hz), | 7,05 (2H, d, |
J=8, | 6Hz) , | 7,36 (3H, m), | 7,90 (2H, m) |
Příklad 57
Dimethyl 4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyliden]malonát
4-[2-(5-Ethyl-2-pyridyl)]ethoxybenzaldehyd (8,0 g,
31,4 mmol) připravený podle japonské bezprůzkumové přihláška
č. 63-139182, dimethylmalonát (6,21 g, 47,1 mmol), kyselina octová (1,0 ml) a piperidin se smíchají. Voda se odstraní v • · » · · 4 · · · · • · · · ··« · · · · • * · · · · · · · · « · · · · ···· · ··· ··· • · · · · · ···· ··· · · · · · · ·
- 94 Dean-Starkově zachycovači a směs se zahřívá pod zpětným chladičem. Po 40 minutách se odpaří toluen a zbytek se čistí a koncentruje sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo; hexan:ethylacetát = 7:3 -> 1:1 -> 1:2) a získá se sloučenina uvedená v názvu (6,31 g, výtěžek 54 %) jako hnědý olej.
1H-NMR (CDC1 | 3} | δ ppm, 300 | MHz : | ||||
1,26 (3H, | t, | J=7,6Hz), | 2,64 (2H, | q, J=7,6Hz), 3 | ,23 | (2H, t, | |
J=6,8Hz), | 3, | 83 (3H, s) | , 3,85 (3H, | , s), 4,38 | (2H, | t, | |
J=6,6Hz), | 6, | 89 (2H, d, | J=9,0Hz), | 7,17 (IH, | d, J | =8,1Hz), | |
7,36 (2H, | d, | J=8,7Hz), | 7,46 (IH, | dd, J=2,l | a 8, | 1Hz) | , 7,69 |
(IH, s), | 8,39 (IH, d, | J=l,8Hz) | |||||
Příklad 58 |
Dimethyl 4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzylmalonát
Dimethyl 4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzylidenmalonát (6,3 g, 17,1 mmol) získaný v příkladu 57 se rozpustí v methanolu (30 ml) a dioxanu (30 ml). Přidá se hydroxid paladnatý (1 g) a směs se intenzivně míchá při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku (3,1 kgf/cm ). Po pěti a půl hodinách se katalyzátor odfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří a získá se surová pevná látka, která se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo; hexan:ethylacetát = 7:3) a získá se sloučenina uvedená v názvu (4,60 g, výtěžek 73 %) jako žlutohnědý olej.
• fe • fe · ··· fefe • fefefe ··· ···· • * fefefefe ···· • · · · · fefefefe · fefefe fefefe • fefefefe fefe ···· fefefe fefe · ·· fefe
1H-NMR (CDC1 1,24 (3H, J=7,5Hz), 3,69 (6H, J=9,6Hz), 7,45 (IH, 3) δ ppm, 300 MHz:
t, J=7,6Hz), 2,63 (2H, q, J=7,5Hz), 3,14 (2H,
3,21 (2H, t, J=6,6Hz), 3,61 (IH, t, J=6,8Hz), s), 4,31 (2H, t, J=6,8Hz), 6,81 (2H, d,
7,08 (2H, d, J=8,4Hz), 7,18 (IH, d, J=8,lHz), dd, J=2,l a 7,8Hz), 8,39 (IH, d, J=2,lHz) d,
Příklad 59
Dimethyl 2-methyl-2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy] benzyl]malonát
Dimethyl 4- [2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzylmalonát (4,24 g, 10,0 mmol) připravený podle způsobu popsaném ve WO95/1825 se rozpustí v dimethylformamidu (40 ml) a při 0 °C se přidá hydrid sodný (60% v oleji, 480 mg, 12,0 mmol) a směs se míchá 2 hodiny. Při teplotě místnosti se přidá methyljodid (0,93 ml, 15,0 mmol) a po 2,5 hodinách se přidá IN hydrogensíran sodný (100 ml). Směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Extrahovaná organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem sodným a koncentruje se do sucha a získá se surová sloučenina uvedená v názvu, která se čistí a koncentruje sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo; hexan:ethylacetát = 10:1 -> 7:1 -> 5:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (2,71 g, výtěžek 62 %) jako bílá pevná látka.
