RU2174121C2 - Производные пропионовой кислоты и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents

Производные пропионовой кислоты и фармацевтическая композиция на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2174121C2
RU2174121C2 RU99105567/04A RU99105567A RU2174121C2 RU 2174121 C2 RU2174121 C2 RU 2174121C2 RU 99105567/04 A RU99105567/04 A RU 99105567/04A RU 99105567 A RU99105567 A RU 99105567A RU 2174121 C2 RU2174121 C2 RU 2174121C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenyl
methyl
ethoxy
oxazolyl
lower alkyl
Prior art date
Application number
RU99105567/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU99105567A (ru
Inventor
Хисаси СИНКАИ (JP)
Хисаси Синкаи
Тсутому СИБАТА (JP)
Тсутому СИБАТА
Сатоси ОХРУИ (JP)
Сатоси ОХРУИ
Original Assignee
Джапан Тобакко Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP21754896A external-priority patent/JP3215048B2/ja
Application filed by Джапан Тобакко Инк. filed Critical Джапан Тобакко Инк.
Publication of RU99105567A publication Critical patent/RU99105567A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2174121C2 publication Critical patent/RU2174121C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/20—Quaternary compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным пропионовой кислоты формулы I, где R представляет группу формулы II или III; R' представляет фенил или бензотиенил; R5 представляет низший алкил; R4 представляет водород; R6 представляет водород или вместе с R9 образует двойную связь; R7 представляет карбокси, ацил, алкоксикарбонил, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный карбомаил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил или группу формулы -Y-R8, где Y представляет -NH- или кислород, R8 представляет ацил или алкоксикарбонил; R9 представляет водород, необязательно замещенный низший алкил или низший алкоксикарбонил; R10 представляет гидрокси, необязательно замещенная низшим алкилом аминогруппа, низший алкокси, низший алкил, фенокси или аралкилокси; при условии, что если R7 представляет алкоксикарбонил, a R9 представляет водород, R10 не является низшим алкокси, или их фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтическая композиция, обладающая гипогликемической активностью, содержащая соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель или другие добавки. Производные пропионовой кислоты могут быть использованы в качестве терапевтических агентов для лечения диабета. Технический результат - создание новых соединений, используемые для лечения сахарного диабета. 2 с. и 5 з.п.ф-лы, 2 табл.
Figure 00000001