• · · · · «· • · « · · · · « · · · · ·· · • ······ ·· · ··· • · · · · • · · «· * ·
teplota tání 75,1 až 76,0 °C 1H-NMR (CDC13) δ ppm, 300 MHz:
1,32 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,6Hz), 3,15 (2H, s), 3,71 (6H, s) , 4,21 (2H, t, J=6,3Hz), 6,79 (2H, d, J=6,6Hz), 6,99 (2H, d, J=6,6Hz), 7,43 (3H, m), 7,97 (2H, m)
Příklad 60
2-Methoxykarbonyl-3 -[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionová kyselina (Stupeň 1)
5- [4- [2- (5-Methyl-2-fenyl-4-oxazolyl) ethoxy] benz.yliden] -Meldrumova kyselina
K roztoku 4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzylbenzaldehydu (15,4 g, 50 mmol) připraveném podle postupu popsaném ve WO95/18125 v toluenu (200 ml) se přidá Meldrumova kyselina (6,49 g, 45 mmol), kyselina octová (1,5 g), piperidin (2,1 g) a prášek molekulárních sít 3A (10 g). Směs se míchá při teplotě místnosti. Po pěti hodinách se prášek molekulárních sít 3A odfiltruje a filtrát se promyje 10% kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) a nasycenou solankou (50 ml x 3), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá diethylether (100 ml) a vysrážené krystaly se seberou filtrací a sušením se získá sloučenina uvedená v názvu (14,4 g, výtěžek 67 %) jako žluté krystaly.
O
Me LH-NMR (CDC13) δ ppm, 300 MHz:
1,78 (6H, s), 2,38 (3H, s), 3,02 (2H, t, J=6,8Hz), 4,37 (2H, t, J=6,5Hz), 6,98 (2H, d, J=8,7Hz), 7,35 - 7,46 (3H, m) , 7,94 - 8,01 (2H, m) , 8,21 (2H, d, J=9Hz) , 8,36 (IH, s) (Stupeň 2)
5-[4-[2-(5-Methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]-Meldrumova kyselina
5-[4-[2-(5-Methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzylidenl] -Meldrumova kyselina (14,4 g, 33 mmol) získaná ve stupni 1 se rozpustí ve směsi dioxanu a methanolu (100 ml-50 ml). Přidá se 5% palladium-uhlík (3 g) a při teplotě místnosti a pod tlakem (3 kgf/cm^) se provede katalytická hydrogenace.
Po čtyřech hodinách se katalyzátor odfiltruje přes celit a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (14 g, výtěžek 98 %) jako bílá pevná látka.
1H-NMR (CDC13) δ ppm, 300 MHz:
1,46 (3H, s), 1,71 (3H, s) , 2,36 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,8Hz), 3,42 (2H, d, J=4,8Hz), 3,70 (IH, d, J=5,0Hz),
4,21 (2H, t, J=6,8Hz), 6,82 (2H, d, J=8,7Hz), 7,21 (2H, d, • · • · • · · · • · · · • · · · · · · • 4 • · 4 4
J=8,4Hz), 7,38 - 7,46 (3H, m) , 7,93 - 8,00 (2H, τη) (Stupeň 3)
2-Methoxykarbonyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionová kyselina
5-[4-[2-(5-Methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]-Meldrumova kyselina (14,0 g, 34,2 mmol) získaná ve stupni 2 se rozpustí v methanolu (300 ml a směs se refluxuje za zahřívání 17 hodin. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (13,1 g) jako bílá pevná látka.
Referenční příklad 1
Dimethyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl] malonát
Sloučenina uvedená v názvu se získá podle příkladu 1' popsaném ve WO95/18125.
Zkoušela se citlivost inzulinu na účinnost sloučenin
I ' .
Experimentální příklad 1
Hodnocení citlivosti inzulinu za použití buněk 3T3-L1
Buňky 3T3-L1 (zakoupeny od American Type Culture
Collection), které byly v n=x+3 pasáži a subkultivovány, dokud se nedosáhlo pasáže n=x+8. Buňky byly zchlazeny v kapalném dusíku, roztaveny a subkultivovány do n=x+ll.
·· «·
I · · · • · · • · · · · · • · • · · « ·
- 99 Přidal se 0,05% tripsin-0,53 mM ethylendiamintetraoctová kyselina (EDTA) a buňky byly sklizeny. Buňky se suspendovaly v Dulbeccově modifikovaném Eagleově mediu (DMEM) [5% fetální hovězí sérum (FBS), přidáno
5,6 mM glukózy] umístily se do 24 jamek plotny při koncentraci 0,5 χ 105 buněk/jamku a kultivovaly se. Dva dny později se medium změnilo na DMEM [5% FBS, přidáno 5,6 mM glukózy] obsahující 1 μΜ dexamethasonu a 0,5 mM isobutylmethylxantinu a inkubace pokračovala po dobu 2 dnů.
Testované sloučeniny se rozpustily v dimethylsulfoxidu a zředily se 1000 násobkem DMEM [2% FBS, přídavek 5,6 mM glukózy], obsahující inzulín (10 ng/ml) k získání jeho finální koncentrace 0 nM-10 μΜ, a přidaly se k buňkám a buňky byly inkubóvány po dobu 4 dnů.
Po inkubaci se přidal isopropanol, 200 μΐ na jamku a buňky se rozrušily ultrazvukovou sondou. Množství triglyceridu se stanovilo za použití soupravy ke stanovení triglyceridů.
Aktivita sloučenin se stanovila výpočtem relativního zvýšení trigliceridu dosaženého každou sloučeninou, přičemž za základ bylo dosažení použitím 10 μΜ pioglitazonu, které bylo vzato za 100 %, a vyjádřeno dávkou (EC50) nezbytnou pro 50% zvýšení triglyceridu.
Testované sloučeniny byly z příkladů 1 až 3, 5, 8, 15, 16, 18, 19, 22 a 28 a referenčního příkladu 1.
Jako kontrola se použila známá sloučenina následujícího vzorce. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Kontrolní sloučenina
• · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · ·
9 9 9999 9 999 999
9 9 9 9
- 100
Tabulka 1
Testovaná sloučenina_EC50
Příklad 1 0,45 (nM)
Příklad 2 | 90,0 |
Příklad 3 | 150,0 |
Příklad 5 | 7,2 |
Příklad 8 | 7,0 |
Příklad 15 | 90,0 |
Příklad 16 | 53,0 |
Přiklad 18 | 65,0 |
Příklad 19 | 90,0 |
Příklad 22 | 90,0 |
Příklad 28 | 73,0 |
Referenční příklad 1 0,38
Kontrolní sloučenina
180,00
Výše uvedený test se zabývá, zda je podporována citlivost inzulínu na buňky 3T3-L1. Má se za to, že podpora citlivosti inzulínu je účinnou léčbou diabetů (diabetů mellitus nezávislým na inzulínu), kdy dostatečné uvolňování inzulínu nevede ke snížení úrovně glukózy v krvi na normální rozsah.
Jestliže inzulín působí na buňky 3T3-L1, pak nejen že přijímá glukózu, ale také dovoluje akumulaci triglyceridu v buňkách. Tak po umožnění působení inzulínu jsou buňky rozrušeny a triglycerid se stanoví kvantitativně, takže stupeň působení inzulínu a stupeň citlivosti jsou známy.
Jak vyplývá ze shora uvedených zkušebních výsledků, sloučeniny podle vynálezu podstatně zvýšily citlivost na buňky 3T3-L1.
Farmakologická aktivita sloučeniny 1' se zkoušela následovně.
- 101 • « · · · · · · ·· • · · · · · · · · · · • · · · · · · · · · • · · · · ···· · ··· ··· • · · · · · · ···· «·· ·· 9 99 ··
Experimentální příklad 2
Hodnocení sérové glukózy diabetické myši
Geneticky obézní, hyperglykemické, hyperinsulinemické a hyperlipidemické diabetické myši (KK-Ay, samečci, Clea Japan, lne., 8 týdnů staří) se použili pro farmakologické testy.
Před počátkem podání léčiva se odebralo z orbitální venózy pod lehkou anestézií 100 μΐ krve a změřila se sérová glukóza jak je popsáno dále. S ohledem na získané hodnoty a tělesnou hmotnost, myši se rozdělí do skupin po 6 takovým způsobem, že neexistují žádné rozdíly mezi skupinami.
Testované sloučeniny jsou z příkladu 1 až 5 a referenčního příkladu 1, rovněž shora uvedená kontrolní sloučenina.
Testované sloučeniny se rozpustily v ethanoiu (tři úrovně koncentrace na každou sloučeninu) a přidaly se k práškové potravě (CRF-1, ORIENTAL YEAST CO., LTD). Potrava se homogenně smíchala a ethanol se odpařil. Potrava se dávala shora uvedeným myším po dobu 4 dnů a potom se orálně podaly testované sloučeniny (každá ve třech dávkách). Kontrolní skupině byla podávána prášková potrava CRF-1.
Po 4 dnech se odebraly vzorky (cca 200 μΐ) stejným způsobem jako shora a sérum se separovalo (12000 ot./min., 5 min.) a použilo se ke stanovení. Sérová glukóza se měřila hexokinázovou metodou (LYQUITECH glucose-HK-test; Boehlinger Mannheim Yamanouchi). Pro stanovení se použil automatický analyzátor COBAS FARA II (Roche).