Figure 00000002

Description

Изобретение относится к новым производным пропионовой кислоты. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым производным пропионовой кислоты и к содержащим их фармацевтическим композициям, которые обладают гипогликемическим действием, и которые, как ожидается, обладают гиполипидемическим действием, и которые полезны в качестве терапевтических агентов для лечения сахарного диабета и связанных с ними осложнений, заболеваний, связанных с диабетом, таких как гиперлипемия, и т.п.
Обычно лечение инсулиннезависимого сахарного диабета (ИННД) включает сочетание алиментотерапии, кинезитерапии и введение инсулина или активных при пероральном приеме гипогликемических агентов. В качестве пероральных гипогликемических агентов в настоящее время известны сульфонилмочевины, такие, как толбутамин, хлорпропамид, ацетогексамин, глибенкламин и толазамид, и бигуаниды, такие, как фенформин, буформин и метформин. Хотя сульфонилмочевины обладают сильным гипогликемическим действием, они иногда вызывают серьезную и пролонгированную гипогликемию, а их хроническое использование может ослабить их эффективность. Кроме того, бигуаниды зачастую вызывают тяжелый молочный ацидоз. По этим причинам использование этих медикаментов требует пристального внимания.
Тем временем в японской патентной выложенной заявке N 85372/1986 раскрыто, что производные тиазолидиндиона, такие как 5-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензил] -2,4- тиазолидиндион, обладают гипогликемическим действием.
В японской патентной выложенной заявке N 170478/1991 указано, что производные оксазолидиндиона, такие, как 5-[4-[2-(2-фенил-5- метилоксазолил-4-ил)этокси]бензил]-2,4-оксазолидиндион, обладают гипогликемическим действием и гипохолестеринэмическим действием, а в японской патентной выложенной заявке N 165735/1995 указано, что производные оксазолидиндиона, такие как 5-[3-[4-[(2-бензо[b] тиен-2-ил-5-метил-4-оксазолил)метокси] фенил]пропил] -2,4-оксазолидин-дион, также обладают гипогликемическим действием и гипохолестеринэмическим действием.
В японской открытой патентной выкладке РСТ Kohyo N 5-507920 указано, что производные 3-арил-2-гидроксипропионовой кислоты, такие, как α -метокси-4-[2-(5-метил-2-фенил-4-фенил-4-оксазолил)этокси] бензолпропионовая кислота и этил α -ацетилтио-4-[2-(5-метил-2-фенил- 4-оксазолил)этокси]бензолпропионат, обладают гипогликемическим действием. В этой публикации упоминается также этил α -гидрокси-4- [2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензолпропионат в качестве промежуточного соединения. Кроме того, в японской открытой патентной выкладке РСТ Kohyo N 5-508654 указано, что производные гидроксимочевины, такие, как N-[(метоксикарбонил)окси] -N-[[4- [2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]метил]мочевина, обладают гипогликемическим действием.
В WO 95/18125 указано, что производные изоксазолидиндиона, такие как 4-[4-[2-(2-фенил-5-метил-4-оксазолил)этокси] бензил]- 3,5-изоксазолидиндион, обладают гипогликемическим действием.
В WO 94/13650 указано, что диметил 2-[4-[2-[N-(2-бензооксазолил) -N-метиламино] этокси] фенилметил]пропан-1,3-диоат и диметил 2- [4-[2-[N-(2-бензооксазолил)-N-метиламино] этокси] фенилметилен] пропан-1,3-диоат, обладают гипогликемическим действием.
В японской патентной выложенной заявке N 53555/1995 указан этил 4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] циннамат в качестве промежуточного соединения.
Японская патентная выложенная заявка N 101945/1995 описывает этил (Е)-4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси]циннамат в качестве сравнительного соединения.
Вышеуказанные соединения необязательно демонстрируют удовлетворительные активности. Скорее использование этих соединений вызывает беспокойство в отношении таких побочных эффектов, как токсичность. Более того, вышеприведенные ссылки не предполагают таких производных пропионовой кислоты, как соединения настоящего изобретения.
Далее, в WO 95/18125 раскрыты сложные диэфиры малоновой кислоты, такие, как диметил 4-[2-(2-фенил-5- метил-4-оксазолил)этокси]бензилиденмалонат, в качестве промежуточного соединения для получения производных изоксазолидиндиона, таких как 4-[4-[2-(2-фенил-5-метил-4- оксазолил)этокси]бензил]-3,5-изоксазолидиндион. Тем не менее, это не предполагает, что такие сложные диэфиры малоновой кислоты обладают гипогликемическим действием, и гораздо менее вероятно гипогликемическое действие.
Задачей настоящего изобретения является создание нового соединения, используемого для лечения сахарного диабета, связанных с ним осложнений и гиперлипемии, а именно нового производного пропионовой кислоты, которое обладает низкой токсичностью, превосходным гипогликемическим действием и гипоглипидемическим действием.
Соответственно в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, включающие новые производные пропионовой кислоты (1)-(3), и фармацевтические композиции, такие как терапевтические агенты для лечения сахарного диабета (4)-(7).
(1) Новое производное пропионовой кислоты формулы (I):
Figure 00000007
,
где R представляет группу формулы:
Figure 00000008
,
или
Figure 00000009
,
где R' представляет необязательно замещенный ароматический углеводород, необязательно замещенный алициклический углеводород, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную конденсированную гетероциклическую группу, и
R5 представляет низший алкил;
R4 представляет атом водорода или низший алкил;
R6 представляет атом водорода или вместе с R9 образует двойную связь;
R7 представляет карбокси, ацил, необязательно замещенный алкоксикарбонил, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный аралкилоксикарбонил или группу формулы -Y-R8, где Y представляет -NH- или атом кислорода, a
R8 представляет необязательно замещенный ацил или необязательно замещенный алкоксикарбонил;
R9 представляет атом водорода, необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный низший алкоксикарбонил; и
R10 представляет гидрокси, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный низший алкокси, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенный аралкилокси,
при условии, что, если R7 представляет алкоксикарбонил, a R9 представляет атом водорода, R10 не является низшим алкокси,
и его фармацевтически приемлемые соли.
(2) Новое производное пропионовой кислоты по (1) выше, имеющее формулу (I):
Figure 00000010
,
где R представляет группу формулы:
Figure 00000011
,
где R' представляет ароматический углеводород или конденсированную гетероциклическую группу, и
R5 представляет низший алкил;
R4 представляет атом водорода;
R6 представляет атом водорода;
R7 представляет карбокси, ацил, алкоксикарбонил, низший алкил, замещенный алкоксикарбонилом, низший алкил, карбамоил, карбамоил, необязательно замещенный алкоксиалкилом или ацилом, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил или группу формулы -Y-R8, где Y представляет -NH- или атом кислорода, a R8 представляет ацил или алкоксикарбонил;
R9 представляет атом водорода, низший алкил, необязательно замещенный алкоксикарбонилом; и
R10 представляет гидрокси, амино, необязательно замещенный низшим алкилом, низший алкокси, низший алкил, арилокси или аралкилокси,
при условии, что, если R7 представляет алкоксикарбонил, a R9 представляет атом водорода, R10 не является низшим алкокси,
и его фармацевтически приемлемые соли.
(3) Новое производное пропионовой кислоты по (1) или (2), выбранное из группы, состоящей из:
2-метоксикарбонил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионовой кислоты,
метил 2-карбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил] пропионата,
2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензил]малоновой кислоты,
метил 2-метоксикарбонилкарбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4- оксазолил)этокси]фенил]пропионата,
2-метоксикарбонил-2-метил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил]пропионовой кислоты,
метил 2-карбамоил-2-метил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил]пропионата,
2-карбамоил-2-метил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси]фенил] пропионовой кислоты и
2-бензилоксикарбонил 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси]фенил] пропионовой кислоты,
и его фармацевтически приемлемые соли.
(4) Фармацевтическая композиция, включающая производное пропионовой кислоты формулы (I'):
Figure 00000012
,
где R представляет группу формулы:
Figure 00000013
,
или
Figure 00000014
,
где R' представляет необязательно замещенный ароматический углеводород, необязательно замещенный алициклический углеводород, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную конденсированную гетероциклическую группу, и
R5 представляет низший алкил;
R4 представляет атом водорода или низший алкил;
R6 представляет атом водорода, или вместе с R9 образует двойную связь;
R'7 представляет атом водорода, гидрокси, карбокси, ацил, необязательно замещенный алкоксикарбонил, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный аралкилоксикарбонил или группу формулы -Y-R8, где Y представляет -NH- или атом кислорода, a
R8 представляет необязательно замещенный ацил или необязательно замещенный алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или аралкилоксикарбонил;
R9 представляет атом водорода, необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный низший алкоксикарбонил; и
R10 представляет гидрокси, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный низший алкокси, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенный аралкилокси,
и его фармацевтически приемлемые соли.
(5) Фармацевтическая композиция по (4) выше, включающая производное пропионовой кислоты формулы (I'):
Figure 00000015
,
где R представляет группу формулы:
Figure 00000016
,
или
Figure 00000017
,
где R' представляет ароматический углеводород или конденсированную гетероциклическую группу, и
R5 представляет низший алкил;
R4 представляет атом водорода;
R6 представляет атом водорода;
R'7 представляет атом водорода, гидрокси, карбокси, ацил, алкоксикарбонил, низший алкил, замещенный алкоксикарбонилом, низший алкил, карбамоил, карбамоил, необязательно замещенный алкоксиалкилом или ацилом, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил или группу формулы -Y-R8, где Y представляет -NH- или атом кислорода, a
R8 представляет ацил или алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или аралкилоксикарбонил;
R9 представляет атом водорода или низший алкил, необязательно замещенный алкоксикарбонилом; и
R10 представляет гидрокси, низший алкил, карбамоил, алкоксикарбонил, амино, необязательно замещенный ацилом или низшим алкилтиокарбонилом, низший алкокси, арилокси или аралкилокси
и его фармацевтически приемлемые соли.
(6) Фармацевтическая композиция по (4) или (5) выше, включающая производное пропионовой кислоты, выбранное из группы, состоящей из:
2-метоксикарбонил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионовой кислоты,
метил 2-карбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионата,
2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензил]малоновой кислоты,
метил 2-метоксикарбонилкарбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил- 4-оксазолил)этокси]фенил]пропионата,
N-[3-[4-[2-(2-(бензотиофен-2-ил)-5-метил-4-оксазолил)этокси] фенил]пропионил]мочевины,
метил 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил] пропионата,
3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]пропионамида,
метил N-[3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионил] карбамата,
S-метил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил] пропионил]тиокарбамата,
2-карбамоил-2-метил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионовой кислоты,
трет-бутилметил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензилиден] малоната,
трет-бутилметил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензил] малоната и
диэтил 4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензилмалоната
и их фармацевтически приемлемых солей.
(7) Фармацевтическая композиция по любому из пунктов (4)-(6) выше, которая является терапевтическим агентом для лечения диабета.
Каждый из использованных в настоящем описании символов определен следующим образом.
Ароматический углеводород представлен аралкилом, таким, как фенил, бифенил, нафтил и бензил, причем предпочтительны фенил и бензил, и особенно предпочтителен фенил.
Алициклический углеводород представлен алициклическим углеводородом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, таким, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопропенил, циклобутенил, циклобутадиенил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил, циклогексадиэтил, циклогептенил, циклогептадиенил и т.п., предпочтительны циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Примеры гетероциклической группы включают 5- или 6-членные гетероциклы и ароматические гетероциклы, причем оба содержат, помимо атомов углерода, 1-3 гетероатома (гетероатомов), который (которые) выбирают из атома азота, атома кислорода и атома серы, в качестве атома, составляющего кольцо. Примеры такой группы включают тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изооксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, дитиазолил, диоксоранил, дитиолил, пирролидинил, дитиадиазинил, тиазиадинил, морфолинил, оксадинил, тиазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, тиопиранил и т.п., предпочтительны пиридинил, пиразинил и пиримидинил.
Примеры конденсированной гетероциклической группы включают кольца, где 5- или 6-членные гетероциклы и ароматические гетероциклы конденсированы, и кольца, где эти гетероциклы конденсированы с 4-6-членным ароматическим углеводородным кольцом, причем все они, помимо атомов углерода, содержат 1-3 гетероатома (атомов), который (которые) выбирают из атома азота, атома кислорода и атома серы, в качестве атома, составляющего кольцо. Их примеры включают фуроизоксазолил, имидазотиазолил, тиеноизотиазолил, тиенотиазолил, имидазопиразолил, циклопентапиразолил, пирролопиролил, циклопентадиенил, тиенотиенил, оксадиазолопиразинил, бензофуразанил, тиадиазолопиридинил, триазолотиазинил, триазолопиримидинил, триазолопиридинил, бензотриазолил, оксазолопиримидинил, оксазолопиридинил, бензооксазолил, тиазолопиридазинил, тиазолопиримидинил, бензотиазолил, пиразолотриазинил, пиразолотиазинил, имидазопиразинил, пуринил, пиразолопиридазинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридинил, пиранопиразолил, бензоимидазолил, индазолил, бензооксатиолил, бензодиоксазолил, дитиолопиримидинил, бензотиолил, индолидинил, индолил, изоиндолил, фуропиримидинил, фуропиридинил, бензофуранил, изобензофуранил, тиенопиразинил, тиенопиримидинил, тиенодиоксинил, тиенопиридинил, бензотиенил, изобензотиенил, циклопентаоксазинил, циклопентафуранил, бензотиазиадинил, бензотриазинил, пиридооксадинил, бензооксадинил, пиримидотиазинил, бензотиазинил, пиримидопиридазинил, пиримидопиримидинил, пиридопиридазинил, пиридопиримидинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, бензоксатиинил, бензодиоксинил, бензодитиинил, нафтилидинил, изохинолинил, хинолинил, бензопиранил, бензотиопиранил, хроманил, изохроманил, индолил и т.п., предпочтительны бензооксазолил, бензоимидазолил и бензотиенил, и особенно предпочтителен бензотиенил.
Термин "низший" означает, что число атомов углерода, составляющих группу, равно 1-6, предпочтительно 1-4.
Низший алкил представляет алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и примерами служат метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил, изогексил, неогексил и т. п. Предпочтительны алкилы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, примерами которых служат метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, причем более предпочтительны метил, этил и изопропил, и особенно предпочтительны метил и этил.
Примерами ацила служат формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, бензоил, нафтолил, триоил, салициоил и т.п., причем предпочтителен ацил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, примерами которого служат формил, ацетил, пропионил и бутирил.
Низший алкокси представляет алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, примерами служат метокси, этокси, пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси и т.п., причем предпочтительны алкокси, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метокси, этокси, пропокси, бутокси и трет-бутокси. Предпочтительны метокси, этокси и трет-бутокси, и наиболее предпочтительны метокси и этокси.
Примерами арилокси являются фенокси, нафтилокси, бифенилокси и т.п.
Аралкилокси представлен бензилокси и т.п.
Примерами алкоксикарбонила являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т.п. Предпочтительны алкоксикарбонилы, содержащие от 2 до 5 атомов углерода, такие, как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил. Предпочтительны метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил, и особенно предпочтительны метоксикарбонил и этоксикарбонил.
Примерами арилоксикарбонила являются фенилоксикарбонил, нафтилоксикарбонил, бифенилоксикарбонил и т.п.
Примером аралкилоксикарбонила служит бензилоксикарбонил и т.п.
Термин "необязательно замещенный" означает необязательно замещенный 1-3 заместителями, где указанные заместители могут быть одинаковы или различны.
Примеры заместителей включают низший алкил, такой, как метил, этил, пропил, бутил и трет-бутил; низший алкокси, такой как метокси, этокси, пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси; атом галогена, такой, как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода; нитро; циано; гидрокси; ацил, такой как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, бензоил, нафтоил, триоил и салицилоил; ацилокси, такой, как формилокси, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси и бензоилокси; аралкилокси, такой, как бензилокси, фенэтилокси и фенилпропилокси; меркапто; алкилтио, такой, как метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, изобутилтио и трет-бутилтио; амино; алкиламино, такой, как метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино и бутиламино; диалкиламино, такой, как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино и дибутиламино; карбамоил; алкоксикарбонил, такой, как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил; алкилтиокарбонил, такой как метилтиокарбонил; амид; трифторметил; фосфолил; сульфонил; сульфонилокси; сульфамоил; алкилфосфонамид, такой, как метилфосфонамид, этилфосфонамид, пропилфосфонамид и изопропилфосфонамид; метилендиокси; алкоксифосфолил, такой, как, метоксифосфолил, этоксифосфолил, пропоксифосфолил и изопропоксифосфолил; алкилсульфонил, такой, как метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, бутилсульфонил и трет-бутилсульфонил; алкилсульфониламино, такой, как метилсульфониламино, этилсульфониламино, пропилсульфониламино, бутилсульфониламино и трет-бутилсульфониламино и т.п.
Необязательно замещенный заместитель у R7 представляет, предпочтительно низший алкил, ацил, карбамоил и алкоксикарбонил, а необязательно замещенный заместитель у R'7 представляет, предпочтительно низший алкил, ацил, карбамоил и алкоксикарбонил. Необязательно замещенный заместитель у R9 представляет, предпочтительно алкоксикарбонил, а необязательно замещенный заместитель у R10 представляет, предпочтительно низший алкил, ацил, карбамоил, алкоксикарбонил и алкилтиокарбонил.
Фармацевтически приемлемой солью может быть любая соль, если она образует нетоксичную соль с новым производным пропионовой кислоты вышеприведенной формулы (I). Примеры солей включают соли щелочных металлов, такие, как натриевая соль и калиевая соль; соли щелочноземельных металлов, такие, как соль магния и соль кальция; аммониевые соли; соли органических оснований, такие, как соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль дициклогексиламина и соль N,N'-дибензилэтилендиамина и т.п.
Производное (здесь и далее именуемое как производное (I') формулы (I'):
Figure 00000018
,
где R представляет группу формулы:
Figure 00000019
,
или
Figure 00000020
,
где R' представляет необязательно замещенный ароматический углеводород, необязательно замещенный алициклический углеводород, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную конденсированную гетероциклическую группу, и
R5 представляет низший алкил;
R4 представляет атом водорода или низший алкил;
R6 представляет атом водорода, или вместе с R9 образует двойную связь;
R'7 представляет атом водорода, гидрокси, карбокси, ацил, необязательно замещенный алкоксикарбонил, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный аралкилоксикарбонил или группу формулы -Y-R8, где Y представляет -NH- или атом кислорода, a
R8 представляет необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или аралкилоксикарбонил;
R9 представляет атом водорода, необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный низший алкоксикарбонил; и
R10 представляет гидрокси, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный низший алкокси, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенный аралкилокси,
обладают превосходным гипогликемическим действием и гиполипидемическим действием, и их можно использовать для профилактики и лечения сахарного диабета и гиперлипемии, а также для профилактики атеросклероза. Если производное (I') и его фармацевтически приемлемую соль используют как фармацевтический препарат, их обычно смешивают с фармакологически приемлемым носителем, эксципиентами, разбавителями, агентами, увеличивающими объем, разрыхлителями, стабилизаторами, консервантами, буферирующими агентами, эмульгаторами, отдушками, красителями, подслащивающими агентами, загустителями, вкусовыми агентами, солюбилизаторами и другими добавками, такими, как вода, растительное масло, спирты, такие, как этанол и бензиловый спирт, полиэтиленгликоль, триацетат глицерина, желатин, лактоза, углеводы, такие, как крахмал, стеарат магния, тальк, ланолин, петролатум и т.п., и приготавливают в виде таблеток, пилюль, порошков, гранул, суппозиториев, препаратов для инъекций, глазных капель, жидкостей, капсул, облаток, аэрозолей, эликсиров, суспензий, эмульсий, сиропов и т.п., и вводят перорально или парентерально.
Доза меняется в зависимости от типа и степени заболевания, от подлежащего введению соединения и предполагаемого способа введения, возраста, пола и веса тела пациента и т.п. В случае перорального введения дневная доза производного (I') обычно составляет 0,01-1000 мг, особенно 0,05-100 мг, для взрослых.
Производные (здесь и далее именуемое как производное (1)) вышеуказанной формулы (I);
Figure 00000021
,
где R, R4, R6, R9 и R10 имеют указанные выше значения, при условии, что, если R7 представляет алкоксикарбонил, a R9 представляет атом водорода, R10 не является низшим алкокси, включает его гидраты, его сольваты (например, в этаноле и органическом растворителе, который можно использовать как фармацевтический продукт), его пролекарства (например, сложный пивалоилметиловый эфир и 1-(этоксикарбонилокси) этиловый сложный эфир) и его активные метаболиты,
все они входят в объем настоящего изобретения.
Производное (1) содержит один или более асимметричных атомов углерода. Если оно содержит один асимметричный атом углерода, тогда, существует оптически чистое активное соединение, его смеси в произвольной пропорции или его рацемат; а если оно содержит два или более асимметрических атома углерода, тогда существуют оптически чистый диастереоизомер, рацемат, их комбинация и смесь в произвольной пропорции, и все они попадают в объем настоящего изобретения. Включены также и гидраты. Как видно из структуры, производное (I) может существовать в виде кето-енольного таутомера, который также попадает в объем настоящего изобретения.
Производное (I) можно получить следующим способом. Нет необходимости говорить, что способ получения соединения настоящего изобретения не ограничен приводимыми далее примерами.
Способ получения А
Если надо получить соединение, в котором R7 представляет карбокси, необязательно замещенный алкоксикарбонил или необязательно замещенный карбамоил, это соединение можно получить способом, проиллюстрированным в конце описания, где R11 представляет низший алкил, бензил или фенил, R'11 представляет низший алкил, бензил, фенил, низший алкокси, бензилокси, фенокси или необязательно замещенный амино, R12 представляет необязательно замещенный амино, низший алкил, бензил или фенил, R91 представляет атом водорода, R92 представляет низший алкил и R, R4 и R9 имеют указанные выше значения.
(Стадия а)
Соединение (с) можно получить в результате кипячения с обратным холодильником соединений (а) и (b), синтезированных по способу, описанному в японской выложенной патентной заявке N 139182/1988 или WO 95/18125, используя катализатор, такой как пиперидинийацетат, полученный из уксусной кислоты и пиперидина в этой системе, этилендиаммонийдиацетат и аммонийацетат, в органическом растворителе, таком, как толуол и бензол, при этом удаляя воду из системы.
Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от комнатной до повышенной (при нагревании), предпочтительно при нагревании, в течение от нескольких десятков минут до нескольких часов.
(Стадия b)
Соединение (1) можно получить, осуществляя взаимодействие соединения (с) в органическом растворителе, таком, как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан и уксусная кислота, или в смеси этих растворителей, используя катализатор, такой, как палладий-на-угле и палладиевая чернь, в атмосфере водорода, при температуре от комнатной до повышенной (при нагревании) в течение нескольких часов.
(Стадия 1)
Соединение (3) можно получить, растворяя соединение (1) в органическом растворителе, таком, как спирты (например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол и этиленгликоль); эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); кетоны (например, ацетон и метилэтилкетон); углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N,N-диметилформамид); ацетонитрил; диметилсульфоксид; сероуглерод; пиридин и гексаметилфосфоротриамид; или неорганическом растворителе (например, вода), или их смеси, и добавляя эквивалент основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид бария, карбонит натрия и карбонат калия.
Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от пониженной (при охлаждении льдом) до повышенной (при нагревании), предпочтительно при пониженной (при охлаждении льдом) до комнатной, в течение от нескольких минут до нескольких десятков часов.
(Стадия 2)
Соединение (2) можно получить, растворяя соединение (1) в органическом растворителе, таком, как эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); кетоны (например, ацетон и метилэтилкетон); углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N, N-диметилформамид); ацетонитрил; диметилсульфоксид; сероуглерод; пиридин и гексаметилфосфоротриамид; или неорганическом растворителе (например, вода и хлористо-водородная кислота), добавляя депротонизирующий агент, такой, как литийдиизопропиламид, гидрид натрия и карбонат калия, а затем осуществляя взаимодействие полученной смеси с галогенированным алкилом, таким, как метилйодид и этилйодид, или с галогенированным ацетатом, таким, как этилбромацетат.
Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от -80oC до повышенной (при нагревании), предпочтительно от -80oC до комнатной, в течение от нескольких минут до нескольких десятков часов.
(Стадия 3)
Соединение (3) можно получить, обрабатывая соединение (2) способом, аналогичным Способу получения А (Стадия 1).
(Стадия 4)
Соединение (4) можно получить, растворяя соединение (3) в органическом растворителе, таком, как эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); сложные эфиры, такие, как метилацетат и этилацетат; кетоны (например, ацетон и метилэтилкетон); углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N,N-диметилформамид; ацетонитрил; диметилсульфоксид; сероуглерод; пиридин и гексаметилфосфоротриамид; или без растворителя, добавляя галогенирующий агент, такой как тионилхлорид, оксалилхлорид, треххлористый фосфор и пятихлористый фосфор, и, при необходимости, добавляя органический растворитель, такой, как эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); сложные эфиры, такие, как метилацетат и этилацетат; кетоны (например, ацетон и метилэтилкетон); углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N,N-диметилформамид); ацетонитрил; диметилсульфоксид; сероуглерод; пиридин и гексаметилфосфоротриамид; и осуществляя взаимодействие полученной смеси с водным аммиаком, метилкарбаматом, мочевиной, алкиламином (например, водным метиламином и диметиламином), ацетамидом, спиртами, такими, как метанол, этанол и изопропанол, или с другими, образующими центры кристаллизации, агентами.
Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от -78oC до повышенной (при нагревании), предпочтительно при температуре от комнатной до повышенной (при нагревании) в течение от нескольких минут до нескольких десятков часов.
Альтернативно, соединение (3) растворяют в органическом растворителе, таком, как эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1,2-диметокси-этан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); сложные эфиры, такие, как метилацетат и этилацетат; кетоны (например, ацетон и метилэтилкетон); углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N,N-диметилформамид); ацетонитрил; диметилсульфоксид; сероуглерод; пиридин, и гексаметилфосфоротриамид; и добавляют основание (например, бикарбонат натрия), а затем галогенированный алкил, такой как метилйодид; и этилйодид, или галогенированный бензил, такой, как бензилйодид, или галогенированный фенил, такой, как фенилйодид.
Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от -78oC до повышенной (при нагревании), предпочтительно при температуре от комнатной до повышенной (при нагревании) в течение от нескольких минут до нескольких десятков часов.
Альтернативно, соединение (3) подвергают взаимодействию с нуклеофильным агентом, таким, как основание (например, 4-диметиламинопиридин) и спирты (например, фенол, метанол и этанол) в эфирах (например, в диэтиловом эфире, тетрагидрофуране, диглиме, 1,4-диоксане и 1,2-диметоксиэтане); в ароматических углеводородах (например, в бензоле, толуоле, нитробензоле и ксилоле); в галогенированных углеводородах (например, в хлороформе, дихлорметане, 1,2-дихлорэтане, четыреххлористом углероде и тетрахлорэтане); в сложных эфирах, таких, как метилацетат и этилацетат; в углеводородах (например, в н-гексане и циклогексане); в апротонных полярных растворителях (например, в N, N-диметилформамиде); метиленхлориде; ацетонитриле; диметилсульфоксиде; сероуглероде; пиридине и гексаметилфосфоротриамиде; используя N,N'-дициклогексилкарбодиимид или водорастворимый карбодиимидгидрохлорид в качестве конденсирующего агента, и добавляя при необходимости, дегидратирующий агент, такой, как порошок молекулярных сит 4 А.
Аналогичную реакцию можно осуществить, используя реакционноспособное производное карбоновой кислоты, такое, как соответствующий активный сложный эфир (например, сложный эфир N-гидроксисукцинимида и сложный эфир N-гидроксибензо-триазола), азид кислоты или смешанный ангидрид кислоты.
Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от -78 С до повышенной (при нагревании), предпочтительно при температуре от комнатной до повышенной (при нагревании) в течение от нескольких минут до нескольких десятков часов.
(Стадия 5)
Соединение (4) можно получить, растворяя соединение (1) или (2) в органическом растворителе, таком, как аммиаксодержащие спирты; эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); сложные эфиры, такие, как метилацетат и этилацетат; кетоны (например, ацетон и метилэтилкетон); углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N,N-диметилформамид); ацетонитрил; диметилсульфоксид; сероуглерод; пиридин и гексаметилфосфоротриамид; или воде; или без растворителя, и подвергая полученную смесь взаимодействию с водным аммиаком, амином, таким, как алкиламин (например, водный метиламин и диметиламин) или другим нуклеофильным агентом.
Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от 0oC до повышенной (при нагревании), предпочтительно от комнатной до повышенной (при нагревании), в течение от нескольких минут до нескольких десятков часов.
(Стадия 6)
Соединение (5) можно получить, обрабатывая соединение (4) способом, аналогичным способу получения А (Стадия 1).
Альтернативно, соединение (4) растворяют в органическом растворителе, таком, как спирты (например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол и этиленгликоль); эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1,2- диметоксиэтан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); сложные эфиры, такие, как метилацетат и этилацетат; кетоны (например, ацетон и метилэтилкетон); углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N,N-диметилформамид); ацетонитрил; диметилсульфоксид; сероуглерод; сульфолан; пиридин; гексаметилфосфоротриамид; муравьиная кислота и уксусная кислота; или неорганическом растворителе, таком как вода, или смеси этих растворителей, и подвергают взаимодействию в атмосфере водорода в присутствии катализатора, такого как палладий-на-угле, оксид платины и никель Ренея.
Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от пониженной (при охлаждении льдом) до повышенной (при нагревании), предпочтительно, при температуре от комнатной до повышенной (при нагревании) в течение от нескольких минут до нескольких часов.
(Стадия 7)
Соединение (6) можно получить, исходя из соединения (5) способом, аналогичным Способу получения А (Стадия 4).
(Стадия 8)
Соединение (6) можно получить, исходя из соединения (1) способом, аналогичным Способу получения А (Стадия 5).
Способ получения В
Если нужно получить соединение, в котором R7 представляет атом водорода, его можно получить способом, проиллюстрированным в конце описания, где R20 одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, низший алкил или бензил, и R, R4, R9, R11 и R12 имеют указанные выше значения.
(Стадия 9)
Соединение (8) можно получить, растворяя соединение (7), полученное по способу, раскрытому в WO 95/18125, в органическом растворителе, таком, как апротонный полярный растворитель (например, N,N-диметилсульфоксид) и гексаметилфосфотриамид, или в неорганическом растворителе (например, воде), или без растворителя, добавляя галогенированный алкилметалл, такой как хлорид лития, хлорид натрия и йодид натрия, цианат щелочного металла, такой как цианат натрия и цианат калия, или неорганическую соль уксусной кислоты, такую, как ацетат натрия, ацетат калия, тетраметиламмонийацетат (Me4NOAc), при кипячении с обратным холодильником.
Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от комнатной до повышенной (при нагревании), предпочтительно, при температуре от комнатной до 250oC, в течение от нескольких минут до нескольких часов.
(Стадия 10)
Соединение (9) можно получить, растворяя соединение (8) в органическом растворителе, таком, как спирты (например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол и этиленгликоль); эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан); аромагические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); кетоны (например, ацетон и метилэтилкетон); углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N,N-диметилформамид); ацетонитрил; диметилсульфоксид; сероуглерод; пиридин; гексаметилфосфоротриамид; или неорганическом растворителе, таком как вода, или смеси этих растворителей, и обрабатывая полученный раствор основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид лития, гидроксид бария, карбонат натрия и карбонат калия.
Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от 0oC до повышенной (при нагревании), предпочтительно, при температуре от комнатной до повышенной (при нагревании) в течение от нескольких минут до нескольких десятков часов.
(Стадия 11)
Соединение (9) можно получить из соединения (7), растворенного в органическом растворителе, таком, как эфиры (например, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); сложные эфиры, такие, как метилацетат и этилацетат; углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N, N-диметилформамид); ацетонитрил; диметилсульфоксид; сероуглерод; пиридин; гексаметилфосфоротриамид; п-толуолсульфоновая кислота; бензолсульфоновая кислота; метансульфоновая кислота; трифторметансульфоновая кислота; муравьиная кислота и уксусная кислота; или неорганическом растворителе, таком как вода, хлористо-водородная кислота, серная кислота и бромисто-водородная кислота, или без растворителя.
Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от комнатной до повышенной (при нагревании), и при повышенной (при нагревании), если не используют растворитель, в течение от нескольких минут до нескольких часов.
(Стадия 12)
Соединение (10) можно получить, исходя из соединения (9) по Способу получения А (Стадия 4).
Соединение (10) можно также получить, растворяя соединение (9) в органическом растворителе, таком, как эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан) и углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); или без растворителя, и осуществляя его взаимодействие с алкилцианатом, таким, как метилизоцианат, или алкилтиоцианатом, таким, как метилтиоцианат, в присутствии кислоты Льюиса, такой, как тетрахлорид олова и тетрахлорид титана, карбоновой кислоты, такой как муравьиная кислота и уксусная кислота, или такой кислоты, как хлористо-водородная кислота.
Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от пониженной (при охлаждении льдом) до повышенной (при нагревании), предпочтительно, при температуре от комнатной до повышенной (при нагревании) в течение от нескольких минут до нескольких десятков часов.
(Стадия 13)
Соединение (10) можно получить, исходя из соединения (8) по Способу получения А (Стадия 5).
Способ получения С
Если нужно получить соединение, в котором R7 представляет группу формулы -Y-R8, где Y и R8 имеют указанные выше значения, это соединение можно получить способом, проиллюстрированным в конце описания, где Z представляет отщепляемую группу, такую как п-толуолсульфонилокси, бензолсульфонилокси, метансульфонилокси и атом галогена, a R13 представляет атом водорода, гидрокси, амино или группу формулы -Y-R8, где Y и R8 имеют указанные выше значения, R'13 представляет атом водорода, гидрокси или амино, R14 представляет необязательно замещенный низший алкокси, a R15 представляет необязательно замещенный амино, и R, R4, R9 и R10 имеют указанные выше значения.
(Стадия 14)
Соединение (13) можно получить, растворяя соединение (12), где R13 представляет атом водорода, гидрокси, амино, а остальные символы имеют указанные выше значения, в органическом растворителе, таком, как эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N,N-диметилформамид); ацетонитрил, диметилсульфоксид; сульфолан; сероуглерод; пиридин и гексаметилфосфоротриамид; и подвергая его взаимодействию с соединением (11), полученным по способу, раскрытому в WO 95/18125, в присутствии основания, такого, как гидрид щелочного или щелочноземельного металла (например, гидрид натрия и гидрид калия); алкоголят щелочного металла (например, метоксид натрия и трет-бутоксид калия) и алкиламид лития (например, литийдиизопропиламид).
Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от -80oC до повышенной (при нагревании) в течение от нескольких минут до нескольких часов.
(Стадия 15)
Соединение (14) можно получить, растворяя соединение (13) в органическом растворителе, таком, как эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); сложные эфиры (например, метилацетат и этилацетат); кетоны (например, ацетон и метилэтилкетон); углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N,N-диметилформамид); ацетонитрил, диметил-сульфоксид; сульфолан; сероуглерод; пиридин и гексаметил-фосфоротриамид; или неорганическом растворителе, таком как вода, и осуществляя его взаимодействие с галогенгидридом, таким, как ацетилхлорид, галогенированным карбонатом, таким, как метилхлоркарбонат, или ангидридом кислоты, таким как уксусный ангидрид, в присутствии органического основания, такого, как пиридин и триэтиламин, или неорганического основания, такого, как гидроксид натрия и карбонат натрия.
Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию проводят при температуре от -80oC до повышенной (при нагревании), предпочтительно, от -80oC до комнатной температуры, в течение от нескольких минут до нескольких десятков часов.
(Стадия 16)
Соединение (14) можно получить, исходя из соединения (12), где R13 представляет группу формулы -Y-R8, где Y и R8 имеют указанные выше значения, и остальные символы имеют указанные выше значения, по способу, аналогичному Способу получения С (Стадия 14).
(Стадия 17)
Соединение (15) можно получить, исходя из соединения (14) по способу, аналогичному Способу получения А (Стадия 5).
(Стадия 18)
Соединение (16) можно получить, исходя из соединения (13) по способу, аналогичному Способу получения А (Стадия 5).
(Стадия 19)
Соединение (15) можно получить, исходя из соединения (16) по способу, аналогичному Способу получения В (Стадия 15).
Способ получения D
Соединение, в котором R7 представляет карбокси, a R10 представляет гидрокси, можно получить на следующих стадиях.
Figure 00000022