Změny v procentech sérové glukózy každé skupiny se vypočítaly následovně z hodnot získaných 4. den u kontrolní skupiny a u skupiny, které se podávaly testované sloučeniny.
Změna v procentech sérové glukózy (%) = [(sérová glukóza každé skupiny)-(sérová glukóza kontroly)] xlOO sérová glukóza kontroly • · » · · · • · · ·
102
Změny v procentech sérové glukózy se vynesly na osu pořadnic a dávka (mg/kg/den) testované sloučeniny se vynesly na osu souřadnic (log) a dávka odpovídající změně -50 % se vzala jako ED50 testované sloučeniny.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
Testovaná | Sérová glukóza |
sloučenina | ED50 (mg/kg/den) |
Příklad 1 | 0,12 |
Příklad 5 | 2,70 |
Ref. příklad 1 | 0,17 |
Kontrolní slouč. | 10,6 |
Jak vyplývá z tabulky 2, sloučeniny podle vynálezu podstatně snižují sérovou glukózu diabetických myší.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny a jejich soli podle předkládaného vynálezu mají extrémně silnou a méně toxickou hypoglykemickou aktivitu ve srovnání se známými sloučeninami a dalšími terapeutickými činidly diabetů, a jsou velmi užitečné jako terapeutická činidla pro diabet a hyperlipidemii. Dále se očekává, že farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu bude užitečný pro prevenci komplikací diabetů, zejména pro prevenci arteriosklerózy.
Tato přihláška je založena na přihlášce č.
217548/1996, podané v Japonsku, jejíž obsah je zde uváděn jako odkaz.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Nový derivát kyseliny propionové obecného vzorce IRt R9 0Rš kde R je skupina obecného vzorce:neboRs kde r1 je případně substituovaný aromatický uhlovodík, případně substituovaný alicyklický uhlovodík, případně substituovaná heterocyklická skupina nebo případně substituovaná kondenzovaná heterocyklická skupina, aRg je nižší alkyl;r4 je atom vodíku nebo nižší alkyl;Rg je atom vodíku nebo společně s Rg tvoří dvojnou vazbuR? je karboxy, acyl, případně substituovaný alkoxykarbonyl, případně substituovaný nižší alkyl, ·· · fcfc ·· • · · · · · · • ··· · « · · • · ······ ··· ··· • · · fc * • · · fcfc · ·- 104 - případně substituovaný karbamoyl, případně substituovaný aryloxykarbonyl, případně substituovaný aralkyloxykarbonyl nebo skupina vzorce -Y-Rg, kde Y znamená -NH- nebo atom kyslíku a Rg je případně substituovaný acyl nebo případně substituovaný alkoxykarbonyl;Rg je vodík, případně substituovaný nižší alkyl nebo případně substituovaný nižší alkoxykarbonyl; aR10 je hydroxy, případně substituovaný amino, případně substituovaný nižší alkoxy, případně substituovaný nižší alkyl, případně substituovaný aryloxy nebo případně substituovaný aralkyloxy, s tím, že když R7 je alkoxykarbonyl a Rg je atom vodíku, R10 není nižší alkoxy, a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 2. Nový derivát kyseliny propionové podle nároku 1 obecného vzorce IRe R$ 0Rn kde R je skupina obecného vzorce:kdeR' je aromatický uhlovodík, nebo kondenzovaná heterocyklická skupina, aR5 je nižší alkyl;- 105R4 je atom vodíku;Rg je atom vodíku;R7 je karboxy, acyl, alkoxykarbonyl, nižší alkyl substituovaný alkoxykarbonylem, nižší alkyl, karbamoyl, karbamoyl případně substituovaný alkoxyalkylem nebo acylem, aryloxykarbonyl, aralkyloxykarbonyl nebo skupina vzorce -Y-Rg, kde Y znamená -NH- nebo atom kyslíku a Rg je případně acyl nebo alkoxykarbonyl;Rg je atom vodíku nebo nižší alkyl případně substituovaný alkoxykarbonylem; a Ri0 hydroxy, amino, případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxy, nižší alkyl, aryloxy nebo aralkyloxy, s tím, že když R7 je alkoxykarbonyl a Rg je atom vodíku, Rnení nižší alkoxy, a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 3. Nový derivát kyseliny propionové podle nároku 1 nebo nároku 2, který je vybrán ze souboru, který zahrnuje:2-methoxykarbonyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionovou kyselinu, methyl-2-karbamoyl-3 -[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát,2 -[4 -[2 -(5-methyl-2 -fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonovou kyselinu, methyl-2-methoxykarbonylkarbamoyl-3-[4-(2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát,2-methoxykarbonyl-2-methyl-3 -[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionovou kyselinu, methyl 2-karbamoyl-2-methyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát,2-karbamoyl-2-methyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionovou kyselinu a2-benzyloxykarbonyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionovou kyselinu, ·· • 9 9 9 9 ···· · 999 9999 9 9 9 9 9 999 9 9 999 99 9 99 99- 106 nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát kyseliny propionové obecného vzorce IRé R? 0R„ kde R je skupina obecného vzorce:RsR' neboR<';<v.kdeR1 je případně substituovaný aromatický uhlovodík, případně substituovaný alicyklický uhlovodík, případně substituovaná heterocyklická skupina nebo případně substituovaná kondenzovaná heterocyklická skupina, aR5 je nižší alkyl;R4 je atom vodíku nebo nižší alkyl;Rg je atom vodíku nebo společně s Rg tvoří dvojnou vazbu;R7' je atom vodíku, hydroxy, karboxy, acyl, případně substituovaný aikoxykarbonyl, případně substituovaný • « · • · · » · · · ·- 107 nižší alkyl, případně substituovaný karbamoyl, případně substituovaný aryloxykarbony1, případně substituovaný aralkyloxykarbonyl nebo skupina vzorce -Y-Rg, kde Y znamená -NH- nebo atom kyslíku a Rg je případně substituovaný acyl nebo případně substituovaný alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl nebo aralkyloxykarbonyl;je atom vodíku, případně substituovaný nižší alkyl nebo případně substituovaný nižší alkoxykarbonyl; a 10 je hydroxy, případně substituovaný amino, případně substituovaný nižší alkoxy, případně substituovaný nižší alkyl, případně substituovaný aryloxy nebo případně substituovaný aralkyloxy, a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje derivát kyseliny popionové obecného vzorce 1'RI o (Γ) kde R je skupina obecného vzorce:RsR' neboRs • · · · ·108 kdeR' je aromatický uhlovodík, nebo kondenzovaná heterocyklická skupina, aR5 je nižší alkyl;R4 je atom vodíku;Rg je atom vodíku;R?' je atom vodíku, hydroxy, karboxy, acyl, alkoxykarbonyl, nižší alkyl substituovaný alkoxykarbonylem, nižší alkyl, karbamoyl, karbamoyl případně substituovaný alkoxyalkylem nebo acylem, aryloxykarbonyl, aralkyloxykarbonyl nebo skupina vzorce -Y-Rg, kde Y znamená -NH- nebo atom kyslíku a Rg je případně acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl nebo aralkyloxykarbonyl;Rg je atom vodíku nebo nižší alkyl případně substituovaný alkoxykarbonylem; aR10 je hydroxy, nižší alkyl, karbamoyl, alkoxykarbonyl, amino případně substituovaný acylem nebo nižším alkylthiokarbonylem, nižší alkoxy, aryloxy nebo aralkyloxy, a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 4 nebo podle nároku 5,vyznačující se tím, že zahrnuje derivát derivát kyseliny propionové, který je vybrán ze souboru, který zahrnuje:2-methoxykarbonyl-3-[4-[2-(5-methyl- 2 -fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionovou kyselinu, methyl-2-karbamoyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát,2 -[4 -[2 -(5-methyl- 2 -fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonovou kyselinu, methyl-2-methoxykarbonylkarbamoyl-3-[4-[2-(5-methyl- 2 -fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát,N-[3-[4-[2-(2-(benzothiofen-2-yl)-5-methyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionyl]močovinu, « » a •·· 9 9 9- 109 methyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolýl)ethoxy]fenyl]propionát,3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionamid, methyl N-[3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolýl)ethoxy]fenyl]propionylkarbamát,S-methyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionyl]thiokarbamát,2-karbamoyl-2-methyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionovou kyselinu, terč.butylmethyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolýl)ethoxy]benzyliden]malonát, terč.butylmethyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonát, a diethyl 4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolýl)ethoxy]benzylmalonát, a jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 7. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv nároku 4 až nároku 6 shora, který ýe terapeutickým činidlem diabetů.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP21754896A JP3215048B2 (ja) | 1996-04-03 | 1996-08-19 | プロピオン酸誘導体及びその用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ53699A3 true CZ53699A3 (cs) | 1999-07-14 |
Family
ID=16705991
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ99536A CZ53699A3 (cs) | 1996-08-19 | 1997-08-19 | Deriváty propionové kyseliny a jejich použití |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6204277B1 (cs) |
EP (1) | EP0930299A1 (cs) |
KR (1) | KR20000068151A (cs) |
CN (1) | CN1233241A (cs) |
AU (1) | AU740444B2 (cs) |
BG (1) | BG103268A (cs) |
BR (1) | BR9711627A (cs) |
CA (1) | CA2263721A1 (cs) |
CZ (1) | CZ53699A3 (cs) |
EE (1) | EE03765B1 (cs) |
IL (1) | IL128600A0 (cs) |
NO (1) | NO312160B1 (cs) |
NZ (1) | NZ334738A (cs) |
PL (1) | PL331861A1 (cs) |
RU (1) | RU2174121C2 (cs) |
SK (1) | SK21099A3 (cs) |
WO (1) | WO1998007699A1 (cs) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998000137A1 (en) * | 1996-07-01 | 1998-01-08 | Eli Lilly And Company | Hypoglycemic and hypolipidemic compounds |
US6353023B1 (en) | 1997-08-28 | 2002-03-05 | Pharmacia & Upjohn Company | Inhibitors of protein tyrosine phosphatase |
US6410585B1 (en) | 1997-08-28 | 2002-06-25 | Scott D. Larsen | Inhibitors of protein tyrosine phosphatase |
WO1999046232A1 (fr) | 1998-03-10 | 1999-09-16 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'acide carboxylique et medicaments contenant ces derives comme principe actif |
GB9817118D0 (en) * | 1998-08-07 | 1998-10-07 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compounds |
WO2000037422A2 (en) * | 1998-12-22 | 2000-06-29 | Neurosearch A/S | Ion channel modulating agents |
GB9914977D0 (en) * | 1999-06-25 | 1999-08-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
DK1206457T3 (da) | 1999-08-27 | 2004-02-16 | Lilly Co Eli | Biaryl-oxa(thia)zolderivater og deres anvendelse som modulatorer PPAP'ER |
JP4316787B2 (ja) * | 2000-01-11 | 2009-08-19 | 壽製薬株式会社 | エーテル又はアミド誘導体、その製法並びにそれを含有する糖尿病治療剤、 |
US6680387B2 (en) | 2000-04-24 | 2004-01-20 | Aryx Therapeutics | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis |
US6958355B2 (en) | 2000-04-24 | 2005-10-25 | Aryx Therapeutics, Inc. | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis |
US6768008B2 (en) * | 2000-04-24 | 2004-07-27 | Aryx Therapeutics | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis |
WO2001092201A1 (fr) * | 2000-05-29 | 2001-12-06 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives substitues d'acide phenylpropionique |
US7049342B2 (en) | 2000-05-29 | 2006-05-23 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted phenylpropionic acid derivatives |
US6525095B1 (en) * | 2000-07-10 | 2003-02-25 | New Mexico State University Technology Transfer Corporation | Propionate feed supplement |
AU2001284658A1 (en) | 2000-08-23 | 2002-03-13 | Eli Lilly And Company | Oxazolyl-aryloxyacetic acid derivatives and their use as ppar agonists |
MXPA03001610A (es) | 2000-08-23 | 2003-09-10 | Lilly Co Eli | Derivados de acido oxazolil-arilpropionico y su uso como agonistas de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas. |
ES2286137T3 (es) * | 2000-08-23 | 2007-12-01 | Eli Lilly And Company | Derivados de acido oxazolil-arilpropionico y su uso como agonistas de ppar. |
AU2001294673A1 (en) | 2000-09-21 | 2002-04-02 | Aryx Therapeutics | Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, andatherosclerosis |
GB0031109D0 (en) * | 2000-12-20 | 2001-01-31 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