где R, R4, R9 и R11 имеют указанные выше значения.
(Стадия 20)
Соединение (18) можно получить, растворяя соединение (17), полученное по способу, раскрытому в WO 95/18125, в органическом растворителе, таком, как спирты (например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол и этиленгликоль); эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); кетоны (например, ацетон и метилэтилкетон); углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N, N-диметилформамид); ацетонитрил; диметилсульфоксид; сероуглерод; пиридин и гексаметилфосфоротриамид; или неорганическом растворителе, таком как вода, или их смеси, и обрабатывая его основанием, таким, как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид бария, карбонат натрия и карбонат калия.
Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от 0oC до повышенной (при нагревании), предпочтительно, от комнатной до повышенной (при нагревании), в течение от нескольких минут до нескольких десятков часов.
Соединение (18), где R11 представляет бензил, а остальные символы имеют указанные выше значения, можно получить, растворяя соединение (17), полученное по способу, раскрытому в WO 95/18125, в органическом растворителе, таком, как спирты (например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол и этиленгликоль); эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); сложные эфиры (например, метилацетат и этилацетат); кетоны (например, ацетон и метилэтилкетон); углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N,N-диметилформамид); ацетонитрил; муравьиная кислота и уксусная кислота; или неорганическом растворителе, таком как вода, и их смесь, и обрабатывая его в присутствии катализатора, такого, как палладий-на-угле, окись платины и никель Ренея, в атмосфере водорода при комнатной температуре.
Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от пониженной (при охлаждении, льдом) до повышенной (при нагревании), предпочтительно, от комнатной до повышенной (при нагревании), в течение от нескольких минут до нескольких часов.
Способ получения E
Соединение, в котором R7 представляет карбокси, a R10 представляет амино, можно получить на следующих стадиях
Figure 00000023

где R и R4 имеют указанные выше значения.
(Стадия 21)
Соединение (20) можно получить, растворяя соединение (19), полученное по способу, раскрытому в WO 95/18125, в органическом растворителе, таком, как спирты (например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол и этиленгликоль); эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1,2- диметоксиэтан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); сложные эфиры (например, метилацетат и этилацетат); кетоны (например, ацетон и метилэтилкетон); углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N,N-диметилформамид); ацетонитрил; муравьиная кислота и уксусная кислота; или неорганической растворителе, таком как вода, и их смесь, и обрабатывая его в присутствии катализатора, такого, как палладий-на-угле, окись платины и никель Ренея, в атмосфере водорода при комнатной температуре.
Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от пониженной (при охлаждении льдом) до повышенной (при нагревании), предпочтительно, от комнатной до повышенной (при нагревании), в течение от нескольких минут до нескольких часов.
Способ получения F
Соединение, в котором R7 представляет карбокси, можно получить на следующих стадиях
Figure 00000024

где R, R4, R11, R91 и R92 имеют указанные выше значения.
(Стадия 22)
Соединение (22) можно получить, исходя из соединения (21), полученного по Способу получения А (Стадия 1), по способу, аналогичному Способу получения А (Стадия 2).
Способ получения G
Соединение, в котором R7 представляет необязательно замещенный алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или аралкилоксикарбонил, можно получить на стадиях 23-25 (см. в конце описания), где R16 представляет атом галогена, такой, как атом хлора, атом брома и атом йода, карбокси, амино, низший алкил, нитро, низший алкокси, алкоксикарбонил, ацил, бензил или фенил, R'12 представляет низший алкил, бензил или фенил, a R, R4 и R9 имеют указанные выше значения.
(Стадия 23)
Соединение (24) можно получить, исходя из соединения (23) по Cпособу получения А (Стадия 4).
(Стадия 24)
Соединение (25) можно получить, исходя из соединения (24) и соединения (а) по способу, аналогичному Cпособу получения А (Стадия а).
(Стадия 25)
Соединение (26) можно получить, растворяя соединение (25) в органическом растворителе, таком, как спирты (например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол и этиленгликоль); эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); сложные эфиры (например, метилацетат и этилацетат); кетоны (например, ацетон и метилэтилкетон); углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N, N-диметилформамид); ацетонитрил и органические кислоты (например, муравьиная кислота и уксусная кислота), или неорганическом растворителе, таком как вода, или их смеси, и обрабатывая его в присутствии катализатора, такого, как палладий-на-угле, окись платины и никель Ренея, в атмосфере водорода при комнатной температуре.
Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от пониженной (при охлаждении льдом) до повышенной (при нагревании), предпочтительно от комнатной до повышенной (при нагревании), в течение от нескольких минут до нескольких часов.
Способ получения H
Соединение, в котором R7 представляет необязательно замещенный аралкилоксикарбонил, можно получить на стадиях 26-30 (см. в конце описания), где R17 представляет низший алкил, a R, R4 и R16 имеют указанные выше значения.
(Стадия 26)
Соединение (28) можно получить, исходя из соединения (27) и соединения (а) по способу, аналогичному Способу получения А (Стадия а).
(Стадия 27)
Соединение (29) можно получить, исходя из соединения (28) по способу, аналогичному Способу получения G (Стадия 25).
(Стадия 28)
Соединение (30) можно получить, исходя из соединения (29) по способу, аналогичному Способу получения А (Стадия 1).
(Стадия 29)
Соединение (31) можно получить, исходя из соединения (30) по способу, аналогичному Способу получения А (Стадия 4).
(Стадия 30)
Соединение (32) можно получить, растворяя соединение (31) в органическом растворителе, таком, как эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N,N-диметилформамид); метиленхлорид и ацетонитрил; и неорганическом растворителе, таком как вода, хлористо-водородная кислота, серная кислота и бромисто-водородная кислота, или их смеси, и добавляя кислоту, такую как муравьиная кислота, трифторуксусная кислота и п-толуолсульфоновая кислота, или обрабатывая его в п-толуолсульфоновой кислоте, бензолсульфоновой кислоте, метансульфоновой кислоте, трифторметансульфоновой кислоте, муравьиной кислоте или уксусной кислоте.
Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от 0oC до повышенной (при нагревании), в течение от нескольких минут до нескольких часов.
Способ получения I
Соединение, в котором R7 представляет карбокси, a R10 представляет низший алкокси, можно получить на стадиях 31-33 (см. в конце описания), где R18 представляет необязательно замещенный низший алкокси, a R и R4 имеют указанные выше значения.
(Стадия 31)
Соединение (34) можно получить, обрабатывая соединение (33) и соединение (а) по способу, аналогичному Способу получения А (Стадия а).
(Стадия 32)
Соединение (35) можно получить, обрабатывая соединение (34) по способу, аналогичному Способу получения G (Стадия 25).
(Стадия 33)
Соединение (36) можно получить, осуществляя взаимодействие соединения (35) в органическом растворителе, таком, как эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); сложные эфиры (например, метилацетат и этилацетат); кетоны (например, ацетон и метилэтилкетон); углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N, N-диметилформамид); метиленхлорид; ацетонитрил; диметилсульфоксид, сероуглерод, пиридин и гексаметилфосфоротриамид; или неорганическом растворителе, таком как вода, или их смеси, или без растворителя, с нуклеофильным агентом, таким, как спирты, амины и их силилированные соединения.
Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от 0oC до повышенной (при нагревании), в течение от нескольких минут до нескольких десятков часов.
Вышеуказанные стадии могут включать далее стадии фильтрования, экстрагирования, промывки, концентрирования, сушки, очистки и т.п.
Настоящее изобретение описывается подробно с помощью примеров. В этих примерах "%" означает "вес. %", если нет других указаний. Нет необходимости указывать, что настоящее изобретение неограничено следующими примерами.
Пример 1
2-Метоксикарбонил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил] пропионовая кислота
Диметил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензил] малонат (8,46 г, 20 ммоль), полученный по способу WO 95/18125, растворяют в смеси метанола (80 мл) и тетрагидрофурана (40 мл), и при 0oC добавляют 2 н водный раствор гидроксида натрия (11 мл, 22 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 1,5 часа при комнатной температуре и растворитель выпаривают. Добавляют насыщенный водный раствор (5 мл) бикарбоната натрия и водный слой промывают этилацетатом. К полученному водному слою добавляют хлорид натрия до насыщения раствора, полученную смесь подкисляют 1 н соляной кислотой и трижды промывают этилацетатом (50 мл). Экстрагированные органические слои объединяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и сушат досуха, получая указанное в заголовке неочищенное соединение (8,2 г, выход 100%). Полученное неочищенное соединение (750 мг) перекристаллизовывают из смешанного растворителя этилацетат - гексан (1:2), получая указанное в заголовке соединение (540 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
Figure 00000025

Т.пл.: 126,0-127oC
1H ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
2,36 (3H, с), 2,96 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,19 (2H, д, J=7,5 Гц), 3,65 (1H, т, J=7,5 Гц), 3,71 (3H, с), 4,15 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,79 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,11 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,42 (3H, м), 7,95 (2H, м)
Пример 2
Метил 2-карбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил] пропионат
2-Метоксикарбонил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил] пропионовую кислоту (2,10 г, 5,10 ммоль), полученную в примере 1, растворяют в бензоле (20 мл) и добавляют по каплям при комнатной температуре тионилхлорид (375 мкл, 6,12 ммоль). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часа и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в ацетоне (2 мл) и добавляют 28% водный аммиак (5 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин и растворитель выпаривают. К остатку добавляют этилацетат и органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и сушат досуха, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (1,80 г, выход 86%). Полученное соединение (1,50 г) перекристаллизовывают из смешанного растворителя этилацетат - гексан (5:1), получая указанное в заголовке соединение (700 мг, выход 40%) в виде белого порошка.
Figure 00000026

Т.пл.: 154,8-155,4oC
1Н ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
2,36 (3H, с), 2,96 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,17 (2H, м), 3,47 (1H, дд, J=6,7 и 8,2 Гц), 3,65 (3H, с), 4,21 (2H, т, J=6,7 Гц), 5,43 (1H, шир.с), 6,38 (1H, шир. с), 6,81 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,07 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,42 (3H, м), 7,97 (2H, м)
Пример 3
2-Карбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионовая кислота
Метил 2-карбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил] пропионат (1,80 г, 4,41 ммоль), полученный в примере 2, растворяют в метаноле (20 мл) и тетрагидрофуране (20 мл) и добавляют при комнатной температуре 2,5 н водный раствор гидроксида натрия (2,5 мл, 6,16 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 15 часов и растворитель выпаривают. К остатку добавляют 10% водный раствор гидроксида натрия (50 мл) и полученную смесь трижды промывают этилацетатом (30 мл). К водному слою добавляют хлорид натрия до насыщения и полученную смесь подкисляют 3 н хлористо-водородной кислотой. Выпавшее в осадок твердое белое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и сушат, получая указанное в заголовке соединение (1,70 г, выход 98%).
Figure 00000027

Т.пл.: 138,1-138,5oC
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ мд, 300 МГц:
2,35 (3H, с), 2,92 (4H, м), 3,40 (1H, т, J=5,6 Гц), 4,17 (2H, т, J=5,0 Гц), 6,82 (2H, д, J=6,5 Гц), 6,96 (1H, шир.с), 7,09 (2H, д, J=6,5 Гц), 7,40 (1H, шир.с), 7,49 (3H, м), 7,91 (2H, м), 12,39 (1H, шир.с)
Пример 4
2-Карбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионовая кислота
4-[4-[2-(5-Метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензилиден] -3,5-изооксазолидиндион (11,5 г, 29,3 ммоль), полученный по способу, раскрытому в WO 95/18125, растворяют в тетрагидрофуране (220 мл). Добавляют 5% палладий-на-угле (1,15 г) и полученную смесь перемешивают в атмосфере водорода (нормальное давление) при комнатной температуре в течение 13,5 часа. К реакционной смеси добавляют метанол (150 мл) и катализатор удаляют, фильтруя через целит. Растворитель выпаривают, а остаток суспендируют в 2,5 н водном растворе гидроксида натрия (50 мл) и промывают этилацетатом. К полученному водному слою добавляют 1 н HCl (150 мл), и выпавшее в осадок белое твердое вещество собирают фильтрованием. Твердое вещество промывают и сушат, получая указанное в заголовке соединение (5,10 г, выход 44%).
Figure 00000028

Т.пл.: 138,1-138,5oC,
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ мд, 300 МГц:
2,35 (3H, с), 2,92 (4H, м), 3,40 (1H, т, J=5,6 Гц), 4,17 (2H, т, J=5,0 Гц), 6,82 (2H, д, J=6,5 Гц), 6,96 (1H, шир.с), 7,09 (2H, д, J=6,5 Гц), 7,40 (1H, шир.с), 7,49 (3H, м), 7,91 (2H, м), 12,39 (1H, шир.с)
Пример 5
2-[4-[2-(5-Метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензил]малоновая кислота
Диметил 2-[4-[2-(5-Метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензил] малонат (6,00 г, 14,2 ммоль), полученный по способу, раскрытому в WO 95/18125, растворяют в метаноле (60 мл) и тетрагидрофуране (30 мл). Добавляют 2 н водный раствор гидроксида натрия (17,7 мл, 35,5 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают в течение 68 часов и растворитель выпаривают. К остатку добавляют воду (100 мл) и подкисляют 1н хлористо-водородной кислотой. Выпавшее в осадок твердое белое вещество собирают фильтрованием. Промывают водой и перекристаллизовывают из смеси этилацетат - гексан, получая указанное в заголовке соединение (3,00 г, выход 53%) в виде белого порошка.
Figure 00000029

Т.пл.: 173,3-174,6oC
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ мд, 300 МГц:
2,34 (3H, с), 2,90 (4H, м), 3,49 (1H, д, J=8,0 Гц), 4,16 (2H, т, J=6,8 Гц), 6,83 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,11 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,47 (3H, м), 7,89 (2H, м)
Пример 6
Метил 2-диметилкарбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил]пропионат
По способу примера 2, используя 2-метоксикарбонил-3-[4-[2-(5-метил- 2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионовую кислоту (5,00 г, 12,2 ммоль), полученную в примере 1, получают указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета. К этому маслу добавляют смесь гексан-диэтиловый эфир, чтобы вызвать его отверждение, получая указанное в заголовке соединение (4,77 г, выход 89%).
Figure 00000030

Т.пл.: 114,5-115,4oC
1H ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
2,37 (3H, с), 2,82 (3H, с), 2,90 (3H, с), 2,96 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,17 (2H, д, J=7,8 Гц), 3,69 (3H, с), 3,83 (2H, т, J=7,4 Гц), 4,21 (2H, т, J=6,8 Гц), 6,80 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,09 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,42 (3H, м), 7,97 (2H, м)
Пример 7
2-Диметилкарбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил] пропионовая кислота
Метил 2-диметилкарбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил] пропионат (2,75 г, 6,31 ммоль), полученный в примере 6, растворяют в метаноле (25 мл). К этому добавляют при комнатной температуре 2,5 н водный раствор гидроксида натрия (3,3 мл, 7,57 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 12 часов и растворитель выпаривают.
К остатку добавляют воду и водный слой промывают этилацетатом. К водному слою добавляют хлорид натрия до насыщения и полученную смесь подкисляют 1 н хлористо-водородной кислотой, и трижды экстрагируют этилацетатом. Полученные органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха. Для отверждения добавляют диэтиловый эфир и твердое вещество собирают фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (2,50 г, выход 94%) в виде желтовато-белого твердого вещества.
Figure 00000031

Т.пл.: 48,5-49,7oC
1H ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
2,38 (3H, с), 2,46 (3H, с), 2,89 (3H, с), 2,97 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,10 (2H, дд, J=10,2 и 13,2 Гц), 3,25 (2H, дд, J=4,8 и 13,2 Гц), 3,78 (2H, дд, J= 5,0 и 10,4 Гц), 4,22 (2H, т, J=6,8 Гц), 6,83 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,06 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,43 (3H, м), 7,97 (2H, м)
Пример 8
Метил 2-метоксикарбонилкарбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4- оксазолил)этокси]фенил]пропионат
2-Метоксикарбонил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионовую кислоту (2,00 г, 4,89 ммоль), полученную в примере 1, растворяют в бензоле (15 мл) и добавляют по каплям при комнатной температуре тионилхлорид (392 мкл, 5,38 ммоль). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часа и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в толуоле (6 мл) и добавляют метилкарбамат (440 мг, 5,87 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают при 80-90oC в течение 30 мин. Растворитель выпаривают и полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; хлороформ : метанол = 30:1). Полученное белое твердое вещество перекристаллизовывают из метанола, получая указанное в заголовке соединение (1,40 г, выход 61%).
Figure 00000032

Т.пл.: 119,5-120,2oC
1H ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
2,36 (3H, с), 2,96 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,19 (2H, м), 3,69 (3H, с), 3,74 (3H, с), 4,20 (2H, т, J=6,7 Гц), 4,32 (2H, т, J=7,9 Гц), 6,80 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,13 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,41 (3H, м), 7,92 (1H, шир.с), 7,97 (2H, м)
Пример 9
Дибензил 2-этоксикарбонилметил-2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси]бензил]малонат
Дибензил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензил] малонат (26,0 г, 45,2 ммоль), полученный по способу, раскрытому в WO 95/18125, растворяют в тетрагидрофуране (250 мл) и добавляют гидрид натрия (60% в масле, 2,2 г, 54,2 ммоль) при температуре 0oC, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют раствор этилбромацетата (15,3 мл, 135,6 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при комнатной температуре. После
перемешивания в течение 1 часа, добавляют гидрид натрия (60% в масле, 1,1 г, 27,1 ммоль) и этилбромацетат (5,1 мл, 45,2 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа, добавляют гидрид натрия (60% в масле, 2,2 г, 54,2 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют воду и 1 н водный раствор бисульфата натрия, и трижды экстрагируют этилацетатом (200 мл). Экстрагированные органические слои объединяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; гексан : этилацетат = 5:1--->3:1), получая указанное в заголовке соединение (30,2 г, выход 100%) в виде масла.
Figure 00000033

1H ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
1,20 (3H, кв, J=7,1 Гц), 2,36 (3H, с), 2,85 (2H, с), 2,95 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,33 (2H, с), 4,07 (2H, KB, J=7,1 Гц), 4,18 (2H, т, J=6,7 Гц), 5,10 (1H, д, J= 13,1 Гц), 5,12 (1H, д, J=13,1 Гц), 6,69 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,85 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,20-7,33 (10H, м), 7,41 (3H, м), 7,98 (2H, м)
Пример 10
2-Этоксикарбонилметил-2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] бензил] малоновая кислота
Дибензил 2-этоксикарбонилметил-2-[4-[2-(5-метил-2-фенил- 4-оксазолил)этокси] бензил] малононат (29,5 г, 44,6 ммоль), полученный в примере 9, растворяют в метаноле (150 мл) и тетрагидрофуране (150 мл) и добавляют 5% палладий-на-угле (2,0 г). Полученную смесь интенсивно перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода (3,3-3,4 атм) в течение 6 часов. После перемешивания катализатор удаляют, фильтруя через целит, и растворитель выпаривают, получая указанное в заголовке соединение (21,0 г, выход 98%) в виде оранжево-желтого твердого вещества.
Figure 00000034

1H ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
1,17 (3H, кв, J=7,1 Гц), 2,41 (3H, с), 3,03 (2H, т, J=6,0 Гц), 3,14 (2H, с), 3,20 (2H, с), 4,07 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,15 (2H, т, J=6,0 Гц), 6,77 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,07 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,45 (3H, м), 7,94 (2H, м), 8,03 (1H, шир.с)
Пример 11
2-Этоксикарбонилметил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил]пропионовая кислота
2-Этоксикарбонилметил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] бензил] малоновую кислоту (21,0 г, 43,7 ммоль), полученную в примере 10, нагревают при 150oC в течение 30 мин. Реакционную смесь очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель: хлороформ : метанол = 40:1 ---> 20:1), получая указанное в заголовке соединение (15,0 г, выход 79%) в виде желто-коричневого масла.
Figure 00000035

1H ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
1,21 (3H, кв, J=7,1 Гц), 2,37 (3H, с), 2,38 (1H, дд, J=4,8 и 16,8 Гц), 2,55-2,78 (2H, м), 2,90-3,17 (4H, м), 4,09 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,20 (2H, т, J= 6,6 Гц), 6,82 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,07 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,44 (3H, м), 7,97 (2H, м)
Пример 12
Этил 3-карбамоил-4-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил] бутират
К 2-этоксикарбонилметил-3-[4-[2-(5-метил-2- фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионовой кислоте (4,5 г, 10,3 ммоль), полученной в примере 11, добавляют тионилхлорид (30 мл, 411,3 ммоль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа при 40oC. Реакционную смесь концентрируют и к остатку добавляют тетрагидрофуран (25 мл). При 0oC добавляют 28% водный аммиак (15 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 10 мин. Полученную смесь подкисляют 1 н бисульфатом натрия и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием (2,93 г). Часть его (1,30 г) перекристаллизовывают из этилацетата, получая указанное в заголовке соединение (0,70 г, выход 35%).
Figure 00000036

Т.пл.: 141,8-142,3oC
1H ЯМР (CDCl3) δ , 300 МГц:
1,23 (3H, кв, J=7,2 Гц), 2,38 (3H, с), 2,42 (1H, дд, J=3,8 и 16,7 Гц), 2,60-2,90 (4H, м), 2,97 (2H, т, J= 6,5 Гц), 4,10 (2H, кв, J=7,2 Гц), 5,20 (1H, шир. с), 5,44 (1H, шир.с), 6,83 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,09 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,43 (3H, м), 7,97 (2H, м)
Пример 13
Метил 3-[4-[2-(2-(бензотиофен-2-ил)-5-метил-4-оксазолил) этокси]фенил] пропионат
Диметил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензил]малонат (2,83 г, 5,91 ммоль), полученный по способу, раскрытому в WО 95/18125, растворяют в диметилсульфоксиде (25 мл) и при комнатной температуре добавляют хлорид лития (500 мг, 11,28 ммоль) и воду (212 мкл, 11,82 ммоль). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 45 мин и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду (50 мл) и полученную смесь трижды экстрагируют этилацетатом (50 мл). Экстрагированные органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; гексан : этилацетат = 5:1), получая указанное в заголовке соединение (1,98 г, выход 80%).
Figure 00000037

1H ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
2,39 (3H, с), 2,58 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,88 (2H, т, J=7,8 Гц), 2,97 (2H, м), 3,65 (2H, с), 4,21 (2H, кв, J= 6,6 Гц), 6,82 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,09 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,37 (2H, м), 7,75-7,87 (3H, м)
Пример 14
3-[4-[2-(2-(Бензотиофен-2-ил)-5-метил-4-оксазолил) этокси] фенил]пропионовая кислота
Метил 3-[4-[2-(2-(бензотиофен-2-ил)-5-метил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионат (1,90 г, 4,51 ммоль), полученный в примере 13, растворяют в метаноле (20 мл) и тетрагидрофуране (30 мл) и добавляют при комнатной температуре 2,5 н водный раствор гидроксида натрия (2,2 мл, 5,5 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 13 часов. Затем растворитель выпаривают и к полученному остатку добавляют воду. Добавляют 1 н хлористо-водородную кислоту для подкисления раствора, и выпавшее в осадок твердое белое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и сушат, получая указанное в заголовке соединение (1,80 г, выход 98%)
Figure 00000038

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ мд, 300 МГц:
2,37 (3H, с), 2,46 (2H, д, J=7,2 Гц), 2,73 (2H, д, J=7,7 Гц), 2,91 (2H, д, J= 6,3 Гц), 4,16 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,84 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,11 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,43 (2H, м), 7,85-8,05 (3H, м), 12,07 (1H, шир.с)
Пример 15
N-[3-[4-[2-(2-(бензотиофен-2-ил)-5-метил-4-оксазолил) этокси] фенил] пропионил]мочевина
К 3-[4-[2-(2-(бензотиофен-2-ил)-5-метил-4-оксазолил) этокси]фенил]пропионовой кислоте (850 мг, 2,09 ммоль), полученной в примере 14, добавляют тионилхлорид (2 мл, 27,4 ммоль) и полученную смесь перемешивают, нагревая при 60oC в течение 40 мин. Реакционную смесь концентрируют, и к остатку добавляют N,N-диметиланилин (10 мл). Добавляют мочевину (250 мг, 4,17 ммоль) и полученную смесь перемешивают, нагревая при 150oC в течение 5 часов. Снова добавляют мочевину (250 мг, 4,17 ммоль) и полученную смесь нагревают при 150oC в течение 10 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и выпавшее в осадок твердое вещество (468 мг) собирают фильтрованием. Часть его (260 мг) промывают последовательно водой, смесью этилацетат/тетрагидрофуран (9:1), 10% водным раствором гидроксида натрия; 1 н соляной кислотой, водой и тетрагидрофураном, и сушат, получая указанное в заголовке соединение (110 мг, выход 21%) в виде серо-белого твердого вещества.
Figure 00000039

Т.пл.: 241,3-241,9oC
1H ЯМР (ДMCO-d6) δ мд, 300 МГц:
2,37 (3H, с), 2,53 (2H, д, J=7,8 Гц), 2,75 (2H, д, J=7,5 Гц), 2,91 (2H, д, J= 6,6 Гц), 4,16 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,85 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,10 (2H, д, J= 8,7 Гц), 7,16 (1H, шир.с), 7,43 (2H, м), 7,72 (1H, шир.с), 7,89-8,05 (3H, м), 10,11 (1H, шир. с)
Пример 16
Метил 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил] пропионат
Гидрид натрия (60% в масле, 2,11 г, 88,1 ммоль) дважды промывают н-гексаном (10 мл) в атмосфере азота, суспендируют в N,N-диметилформамиде (50 мл) и охлаждают на льду. К этому раствору добавляют метил 3-(п-гидроксифенил) пропионат (15,9 г, 88,1 ммоль) в течение 15 мин. Спустя 10 мин, когда прекращается выделение водорода, добавляют раствор 2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-п-толуолсульфоната (20,0 г, 56,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов и для разделения слоев добавляют этилацетат (500 мл) и 1 н водный раствор гидроксида натрия (200 мл). Полученный органический слой промывают 1 н хлористо-водородной кислотой (100 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным рассолом (100 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; гексан : этилацетат = 85: 15), получая указанное в заголовке соединение (14,0 г, выход 68%), в виде белого твердого вещества.
Figure 00000040

Т.пл.: 50,2-51,7oC
1H ЯМР (CDCl3)
Figure 00000041
мд, 300 МГц:
2,37 (3H, с), 2,58 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,88 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,96 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,65 (3H, с), 4,22 (2H, т, J=6,7 Гц), 6,82 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,08 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,41 (3H, м), 7,96 (2H, м)
Элементный анализ
Рассчитано (%): C 72,31 H 6,34 N 3,83
Найдено (%) C 72,13 H 6,32 N 3,66
Пример 17
3-[4-[2-(5-Метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]пропионовая кислота
Метил 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил] пропионат (13,0 г, 35,6 ммоль), полученный в примере 16, растворяют в метаноле (400 мл) и при перемешивании при комнатной температуре добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (50 мл). После перемешивания в течение 15 часов, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Для разделения слоев добавляют этилацетат (50 мл) и воду (200 мл). К водному слою для его подкисления добавляют 1 н хлористо-водородную кислоту. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой (50 мл) и сушат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (12,0 г, выход 96%) в виде твердого вещества белого цвета.
Figure 00000042

Т.пл.: 141,8-144,0oC
1H ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
2,37 (3H, с), 2,62 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,89 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,97 (2H, т, J= 6,7 Гц), 4,21 (2H, т, J=6,7 Гц), 6,82 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,09 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,41 (3H, м), 7,96 (2H, м)
Элементный анализ
Рассчитано (%): C 71,5 H 6,08 N 3,95
Найдено (%) C 71,22 H 5,83 N 3,63
Пример 18
3-[4-[2-(5-Метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]пропионамид
Метил 3-[4-[2-(5-Метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил]пропионат (600 мг, 1,64 ммоль), полученный в примере 16, добавляют к смеси аммиак/метанол (50 мл), и полученную смесь перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Для разделения слоев добавляют этилацетат (50 мл) и 1 н водный раствор гидроксида натрия (50 мл). Органический слой промывают водой (50 мл) и насыщенным рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (464 мг, выход 80%) в виде твердого вещества белого цвета.
Figure 00000043

Т.пл.: 139,2-140,0oC
1H ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
2,37 (3H, с), 2,48 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,90 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,97 (2H, т, J= 6,7 Гц), 4,22 (2H, т, J=6,7 Гц), 5,20 (2H, шир.с), 6,82 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,10 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,41 (3H, м), 7,96 (2H, м)
Элементный анализ
Рассчитано (%): C 71,98 H 6,33 N 7,99
Найдено (%) C 72,02 H 6,20 N 7,67
Пример 19
Метил N-[3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионил] карбамид
К 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]пропионовой кислоте (1,00 г, 2,85 ммоль), полученной в примере 17, добавляют тионилхлорид (1,7 мл) и полученную смесь перемешивают при нагревании при 100oC в течение 1 часа. Избыток тионилхлорида выпаривают при пониженном давлении, а полученный остаток растворяют в бензоле (2,3 мл). К этому добавляют метилкарбамат (214 мг, 2,85 ммоль) и полученную смесь перемешивают, нагревая при 80oC в течение 5 часов. Для разделения слоев добавляют воду (10 мл) и этилацетат (50 мл). Органический слой промывают насыщенным рассолом (20 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; дихлорметан: метанол = 100: 1), получая указанное в заголовке соединение (433 г, выход 37%) в виде белого твердого вещества.
Figure 00000044

Т.пл.: 127,7-132,3oC
1H ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
2,36 (3H, с), 2,87- 3,05 (6H, м), 3,74 (3H, с), 4,21 (2H, т, J=6,7 Гц), 6,82 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,11 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,40 (3H, м), 7,65 (1H, шир. с), 7,97 (2H, м)
Элементный анализ
Рассчитано (%): C 67,63 H 5,92 N 6,86
Найдено (%) C 64,96 H 5,51 N 6,14
Пример 20
N-[3-[4-[2-(5-Метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]пропионил] мочевина
К 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]пропионовой кислоте (1,00 г, 2,85 ммоль), полученной в примере 17, добавляют тионилхлорид (1,7 мл), и полученную смесь перемешивают при нагревании при 100oC в течение 1 часа. Избыток тионилхлорида выпаривают при пониженном давлении и к этому добавляют мочевину (257 мг, 4,28 ммоль). Полученную смесь перемешивают, нагревая при 120oC в течение 1 часа и очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; дихлорметан : метанол = 10:1), получая указанное в заголовке соединение (560 г, выход 50%) в виде белого твердого вещества.
Figure 00000045

Т.пл.: 177,1-178,0oC
1H ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
2,37 (3H, с), 2,58 (2H, т, J=7,9 Гц), 2,90 (2H, т, J=7,9 Гц), 2,96 (2H, т, J= 6,7 Гц), 4,21 (2H, т, J=6,7 Гц), 5,27 (1H, шир.с), 6,82 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,08 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,40 (3H, м), 7,96 (2H, м), 8,16 (1H, шир.с), 8,56 (1H, шир.с)
Элементный анализ
Рассчитано (%): C 67,16 H 5,89 N 10,68
Найдено (%) C 64,79 H 5,18 N 8,95
Пример 21
N-Ацетил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил] пропионамид
К 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]пропионовой кислоте (1,50 г, 4,27 ммоль), полученной в примере 17, добавляют тионилхлорид (2,0 мл) и полученную смесь перемешивают при нагревании при 100oC в течение 1 часа. Избыток тионилхлорида выпаривают при пониженном давлении и к этому остатку добавляют ацетамид (504 мг, 8,54 ммоль). Полученную смесь перемешивают, нагревая при 120oC в течение 1 часа. Добавляют метанол (5 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; н-гексан : этилацетат = 1:1), получая указанное в заголовке соединение (541 мг, выход 32%) в виде твердого вещества белого цвета.
Figure 00000046

Т.пл.: 127,1-128,7oC
1H ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
2,33 (3H, с), 2,38 (3H, с), 2,78 (2H, т, J=6,2 Гц), 2,91 (2H, т, J=6,2 Гц), 2,98 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,22 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,83 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,10 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,40 (3H, м), 7,98 (2H, м)
Пример 22
S-Метил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионил] тиокарбамат
К 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил] пропионовой кислоте (5,0 г, 14,2 ммоль), полученной в примере 17, добавляют метилтиоизоцианат (1,56 г, 21,4 ммоль) и трифторуксусную кислоту (5,5 мл, 71,2 ммоль) и полученную смесь перемешивают при нагревании при 60oC в течение трех дней. Добавляют этилацетат (150 мл) и воду (50 мл) для разделения слоев. Органический слой промывают 1 н водным раствором гидроксида натрия (100 мл) и насыщенным рассолом (950 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; дихлорметан : метанол = 99:1) и промывают этилацетатом (20 мл), получая указанное в заголовке соединение (1,23 г, выход 20%) в виде твердого вещества белого цвета.
Figure 00000047

Т.пл.: 127,8-128,3oC
1H ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
2,33 (3H, с), 2,37 (3H, с), 2,76 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,95 (4H, м), 4,22 (2H, т, J=6,7 Гц), 6,82 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,09 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,40 (3H, м), 7,96 (2H, м), 8,09 (1H, шир. с)
Элементный анализ
Рассчитано (%): C 65,07 H 5,70 N 6,60
Найдено (%) С 65,06 H 5,54 N 6,63
Пример 23
2-Карбамоил-3-[4-[2-[2-(бензотиофен-2-ил)-5-метил-4-оксазолил) этокси] фенил]пропионовая кислота
5-[4-[2-[2-(Бензотиофен-2-ил)-5-метил-4-оксазолил)этокси] бензил] изоксазолидин-3,5-дион (1,80 г, 4,01 ммоль), полученный по способу, раскрытому в WО 95/18125, растворяют в тетрагидрофуране (50 мл) и гидрируют (3,5 атм) при комнатной температуре в присутствии 5% палладия-на-угле (0,18 г). Спустя 4 часа катализатор удаляют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, а полученный остаток промывают диэтиловым эфиром (20 мл), получая указанное в заголовке соединение (1,55 г, выход 86%) в виде твердого вещества белого цвета.
Figure 00000048

Т.пл.: 148,2-149,0oC (с разложением)
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ мд, 300 МГц:
2,36 (3H, с), 2,85-2,95 (4H, м), 3,39 (1H, т, J=7,5 Гц), 4,15 (2H, т, J= 6,6 Гц), 6,82 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,96 (1H, шир.с), 7,09 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,40-7,45 (3H, м), 7,90-8,10 (3H, м)
Пример 24
2-[4-[2-(5-Метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензил] малонамид
Диметил 2-[4-[2-(5-Метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] бензил] малонат (3,00 г, 7,08 ммоль), полученный по способу, раскрытому в WО 95/18125, растворяют в смеси метанол- тетрагидрофуран (1:1, 100 мл) и добавляют 28% водный аммиак (20 мл), после чего перемешивают в течение 5 дней при комнатной температуре. К этому добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (30 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а полученный остаток разделяют между смесью тетрагидрофуран-этилацетат (1:1, 100 мл) и водой (50 мл). Органический слой промывают насыщенным рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (2,50 г, выход 90%) в виде твердого вещества белого цвета.
Figure 00000049

Т.пл.: 222,5-223,4oC (с разложением)
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ мд, 300 МГц:
2,34 (3H, с), 2,80-2,92 (4H, м), 3,22 (1H, т, J=7,5 Гц), 4,15 (2H, т, J= 6,7 Гц), 6,81 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,96 (2H, шир.с), 7,07 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,19 (2H, шир.с), 7,48 (3H, м), 7,90 (2H, м)
Пример 25
Метил N-ацетил-2-карбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил]пропионат
Тионилхлорид (1,0 мл) добавляют к 2-метоксикарбонил-3-[4-[2- (5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионовой кислоте (2,63 г, 6,43 ммоль), полученной в примере 1, и полученную смесь перемешивают при нагревании при 60oC в течение 1 часа. Избыток тионилхлорида выпаривают при пониженном давлении и к остатку добавляют ацетамид (504 мг, 8,54 ммоль). Полученную смесь перемешивают при нагревании при 120oC в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют смесь тетрагидрофуран-этилацетат (1:1, 100 мл) и воду (50 мл) для разделения слоев. Органический слой промывают насыщенным рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; н-гексан : этилацетат = 1:1), получая указанное в заголовке соединение (1,08 г, выход 34%) в виде твердого вещества белого цвета.
Figure 00000050

Т.пл.: 126,5-127,9oC
1H ЯМР (CDCl3)
Figure 00000051
мд, 300 МГц:
2,33 (3H, с), 2,36 (3H, с), 2,96 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,16 (2H, д, J=7,2 Гц), 3,69 (3H, с), 3,78 (1H, т, J=7,2 Гц), 4,20 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,81 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,08 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,40 (3H, м), 7,97 (2H, м), 8,58 (1H, шир.с)
Пример 26
2-Метоксикарбонил-2-метил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил]пропионовая кислота
К раствору 2-метоксикарбонил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил]пропионовой кислоты (4,10 г, 10,0 ммоль), полученной в примере 1, в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют по каплям литийдиизопропиламид (1,5 М циклогексановый раствор, 15,0 мл, 22,5 ммоль) при -78oC в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивают при указанной температуре и по каплям добавляют метилйодид (2,5 мл, 40 ммоль). Смесь перемешивают при указанной температуре в течение 2 часов и добавляют 10% водный раствор аммонийхлорида (20 мл). Органический слой выделяют, а водный слой экстрагируют этилацетатом (50 мл). Полученные органические слои объединяют, промывают насыщенным рассолом (10 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (4,78 г).
Figure 00000052

Пример 27
Метил 2-карбамоил-2-метил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил]пропионат
Тионилхлорид (1,0 г) добавляют к неочищенной 2-метоксикарбонил- 2-метил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионовой кислоте (4,60 г), полученной в примере 26, и полученную смесь перемешивают при нагревании при 60oC в течение 1 часа. Избыток тионилхлорида выпаривают при пониженном давлении, а остаток растворяют в ацетоне (10 мл) и прикапывают к 28% водному аммиаку (20 мл). После 30-минутного перемешивания при комнатной температуре, для разделения слоев добавляют этилацетат (100 мл). Органический слой промывают насыщенным рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; н-гексан : этилацетат = 2: 3), получая указанное в заголовке соединение (1,22 г, выход 28%) в виде твердого вещества белого цвета.
Figure 00000053

1H ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
1,41 (3H, с), 2,36 (3H, с), 2,96 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,03 (1H, д, J=13,5 Гц), 3,27 (1H, д, J= 13,5 Гц), 3,71 (3H, с), 4,21 (2H, т, J=6,5 Гц), 5,43 (1H, шир. с), 6,78 (2H, д, J=9,0 Гц), 6,86 (1H, шир.с), 7,02 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,43 (3H, м), 7,97 (2H, м)
Пример 28
2-Карбамоил-2-метил-3-[4- [2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси]фенил] пропионовая кислота
Метил 2-карбамоил-2-метил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4- оксазолил)этокси] фенил] пропионат (1,17 г, 2,77 ммоль), полученный в примере 27, растворяют в смеси метанол-тетрагидрофуран (1: 1, 20 мл). Добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют 1 н хлористо-водородную кислоту для подкисления, а воду (50 мл) и этилацетат (150 мл) добавляют для разделения слоев. Органический слой промывают насыщенным рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (1,02 г, выход 90%) в виде твердого вещества белого цвета.
Figure 00000054

Т.пл.: 150,5-151,5oC (с разложением)
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ мд, 300 МГц:
1,12 (3H, с), 2,35 (3H, с), 2,91 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,00 (2H, с), 4,17 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,82 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,06 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,14 (1H, шир.с), 7,22 (1H, шир.с), 7,49 (3H, м), 7,90 (2H, м), 12,36 (1H, шир.с)
Пример 29
N-[2-Метоксикарбонил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси]фенил] пропионил]мочевина
Тионилхлорид (4,0 мл) добавляют к 2-метоксикарбонил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил]пропионовой кислоте (4,10 г, 10,0 ммоль), полученной в примере 1, и полученную смесь перемешивают при нагревании при 60oC в течение 1 часа. Избыток тионилхлорида выпаривают при пониженном давлении, и к остатку добавляют мочевину (900 мг, 15,0 ммоль), после чего перемешивают при нагревании при 100oC в течение 45 мин. Для разделения слоев добавляют хлороформ (100 мл) и воду (50 мл). Органический слой промывают насыщенным рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; н-гексан : этилацетат = 1:1), получая указанное в заголовке соединение (3,71 г, выход 82%) в виде твердого вещества белого цвета.
Figure 00000055

Т.пл.: 74,6-75,6oC
1H ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
2,36 (3H, с), 2,95 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,16 (2H, д, J=7,2 Гц), 3,55 (1H, т, J= 7,2 Гц), 3,68 (3H, с), 4,20 (2H, т, J=6,6 Гц), 5,32 (1H, шир.с), 6,81 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,06 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,41 (3H, м), 7,96 (2H, м), 8,01 (1H, шир.с), 8,80 (1H, шир.с)
Пример 30
N, N'-Диметил-2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензил] малонамид
Диметил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензил] малонат (3,00 г, 7,08 ммоль), полученный по способу, раскрытому в WО 95/18125, растворяют в смеси метанол-тетрагидрофуран (1:1, 100 мл) и добавляют 40% водный раствор метиламина (50 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, а полученный остаток перекристаллизовывают из метанола (500 мл), получая указанное в заголовке соединение (1,80 г, выход 60%) в виде твердого вещества белого цвета.
Figure 00000056

Т.пл.: 217,2-218,8oC
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ мд, 300 МГц:
2,31 (3H, с), 2,45 (3H, с), 2,50 (3H, с), 2,87 (4H, м), 3,15 (1H, т, J= 7,2 Гц), 4,12 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,78 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,01 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,46 (3H, м), 7,64 (2H, м), 7,87 (2H, м)
Пример 31
Метил 2-метилкарбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил]пропионат
Диметил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензил] малонат (3,00 г, 7,08 ммоль), полученный по способу, раскрытому в WО 95/18125, растворяют в смеси метанол-тетрагидрофуран (1:1, 100 мл) и добавляют 40% водный раствор метиламина (50 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, а полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; н-гексан : этилацетат = 1:2), получая указанное в заголовке соединение (1,50 г, выход 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
Figure 00000057

Т.пл.: 151,2-151,8oC
1H ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
2,36 (3H, с), 2,77 (3H, д, J=4,5 Гц), 2,96 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,16 (2H, м), 3,42 (1H, дд, J=6,0 и 7,8 Гц), 3,63 (3H, с), 4,20 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,35 (1H, шир.с), 6,80 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,05 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,41 (3H, м), 7,98 (2H, м)
Пример 32
2-Метилкарбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионовая кислота
Метил 2-метилкарбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил] пропионат (1,50 г, 3,55 ммоль), полученный в примере 31, растворяют в смеси метанол-тетрагидрофуран (1: 1, 40 мл) и добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (20 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Для подкисления реакционной смеси добавляют 1 н хлористо-водородную кислоту, а для разделения слоев добавляют воду (50 мл) и этилацетат (100 мл). Органический слой промывают насыщенным рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (1,40 г, выход 96%) в виде твердого вещества белого цвета.
Figure 00000058

Т.пл.: 145,7-146,8oC (с разложением)
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ мд, 300 МГц:
2,33 (3H, с), 2,47 (3H, с), 2,88 (4H, м), 3,35 (1H, дд, J=8,4 и 15,0 Гц), 4,14 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,80 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,05 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,46 (3H, м), 7,88 (3H, м), 12,40 (1H, шир.с)
Пример 33
Этил 2-ацетиламино-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4- оксазолил)этокси]фенил] пропионат
Гидрид натрия (60% в масле, 440 мг, 11,0 ммоль) дважды промывают н-гексаном (5 мл) в атмосфере азота, суспендируют в N,N-диметилформамиде (50 мл), и охлаждают на льду. К этой суспензии в течение более 15 минут добавляют сложный этиловый эфир N-ацетил-L-тирозина (2,51 г, 10,0 ммоль). Спустя 10 мин, когда прекращается выделение водорода, добавляют раствор 2- (5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этил п-толуолсульфоната (3,57 г, 10,0 ммоль) в N, N-диметилформамиде (50 мл). Эту смесь перемешивают при 80oC в течение 3 часов, а затем для разделения слоев добавляют воду (50 мл) и этилацетат (100 x 2). Полученный органический слой промывают насыщенным рассолом (100 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; дихлорметан : метанол = 98:2), получая указанное в заголовке соединение (1,63 г, выход 37%) в виде твердого вещества белого цвета.
Figure 00000059

1H ЯМР (CDCl3)
Figure 00000060
мд, 300 МГц:
1,25 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,97 (3H, с), 2,37 (3H, с), 2,97 (2H, д, J=6,7 Гц), 3,05 (2H, м), 4,16 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,21 (2H, т, J=6,7 Гц), 4,81 (1H, м), 5,86 (1H, шир.д, J=7,8 ц), 6,82 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,43 (3H, м), 7,97 (2H, м)
Пример 34
2-Ацетиламино-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионамид
Этил 2-ацетиламино-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил- 4-оксазолил)этокси]фенил] пропионат (1,63 г, 3,73 ммоль), полученный в примере 33, растворяют в смеси метанол-тетрагидрофуран (1:1, 50 мл). Добавляют 28% водный аммиак (20 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. К этому добавляют 1 н водный раствор гидроксид натрия (30 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а полученный остаток разделяют между тетрагидрофуран-этилацетатом (1: 1, 100 мл) и водой (50 мл). Органический слой промывают насыщенным рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток (1,00 г) промывают горячим метанолом, получая указанное в заголовке соединение (560 мг, выход 36%) в виде твердого вещества белого цвета.
Figure 00000061

Т.пл.: 223,9-225,7oC
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ мд, 300 МГц:
1,73 (3H, с), 2,34 (3H, с), 2,63 (1H, дд, J=8,4 и 12,9 Гц), 2,89 (3H, м), 4,15 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,32 (1H, м), 6,81 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,97 (1H, тир. с), 7,12 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,37 (1H, шир.с), 7,48 (3H, м), 7,80-8,00 (3H, м)
Пример 35
Метил 2-гидрокси-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионат
Гидрид натрия (60% в масле, 247 мг, 6,17 ммоль) дважды промывают н-гексаном (5 мл) в атмосфере азота, суспендируют в N,N-диметилформамиде (50 мл) и охлаждают на льду. К этой суспензии в течение более 15 минут добавляют метил 3-(4-гидроксифенил)лактат (1,10 г, 5,61 ммоль). Спустя 10 мин, когда прекращается выделение водорода, добавляют раствор 2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) метансульфоната (1,74 г, 6,17 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл). Эту смесь перемешивают при 80oC в течение 3 часов, а затем для разделения слоев добавляют воду (100 мл) и этилацетат (100 мл x 2). Полученный органический слой промывают насыщенным рассолом (100 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; н-гексан : этилацетат = 7:3), получая указанное в заголовке соединение (754 мг, выход 35%) в виде твердого вещества белого цвета.
Figure 00000062

1H ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
2,36 (3H, с), 2,66 (1H, д, J=6,3 Гц), 2,87-3,08 (4H, м), 3,76 (3H, с), 4,21 (2H, д, J=6,7 Гц), 4,41 (1H, м), 6,82 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,09 (2H, д, J=8,7 ц), 7,42 (3H, м), 7,97 (2H, м)
Пример 36
2-Гидрокси-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионамид
Метил 2-гидрокси-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил]пропионат (754 мг, 1,98 ммоль), полученный в примере 35, растворяют в смеси метанол-тетрагидрофуран (1: 1, 6 мл). Добавляют 28% водный аммиак (3 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. К этому добавляют 1 н водный раствор гидроксид натрия (1 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь разделяют между тетрагидрофуран-этилацетатом (1:1, 30 мл) и водой (10 мл). Органический слой промывают насыщенным рассолом (10 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (700 мг, выход 96%) в виде твердого вещества белого цвета.
Figure 00000063

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ мд, 300 МГц:
2,35 (3H, с), 2,61 (1H, дд, J=8,1 и 13,8 Гц), 2,86 (1H, дд, J=3,6 и 13,8 Гц), 2,90 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,92 (1H, м), 4,16 (2H, т, J=6,6 ц), 5,31 (1H, д, J= 6,0 ц), 6,82 (2H, д, J=8,7 ц), 7,06-7,13 (4H, м), 7,48 (3H, м), 7,89 (2H, м)
Пример 37
2-Метоксикарбонилокси-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил]пропионамид
К раствору 2-гидрокси-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси]фенил]пропионамида (550 мг, 1,50 ммоль), полученного в примере 36, в смеси дихлорметан-тетрагидрофуран (1: 1, 50 ммоль) добавляют эквивалент метилхлорформиата и триэтиламин при охлаждении льдом до завершения реакции. Полученную смесь перемешивают в течение 1 часа и реакционную смесь разбавляют этилацетатом (100 мл), и промывают последовательно насыщенным рассолом, 1 N HCl, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом. Полученную смесь сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; дихлорметан : метанол = 98:2), получая указанное в заголовке соединение (110 мг, выход 17%) в виде твердого вещества белого цвета.
Figure 00000064

Т.пл.: 171,3-173,6oC
1H ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
2,37 (3H, с), 2,96 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,09 (1H, дд, J=6,6 и 14,5 Гц), 3,20 (1H, дд, J=4,2 и 14,5 Гц), 3,76 (3H, м), 4,21 (2H, т, J=6,6 Гц), 5,22 (1H, дд, J=4,2 и 6,6 Гц), 5,36 (1H, шир.с), 5,91 (1H, шир.с), 6,83 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,11 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,41 (3H, м), 7,97 (2H, м)
Пример 38
Дифенил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензил]малонат
Указанное в заголовке соединение получают по способу, раскрытому в WО 95/18125.
Figure 00000065

Пример 39
Дибензил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензил] малонат
Указанное в заголовке соединение получают по способу, раскрытому в WO 95/18125.
Figure 00000066

1H ЯМР (CDCL3) δ мд, 300 МГц:
2,38 (3H, с), 2,98 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,20 (2H, д, J=7,9 Гц), 3,74 (1H, т, J=8,6 Гц), 4,22 (2H, т, J=6,7 Гц), 5,11 (4H, с), 6,78 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,06 (2H, д, J=8,7 ц), 7,15-7,35 (10H, м), 7,42 (3H, м), 8,01 (2H, м)
Пример 40
Трет-бутил метил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензилиден]малонат
К раствору [(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси] бензальдегида (4,0 г, 13,1 ммоль) в толуоле добавляют уксусную кислоту (0,41 мл, 6,5 ммоль), пиперидин (0,64 мл, 6,5 ммоль) и трет-бутилметилмалонат (2, 8 мл, 15,6 ммоль). Эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часа, удаляя при этом воду с помощью ловушки Дина-Старка. После завершения реакции добавляют толуол (30 мл) и полученную смесь промывают водой (20 мл x 3) и насыщенным рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; н-гексан : этилацетат = 75:25), получая указанное в заголовке соединение (5,4 г, выход 89%, 1:1 смесь геометрических изомеров) в виде бледно-желтого масла.
Figure 00000067

1H ЯМР (CLCl3) δ мд, 300 МГц:
1,52, 1,54 (9H, 2c), 2,37 (3H, с), 2,99 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,82, 3,83 (3H, 2c), 4,27, 4,28 (2H, 2т, J=6,7 Гц), 6,88 (2H, 2д, J=8,8 Гц), 7,34-7,48 (5H, м), 7,56, 7,57 (1H, 2c), 7,98 (2H, м)
Пример 41
Трет-бутил метил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензил] малонат
К суспензии 10% палладия-на-угле (1,1 г) в тетрагидрофуране (4,0 мл) добавляют смешанный раствор трет-бутил метил 2-[4-[2-(5- метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензилиден] малоната в метанол-тетрагидрофуране (2:1, 36,0 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов при давлении водорода 3 атм. После завершения реакции палладиевоугольный катализатор отфильтровывают через целит, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (5,4 г, количественный выход) в виде желтого масла.
Figure 00000068

1Н ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
1,39 (9H, с), 2,38 (3H, с), 3,00 (2H, м), 3,10 (2H, д, J=7,8 Гц), 3,51 (1H, т, J=7,8 Гц), 3,68 (3H, с), 4,23 (2H, м), 6,80 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,09 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,42 (3H, м), 8,01 (2H, м)
Пример 42
2-Трет-бутоксикарбонил 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил]пропионат
К раствору трет-бутил метил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] бензил] малоната (5,4 г, 11,5 ммоль), полученного в примере 41, в метаноле (30 мл) добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (13 мл, 12,7 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляют при 0oC 1 н хлористо-водородную кислоту и воду и полученную смесь экстрагируют хлороформом (20 мл x 3). Органический слой промывают водой (50 мл) и насыщенным рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют, при пониженном давлении. Сырой продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; н-гексан : этилацетат = 8:2 ---> хлороформ : метанол = 9:1), получая указанное в заголовке соединение (4,5 г, выход 87%) в виде бесцветного аморфного вещества.
Figure 00000069

1H ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
1,40 (9H, с), 2,36 (3H, м), 2,96 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,14 (2H, д, J=7,4 Гц), 3,56 (1H, т, J=7,4 Гц), 4,16 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,79 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,11 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,42 (3H, м), 7,96 (2H, м)
Пример 43
Бензил трет-бутил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси]бензил] малонат
К раствору 2-трет-бутоксикарбонил 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4- оксазолил)этокси] фенил]пропионата (1,0 г, 2,2 ммоль), полученного в примере 42, в диметилформамиде (8 мл) добавляют бикарбонат натрия (744 мг, 8,9 ммоль) и бензилбромид (0,29 мл, 2,4 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляют этилацетат (50 мл) и полученную смесь промывают водой (15 мл x 3) и насыщенным рассолом (20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; н-гексан : этилацетат = 8:2), получая указанное в заголовке соединение (1,1 г, выход 93%) в виде бесцветных кристаллов.
Figure 00000070

1H ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
1,33 (9H, с), 2,37 (3H, с), 2,96 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,11 (2H, д, J=7,9 Гц), 3,56 (1H, т, J=7,9 Гц), 4,21 (2H, т, J=6,7 Гц), 5,07 (1H, д, J=12,3 Гц), 5,14 (1H, д, J=12,3 Гц), 6,78 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,07 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,26-7,32 (5H, м), 7,41 (3H, м), 7,97 (2H, м)
Пример 44
2-Бензилоксикарбонил 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионат
К раствору трет-бутил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензил] малоната (2,5 г, 4,7 ммоль), полученного в примере 43, в хлороформе (30 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (21,5 мл, 0,28 ммоль) при 0oC и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и добавляют хлороформ (150 мл). Эту смесь промывают водой (30 мл x 4) и насыщенным рассолом (30 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; н-гексан : этилацетат = 8:2 ---> хлороформ : метанол = 9:1), получая указанное в заголовке соединение (2,1 г, выход 92%) в виде бесцветного аморфного вещества.
Figure 00000071

1H ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
2,32 (3H, с), 2,92 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,15 (2H, д, J=7,7 Гц), 3,67 (1H, т, J=7,7 Гц), 4,09 (2H, т, J=6,5 Гц), 5,09 (2H, с), 6,72 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,03 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,19-7,25 (5H, м), 7,36 (3H, м), 7,91 (2H, м)
Пример 45
Изопропил 4-нитробензил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] бензилиден]малонат
(Стадия 1)
4-Нитробензил изопропилмалонат
1 н Соляную кислоту (200 мл) и этилацетат (200 мл) добавляют к магниевой соли 4-нитробензилмалоната (28 г, 56 ммоль). Органический слой выделяют, промывают насыщенным рассолом (50 мл х 2) и сушат над сульфатом магния. Этилацетат выпаривают, получая твердое вещество белого цвета (23,2 г, выход 87%).
Полученное твердое вещество (13 г, 55 ммоль) суспендируют в дихлорметане (100 мл). Добавляют диметилформамид (1 мл) и постепенно добавляют оксалилхлорид (8,9 г) при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая масло желтого цвета (15,5 г).
Полученное масло (7,8 г, 27,3 ммоль) растворяют в дихлорметане (100 мл) и изопропиловом спирте (100 мл), а затем добавляют триэтиламин (7,6 мл, 54,6 ммоль) при охлаждении льдом, после чего перемешивают в течение 1 часа.
Растворитель выпаривают при пониженном давлении и добавляют этилацетат (100 мл) и насыщенный рассол (100 мл). Органический слой выделяют, промывают насыщенным рассолом (50 мл) и сушат над сульфатом магния. Этилацетат выпаривают при пониженном давлении. Полученное масло коричневого цвета очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; н-гексан : этилацетат = 75:25) и фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (6,62 г, выход 86%) в виде масла желтого цвета.
Figure 00000072

1H ЯМР (CDCl3)
Figure 00000073
мд, 300 МГц:
1,25 (6H, д, J=6,0 Гц), 3,44 (2H, с), 5,01-5,11 (1H, м), 5,28 (2H, с), 7,54 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,23 (2H, д, J=8,7 Гц)
(Стадия 2)
Изопропил 4-нитробензил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] бензилиден]малонат
К раствору 4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензальдегида (3,59 г, 11,7 ммоль), полученного по способу, раскрытому в WO 95/18125, в толуоле (40 мл) добавляют 4-нитробензилизопропилмалонат (4 г, 14 ммоль), полученный на стадии 1, уксусную кислоту (351 мг) и пиперидин (498 мг). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником, удаляя воду с помощью ловушки Дина-Старка. Два часа спустя толуол выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; н-гексан : этилацетат = 65:35) и фракции, содержащие целевое вещество, концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (5,24 г, выход 66%) в виде масла желтого цвета.
Figure 00000074

1Н ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
1,20-1,30 (6H, м), 2,37 (3H, с), 2,99 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,21-4,30 (2H, м), 5,11-5,29 (1H, м), 5,37 (2H, д, J=5,7 Гц), 6,79-6,92 (2H, м), 7,28-7,57 (7H, м), 7,70 (1H, с), 7,93-8,00 (2H, м), 8,18-8,26 (2H, м)
Пример 46
2-Изопропилоксикарбонил 3-[4-[2-(5-метил-2- фенил-4-оксазолил)этокси] фенил]пропионовая кислота
Изопропил 4-нитробензил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] бензилиден] малонат (5 г, 8,77 ммоль), полученный в примере 45, растворяют в смешанном растворителе метанол - тетрагидрофуран (40 мл - 15 мл) и добавляют 5% палладий-на-угле (1 г), после чего гидрирование ведут при комнатной температуре при давлении водорода 3 кг/см2.
Через 4 часа катализатор отфильтровывают через целит, а полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток элюируют на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; гексан : этилацетат = 9:1, смешанный растворитель) и фракции, содержащие целевое вещество, концентрируют при пониженном давлении, получая сырой продукт (600 мг) в виде желтого масла. К этому добавляют изопропиловый эфир (2 мл), выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и сушат, получая указанное в заголовке соединение (469 мг, выход 12%) в виде кристаллов белого цвета.
Figure 00000075

1H ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
1,16 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,21 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,36 (3H, с), 2,96 (2H, т, J= 6,6 Гц), 3,17 (2H, д, J=7,8 Гц), 3,61 (1H, т, J=7,5 Гц), 4,16 (2H, т, J= 6,6 Гц), 4,95-5,15 (1H, м), 6,79 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,11 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,35-7,47 (3H, м), 7,94-8,01 (2H, м)
Пример 47
Бензил фенил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензил]малонат
2-Бензилоксикарбонил 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси]фенил] пропионат (1 г, 2,06 ммоль), полученный в примере 44, фенол (194 мг, 2,06 ммоль), водорастворимый карбодиимидгидрохлорид (474 мг, 2,47 ммоль), диметиламино-пиридин (52 мг) и молекулярные сита
Figure 00000076
(порошок, 1 г) добавляют к дихлорметану (12 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; гексан:этилацетат = 75:25), и фракции, содержащие целевое вещество, концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (1,1 г, выход 95%) в виде бесцветного масла.
Figure 00000077

1H ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
2,37 (3H, с), 2,97 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,28 (2H, д, J=7,8 Гц), 3,89 (1H, т, J= 8,0 Гц), 4,22 (2H, т, J=6,6 Гц), 5,19 (2H, с), 6,80-6,89 (4H, м), 7,10-7,45 (13H, м), 7,92-8,00 (2H, м)
Пример 48
2-Феноксикарбонил-(гифен) 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4- оксазолил)этокси] фенил]пропионовая кислота
Бензил фенил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси]бензил]малонат (1 г, 1,9 ммоль), полученный в примере 47, добавляют к этилацетату (10 мл). Добавляют 5% палладий-на-угле (100 мг) и осуществляют каталитическое гидрирование при комнатной температуре и при атмосферном давлении. Спустя 7 часов катализатор отфильтровывают через целит и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют диэтиловый эфир (4 мл) и выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и сушат, получая указанное в заголовке соединение (680 мг, выход 74%) в виде кристаллов белого цвета.
Figure 00000078

Т.пл.: 144,4-145,8oC
1H ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
2,36 (3H, с), 2,98 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,29 (2H, д, J=7,5 Гц), 3,88 (1H, т, J= 7,7 Гц), 4,16 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,82 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,97 (2H, д, J=7,2 Гц), 7,16- 7,42 (8H, м), 7,94-8,00 (2H, м)
Пример 49
Диизопропил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензилиден] малонат
К раствору 4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензальдегида (3,07 г, 10 ммоль), полученного по способу, раскрытому в WO 95/18125, в толуоле (40 мл) добавляют диизопропилмалонат (1,88 г, 10 ммоль), уксусную кислоту (300 мг) и пиперидин (425 мг). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником, удаляя воду с помощью ловушки Дина-Старка; 8 часов спустя толуол выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; гексан : этилацетат = 75:25) и фракции, содержащие целевое вещество, концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (4,2 г, выход 88%) в виде масла желтого цвета.
Figure 00000079

1H ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
1,29 (6H, д, J=6,0 Гц), 1,30 (6H, д, J=6,0 Гц), 2,37 (3H, с), 2,98 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,28 (2H, т, J=6,6 Гц), 5,08-5,30 (2H, м), 6,88 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,35-7,46 (5H, м), 7,60 (1H, с), 7,93-8,00 (2H, м)
Пример 50
Диизопропил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензил] малонат
Диизопропил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензилиден] малонат (4,0 г, 8,4 ммоль), полученный по способу примера 49, растворяют в метаноле (30 мл). Добавляют 5% палладий-на-угле (400 мг) и осуществляют каталитическое гидрирование при комнатной температуре и давлении водорода 3 кг/см2. Спустя 8 часов катализатор отфильтровывают через целит, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; гексан : этилацетат = 8:2) и фракции, содержащие целевое вещество, концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (4 г, выход 99%) в виде масла бледно-желтого цвета.
Figure 00000080

1H ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
1,16 (6H, д, J=6,0 Гц), 1,20 (6H, д, J=6,0 Гц), 2,36 (3H, с), 2,96 (2H, т, J= 6,6 Гц), 3,11 (2H, д, J=8,1 Гц), 3,52 (1H, т, J=7,7 Гц), 4,20 (2H, т, J= 6,6 Гц), 4,93- 5,05 (2H, м), 6,80 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,10 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,35- 7,48 (3H, м), 7,93-8,01 (2H, м)
Пример 51
3-[4-[2-(5-Метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензилиден] пентан-2,4-дион
К раствору 4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензальдегида (3,07 г, 10 ммоль), полученного по способу WO 95/18125, в толуоле (40 мл) добавляют 2,4-пентандион (1,2 г, 12 ммоль), уксусную кислоту (300 мг) и пиперидин (425 мг). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником, удаляя при этом воду с помощью ловушки Дина-Старка. Спустя 5 часов толуол выпаривают при пониженном давлении, а полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; гексан:этилацетат = 1:1), и фракции, содержащие целевое вещество, концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (2,3 г, выход 60%) в виде масла желтого цвета.
Figure 00000081

Пример 52
3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензил]пентан-2,4-дион
3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси]бензилиден]пентан-2,4-дион, (2 г, 5,1 ммоль), полученный в примере 51, растворяют в метаноле (30 мл). Добавляют 5% палладий-на-угле (400 мг) и осуществляют каталитическое гидрирование при комнатной температуре и давлении водорода 3 кг/см2.
Спустя 5 часов катализатор отфильтровывают через целит, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; гексан : этилацетат = 3: 2) и фракции, содержащие целевое вещество, концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (1,74 г, выход 87%) в виде бледно-желтого маслянистого кето-енольного таутомера (кетосоединение : енольное соединение = 37:63).
Figure 00000082

1Н ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
2,06 (3,78H, с), 2,11 (2,22H, с), 2,37 (3H, с), 2,92-3,03 (2H, м), 3,08 (0,74H, д, J=7,8 Гц), 3,57 (1,26H, с), 3,95 (0,37H, т, J=7,5 Гц), 4,18-4,26 (2H, м), 6,78-6,94 (2H, м), 6,99-7,08 (2H, м), 7,37-7,50 (3H, м), 7,93-8,01 (2H, м)
Пример 53
3-Метил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензил]пентанон-2,4-дион
3-[4-[2-(5-Метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензил]пентан- 2,4-дион (750 мг, 1,92 ммоль), полученный в примере 52, растворяют в ацетоне (20 мл), добавляют карбонат калия (800 мг) и метилйодид (5 мл) при комнатной температуре. После чего кипятят с обратным холодильником.
Спустя 8 часов нерастворимую часть отфильтровывают и полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; гексан : этилацетат = 7:3) и фракции, содержащие целевое вещество, концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (670 мг, выход 86%) в виде бледно-желтого масла.
Figure 00000083

1H ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
1,27 (3H, с), 2,09 (6H, с), 2,36 (3H, с), 2,96 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,10 (2H, с), 4,20 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,78 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,96 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,38-7,44 (3H, м), 7,94-8,00 (2H, м)
Пример 54
Диэтил 4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензилиденмалонат
Смешивают 4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензальдегид (8,0 г, 26,0 ммоль), полученный по способу, раскрытому в WO 95/18125, диэтилмалонат (4,79 г, 29,0 ммоль), уксусную кислоту (1,04 мл) и пиперидин (1,03 мл). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником, удаляя при этом воду с помощью ловушки Дина-Старка. Спустя 3,5 часа толуол выпаривают при пониженном давлении, а полученный остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан, получая указанное в заголовке соединение (9,55 г, выход 82%) в виде бледно-коричневых кристаллов.
Figure 00000084

1H ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
1,31 (6H, м), 2,37 (3H, с), 2,98 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,19-4,39 (6H, м), 6,88 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,32-7,50 (5H, м), 7,65 (1H, с), 7,97 (2H, м)
Пример 55
Диэтил 4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензилмалонат
Диэтил 4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензилиденмалонат (9,55 т, 21,3 ммоль), полученный в примере 54, растворяют в метаноле (48 мл) и тетрагидрофуране (32 мл). Добавляют 5% палладий-на-угле (1 г) и полученную смесь интенсивно перемешивают при нормальной температуре и давлении водорода 3,1 кг/см. Спустя 1,5 часа катализатор отфильтровывают. Растворитель выпаривают, получая сырое твердое вещество. В результате перекристаллизации из смеси этилацетат - гексан получают указанное в заголовке соединение (5,23 г, выход 55%) в виде кристаллов белого цвета.

Т.пл. 69,8-70,5oC
1H ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
1,27 (6H, т, J=7,1 Гц), 2,43 (3H, с), 3,02 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,20 (2H, д, J= 7,8 Гц), 3,64 (1H, т, J= 7,8 Гц), 4,20 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,21 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,27 (2H, т, J=6,8 Гц), 6,87 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,16 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,47 (3H, м), 8,04 (2H, м)
Пример 56
2-Этоксикарбонил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионовая кислота
Диэтил 4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензилмалонат (4,60 г, 10,2 ммоль), полученный в примере 55, растворяют в смешанном растворителе из этанола (50 мл) и тетрагидрофурана (25 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Растворитель выпаривают, получают сырое твердое вещество. Для растворения этого вещества добавляют воду (20 мл) и 1 н гидроксид натрия (30 мл). При 0oC добавляют 1 н хлористо-водородную кислоту и полученную смесь трижды экстрагируют этилацетатом (30 мл). Экстрагированный органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха, получая указанное в заголовке неочищенное соединение (4,7 г), которое очищают и концентрируют на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; хлороформ : метанол = 100:1 ---> 50:1), получая указанное в заголовке соединение. Это соединение растворяют в 1 н гидроксиде натрия (10 мл) и промывают дважды этилацетатом (30 мл). Добавляют 1 н хлористо-водородную кислоту (15 мл) к водному слою и полученную смесь экстрагируют трижды этилацетатом (30 мл). Экстрагированный органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха, получая указанное в заголовке соединение (2,91 г, выход 67%) в виде кристаллов белого цвета.
Figure 00000086

Т.пл. 95,1-96,0oC
1H ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
1,15 (6H, т, J=7,1 Гц), 2,30 (3H, с), 2,90 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,12 (2H, д, J=7,6 Гц), 3,58 (1H, т, J=7,6 Гц), 4,04-4,14 (4H, м), 6,74 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,05 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,36 (3H, м), 7,90 (2H, м).
Пример 57
Диметил 4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси]бензилиденмалонат
Смешивают 4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси] бензальдегид (8,0 г, 31,4 ммоль), полученный по способу японской патентной публикации без экспертизы N 63-139182, диметилмалонат (6,21 г, 47,1 ммоль), уксусную кислоту (1,0 мл) и пиперидин (1,0 мл). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником, удаляя воду с помощью ловушки Дина-Старка. Сорок минут спустя толуол выпаривают и полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; гексан:этилацетат =7:3 ---> 1:1-1:2), получая указанное в заголовке соединение (6,31 г, выход 54%) в виде масла коричневого цвета.
Figure 00000087

1H ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
1,26 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,64 (2H, кв, J=7,6 Гц), 3,23 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,83 (2H, с), 3,85 (3H, с), 4,38 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,89 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,17 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,46 (1H, дд, J=2,1 и 8,1 Гц), 7,69 (1H, с), 8,39 (1H, д, J=1,8 Гц)
Пример 58
Диметил 4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси]бензилмалонат
Диметил 4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси] бензалиденмалонат (6,3 г, 17,1 ммоль), полученный в примере 57, растворяют в смеси растворителей метанол (30 мл)/ диоксан (30 мл). Добавляют гидроксид палладия (1 г) и полученную смесь интенсивно перемешивают при комнатной температуре при давлении водорода 3 кг/см2. Через 5,5 часа катализатор отфильтровывают, растворитель выпаривают, получают сырое твердое вещество, которое очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; гексан : этилацетат = 7: 3), получая указанное в заголовке соединение (4,60 г, выход 73%) в виде желто-коричневого масла.
Figure 00000088

1H ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
1,24 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,63 (2H, кв, J=7,5 Гц), 3,14 (2H, д, J=7,5 Гц), 3,21 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,61 (1H, т, J=8,8 Гц), 3,69 (6H, с), 4,31 (2H, т, J= 6,8 Гц), 6,81 (2H, д, J=9,6 Гц), 7,08 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,18 (1H, д, J= 8,1 Гц), 7,45 (1H, дд, J=2,1 и 7,8 Гц), 8,39 (1H, д, J=2,1 Гц)
Пример 59
Диметил 2-метил-2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензил] малонат
Диметил 4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси)бензилмалонат (4,24 г, 10,0 ммоль), полученный по способу, раскрытому в WO 95/18125, растворяют в диметилформамиде (40 мл) и добавляют гидрид натрия (60% в масле, 480 мг, 12,0 ммоль) при 0oC, после чего перемешивают в течение 2 часов. Добавляют метилйодид (0,93 мл, 15,0 ммоль) при комнатной температуре и спустя 2,5 часа добавляют 1 н бисульфат натрия (100 мл). Полученную смесь трижды экстрагируют этилацетатом. Экстрагированный органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха, получая неочищенное указанное в заголовке соединение, которое очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; гексан : этилацетат = 10:1 ---> 7: 1-5: 1), получая указанное в заголовке соединение (2,71 г, выход 62%) в виде твердого вещества белого цвета.
Figure 00000089

Т.пл.: 75,1 -76,0oC
1H ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
1,32 (3H, с), 2,36 (3H, с), 2,96 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,15 (2H, с), 3,71 (6H, с), 4,21 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,79 (2H, д, J=6,6 Гц), 6,99 (2H, д, J=6,6 Гц), 7,43 (3H, м), 7,97 (2H, м)
Пример 60
2-Метоксикарбонил-(гифен) 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил]пропионовая кислота
(Стадия 1)
5-[4-[2-(5-Метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензилиден]кислота Мелдрума
К раствору 4-[2-(5-Метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензилбензальдегида (15,4 г, 50 ммоль), полученного по способу WO 95/18125, в толуоле (200 мл) добавляют кислоту Мелдрума (6,49 г, 45 ммоль), уксусную кислоту (1,5 г), пиперидин (2,1 г) и молекулярные сита
Figure 00000090
(порошок, 10 г). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Спустя 5 часов молекулярные сита (
Figure 00000091
, порошок) отфильтровывают, а полученный фильтрат промывают 10% хлористо-водородной кислотой (50 мл) и насыщенным рассолом (50 мл x 3), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют диэтиловый эфир (100 мл), а выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и сушат, получая указанное в заголовке соединение (14,4 г, выход 67%) в виде кристаллов желтого цвета.
Figure 00000092

1H ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
1,78 (6H, с), 2,38 (3H, с), 3,02 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,37 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,98 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,35-7,46 (3H, м), 7,94-8,01 (2H, м), 8,21 (2H, д, J=9 Гц), 8,36 (1H, с)
(Стадия 2)
5-[4-[2-(5-Метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензил] кислота Мелдрума
5-[4-[2-(5-Метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензилиден] кислоту Мелдрума (14,4 г, 33 ммоль), полученную на стадии 1, растворяют в смеси диоксан - метанол (100 мл - 50 мл). Добавляют 5% палладий-на-угле (3 г) и осуществляют каталитическое гидрирование при комнатной температуре и давлении водорода 3 кг/см2.
Спустя 4 часа катализатор отфильтровывают через целит, растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (14 г, выход 98%) в виде твердого вещества белого цвета.
Figure 00000093

1H ЯМР (CDCl3) δ мд, 300 МГц:
1,46 (3H, с), 1,71 (3H, с), 2,36 (3H, с), 2,96 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,42 (2H, д, J=4,8 Гц), 3,70 (1H, д, J=5,0 Гц), 4,21 (2H, т, J=6,8 Гц), 6,82 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,21 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,38-7,46 (3H, м), 7,93-8,00 (2H, м)
(Стадия 3)
2-Метоксикарбонил-(гифен) 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил]пропионовая кислота
5-[4-[2-(5-Метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензил] кислоту Мелдрума (14,0 г, 34,2 ммоль), полученную на стадии 2, растворяют в метаноле (300 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (13,1 г) в виде твердого вещества белого цвета.
Figure 00000094

Сравнительный пример 1
Диметил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензил] малонат
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 1', раскрытого в WO 95/18125.
Тестируют активность соединения (I'), промотирующую чувствительность к инсулину.
Экспериментальный пример 1
Оценка чувствительности к инсулину с использованием клеток 3T3-L1
Клетки 3T3-L1 (полученные из American Type Culture Collection), которые были в n= x + 3 пассаже, получили и субкультивировали до тех пор, пока число пассажей не достигло n= x + 8. Клетки были заморожены в жидком азоте, их оттаивают и субкультивируют до n= x + 11.
Добавляют смесь 0,05% Трипсин-0,53 мМ этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA) и клетки собирают. Клетки суспендируют в Дюльбекко модифицированной среде Игла (DMEM) (5% фетальная сыворотка теленка (FBS), дополненная 5,6 мМ глюкозы), наносят на 24 ячеечную пластину в концентрации 0,5 x 105 клеток/ячейку и культивируют. Спустя два дня заменяют на DMEM (5% FBS, дополненная 5,6 мМ глюкозы), дополненную 1мкМ дексаметазона и 0,5 мМ изобутилметилксантина, и инкубирование продолжают еще 2 дня.
Тестируемое соединение растворяют в диметилсульфоксиде и разбавляют в 1000 раз DMEM (2% FBS, дополненная 5,6 мМ глюкозы), содержащей инсулин (10 нг/мл), для получения конечной концентрации 0 нМ-10 мкМ, и добавляют к клеткам, которые инкубируют в течение 4 дней.
После инкубирования добавляют изопропанол, 200 мкл/ячейку, и клетки разрушают зондом типа ультразвукового. Количество триглицеридов определяют, используя набор для определения триглицеридов.
Активность соединений определяют, рассчитывая относительное увеличение количества триглицеридов, создаваемое каждым соединением, когда оно достигает величины, соответствующей 10 мкМ пиоглитазона, которое принимают за 100%, и выражают как дозу (ЕС50), необходимую для 50% увеличения количества триглицеридов.
В качестве тестируемых соединений используют соединения примеров 1-3, 5, 8, 15, 16, 18, 19, 22 и 28 и сравнительного примера 1.
В качестве контрольного соединения используют известное соединение следующей формулы. Полученные результаты представлены в табл. 1.
[Контрольное соединение]
Figure 00000095

Нижеприведенный тест (см. табл. 1) выясняет, промотируется ли инсулиновая чувствительность клеток 3T3-L1. Промотирование инсулиновой чувствительности, как считают, должно быть эффективным способом лечения диабета (инсулиннезависимого сахарного диабета), где достаточное выделение инсулина не приводит к снижению уровня глюкозы в крови до нормального уровня.
Когда инсулин действует на 3T3-L1 клетки, он не только забирает глюкозу, но и обеспечивает накопление в клетках триглицеридов. Так, после того, как инсулину обеспечили возможность действовать, клетки разрушают и количественно определяют содержание триглицеридов, что позволяет определить степень действия инсулина и степень чувствительности.
Как видно из нижеприведенных результатов тестов, соединения изобретения значительно повышают инсулиновую чувствительность клеток 3T3-L1.
Фармакологическую активность соединения (I') определяют следующим образом.
Экспериментальный пример 2
Оценка сывороточной глюкозы у мышей с диабетом
Для фармакологических тестов используют генетически тучных, гипергликемических, гиперинсулинэмических и гиперлипидемических мышей с диабетом (КК-Ау, самцы Clea Japan, Inc. 8-недельные). Перед началом введения лекарств у мышей отбирают примерно 100 мкл крови из венозной системы под легкой эфирной анестезией и определяют содержание глюкозы в сыворотке, как указано далее. На основании полученных результатов и с учетом веса мышей разбивают на группы (по 6 в группе) таким образом, чтобы между группами не было разницы.
В качестве тестируемых соединений используют соединения примеров 1 и 5, и сравнительный пример 1, а также вышеуказанное контрольное соединение.
Тестируемые соединения соответствующим образом растворяют в этаноле (по три уровня концентраций для соединения), и добавляют в порошкообразный корм (CRF-1, ORIENTAL YEAST CO. LTD). Корм перемешивают до гомогенного состояния, и этанол выпаривают. Корм дают вышеуказанным мышам в течение 4 дней и тестируемые соединения вводят перорально (3 дозы каждого). Контрольной группе дают порошкообразный корм CRF-1.
На 4 день снова отбирают образцы крови (примерно 200 мкл) таким же образом, что и раньше, выделяют сыворотку (12000 об/мин, 5 мин) и используют для определения. Глюкозу в сыворотке измеряют по способу с гексокиназой (LYQUITECY глюкозный НК-тест; Boehringer Mannheim Yamanouchi). Для измерений используют автоматический анализатор COBAS FARA II (Roche).
Проценты изменения сывороточной глюкозы для каждой группы рассчитывают на основании значений, полученных на 4 день для контрольной группы и для группы, которой вводили тестовое соединение, следующим образом:
Изменение сывороточной глюкозы в процентах (%) = [(сыв.глюк. каждой группы) - (сыв. глюк. контр. группы)] /(сывороточная глюкоза контрольной группы) X 100
Изменения в процентах сывороточной глюкозы откладывают по оси ординат, а дозу (мг/кг/день) тестируемого соединения откладывают по оси абсцисс (log), и дозы, соответствующие 50% изменения, считывают и принимают за ED50 для каждого тестируемого соединения.
Полученные результаты приведены в табл. 2.
Как видно из табл. 2, соединения настоящего изобретения существенно снижают сывороточную глюкозу у мышей с диабетом.
Соединения и их соли настоящего изобретения обладают высокой эффективностью и менее токсичным гипогликемическим действием по сравнению с известными соединениями и другими терапевтическими агентами для больных диабетом, и очень полезны в качестве терапевтических агентов для лечения диабета и гиперлипидемии. Кроме того, фармацевтические композиции настоящего изобретения, как ожидается, можно использовать для предотвращения осложнений, связанных с диабетом, особенно для предотвращения артериосклероза.
Рассматриваемая заявка основана на заявке N 217548/1996, поданной в Японии, содержание которой включено сюда для ссылки.
Определение токсичности соединений согласно изобретению путем орального повторного введения женским особям крыс соединения, полученного в примере 1
Соединение по примеру 1 вводили орально и повторно в дозах 1 мг/кг и 10 мг/кг женским особям крыс в возрасте 6 и 13 недель (15 крыс в группе) в течение 4 недель. Получали нижеследующие результаты.
1. Группы, которым вводили 1 мг/кг и 10 мг/кг соединения, показывали, снижение количества тромбоцитов, снижение веса яичников, атрофию желтого тела, снижение желтого тела, увеличение числа коричневых жировых клеток и снижение числа жировых клеток в костном мозге.
2. Группа, которой вводили соединение в дозе 10 мг/кг, показала увеличение веса тела, значительно большее поглощение рациона, склонность к анемии, уменьшение концентрации калия в плазме, увеличение веса или склонность к увеличению веса сердца и печени, фибролиз левого желудочка, увеличение положительных гранул при сборе эпителия, стимулирование экстрамедулярного гематопоэза в селезенке, сдвиг в сторону ацидофидоза (ацидофиликация) печеночных цитоплазматических гранул, снижение печеночных жировых пузырьков и гипертропию фоллекулярного эпителия щитовидной железы.
3. Изменения, указанные выше, находят в любых тестах на токсичность основных лекарственных средств, позволяющих поддерживать должный уровень инсулина и являются неспецифичными по отношению к соединению примера 1.
Несмотря на то, что введение 1 мг/кг и 10 мг/кг испытываемого соединения давали вышеупомянутые изменения, вызванные фармакологическим действием (потенцирование действия инсулина), поскольку ни одно из указанных изменений, обнаруженных у крыс, не является новым, было найдено, что химическая структура соединения не индуцирует токсичность даже у крыс, которым ввели соединение в дозе 10 мг/кг.

Claims (7)

1. Производное пропионовой кислоты формулы I
Figure 00000096

где R представляет группу формулы
Figure 00000097

или
Figure 00000098

где R' представляет фенил или бензотиенил;
R5 представляет низший алкил;
R4 представляет атом водорода
R6 представляет атом водорода или вместе с R9 образует двойную связь;
R7 представляет карбокси, ацил, алкоксикарбонил, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный карбамоил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил или группу формулы -Y-R8, где Y представляет -NH- или атом кислорода, а R8 представляет ацил или алкоксикарбонил;
R9 представляет атом водорода, необязательно замещенный низший алкил или низший алкоксикарбонил;
R10 представляет гидрокси, необязательно замещенная низший алкилом аминогруппа, низший алкокси, низший алкил, фенилокси или аралкилокси,
при условии, что если R7 представляет алкоксикарбонил, а R9 представляет атом водорода, R10 не является низшим алкокси, или его фармацевтически приемлемые соли.
2. Производное пропионовой кислоты по п.1 формулы I
Figure 00000099

где R представляет группу формулы
Figure 00000100

где R' представляет фенил или бензотиенил,
R5 представляет низший алкил;
R6 представляет атом водорода;
R4 представляет атом водорода;
R7 представляет карбокси, ацил, алкоксикарбонил, низший алкил, замещенный алкоксикарбонилом, низший алкил, карбамоил, карбамоил, необязательно замещенный алкоксиалкилом или ацилом, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил или группу формулы -Y-R8, где Y представляет -NH- или атом кислорода, а R8 представляет ацил или алкоксикарбонил;
R9 представляет атом водорода, низший алкил, необязательно замещенный алкоксикарбонилом; и
R10 представляет гидрокси, амино, необязательно замещенный низшим алкилом, низший алкокси, низший алкил, фенилокси или аралкилокси,
при условии, что если R7 представляет алкоксикарбонил, а R9 представляет атом водорода, R10 не является низшим алкокси, или его фармацевтически приемлемые соли.
3. Производное пропионовой кислоты по п.1 или 2, которое представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:
2-метоксикарбонил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионовой кислоты,
метил-2-карбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионата,
2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензил]малоновой кислоты,
метил 2-метоксикарбонилкарбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]пропионата,
2-метоксикарбонил-2-метил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионовой кислоты, метил 2-карбамоил-2-метил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]пропионата,
2-карбамоил-2-метил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионовой кислоты и, 2-бензилоксикарбонил 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]пропионовой кислоты, или его фармацевтически приемлемые соли.
4. Фармацевтическая композиция, обладающая гипогликемической активностью, включающая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель и другие добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента используют производное пропионовой кислоты формулы I'
Figure 00000101

где R представляет группу формулы
Figure 00000102

или
Figure 00000103

где R' представляет фенил или бензотиенил;
R5 представляет низший алкил;
R4 представляет атом водорода;
R6 представляет атом водорода, или вместе с R9 образует двойную связь;
R'7 представляет атом водорода, гидрокси, карбокси, ацил, алкоксикарбонил, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный карбамоил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил или группу формулы -Y-R8, где Y представляет -NH- или атом кислорода, а R8 представляет ацил или алкоксикарбонил;
R9 представляет атом водорода, необязательно замещенный низший алкил или низший алкоксикарбонил;
R10 представляет гидрокси, необязательно замещенный амино, низший алкокси, низший алкил, фенокси или, аралкилокси,
или его фармацевтически приемлемые соли.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что включает производное пропионовой кислоты формулы I'
Figure 00000104

где R представляет группу формулы
Figure 00000105

или
Figure 00000106

где R' представляет фенил или бензотиенил;
R5 представляет низший алкил;
R4 представляет атом водорода;
R6 представляет атом водорода;
R7' представляет водород, гидрокси, карбокси, ацил, алкоксикарбонил, низший алкил, замещенный алкоксикарбонилом, низший алкил, карбамоил, карбамоил, необязательно замещенный алкоксиалкилом или ацилом, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил или группу формулы -Y-R8, где Y представляет -NH- или атом кислорода, а R8 представляет ацил или алкоксикарбонил;
R9 представляет атом водорода или низший алкил, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;
R10 представляет гидрокси, низший алкил, амино, необязательно замещенный низшим алкилом, низший алкокси, фенокси или аралкилокси,
или его фармацевтически приемлемые соли.
6. Фармацевтическая композиция по п.4 или 5, отличающаяся тем, что включает производное пропионовой кислоты, которое представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:
2-метоксикарбонил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионовой кислоты,
метил 2-карбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионата,
2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензил]малоновой кислоты,
метил 2-метоксикарбонилкарбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]пропионата,
N-[3-[4-[2-(2-(бензотиофен-2-ил)-5-метил-4-оксазолил)этокси]фенил]пропионил]мочевины,
метил 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]пропионата,
3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионамида, метил N-[3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]пропионил]карбамата,
S-метил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]пропионил]тиокарбамата.
2-карбамоил-2-метил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионовой кислоты,
трет-бутилметил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензилиден] малоната,
трет-бутилметил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензил]малоната и
диэтил 4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензилмалоната или его фармацевтически приемлемых солей.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.4-6, отличающаяся тем, что является терапевтическим агентом для лечения диабета.
RU99105567/04A 1996-08-19 1997-08-19 Производные пропионовой кислоты и фармацевтическая композиция на их основе RU2174121C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8/217548 1996-08-19
JP21754896A JP3215048B2 (ja) 1996-04-03 1996-08-19 プロピオン酸誘導体及びその用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU99105567A RU99105567A (ru) 2001-01-20
RU2174121C2 true RU2174121C2 (ru) 2001-09-27

Family

ID=16705991

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99105567/04A RU2174121C2 (ru) 1996-08-19 1997-08-19 Производные пропионовой кислоты и фармацевтическая композиция на их основе

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6204277B1 (ru)
EP (1) EP0930299A1 (ru)
KR (1) KR20000068151A (ru)
CN (1) CN1233241A (ru)
AU (1) AU740444B2 (ru)
BG (1) BG103268A (ru)
BR (1) BR9711627A (ru)
CA (1) CA2263721A1 (ru)
CZ (1) CZ53699A3 (ru)
EE (1) EE03765B1 (ru)
IL (1) IL128600A0 (ru)
NO (1) NO312160B1 (ru)
NZ (1) NZ334738A (ru)
PL (1) PL331861A1 (ru)
RU (1) RU2174121C2 (ru)
SK (1) SK21099A3 (ru)
WO (1) WO1998007699A1 (ru)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3719997A (en) 1996-07-01 1998-01-21 Eli Lilly And Company Hypoglycemic and hypolipidemic compounds
WO1999011606A2 (en) * 1997-08-28 1999-03-11 Pharmacia & Upjohn Company Inhibitors of protein tyrosine phosphatase
US6410585B1 (en) * 1997-08-28 2002-06-25 Scott D. Larsen Inhibitors of protein tyrosine phosphatase
KR100620337B1 (ko) 1998-03-10 2006-09-13 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 카르복실산 유도체와 그 유도체를 유효 성분으로서함유하는 약제
GB9817118D0 (en) * 1998-08-07 1998-10-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compounds
WO2000037422A2 (en) * 1998-12-22 2000-06-29 Neurosearch A/S Ion channel modulating agents
GB9914977D0 (en) * 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK1206457T3 (da) 1999-08-27 2004-02-16 Lilly Co Eli Biaryl-oxa(thia)zolderivater og deres anvendelse som modulatorer PPAP'ER
JP4316787B2 (ja) * 2000-01-11 2009-08-19 壽製薬株式会社 エーテル又はアミド誘導体、その製法並びにそれを含有する糖尿病治療剤、
US6680387B2 (en) 2000-04-24 2004-01-20 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6784199B2 (en) 2000-09-21 2004-08-31 Aryx Therapeutics Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, and atherosclerosis in mammals
US6768008B2 (en) * 2000-04-24 2004-07-27 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6958355B2 (en) 2000-04-24 2005-10-25 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US7049342B2 (en) 2000-05-29 2006-05-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted phenylpropionic acid derivatives
ES2312432T3 (es) * 2000-05-29 2009-03-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados del acido fenilpropionico sustituidos.
US6525095B1 (en) * 2000-07-10 2003-02-25 New Mexico State University Technology Transfer Corporation Propionate feed supplement
EP1313715B1 (en) 2000-08-23 2007-08-01 Eli Lilly And Company Oxazolyl-aryloxyacetic acid derivatives and their use as ppar agonists
CA2418134A1 (en) 2000-08-23 2002-02-28 Eli Lilly And Company Oxazolyl-arylpropionic acid derivatives and their use as ppar agonists
EP1313716B1 (en) * 2000-08-23 2007-05-02 Eli Lilly And Company Oxazolyl-arylpropionic acid derivatives and their use as ppar agonists
GB0031109D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0113231D0 (en) 2001-05-31 2001-07-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
KR100474137B1 (ko) * 2001-11-16 2005-03-08 (주)바이오뉴트리젠 신규의 아릴프로피온산 유도체 및 이를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물
KR100459917B1 (ko) * 2001-12-14 2004-12-03 (주)바이오뉴트리젠 페놀릭산 유도체 및 이를 포함하는 혈중 지질 농도 관련질환의 예방 및 치료용 조성물
ITRM20020016A1 (it) * 2002-01-15 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di acidi fenil(alchil)carbossilici e derivati fenilalchileterociclici dionici, loro uso come medicamenti ad attivita' ipoglicemizza
JP3884736B2 (ja) * 2002-01-17 2007-02-21 トーアエイヨー株式会社 ハロゲノベンジルアミノプロピオン酸誘導体
CA2474353A1 (en) * 2002-01-23 2003-07-31 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Method for screening a drug ameliorating insulin resistance
US7259175B2 (en) 2002-02-25 2007-08-21 Eli Lilly And Company Peroxisome proliferator activated receptor modulators
WO2003072100A1 (en) * 2002-02-25 2003-09-04 Eli Lilly And Company Peroxisome proliferator activated receptor modulators
US20030207924A1 (en) * 2002-03-07 2003-11-06 Xue-Min Cheng Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US6833380B2 (en) 2002-03-07 2004-12-21 Warner-Lambert Company, Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US6716842B2 (en) 2002-04-05 2004-04-06 Warner-Lambert Company, Llc Antidiabetic agents
US6875780B2 (en) 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
KR100474202B1 (ko) * 2002-05-04 2005-03-08 강헌중 티아졸 유도체의 제조방법 및 이를 제조하기 위한 중간체
CA2506112A1 (en) * 2002-11-15 2004-06-03 Cadila Healthcare Limited Substituted aralkyl derivatives
US7244763B2 (en) 2003-04-17 2007-07-17 Warner Lambert Company Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US7037384B2 (en) * 2003-06-23 2006-05-02 Bulk Chemicals, Inc. Lubricating chemical coating for metalworking
CN100436430C (zh) * 2004-05-24 2008-11-26 北京摩力克科技有限公司 作为hPPARα和hPPARγ激动剂的烷酰基取代的酪氨酸衍生物
KR20070050475A (ko) * 2004-08-11 2007-05-15 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 신규 환상 아미노 안식향산 유도체
FR2882359A1 (fr) * 2005-02-24 2006-08-25 Negma Lerads Soc Par Actions S Derives activateurs de ppar, procede de preparation et application en therapeutique
FR2901792A1 (fr) * 2006-06-06 2007-12-07 Negma Lerads Soc Par Actions S DERIVES ACTIVATEURS DE PPARs, PROCEDE DE PREPARATION ET APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
KR101497577B1 (ko) * 2012-07-31 2015-03-02 서울대학교산학협력단 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 일주기 연관성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1003445B (zh) 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
US5089514A (en) 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
JPH0678326B2 (ja) 1990-08-23 1994-10-05 フアイザー・インコーポレイテツド 血糖低下性ヒドロキシ尿素誘導体
US5498621A (en) 1992-05-01 1996-03-12 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
GB9225386D0 (en) 1992-12-04 1993-01-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
TW268952B (ru) 1993-02-26 1996-01-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5591862A (en) 1993-06-11 1997-01-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetrazole derivatives, their production and use
JP3466273B2 (ja) * 1993-06-11 2003-11-10 武田薬品工業株式会社 テトラゾール誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬
WO1995018125A1 (fr) * 1993-12-27 1995-07-06 Japan Tobacco Inc. Derive d'isoxazolidinedione et son utilisation
JPH08325263A (ja) 1995-05-31 1996-12-10 Sumitomo Metal Ind Ltd 新規２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸誘導体
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
AU3719997A (en) 1996-07-01 1998-01-21 Eli Lilly And Company Hypoglycemic and hypolipidemic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US6204277B1 (en) 2001-03-20
CA2263721A1 (en) 1998-02-26
PL331861A1 (en) 1999-08-16
SK21099A3 (en) 2000-05-16
AU740444B2 (en) 2001-11-01
WO1998007699A1 (fr) 1998-02-26
EE03765B1 (et) 2002-06-17
AU3866597A (en) 1998-03-06
NZ334738A (en) 2001-01-26
IL128600A0 (en) 2000-01-31
NO990700L (no) 1999-04-19
EE9900069A (et) 1999-10-15
EP0930299A1 (en) 1999-07-21
BR9711627A (pt) 1999-08-24
CN1233241A (zh) 1999-10-27
BG103268A (en) 2000-12-29
EP0930299A4 (ru) 1999-07-21
CZ53699A3 (cs) 1999-07-14
KR20000068151A (ko) 2000-11-25
NO312160B1 (no) 2002-04-02
NO990700D0 (no) 1999-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2174121C2 (ru) Производные пропионовой кислоты и фармацевтическая композиция на их основе
DE60216094T2 (de) Modulatoren der peroxisom-proliferator-aktivierten rezeptoren (ppar)
JP2000503643A (ja) Ｘ症候群の治療のためのｐｐａｒ―アルファおよびｐｐａｒ―ガンマのアンタゴニストの使用
EP1549640A2 (en) 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists
JP2004513166A (ja) ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファアゴニスト
JP2004509084A (ja) オキサゾリル−アリールオキシ酢酸誘導体およびそのｐｐａｒアゴニストとしての使用
PT98732A (pt) Processo para a preparacao de derivados de 1-(benzil ou 5-benzofuranilmetil)-1--hidroxiureia hipoglicemicos e hipocolesterolemicos
JP5291708B2 (ja) アリールピリミジン誘導体、その製造方法、及び、その使用
WO1995018125A1 (fr) Derive d'isoxazolidinedione et son utilisation
EP1313716B1 (en) Oxazolyl-arylpropionic acid derivatives and their use as ppar agonists
US4968707A (en) Oxazolidin-2-one derivatives as hypoglycemic agents
DE60131001T2 (de) Oxazolylarylpropionsäure derivate und ihre verwendung als ppar agonisten
JP3215048B2 (ja) プロピオン酸誘導体及びその用途
AU2003241579A1 (en) Amide linker peroxisome proliferator activated receptor modulators
JPH0625119A (ja) ２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ化合物、その製法及び製造における中間体、及び該化合物を含有するβ３−アドレノセプターにより仲介される疾患用医薬組成物及び肥満又は成人型糖尿病用医薬組成物
JP2005523292A (ja) ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレーター
JPH07188227A (ja) チアゾリジン誘導体及びオキサゾール誘導体
JP2017507189A (ja) Ｉｉ型糖尿病を処置するためのｇｐｒ１２０アゴニストとしてのイソチアゾール誘導体
JPH08325250A (ja) 新規置換フェノール誘導体
JP2645677B2 (ja) イソオキサゾリジンジオン誘導体およびその用途
ES2352071T3 (es) Derivados de tirosina sustituidos con n-fenilacroloilo como agonostas de hppar alfa y de hppar gama.
MXPA99001667A (en) Propionic acid derivatives and applications thereof
JPH1135534A (ja) フェノキシ酢酸誘導体
KR20240047401A (ko) 중수소화 화합물
MXPA06006829A (es) Moduladores del receptor activado por el proliferador selectivo de peroxisoma.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20030820