TWI311133B (en) * | 2001-04-20 | 2009-06-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Carboxylic acid derivativeand the salt thereof |
GB0113231D0 (en) | 2001-05-31 | 2001-07-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
KR100474137B1 (ko) * | 2001-11-16 | 2005-03-08 | (주)바이오뉴트리젠 | 신규의 아릴프로피온산 유도체 및 이를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물 |
KR100459917B1 (ko) * | 2001-12-14 | 2004-12-03 | (주)바이오뉴트리젠 | 페놀릭산 유도체 및 이를 포함하는 혈중 지질 농도 관련질환의 예방 및 치료용 조성물 |
ITRM20020016A1 (it) * | 2002-01-15 | 2003-07-15 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati di acidi fenil(alchil)carbossilici e derivati fenilalchileterociclici dionici, loro uso come medicamenti ad attivita' ipoglicemizza |
WO2003059895A1 (fr) * | 2002-01-17 | 2003-07-24 | Toaeiyo Ltd. | Derives d'acide halogenobenzylaminopropionique |
WO2003062427A1 (fr) * | 2002-01-23 | 2003-07-31 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Methode de criblage de medicaments ameliorant la resistance a l'insuline |
ATE415160T1 (de) | 2002-02-25 | 2008-12-15 | Lilly Co Eli | Modulatoren von peroxisome proliferator- aktivierten rezeptoren |
JP2005529077A (ja) * | 2002-02-25 | 2005-09-29 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体調節物質 |
US6833380B2 (en) | 2002-03-07 | 2004-12-21 | Warner-Lambert Company, Llc | Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation |
US20030207924A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-11-06 | Xue-Min Cheng | Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation |
US6875780B2 (en) | 2002-04-05 | 2005-04-05 | Warner-Lambert Company | Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation |
US6716842B2 (en) | 2002-04-05 | 2004-04-06 | Warner-Lambert Company, Llc | Antidiabetic agents |
KR100474202B1 (ko) * | 2002-05-04 | 2005-03-08 | 강헌중 | 티아졸 유도체의 제조방법 및 이를 제조하기 위한 중간체 |
GB0214149D0 (en) * | 2002-06-19 | 2002-07-31 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
AR041481A1 (es) * | 2002-10-07 | 2005-05-18 | Hoffmann La Roche | Derivados de acido arilpropionico-oxazol y su uso como agonistas de ppar |
RS20050426A (en) * | 2002-11-15 | 2008-04-04 | Cadila Healthcare Limited, | Substituted aralkyl derivatives |
US7244763B2 (en) | 2003-04-17 | 2007-07-17 | Warner Lambert Company Llc | Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation |
US7037384B2 (en) * | 2003-06-23 | 2006-05-02 | Bulk Chemicals, Inc. | Lubricating chemical coating for metalworking |
CN100436430C (zh) * | 2004-05-24 | 2008-11-26 | 北京摩力克科技有限公司 | 作为hPPARα和hPPARγ激动剂的烷酰基取代的酪氨酸衍生物 |
US7902367B2 (en) * | 2004-08-11 | 2011-03-08 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyclic amino benzoic acid derivative |
CA2598821C (en) * | 2004-12-31 | 2011-05-31 | Heonjoong Kang | Organoselenium containing compounds and their use |
FR2882359A1 (fr) * | 2005-02-24 | 2006-08-25 | Negma Lerads Soc Par Actions S | Derives activateurs de ppar, procede de preparation et application en therapeutique |
FR2901792A1 (fr) * | 2006-06-06 | 2007-12-07 | Negma Lerads Soc Par Actions S | DERIVES ACTIVATEURS DE PPARs, PROCEDE DE PREPARATION ET APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
KR101497577B1 (ko) * | 2012-07-31 | 2015-03-02 | 서울대학교산학협력단 | 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 일주기 연관성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1003445B (zh) | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物,其制备方法和用途 |
US5089514A (en) | 1990-06-14 | 1992-02-18 | Pfizer Inc. | 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents |
AU645112B2 (en) | 1990-08-23 | 1994-01-06 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic hydroxyurea derivatives |
US5498621A (en) | 1992-05-01 | 1996-03-12 | Pfizer Inc. | Oxazolidinedione hypoglycemic agents |
WO1994001420A1 (en) * | 1992-07-03 | 1994-01-20 | Smithkline Beecham Plc | Heterocyclic compounds as pharmaceutical |
GB9225386D0 (en) * | 1992-12-04 | 1993-01-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
TW268952B (cs) | 1993-02-26 | 1996-01-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
US5591862A (en) | 1993-06-11 | 1997-01-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Tetrazole derivatives, their production and use |
JP3466273B2 (ja) * | 1993-06-11 | 2003-11-10 | 武田薬品工業株式会社 | テトラゾール誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬 |
EP0684242B1 (en) * | 1993-12-27 | 1999-05-06 | Japan Tobacco Inc. | Isoxazolidinedione derivative and use thereof |
JPH08325263A (ja) * | 1995-05-31 | 1996-12-10 | Sumitomo Metal Ind Ltd | 新規2−アミノ−3−フェニルプロピオン酸誘導体 |
GB9604242D0 (en) * | 1996-02-28 | 1996-05-01 | Glaxo Wellcome Inc | Chemical compounds |
WO1998000137A1 (en) * | 1996-07-01 | 1998-01-08 | Eli Lilly And Company | Hypoglycemic and hypolipidemic compounds |
-
1997
- 1997-08-19 RU RU99105567/04A patent/RU2174121C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-19 CN CN97198837A patent/CN1233241A/zh active Pending
- 1997-08-19 US US09/242,620 patent/US6204277B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-19 KR KR1019997001230A patent/KR20000068151A/ko not_active Ceased
- 1997-08-19 PL PL97331861A patent/PL331861A1/xx unknown
- 1997-08-19 NZ NZ334738A patent/NZ334738A/xx unknown
- 1997-08-19 BR BR9711627A patent/BR9711627A/pt unknown
- 1997-08-19 AU AU38665/97A patent/AU740444B2/en not_active Ceased
- 1997-08-19 EP EP97935823A patent/EP0930299A1/en not_active Withdrawn
- 1997-08-19 CZ CZ99536A patent/CZ53699A3/cs unknown
- 1997-08-19 EE EEP199900069A patent/EE03765B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-19 WO PCT/JP1997/002873 patent/WO1998007699A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1997-08-19 IL IL12860097A patent/IL128600A0/xx unknown
- 1997-08-19 SK SK210-99A patent/SK21099A3/sk unknown
- 1997-08-19 CA CA002263721A patent/CA2263721A1/en not_active Abandoned
-
1999
- 1999-02-15 NO NO19990700A patent/NO312160B1/no unknown
- 1999-03-18 BG BG103268A patent/BG103268A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US6204277B1 (en) | 2001-03-20 |
NO990700L (no) | 1999-04-19 |
NO312160B1 (no) | 2002-04-02 |
EE03765B1 (et) | 2002-06-17 |
RU2174121C2 (ru) | 2001-09-27 |
EE9900069A (et) | 1999-10-15 |
AU3866597A (en) | 1998-03-06 |
KR20000068151A (ko) | 2000-11-25 |
CN1233241A (zh) | 1999-10-27 |
PL331861A1 (en) | 1999-08-16 |
CA2263721A1 (en) | 1998-02-26 |
WO1998007699A1 (fr) | 1998-02-26 |
AU740444B2 (en) | 2001-11-01 |
SK21099A3 (en) | 2000-05-16 |
NO990700D0 (no) | 1999-02-15 |
EP0930299A1 (en) | 1999-07-21 |
NZ334738A (en) | 2001-01-26 |
EP0930299A4 (cs) | 1999-07-21 |
BG103268A (en) | 2000-12-29 |
BR9711627A (pt) | 1999-08-24 |
IL128600A0 (en) | 2000-01-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ53699A3 (cs) | Deriváty propionové kyseliny a jejich použití | |
US6160124A (en) | Method for treating or preventing arteriosclerosis | |
AU717699B2 (en) | Chemical compounds | |
JP5305914B2 (ja) | オキサゾール化合物及び医薬組成物 | |
BG103686A (bg) | Тиазолови бензенсулфонамиди като бета3 агонисти за лечението на диабет и затлъстяване | |
JP5291708B2 (ja) | アリールピリミジン誘導体、その製造方法、及び、その使用 | |
US20040097590A1 (en) | Oxazolyl-arylpropionic acid derivatives and their use as ppar agonists | |
JP4986927B2 (ja) | 医薬 | |
WO1994001433A1 (en) | Novel thiazolidinedione compound and use thereof | |
US6699996B2 (en) | Production method of isoxazolidinedione compound | |
EP1313717A1 (en) | Oxazolyl-arylpropionic acid derivatives and their use as ppar agonists | |
JP3215048B2 (ja) | プロピオン酸誘導体及びその用途 | |
JPH07188227A (ja) | チアゾリジン誘導体及びオキサゾール誘導体 | |
HK1021374A (en) | Propionic acid derivatives and applications thereof | |
MXPA99001667A (en) | Propionic acid derivatives and applications thereof | |
JP2645677B2 (ja) | イソオキサゾリジンジオン誘導体およびその用途 | |
CA2263500C (en) | Malonate derivatives useful as intermediates for producing isoxazolidinadione hypoglycemic agents | |
JPH0717974A (ja) | 新規チアゾリジンジオン誘導体及びオキサゾール誘導体 | |
HK1027103A (en) | Process for producing isooxazolidinedione compound |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |