JP2004509084A - オキサゾリル−アリールオキシ酢酸誘導体およびそのpparアゴニストとしての使用 - Google Patents
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Abstract
Description
発明の背景
ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター(PPARs)は、核ホルモンレセプタースーパーファミリーのメンバーであり、これは遺伝子発現を調節するリガンド活性化転写因子である。種々のサブタイプのPPARsが発見されている。これらには、PPARα、PPARγおよびPPARδが含まれる。
【0002】
PPARαレセプターサブタイプは中および長鎖脂肪酸によって活性化されることが報告されている。これらは、脂肪酸のβ酸化を刺激するのに関与し、血漿トリグリセリドの実質的減少および低密度リポタンパク質(LDL)コレステロールの中度の減少を生じると報告されているフィブラート(fibrates)の活性を有する。PPARγレセプターサブタイプは、脂肪細胞分化プログラムの活性化に関与するが、肝臓でのペルオキシソーム増殖の刺激には関与しないと報告されている。
【0003】
糖尿病は、グルコースを筋および肝細胞での保存のためにグルカゴンに変換する能力が減少しているために血中グルコースレベルを調節する哺乳類の能力が障害されている疾患である。I型糖尿病では、このグルコース保存能の減少は、インシュリン生産の減少によって生じるものである。「II型糖尿病」または「非インシュリン依存性真性糖尿病」(NIDDM)は、主要なインシュリン感受性組織、筋肉、肝臓および脂肪組織でのグルコースおよび脂質代謝に対するインシュリン刺激または調節作用に対する大きな耐性が原因である型の糖尿病である。このインシュリン応答に対する耐性は、筋肉での、グルコース摂取、酸化および保存の不十分なインシュリン活性化および脂肪組織での脂肪溶解、肝臓でのグルコース生産および分泌の不適当なインシュリン退行を生じさせる。これらの細胞がインシュリンに対して脱感作された場合、身体は、異常に高レベルのインシュリンを生産することによって補償することを試み、インシュリン過剰症(hyperinsulemia)が生じる。インシュリン過剰症は高血圧および体重増と関連する。インシュリンは、インシュリン感受性細胞による血液からのグルコース、アミノ酸およびトリグリセリドの細胞性摂取の促進に関与するため、インシュリン不感受性はトリグリセリドおよびLDLレベルの増大を生じさせ得るものであり、これは心血管疾患の危険因子である。高血圧、体重増加、トリグリセリド量増加、およびLDL増加と組み合わされたインシュリン過剰症を含む一連の症状は、X症候群として既知である。
【0004】
糖尿病に関する現在の処置は、概して、食事および運動での処置をまず含む。しかし、コンプライアンスは乏しいことがあり得、疾患進行時には、血糖降下剤、典型的にはスルホニル尿素での処置がしばしば必要である。スルホニル尿素は肝臓のβ細胞を刺激し、より多量のインシュリンを分泌させる。しかし、β細胞の応答は、結局は失敗し、インシュリン注射による処置が必要になる。さらに、スルホニル尿素処置およびインシュリン注射の両者は、低血糖昏睡という生命を脅かす副作用を有する。したがって、これらの処置を使用する患者は注意深く用量を制御しなければならない。
【0005】
チアゾリジンジオン群は、インシュリン感受性細胞の感受性を増大させることが示されている、あるクラスの化合物である。血中のインシュリン量ではなく、インシュリン感受性を増大させることは、低血糖昏睡の可能性を減少させる。チアゾリジンジオン群はPPARγレセプターと結合することによってインシュリン感受性を増大させることが示されている。しかし、チアゾリジンジオン群での処置に関連する副作用には、体重増、および、トログリタゾンに関して、肝毒性が含まれる。
【0006】
PPARαおよびPPARγレセプターは、糖尿病、心血管疾患、肥満症、および胃腸管疾患、例えば炎症性腸疾患に関与する。これらのレセプターを調節し、これらの疾患または症状を予防、処置および/または緩和し、かつ現行の処置の副作用を改善する新規医薬物質に関する必要が存在する。
【0007】
発明の要旨
本発明は、構造式Iによって示される化合物および製薬的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物に関する:
【化10】
。
【0008】
構造式I
構造式I中、R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール−C1−C4アルキル、ヘテロアリール−C1−C4アルキルまたはシクロアルキル−C1−C4アルキルから選択される、置換されていないか、あるいは置換されている基である。R2はH、C1−C4アルキルまたはC1−C4ハロアルキルである。ポリメチレン鎖
【化11】
は、飽和であるか、あるいは炭素−炭素二重結合を含有していてもよく、ここにnは2、3、または4である。WはOまたはSである。Yは、フェニレン、ナフチレンまたは1,2,3,4 テトラヒドロナフチレンから選択される置換されていないか、あるいは置換されている基である。R3はH、C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルである。R4はH、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル、または置換されているか、あるいは置換されていないベンジルである。しかし、R3およびR4がHである場合、R2はC1−C4アルキルまたはC1−C4ハロアルキルである。R5はH、C1−C4アルキルまたはアミノアルキルである。
【0009】
一態様では、本発明はまた、少なくとも1つの化合物、または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、および製薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【0010】
別の態様では、本発明は、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターを、構造式Iによって表される少なくとも1つの化合物、および製薬的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物と接触させることによって調節する方法に関する。
【0011】
さらなる態様では、本発明は、構造式Iによって表される化合物の作成方法に関する。
【0012】
本発明の化合物および製薬的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物は、哺乳類において1またはそれ以上の以下の物質を減少させるため、X症候群、II型糖尿病、高血糖症、高脂血症、肥満症、coagaulopathy、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、および、X症候群および心血管疾患に関連する他の障害の処置において有効であると考えられる:
グルコース、インシュリン、トリグリセリド、脂肪酸および/またはコレステロール。さらに、この化合物は、これらの症状の処置に現在用いられている化合物より少ない副作用しか示さない。
【0013】
発明の詳しい説明
本発明を記載するのに用いられる用語は、本明細書中で以下の意味を有する。
【0014】
本明細書中で用いられる「アルキル基」には、直鎖または分岐鎖のC1−C6炭化水素が含まれ、これは飽和であるか、あるいは不飽和である。
【0015】
本明細書中で用いられる「シクロアルキル基」には、C3−C8炭化水素であって、部分的または完全に飽和であるものが含まれる。
【0016】
本明細書中で用いられる「アリール基」には、炭素環式芳香族環系(例えばフェニル)、縮合多環式芳香族環系(例えばナフチルおよびアントラセニル)および、炭素環式非芳香族環系と縮合した芳香族環系(例えば1,2,3,4−テトラヒドロナフチル)が含まれる。
【0017】
本明細書中で用いられる「ヘテロアリール基」とは、少なくとも1のヘテロ原子、例えば窒素、硫黄または酸素を含む芳香族環系である。ヘテロアリール基には、チエニル(「チオフェニル」と称されることもある)、ピリジル、ピロリル、ベンゾフラニル、イソオキサゾリル、およびピリミジニルが含まれる。
【0018】
本明細書中で用いられるアリール−C1−C4−アルキル基とは、1〜4炭素原子を有する飽和または不飽和アルキル基によって化合物と連結されているアリール置換基である。
【0019】
本明細書中で用いられるヘテロアリール−C1−C4−アルキル基とは、1〜4炭素原子を有する飽和または不飽和アルキル基によって化合物と連結されているヘテロアリール置換基である。
【0020】
本明細書中で用いられるシクロアルキル−C1−C4−アルキル基とは、1〜4炭素原子を有する飽和または不飽和アルキル基によって化合物に連結されているシクロアルキル置換基である。
【0021】
アミノアルキル基とは、式:−NR12R12(式中、各R12は独立してC1−C6アルキルであるか、あるいは両R12はそれらが結合している窒素といっしょになって5または6員へテロシクロアルキルを形成する)で示される少なくとも1のアミンで置換されている1〜6炭素原子を有するアルキル基である。
【0022】
ヘテロシクロアルキルとは、1またはそれ以上の酸素、窒素または硫黄を含有する芳香族でない環(例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、およびチオモルホリン)である。好ましいヘテロシクロアルキル基はモルホリンである。
【0023】
アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル基に関する置換基には、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、飽和または不飽和C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、シアノ、カルバモイル、ジオキサボロラン−2−イル、ベンゾイル、または、アリール−C1−C4−アルキル、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシまたはヘテロシクロオキシから選択される置換されているか、あるいは置換されていない基が含まれる。ヘテロアリール基に関する置換基には、ビフェニルがさらに含まれる。アリールに関する好ましい置換基は、CF3、カルボキシ、飽和または不飽和C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、シアノ、カルバモイル、ジオキサボロラン−2−イル、ベンゾイル、または、アリール−C1−C4−アルキル、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシまたはヘテロシクロオキシから選択される置換されているか、あるいは置換されていない基から独立して選択される。
【0024】
フェニレン、ナフチレンまたは1,2,3,4 テトラヒドロナフチレン基に関する置換基には、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、シクロアルキル−C1−C4アルキル、またはアリール−C1−C4アルキルが含まれる。
【0025】
好ましくは、本発明の化合物は、その対応する医薬組成物に伴い、構造式II:
【化12】
構造式IIa:
【化13】
によって示される構造を有する。
【0026】
構造式IIおよびIIa
構造式IIおよびIIa中、R1およびR5は構造式Iに関して定義されている通りである。R6はそれぞれ独立して、H、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル−C1−C4アルキル、アリール−C1−C4アルキルであるか、あるいはそれらが結合しているフェニルといっしょになってナフチルまたは1,2,3,4−テトラヒドロナフチルを形成する。R7はそれぞれ独立して、H、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、シクロアルキル−C1−C4アルキル、またはアリール−C1−C4アルキルまたはC1−C6アルコキシベンジル、C1−C6アルコキシアリールまたは式:
【化14】
で示される基である。R8はC1−C4アルキルまたはC1−C4ハロアルキルである。R9はC1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルである。R10はC1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル、または置換されているか、あるいは置換されていないベンジルである。R13はベンジル、置換ベンジル、C1−C6シクロアルキル、C1−C6アルキルからなる群から選択される。
【0027】
ベンジルに関する置換基には、例えば、C1−C4アルキル、C1−C4アルキルオキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシまたはフェニルが含まれる。
【0028】
構造式IIを有する化合物の例には、例えば、実施例1−2、6−7、9−32、37−39HHおよび実施例45、46、48−63に記載の化合物が含まれる。構造式IIaを有する化合物の例には、例えば、実施例40、41、42、43、44および47に記載の化合物が含まれる。
【0029】
より好ましくは、本発明の化合物は、その対応する医薬組成物に伴い、構造式IIIによって表される構造を有する:
【化15】
。
【0030】
構造式III
構造式III中、R5、R6、R7およびR10は構造式IおよびIIに関して定義される通りであり、R11はハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、飽和または不飽和C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、シアノ、カルバモイル、ジオキサボロラン−2−イル、ベンゾイル、または、アリール−C1−C4−アルキル、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシまたはヘテロシクロ−オキシから選択される置換されているか、あるいは置換されていない基である。
【0031】
別の好ましい態様では、本発明の化合物は、その対応する医薬組成物に伴い、構造式IVで示される構造を有する:
【化16】
。
【0032】
構造式IV
構造式IVでは、R5、R6、R7およびR10は構造式IおよびIIに関して定義される通りであり、シクロヘキシルの第1,2,3または4の炭素位置における置換基であるR12は、H、アリールまたはC1−C4アルキルである。
【0033】
構造式Iの化合物は、1またはそれ以上のキラル中心を含有することができ、種々の光学活性型で存在し得る。構造式Iの化合物が1キラル中心を含有する場合、この化合物は2エナンチオマー型で存在し、本発明には、両エナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物、例えばラセミ混合物が含まれる。エナンチオマーは当業者に既知の方法、例えば結晶化によって分離可能なジアステレオ異性体塩の形成;例えば結晶化、気体−液体または液体クロマトグラフィーによって分離可能なジアステレオ異性体誘導体または複合体の形成;エナンチオ選択的試薬、例えば酵素によるエステル化を用いる1エナンチオマーの選択反応;または、キラル環境下、例えばキラル支持体、例えば結合キラルリガンドを伴うシリカ上またはキラル溶媒の存在下での気体−液体または液体クロマトグラフィーによって分割できる。上記分離手法のいずれかによって所望のエナンチオマーが別の化学物質に変換される場合、所望のエナンチオマー型を遊離するさらなる工程が必要であることが理解されよう。別法では、光学活性の試薬、基質、触媒または溶媒を用いる不斉合成によってか、あるいは一方のエナンチオマーを不斉変換によって他方のエナンチオマーに変換することによって特定のエナンチオマーを合成することができる。
【0034】
構造式Iによって示される化合物が1以上のキラル置換基を有する場合、これはジアステレオ異性体型で存在し得る。ジアステレオ異性体対は当業者に既知の方法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができ、各対内の個々のエナンチオマーは上記のように分離することができる。本発明には、構造式Iの化合物の各ジアステレオ異性体およびその混合物が含まれる。
【0035】
構造式Iの特定の化合物は、分離することができる種々の安定なコンフォメーション型で存在し得る。不斉単結合について、例えば立体障害または環の歪みのために制限された回転のせいで生じるねじれ不斉は、異なる配座異性体の分離を可能にし得る。本発明には、構造式Iの化合物の各コンフォメーション異性体およびその混合物が含まれる。
【0036】
構造式Iの特定の化合物は双性イオン型で存在し得るものであり、本発明には、構造式Iの化合物の各双性イオン型およびその混合物が含まれる。
【0037】
構造式Iの特定化合物およびその塩は1以上の結晶型で存在し得る。構造式Iで示される化合物の多形は本発明の部分を形成し、種々の条件下で構造式Iの化合物を結晶化することによって調製することができる。例えば、再結晶に関して種々の溶媒または溶媒混合物を用い;種々の温度で結晶化し;結晶時に、非常に高速から非常に低速冷却までの範囲の種々の様式で冷却する。多形はまた、構造式Iの化合物を加熱または融解した後、徐冷または急速冷却することによっても得ることができる。多形の存在は、固形プローブnmr分光法、ir分光法、示差走査熱量測定、粉末X線回折またはそのような他の技術によって測定することができる。
【0038】
構造式Iの特定化合物およびその塩は1以上の結晶型で存在し得るものであり、本発明には各結晶型およびその混合物が含まれる。
【0039】
構造式Iの特定の化合物およびその塩はまた、溶媒和物型、例えば水和物型で存在し得るものであり、本発明には、各溶媒和物およびその混合物が含まれる。
【0040】
「製薬的に許容される塩」とは、構造式Iの化合物の塩であって、哺乳類に実質的に無毒である塩を意味する。典型的な製薬的に許容される塩には、本発明化合物を無機酸または有機酸、または有機塩基または無機塩基と反応させることによって調製される塩が含まれる。このような塩はそれぞれ塩基付加塩として知られている。本発明の任意の塩の部分を形成する特定の対イオンは、塩が全体として製薬的に許容され、この対イオンが全体としての塩に対する望ましくない性質に寄与しない限り、重要な性質のものではないことが認識されるべきである。
【0041】
酸性部分のせいで、構造式Iの化合物は製薬的に許容される塩基と塩を形成する。塩基付加塩のいくつかの例には、金属塩、例えばアルミニウム;アルカリ金属塩、例えばリチウム、ナトリウムまたはカリウム;ならびにアルカリ土類金属塩、例えばカルシウム、マグネシウム、アンモニウム、または置換されたアンモニウム塩が含まれる。置換されたアンモニウム塩の例には、例えば、低級アルキルアミン、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、例えば2−ヒドロキシエチルアミン、ビス−(2−ヒドロキシエチル)−アミンまたはトリ−(2−ヒドロキシエチル)−アミン、シクロアルキルアミン、例えばビシクロヘキシルアミンまたはジベンジルピペリジン、N−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン(dehydroabietylamine)、N,N’−ビスデヒドロ−アビエチルアミン、グルカミン(glucamine)、N−メチルグルカミン;ピリジン型の塩基、例えばピリジン、コリジン(collidine)、キニン(quinine)またはキノリン;および塩基性アミノ酸、例えばリシンおよびアルギニンの塩が含まれる。
【0042】
無機塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが含まれるがこれらに限定されない。
【0043】
塩基性基で置換されている構造式Iの化合物は、製薬的に許容される酸との塩として存在し得る。本発明にはそのような塩が含まれる。このような塩の例には、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩[例えば、(+)−酒石酸塩、(−)−酒石酸塩またはその混合物(ラセミ混合物を含む)]、コハク酸塩、安息香酸塩およびアミノ酸、例えばグルタミン酸との塩が含まれる。
【0044】
これらの塩は当業者に既知の方法によって調製することができる。
【0045】
構造式Iの特定の化合物およびその塩は、溶媒和物型、例えば水和物として存在することができ、本発明には各溶媒和物およびその混合物が含まれる。
【0046】
化学的または代謝的に分解される基を有し、加溶媒分解または生理学的条件下にて、インビボで医薬的に活性な本発明化合物になるプロドラッグは本発明の化合物である。プロドラッグには、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親酸性化合物を適当なアルコールと反応させることによって調製されるエステル、または親酸化合物を適当なアミンと反応させることによって調製されるアミドが含まれる。本発明化合物上の酸性基から誘導される単純脂肪族または芳香族エステルは好ましいプロドラッグである。二重エステル型プロドラッグ、例えば(アシルオキシ)アルキルエステルまたは((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルを調製するのが好ましいこともある。プロドラッグとして特に好ましいエステルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、モルホリノエチル、およびN,N−ジエチルグリコールアミドである。
【0047】
メチルエステルプロドラッグは、溶媒、例えばメタノール中の酸型の式Iの化合物を酸または塩基エステル化触媒(例えばNaOH、H2SO4)と反応させることによって調製することができる。エチルエステルプロドラッグは、メタノールの代わりにエタノールを用いて同様に調製される。モルホリニルエチルエステルプロドラッグは、(溶媒、例えばジメチルホルムアミド中の)構造式Iの化合物のナトリウム塩と4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USA, Item No. C4,220−3 から入手可能)を反応させることによって調製することができる。
【0048】
用語「活性成分」とは、構造式Iに一般的に記載されている化合物ならびにこのような化合物の塩、溶媒和物、およびプロドラッグを意味する。
【0049】
用語「製薬的(医薬的)に許容される」とは、担体、希釈剤、賦形剤および塩が組成物の他の成分とコンパチブルでなければならず、その服用者に有害であってはならないことを意味する。本発明の医薬組成物は、周知で容易に入手可能な成分を用いて当分野に既知の手法により製造される。
【0050】
「予防」とは、服用者が、本明細書中に記載のいずれかの病理学的症状を被るか、あるいは発症する可能性を減少させることを意味する。
【0051】
「処置」とは、疾患または症状を仲介すること、およびそのさらなる進行を予防または緩和すること、またはこの疾患または症状に付随する徴候を改善することを意味する。
【0052】
「医薬有効量」とは、組織、全身、または哺乳類の生物学的または医学的応答を誘発する、化合物またはその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの量を意味する。このような量は、疾患または症状の発症を受けやすいと考えられる患者に予防的に投与できる。患者に予防的に投与された場合、このような量は仲介される症状の重篤度を予防または減少させるにも有効であり得る。このような量は、疾患または症状を仲介するPPARレセプター、例えばPPARαまたはPPARγレセプターを調節するのに十分な量を含むことが意図される。PPARαまたはPPARγレセプターによって媒介される症状には、糖尿病、心血管疾患、X症候群、肥満および胃腸管疾患が含まれる。
【0053】
「哺乳類」とは、分類学上哺乳類綱のメンバーである個々の動物を意味する。哺乳類綱には、ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、イヌ、ネコ、マウス、およびラットが含まれる。
【0054】
ヒトへの投与が最も好ましい。本発明の化合物および組成物が投与されるヒトは、制御血液グルコースレベルは、医学的介入なしには適切に制御されていないが、ヒト血液中に内因性インシュリンが存在する疾患または症状を有する。非インシュリン依存性糖尿病(NIDDM)は、インシュリンが、通常以上の量、血液中に存在するが、組織でのインシュリン作用に対する感受性が耐性(抵抗性)であるか、あるいは欠乏していることを特徴とする慢性疾患または症状である。本発明の化合物および組成物はまた、インシュリン感受性に関する急性または一過性の障害、例えば外科手術、外傷、心筋梗塞、などの後に生じることがある障害を処置するのに有用である。本発明の化合物および組成物はまた、血清トリグリセリドレベルを減少させるのに有用である。遺伝的素因によってか、あるいは高脂肪食によって生じるトリグリセリド量の増大は、心疾患、脳卒中、および循環器系障害および疾患の発症の危険要因である。当業者である医師であれば、本発明化合物および組成物の投与によって恩恵を受けるであろうヒトの同定方法を知っているであろう。
【0055】
本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳類における高血糖症の処置および/または予防方法であって、その必要がある高血糖症のヒトまたは非ヒト哺乳類に、有効な、無毒の量の一般式(I)の化合物、またはその互変異性体型および/または製薬的に許容されるその塩および/または製薬的に許容されるその溶媒和物を投与することを含む方法をさらに提供する。
【0056】
これらは、ヒトまたは非ヒト動物におけるX症候群、糖尿病および関連する内分泌および心血管障害および疾患の予防または処置において治療物質として有用である。
【0057】
本発明はまた、PPARαまたはPPARγが仲介する症状を処置するための医薬品の製造のための、単独または組み合わせの、上記式Iの化合物の使用に関する。
【0058】
治療有効量の構造式Iの化合物は、X症候群の処置、糖尿病、肥満の処置、トリグリセリドレベルの減少、高密度リポタンパク質の血漿レベルの増大、およびアテローム性動脈硬化症の発症の危険性の処置、予防または減少、および哺乳類、特にヒトにおける第一の、またはその後のアテローム性動脈硬化性疾患イベントを有する危険性の予防または減少に有用な医薬品の製造に用いることができる。概して、治療有効量の本発明の化合物は、(1)典型的に、患者の血清グルコースレベル、またはより具体的には、HbAlcを約0.7%またはそれ以上減少させ;(2)典型的に、患者の血清トリグリセリドレベルを約20%またはそれ以上減少させ、ならびに(3)患者の血清HDLレベルを増大させる。好ましくは、HDL量は約30%またはそれ以上増大する。
【0059】
さらに、有効量の構造式Iの化合物および以下からなる群から選択される治療有効量の1またはそれ以上の活性物質は、上記処置に有用な医薬品の製造に関してともに用いることができる:抗高脂血症物質、血漿HDL−増大物質、抗高コレステロール血症物質、フィブラート、ビタミン、アスピリン、インシュリン分泌促進物質、インシュリンなど。
【0060】
有益には、構造式Iの化合物を含有する組成物またはその塩は単位投与剤型で提供することができ、好ましくは約1〜約500mgを含有する各単位投与剤型が投与されるが、当然、実際に投与すべき構造式Iの化合物または化合物群の量は、すべての関連状況に照らして、医師により決定されることが容易に理解されよう。
【0061】
本明細書中で用いられるX症候群には、前糖尿病インシュリン耐性症候群および結果としてのその合併症、インシュリン耐性、非インシュリン依存性糖尿病、異脂肪血症、高血糖症肥満症、凝固障害、高血圧症および他の糖尿病に付随する合併症が含まれる。本明細書中に記載される方法および処置には上記のものが含まれ、以下のいずれか、または任意の組み合わせの処置および/または予防を含む:前糖尿病インシュリン耐性症候群、結果としてのその合併症、インシュリン耐性、II型または非インシュリン依存性糖尿病、異脂肪血症、高血糖症、肥満症および糖尿病に付随する合併症、例えば心血管疾患、特にアテローム性動脈硬化症。
【0062】
組成物は、本明細書中に詳しく説明される同一の全般的様式で製剤化され、投与される。本発明の化合物は、単独または、所望の標的治療に応じて、1またはそれ以上の追加の活性物質と組み合わせて有効に用いることができる。混合治療には、構造式Iの化合物および1またはそれ以上の追加の活性物質を含有する単一の医薬投与製剤を投与すること、ならびに構造式Iの化合物および各活性物質をそのそれぞれ別個の医薬投与製剤にて投与することが含まれる。例えば構造式Iの化合物およびインシュリン分泌促進物質、例えばビグアナイド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、インシュリン、またはα−グルコシダーゼインヒビターをいっしょに、単一経口投与組成物、例えば錠剤またはカプセル剤にて患者に投与でき、あるいは各物質を別々の経口投与製剤として投与できる。別々の投与製剤を用いる場合、構造式Iの化合物および1またはそれ以上の追加の活性物質を本質的に同じ時に、すなわち同時的に、または別の少し時間をずらして、すなわち連続的に投与でき;組み合わせの治療はすべてのこれらの投与計画を含むと理解される。
【0063】
アテローム性動脈硬化症の組み合わせの処置または予防の例は、構造式Iの化合物またはその塩を1またはそれ以上の以下の活性物質と組み合わせて投与するものであり得る:抗高脂血症物質;血漿HDL−増大物質;抗高コレステロール血症物質;フィブレート;ビタミン;アスピリン、など。上記のように、構造式Iの化合物は、1以上の追加の活性物質と組み合わせて投与できる。
【0064】
組み合わせ治療の別の例は、糖尿病および関連する障害の処置に見られ、ここでは、構造式Iの化合物、その塩は、例えばスルホニル尿素、ビグアナイド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼインヒビター、他のインシュリン分泌促進物質、インシュリンならびにアテローム性動脈硬化症の処置に関して上に記載される活性物質とともに有効に使用できる。
【0065】
本発明の化合物、および製薬的に許容される塩、溶媒和物およびその水和物は、価値ある医薬的性質を有し、治療有効量の本発明化合物、またはその製薬的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグを、1またはそれ以上の製薬的に許容される賦形剤とともに含有する医薬組成物において使用可能である。賦形剤は、担体、希釈剤、充填剤、香料、甘味料、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、カプセル化材料および他の慣用のアジュバント(これらに限定されない)のような不活性な物質である。適当な製剤は選択される投与経路に応じる。医薬組成物は典型的に約1〜約99重量パーセントの活性成分、すなわち本発明の化合物を含有する。
【0066】
好ましくは、医薬組成物は単位投与剤型である。「単位投与剤型」とは、ヒト患者または他の哺乳類における投与に適する、単位投与量を含有する物理的に別個の単位である。例えば、単位投与剤型は、1カプセル剤または錠剤、または多数のカプセル剤または錠剤であり得る。「単位投与量」とは、1またはそれ以上の製薬的に許容される賦形剤と混合され、所望の治療効果を生じるように計算された本発明の活性化合物のあらかじめ決められた量である。単位投与量中の活性成分の量は、関与する具体的処置にしたがって、約0.1から約1000mgまたはそれ以上まで変化または調節することができる。
【0067】
本発明の化合物を用いる投与計画は、医学または獣医学分野の当業者により、服用者の種、年齢、体重、性、および医学的症状、処置される症状の重篤度、投与経路、服用者の代謝および排泄機能のレベル、用いられる投与量、用いられる具体的化合物およびその塩など(これらに限定されない)を含む種々の要因を考慮して選択される。
【0068】
好ましくは、本発明の化合物を1日1回の投与量で投与するか、あるいはトータルの1日の投与量を分割投与量で、1日2回、3回またはそれ以上投与することができる。デリバリーが経皮剤型を介するものである場合、当然投与は継続的である。
【0069】
本発明の医薬組成物の適当な投与経路には、例えば、経口、点眼、経直腸、経粘膜、局所、または腸投与;非経口デリバリー(ボーラスまたは注入)、例えば筋肉内、皮下、骨髄内注射、ならびにくも膜下、直接心室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、または眼内注射が含まれる。本発明の化合物はまた、標的化されたドラッグデリバリー系、例えば、内皮細胞特異的抗体でコーティングされたリポソームにおいて投与できる。
【0070】
経口投与に関して、活性化合物を当分野に周知の製薬的に許容される担体と組み合わせることによって、化合物を容易に製剤化できる。このような担体は、処置される患者が経口摂取するために、本発明化合物を錠剤、丸剤、粉末剤、サシエ剤、顆粒剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、エリキシル剤、チンキ剤、ゲル剤、エマルジョン剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化することを可能にする。経口使用用の医薬組成物は、活性化合物を固形賦形剤と混合し、任意的に得られた混合物を粉砕し、所望であれば適当な補助剤を加えた後、顆粒の混合物をプロセッシングして錠剤または糖衣錠コアを得ることにより、作成することができる。
【0071】
錠剤またはカプセル剤の剤型での経口投与に関して、活性成分を、経口の、無毒の、製薬的に許容される担体、例えばラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトールなど(これらに限定されない)と;任意的に崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、メイズ、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンガム、アルギン酸またはその塩例えばアルギン酸ナトリウムなど(これらに限定されない);および任意的に結合剤、例えばゼラチン、アカシア、天然糖、ベータ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ガム、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなど(これらに限定されない);ならびに任意的に、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルクなど(これらに限定されない)とともに混合することができる。単位投与剤型がカプセル剤である場合、上記型の物質に加えて、液状担体、例えば脂肪油を含有させることができる。
【0072】
固形製剤には、粉末剤、錠剤およびカプセル剤が含まれる。固形担体は、香料、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤、崩壊剤およびカプセル化材料として作用することができる1またはそれ以上の物質であってよい。
【0073】
粉末剤では、担体は細かく分割された固形物であり、これは細かく分割された活性成分と混合される。錠剤では、活性成分は、必要な結合性質を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形およびサイズに成形される。
【0074】
種々の他の物質を、コーティングとして、あるいは投与単位の物理的型を修飾するために存在させることができる。例えば、錠剤はセラック、糖または両者でコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤には、活性成分に加えて、甘味料としてのスクロース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、着色料および香料、例えばチェリーまたはオレンジフレイバーを含有させることができる。
【0075】
滅菌液状製剤には、懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性成分は、製薬的に許容される担体、例えば滅菌水、滅菌有機溶媒、または滅菌水および滅菌有機溶媒両者の混合物中に溶解または懸濁できる。
【0076】
活性成分はまた、適当な有機溶媒、例えば水性プロピレングリコール中に溶解できる。他の組成物は、細かく分割された活性成分を水性デンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液中または適当な油状物中に拡散させることによって作成できる。
【0077】
糖衣錠コアには適当なコーティングが施される。この目的のため、濃縮された糖溶液を用いることができ、これには、場合により、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有させることができる。錠剤または糖衣錠コーティングには、同定のために、あるいは活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けするために、染料または顔料を加えることができる。
【0078】
経口で使用可能な医薬調製物には、ゼラチンからなるプッシュフィットカプセル剤(push−fit capsules)、ならびに、ゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールからなるソフト密封カプセル剤が含まれる。プッシュフィットカプセル剤は、活性成分を、充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、および/または滑沢剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウムおよび、場合により、安定化剤と組み合わせて含有可能である。ソフトカプセル剤では、活性成分を、適当な液状物、例えば脂肪油、液状パラフィン、または液状ポリエチレングリコールに溶解または懸濁することができる。さらに安定化剤を加えてもよい。
【0079】
経口投与用のすべての製剤は、そのような投与に適した用量であるべきである。具体的には、経口投与に適当な組成物は単位投与剤型、例えば錠剤およびカプセル剤である。
【0080】
非経口投与に関して、本発明の化合物、またはその塩を滅菌した水性溶媒または有機溶媒と混合し、注射溶液または懸濁剤を作成できる。注射用の製剤は、単位投与剤型、例えばアンプル中または複数用量容器中にて、添加保存剤とともに存在し得る。組成物は、油状または水性ビヒクル中、懸濁剤、溶液剤またはエマルジョン剤のような剤型をとり得、製剤化物質、例えば懸濁化剤、安定化剤および/または分散化剤を含むことができる。注射用途に適する製薬的剤型には、滅菌水溶液または分散物および、滅菌注射溶液または分散物を即時に調製するための滅菌粉末剤が含まれる。すべての場合において、剤型は滅菌されていなけらばならず、それぞれ注射能を有する程度に流動性を有しなければならない。これは製造および保存条件下で安定でなければならず、任意の汚染に対して保存されなければならない。担体は、例えば水、好ましくは生理学的にコンパチブルなバッファー、例えばハンクス溶液、リンガー溶液または生理食塩水バッファー、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール)、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール)、その適当な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒体であってよい。通常の保存および使用条件下、これらの調製物は、微生物の生育を予防するために保存剤を含有する。
【0081】
このように調製された注射溶液は、次いで静脈内、腹腔内、皮下、または筋肉内注射でき、ヒトにおいて筋肉内投与が好ましい。
【0082】
経粘膜投与に関して、浸透すべき障壁に適当な浸透剤が製剤中に使用される。このような浸透剤は当分野において一般に既知である。活性化合物はまた、例えば液滴またはスプレーとして鼻腔内投与できる。
【0083】
頬側投与に関して、組成物は、慣用の様式で製剤化された錠剤またはトローチ剤の剤型であり得る。
【0084】
吸入による投与に関して、本発明において使用する化合物は、適当なプロペラント、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当な気体を使用する、圧縮パックまたは噴霧器からの乾燥粉末吸入剤、またはエアロゾルスプレー放出の形態で都合良くデリバリーされる。圧縮エアロゾルの場合、測定量をデリバリーするバルブを提供することによって単位投与量を測定することができる。吸入器または吹き入れ器において使用するためのゼラチンカプセルおよびカートリッジは、化合物および適当な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含有して製剤化することができる。
【0085】
本発明の医薬組成物は、それ自身既知の様式で、例えば慣用の混合、溶解、顆粒化、糖衣作成、微粒子化、乳化、カプセル化、封入化または凍結乾燥化プロセスの手段により製造できる。
【0086】
本発明組成物の作成では、活性成分を、通常、担体と混合し、または担体によって希釈し、または、カプセル、サシエ、ペーパーまたは他の容器の形態であり得る担体中に包含させる。担体が希釈剤として作用する場合、これは、ビヒクルとして作用する固形、凍結乾燥された固形またはペースト、半固形、または液状材料であり得、また錠剤、丸剤、粉末剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(固形物としてか、あるいは液状媒体中)、または、例えば10重量%までの活性化合物を含有する軟膏剤の剤型であってよい。本発明化合物は投与前に製剤化するのが好ましい。
【0087】
以下の医薬製剤例1〜8は、単に例示的であり、いかなる意味においても本発明の範囲の限定を意図しない。「活性成分」とは、構造式Iに記載の化合物またはその塩を意味する。
【0088】
製剤例1
以下の成分を用いて、ゼラチン硬カプセル剤を製造する。
【0089】
製剤例2
以下の成分を用いて錠剤を製造する。
成分を混合し、各665mg重量の錠剤を成形する。
【0090】
製剤例3
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を調製する。
活性成分をエタノールと混合し、混合物をプロペラント22の一部に加え、30℃に冷却し、充填装置に移す。必要量をステンレス鋼容器に移し、残りのプロペラントで希釈する。次いでバルブユニットをこの容器に取り付ける。
【0091】
製剤例4
各60mgの活性成分を含む錠剤を以下のように作成する。
活性成分、デンプンおよびセルロースをNo.45メッシュ米国ふるいに通し、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含有する水溶液を得られた粉末と混合し、次いで混合物をNo.14メッシュ米国ふるいに通す。このように作成された顆粒を50℃で乾燥し、No.18メッシュ米国ふるいに通す。カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをあらかじめNo.60メッシュ米国ふるいに通しておき、これを次いで顆粒に加え、混合した後、打錠機で成形し、各150mg重量の錠剤を得る。
【0092】
製剤例5
各80mgの活性成分を含有するカプセル剤を以下のように作成する。
活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、No.45メッシュ米国ふるいに通し、200mg量をゼラチン硬カプセルに充填する。
【0093】
製剤例6
各225mgの活性成分を含有する坐剤を以下のように作製する。
活性成分をNo.60メッシュ米国ふるいに通し、必要最小限の加熱を用いてあらかじめ融解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで混合物を呼称2g容量の坐剤型に注ぎ、冷却する。
【0094】
製剤例7
各50mgの活性成分を含有する懸濁剤を以下のように作成する。
活性成分をNo.45メッシュ米国ふるいに通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し、なめらかなペーストを形成する。安息香酸溶液、香料および着色料を適量の水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで十分な水を加え、必要量を作成する。
【0095】
製剤例8
静脈内製剤を以下のように作成する。
一般には、上記材料の溶液を、1mL/分の速度で患者に静脈内投与する。
【0096】
本発明化合物のさらに別の態様では、化合物を、例えば炭素−14を用いて放射性標識するか、あるいはトリチウム化する。放射性標識化またはトリチウム化化合物は、新規PPARαおよびPPARγアゴニストを同定するインビトロアッセイ用の参照標準として有用である。
【0097】
合成
本発明の化合物は、2−(R1−置換)−5−R2−置換−オキサゾール−4−イルエチルスルホニルエステルを2−R4−置換−(4−フェノキシ)−アルカン酸エステルと反応させることによって形成された。一般に、スルホニルエステル化学中間体は、反応式IAおよびIBに示される2の異なる経路を介して合成され、一方、反応式IIはプロピオン酸化学中間体の作成に用いられる典型的な合成方法である。これら化学中間体からの本発明化合物の製造は反応式IIに示されている。
【0098】
反応式IAでは、第一工程は、酸、例えば濃塩酸水溶液または、好ましくは、塩酸ガスで飽和された酢酸の存在下における、構造式IA−1によって示されるジオンモノオキシムの、構造式IA−2によって示されるR1−置換アルデヒドとの縮合である。典型的には、約0℃〜約20℃の一定温度で約15分〜約1時間、酢酸中のジオンモノオキシムおよびR1−置換アルデヒドの溶液を通して塩化水素をバブルする。縮合産物は構造式IA−3で示されるオキサゾールn−オキシドである。
【0099】
オキサゾールn−オキシドを、次いで不活性溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルム中、リンオキシハライド、例えば酸塩化リンまたは酸臭化リンで処理し、構造式IA−4によって示される2−(R1−置換)−4−ハロメチル−オキサゾールを形成させる。この反応は、典型的に、用いる溶媒の還流温度で行い、約15分〜約1時間で完了する。
【0100】
次いで、2−(R1−置換)−4−クロロメチル−オキサゾールをシアニドおよびヨーダイド塩で処理し、構造式IA−5で示される2−(R1−置換)−4−シアノメチル−オキサゾールを形成する。この反応は典型的に、極性非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、約80℃〜約120℃の温度で約1時間〜約6時間行う。好ましくは、シアニドおよびヨーダイド塩はシアン化カリウムおよびヨウ化カリウムである。
【0101】
2−(R1−置換)−4−シアノメチル−オキサゾールのシアノ基は、アルカリ金属の水酸化物で処理することによって、カルボン酸基に変換し、構造式IA−6によって示される2−(R1−置換)−4−カルボキシメチル−オキサゾールを形成する。一般にこの反応は、水溶液中、約80℃〜約100℃で行う。水性溶液中のアルカリ金属の水酸化物の濃度は典型的に約25%〜約85%(重量/容量)である。好ましくは、アルカリ金属の水酸化物は水酸化カリウムである。
【0102】
次いで、2−(R1−置換)−4−カルボキシメチル−オキサゾールをカルボン酸還元剤、例えばボランまたは水素化アルミニウムリチウムと反応させ、構造式IA−7によって示される2−(R1−置換)−4−(2−ヒドロキシエチル)−オキサゾール中間体を形成する。この反応は典型的に、エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、またはエチルエーテル中の無水条件下で行う。用いられる還元剤がボランである場合、これは典型的に、エーテル溶媒との複合体、例えばBH3−THF複合体を形成する。エーテル溶媒中の濃度約0.5M〜約1.5Mのボラン複合体を有する溶液を、エーテル溶媒中の0.1M〜1.3Mの2−(R1−置換)−4−カルボキシメチル−オキサゾールの溶液に滴加する。反応温度は約20℃〜約40℃である。典型的には、この反応は約1時間〜約5時間で完了する。
【0103】
次いで構造式IA−7によって示される化学中間体を、塩基の存在下、スルホニルの無水物、例えばトシル無水物またはメシル無水物、またはスルホニルハライド、例えばトシルクロライドまたはメシルクロライドで処理することによって、構造式IA−8によって示される2−(R1−置換−オキサゾール−4−イル)エチルスルホニルエステルに変換する。この反応は、典型的に、非プロトン塩基、例えばピリジンおよびN,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)の存在下、非プロトン溶媒、例えばメチレンクロライド中で行う。この反応は約0.5時間〜約5時間で完了する。
【0104】
【化17】
【0105】
反応式IB中、第一工程は、弱塩基の存在下における、構造式IB−1によって示されるβ−メチル L−アスパルテートの、R1−置換酸クロライドとの縮合であり、構造式IB−3によって示されるアミドが形成される。典型的には、この反応はアセトン/水溶媒中、カルボナート塩基、例えば炭酸カリウムまたはナトリウムの存在下で行う。R1−置換酸クロライドを、約0℃〜約10℃にて、アセトン/水中のβ−メチル L−アスパルテートの溶液に加え、反応物を、約60分〜2時間、室温にあたためる。
【0106】
この酸を、塩基、例えばピリジンおよび無水物、例えば酢酸、n−プロピルまたはトリフルオロ酢酸の無水物で処理し、構造式IB−4によって示されるR2−置換ケトンを形成する。この反応は、典型的に、90℃で行い、約90分から約2時間で完了する。
【0107】
R2置換ケトンのシクロ−脱水は、プロトン酸、例えば硫酸を、無水酢酸の存在下で用いて完了し、構造式IB−5によって示される2−(R1−置換)−5−(R2−置換)−オキサゾールを形成する。別法では、ケトンを、極性、非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、リンオキシハライド、例えば酸塩化リンまたは酸臭化リンで処理できる。両方法において、反応物を約90℃に加熱し、約15分〜30分で完了する。
【0108】
2−(R1−置換)−5−(R2−置換)−オキサゾールを、水性塩基、例えば水性水酸化ナトリウムと、アルコール溶媒中、約25℃〜約45℃で約30分間処理し、対応する酸を形成させる。この酸をカルボン酸還元剤、例えばボランまたは水酸化アルミニウムリチウムで処理し、構造式IA−7によって示される2−(R1−置換)−4−(2−ヒドロキシエチル)−オキサゾール中間体を形成する。この反応は、典型的に、反応式IA中の構造式IA−7によって示される中間体の形成に関して記載されるように行う。
【0109】
【化18】
【0110】
一方法では、反応式IIAに示されるように、2−(ブロモフェニル−5−R2−置換−オキサゾール−4−イル)エチルスルホニルエステル(構造式IIA−1)を、炭酸セシウムの存在下で、フェノール(構造式IIA−2)と反応させ、2−(3−{2−[2−(ブロモフェニル)−5−置換−オキサゾール−4−イル]エトキシ}−2−フェノキシ)−アルカン酸エステル(構造式IIA−3)を形成する。
【0111】
構造式IIA−3中、R2、R3、およびR4は以前に構造式I−IIIに関して定義される通りである。この反応は、典型的に、極性、非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、約40℃〜約70℃で行い、約10時間〜約24時間進行させる。反応物IIA−1およびIIA−2は、約等モル量で存在するか、あるいは約0.1M〜約0.5M過剰のスルホニルエステル化合物を用いる。炭酸セシウムは、スルホニルエステルに対して約1モル当量〜約1.5モル当量で存在する。
【0112】
2−(3−{2−[2−(ブロモフェニル)−5−置換−オキサゾール−4−イル]エトキシ}−2−フェノキシ)−アルカン酸エステルを、Pd(PPh3)4の存在下、置換または非置換のアルケニルまたはアルキニルトリブチルスズで処理し、2−(3−{2−[2−(アルケニルフェニル)−5−置換−オキサゾール−4−イル]エトキシ}−2−フェノキシ)−アルカン酸エステルまたは2−(3−{2−[2−(アルキニルフェニル)−5−置換−オキサゾール−4−イル]エトキシ}−2−フェノキシ)−アルカン酸エステルを形成できる。この反応は、典型的に、極性、非プロトン溶媒、例えばTHF中、還流温度で行い、約10時間〜約20時間で完了する。任意的に、R11置換基の飽和した官能基を、パラジウム−炭素触媒の存在下に、水素によって還元し、構造式IIA−5によって示される中間体(式中、R13はC1−C4アルキル、置換または非置換アリール−C1−C4アルキルまたはヘテロアリール−C1−C4アルキルである)を形成できる。
【0113】
【化19】
【化20】
【0114】
第二の方法では、反応式IIBにおいて示されるように、2−(3−{2−[2−(ブロモフェニル)−5−置換−オキサゾール−4−イル]エトキシ}−2−フェノキシ)−アルカン酸エステルを、酢酸パラジウム、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニルおよびホスホン酸カリウムの存在下、アリールアルコールで処理し、2−(3−{2−[2−(アリールオキシフェニル)−5−置換−オキサゾール−4−イル]エトキシ}−2−フェノキシ)−アルカン酸エステルを形成できる。この反応は、典型的に、非極性溶媒、例えばトルエン中、還流温度で約2時間〜約6時間行う。
【0115】
【化21】
【0116】
第三の方法では、反応式IICに示されるように、反応式IAおよびIIAに記載されるように形成された2−(3−{2−[2−(ベンジルオキシフェニル)−5−置換−オキサゾール−4−イル]エトキシ}−2−フェノキシ)−アルカン酸エステルを処理し、構造式IIC−2に示されるフェノール化合物を形成する。このフェノール化合物を、次いで、塩基、例えば水性水酸化ナトリウム、および相転移触媒、例えばテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下、アルキルヨーダイドで処理し、構造式IIC−3によって示されるアルコキシフェノール化合物(式中、R14はC1−C6アルキル、シクロアルキル、アリール−C1−C4アルキル、または1,2,3,4−テトラヒドロナフチルである)を形成する。別法では、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシラートの存在下でアルコールを用いる。
【0117】
【化22】
【0118】
構造式IIA−2によって示される化合物は、反応式IIIに記載の方法によって製造できる。この方法では、構造式III−1によって示されるベンジルオキシフェノール化合物を、炭酸セシウムの存在下、構造式III−2によって示されるα−ハロエステルと反応させ、構造式III−3によって示される化合物を形成する。この反応は、極性非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、約40℃〜約80℃で行う。α−ハロエステルおよび炭酸セシウムは、ベンジルオキシフェノールに対して約1.5〜約2.5モル当量存在させる。典型的に、この反応は約10〜約24時間で完了する。R4置換基は、−78℃にてアルキルアミド塩基、例えばLDAを用いるエノラートの形成、その後の非置換または置換アルキルまたはベンジルハライドおよびTBAIの添加によって導入され、構造式III−4によって示される中間体を形成する。
【0119】
構造式III−4で示される化合物は、次いで、ベンジル保護基を除去するように処理され、構造式IIA−2で示されるフェノール化合物を形成する。フェノール化合物からベンジル保護基を除去する方法は、Green, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, (1991), John Wiley & Sons, Inc., New York, pages 156−158(この前教示内容は引用により本明細書中に包含される)に見出せる。ベンジル保護基を除去する好ましい方法は、パラジウム−炭素(Pd−C)触媒の存在下、構造式III−4で示される化合物を水素で処理することによる。
【0120】
【化23】
【0121】
少なくとも1のR6またはR7基が水素以外である構造式IIA−2によって示される化合物を製造することが望まれる場合、この化合物は反応式IVに記載の方法によって製造できる。ベンジルオキシ−ヒドロキシベンズアルデヒドは Wittig 試薬で処理され、構造式XXVIIIで示されるアルケニル−ベンジルオキシフェノール化合物を形成する。Wittig 試薬のR16はC1−C5アルキル、アリール−C1−C5−アルキル、シクロアルキル−C1−C3−アルキル、またはシクロアルキルである。Wittig 反応を行う条件は当業者に既知である。アルケニル−ベンジルオキシフェノール化合物は、次いで、反応式IIIに記載されるように反応させ、構造式IV−4によって示される化合物を形成する。
【0122】
【化24】
【0123】
アルカン酸エステルの加水分解は、典型的に、アルコール溶媒中、過剰の水性アルカリ金属ヒドロキシドの存在下で行う。この反応物を約50℃〜約60℃に加熱し、約10時間〜約24時間進行させ、本発明のアルカン酸を形成する。
【0124】
実施例
機器分析
赤外スペクトルは Perkin Elmer 781 分光器で記録した。1H NMRスペクトルは、Varian 400 MHz 分光器にて、室温で記録した。以下のデータが報告される:内部標準テトラメチルシランからのδスケール上の化学シフト(ppm)、多重度(b=ブロード、s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、qn=五重項およびm=多重項)、積分、カップリング定数(Hz)および割当て。13C NMRは、Varian 400 MHz 分光器にて、室温で記録した。テトラメチルシランからのδスケール上の化学シフト(ppm)が報告され、ここでは溶媒共鳴が内部標準として用いられる(CDCl3(77.0ppm)およびDMSO−d6(39.5ppm))。燃焼分析は、Eli Lilly & Company Microanalytical Laboratory によって行われた。高分解能質量分析は、VG ZAB 3F または VG 70 SE 分光器にて得た。分析用薄相クロマトグラフィーは、EM Reagent 0.25 mm シリカゲル 60−F プレート上で行った。可視化はUV光を用いて行った。
【0125】
実施例1
2−メチル−2− { 4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エトキシ ] フェノキシ } プロピオン酸
【化25】
工程A
2−メチル−2− { 4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エトキシ ] フェノキシ } プロピオン酸エチルエステル
【化26】
トルエン−4−スルホン酸 2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチルエステル(Japan Tobacco Inc 国際出願 WO 9518125 参照)(24g、66.9mmol)、2−(4−ヒドロキシフェノキシ)−2−メチルプロパン酸エチルエステル(American Home Products 米国特許第 3795691 号参照)(12.5g、55.71mmol)およびCs2CO3(22.7g、69.9mmol)の混合物を、DMF中55℃にて、18時間加熱した。反応物をEtOAc(160mL)およびH2O(180mL)に分配し、水相をEtOAc(150mL)で抽出した。有機相をまとめ、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮して、油状物にし、これをカラムクロマトグラフィー(1500mL SiO2、10% EtOAc/へキサン〜20% EtOAc/へキサン)によって精製し、2−メチル−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]−フェノキシ}プロピオン酸エチルエステル(17.8g、78%)を無色の粘性油状物として得た:
Rf = 0.48 (35% EtOAc/ヘキサン中); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.997.96 (m, 2H), 7.437.40 (m, 3H), 6.836.75 (m, 4H), 4.22 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.27 (t, J = 9.2 Hz, 3H)。
【0126】
工程B
2−メチル−2− { 4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキシ−4−イル ) エトキシ ] フェノキシ } プロピオン酸
2−メチル−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}プロピオン酸エチルエステル(6.4g、15.6mmol)をMeOH(200mL)に溶解し、2N NaOH(150mL)を加えた。得られた濁った溶液は30分後に透明になり、この反応物を一晩強く攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、H2O(100mL)で希釈し、5N HClでpH=1まで酸性化した。混合物をEtOAc(2×200mL)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮し、白色固形物を得た。化合物をCH3CN(85mL)から再結晶し、減圧下で6時間、50℃で乾燥し、生成物(4.50g、75%)を無色の針状物として得た:
Rf = 0.14 (35% EtOAc/ヘキサン); mp 129130 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.987.96 (m, 2H), 7.447.41 (m, 3H), 6.916.79 (m, 4H), 4.16 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.53 (s, 6H); 13C (100 MHz, CDCl3) δ 177.2, 159.7, 154.7, 148.3, 145.3, 132.4, 130.1, 128.7, 127.2, 126.1, 122.1, 114.9, 79.9, 67.0, 26.1, 25.1, 10.2; IR (CHCl3) 2991, 1775, 1718, 1554, 1506, 1469, 1237, 1145, 1023 cm1; HRMS (TOF) m/e 計算値 (C22H24NO5 (M++1) として) 382.1654, 実測値 382.1628。
【0127】
実施例2
2− { 4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エトキシ ] フェノキシ } 酪酸
【化27】
工程A
4− [ 2− ( 4−ベンジルオキシフェノキシ ) エチル ] −5−メチル−2−フェニルオキサゾール
【化28】
2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エタノール[Hulin, et al., J. Med. Chem. (1992) 35(10), 1853−64](7.42g、36.0mmol)、4−ベンジルオキシフェノール(7.3g、36.0mmol)およびトリフェニルホスフィン(9,57g、36.0mmol)を無水のTHF(500mL)に溶解し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(7.18mL、36.0mmol)で滴加処理した。反応混合物を、N2の正圧雰囲気下、20℃で18時間攪拌した。反応物をEtOAc(100mL)および0.1N NaOH(100mL)に分配し、有機相を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、残留物を得、これをグラジエントカラムクロマトグラフィー(シリカカラム、100% ヘキサン〜20 EtOAc/へキサン)によって精製し、白色固形物(10.5g、76%)を得た。
Rf = 0.3 (10% EtOAc/ヘキサン) 1H NMR (250 MHz, DMSO−d6) δ 7.86 (d, 2H), 7.41−7.48 (m, 3H), 7.22−7.38 (m, 5H), 6.86 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.30 (s, 3H)。
【0128】
工程B
4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エトキシ ] フェノール
【化29】
4−[2−(4−ベンジルオキシフェノキシ)エチル]−2−フェニルオキサゾール(7.0g、18.8mmol)をメタノール(150mL)に溶解し、パラジウム−炭素(1.0g、10mol%)およびギ酸アンモニウムで処理した。懸濁液を還流温度で8時間加熱した後、室温に冷却した。得られた懸濁液を、セライトを通してろ過し、メタノールで洗浄し、ろ液を濃縮して無色の油状物(3.72g、70%)を得た。
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 7.81−7.87 (m, 2H), 7.41−7.49 (m, 3H), 6.72 (d, 2H), 6.59 (d, 2H), 4.04 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.30 (s, 3H); MS(EI): 282 (M+H), 280 (M−H)。
【0129】
工程C
2− { 4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エトキシ ] フェノキシ } 酪酸エチルエステル
【化30】
乾燥DMF(3.0mL)中の4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノールの溶液を、アルゴン下、Cs2CO3(483mg、1.5mmol)、次いで2−ブロモ酪酸エチルエステル(350μL、2.4mmol)で処理した。反応混合物を55℃で18時間攪拌し、室温に冷却し、H2Oで希釈し、NaClで飽和させ、酢酸エチルで分配した。有機層をNaHCO3、次いでブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮し、黄色油状物(394mg)を得た。1mmプレートおよびCH2Cl2中の0−2%酢酸エチルを用いる放射状クロマトグラフィーによって生成物を精製し、黄色油状物(216mg、88%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07 (t, 3H, J = 7.33 Hz), 1.221.26 (m, 3H), 1.911.99 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.96 (t, 2H, J = 6.60 Hz), 4.184.25 (m, 5H), 4.44 (t, 1H, J = 6.35 Hz), 6.81 (s, 4H), 7.427.48 (m, 3H), 7.98−8.00 (m, 2H); MS (ES) m/e 410.2 (M+1)。
【0130】
適当なブロモエステルを用いる同様の手法により、以下の化合物を製造した:
2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}プロピオン酸メチルエステル:
【化31】
無色の油状物:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.60 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.43 (s, 3H), 3.10 (brt, 2H, J = 5.9 Hz), 4.19 (brt, 2H, J = 5.6 Hz), 4.66 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 6.75 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 6.81 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.42−7.53 (m, 3H), 8.18 (d, 2H, J = 6.4 Hz)。
【0131】
2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−3−フェニル−プロピオン酸エチルエステル:
【化32】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.13 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.31 (s, 3H), 2.89 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.14−3.20 (m, 2H), 4.61−4.64 (m, 4H), 4.63 (dd, 1H, J = 5.6, 7.6 Hz), 6.70 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.71 (d, 2H, J = 9.8 Hz), 7.17−7.25 (m, 5H), 7.35−7.40 (m, 3H), 7.92−7.94 (m, 2H)。
【0132】
工程D
2− { 4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エトキシ ] フェノキシ } 酪酸
N2下、エタノール(2.5mL)およびTHF(2.5mL)中の2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}酪酸エチルエステル(216mg、0.53mmol)の溶液を2.0N NaOH(2.0mL)で処理する。反応混合物を55℃で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。得られたスラリーを酢酸エチルに懸濁し、1N HClでpH1に酸性化し、分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮し、白色固形物(155mg、77%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.05 (t, 3H, J = 7.57 Hz), 1.921.96 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.94 (t, 2H, J = 6.35 Hz), 4.16 (t, 2H, J = 6.60 Hz), 4.41 (t, 1H, J = 6.11 Hz), 6.766.83 (m, 4H), 7.397.41 (m, 3H), 7.977.99 (m, 2H); MS (ES) m/e 382.0 (M+1)。
【0133】
同一の手法により以下の化合物を製造した:
実施例2A: 2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}プロピオン酸:
【化33】
融点135℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.57 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.37 (s, 3H), 2.98 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.73 (s, 3H), 4.20 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 4.63 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 6.80 (s, 4H), 7.42−7.45 (m, 3H), 8.00−8.03 (m, 2H).; MS (FIA) m/e 368.1 (M + 1)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.28 (s, 3H), 2.87 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.18 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 3.88−3.97 (m, 2H), 4.63 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 6.59 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 6.68 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.13−7.26 (m, 5H), 7.34−7.35 (m, 3H), 7.85−7.87 (m, 2H); MS (FIA) m/e 444.2 (M + 1); 元素分析 計算値 (C27H25NO5 として): C, 73.12; H, 5.68; N, 3.16. 実測値 C, 73.06; H, 5.99; N, 3.25。
【0134】
実施例2B: 2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]−フェノキシ}フェニル酢酸:
【化34】
MS (ES+) m/e 430.1 (M + 1), (ES−) m/e 428.2 (M − 1)
【0135】
実施例2C: 2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}酢酸:
【化35】
MS (ES+) m/e 354.1 (M + 1), (ES−) m/e 352.1 (M − 1)
【0136】
実施例2D: 2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−3−メチル酪酸:
【化36】
MS (ES+) m/e 382.1 (M + 1), 396.1 (M + NH4)。
【0137】
実施例2E: 2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}ヘキサン酸:
【化37】
MS (ES+) m/e 409.1 (M + 1), 424.2 (M + NH4)。
【0138】
実施例2F: 2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]−フェノキシ}オクタン酸:
【化38】
MS (ES+) m/e 438.1 (M + 1), 452.2 (M + NH4)。
【0139】
実施例2G: 2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]−フェノキシ}ドデカン酸:
【化39】
MS (ES+) m/e 494.1 (M + 1), 508.3 (M + NH4)。
【0140】
実施例3
2−メチル−2− { 4− [ 2− ( 2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エトキシ ] フェノキシ } プロピオン酸ナトリウム
【化40】
工程A
4− [ 2− ( 2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エトキシ ] フェノール
【化41】
4−[2−(4−ベンジルオキシフェノキシ)エチル]−2−フェニルオキサゾール(Eli Lilly & Company, WO9613264)から、実施例2、工程Aに記載の手法を用いて製造した。
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90−8.02 (m, 2H), 7.48−7.56 (m, 3H), 6.78 (d, 2H), 6.66 (d, 2H), 4.15 (t, 2H), 2.94 (t, 2H). MS(EI): 190 (M+H), 188 (M−H)。
【0141】
工程B
2−メチル−2− { 4− [ 2− ( 2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エトキシ ] フェノキシ } プロピオン酸、エチルエステル
【化42】
4−[2−(2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノール(3.7g、13.0mmol)および炭酸セシウム(4.71g、14.5mmol)を無水のDMF(100mL)に懸濁し、エチル 2−ブロモイソブチラート(2.54g、13.0mmol,1.93mL)で滴加処理した。反応混合物を室温で24時間攪拌した後、エーテル(200mL)および1.0N HCl(200mL)に分配した。有機層を水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して茶色油状物にした。これをグラジエントカラムクロマトグラフィー(200mL SiO2、100% ヘキサン〜20% EtOAc/へキサン)によって精製し、2−メチル−2−{4−[2−(2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}プロピオン酸、エチルエステル(2.54g、
【化43】
50%)を無色の粘性油状物として得た:
Rf = 0.5 (20% EtOAc/ヘキサン中); 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.96−8.02 (m, 2H), 7.37−7.46 (m, 3H), 6.81 (s, 4H), 4.32 (q, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.27 (t, 3H)。
【0142】
工程C
2−メチル−2− { 4− [ 2− ( 2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エトキシ ] フェノキシ } プロピオン酸ナトリウム
2−メチル−2−{4−[2−(2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}プロピオン酸および2N NaOH(100mL)を加えた。得られた濁った溶液は約30分後に透明になり、この反応物を6時間強く攪拌した。溶媒を除去し、得られた固形物を水でトリチュレートした。次いで懸濁された固形物を集め、ペンタンでトリチュレートし、白色固形物を得た(2.38g、97%)。
融点199−200℃;1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.907.93 (m, 2H), 7.467.49 (m, 3H), 6.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6.4 Hz , 2H), 2.91 (t, J = 6.4 Hz , 2H), 1.26 (s, 3H); MS(EI): 390 (M+H), 366 (M−Na)。
【0143】
実施例4
2−メチル−2− [ 4− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イルメトキシ ) フェノキシ ] プロピロン酸
【化44】
工程A
2−メチル−2− [ 4− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イルメトキシ ) フェノキシ ] プロピオン酸、エチルエステル
【化45】
実施例2、工程Aに関して報告される手法と類似の手法を用いて、(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)メタノール[Overman, et al., J. Org. Chem. (1979), 44(13), 2323−25]およびエチル 2−(4−ヒドロキシフェノキシ)−2−メチルプロピオナート(American Home Products, 米国特許第 3795691 号)から製造した:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03−8.09 (m, 2H), 7.45−7.52 (m, 3H), 6.94 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.37 (q, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.33 (t, 3H)。
【0144】
工程B
2−メチル−2− [ 4− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イルメトキシ ) フェノキシ ] プロピオン酸
2−メチル−2−[4−(メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イルメトキシ)−フェノキシ]プロピオン酸、エチルエステルの加水分解を、実施例2、工程Dに記載される様式で行った:
融点136〜138℃;1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.887.91 (m, 2H), 7.467.49 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.40 (s, 6H); MS(EI): 368 (M+1), 366 (M−1)。
【0145】
実施例5
2−メチル−2−{4−[3−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)−アリルオキシ]フェノキシ}プロピオン酸
【化46】
工程A
3− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) −アクリル酸、エチルエステル
【化47】
5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−カルボアルデヒド[Hulin, et al., J. Med. Chem. (1992) 35(10), 1853−64](5.62g、30mmol)、トリエチルホスホノアセテート(6.55mL、33mmol)、およびLiOH(1.38g、33mmol)を無水のTHF(150mL)に溶解し、窒素雰囲気下、室温で18時間攪拌した。次いで反応混合物をエーテル(100mL)で希釈し、飽和NH4Cl溶液(100mL)、次いで水(100mL)で洗浄した。水層をエーテル(100mL)で抽出し戻し、有機層を集め、再び水(100mL)で洗浄した。エーテル層をMgSO4で乾燥し、濃縮した。得られた残留固形物をカラムクロマトグラフィー(シリカ250mg、100% へキサン〜10% EtOAc/へキサン)によって精製し、白色結晶性固形物(3.46g、45%)を得た:
Rf = 0.55 (50% ヘキサン/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.978.05 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.40−7.44 (m, 3H), 6.63 (d, 2H) 4.26 (q, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.33 (t, 3H); MS(EI): 258 (M+1)。
【0146】
工程B
3− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) −プロパ−2−エン−1−オール
【化48】
水素化アルミニウムリチウム(480mg、12.6mmol)を無水のTHF(15mL)中でスラリー化し、0℃の3−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)−アクリル酸、エチルエステル(2.60g、10.1mmol)の溶液で滴加処理した。反応混合物をこの温度で1.5時間攪拌した後、いそプロパノール(1.0mL)、次いで水(10mL)で滴加処理した。二相懸濁液を0.1N HCl(10mL)で酸性化し、エーテル(20mL)で希釈し、分配した。水層をエーテル(15mL)で一回抽出し、有機層をまとめ、MgSO4で乾燥し、濃縮して、無色の油状物(1.13g、52%)を得た:
Rf = 0.18 (50% ヘキサン/EtOAc); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.998.03 (m, 2H), 7.42−7.48 (m, 3H), 6.60 (dt, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.76 (b, 1H), 2.37 (s, 3H); MS(EI): 216 (M+1)。
【0147】
工程C
2−メチル−2− { 4− [ 3− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) −アリルオキシ ] フェノキシ } プロピオン酸、エチルエステル
【化49】
実施例2、工程Aに関して報告される手法と同様の手法により、3−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)−プロパ−2−エン−1−オールおよびエチル 2−(4−ヒドロキシフェノキシ)−2−メチルプロパノエート(American Home Products, 米国特許第 3795691 号)から合成した:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.957.99 (m, 2H), 7.36−7.43 (m, 3H), 6.80 (s, 4H), 6.61 (dt, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.62 (d, 2H), 4.18 (q, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.23 (t, 3H); MS (EI): 422 (M+1)。
【0148】
工程D
2−メチル−2− { 4− [ 3− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) −アリルオキシ ] フェノキシ } プロピオン酸
2−メチル−2−{4−[3−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)アリルオキシ]−フェノキシ}プロピオン酸、エチルエステルの加水分解は、実施例2、工程Dに記載の様式で行った:
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.87−7.93 (m, 2H), 7.41−7.48 (m, 3H), 6.85 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.41 (dt, 1H), 4.62 (d, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.37 (s, 6H); MS (EI): 394 (M+1), 392 (M−1)。
【0149】
実施例6
2−メチル−2− { 4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エトキシ ] フェノキシ } −3−フェニルプロピオン酸
【化50】
工程A
2−2− ( 4−ベンジルオキシフェノキシ ) −2−メチル−3−フェニルプロピオン酸、エチルエステル
【化51】
無水のTHF(16mL)に溶解した2−(4−ベンジルオキシフェノキシ)プロピオン酸、エチルエステル[American Cyanamid, 米国特許第 4209651 号](2.0g、6.66mmol)を、窒素雰囲気下、−78℃に冷却し、リチウム ジイソプロピルアミド(THF中2.0M 4.16mL)で滴加処理した。15分後、ベンジルブロミド(1.03mL、8.66mmol)を滴加した後、すぐにテトラブチルアンモニウムヨーダイド(246mg、0.7mmol)を加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を14時間攪拌し、徐々に室温にまであたためた。粗製の反応混合物をEtOAc(15mL)および飽和水性NH4Cl(15mL)に分配し、水層をエーテル(20mL)で一回抽出した。有機層を集め、ブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、油状残留物にした。この物質をグラジエントカラムクロマトグラフィー(SiO2 100g、100% ヘキサン〜20% EtOAc/へキサン)によって精製し、無色の油状物(2.22g、85%)を得た:
Rf = 0.45 (20% EtOAc/ヘキサン); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.10−7.40 (m, 10H), 6.80 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 3.26 (d, 1H), 3.13 (d, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.21 (t, 3H); MS (EI): 391 (M+1)。
【0150】
工程B
2− ( 4−ヒドロキシフェノキシ ) −2−メチル−3−フェニルプロピオン酸、エチルエステル
【化52】
2−(4−ベンジルオキシフェノキシ)−2−メチル−3−フェニルプロピオン酸、エチルエステルの脱ベンジル化は、実施例2、工程Bに記載の様式で行った。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.20−7.28 (m, 5H), 6.73 (d, 2H), 6.66 (d, 2H), 4.71 (b, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.26 (d, 1H), 3.12 (d, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.24 (t, 3H); MS (EI): 301 (M+1), 299 (M−1)。
【0151】
工程C
2−メチル−2− { 4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エトキシ ] フェノキシ } −3−フェニルプロピオン酸、エチルエステル
【化53】
実施例2、工程Aに記載の様式で、2−(4−ヒドロキシフェノキシ)−2−メチル−3−フェニルプロピオン酸、エチルエステルおよび2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エタノール[Hulin, et al., J. Med. Chem. (1992) 35(10), 1853−64]の Mitsunobu カップリングを行った。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.89−7.93 (m, 2H), 7.33−7.41 (m, 3H), 7.19−7.23 (m, 5H), 6.74 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.24 (d, 1H), 3.09 (d, 1H), 2.91 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.21 (t, 3H); MS(EI): 486 (M+1)。
【0152】
工程D
2−メチル−2− { 4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エトキシ ] フェノキシ } −3−フェニルプロピオン酸
2−メチル−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−3−フェニルプロピオン酸、エチルエステルの加水分解は、実施例2、工程Dに記載の様式で行った。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 13.0 (b, 1H), 7.88−7.93 (m, 2H), 7.48−7.55 (m, 3H), 7.22−7.32 (m, 5H), 6.83 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.20 (d, 1H), 3.08 (d, 1H), 2.91 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.21 (s, 3H); MS (EI): 458 (M+1)。
【0153】
実施例7
2−メチル−2−{4−[2−(2−フェニル−5−プロピルオキサゾール−4−イル)−エトキシ]フェノキシ}プロピオン酸
【化54】
工程A
4− ( 2−ベンジルオキシエチル ) −2−フェニルオキサゾール
【化55】
THF(8mL)中の2−(2−フェニルオキサゾール−4−イル)−エタノール(Eli Lilly adn Co. WO 9613264)(500mg、2.64mmol)の溶液に、NaH(215mg、5.28mmol)、次いでテトラブチル−アンモニウムヨーダイド(96mg、0.26mmol)を加えた。10分後、ベンジルブロミド(677mg、3.96mmol、0.47mL)をシリンジで加えた。3時間後、反応物をH2O(20mL)およびジエチルエーテル(20mL)に分配した。有機相をブラインで洗浄した後、水相をまとめ、エーテル(50mL)で抽出し戻した。有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 80mL、25% EtOAc/へキサン)によって精製し、無色の油状物(690mg、93%)として得た:
Rf = 0.46 (25% EtOAc/ヘキサン中); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.03−8.01 (m, 2H), 7.52 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.457.41 (m, 3H), 7.34−7.33 (m, 3H), 7.29−7.26 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.80 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 13C (125 MHz, CDCl3) δ 161.3, 139.3, 138.2, 135.0, 130.1, 128.7, 128.4, 127.7, 127.6, 126.3, 73.0, 68.5, 27.3。
【0154】
工程B
4− ( 2−ベンジルオキシエチル ) −2−フェニル−5−プロピルオキサゾール
【化56】
4−(2−ベンジルオキシエチル)−2−フェニルオキサゾール(670mg、239mmol)をTHF(10mL)に溶解し、−78℃に冷却した後、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M 溶液1.15mL)を加えた。得られたオレンジ色溶液を−65℃にまであたため、45分間攪拌した後、プロピルヨーダイド(1.22g、7.17mmol、0.70mL)をシリンジで加えた。この溶液を室温にあたため、90分攪拌した。この混合物を濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 100mL、ヘキサン〜20% EtOAc/へキサン)によって精製し、無色の油状物(340mg、44%)として得た:
Rf = 0.49 (20% EtOAc/ヘキサン中); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00−7.96 (m, 2H), 7.427.26 (m, 8H), 4.54 (s, 2H), 3.76 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H) 1.68 (六重項, J = 7.0 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【0155】
工程C
2− ( 2−フェニル−5−プロピルオキサゾール−4−イル ) エタノール
【化57】
4−(2−ベンジルオキシエチル)−2−フェニル−5−プロピルオキサゾール(340mg、1.05mmol)をTHF(5mL)に溶解し、Pearlman の触媒(170mg)で処理した。この溶液を水素雰囲気(1気圧)下で90分間、強く攪拌した後、混合物をセライトを通してろ過した。セライトをCH2Cl2ですすぎ、溶液を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮して、無色透明の油状物を得た:
Rf = 0.25 (60% EtOAc/ヘキサン中); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00−7.96 (m, 2H), 7.447.22 (m, 2H), 3.92 (br s, 2H), 2.73 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.0 Hz, 2H) 1.70 (六重項, J = 7.0 Hz, 2 H), 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【0156】
工程D
2−メチル−2− { 4− [ 2− ( 2−フェニル−5−プロピルオキサゾール−4−イル ) −エトキシ ] フェノキシ } プロピオン酸エチルエステル
【化58】
2−(2−フェニル−5−プロピルオキサゾール−4−イル)エタノール(225mg、0.97mmol)およびトリエチルアミン(167mg、1.65mmol、0.23mL)を0℃のCH2Cl2(3.5mL)中に溶解し、メタンスルホニルクロライド(167mg、1.46mmol、0.11mL)で処理した。1時間後、NH4Cl(10%水溶液25mL)を加え、次いで有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮し、油状物を得た。中間体メシラートを、DMF(4mL)中、Cs2CO3(383mg、1.18mmol)および2−(4−ヒドロキシフェノキシ)−2−メチルプロピオン酸エチルエステル(American Home Products 米国特許第 3795691 号)(190mg、0.84mmol)と混合し、55℃に加熱した。18時間後、反応混合物をH2O(25mL)およびEtOAc(25mL)に分配し、次いで有機相をH2Oで洗浄(2×)し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 70mL、ヘキサン〜20% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、無色の油状物(170mg、46%)として得た:
Rf = 0.49 (20% EtOAc/ヘキサン中); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00−7.96 (m, 2H), 7.427.38 (m, 3H), 6.83−6.76 (m, 4H), 4.22 (q, J = 7.0 MHz, 2H), 4.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.0 Hz, 2H) 1.71 (六重項, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.52 (s, 6H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【0157】
工程E
2−メチル−2− { 4− [ 2− ( 2−フェニル−5−プロピルオキサゾール−4−イル ) −エトキシ ] フェノキシ } プロピオン酸
2−メチル−2−{4−[2−(2−フェニル−5−プロピルオキサゾール−4−イル)−エトキシ]フェノキシ}プロピオン酸エチルエステル(170mg、0.39mmol)を実施例1に記載のように加水分解し、生成物を淡黄色油状物として得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.85 (br s, 1H), 8.04−8.00 (m, 2H), 7.447.42 (m, 3H), 6.91−6.72 (m, 4H), 4.16 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H) 1.73 (六重項, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.53 (s, 6H), 1.01 (t, J = 7.0 Hz, 2H)。
【0158】
実施例8
2− ( 4− { 2− [ 2− ( 3,5−ジ− tert −ブチル−4−ヒドロキシフェニル ) オキサゾール−4−イル ] エトキシ } フェノキシ ) −2−メチルプロピオン酸
【化59】
工程A
2− ( 4− { 2− [ 2− ( 3,5−ジ− tert −ブチル−4−ヒドロキシフェニル ) オキサゾール−4−イル ] エトキシ } フェノキシ ) −2−メチルプロピロン酸エチルエステル
【化60】
実施例1に記載の手法にしたがって、トルエン−4−スルホン酸 2−[2−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)オキサゾール−4−イル]エチルエステル(Eli Lilly and Co, 欧州特許出願 98−308063)(490mg、1.04mmol)を2−(4−ヒドロキシフェノキシ)−2−メチルプロパン酸エチルエステル(American Home Products 米国特許第 3795691 号)(203mg、0.90mmol)とカップリングし、生成物(330mg、70%)を無色透明の油状物として得た:
Rf = 0.55 (35% EtOAc/ヘキサン中); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 6.83−6.80 (m, 4H), 5.50 (s, OH), 4.23 (q, J = 7.0 MHz, 2H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.48 (s, 18 H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【0159】
工程B
2−(4−{2−[2−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)オキサゾール−4−イル]エトキシ}フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸
実施例1に記載の手法にしたがって、2−(4−{2−[2−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)オキサゾール−4−イル]エトキシ}フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸エチルエステル(320mg、0.61mmol)を加水分解し、生成物(191mg、63%)を白色固形物として得た:
Rf = 0.07 (40% EtOAc/ヘキサン中); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 6.92−6.80 (m, 4H), 5.51 (s, OH), 4.19 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.48 (s, 18 H)。
【0160】
実施例9
2− ( 4− { 2− [ 2− ( 4−ブロモフェニル ) −5−メチルオキサゾール−4−イル ] エトキシ } フェノキシ ) −2−メチルプロピオン酸
【化61】
工程A
2− ( 4−ブロモフェニル ) −4,5−ジメチルオキサゾール−3−オキシド
【化62】
酢酸(500mL)中の2,3−ブタンジオン モノオキシム(50g、0.49mol)および4−ブロモベンズアルデヒド(1.01g、0.54mol)の溶液を0℃に冷却した後、反応物を攪拌しながら、HClガスをこの溶液中に35分間バブルした。次いでジエチルエーテル(500mL)をこの反応物に加え、生成物を沈殿させ、得られたスラリーを0℃で45分間攪拌した後、ろ過した。固形物をEt2O(50mL)ですすぎ、水(1L)にとり、濃NH4OH(60mL)をこのスラリーに加えた。この混合物をCHCl3で抽出し、有機層を乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下で除去し、2−(4−ブロモフェニル)−4,5−ジメチルオキサゾール−3−オキシド97.4g(74%)を白色固形物として得た。この化合物は24〜48時間で直接使用すべきである:
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); 13C (125 MHz, CDCl3) δ 142.1, 131.9, 129.5, 126.3, 124.1, 122.2, 11.1, 6.2; IR (KBr) 1685, 1529, 1418, 1377, 1233, 1165 cm1; UV (EtOH) λmax 307 nm (ε 24371); HRMS (TOF) m/z 計算値 (C11H11 79BrNO2 として): 267.997, 実測値 267.9951。
【0161】
3−ブロモベンズアルデヒド、2−チオフェンカルボキシアルデヒド、および4−ベンジルオキシベンズアルデヒドを用いて、それぞれ、以下の化合物を同一の手法により製造した:
2−(3−ブロモフェニル)−4,5−ジメチルオキサゾール−3−オキシド:
【化63】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), δ 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。
2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−4,5−ジメチル−オキサゾール−N−オキシド:
【化64】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.408.38 (m, 2H), 7.407.29 (m, 5H), 7.05−7.02 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。
【0162】
工程B
2− ( 4−ブロモフェニル ) −4− ( クロロメチル ) −5−メチルオキサゾール
【化65】
CHCl3(0.90L)中の2−(4−ブロモフェニル)−4,5−ジメチル−オキサゾール−3−オキシド
【化66】
(96.6g、0.36mol)の溶液を酸塩化リン(61.1g、0.40mol)で滴加処理し、反応物を発熱させた後、還流温度で30分間攪拌した。次いで反応物を室温に冷却し、水(2×1L)で洗浄した。水性洗浄物をまとめ、CH2Cl2で抽出し戻した(2×100mL)。有機層を乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の生成物を得、これを熱ヘキサン(300mL)から再結晶し、暗色油状物質から熱上清をデカンテーションして除去した。残りの暗色油状物をさらなる熱ヘキサン(200mL)中で攪拌し、上清をまとめ、0℃に冷却し、生成物を結晶化し、ろ過によって単離し、2−(4−ブロモフェニル)−4−(クロロメチル)−5−メチルオキサゾール74.2g(72%)をライム−グリーン粉末として得た:
Rf = 0.39 (20% EtOAc/ヘキサン中); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.887.86 (m, 2H), 7.597.56 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 2.42 (s, 3H); 13C (125 MHz, CDCl3) δ 159.2, 146.9, 133.2, 132.0, 127.6, 126.1, 124.7, 37.1, 11.5; IR (KBr) 2970, 1633, 1599, 1481, 1401, 1258, 1117, 1008 cm1; UV (EtOH) λmax 281 nm (ε 21349); HRMS (FAB) m/z 計算値 (C11H10 79BrClNO として): 285.9634, 実測値 285.9641; 元素分析 計算値 (C11H9ClBrNO として): C, 46.11; H, 3.17; N, 4.89; Cl, 12.37; Br, 27.88。 実測値 C, 46.28; H 3.07; N, 4.81; Cl, 12.36; Br, 27.88。
【0163】
また以下の化合物を、この手法によって製造した:
2−(3−ブロモフェニル)−4−(クロロメチル)−5−メチルオキサゾール:
【化67】
1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ 8.19 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.41 (s, 3H)。
【0164】
2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−4−クロロメチル−5−メチル−オキサゾール
【化68】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.92−7.90 (m, 2H), 7.427.31 (m, 5H), 7.00−6.98 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.37 (s, 3H); 13C (125 MHz, CDCl3) δ 160.6, 145.9, 136.5, 132.5, 128.9, 128.5, 128.1, 127.9, 127.5, 120.1, 115.1, 70.1, 37.2, 11.2; IR (CHCl3) 1637, 1611, 1499, 1454, 1246, 1168, 1010, 1004, 836, 750, 696 cm1; UV (EtOH) λmax 2825 nm (ε 32622); HRMS (ES+) m/z 正確な質量計算値 (C18H17NO2Cl として) 314.0948, 実測値 314.0939; 元素分析 計算値 (C18H16NO2Cl として): C, 68.90; H, 5.14; N, 4.46; Cl, 11.30。実測値 C, 68.70; H 5.00; N, 3.97; Cl, 11.32。
【0165】
工程C
2− ( 4−ブロモフェニル ) −5−メチル−4−オキサゾール酢酸
【化69】
DMF(400mL)中の2−(4−ブロモフェニル)−4−(クロロメチル)−5−メチルオキサゾール
【化70】
(64.8g、0.23mol)の溶液に、粉末化シアン化カリウム(22.1g、0.34mol)およびヨウ化カリウム(28.6g、0.17mol)を加え、得られた混合物を3.5時間85℃に加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却した。炭酸カリウム(5g)を水(800mL)に溶解し、反応物に滴加し、生成物を沈殿させ(添加後15分強く攪拌)、これをろ過によって単離し、水で洗浄した(2×400mL)。粗製の [2−(4−ブロモフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イル]−アセトニトリルを、そのまま、精製することなく次の工程に用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.43 (s, 3H)。
【0166】
粗製の [2−(4−ブロモフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イル]−アセトニトリル
【化71】
(おそらく0.22mol)を2−メトキシエタノール(630mL)と混合し、水(360mL)中の85% 固形KOH(74.6g、1.33mol)を反応物に加えた。この混合物を3時間加熱還流し、冷却し、2M HCl(500mL)でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下で除去し、トルエンを用いて、共沸混合物により残留する2−メトキシエタノールを除去した。粗製の生成物(57.3g)をトルエン(450mL)から再結晶し、2−(4−ブロモフェニル)−5−メチル−4−オキサゾール酢酸39.8g(60%)をオフホワイト色粉末として得た:
Rf = 0.23 (10% MeOH/CH2Cl2 中); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.00 (br s, 1H), 7.857.83 (m, 2H), 7.587.56 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.36 (s, 3H); 13C (125 MHz, CDCl3) δ 173.8, 159.0, 146.2, 132.0, 129.1, 127.6, 125.9, 124.7, 31.5, 10.2; IR (CHCl3) 2923, 1699, 1641, 1481, 1428, 1306, 1234, 1010, 829, 727 cm1。
【0167】
以下の化合物を同一の手法により製造した。
[2−(3−ブロモフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イル]−アセトニトリル
【化72】
1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ 8.00 (t, J = 1.83 Hz, 1H), 7.90 (dt, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.0, 1.8, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.41 (s, 3H)。
【0168】
2−(3−ブロモフェニル)−5−メチル−4−オキサゾール酢酸
【化73】
1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ 7.99 (t, J = 1.83 Hz, 1H), 7.88 (dt, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.1, 1.8, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.35 (s, 3H)。
【0169】
(5−メチル−2−チオフェン−2−イル−オキサゾール−4−イル)−アセトニトリル。
融点82−84℃;1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 3.60 (s, 2H) 2.40 (s, 3H)。
【0170】
(5−メチル−2−チオフェン−2−イル−4−オキサゾール酢酸。
融点185℃;1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.65 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.31 (s, 3H)。
【0171】
[2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−酢酸
【化74】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.91 (d, 2H, J = 8.21 Hz), 7.45−7.27 (m, 5H), 7.03 (d, 2H, J = 8.21 Hz), 5.11 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); 13C (125 MHz, CDCl3) δ 171.5, 159.8, 158.2, 144.9, 136.6, 129.9, 128.4, 127.9, 127.7, 127.1, 119.9, 115.2, 69.4, 31.6, 9.7; IR (CHCl3) 1711, 1611, 1501, 1293, 1257, 1216, 834, 742cm1; UV (EtOH) λmax 285 nm (ε 25018); HRMS (ES+) m/z 正確な質量計算値 (C19H18NO4 として) 324.1236, 実測値 324.1265; 元素分析 計算値 (C19H17NO4 として): C, 70.58; H, 5.30; N, 4.33。実測値 C, 69.69; H 5.26; N, 4.34。
【0172】
工程D
2− ( 4−ブロモフェニル ) −5−メチル−4−オキサゾールエタノール
【化75】
乾燥THF(175mL)中の2−(4−ブロモフェニル)−5−メチル−4−オキサゾール酢酸(39.1g、0.13mol)の溶液をボラン−THF複合体(THF中の1.0M 溶液227mL、1.3mol)で2時間滴加処理した(反応温度35℃)。N2下室温で2時間攪拌した後、メタノール(60mL)をゆっくり加えて反応をクエンチし、室温で一晩攪拌した。この反応物を1N NaOH(50mL)で希釈し、CH2Cl2(2×200mL)で抽出した。有機層をH2Oで洗浄(3×100mL)し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で溶媒を除去し、粗製の生成物38.7gを得、これをトルエン(200mL、固形物を冷へキサンで洗浄)から再結晶し、2−(4−ブロモフェニル)−5−メチル−4−オキサゾールエタノール26.9g(72%)を白色粉末として得た:
Rf = 0.37 (10% MeOH/CH2Cl2 中); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.847.82 (m, 2H), 7.577.55 (m, 2H), 3.91 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.0 Hz, OH), 2.72 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H); 13C (125 MHz, CDCl3) δ 158.7, 144.5, 134.2, 131.9, 127.4, 126.4, 124.3, 61.8, 28.1, 10.1; IR (KBr) 3293, 2948, 1642, 15985, 1480, 1472, 1401, 1053, 1003, 836, 734 cm1; 元素分析 計算値 (C12H12BrNO2 として): C, 51.09; H, 4.29; N, 4.96; Br, 28.32。実測値 C, 51.31; H 4.06; N, 4.90; Br, 28.19。
【0173】
以下の化合物を同一の手法によって製造した。
2−(3−ブロモフェニル)−5−メチル−4−オキサゾールエタノール
【化76】
融点92〜93℃;1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ 7.99 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 5.5 Hz, OH), 3.63 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H)。
【0174】
2−(5−メチル−2−チオフェン−2−イル−4−オキサゾールエタノール
【化77】
融点71℃;1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.54 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 3.87 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.5 (s, 1H), 2.67 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.25 (s, 3 H)。
【0175】
2−[2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エタノール
【化78】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, 2H, J = 8.60 Hz), 7.45−34 (m, 5H), 7.02 (d, 2H, J = 8.60 Hz), 5.11 (s, 2H), 3.91 (t, 2H , J = 5.7 Hz), 2.71 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.31 (s, 3H); MS (ES+) 計算値 (C19H20NO3 として): Found m/e 310 (M + 1, 100%)。
【0176】
工程E
トルエン−4−スルホン酸 2− [ 2− ( 4−ブロモフェニル ) −5−メチルオキサゾール−4−イル ] エチルエステル
N2下室温のCH2Cl2(150mL)中の2−(4−ブロモフェニル)−5−メチル−4−オキサゾールエタノール
【化79】
(8.89g、31.5mmol)の溶液に、ピリジン(8.74g、110mmol、8.9mL)およびDMAP(0.97g、7.88mmol)を加え、次いでトシル無水物(12.7g、37.8mmol)を少しずつ加えた。発熱し37℃になった反応物を1時間攪拌した後、1N HCl(200mL)を加えた。混合物を15分間強く攪拌し、次いで有機相を乾燥(MgSO4)し、シリカゲル床(200mL、CH2Cl2で充填)を通してろ過した。シリカゲルをEtOAc(100mL)ですすいだ後、溶液を濃縮し、トルエン−4−スルホン酸 2−[2−(4−ブロモフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イル]エチルエステルを得、これをさらに精製することなしに用いた(融点136℃)。
【0177】
対応するアルコールを用い、同一の手法により以下の化合物を製造した:
トルエン−4−スルホン酸 2−[2−(3−ブロモフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イル]エチルエステル。
【化80】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。
【0178】
トルエン−4−スルホン酸 2−(5−メチル−2−チオフェン−2−イルオキサゾール−4−イル)エチルエステル。
【化81】
融点107〜109℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 3.8, 1.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 4.9, 1.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 4.8, 3.5 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.80 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.26 (s, 3 H)。
【0179】
トルエン−4−スルホン酸 2−[2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イル]−エチルエステル。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.80−7.78 (m, 2H), 7.67−7.65 (m, 2H), 7.45−7.34 (m, 5H), 7.25−7.17 (m, 2H), 7.02−6.99 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.29 (t, 2H, J = 6.45 Hz), 2.80 (t, 2H, J = 6.45 Hz), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); 13C (125 MHz, CDCl3) δ 160.25, 144.8, 144.6, 136.5, 132.8, 130.6, 130.2, 129.6, 128.6, 128.1, 127.8, 127.6, 127.4, 127.0, 115.1, 70.1, 68.9, 25.9, 21.4, 10.0; IR (KBr) 1645, 1613, 1499, 1351, 1248, 1190, 1173, 900, 665, 556 cm1; UV (EtOH) λmax 286 nm (ε 22658); HRMS (ES+) m/z 正確な質量計算値 (C26H26NO5S として) 464.1532, 実測値 464.1531; 元素分析 計算値 (C26H25NO5S として): C, 67.37; H, 5.44; N, 3.02。実測値 C, 66.59; H 5.33; N, 3.06。
【0180】
工程F
2− ( 4− { 2− [ 2− ( 4−ブロモフェニル ) −5−メチルオキサゾール−4−イル ] エトキシ } フェノキシ ) −2−メチルプロピオン酸エチルエステル
【化82】
トルエン−4−スルホン酸 2−[2−(4−ブロモフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イル]エチルエステル(上記Eに記載されるように製造)、2−(4−ヒドロキシフェノキシ)−2−メチルプロパン酸エチルエステル(American Home Products 米国特許第 3795691 号)(7.06g、31.5mmol)およびCs2CO3(13.3g、41.0mmol)の混合物をDMF(45mL)中で18時間55℃で加熱した。この反応物をEtOAc(250mL)およびH2O(250mL)に分配し、水相をEtOAcで抽出した(2×100mL)。有機相をまとめ、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮して油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2 1500mL、ヘキサン〜10% EtOAc/へキサン)によって精製し、2−(4−{2−[2−(4−ブロモフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イル]エトキシ}フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸エチルエステル(6.81g、44%)をオフホワイト色固形物として得:
Rf = 0.48 (35% EtOAc/ヘキサン中); 融点 78−79 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.857.82 (m, 2H), 7.577.53 (m, 2H), 6.836.75 (m, 4H), 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
および副産物 2−(4−ブロモフェニル)−5−メチル−4−ビニルオキサゾール (1.81 g, 22%) を白色固形物として得た:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.927.87 (m, 2H), 7.587.55 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 17.3, 10.8 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 10.8, 1.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H)。
【0181】
トルエン−4−スルホン酸 2−[2−(3−ブロモフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イル]エチルエステルおよびトルエン−4−スルホン酸 2−[2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチルエステルをそれぞれ用い、同一の手法により以下の化合物を製造した:
2−(4−{2−[2−(3−ブロモフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イル]エトキシ}フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化83】
Rf = 0.39 (1:4 EtOAc:ヘキサン中); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89−7.86 (m, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80−6.72 (m, 4H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (EI) 510.1 (M+Na)+, 488.1 (M+H)+。
【0182】
2−メチル−2−{4−[2−(5−メチル−2−チオフェン−2−イル−オキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}プロピオン酸エチルエステル。MS (ES) m/e 416.2 (M+1)。
【0183】
2−(4−{2−[2−(4−ベンジルオキシフェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エトキシ}−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化84】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, 2H, J = 8.60 Hz), 7.45−7.33 (m, 5H), 7.01 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.83−6.69 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 4.25−4.09 (m, 4H), 2.94 (t, 2H, J = 6.65 Hz), 2.34 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.29 (t, 3H, J = 9.2 Hz); 13C (125 MHz, CDCl3) δ 174.3, 160.3, 159.5, 154.4, 148.9, 144.5, 136.5, 132.1, 128.6, 128.1, 127.7, 127.5, 121.9, 121.6, 115.7, 115.1, 114.9, 79.7, 70.1, 67.0, 61.2, 26.3, 25.3, 14.1, 10.1; IR (KBr) 2987, 2874, 1729, 1614, 1505, 1287, 1245, 1228, 1171, 1142, 1022, 838 cm1; UV (EtOH) λmax 286 nm (ε 24476); HRMS (ES+) m/z 正確な質量計算値 (C31H34NO6 として) 516.2386, 実測値 516.2362; 元素分析 計算値 (C31H33NO6 として): C, 72.21; H, 6.45; N, 2.71. 実測値 C, 71.90; H 6.62; N, 2.51。
【0184】
工程G
2− ( 4− { 2− [ 2− ( 4−ブロモフェニル ) −5−メチルオキサゾール−4−イル ] エトキシ } フェノキシ ) −2−メチルプロピオン酸
2−(4−{2−[2−(4−ブロモフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イル]エトキシ}フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸エチルエステルを、実施例1に記載のように加水分解し、生成物を得た:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.857.82 (m, 2H), 7.577.53 (m, 2H), 6.836.75 (m, 4H), 4.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.52 (s, 6H)。
【0185】
以下の化合物を同一の手法により加水分解した:
実施例9A: 2−(4−{2−[2−(3−ブロモフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イル]エトキシ}フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸
【化85】
融点158〜159℃;Rf = 0.1 (6:4 EtOAc:ヘキサン); 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.47 (d, 1H) 7.31 (t, 1H), 6.86−6.76 (m, 4H), 4.17 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.46 (s, 6H); MS (EI) 461.0 (M+H)+。
【0186】
実施例9B: 2−(4−{2−[2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エトキシ}−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸
【化86】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, 2H, J = 7.82 Hz), 7.44−7.34 (m, 5H), 7.01 (d, 2H, J = 8.60 Hz), 6.90−6.84 (m, 2H), 6.80−6.74 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.19 (t, 2H, J = 6.65 Hz), 2.934 (t, 2H, J = 6.65 Hz), 2.37 (s, 3H), 1.52 (s, 6H); HRMS (ES+) m/z 正確な質量計算値 (C29H30NO6 として) 488.2073, 実測値 488.2058。
【0187】
実施例10
2− ( 4− { 2− [ 2− ( 3−エチニルフェニル ) −5−メチルオキサゾール−4−イル ] エトキシ } フェノキシ ) −2−メチルプロピオン酸
【化87】
工程A
2− ( 4− { 2− [ 2− ( 3−エチニルフェニル ) −5−メチルオキサゾール−4−イル ] エトキシ } フェノキシ ) −2−メチルプロピオン酸エチルエステル
【化88】
THF(80mL)中の2−(4−{2−[2−(3−ブロモフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イル]エトキシ}−フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸エチルエステル(780mg、1.6mmol)、トリブチル−(エチニル)スタナン(1.02g、3.2mmol、0.934mL)、およびPd(PPh3)4(92mg、0.08mmol)の溶液を還流温度で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して暗緑色ペーストとし、シリカゲル床(50g、1:4 EtOAc:ヘキサン)を通してろ過した。この物質を、カラムクロマトグラフィー(SiO2 40g、1:4 EtOAc:ヘキサン)を2回繰り返してさらに精製し、生成物(550.6mg、79%)を淡緑色油状物として得た:
Rf = 0.30 (1:4 EtOAc:ヘキサン中); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 6.81−6.72 (m, 4H), 4.22−4.12 (m, 4H), 3.09 (s, 1H), 2.91 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.44 (s, 6H), 1.22 (t, 3H); MS (EI) 456.2 (M+Na)+, 434.2 (M+H)+。
【0188】
トリブチル(ビニル)スズおよびトリブチル(フェニルエチニル)スズを用い、それぞれ、以下の化合物を同一の手法により製造した:
2−メチル−2−(4−{2−[5−メチル−2−(3−ビニルフェニル)オキサゾール−4−イル]エトキシ}フェノキシ)プロピオン酸エチルエステル
【化89】
Rf = 0.29 (1:4 EtOAc:ヘキサン中); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.85−7.81 (m, 1H), 7.50−7.34 (m, 3H), 6.80−6.69 (m, 4H), 5.82 (d, 1H), 5.28 (d, 1H), 4.22−4.10 (m, 4H), 2.92 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.44 (s, 6H), 1.24 (t, 3H); MS (EI) 436.2 (M+H)+。
【0189】
2−メチル−2−(4−{2−[5−メチル−2−(3−フェニルエチニルフェニル)オキサゾール−4−イル]エトキシ}フェノキシ)プロピオン酸エチルエステル
【化90】
Rf = 0.46 (1:4 EtOAc:ヘキサン中); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.53−7.49 (m, 3H), 7.40−7.28 (m, 4H), 6.81−6.72 (m, 4H), 4.21−4.14 (m, 4H), 2.93 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.48 (s, 6H), 1.23 (t, 3H); MS (EI) 532.2 (M+Na)+, 510.2 (M+H)+。
【0190】
工程B
2− ( 4− { 2− [ 2− ( 3−エチニルフェニル ) −5−メチルオキサゾール ] −4−イル } エトキシ ) フェノキシ−2−メチルプロピオン酸
実施例2、工程Dの手法にしたがって、2−(4−{2−[2−(3−エチニルフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イル]エトキシ}フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸エチルエステル(94.7mg、0.218mmol)を加水分解し、生成物(67.2mg、76%)を白色固形物として得た:
Rf = 0.10 (6:4 EtOAc:ヘキサン中); 融点 = 131−134 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 6.83−6.74 (m, 4H), 4.18 (t, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.96 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.46 (s, 6H); MS (EI) 428.1 (M+Na)+, 406.2 (M+H)+。
【0191】
上記手法にしたがって、対応するエステルを加水分解した:
実施例10A: 2−メチル−2−(4−{2−[5−メチル−2−(3−ビニルフェニル)オキサゾール−4−イル]エトキシ}フェノキシ)プロピオン酸
【化91】
Rf = 0.19 (6:4 EtOAc:ヘキサン中); 融点 = 137−139 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.86−7.80 (m, 1H), 7.46−7.38 (m, 3H), 6.88−6.77 (m, 4H), 5.82 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.18 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.42 (s, 6H); MS (EI) 430.2 (M+Na)+, 408.2 (M+H)+。
【0192】
実施例10B: 2−メチル−2−(4−{2−[5−メチル−2−(3−フェニルエチニルフェニル)オキサゾール−4−イル]エトキシ}フェノキシ)プロピオン酸
【化92】
Rf = 0.15 (6:4 EtOAc:ヘキサン中); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55−7.43 (m, 3H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35−7.31 (m, 3H), 6.89−6.76 (m, 4H), 4.15 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.49 (s, 6H); MS (EI) 504.1 (M+Na)+, 482.1 (M+H)+。
【0193】
実施例11
2− ( 4− { 2− [ 2− ( 4−エチニルフェニル ) −5−メチルオキサゾール−4−イル ] エトキシ } フェノキシ ) −2−メチルプロピオン酸
【化93】
工程A
2− ( 4− { 2− [ 2− ( 4−エチニルフェニル ) −5−メチルオキサゾール−4−イル ] エトキシ } フェノキシ ) −2−メチルプロピオン酸エチルエステル
【化94】
実施例10工程Aの手法にしたがって、2−(4−{2−[2−(4−ブロモフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イル]エトキシ}フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸エチルエステル(298mg、0.610mmol)をトリブチル(エチニル)スタナンとカップリングし、生成物(224.6mg、49%)をオフホワイト色固形物として得た:
Rf = 0.43 (1:4 EtOAc:ヘキサン中); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 6.80−6.68 (m, 4H), 4.20−4.11 (m, 4H), 3.12 (s, 1H), 2.88 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.46 (s, 6H), 1.21 (t, 3H); MS (EI) 456.2 (M+Na)+, 434.2 (M+H)+。
【0194】
トリブチル(フェニルエチニル)スタナンを用い、同一の手法により以下の化合物を製造した:
2−メチル−2−(4−{2−[5−メチル−2−(4−フェニルエチニルフェニル)−オキサゾール−4−イル]エトキシ}−フェノキシ)プロピオン酸エチルエステル
【化95】
Rf = 0.38 (1:4 EtOAc:ヘキサン中); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, 2H), 7.56 (d, 2H) 7.48, (m, 2H), 7.33−7.32 (m, 3H) 6.81−6.74 (m, 4H), 4.21−4.15 (m, 4H), 2.93 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.53 (s, 6H), 1.24 (t, 3H); MS (EI) 532.2 (M+Na)+, 510.2 (M+H)+。
【0195】
工程B
2− ( 4− { 2− [ 2− ( 4−エチニルフェニル ) −5−メチルオキサゾール−4−イル ] エトキシ } フェノキシ ) −2−メチルプロピオン酸
実施例2、工程Dの手法にしたがって、2−(4−{2−[2−(4−エチニルフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イル]エトキシ}フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(53.2mg、0.123mmol)を加水分解し、生成物(31.7mg、64%)を白色固形物として得た:
Rf = 0.11 (6:4 EtOAc:ヘキサン中); 融点 = 137−139 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 6.86−6.78 (m, 4H), 4.17 (t, 2H), 3.18 (s, 1H), 2.97 (t, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.51 (s, 6H); MS (EI) 428.1 (M+Na)+, 406.1 (M+H)+。
【0196】
以下の化合物を同一の手法により製造した:
実施例11A: 2−メチル−2−(4−{2−[5−メチル−2−(4−フェニルエチニルフェニル)オキサゾール−4−イル]エトキシ}−フェノキシ)プロピオン酸
【化96】
Rf = 0.12 (6:4 EtOAc:ヘキサン中); MS (EI) 504.2 (M+Na)+, 482.2 (M+H)+。
【0197】
実施例12
2− ( 4− { 2− [ 2− ( 3−エチルフェニル ) −5−メチルオキサゾール−4−イル ] エトキシ } フェノキシ ) −2−メチルプロピオン酸
【化97】
工程A
2− ( 4− { 2− [ 2− ( 3−エチルフェニル ) −5−メチルオキサゾール−4−イル ] エトキシ } フェノキシ ) −2−メチルプロピオン酸エチルエステル
【化98】
250mLの厚壁フラスコ中、EtOH:EtOAc(9:1溶液136mL)中の2−(4−{2−[2−(3−エチニルフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イル]エトキシ}フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸エチルエステルの磁気攪拌溶液を窒素でパージし(3×)、次いで10%Pd/C(630mg、0.592mmol Pd)で処理した。この混合物をH2でパージし(3×)、次いで50p.s.i. のH2を14時間アプライした。窒素パージ(3×)後、セライトを通して混合物をろ過し、濃縮して油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2 350g、1:9 EtOAc:ヘキサン〜1:4 EtOAc:ヘキサン)によって精製し、生成物(3.36g、70%)を無色の油状物として得た:
Rf = 0.34 (1:4 EtOAc:ヘキサン中); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80−6.73 (m, 4H), 4.20 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.67 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.26−1.23 (m, 6H); MS (EI) 460.2 (M+Na)+, 438.2 (M+H)+。
【0198】
2−メチル−2−(4−{2−[5−メチル−2−(3−フェニルエチニルフェニル)オキサゾール−4−イル]エトキシ}フェノキシ)プロピオン酸エチルエステルを用い、同一の手法により以下の化合物を製造した:
2−メチル−2−(4−{2−[5−メチル−2−(3−フェネチルフェニル)オキサゾール−4−イル]エトキシ}フェノキシ)−プロピオン酸エチルエステル
【化99】
Rf = 0.36 (1:4 EtOAc:ヘキサン中); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.32−7.20 (m, 3H), 7.19−7.13 (m, 4H), 6.80−6.72 (m, 4H), 4.23−4.16 (m, 4H), 2.94−2.86 (m, 6H), 2.34 (s, 3H), 1.43 (s, 6H), 1.24−1.19 (m, 6H); MS (EI) 536.2 (M+Na)+, 514.2 (M+H)+。
【0199】
工程B
2− ( 4− { 2− [ 2− ( 3−エチルフェニル ) −5−メチルオキサゾール−4−イル ] エトキシ } フェノキシ ) −2−メチルプロピオン酸
実施例2、工程Dの手法にしたがって、2−(4−{2−[2−(3−エチルフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イル]エトキシ}フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(3.36g、7.86mmol)を加水分解し、生成物(2.78g、89%)を白色固形物として得た:
Rf = 0.12 (6:4 EtOAc:ヘキサン中); 融点 = 134−135 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.88−6.77 (m, 4H), 4.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 (q, J = 8 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.49 (s, 6H) 1.24 (t, J = 8 Hz, 3H); MS (EI) 432.1 (M+Na)+, 410.1 (M+H)+。
【0200】
以下の化合物を同一の手法にしたがって製造した:
実施例12A: 2−メチル−2−(4−{2−[5−メチル−2−(3−フェネチルフェニル)オキサゾール−4−イル]エトキシ}フェノキシ)−プロピオン酸
【化100】
Rf = 0.2 (6:4 EtOAc:ヘキサン中); 融点 = 124−125 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.32−7.21 (m, 3H), 7.20−7.16 (m, 4H), 6.88−6.76 (m, 4H), 4.16 (t, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.92 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.51 (s, 6H); MS (EI) 508.2 (M+Na)+, 486.3 (M+H)+。
【0201】
実施例13
2− ( 4− { 2− [ 2− ( 4−エチルフェニル ) −5−メチルオキサゾール−4−イル ] エトキシ } フェノキシ ) −2−メチルプロピオン酸
【化101】
工程A
2− ( 4− { 2− [ 2− ( 4−エチルフェニル ) −5−メチルオキサゾール−4−イル ] エトキシ } フェノキシ ) −2−メチルプロピオン酸エチルエステル
【化102】
実施例12、工程Aの手法にしたがって、2−(4−{2−[2−(4−エチルフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イル]エトキシ}フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸エチルエステルを水素化し、生成物(196mg、87%)を無色の油状物として得た:
Rf = 0.35 (1:4 EtOAc:ヘキサン中); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 6.80−6.74 (m, 4H), 4.22−4.18 (m, 4H), 2.93 (t, 2H), 2.63 (q, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.48 (s, 6H), 1.24−1.19 (m, 6H); MS (EI) 460.2 (M+Na)+, 438.2 (M+H)+。
【0202】
同一の手法により、2−メチル−2−(4−{2−[5−メチル−2−(4−フェニルエチニルフェニル)−オキサゾール−4−イル]エトキシ}フェノキシ)プロピオン酸エチルエステルから以下の化合物を製造した:
2−メチル−2−(4−{2−[5−メチル−2−(4−フェネチルフェニル)オキサゾール−4−イル]エトキシ}フェノキシ)−プロピオン酸エチルエステル
【化103】
Rf = 0.38 (1:4 EtOAc:ヘキサン中); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, 2H), 7.24−7.16 (m, 7H), 6.82−6.74 (m, 4H), 4.22−4.16 (m, 4H), 2.95−2.86 (m, 6H), 2.31 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.24−1.20 (m, 6H); MS (EI) 536.2 (M+Na)+, 514.2 (M+H)+。
【0203】
工程B
実施例2、工程Dの手法にしたがって、2−(4−{2−[2−(4−エチルフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イル]エトキシ}フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(196mg、0.449mmol)を加水分解し、生成物(162mg、88%)を白色固形物として得た:
Rf = 0.08 (6:4 EtOAc:ヘキサン中); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 6.84−6.70 (m, 4H), 4.18 (t, 2H), 2.98 (t, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.22 (t, 3H); MS (EI) 432.2 (M+Na)+, 410.2 (M+H)+。
【0204】
以下の化合物を同一の手法にしたがって製造した:
実施例13A: 2−メチル−2−(4−{2−[5−メチル−2−(4−フェネチルフェニル)オキサゾール−4−イル]エトキシ}フェノキシ)−プロピオン酸
【化104】
Rf = 0.18 (6:4 EtOAc:ヘキサン中); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, 2H), 7.22−7.10 (m, 7H), 6.88−6.78 (m, 4H), 4.18 (t, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.92 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.47 (s, 6H); MS (EI) 508.2 (M+Na)+, 486.2 (M+H)+。
【0205】
実施例14
2− ( 4− { 2− [ 2− ( 4−カルバモイルフェニル ) −5−メチルオキサゾール−4−イル ] エトキシ } フェノキシ ) −2−メチルプロピオン酸
【化105】
工程A
2− ( 4− { 2− [ 2− ( 4−シアノフェニル ) −5−メチルオキサゾール−4−イル ] エトキシ } フェノキシ ) −2−メチルプロピオン酸エチルエステル
【化106】
2−(4−{2−[2−(4−ブロモフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イル]エトキシ}フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸エチルエステル(170mg、0.35mmol)、シアン化銅(I)(96mg、1.07mmol)、およびヨウ化銅(I)(120mg、0.63mmol)をジメチルホルムアミド(1.5mL)に溶解し、150℃に20時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、EtOAc(20mL)および飽和水性FeCl3(20mL)に分配した。有機相をFeCl3溶液、H2O、ブラインで洗浄した後、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 15mL、40% EtOAc/へキサン)によって精製し、無色透明の油状物(132mg、87%)として得た。
Rf = 0.32 (35% EtOAc/ヘキサン中); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.816.76 (m, 4H), 4.21 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (EI) 457.2 (M+Na) +; 435.2 (M+H)+。
【0206】
工程B
2− ( 4− { 2− [ 2− ( 4−カルバモイルフェニル ) −5−メチルオキサゾール−4−イル ] エトキシ } フェノキシ ) −2−メチルプロピオン酸エチルエステル
【化107】
2−(4−{2−[2−(4−シアノフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イル]エトキシ}フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸エチルエステル(60mg、0.14mmol)および炭酸カリウム(30mg、過剰)をジメチルスルホキシド(1mL)に溶解した。0℃に冷却した後、混合物を過酸化水素(30%水溶液120 L)で処理し、次いで室温にあたためた。1時間攪拌した後、混合物をEtOAc(15mL)およびH2Oに分配した。水相をEtOAcで抽出し(3×)、次いで有機相をまとめ、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮し、白色固形物(58mg、93%)として生成物を得た:
融点112℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.816.77 (m, 4H), 6.12 (br s, 1H), 5.66 (br s, 1H), 4.22 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (EI) 475.2 (M+Na) +, 453.2 (M+H)+。
【0207】
工程C
実施例1に記載のように、2−(4−{2−[2−(4−カルバモイルフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イル]エトキシ}フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸エチルエステルを加水分解し、生成物を白色固形物(42mg、90%)として提供した:
Rf = 0.7 (100% EtOAc 中); 融点 126−127 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (br s, 1H), 7.93 (m, 4H), 7.42 (br s, 1H), 6.77 (m, 4H), 4.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.37 (s, 6H); MS (EI) 448.2 (M+Na) +, 425.1 (M+H)+。
【0208】
実施例15
2− ( 4− { 2− [ 2− ( 4−シアノフェニル ) −5−メチルオキサゾール−4−イル ] エトキシ } フェノキシ ) −2−メチルプロピオン酸
【化108】
実施例1の手法にしたがって、2−(4−{2−[2−(4−シアノフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イル]エトキシ}フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸エチルエステル(実施例14に記載されるように製造)を加水分解し、生成物を白色固形物として得た:
1H NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75−6.74 (m, 4H), 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.34 (s, 6H); MS (EI) 407 (M+H)+。
【0209】
実施例16
2−メチル−2− ( 4− { 2− [ 5−メチル−2− ( 4−フェノキシ−フェニル ) −オキサゾール−4−イル ] −エトキシ } −フェノキシ ) −プロピオン酸
【化109】
トルエン(6mL)中の、2−(4−{2−[2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エトキシ}−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化110】
(0.30g、0.614mmol)、リン酸カリウム(0.26g、1.22mmol)、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(0.014g、0.0469mmol)およびフェノール(0.069g、0.733mmol)の混合物を、反応容器に対する減圧を連続適用し、次いで窒素パージすることによって三回脱気した。酢酸パラジウム(II)(0.007g、0.0312mmol)を反応物に加え、混合物を窒素下で3時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、Et2Oで希釈し、水、次いで1N NaOH(10mL)で抽出した。有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で溶媒を除去し、粗製の2−メチル−2−(4−フェノキシ−フェニル)−オキサゾール−4−イル]−エトキシ}−フェノキシ)−プロピオン酸エチルエステル0.316gを得た。
【化111】
MS (ES+) 計算値 (C30H31NO6 として): 実測値 m/e 502.3 (M + 1, 100%)。
【0210】
粗製の2−メチル−2−(4−{2−[5−メチル−2−(4−フェノキシ−フェニル)−オキサゾール−4−イル]−エトキシ}−フェノキシ)−プロピオン酸エチルエステル(0.316g、0.614mmol)を無水のEtOH(20mL)中の5N NaOH(0.61mL、3.05mmol)と混合し、3時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、ハイフロ(hyflo)を通してろ過し、減圧下でろ液から溶媒を除去した。残留物を1N HCl(3.2mL)で酸性化した後、EtOAcおよび水で抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)し、減圧下で溶媒を除去し、粗製の2−メチル−2−(4−{2−[5−メチル−2−(4−フェノキシフェニル)−オキサゾール−4−イル]−エトキシ}−フェノキシ)−プロピオン酸0.282gを得た。この物質の約1/3をLCMSによって精製し、分析上純粋な2−メチル−2−(4−{2−[5−メチル−2−(4−フェノキシ−フェニル)−オキサゾール−4−イル]−エトキシ}−フェノキシ)−プロピオン酸0.014gを得た:
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, 2H, J = 8.80 Hz), 7.36−7.32 (m, 2H), 7.18−7.12 (m, 1H), 7.03−6.99 (m, 3H), 6.88−6.86 (m, 2H), 6.79−6.77 (m, 3H), 4.16 (t, 2H, J = 6.84Hz), 2.94 (t, 2H, J = 6.84 Hz), 2.34 (s, 3H), 1.44 (s, 6H). HRMS (ES+) m/z 正確な質量計算値 (C28H28NO6 として) 474.1917, 実測値 474.1929。
【0211】
4−メトキシフェノール、4−ヒドロキシベンゾトリフルオライド、o−クレゾール、クアイアコール(quaiacol)、3−tert−ブチルフェノール、および3−メトキシフェノールをそれぞれ用い、同一の手法により以下の化合物を製造した:
実施例16A: 2−[4−(2−{2−[4−(4−メトキシ−フェノキシ)−フェニル]−5−メチル−オキサゾール−4−イル}−エトキシ)−フェノキシ]−2−メチル−プロピオン酸
【化112】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, 2H, J = 8.80 Hz), 7.00−6.96 (m, 4H), 6.91−6.85 (m, 4H), 6.77 (d, 2H, J = 8.80 Hz), 4.17 (t, 2H, J = 5.87 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.04 (t, 2H, J = 5.87 Hz), 2.40 (s, 3H), 1.47 (s, 6H). HRMS (ES+) m/z 正確な質量計算値 (C29H30NO7 として) 504.2022, 実測値 504.2046。
【0212】
実施例16B: 2−メチル−2−[4−(2−{5−メチル−2−[4−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−フェニル]−オキサゾール−4−イル}−エトキシ)−フェノキシ]−プロピオン酸
【化113】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, 2H, J = 8.80 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.80 Hz), 7.11−7.08 (m, 4H), 6.87−6. 86 (m, 2H), 6.78−6.75 (m, 2H), 4.17 (t, 2H, J = 5.87 Hz), 3.04 (t, 2H, J = 5.87 Hz), 2.41 (s, 3H), 1.48 (s, 6H). HRMS (ES+) m/z 正確な質量計算値 (C29H27NO6F3 として) 542.1790, 実測値 542.1806。
【0213】
実施例16C: 2−メチル−2−(4−{2−[5−メチル−2−(4−o−トリルオキシ−フェニル)−オキサゾール−4−イル]−エトキシ}−フェノキシ)−プロピオン酸
【化114】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, 2H, J = 8.80 Hz), 7.21−7.04 (m, 3H), 6.90−6.80 (m, 5H), 6.72−6.70 (m, 2H), 4.09 (t, 2H, J = 6.60 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 6.60 Hz), 2.29 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.45 (s, 6H). HRMS (ES+) m/z 正確な質量計算値 (C29H30NO6 として) 488.2073, 実測値 488.2072。
【0214】
実施例16D: 2−[4−(2−{2−[4−(2−メトキシ−フェノキシ)−フェニル]−5−メチル−オキサゾール−4−イル}−エトキシ)−フェノキシ]−2−メチル−プロピオン酸
【化115】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.20−7.18 (m, 1H), 7.07−6.85 (m, 5H), 6.87−6.85 (m, 2H), 6.77−6.75 (m, 2H), 4.17 (t, 2H, J = 5.87 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.06 (t, 2H, J = 5.87 Hz), 2.41 (s, 3H), 1.48 (s, 6H). HRMS (ES+) m/z 正確な質量計算値 (C29H30NO7 として) 504.2022, 実測値 504.2021。
【0215】
実施例16E: 2−[4−(2−{2−[4−(3−tert−ブチル−フェノキシ)−フェニル]−5−メチル−オキサゾール−4−イル}−エトキシ)−フェノキシ]−2−メチル−プロピオン酸
【化116】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, 2H, J = 8.60 Hz), 7.30−7.27 (m, 1H), 7.23−7.18 (m, 1H), 7.08−7.02 (m, 3H), 6.88−6.82 (m, 3H), 6.78−6.75 (m, 2H), 4.18 (t, 2H, J = 5.87 Hz), 3.06 (t, 2H, J = 5.87 Hz), 2.41 (s, 3H), 1.48 (s, 6H), 1.29 (s, 9H). HRMS (ES+) m/z 正確な質量計算値 (C32H36NO6 として) 530.2543, 実測値 530.2538。
【0216】
実施例16F: 2−[4−(2−{2−[4−(3−メトキシ−フェノキシ)−フェニル]−5−メチル−オキサゾール−4−イル}−エトキシ)−フェノキシ]−2−メチル−プロピオン酸
【化117】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.31−7.24 (m, 1H), 7.08 (d, 2H, J = 8.60 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.79−6.77 (m, 3H), 6.76−6.62 (m, 2H), 4.19 (t, 2H, J = 5.87 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.10 (t, 2H, J = 5.87 Hz), 2.45 (s, 3H), 1.50 (s, 6H). HRMS (ES+) m/z 正確な質量計算値 (C29H30NO7 として) 504.2022, 実測値 504.2009。
【0217】
実施例17
2−メチル−2− ( 4− { 2− [ 5−メチル−2− ( 3−フェノキシ−フェニル ) −オキサゾール−4−イル ] −エトキシ } −フェノキシ ) −プロピオン酸
【化118】
工程A
2−メチル−2− ( 4− { 2− [ 5−メチル−2− ( 3−フェノキシ−フェニル ) −オキサゾール−4−イル ] −エトキシ } −フェノキシ ) −プロピオン酸エチルエステル
【化119】
2−(4−{2−[2−(3−ブロモフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イル]エトキシ}フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸エチルエステル
【化120】
(303mg、0.620mmol)、フェノール(116.7mg、1.24mmol)、リン酸カリウム(276.4mg、1.302mmol)、酢酸カリウム(13.9mg、0.062mmol)、および2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(27.8mg、0.093mmol)の溶液をN2下で混合し、これにトルエン(6.2mL)を加えた。混合物を4時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物をEt2O(20mL)およびH2O(10mL)に分配した。層を分離し、有機相を1M NaOH(10mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、濃縮して茶色残留物を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2 20g、1:4 EtOAc:ヘキサン)によって精製し、油状物として104.9mg(34%)を得た。
Rf = 0.45 (1:4 EtOAc:ヘキサン中); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98−7.96 (m, 1H), 7.74−7.71 (m, 1H), 7.63−7.62 (m, 1H), 7.43−7.33 (m, 3H), 7.14−7.10 (m, 1H), 7.06−7.01 (m, 2H), 6.82−6.74 (m, 4H), 4.23 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.28−1.24 (t, J = 8.0 Hz, 3H); MS (EI) 540.0 (M+K)+, 502.0 (M+H)+。
【0218】
2−メチルフェノールを用い、同一の手法により以下の化合物を製造した:
2−メチル−2−(4−{2−[5−メチル−2−(3−o−トリルオキシ−フェニル)−オキサゾール−4−イル]−エトキシ}−フェノキシ)−プロピオン酸エチルエステル
【化121】
Rf = 0.45 (1:4 EtOAc:ヘキサン中); MS (EI) 554.1 (M+K)+, 516.1 (M+H)+。
【0219】
工程B
2−メチル−2− ( 4− { 2− [ 5−メチル−2− ( 3−フェノキシ−フェニル ) −オキサゾール−4−イル ] −エトキシ } −フェノキシ ) −プロピオン酸
2−メチル−2−(4−{2−[5−メチル−2−(3−フェノキシ−フェニル)−オキサゾール−4−イル]−エトキシ}−フェノキシ)プロピオン酸エチルエステル(104.9mg、0.209mmol)を実施例2、工程Dの手法にしたがって加水分解し、粗製の生成物を得、これをLC/MSによって精製し、生成物(3.8mg、3.8%)を凍結乾燥固形物として得た。
Rf = 0.10 (6:4 EtOAc:ヘキサン中) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78−7.61 (m, 1H), 7.69−7.66 (m, 1H), 7.42−7.29 (m, 3H), 7.13−6.97 (m, 3H), 6.86−6.74 (m, 4H), 4.13 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.94 (s, J = 6.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.46 (s, 6H); MS (EI) 474.1 (M + H)+。
【0220】
2−メチル−2−(4−{2−[5−メチル−2−(3−o−トリルオキシ−フェニル)−オキサゾール−4−イル]−エトキシ}−フェノキシ)−プロピオン酸エチルエステル
【化122】
を用い、同一の手法により以下の化合物を製造した:
実施例17A: 2−メチル−2−(4−{2−[5−メチル−2−(3−o−トリルオキシ−フェニル)−オキサゾール−4−イル]−エトキシ}−フェノキシ)−プロピオン酸
【化123】
Rf = 0.11 (6:4 EtOAc:ヘキサン中); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63−7.62 (m, 1H), 7.47−7.46 (m,1H), 7.35−7.31 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17−7.12 (m, 1H) 7.07−7.03 (m, 1H) 6.94−6.82 (m, 4H), 6.75− 6.72 (m, 2H) 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.47 (s, 6H); MS (EI) 488.1 (M + H)+。
【0221】
実施例18
2− [ 4− ( 2− { 2− [ 4− ( 4−ベンゾイル−フェノキシ ) −フェニル ] −5−メチル−オキサゾール−4−イル } −エトキシ ) −フェノキシ ] −2−メチル−プロピオン酸
【化124】
アニソール(4mL)中の、2−(4−{2−[2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エトキシ}−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(0.20g、0.410mmol)、フェニルボロン酸(0.055g、0.451mmol)、粉末化K2CO3(0.169g、1.22mmol)、ヨウ化カリウム(0.20g、1.20mmol)、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.023g、0.0414mmol)および塩化パラジウム(II)の混合物
次いでこの反応混合物に通して一酸化炭素をバブルし、混合物を飽和させた。次いで反応物を、一酸化炭素バルーン下の油浴中で2時間、80℃で加熱した。反応物を冷却し、Et2Oで希釈し、水およびブラインで抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)し、減圧下で溶媒を除去し、油状物を得、これをシリカゲル床に通し、ほとんどのアニソールを除去した(98:2比 CH2Cl2:MeOH)。得られた油状物をEtOH(8mL)に溶解し、還流温度で1時間、5N NaOH(0.1mL)で処理した。反応混合物を冷却し、1N HCl(1mL)で酸性化し、反応混合物をEtOAcおよび水で抽出し、粗製の2−[4−(2−{2−[4−(4−ベンゾイル−フェノキシ)−フェニル]−5−メチル−オキサゾール−4−イル}−エトキシ)−フェノキシ]−2−メチル−プロピオン酸0.061gを得、これをLCMSによって精製し、2−[4−(2−{2−[4−(4−ベンゾイル−フェノキシ)−フェニル]−5−メチル−オキサゾール−4−イル}−エトキシ)−フェノキシ]−2−メチル−プロピオン酸0.017gを得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, 2H, J = 8.21 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 8.21 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 8.21 Hz), 7.63−7.60 (m, 1H), 7.53−7.49 (m, 2H), 6.90 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.80 (d, 2H, J = 8.60), 4.21 (t, 2H, J = 5.87 Hz), 3.07 (t, 2H, J = 5.87 Hz), 2.45 (s, 3H), 1.52 (s, 6H). HRMS (ES+) m/z 正確な質量計算値 (C29H28NO6 として) 486.1917, 実測値 486.1904。
【0222】
実施例19
2− ( 4− { 2− [ 2− ( 4−ヒドロキシ−フェニル ) −5−メチル−オキサゾール−4−イル ] −エトキシ } −フェノキシ ) −2−メチル−プロピオン酸
【化125】
工程A
2− ( 4− { 2− [ 2− ( 4−ヒドロキシ−フェニル ) −5−メチル−オキサゾール−4−イル ] −エトキシ } −フェノキシ ) −2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化126】
テトラヒドロフラン(100mL)およびメタノール(100mL)中の2−(4−{2−[2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エトキシ}−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(8.16g、15.8mmol)および5%パラジウム−炭素(1.63g)の混合物を、窒素、次いで水素で続けてパージし、その後、水素バルーン下、室温で18時間攪拌した。ハイフロを通して反応混合物をろ過し、減圧下でろ液から溶媒を除去し、油状物を得、これをEtOAcに溶解し、乾燥(MgSO4)した。減圧下で溶媒を除去し、2−(4−{2−[2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エトキシ}−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル6.40g(95%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.25 (bs, 1H), 7.32 (d, 2H, J = 8.79 Hz), 6.75−6.67 (m, 4H), 6.65 (d, 2H, J = 8.79 Hz), 4.17 (q, 2H, J = 6.84 Hz), 4.09 (t, 2H, J = 6.35 Hz), 2.88 (t, 2H, J = 6.35 Hz), 2.30 (s, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.21 (t, 3H, J = 6.84 Hz); 13C (125 MHz, CDCl3) δ 174.4, 160.2, 159.0, 154.3, 148.9, 144.7, 131.5, 128.1, 122.0, 121.6, 118.7, 115.9, 115.7, 114.9, 79.8, 66.8, 61.3, 25.9, 25.2, 14.1, 10.1; IR (KBr) 2985, 2941, 2809, 2606, 1742, 1731, 1507, 1442, 1277, 1233, 1213, 1170, 1137 cm1; UV (EtOH) λmax 285 nm (ε 21145), 219 nm ( 15842); HRMS (ES+) m/z 正確な質量計算値 (C24H28NO6 として) 426.1917, 実測値 426.1896; 元素分析 計算値 (C24H27NO6 として): C, 67.75; H, 6.40; N, 3.29。実測値 C, 67.22; H 6.50; N, 2.79。
【0223】
工程B
2− ( 4− { 2− [ 2− ( 4−ヒドロキシ−フェニル ) −5−メチル−オキサゾール−4−イル ] −エトキシ } −フェノキシ ) −2−メチル−プロピオン酸
【化127】
テトラヒドロフラン(10mL)中の2−(4−{2−[2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エトキシ}−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸(0.238g、0.490mmol)および5% パラジウム−炭素(0.10g)の混合物を、窒素、次いで水素で続けてパージした後、水素バルーン下、室温で18時間攪拌した。ハイフロを通して反応混合物をろ過し、減圧下でろ液から溶媒を除去し、油状物を得、これをCH2Cl2に溶解し、乾燥(MgSO4)した。減圧下で溶媒を除去し、粗製の油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(9/1 CH2Cl2/MeOH)によって精製し、2−(4−{2−[2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エトキシ}−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸0.072g(37%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.08 (bs, 1H), 7.70 (d, 2H, J = 8.60 Hz), 6.84−6.72 (m, 6H), 4.08 (t, 2H, J = 6.65 Hz), 2.83 (t, 2H, J = 6.65 Hz), 2,28 (s, 3H), 1.33 (s, 6H); MS (ES+) 計算値 (C22H23NO6 として): 実測値 m/e 398 (M + 1, 100%)。
【0224】
実施例20
2− ( 4− { 2− [ 2− ( 4−メトキシ−フェニル ) −5−メチル−オキサゾール−4−イル ] −エトキシ } −フェノキシ ) −2−メチル−プロピオン酸
【化128】
工程A
2− ( 4− { 2− [ 2− ( 4−メトキシ−フェニル ) −5−メチル−オキサゾール−4−イル ] −エトキシ } −フェノキシ ) −2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化129】
2−(4−{2−[2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エトキシ}−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(0.15g、0.352mmol)、ヨウ化メチル(0.15g、1.06mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(0.023g、0.0713)mmol)の溶液をNaOHの50重量%溶液(0.1mL)で処理した。この反応混合物を水および比較的多量のCH2Cl2で抽出し、有機層を乾燥(MgSO4)した。溶媒を減圧下で除去し、粗製の油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(2/1 ヘキサン/EtOAc)で精製し、2−(4−{2−[2−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エトキシ}−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル0.038g(25%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87−7.85 (m, 2), 6.90−6.88 (m, 2H), 6.78−6.71 (m, 4H), 4.21−4.06 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 2.88 (t, 2H, J = 6.60 Hz), 2.29 (s, 3H), 1.47 (s, 6H), 1.23 (t, 3H, J = 7.33 Hz); MS (ES+) 計算値 (C25H30NO6 として): 実測値 m/e 440 (M + 1, 100%)。
【0225】
工程B
2− ( 4− { 2− [ 2− ( 4−メトキシ−フェニル ) −5−メチル−オキサゾール−4−イル ] −エトキシ } −フェノキシ ) −2−メチル−プロピオン酸
エタノール(5mL)中の2−(4−{2−[2−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エトキシ}−フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸エチルエステル(0.036g、0.0819mmol)の溶液を5N NaOH(0.1mL)で処理し、反応物を1時間加熱還流した。この反応混合物を冷却し、減圧下で溶媒を除去した。得られた油状物を1N HClで酸性化し、EtOAcおよび水で抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)し、減圧下で溶媒を除去し、2−(4−{2−[2−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エトキシ}−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸0.034g(100%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, 2H, J = 8.60 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.60 Hz), 6.90−6.87 (m, 2H), 6.79−6.77 (m, 2H), 4.17 (t, 2H, J = 6.45 Hz), 3.85 (s, 3H), 2.98 (t, 2H, J = 6.45 Hz), 2.36 (s, 3H), 1.52 (s, 6H); HRMS (ES+) m/z 正確な質量計算値 (C23H26NO6 として) 412.1760, 実測値 412.1783。
【0226】
それぞれエチルヨーダイド、2−ヨードプロパン、1−ヨードプロパン、および1−ヨードヘキサンを用い、同一の手法にしたがって以下の化合物を製造した:
実施例20A: 2−(4−{2−[2−(4−エトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エトキシ}−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸
【化130】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90−7.88 (m, 2H), 6.936.88 (m, 4H), 6.80−6.77 (m, 2H), 4.16 (t, 2H, J = 6.65 Hz), 4.07 (q, 2H, J = 6.65 Hz), 2.96 (t, 2H, J = 6.65 Hz), 2.35 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.43 (t, 3H, J = 6.65 Hz); HRMS (ES+) m/z 正確な質量計算値 (C24H28NO6 として) 426.1917, 実測値 426.1945。
【0227】
実施例20B: 2−(4−{2−[2−(4−イソプロポキシフェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エトキシ}−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸
【化131】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.82−7.80 (m, 2H), 6.85−6.80 (m, 4H), 6.71−6.69 (m, 2H), 4.53 (七重項, 1H, J = 6.25 Hz), 4.07 (t, 2H, J = 6.65 Hz), 2.89 (t, 2H, J = 6.65 Hz), 2.28 (s, 3H), 1.46 (s, 6H), 1.28 (d, 6H, J = 6.25 Hz); HRMS (ES+) m/z 正確な質量計算値 (C25H30NO6 として) 440.2073, 実測値 440.2104。
【0228】
実施例20C: 2−メチル−2−(4−{2−[5−メチル−2−(4−プロポキシ−フェニル)−オキサゾール−4−イル]−エトキシ}−フェノキシ)−プロピオン酸
【化132】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83−7.80 (m, 2H), 6.87−6.81 (m, 4H), 6.73−6.71 (m, 2H), 4.09 (t, 2H, J = 6.65 Hz), 3.89 (t, 2H, J = 6.65 Hz), 2.88 (t, 2H, J = 6.65 Hz), 2.28 (s, 3H), 1.78−1.73 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 0.98 (t, 3H, J = 7.43 Hz); HRMS (ES+) m/z 正確な質量計算値 (C25H30NO6 として) 440.2073, 実測値 440.2047。
【0229】
実施例20D: 2−(4−{2−[2−(4−ヘキシルオキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エトキシ}−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸
【化133】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, 2H, J = 8.21 Hz), 6.86−6.81 (m, 4H), 6.71 (m, 2H, J = 9.00 Hz), 4.09 (t, 2H, J = 6.65 Hz), 3.92 (t, 2H, J = 6.65 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 6.65 Hz), 2.28 (s, 3H), 1.74−1.68 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.43−1.35 (m, 2H), 1.33−1.25 (m, 4H), 0.88−0.71 (m, 3H); HRMS (ES+) m/z 正確な質量計算値 (C28H36NO6 として) 482.2543, 実測値 482.2552。
【0230】
実施例21
2− ( 4− { 2− [ 2− ( 4−シクロヘキシルオキシ−フェニル ) −5−メチル−オキサゾール−4−イル ] −エトキシ } −フェノキシ ) −2−メチル−プロピオン酸
【化134】
工程A
2− ( 4− { 2− [ 2− ( 4−シクロヘキシルオキシ−フェニル ) −5−メチル−オキサゾール−4−イル ] −エトキシ } −フェノキシ ) −2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
THF(18mL)中の、2−(4−{2−[2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エトキシ}−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(0.60g、1.41mmol)、シクロヘキサノール(0.212g、2.11mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.55g、2.10mmol)の0℃溶液に、THF(2mL)中のジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.43g、2.12mmol)を加えた。反応物を室温にあたため、N2下で18時間攪拌した。この反応混合物に直接シリカゲルを加え、減圧下で溶媒を除去し、粗製の生成物をシリカゲルに吸収した。次いでこの粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(3/1 ヘキサン/EtOAc)によって精製し、2−(4−{2−[2−(4−シクロヘキシルオキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エトキシ}−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル0.339g(47%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.94−7.85 (m, 2H), 6.92 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.82−6.75 (m, 4H), 4.32−4.23 (m, 1H), 4.21−4.16 (m, 4H), 2.98−2.90 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.05−1.95 (m, 2H), 1.85−1.78 (m, 2H), 1.62−1.51 (m, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.42−1.25 (m, 3H), 1.27 (t, 3H, J = 7.23 Hz); MS (ES+) 計算値 (C30H38NO6 として): 実測値 m/e 508.3 (M + 1, 100%)。
【0231】
工程B
2− ( 4− { 2− [ 2− ( 4−シクロへキシルオキシ−フェニル ) −5−メチル−オキサゾール−4−イル ] −エトキシ } −フェノキシ ) −2−メチル−プロピオン酸
エタノール(40mL)中の2−(4−{2−[2−(4−シクロヘキシルオキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]エトキシ}−フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸エチルエステル(0.339g、0.667mmol)の溶液を5N NaOH(0.8mL)で処理し、反応物を1時間加熱還流した。この反応混合物を冷却し、減圧下で溶媒を除去した。得られた油状物を1N HClで酸性化し、EtOAcおよび水で抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)し、減圧下で溶媒を除去し、2−(4−{2−[2−(4−シクロヘキシルオキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エトキシ}−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸0.304g(95%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.94−7.85 (m, 2H), 6.89−6.73 (m, 4H), 6.71 (d, 2H, J = 9.28 Hz), 4.30−4.23 (m, 1H), 4.14−4.05 (m, 2H), 2.95−2.85 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.98−1.85 (m, 2H), 1.80−1.75 (m, 2H), 1.58−1.40 (m, 8H), 1.38−1.20 (m, 4H); HRMS (ES+) m/z 正確な質量計算値 (C28H34NO6 として) 480.2386, 実測値 480.2381。
【0232】
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールを用いて以下の化合物を製造した:
実施例21A: 2−メチル−2−[4−(2−{5−メチル−2−[4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニル]−オキサゾール−4−イル}−エトキシ)−フェノキシ]−プロピオン酸
【化135】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88−7.83 (m, 2H), 6.89 (d, 2H, J = 8.79 Hz), 6.84−6.80 (m, 2H), 6.79−6.72 (m, 2H), 4.51−4.46 (m, 1H), 4.12 (t, 2H, J = 6.35 Hz), 3.94−3.89 (m, 2H), 3.56−3.50 (m, 2H), 2.92 (t, 2H, J = 6.65 Hz), 2.29 (s, 3H), 2.00−1.95 (m, 2H), 1.78−1.70 (m, 2H), 1.45 (s, 6H); HRMS (ES+) m/z 正確な質量計算値 (C27H32NO7 として) 482.2179, 実測値 482.2189。
【0233】
実施例22
2−メチル−2− [ 4− ( 2− { 5−メチル−2− [ 4− ( 4,4,5,5−テトラメチル− [ 1,3,2 ] ジオキサボロラン−2−イル ) −フェニル ] −オキサゾール−4−イル } −エトキシ ) −フェノキシ ] −プロピオン酸
【化136】
工程A
2−メチル−2− [ 4− ( 2− { 5−メチル−2− [ 4− ( 4,4,5,5−テトラメチル [ 1,3,2 ] ジオキサボロラン−2−イル ) −フェニル ] −オキサゾール−4−イル } −エトキシ ) −フェノキシ ] −プロピオン酸エチルエステル
【化137】
DMSO(31.2mL)中の2−(4−{2−[2−(4−ブロモフェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エトキシ}−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(3.00g、6.155mmol)、KOAc(1.81g、18.466mmol)、およびビス(ピナコラート)ジボロン(1.87g、7.387mmol)を入れたフラスコをN2でフラッシュし、パージした(3回)。次いで、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの複合体(1:1)(905mg、1.108mmol)を加えた。80℃2時間で攪拌した後、反応物をHPLCによってチェックした。生成物をCH2Cl2(60mL)で抽出し、H2Oで洗浄した。水層をCH2Cl2(60mL)で抽出し戻した。有機層をまとめ、H2O(50mL)で洗浄し、NaClで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。ヘキサン、10% EtOAc、20% EtOAc、次いで40% EtOAcを用いるフラッシュクロマトフラフィーにより、定量的収量の生成物を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, 2 H), 7.82 (d, 2 H), 6.76 (d, 2 H), 6.73 (d, 2 H), 4.22 (q, 2 H), 4.18 (t, 2 H), 2.93 (t, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 1.47 (s, 6 H), 1.31 (s, 12 H), 1.21 (t, 3 H); MS (EI) 536.3 (M+H)+。
【0234】
工程B
2−メチル−2− [ 4− ( 2− { 5−メチル−2− [ 4− ( 4,4,5,5−テトラメチル− [ 1,3,2 ] ジオキサボロラン−2−イル ) −フェニル ] −オキサゾール−4−イル } −エトキシ ) −フェノキシ ] −プロピオン酸
2−メチル−2−[4−(2−{5−メチル−2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−オキサゾール−4−イル}−エトキシ)−フェノキシ]−プロピオン酸エチルエステル(55mg、0.103mmol)のサンプルを、5N NaOH 3mLを含むEtOH 10mLに溶解した。この混合物を60℃で1時間攪拌しておいた。混合物を室温に冷却した後、5N HClを滴加して、pH2に酸性化した。この酸性混合物をH2O 10mLで希釈した後、CH2Cl2で抽出した(2×25mL)。有機層をまとめ、NaClで乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、所望の酸化合物49mg(94%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, 2 H), 7.95 (d, 2 H), 6.82 (d, 2 H), 6.74 (d, 2 H), 4.35 (t, 2 H), 3.25 (t, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 1.44 (s, 6 H), 1.32 (s, 12 H); MS (EI) 508.0 (M+H)+。
【0235】
実施例23
2−メチル−2− { 3− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エトキシ ] フェノキシ } プロピオン酸
【化138】
工程A
トルエン−4−スルホン酸 2− ( 2−フェニル−4−イル−5−メチルオキサゾール−4−イル ) エチルエステル
【化139】
実施例9、工程Eに記載の手法にしたがって、2−フェニル−5−メチル−4−オキサゾールエタノールをトルエン−4−スルホン酸 2−(2−フェニル−4−イル−5−メチルオキサゾール−4−イル)エチルエステルに変換した(融点132〜134℃)。
【0236】
工程B
2−メチル−2− { 3− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エトキシ ] フェノキシ } プロピオン酸エチルエステル
【化140】
実施例1に記載の手法にしたがって、トルエン−4−スルホン酸 2−(2−フェニル−4−イル−5−メチルオキサゾール−4−イル)エチルエステル(382mg、1.07mmol)および2−(3−ヒドロキシフェノキシ)−2−メチルプロピオン酸エチルエステル(Columbia University WO 9731530)(200mg、0.89mmol)をカップリングし、無色の油状物として生成物(276mg、76%)を得た:
Rf = 0.59 (20% EtOAc/ヘキサン中); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (m, 2H) 7.40−7.38 (m, 3H), 7.06 (t, J = 8.0 Hz), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.36 (d, 8.0Hz), 4.22−4.15 (m, 4H), 2.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.55 (s, 6H), 1.21 (t, J = 9.4 Hz, 3H); MS (EI) 410.1 (M+H)+。
【0237】
工程C
2−メチル−2− { 3− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エトキシ ] フェノキシ } プロピオン酸
実施例2の手法にしたがって、2−メチル−2−{3−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}プロピオン酸エチルエステル(276mg)を加水分解し、生成物(4.30g、99%)を白色固形物として得た:
融点140〜141℃;Rf = 0.11 in 60% EtOAc/hexanes; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (m, 2H), 7.43−7.41 (m, 3H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.58 (s, 6H); MS (EI) 381.9 (M+H)+。
【0238】
実施例24
2−メチル−2− { 2−メチル−4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エトキシ ] フェノキシ } プロピオン酸
【化141】
工程A
2− ( 4−ベンジルオキシ−2−ホルミルフェノキシ ) −2−メチルプロピオン酸エチルエステル
乾燥DMF(25mL)中の、5−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(Kappe, T.; Witoszynskyj, T. Arch. Pharm., 1975, 308 (5), 339−346)(2.28g、10.0mmol),エチルブロモイソブチラート(2.2mL、15mmol)、および炭酸セシウム(3.26g、10.0mmol)を80℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、水(30mL)およびエーテル(75mL)に分配した。有機層をブライン(15mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(30mL)で抽出し戻し、ブライン(20mL)で洗浄した。有機層をまとめ、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、茶色油状物を得た。粗製の生成物を、ヘキサン:酢酸エチル(2.5:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色固形物(3.04g、89%)を得た:
融点65℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.62 (s, 6H), 4.23 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 4.6, 9.0 Hz), 7.30−7.43 (m, 6H); MS (ES) m/e 343.1 [M+1]。
【0239】
工程B
2− ( 4−ヒドロキシ−2−メチル−フェノキシ ) −2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
エタノール(250mL)中の2−メチル−2−{2−メチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}プロピオン酸(9.00g、26.3mmol)を5% Pd/C(1.25g)および水素(60psi、室温、一晩)で処理した。さらに5% Pd/C(1.25g)を加え、反応を6時間40℃で継続した。この混合物をろ過し、濃縮し、黄褐色油状物(6.25g)を得た。この油状物を9モル%の2−(4−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステルを含有していた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.51 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 4.24 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 5.68 (brs, 1H), 6.47 (dd, 1H, J = 3.4, 8.8 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.60 (brs, 1H)。
【0240】
工程C
2−メチル−2− { 2−メチル−4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エトキシ ] フェノキシ } プロピオン酸エチルエステル
2−(4−ヒドロキシ−2−メチル−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(4.50g、18.9mmol)、トルエン−4−スルホン酸 2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)エチルエステル(Japan Tobacco Inc WO 9518125)(8.45g、23.6mmol)、およびCs2CO3(7.68g、23.6mmol)の混合物をDMF(45mL)中55℃で20時間加熱した。さらなるトルエン−4−スルホン酸 2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)エチルエステル(2.81g、7.86mmol)およびCs2CO3(2.56g、7.86mmol)を加え、この混合物をDMF(45mL)中55℃で6時間加熱した。この反応混合物を冷却し、EtOAc(200mL)およびH2O(100mL)に分配した。有機層をブライン(50mL)で洗浄した。水層をEtOAc(200mL)でさらに抽出した。有機層をまとめ、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。粗製の生成物を、ヘキサン:酢酸エチル(6:1〜4:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、油状物(5.81g、73%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.51 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.95 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.17 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.24 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.57 (dd, 1H, J = 2.9, 8.8 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 7.38−7.45 (m, 3H), 7.98−8.00 (m, 2H); MS (ES) m/e 424.2 [M+1]。
【0241】
工程D
2−メチル−2− { 2−メチル−4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エトキシ ] フェノキシ } プロピオン酸
THF(30mL)およびMeOH(60mL)中の2−メチル−2−{2−メチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}プロピオン酸エチルエステル(5.00g、11.8mmol)の溶液を5N 水性NaOH(20mL)で処理した。この溶液を55℃で1時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を氷水(20mL)で処理し、5N 水性HCl(25mL)で酸性化し、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機相をブライン(40mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、白色固形物(4.46g、96%)を得た:
融点117℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.53 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.98 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.15 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 6.58 (dd, 1H, J = 3.4, 8.8 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.38−7.45 (m, 3H), 7.97−8.00 (m, 2H); MS (FIA) m/e 394.2 [M−1]。
【0242】
実施例25
{ 2−メチル−4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) −エトキシ ] フェノキシ } 酢酸
【化142】
工程A
( 4−ベンジルオキシ−2−ホルミルフェノキシ ) 酢酸エチルエステル
実施例24、工程Aに記載の手法にしたがって、(4−ベンジルオキシ−2−ホルミルフェノキシ)酢酸エチルエステルをエチルブロモアセテートから製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 4.27 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 4.71 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.85 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.17 (dd, 2H, J = 3.2, 9.0 Hz), 7.46−7.33 (m, 5H), 10.54 (s, 1H); MS (ES) m/e 315 (M + 1)。
【0243】
工程B
( 4−ヒドロキシ−2−メチルフェノキシ ) 酢酸エチルエステル
実施例24、工程Bに記載の手法にしたがって、(4−ベンジルオキシ−2−ホルミルフェノキシ)酢酸エチルエステルを脱ベンジル化した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.24 (s, 3H), 4.25 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.55 (s, 2H), 6.56 (dd, 1H, J = 2.7, 8.5 Hz), 6.61 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.65 (d, 2H, J = 2.9 Hz)。
【0244】
工程C
{ 2−メチル−4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エトキシ ] フェノキシ } 酢酸エチルエステル
実施例24、工程Cに記載のように、(4−ヒドロキシ−2−メチルフェノキシ)酢酸エチルエステルおよびトルエン−4−スルホン酸 2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)エチルエステルをカップリングした。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.25 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.94 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 4.17 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.23 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 4.55 (s, 2H), 6.65 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.38−7.44 (m, 3H), 7.94−7.97 (m, 2H); MS (ES) m/e 396.2 (M + 1)。
【0245】
工程D
{ 2−メチル−4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エトキシ ] フェノキシ } 酢酸
実施例24、工程Dに記載のように、{2−メチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}酢酸エチルエステルを加水分解した。融点133℃;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.24 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.00 (t, 2H, J = 6.2), 4.16 (t, 2H, J = 6.587), 4.58 (s, 2H), 6.60 (dd, 1H, J = 2.9, 9.0), 6.72 (d, 1H, J = 8.8), 6.72 (d, 1H, J = 2.9), 7.42−7.48 (m, 3H), 7.98−8.03 (m, 2H); MS (FIA) m/e 368.2 (M + 1)。
【0246】
実施例26
{ 4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル ) エトキシ ] −2−プロピルフェノキシ } 酢酸
【化143】
工程A
4−ベンジルオキシ−2−プロピルフェノール
酢酸エチル(40mL)中の2−アリル−4−ベンジルオキシフェノール(WO 9728137 A1 19970807, Adams, A.D. et al.)(5.00g、20.8mmol)を、室温で18時間、5% Pd/C(0.25g)および水素(1気圧)で処理した。この混合物をろ過し、濃縮した。粗製の生成物を、40L 順相カートリッジを用いる Biotage 中圧クロマトグラフィー系で精製し、ヘキサン中の10%酢酸エチルで溶出させ、黄褐色固形物(2.8g、56%)を得た。
Rf = 0.33 (25% EtOAc/ヘキサン); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44−7.31 (m, 5H), 6.78 (s, 1H), 6.69 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.64 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
【0247】
工程B
( 4−ベンジルオキシ−2−プロピルフェノキシ ) 酢酸エチルエステル
乾燥DMF(7mL)中の4−ベンジルオキシ−2−プロピルフェノール(0.50g、1.94mmol)の溶液を氷浴中で冷却し、NaH(0.15g、3.8mmol、60% 油状分散物)で処理した。氷浴を除去し、エチルブロモアセテート(0.43mL、3.9mmol)を加え、混合物を油浴に入れた(T=85℃)。18時間後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し(2×)、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。粗製の生成物を、ヘキサン中10%酢酸エチルを用いる放射状クロマトグラフィーによって精製し、黄褐色固形物(0.62g、97%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44−7.31 (m, 5H), 6.82 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.64 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (FIA) m/e 329 (M+1)。
【0248】
工程C
( 4−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ ) 酢酸エチルエステル
THF(15mL)中の(4−ベンジルオキシ−2−プロピルフェノキシ)酢酸エチルエステルの溶液(0.60g、1.83mmol)の溶液を、室温で24時間、5% Pd/C(75mg)および水素(60psi)で処理した。混合物をろ過し、濃縮した。粗製の生成物を、ヘキサン中の15%酢酸エチルを用いる放射状クロマトグラフィーによって精製し、黄褐色固形物(0.25g、57%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.66 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.63 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (FIA) m/e 239 (M+1)。
【0249】
工程D
{ 4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エトキシ ] −2−プロピルフェノキシ } 酢酸エチルエステル
(4−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)酢酸エチルエステル(0.23g、0.965mmol)、トルエン−4−スルホン酸 2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エチルエステル(Japan Tobacco Inc WO 9518125)(0.41g、1.16mmol)、および炭酸セシウム(0.41g、1.25mmol)の混合物をDMF(45mL)中55℃で18時間加熱した。この反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、EtOAc(60mL)およびH2O(40mL)に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。粗製の生成物を、ヘキサン中の15%酢酸エチルを用いる放射状クロマトグラフィーによって精製し、黄褐色固形物(0.25g、61%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97, (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 2H), 7.45−7.39 (m, 3H), 6.73 (s, 3H), 6.65 (d, J = 1.5Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.62 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (FIA) m/e 424 (M+1)。
【0250】
工程Bにおけるエチル ブロモイソブチラートを用い、同一の手法により以下の化合物を製造した:
2−メチル−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]−2−プロピルフェノキシ}プロピオン酸エチルエステル:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 2H), 7.43−7.41 (m, 3H), 6.70 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.63−6.58 (m, 2H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.59 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (FIA) m/e 452 (M+1)。
【0251】
工程E
{ 4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) −エトキシ ] −2−プロピルフェノキシ } 酢酸
MeOH(10mL)中の2−メチル−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]−2−プロピルフェノキシ}プロピオン酸エチルエステル(0.21g、0.5mmol)の溶液を2.5N 水性NaOH(1.2mL)で処理した。この溶液を55℃で1.5時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(30mL)および水(30mL)で希釈し、pH=1に酸性化し、5N 水性HClでpH=1に酸性化した。有機層をブライン(40mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、白色固形物(0.17g、86%)を得た。
1H. NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 7.4, 2.4 Hz, 2H), 7.44−7.41 (m, 3H), 6.72 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.68−6.59 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.61 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ES) m/e 396 (M+1)。
【0252】
また以下の化合物を対応エステル化合物から製造した:
実施例26A: 2−メチル−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]−2−プロピルフェノキシ}プロピオン酸
【化144】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 8.3, 2.9 Hz, 2H), 7.44−7.40 (m, 3H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 (s 3H), 1.59 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.54 (s, 6H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES) m/e 424 (M+1)。
【0253】
実施例27
{ 4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エトキシ ] −3−プロピルフェノキシ } 酢酸
【化145】
工程A
4− [ 2− ( 4−ベンジルオキシ−2−プロピルフェノキシ ) エチル ] −5−メチル−2−フェニルオキサゾール
THF(17mL)中の4−ベンジルオキシ−2−プロピルフェニル(1.00g、4.13mmol)、2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エタノール(Japan Tobacco Inc WO 9518125)(0.84g、4.13mmol)、およびトリフェニルホスフィン(1.41g、5.37mmol)の溶液を、室温で、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.96mL,5.0mmol)で滴下処理した。18時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、ブライン(40mL)で希釈し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。粗製の生成物を、ヘキサン中の10〜15%酢酸エチルを用いる放射状クロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た(1.2g、68%)。
1H. NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 2H), 7.45−7.30 (m, 8H), 6.78−6.69 (m, 3H), 4.99 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.53 (q, J = 7 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H); MS (FIA) m/e 428 (M+1)。
【0254】
工程B
4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エトキシ ] −3−プロピルフェノール
THF(50mL)中の4−[2−(4−ベンジルオキシ−2−プロピルフェノキシ)エチル]−5−メチル−2−フェニルオキサゾールの溶液を、室温で18時間、5% Pd/C(0.15g)および水素(60psi)で処理した。粗製の生成物を、ヘキサン中の15%酢酸エチルを用いる放射状クロマトグラフィーによって精製し、黄褐色固形物(0.74g、78%)として得た:
1H. NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (dd, J =7.8 Hz, 2.4 Hz, 2H), 7.44−7.39 (m, 3H), 6.65−6.47 (m, 3H), 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H)。
【0255】
工程C
{ 4− [ 2− ( メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル ) エトキシ ] −3−プロピルフェノキシ } 酢酸エチルエステル
【化146】
乾燥DMF(4mL)中の4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]−3−プロピルフェノール(0.37g、1.10mmol)の溶液を氷浴中で冷却し、NaH(0.13g、3.3mmol、60%油状分散物)で処理した。10分後、エチルブロモアセテート(0.37mL、3.3mmol)を加えた。氷浴を取り除き、混合物を油浴中に入れた(T=85℃)。18時間後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(70mL)および水(40mL)に分配した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。粗製の生成物を、ジクロロメタン中の5%酢酸エチルを用いる放射状クロマトグラフィーによって精製し、白色固形物(0.34g、73%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 7.97 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 2H), 7.41−7.39 (m, 3H), 6.77−6.73 (m, 2H), 6.61−6.63 (m, 1H, 4.54 (s, 1H), 4.28−4.24 (m, 2H), 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.51 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.31−1.29 (m, 5H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (FIA) m/e 424 (M+1)。
【0256】
工程D
{ 4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) −エトキシ ] −3−プロピルフェノキシ } 酢酸
MeOH(5mL)中の{4−[2−(5メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]−3−プロピルフェノキシ}酢酸エチルエステル(0.10g、0.24mmol)の溶液を2.5N 水性NaOH(0.52mL)で処理した。この溶液を55℃で2時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(40mL)および水(40mL)で希釈し、5N 水性HClでpH=1に酸性化した。有機層をブライン(40mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、白色固形物(0.080g、86%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 7.97 (dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 2H), 7.44−7.40 (m, 3H), 6.76 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.51 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (FIA) m/e 396 (M+1)。
【0257】
工程Cにてエチルブロモイソブチラートを用い、同一の手法により以下の化合物を製造した:
実施例27A: 2−メチル−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]−3−プロピルフェノキシ}プロピオン酸
【化147】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 2H), 7.43−7.40 (m, 3H), 6.75−6.72 (m, 3H), 4.18 (t, J+ 6.4 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.53−1.48 (m, 8H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H); Rf = 0.59 (20% MeOH/CH2Cl2)。
【0258】
実施例28
{ 4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル ) −エトキシ ] −2,6−ジプロピル−フェノキシ } 酢酸
【化148】
工程A
2−アリル−1−アリルオキシ−4−ベンジルオキシ−ベンゼン
2−アリル−4−ベンジルオキシフェノール(ER2−YYR−17)(35.56g、148mmol)、アリルブロミド(21.5g、178mmol)、炭酸セシウム(58g、178mmol)およびメチルエチルケトン(400mL)の混合物を、1L丸底フラスコ中で攪拌しながら還流した。23時間後、反応物を冷却し、濃縮した。残留物を水(500mL)およびEtOAc(400mL)に分配した。有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮し、黄褐色油状物39.37(95%)ER0−LKW−190Aを得た:
1H NMR (CDCl3) δ 3.45 (dd,2H), 4.54 (dd,2H), 5.04 (s,2H), 5.18 (m,2H), 5.29 (dd,1H), 5.46 (dd,1H), 5.94−6.18 (m,2H), 6.81 (s,2H), 6.88 (s,1H), 7.30−7.48 (m,5H), MS (ES) m/e 281 [M+1]。
【0259】
工程B
2,6−ジアリル−4−ベンジルオキシ−フェノール
2−アリル−1−アリルオキシ−4−ベンジルオキシ−ベンゼン(5.45g、19.44mmol)およびN,N−ジメチルアニリン(DMA)(5mL)を還流温度で5時間加熱した。生成物をEtOAc(100mL)で抽出し、1N H2SO4(2×100mL)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮し、暗茶色油状物5.45gを得た。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル300g/6% EtOAc/へキサン)によって精製し、黄色油状物3.10(57%)を得た:
1H NMR (CDCl3) δ 3.44 (dd,4H), 4.83 (s,1H), 5.04 (s,2H), 5.19 (dd,4H), 5.97−6.14 (m,2H), 6.72 (s,2H), 7.33−7.52 (m,5H), MS (ES) m/e 281 [M+1]。
【0260】
工程C
( 2,6−ジアリル−4−ベンジルオキシ−フェノキシ ) −酢酸エチルエステル
2,6−ジアリル−4−ベンジルオキシ−フェノール(1.507g、5.37mmol)、エチルブロモアセテート(0.89mL、8.0mmol)、および炭酸セシウム(1.75g、5.37mmol)を、乾燥DMF(15mL)中85℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、水(25mL)および酢酸エチル(75mL)に分配した。有機層をブライン(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、油状物を得た(2.08g、105%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 3.41 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 4.28 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 4.34 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 5.02−5.09 (m, 4H), 5.94 (ddt, 2H, J = 5.1, 10.3, 16.6 Hz), 6.68 (s, 2H), 7.29−7.42 (m, 5H)。
【0261】
以下の化合物を同一の手法により製造した:
2−(2,6−ジアリル−4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.41 (s, 6H), 3.29 (d, 4H, J = 6.8 Hz), 4.23 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.92 (s, 2H), 5.02−5.06 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 5.80−5.90 (m, 2H), 6.61 (s, 2H), 7.27−7.38 (m, 5H)。
【0262】
工程D
( 4−ヒドロキシ−2,6−ジプロピル−フェノキシ ) −酢酸エチルエステル
エタノール(35mL)中の、(2,6−ジアリル−4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−酢酸エチルエステル(2.07g、5.65mmol)を5% Pd/C(0.25g)および水素(60psi、室温、6時間)で処理した。混合物をろ過し、濃縮し、粘性の無色油状物(1.21g、76%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.95 (t, 6H, J = 7.3 Hz), 1.28 (t, 4H, J = 7.3 Hz), 1.61 (六重項, 4H, J = 7.3 Hz), 2.53−2.57 (m, 4H), 4.29 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.33 (s, 2H), 4.46 (brs, 1H), 6.49 (s, 2H)。
【0263】
以下の化合物を同一の手法により製造した:
2−(4−ヒドロキシ−2,6−ジプロピル−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル:623mg(80%)。
【0264】
工程E
{ 4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル ) −エトキシ ] −2,6−ジプロピル−フェノキシ } −酢酸エチルエステル
(4−ヒドロキシ−2,6−ジプロピル−フェノキシ)−酢酸エチルエステル(240mg、0.89mmol)、トルエン−4−スルホン酸 2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)エチルエステル(Japan Tobacco Inc WO 9518125)(400mg、1.12mmol)、およびCs2CO3(360mg、1.10mmol)の混合物をDMF(5mL)中55℃で20時間加熱した。反応混合物をEtOAc(30mL)およびH2O(10mL)に分配した。有機層をブライン(15mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。粗製の生成物を、ヘキサン:酢酸エチル(8:1〜6:1)を用いる放射状クロマトグラフィーによって精製し、油状物(244mg、59%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.94 (t, 6H, J = 7.3 Hz), 1.32 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.60 (六重項, 4H, J = 7.6 Hz), 2.39 (s, 3H), 2.53−2.56 (m, 4H), 3.05 (brt, 2H), 4.20 (brt, 2H), 4.28 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 4.30 (s, 2H), 6.54 (s, 2H), 7.45−7.50 (m, 3H), 8.02−8.09 (m, 2H)。
【0265】
以下の化合物を同一の手法によって製造した:
2−メチル−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−2,6−ジプロピル−フェノキシ}−プロピオン酸エチルエステル:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.91 (t, 6H, J = 7.3 Hz), 1.33 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.41 (s, 6H), 1.59 (六重項, 4H, J = 7.3 Hz), 2.33 (s, 3H), 2.42−2.47 (m, 4H), 2.94 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.18 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 4.26 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 6.52 (s, 2H), 7.38−7.43 (m, 3H), 7.96 (dd, 2H, J = 1.5, 7.8 Hz)。
【0266】
工程F
{ 4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル ) −エトキシ ] −2,6−ジプロピル−フェノキシ } −酢酸
THF(3mL)およびMeOH(6mL)中の{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−2,6−ジプロピル−フェノキシ}−酢酸エチルエステル(244mg、0.524mmol)の溶液を2.5N 水性NaOH(2mL)で処理した。この溶液を55℃で2.5時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を氷水(1mL)で処理し、5N 水性HCl(2mL)で酸性化した。CH2Cl2(3mL)との混合物を ChemElute カートリッジ(5g)に移し、CH2Cl2(40mL)で溶出した。溶出液を濃縮し、白色泡沫(228mg、100%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.94 (t, 6H, J = 7.3 Hz), 1.60 (六重項, 4H, J = 7.6 Hz), 2.37 (s, 3H), 2.50−2.54 (m, 4H), 2.98 (brt, 2H), 4.19 (brt, 2H), 4.37 (s, 2H), 6.56 (s, 2H), 7.42−7.43 (m, 3H), 7.98−7.99 (m, 2H); MS (ES) m/e 438.2 [M+1]。
【0267】
以下の化合物を同一の手法によって加水分解した:
実施例28A: 2−メチル−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−2,6−ジプロピル−フェノキシ}−プロピオン酸
【化149】
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 0.86 (t, 6H, J = 7.3 Hz), 1.28 (s, 6H), 1.51 (六重項, 4H, J = 7.3 Hz), 2.34 (s, 3H), 2.41−2.46 (m, 4H), 2.88 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.51 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 6.54 (s, 2H), 7.46−7.54 (m, 3H), 7.94−7.96 (m, 2H); MS (FIA) m/e 466.4 [M+1]。
【0268】
実施例29
2−メチル−2− { 4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル ) −エトキシ ] −3,5−ジプロピル−フェノキシ } −プロピオン酸
【化150】
および2−{4−[2−(2−シクロヘキシル−5−メチル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−3,5−ジプロピル−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸
【化151】
【0269】
工程A
4− [ 2− ( 2,6−ジアリル−4−ベンジルオキシ−フェノキシ ) −エチル ] −5−メチル−2−フェニル−オキサゾール
2,6−ジアリル−4−ベンジルオキシ−フェノール(520mg、1.85mmol)、トルエン−4−スルホン酸 2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)エチルエステル(Japan Tobacco Inc WO 9518125)混合物を、DMF(5mL)中55℃で20時間加熱した。さらにトルエン−4−スルホン酸 2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)エチルエステル(300mg、0.839mmol)およびCs2CO3(200mg、0.614mmol)を加え、混合物を18時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc(40mL)およびH2O(10mL)に分配した。有機層をブライン(15mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。粗製の生成物を、ヘキサン:酢酸エチル(8:1)を用いる放射状クロマトグラフィーによって精製し、無色の油状物(722mg、83%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H), 2.95 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.33 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 4.01 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 4.96 (s, 2H), 4.97−5.02 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.84−5.94 (m, 1H), 6.65 (s, 2H), 7.28−7.45 (m, 8H), 7.99 (dd, 2H, J = 2.0, 7.8 Hz)。
【0270】
工程B
4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル ) −エトキシ ] −3,5−ジプロピル−フェノールおよび4− [ 2− ( 2−シクロヘキシル−5−メチル−オキサゾール−4−イル ) −エトキシ ] −3,5−ジプロピル−フェノール
エタノール(35mL)中の4−[2−(2,6−ジアリル−4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−エチル]−5−メチル−2−フェニル−オキサゾール(722mg、1.54mmol)を5% Pd/C(0.90g)および水素(60psi、室温、18時間)で処理した。混合物をろ過し、濃縮し、粘性の無色油状物(377mg、76%)を標題化合物の〜1:1モル混合物として得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.86 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 0.88 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.20−1.40 (m, 1.5H), 1.45−1.58 (m, 6H), 1.65−1.75 (m, 1H), 1.78−1.82 (m, 1H), 1.98−2.05 (m, 1H), 2.26 (s, 1.5H), 2.39 (s, 1.5), 2.37−2.45 (m, 4H), 2.82−2.88 (m, 1H), 2.94 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 3.84 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 3.93 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 6.44 (brs, 2H), 7.38−7.42 (m, 1.5H), 7.98−8.00 (m, 1H)。
【0271】
工程C
2−メチル−2− { 4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル ) −エトキシ ] −3,5−ジプロピル−フェノキシ } −プロピオン酸エチルエステルおよび2− { 4− [ 2− ( 2−シクロヘキシル−5−メチル−オキサゾール−4−イル ) −エトキシ ] −3,5−ジプロピル−フェノキシ } −2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−3,5−ジプロピル−フェニルおよび4−[2−(2−シクロヘキシル−5−メチル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−3,5−ジプロピル−フェニル(377mg、0.993mmol)、エチル ブロモイソブチラート(0.29mL、2.0mmol)、およびCs2CO3(326mg、1.00mmol)の混合物をDMF(5mL)中55℃で16時間加熱する。さらなるブロモエステル(0.29mL)およびCs2CO3(326mg)を加え、混合物を7時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc(30mL)およびH2O(10mL)に分配する。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。粗製の生成物を、ヘキサン:酢酸エチル(100:0〜5:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色の油状物(450mg、92%)、〜1:1モル比の標題化合物を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.86 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 0.88 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.24 (2t, 3H, J = 7Hz), 1.2−1.4 (m, 1.5H), 1.45−1.58 (m, 6H), 1.52 (s, 6H), 1.65−1.75 (m, 1H), 1.78−1.82 (m, 1H), 1.98−2.05 (m, 1H), 2.25 (s, 1.5H), 2.38 (s, 1.5), 2.37−2.45 (m, 4H), 2.82−2.88 (m, 1H), 2.94 (t, 1H, J = 6 Hz), 3.85 (t, 1H, J = 6 Hz), 3.95 (t, 1H, J = 6 Hz), 4.18 (2q, 2H, J = 7 Hz), 6.44 (s, 2H), 7.38−7.42 (m, 1.5H), 7.98−8.00 (m, 1H)。
【0272】
工程D
2−メチル−2− { 4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル ) −エトキシ ] −3,5−ジプロピル−フェノキシ } −プロピオン酸および2− { 4− [ 2− ( 2−シクロヘキシル−5−メチル−オキサゾール−4−イル ) −エトキシ ] −3,5−ジプロピル−フェノキシ } −2−メチル−プロピオン酸
THF(5mL)およびMeOH(12mL)中の2−メチル−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−3,5−ジプロピル−フェノキシ}−プロピオン酸エチルエステルおよび2−{4−[2−(2−シクロヘキシル−5−メチル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−3,5−ジプロピル−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(450mg、0.966mmol)の溶液を2N 水性NaOH(3mL)で処理した。この溶液を55℃で2時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を5N 水性HCl(1mL)で酸性化し、EtOAc(30mL)およびH2O(5mL)に分配した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、無色の油状物(450mg)を得た。混合物を、HPLCを用いて分離し、標題化合物を白色泡沫として得た。
【0273】
実施例29A: 2−メチル−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−3,5−ジプロピル−フェノキシ}−プロピオン酸:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.85 (t, 6H, J = 7.3 Hz), 1.51 (s, 6H), 1.51 (六重項, 4H, J = 7.8 Hz), 2.39 (s, 3H), 2.42−2.46 (m, 4H), 2.96 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.96 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 6.57 (s, 2H), 7.41−7.43 (m, 3H), 7.98−8.01 (m, 2H)。
【0274】
実施例29B: 2−{4−[2−(2−シクロヘキシル−5−メチル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−3,5−ジプロピル−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸:
(482878) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.86 (t, 6H, J = 7.3 Hz), 1.20−1.40 (m, 3H), 1.24−1.60 (m, 6H), 1.52 (s, 6H), 1.68−1.71 (m, 1H), 1.78−1.83 (m, 2H), 2.00−2.03 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.40 (t, 4H, J = 7.8 Hz), 2.70−2.80 (m, 1H), 2.86 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.86 (t, 2H, J = 6 Hz), 6.56 (s, 2H)。
【0275】
実施例30
{2−エチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}酢酸
【化152】
工程A
4−ベンジルオキシ−2−ビニルフェノール
アルゴン雰囲気下の火炎乾燥500mL三つ頚フラスコに、無水のTHF(120mL)中に溶解したメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(43.8mmol)を入れ、次いでn−ブチルリチウム(21.9mL、35.04mmol)を滴加した。暗赤色混合物を室温で1時間攪拌した。次いで5−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(2.0g、8.76mmol)(Acta. Chem. Scand., Ser. B, B40(5), 400−1, (1986))を加えた後、無水のジクロロメタン(40mL)を添加した。この混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcおよび水(各500mL)に分配した。有機層をブライン(500mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。65M 順相カートリッジを用いる Biotage FlashElute クロマトグラフィー系を用いて、粗製の生成物を精製し、15% EtOAc/へキサンで溶出させ、黄色固形物(1.75g、88%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44−7.30, (m, 4H), 7.14 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.94−6.87 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 17.6, 1.5 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 11.2, 0.98 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.60 (s, 1H); MS (FIA) m/e 227 (M+1)。
【0276】
工程B
( 4−ベンジルオキシ−2−ビニルフェノキシ ) 酢酸エチルエステル
4−ベンジルオキシ−2−ビニルフェノール(0.40g、1.77mmol)を無水のDMF(4mL)に溶解し、次いでエチルブロモアセテート(0.29mL、2.65mmol)および炭酸セシウム(0.75g、2.30mmol)を加えた。次いでこの混合物を18時間加熱した(55℃)。次いで反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物をEtOAc(70mL)および水(40mL)に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で除去し、黄色固形物0.56g(100%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44−7.31 (m, 4H), 7.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.10−7.06 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 17.1 Hz, 1.5 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 11.2, 1.5 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (FIA) m/e 313 (M+1)。
【0277】
工程C
( 2−エチル−4−ヒドロキシフェノキシ ) 酢酸エチルエステル
エタノール(15mL)中の (4−ベンジルオキシ−2−ビニルフェノキシ)酢酸エチルエステル(0.55g、1.77mmol)の溶液を、室温で18時間、5% Pd/C(70mg)および水素(60psi)で処理した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、黄褐色油状物(0.31g、77%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.68 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.66 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.34−0.92 (m, 6H); MS (FIA) m/e 225 (M+1)。
【0278】
工程D
{2−エチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}酢酸エチルエステル
【化153】
無水のDMF(4mL)中の (2−エチル−4−ヒドロキシフェノキシ)酢酸エチルエステル(0.29g、1.29mmol)、トルエン−4−スルホン酸 2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エチルエステル(0.55g、1.55mmol)および炭酸セシウム(0.55g、1.7mmol)の混合物を18時間加熱した(55℃)。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(100mL)および水(50mL)に分配し、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で除去し、粗製の油状物を得、放射状クロマトグラフィーを用いてこれを精製し、10〜15% EtOAc/へキサンで溶出させ、白色固形物0.24g(38%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 2H), 7.44−7.39 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.65 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (FIA) m/e 424 (M+1)。
【0279】
また以下の化合物をこの手法により製造した:
2−{2−エチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]−フェノキシ}2−メチルプロピオン酸エチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 2H), 7.44−7.39 (m, 3H), 6.72 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.64−6.52 (m, 2H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.60 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.53 (s, 6H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (FIA) m/e 438 (M+1)。
【0280】
{2−イソブチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}酢酸エチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 2H), 7.45−7.39 (m, 3H), 6.69−6.62 (m, 3H), 4.54 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 7.1 Hz), 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.50 (t, 6.1 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.87−2.00 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 7 Hz, 6H); MS (ES) m/e 438 (M+1)。
【0281】
2−{2−イソブチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸エチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 2H), 7.45−7.39 (m, 3H), 6.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.18−6.53 (m, 2H), 4.22 (q, J = 7.00 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.43 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.96−1.89 (m, 1H), 1.53 (s, 6H), 1.26 (t, J = 5.9 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 7 Hz, 6H); MS (ES) m/e 466 (M+1)。
【0282】
[4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]−2−(5−フェニルペンチル)フェノキシ]酢酸エチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (dd, J = 8.3, 2.9 Hz, 2H), 7.45−7.38 (m, 3H), 7.31−7.21 (m, 2H), 7.17−7.14 (m, 3H), 6.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.64−2.58 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.67−1.49 (m, 4H), 1.25−1.35 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES) m/e 528 (M+1)。
【0283】
2−メチル−2−[4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]−2−(5−フェニルペンチル)フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 2H), 7.44−7.39 (m, 3H), 7.28−7.25 (m, 3H), 7.18−7.14 (m, 3H), 6.69 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.63−6.56 (m, 2H), 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.62−2.53 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.68−1.47 (m, 4H), 1.51 (s, 6H), 1.27−1.42 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES) m/e 556 (M+1)。
【0284】
{2−ブチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}酢酸エチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 2H), 7.45−7.38 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 6.67−6.58 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.61−1.54 (m, 2H), 1.35 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES) m/e 438 (M+1)。
【0285】
2−{2−ブチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸エチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, 8.3, 2.0 Hz, 2H), 7.45−7.39 (m, 3H), 6.70 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.36 (s 3H), 1.58−1.48 (m, 8H), 1.28 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES) m/e 466 (M+1)。
【0286】
2−{2−シクロヘキシルメチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
MS (ES) m/e 506.3 (M+1)。
【0287】
2−{4−[2−(2−ビフェニル−4−イル−5−メチル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−2−シクロヘキシルメチル−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
MS (ES) m/e 582.3 (M+1)。
【0288】
2−{4−[2−(2−ビフェニル−3−イル−5−メチル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−2−シクロヘキシルメチル−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
MS (ES) m/e 582.3 (M+1)。
【0289】
2−{2−シクロヘキシルメチル−4−[2−(5−メチル−2−チオフェン−2−イル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 7.08 (dd, 1H, J = 3.7 Hz, J =4.9 Hz), 6.57−6.64 (m, 3H), 4,23 (q, 2H, J = 7.0), 4.15 (t, 2H, J =6.8 Hz), 2.92 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.43 (d, 2H, J = 6.8), 2.34 (s, 3H), 1.56−1.67 (m, 6H), 1.53 (s, 6H), 1.25 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.12−1.19 (m, 3H), 0.89−0.98 (m, 2H), MS (ES) m/e 512.3 (M+1)。
【0290】
2−{2−シクロヘキシルメチル−4−[2−(2−シクロヘキシル−5−メチル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
MS (ES) m/e 512.4 (M+1)。
【0291】
2−メチル−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]−2−フェネチルフェノキシ}プロピオン酸エチルエステル
MS (ES) m/e 515 (M +1)。
【0292】
2−{4−[2−(2−シクロヘキシル−5−メチルオキサゾール−4−イル)エトキシ]−2−フェネチルフェノキシ}−2−メチルプロピオン酸エチルエステル
MS (ES) m/e 520 (M+1)。
【0293】
2−{4−[2−(2−ビフェニル−4−イル−5−メチルオキサゾール−4−イル)エトキシ]−2−フェネチルフェノキシ}−2−メチルプロピオン酸エチルエステル
MS (ES) m/e 590 (M +1)。
【0294】
2−{4−[2−(2−ビフェニル−3−イル−5−メチルオキサゾール−4−イル)エトキシ]−2−フェネチルフェノキシ}−2−メチルプロピオン酸エチルエステル
MS (ES) m/e 590 (M+1)。
【0295】
工程E
{ 2−エチル−4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エトキシ ] フェノキシ } 酢酸
エタノール(10mL)中の {2−エチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}酢酸エチルエステル(0.22g、0.54mmol)の溶液を2.5N 水性NaOH(0.4mL)で処理し、55℃で2時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮してほぼ乾燥物にした。次いで残留物をEtOAc(40mL)および水(20mL)で希釈し、1N 水性HClでpH=1に酸性化した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮し、白色固形物(0.18g、87%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 8.3, 2.9 Hz, 2H), 7.44−7.41 (m, 3H), 6.75 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.69−6.60 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.60 Hz, 2H), 2.65 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (FIA) m/e 382 (M+1)。
【0296】
また以下の化合物を、その対応するエステル化合物から製造した:
実施例30A: 2−{2−エチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}2−メチルプロピオン酸
【化154】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 2H), 7.45−7.40 (m, 3H), 6.79−6.58 (m, 3H), 4.16 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.59 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.55 (s, 6H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (FIA) m/e 410 (M+1)。
【0297】
実施例30B: {2−イソブチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}酢酸
【化155】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 2H), 7.46−7.39 (m, 3H), 6.69−6.61 (m, 3H), 4.58 (s, 2H), 4.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.48 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.95−1.86 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS (ES) m/e 410 (M+1)。
【0298】
実施例30C: 2−{2−イソブチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸
【化156】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 7.3, 2.4 Hz, 2H), 7.44−7.40 (m, 3H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.93−1.86 (m, 1H), 1.55 (s, 6H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 6H); MS (FIA) m/e 424 (M+1)。
【0299】
実施例30D: [4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]−2−(5−フェニルペンチル)フェノキシ]酢酸
【化157】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 2H), 7.44−7.40 (m, 3H), 7.27−7.21 (m, 2H), 7.17−7.14 (m, 3H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 2.9, 2.9 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.62−2.56 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.67−1.57 (m, 4H), 1.42−1.33 (m, 2H); MS (ES) m/e 500 (M+1)。
【0300】
実施例30E: 2−メチル−2−[4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]−2−(5−フェニルペンチル)フェノキシ]プロピオン酸
【化158】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 8.3, 2.9 Hz, 2H), 7.45−7.38 (m, 3H), 7.31−7.28 (m, 2H), 7.25−7.15 (m, 3H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.8, 3.4 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.61−2.52 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.70−1.50 (m, 8H), 1.23−1.33 (m, 2H); MS (ES) m/e 528 (M+1)。
【0301】
実施例30F: {2−ブチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}酢酸
【化159】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 2H), 7.45−7.39 (m, 3H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.13 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.55 (五重項, J = 7.5 Hz, 2H), 1.36 (五重項, J = 7.5 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES) m/e 410 (M+1)。
【0302】
実施例30G: 2−{2−ブチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)−エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸
【化160】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 2H), 7.45−7.40 (m, 3H), 6.77 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.58−1.50 (m, 8H), 1.34 (五重項, J = 7.5 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES) m/e 438 (M+1)。
【0303】
実施例30H: 2−{2−シクロヘキシルメチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸
【化161】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94−7.96 (m, 2H), 7.41−7.45 (m, 3H), 6.73 (d, 1H, J =8.8 Hz), 6.61 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.57 (dd, 1H, J =8.8 Hz, J = 2.9 Hz), 4.13 (t, 2H, J =6.4 Hz), 3.00 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.37 (s, 3H), 1.59−1.61 (m, 4H), 1.49 (s, 6H), 1.21 (s, 2H), 1.10−1.14 (m, 5H), 0.84−0.90 (m, 2H), MS (ES) m/e 478.2 (M+1)。
【0304】
実施例30I: 2−{2−シクロヘキシルメチル−4−[2−(2−シクロヘキシル−5−メチル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸
【化162】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.74 (d, 1H, J =8.8 Hz), 6.61 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.57 (dd, 1H, J =8.8 Hz, J = 2.9 Hz), 4.11 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.99 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.39 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 2.33 (s, 3H), 2.01−2.04 (m, 1H), 1.80−1.83 (m, 1H), 1.58−1.64 (m, 5H), 1.51 (s, 6H), 0.85−1.41 (m, 15H), MS (ES) m/e 484.3 (M+1)。
【0305】
実施例30J: 2−メチル−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]−2−フェネチルフェノキシ}プロピオン酸)
【化163】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (dd, J = 6.8, 2.9 Hz, 2H), 7.47−7.46 (m, 3H), 7.31−7.14 (m, 5H), 6.75−6.71 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.85 (s, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.53 (s, 6H), MS (ES) m/e 486 (M+1)。
【0306】
実施例30K: 2−{4−[2−(2−シクロヘキシル−5−メチルオキサゾール−4−イル)エトキシ]−2−フェネチルフェノキシ}−2−メチルプロピオン酸)
【化164】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31−7.15 (m, 5H), 6.74−6.68 (m, 3H), 6.58 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.86 (s, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.26−2.02 (m, 2H), 1.84−1.81 (m, 2H), 1.74−1.71 (m, 1H), 1.61−1.58 (m, 7H), 1.49−1.25 (m, 4H), MS (ES) m/e 492 (M+1)。
【0307】
実施例31
{ 3−エチル−4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エトキシ ] フェノキシ } 酢酸
【化165】
工程A
4− [ 2− ( 4−ベンジルオキシ−2−ビニルフェノキシ ) エチル ] −5−メチル−2−フェニルオキサゾール
無水のDMF(8mL)中の4−ベンジルオキシ−2−ビニルフェノール(0.88g、3.89mmol)、トルエン−4−スルホン酸 2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エチルエステル(1.67g(4.67mmol))および炭酸セシウム(1.65g(5.06mmol))の混合物を55℃で18時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(100mL)および水(50mL)に分配し、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で除去し、粗製の油状物を得、これを、40L 順相カートリッジを用いる Biotage FlashElute クロマトグラフィー系を用いて精製し、10〜15% EtOAc/へキサンで溶出させ、白色固形物(1.35g、84%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 2H), 7.45−7.30 (m, 8H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10−6.95 (m, 1H), 6.82 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 5.68 (dd, J = 18.1, 1.5 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 11.2, 1.5 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.23 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H); MS (FD) m/e 411 (M+)。
【0308】
工程B
3−エチル−4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エトキシ ] フェノール
エタノール(100mL)中の、4−[2−(4−ベンジルオキシ−2−ビニルフェノキシ)エチル]−5−メチル−2−フェニルオキサゾール(1.30g、3.16mmol)の溶液を、室温で18時間、5% Pd/C(160mg)および水素(60psi)で処理した。混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、黄褐色固形物を得た(0.65g、64%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (dd, J = 8.3 Hz, 2.0 Hz, 2H), 7.45−7.38 (m, 3H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50−6.41 (m, 2H), 5.98 (br s, 1H), 4.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.85−2.51 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.08 (t, J = 7 Hz, 3H); HRMS: 計算値 = 324.1599; 実測値 = 324.1597。
【0309】
工程C
{ 3−エチル−4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル ) エトキシ ] フェノキシ } 酢酸エチルエステル
無水のDMF(4mL)中の3−エチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノール(0.29g、0.90mmol)、エチルブロモアセテート(0.25mL、2.25mmol)および炭酸セシウム(0.45g、(1.38mmol))の混合物を55℃で24時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(50mL)および水(40mL)に分配し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で除去し、粗製の油状物を得た。これを、放射状クロマトグラフィーを用いて精製し、2% EtOAc/MeCl2で溶出させ、白色固形物(0.25g、68%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 2H), 7.45−7.39 (m, 3H), 6.75 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 2H), 2H), 6.64 (dd, J = 8.8, 3.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.24 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J =7.3 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 6.5 Hz, 3H); MS (ES) m/e 410 (M+1)。
【0310】
また、この手法により以下の化合物を製造した:
2−{3−エチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}2−メチルプロピオン酸エチルエステル:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 7.3, 2.9 Hz, 2H), 7.45−7.39 (m, 3H), 6.72−6.61 (m, 3H), 4.25−4.17 (m, 4H), 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.53 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.3 Hz); MS (FIA) m/e 438 (M+1)。
【0311】
{3−イソブチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}酢酸エチルエステル:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45−7.39 (m, 3H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70−6.64 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.84−1.77 (m, 1H), 1.32−1.28 (m, 5H), 0.82 (d, J = 7 Hz, 6H); MS (ES) m/e 438 (M+1)。
【0312】
2−{3−イソブチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸エチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 2H), 7.45−7.40 (m, 3H), 6.72−6.65 (m, 3H), 4.23 (q, J = 7.1, 2.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.37−2.35 (m, 5H), 1.82−1.75 (m, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.27 (t, 6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS (ES) m/e 466 (M+1)。
【0313】
[4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]−3−(5−フェニルペンチル)フェノキシ]酢酸エチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 2H), 7.43−7.38 (m, 3H), 7.28−7.21 (m, 2H), 7.19−7.12 (m, 3H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.66−6.63 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.58−2.48 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.63−1.45 (m, 4H), 1.35−1.03 (m, 5H); MS (ES) m/e 528 (M+1)。
【0314】
2−メチル−2−[4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]−3−(5−フェニル−ペンチル)フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (dd, J = 7.3, 2.4 Hz, 2H), 7.42−7.38 (m, 3H), 7.28−7.24 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.71−6.62 (m, 3H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.56−2.46 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.38−1.23 (m, 5H); MS (FIA) m/e 556 (M+1)。
【0315】
{3−ブチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}酢酸エチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 2H), 7.45−7.37 (m, 3H), 6.77−6.72 (m, 2H), 6.64 (dd, J = 8.8, 3.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.50−1.43 (m, 2H), 1.35−1.23 (m, 5H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES) m/e 438 (M+1)。
【0316】
2−{3−ブチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸エチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 2H), 7.44−7.39 (m, 3H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.63 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.32−1.25 (m, 5H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES) m/e 466 (M+1)。
【0317】
2−メチル−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]−3−フェネチルフェノキシ}プロピオン酸エチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.24−4.11 (m, 4H), 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.80 (s, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.47 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), MS (ES) m/e 514 (M+1)。
【0318】
2−{3−シクロヘキシルメチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸エチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 2H), 7.43−7.39 (m, 3H), 6.72−6.63 (m, 3H), 4.25−4.17 (m, 4H), 2.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.97−2.93 (m, 5H), 1.59−1.52 (m, 10 H), 1.46−1.38 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10−1.03 (m, 3H), 0.90−0.73 (m, 2H), MS (ES) m/e 506 (M+1)。
【0319】
2−{4−[2−(2−シクロヘキシル−5−メチル−オキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
MS (ES) m/e 416.3 (M+1)。
【0320】
工程D
{ 3−エチル−4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エトキシ ] フェノキシ } 酢酸
エタノール(10mL)中の {3−エチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}酢酸エチルエステル(0.23g、0.57mmol)の溶液を2.5N 水性NaOH(1.1mL)で処理し、55℃で2時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、EtOAc(40mL)および水(20mL)で希釈し、1N HClでpH=1に酸性化した。この有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮し、白色固形物(0.18g、81%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 2H), 7.46−7.40 (m, 3H), 6.79 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ES) m/e 382 (M+1)。
【0321】
また以下の化合物を、対応するエステル化合物から製造した:
実施例31A: 2−{3−エチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸
【化166】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (dd, J = 7.8, 2.4Hz, 2H), 7.44−7.41 (m, 3H), 6.77−6.69 (m, 3H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.55 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.53 (s, 6H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ES) m/e 410 (M+1)。
【0322】
実施例31B: {3−イソブチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}酢酸
【化167】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 7.3, 2.4 Hz, 2H), 7.45−7.42 (m, 3H), 6.74−6.63 (m, 3H), 4.57 (s, 2H), 4.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.45−2.38 (m, 5H), 1.83−1.75 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 6H); MS (ES) m/e 410 (M+1)。
【0323】
実施例31C: 2−{3−イソブチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸
【化168】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 7.8, 2.8 Hz, 2H), 7.45−7.40 (m, 3H), 6.78−6.70 (m, 3H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39−2.34 (m, 5H), 1.83−1.76 (m, 1H), 1.51 (s, 6H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS (ES) m/e 438 (M+1)。
【0324】
実施例31D: [4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]−3−(5−フェニルペンチル)フェノキシ]酢酸
【化169】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ .96 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 2H), 7.43−7.39 (m, 3H), 7.28−7.24 (m, 2H), 7.18−7.12 (m, 3H), 6.74 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.56−2.51 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.61−1.48 (m, 4H), 1.38−1.25 (m, 2H); MS (ES) m/e 500 (M+1)。
【0325】
実施例31E: 2−メチル−2−[4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]−3−(5−フェニルペンチル)フェノキシ]プロピオン酸
【化170】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ .96 (dd, J = 7.3, 2.4 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 3H), 7.28−7.24 (m, 2H), 7.17 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.73 (s, 3H), 4.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.52 (五重項, J = 8.1 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.61−1.46 (m, 10H), 1.34−1.25 (m, 2H); MS (ES) m/e 528 (M+1)。
【0326】
実施例31F: 2−{3−ブチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸
【化171】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 2H), 7.45−7.40 (m, 3H), 6.74−6.69 (m, 3H), 4.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.46 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.29 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES) m/e 438 (M+1)。
【0327】
実施例31G: {3−ブチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}酢酸
【化172】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 2H), 7.45−7.40 (m, 3H), 6.76 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.45 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.28 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H); MS (ES) m/e 410 (M+1)。
【0328】
実施例31H: 2−メチル−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]−3−フェネチルフェノキシ}プロピオン酸)
【化173】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.42−7.40 (m, 3H), 7.26−7.22 (m, 2H), 7.15 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.75 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.22 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.86−2.79 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.43 (s, 6H), MS (ES) m/e 486 (M+1)。
【0329】
実施例31I: 2−{3−シクロヘキシルメチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸
【化174】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 5.6, 2.7 Hz, 2H), 7.45−7.38 (m, 3H), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.40−2.34 (m, 5H), 1.60−1.51 (m, 10 H), 1.46−1.39 (m, 1H), 1.30−1.27 (m, 2H), 1.08−1.06 (m, 2H), 0.98−0.82 (m, 2H), MS (ES) m/e 478 (M+1)。
【0330】
実施例31J: 2−{4−[2−(2−シクロヘキシル−5−メチル−オキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸
【化175】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.85 (d, 2H, J =8.8 Hz), 6.74 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 4.11 (t, 2H, J =6.1 Hz), 2.97 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.31 (s, 3H), 1.99−2.29 (m, 2H), 1.78−1.81 (m, 2H), 1.68−1.71 (m, 1H), 1.48−1.59 (m, 3H), 1.47 (s, 6H), 1.21−1.39 (m, 3H), MS (ES) m/e 388.4 (M+1)。
【0331】
実施例32
2− { 2−ベンジル−4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エトキシ ] フェノキシ } −2−メチルプロピオン酸
【化176】
工程A
4−ベンジルオキシ−2− ( ヒドロキシ−フェニル−メチル ) −フェノール
THF(15mL)中のフェノール(Kappe, T.; Witoszynskyj, T. Arch. Pharm., 1975, 308 (5), 339−346)(1.14g、5.00g)の溶液を乾燥氷/アセトン浴にて冷却し、フェニルリチウム(7.5mL、13.5mmol、シクロヘキサン/エチルエーテル 70/30中1.8M)で滴下処理した。この反応混合物を徐々に室温にあたためた。18時間後、反応物を水性飽和NH4Cl溶液(1mL)でクエンチし、EtOAc(50mL)およびHCl(20mL)に分配した。有機層をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、茶色油状物(2.3g)にした。粗製の生成物を、ヘキサン:酢酸エチル(3:1〜2:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色油状物(1.42g、93%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.79 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 5.95, (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.81 (d, 3H, J = 1.5 Hz), 7.28−7.38 (s, 10H); MS (ES) m/e 305 [M−1]。
【0332】
工程B
2− [ 4−ベンジルオキシ−2− ( ヒドロキシ−フェニル−メチル ) −フェノキシ ] −2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
DMF(7mL)中の4−ベンジルオキシ−2−(ヒドロキシ−フェニル−メチル)−フェノール(690mg、2.25mmol)およびCs2CO3(734mg、2.25mmol)を、エチルブロモイソブチラート(0.66mL,4.5mmol)で処理し、55℃で16時間加熱した。さらなるブロモエステル(0.40mL,1.23mmol)およびCs2CO3(400mg、1.23mmol)を加え、反応混合物を40時間加熱した。混合物を冷却し、EtOAc(30mL)およびH2O(10mL)に分配した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。粗製の生成物を、ヘキサン:酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色油状物(615mg、65%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.39 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 4.19 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 4.97 (s 2H), 6.00 (s, 1H), 6.61 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.74 (dd, 2H, J = 3.2, 9.0 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 7.22−7.39 (m, 10)。
【0333】
工程C
2− ( 2−ベンジル−4−ヒドロキシ−フェノキシ ) −2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
エタノール(50mL)中の2−[4−ベンジルオキシ−2−(ヒドロキシ−フェニル−メチル)−フェノキシ]−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(1.67g、3.97mmol 最大値)の溶液を5%Pd/C(0.42g)および水素(60psi、室温、18時間)で処理した。この混合物をろ過し、濃縮し、粘性の無色油状物(1.15g、91%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.51 (s, 6H), 3.99 (s, 2H), 4.30 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 4.93 (brs, 1H), 6.58−6.66 (m, 3H), 7.22−7.34 (m, 5H); MS (ES) m/e 315 [M+1]。
【0334】
工程D
2− { 2−ベンジル−4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4− イル ) エトキシ ] フェノキシ } −2−メチルプロピオン酸エチルエステル
2−(2−ベンジル−4−ヒドロキシ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(1.14g、3.63mmol)、トルエン−4−スルホン酸 2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)エチルエステル(Japan Tobacco Inc WO 9518125)(1.68g、4.71mmol)、およびCs2CO3(1.77g、5.45mmol)の混合物をDMF(10mL)中55℃で72時間加熱した。この反応混合物を冷却し、EtOAc(30mL)およびH2O(10mL)に分配した。有機層をブライン(15mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。ヘキサン:酢酸エチル(8:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって粗製の生成物を精製し、油状物(1.2g、66%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (dd, 2H, J = 7.8, 2.9 Hz), 7.45−7.37 (m, 3H), 7.26−7.37 (m, 5H), 6.66 (s, 1H), 6.65 (d, 2H, J = 1.5 Hz), 4.23 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.14 (t, 2H J = 6.8 Hz), 3.94 (s, 2H), 2.91 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.33 (s, 3H), 1.42 (s, 6H), 1.25 (t, 3H, J = 7.1 Hz); MS (ES) m/e 500 [M+1]。
【0335】
同一の手法により以下の化合物を製造した:
2−{2−ベンジル−4−[2−(2−シクロヘキシル−5−メチル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
MS (ES) m/e 506 (M+1)。
【0336】
工程E
2− { 2−ベンジル−4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エトキシ ] フェノキシ } −2−メチルプロピオン酸
THF(15mL)およびMeOH(30mL)中の2−{2−ベンジル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(1.15g、2.30mmol)の溶液を、2.5N 水性NaOH(10mL)で処理した。この溶液を55℃で2時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を5N 水性HCl(5mL)で酸性化し、EtOAc(125mL)およびH2O(25mL)に分配した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、無色の油状物(1.1g、100%)とした:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, 2H, J =7.6, 2.2 Hz), 7.44−7.40 (m, 3H), 7.27−7.15 (m, 5H), 6.77 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.62 (dd, 1H, J = 8.8, 2.9 Hz), 4.12 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.93 (s, 2H), 2.96 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.35 (s, 3H), 1.45 (s, 6H); MS (ES) m/e 472 [M+1]。
【0337】
以下の化合物を、対応するエステル化合物から同一の手法により製造した:
実施例32A: 2−{2−ベンジル−4−[2−(2−シクロヘキシル−5−メチル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸
【化177】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22−7.24 (m, 2H), 7.10−7.17 (m, 3H), 6.75 (d, 1H, J =8.8 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.61 (dd, 1H, J =8.8 Hz, J = 2.9 Hz), 4.08 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.90 (s, 2H), 2.96 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.30 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.48−1.60 (m, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.23−1.40 (m, 4H), MS (ES) m/e 478.3 (M+1)。
【0338】
実施例33
2− { 4−ブチル−3− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エトキシ ] フェノキシ } −2−メチルプロピオン酸
【化178】
工程A
5−ベンジルオキシ−2−ブタ−1−エニルフェノール
アルゴン雰囲気下の火炎乾燥された500mL三つ頚フラスコに、無水のTHF(85mL)中に溶解したn−プロピルトリフェニルホスホニウムブロミド(12.66g、32.85mmol)を入れ、次いでn−ブチルリチウム16.4mL、26.28mmol)を滴加した。暗赤色混合物を室温で1時間15分攪拌した。次いで4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.5g、6.57mmol)(Synth. Commun., 26 (3), 593−601, (1996))を加え、その後、無水のジクロロメタン(27mL)を加えた。この混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcおよび水(各500mL)に分配した。有機層をブライン(500mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。65M 順相カートリッジを用いる Biotage FlashElute クロマトグラフィー系を用いて粗製の生成物を精製し、15% EtOAc/Hexで溶出させ、黄色固形物(1.50g、90%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43−7.30 (m, 5H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.14−6.07 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.98 (s, 1H), 2.25 (五重項, J = 7.6 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H), MS (ES) m/e 255 (M+1)。
【0339】
工程B
4− [ 2− ( 5−ベンジルオキシ−2−ブタ−1−エニル−フェノキシ ) エチル ] −5−メチル−2−フェニルオキサゾール
無水のDMF(0.5mL)中の5−ベンジルオキシ−2−ブタ−1−エニルフェノール(0.090g、0.35mmol)、トルエン−4−スルホン酸 2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エチルエステル(0.164g、0.46mmol)および炭酸セシウム(0.173g、0.53mmol)の混合物を55℃で18時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(60mL)および水(40mL)に分配し、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で除去し、粗製の油状物を得、これを、放射状クロマトグラフィーを用いて精製し、5% EtOAc/Hexで溶出させ、白色固形物(0.11g、72%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 6.8, 2.9 Hz, 2H), 7.44−7.25 (m, 9H), 6.58−6.50 (m, 3H), 6.13−6.06 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.20 (五重項, J = 7.2 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
【0340】
工程C
4−ブチル−3− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エトキシ ] フェノール
エタノール(10mL)中の4−[2−(5−ベンジルオキシ−2−ブタ−1−エニルフェノキシ)エチル]−5−メチル−2−フェニロクス(0.15g、0.34mmol)の溶液を、水素を含有するバルーン下、室温で24時間、5%Pd/C(30mg)で処理した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、白色固形物(0.12g、定量的)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 2H), 7.44−7.39 (m, 3H), 6.91 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 5.54 (br s, 1H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.43 (五重項, J = 7.5 Hz, 2H), 1.28 (六重項, J = 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
【0341】
工程D
2− { 4−ブチル−3− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エトキシ ] フェノキシ } −2−メチルプロピオン酸エチルエステル
無水のDMF(2mL)中の4−ブチル−3−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノール(0.11g、0.313mmol)、エチルブロモイソブチラート(0.18mL、1.25mmol)および炭酸セシウム(0.41g、1.25mmol)の混合物を55℃で18時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(50mL)および水(40mL)に分配し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で除去し、粗製の油状物を得、これを、5〜15% EtOAc/Hexで溶出する放射状クロマトグラフィーを用いて精製し、黄色油状物(0.12g、68%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 7.6, 1,7 Hz, 2H), 7.45−7.39 (m, 3H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.25−4.17 (m, 4H), 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.43 (五重項, J = 7.7 Hz, 2H), 1.30−1.22 (m, 5H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), MS (ES) m/e 466 (M+1)。
【0342】
工程E
2− { 4−ブチル−3− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エトキシ ] フェノキシ } −2−メチルプロピオン酸
エタノール(3mL)中の2−{4−ブチル−3−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸エチルエステル(0.12g、0.258mmol)の溶液を、2N 水性NaOH(0.64mL)で処理し、55℃で8時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮し、ほぼ乾燥物とした。次いで残留物をEtOAc(25mL)および水(20mL)で希釈し、1N 水性HClでpH=1に酸性化した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮し、白色固形物(0.10g、88%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99−7.97 (m, 2H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.59 (s, 6H), 1.50 (五重項, J = 7.8 Hz, 2H), 1.32 (六重項, J = 7.5 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), MS (ES) m/e 438 (M+1)。
【0343】
実施例34
2− { 2−ブチル−5− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エトキシ ] フェノキシ } −2−メチルプロピオン酸(507310)
【化179】
工程A
2− ( 5−ベンジルオキシ−2−ブタ−1−エニルフェノキシ ) −2−メチルプロピオン酸エチルエステル
5−ベンジルオキシ−2−ブタ−1−エニルフェノール(0.70g、2.75mmol)を無水のDMF(12mL)に溶解し、次いでエチルブロモイソブチラート(1.62mmol、11.0mmol)、および炭酸セシウム(3.58g、11.0mmol)を加えた。次いでこの混合物を18時間(55℃)で加熱した。その後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物をEtOAc(70mL)および水(40mL)に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で除去した。粗製の残留物を、5% EtOAc/Hexで溶出する放射状クロマトグラフィーを用いて精製し、無色の油状物0.77g(76%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41−7.28 (m, 6H), 6.65−6.59 (m, 2H), 6.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.14−6.07 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.22 (五重項, J = 7.6 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H), MS (ES) m/e 369 (M+1)。
【0344】
工程B
2− ( 2−ブチル−5−ヒドロキシフェノキシ ) −2−メチルプロピオン酸エチルエステル
エタノール(50mL)中の2−(5−ベンジルオキシ−2−ブタ−1−エニルフェノキシ)−2−メチルプロピオン酸エチルエステル(0.76g、2.06mmol)の溶液を、室温で6時間、5%Pd/C(0.10g)および水素(60psi)で処理した。混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、無色の油状物(0.52g、90%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.66 (br s, 1H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.53 (五重項, J = 7.6 Hz, 2H), 1.34 (六重項, J = 7.3 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), MS (ES) m/e 281 (M+1)。
【0345】
工程C
2− { 2−ブチル−5− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エトキシ ] フェノキシ } −2−メチルプロピオン酸
以下の実施例は、DynaVac カルーセルを用いる、アナログのパラレル合成に関する一般的手法を例示するものである。スクリューキャップおよび窒素引入口を有する50mLガラス試験管に、無水のエタノール1mL中の2−(2−ブチル−5−ヒドロキシフェノキシ)−2−メチルプロピオン酸エチルエステル(0.050g、0.178mmol)、トルエン−4−スルホン酸 2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エチルエステル(0.067g、0.187mmol)、および粉末化炭酸カリウム(0.050g、0.36mmol)を入れた。この混合物を18時間加熱還流した。反応物のMS分析により、2−{2−ブチル−5−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸エチルエステル、MS(ES)m/e 466(M+1)の形成が示された。次いで5N 水酸化ナトリウム0.4mLを加え、反応物を55℃で3時間加熱した。減圧下でエタノールを除去し、残留物を5N 塩酸1mLおよびジクロロメタン1mLで処理し、これを3mL ChemElute カラムに注ぎ、水層を除去した。このカラムを、さらなるジクロロメタンで、UV活性がカラムに残留しなくなるまで溶出した。溶媒を減圧下で除去した。粗製の残留物を質量指向(mass−directed)逆相HPLCによって精製し、2−{2−ブチル−5−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸0.038g(49%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 5.9, 2.4 Hz, 3H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.53 (五重項, J = 7.6 Hz, 2H), 1.35 (六重項, J = 7.3 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.1 Hz, 3H), MS (ES) m/e 438 (M+1)。
【0346】
また以下の化合物をこの手法により製造した:
2−{2−ブチル−5−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸エチルエステル, MS (ES) m/e 472 (M+1)。
【0347】
実施例34A: 2−{2−ブチル−5−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ−2−メチルプロピオン酸}
【化180】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 7.1, 2.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.06−3.00 (m, 1H), 2.96 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.08−2.05 (m, 2H), 1.86−1.82 (m, 2H), 1.75−1.72 (m, 1H), 1.63−1.40 (m, 10H), 1.37−1.25 (m, 5H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), MS (ES) m/e 444 (M+1)。
【0348】
2−{5−[2−(2−シクロヘキシル−5−メチルオキサゾール−4−イル)エトキシ]−2−プロピルフェノキシ}−2−メチルプロピオン酸エチルエステル,MS(ES)m/e 558(M+1)。
【0349】
実施例34B: 2−{5−[2−(2−シクロヘキシル−5−メチルオキサゾール−4−イル)エトキシ]−2−プロピルフェノキシ}−2−メチルプロピオン酸
【化181】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.02−2.99 (m, 1H), 2.93 (t, J = 5.9 2H), 2.31 (s, 3H), 2.18−2.05 (m, 2H), 1.85−1.87 (m, 2H), 1.75−1.72 (m, 1H), 1.63−1.51 (m, 9H), 1.43−1.26 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.1 Hz, 3H), MS (ES) m/e 430 (M+1)。
【0350】
2−メチル−2−{5−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]−2−プロピルフェノキシ}プロピオン酸エチルエステル,MS(ES)m/e 452(M+1)。
【0351】
実施例34C: 2−メチル−2−{5−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]−2−プロピルフェノキシ}プロピオン酸
【化182】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01−7.98 (m, 2H), 7.49−7.46 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J =2.4 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.62 (s, 6H), 1.58 (六重項, J = 7.3 Hz, 2H), 0.93 (t, J =7.6 Hz, 3H), MS (ES) m/e 424 (M+1)。
【0352】
実施例35
2−メチル−2− { 4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニル−チアゾール−4−イル ) −エトキシ ] −フェノキシ } −2−メチル−プロピオン酸
【化183】
工程A
( 5−メチル−2−フェニル−チアゾール−4−イル ) −酢酸メチルエステル
【化184】
トルエン中のチオベンズアミド(7.3g)を、Dean−Stark トラップを備えたフラスコ中で1時間加熱還流した。水1.2mLを得た後、乾燥チオアミド(6.0g、28mmol)および4−ブロモ−3−オキソ−ペンタン酸メチルエステル(9.0g、43mmol)をトルエン(200mL)中で3時間加熱した。冷却した反応物を濃縮し、ショートパスクロマトグラフィー(シリカゲル400g、15% EtOAc/へキサン、次いで20% EtOAc/へキサン)によって精製した。純粋な生成物を含有するフラクションを濃縮し、エステル化合物3.53g(39%)を黄色油状物として得た:
1H NMR (CDCl3) δ 2.40 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 7.34−7.39 (m, 3H), 7.85 (d, 2H); MS (m/e) 248 (M+H)。
【0353】
工程B
2− ( 5−メチル−2−フェニル−チアゾール−4−イル ) −エタノール
Collins et al, J. Med. Chem. 41 5037−5054 (1998) の一般的方法にしたがって、2−(5−メチル−2−フェニル−チアゾール−4−イル)−酢酸メチルエステル(3.5g、16mmol)のTHF(100mL)溶液を0℃に冷却し、1M LiAlH4(16mL、16mmol)をゆっくり加えた。室温で45分間攪拌した後、tlc(15% EtOAc/へキサン)はすべての出発エステル化合物が消費されたことを示した。反応物を冷却し、水4mL、5N NaOH 2.6mLおよび水2mLで注意深くクエンチした。明黄褐色固形物をろ過し、乾燥し、粗製の生成物3.29gを得た。再結晶(トルエン60mL)により、アルコール化合物2.36g(50%)を明黄褐色油状物として得た:
1H NMR (CDCl3) δ 2.42 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 4.03 (t, 2H), 7.39−7.47 (m, 3H), 7.85−7.93 (m, 2H)。
【0354】
工程C
2−メチル−2− { 4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニル−チアゾール−4−イル ) −エトキシ ] −フェノキシ } −プロピオン酸エチルエステル
実施例9、パートEに記載されるように、2−(5−メチル−2−フェニル−チアゾール−4−イル)−エタノール(2.0g、6.77mmol)を、粗製の生成物(MS(m/e)375(MH))を伴うトシラート誘導体2.87g(94%)に変換し、これをさらに精製することなしに用いた。DMF(100mL)中のトルエン−4−スルホン酸 2−(5−メチル−2−フェニル−チアゾール−4−イル)−エチルエステル(2.8g、6.2mmol)、Cs2CO3(1.8g、5.5mmol)フェノール(1.0g、4.4mmol)の混合物を55℃で18時間あたためた。反応物をEtOAc/水に分配した。有機溶液を水で2回洗浄した後、乾燥(MgSO4)した。濃縮後、粗製の生成物3.2gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(15%EtOAc/へキサン)によって精製し、エステル化合物420mg(19%)を無色の油状物として得た:
【0355】
トルエン−4−スルホン酸 2−(5−メチル−2−フェニル−チアゾール−4−イル)−エチルエステル,白色半固形物90%として:
1H NMR (CDCl3) δ 2.24 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.07 (t, 2H), 4.42 (t, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.35−7.47 (m, 3H), 7.66 (d, 2H), 7.75−7.84 (m, 2H); MS (m/e) 374 (M+H)。
【0356】
2−メチル−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−チアゾール−4−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−プロピオン酸エチルエステル
19%収率、無色の油状物として:
1H NMR (CDCl3) δ 1.31 (t, 3H), 1.54 (s, 6H), 2.47 (s, 3H), 3.22 (t, 2H), 4.27 (q, 2H), 4.31 (t, 2H), 6.78−6.88 (m, 4H), 7.40−7.45 (m, 3H), 7.87−7.94 (m, 2H); MS (m/e) 426 (M+H)。
【0357】
工程D
2−メチル−2− { 4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニル−チアゾール−4−イル ) −エトキシ ] −フェノキシ } −2−メチル−プロピオン酸
エステル化合物(400mg、0.8mmol)のサンプルをEtOH(15mL)に溶解し、5N NaOH(5mL)を加えた。この反応物を40℃で1.5時間あたため、次いで室温に冷却した。EtOHをいくらか除去した後、反応物をHClで酸性化した。氷浴中で1時間攪拌した後、黄色固形物を集め、乾燥し、328mg(76%)収量を淡黄色固形物として得た:
融点163.5℃;1H NMR (CDCl3) δ 1.53 (s ,6H), 2.49 (s, 3H), 3.24 (t ,2H), 4.32 (t, 2H), 6.82−6.95 (m, 4H), 7.40−7.47 (m, 3H), 7.88−7.95 (m, 2H); MS (m/e) 398 (M+H)。
【0358】
実施例36
2−メチル−2− { 4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エチルスルファニル ] フェノキシ } プロピオン酸
【化185】
工程A
2− ( 4−ジメチルチオカルバモイルオキシ−フェノキシ ) −2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
2−(4−ヒドロキシフェノキシ)−2−メチルプロピオン酸エチルエステル(15.2g、67.7mmol)およびDABCO(15.2g、135.5mmol)のDMF(100mL)溶液に、DMF20mL中のN,N−ジメチルチオカルバモイルクロライド(16.7g、135.5mmol)を15分かけて滴加した。反応物を水(1L)およびEtOAc(500mL)に分配し、有機層を1N HCl(500mL)で洗浄した。乾燥(MgSO4)および濃縮後、粗製の生成物を黄褐色油状物として得た。フラッシュクロマトグラフィー(15% EtOAc/へキサン)によって精製し、生成物(15.8g、75%)を淡黄色油状物として得た:
1H NMR (CDCl3) δ 1.32 (t, 3H), 1.65 (s, 6H), 3.37 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 6.93 (dd, 4H); MS (m/e) 312。
【0359】
工程B
2− ( 4−ジメチルカルバモイルスルファニル−フェノキシ ) −2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ニートの (2−(4−ジメチルチオカルバモイルオキシフェノキシ)−2−メチルプロピオン酸エチルエステル(15g、48.2mmol)を200℃で1時間加熱した。TLC(20% EtOAc/へキサン)は反応が生じなかったことを示した。30分間、温度を240℃に上げた。TLCによれば、すべての出発物質がなくなり、重大な分解が生じた。ショートプラグカラム(20% EtOAc/へキサン)、次いでプレプHPLCによって精製し、生成物(2.6g)を淡黄色油状物として得た:
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (t, 3H), 1.63 (s, 6H), 3.05 (br s, 6H), 4.24 (q, 2H), 6.86 (d, 2H), 7.35 (d, 2H); MS (m/e) 312。
【0360】
工程C
2−メチル−2− { 4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エチルスルファニル ] フェノキシ } プロピオン酸エチルエステル
新たに調製したNaOEt(Na50mg(2.2mmol)から)に2−(4−ジメチルカルバモイルスルファミル−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(420mg、1.35mmol)を加え、3時間還流した。トルエン−4−スルホン酸 2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)−エチルエステル(572mg、2.2mmol)を加え、混合物をさらに3時間還流した。この反応物を冷却し、濃縮した。残留物をEtOAc/水とともにシェイクした。2回目に水で洗浄した後、有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮し、粗製の生成物500mgを得た。フラッシュクロマトグラフィー(15%EtOAc/へキサン)によって精製し、生成物(98mg、17%)を得た:
Rf = 0.32 (15% EtOAc/ヘキサン中); MS m/e 426 (MH+)。
【0361】
工程D
2−メチル−2− { 4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) エチルスルファニル ] フェノキシ } プロピオン酸
2−メチル−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)エチルスルファニル]フェノキシ}プロピオン酸エチルエステル(98mg、0.23mmol)をEtOH(10mL)に溶解し、5N NaOH(0.5mL)を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を5N HClで酸性化し、生成物をEtOAc中に抽出し、乾燥(MgSO4)し、濃縮し、粗製の生成物96mgを得た。逆相HPLCによって精製し、明黄褐色固形物として47.5mg(52%)を得た:
融点104〜106℃,1H NMR (DMSO−d6) δ 1.47 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.71 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 6.78 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.90 (m,2H), 13.08 (br s,1H)。
【0362】
実施例37
2−メチル−2− { 4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル ) −エトキシ ] −ナフタレン−1−イルオキシ } −プロピオン酸
【化186】
工程A
2− ( 4−ヒドロキシ−ナフタレン−1−イルオキシ ) −2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ナフタレン−1,4−ジオール(30.0g、187mmol)の溶液をDMF(60mL、無水)中に調製し、0℃に冷却し、5分間かけて少しずつNaH(油状物中60%溶液7.50g、188mmol)で処理した。氷浴を除去し、混合物を30分攪拌した。得られた黒色懸濁液をエチル 2−ブロモイソブチラート(27.6mL、188mmol)で処理し、95℃で18時間攪拌した。この混合物を室温に冷却した後、HCl(1N水溶液、200mL)を含有する砕いた氷に注いだ。水層をエチルエーテル(3×500mL)で抽出し、有機層をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、ろ液を蒸発させた(40℃、20mmHg)。残留物をSiO2上クロマトグラフィー(Biotage、65Mカラム;18% EtOAc/ヘキサン)に付し、トータル19.2gの2−(4−ヒドロキシ−ナフタレン−1−イルオキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステルを、黒色油状物として得た(37%収率):
Rf = 0.31 (20% EtOAc/ヘキサン); 1H NMR (CDCl3) δ 8.2 (m, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+) m/e (% 相対強度) 275.1 (M+ + 1, 21), 230.1 (33), 229.0 (100), 201.0 (60)。
【0363】
工程B
2−メチル−2− { 4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル ) −エトキシ ] −ナフタレン−1−イルオキシ } −プロピオン酸エチルエステル
2−(4−ヒドロキシ−ナフタレン−1−イルオキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(450mg、1.64mmol)およびトルエン−4−スルホン酸 2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチルエステル(700mg、1.96mmol)の溶液をN2下DMF(4mL、無水)中で調製し、Cs2CO3(638mg、1.96mmol)で処理し、60℃で18時間攪拌した。この溶液を1/1 H2O/ブラインに注ぎ、2/1 EtOAc/トルエンで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、ろ液を蒸発させ(40℃、20mmHg)、残留物を得た。この残留物をSiO2上クロマトグラフィー(Biotage、40Lカラム;20% EtOAc/へキサン)に付し、2−メチル−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ナフタレン−1−イルオキシ}プロピオン酸エチルエステル440mgを無色の固形物として得た(収率58%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.1 (m 2H), 7.94 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 2H), 7.4 (m, 5H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.59 (s, 6H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+) m/e (% 相対強度) 462.2 (16), 461.2 (72), 460.1 (M+ + 1, 100)。
【0364】
工程C
2−メチル−2− { 4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イ ル ) エトキシ ] ナフタレン−1−イルオキシ } プロピオン酸
2−メチル−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ナフタレン−1−イルオキシ}−プロピオン酸エチルエステル(440mg、91μmol)の溶液をTHF(10mL)およびメタノール(2mL)中に調製し、NaOH(1N水溶液、2.0mL)で処理し、4時間攪拌した。この溶液をHCl(400μL、5N 水溶液、2.0mmol)で酸性化し、水およびEtOAcに分配した。層を分離し、有機層を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、ろ液を蒸発させた(40℃、20mmHg)。残留物をエチルエーテルでトリチュレートし、2−メチル−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ナフタレン−1−イルオキシ}−プロピオン酸260mg(2回収物)をピンク色粉末として得た(63%収率):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.1 (m 2H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.4 (m, 5H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.62 (s, 6H); MS (ES+) m/e (% 相対強度) 433.2 (50), 432, 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).2 (M+ + 1, 100)。
【0365】
実施例38
2−メチル−2− { 4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル ) −エトキシ ] −5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ } −プロピオン酸
【化187】
工程A
5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1,4−ジオール
ナフタレン−1,4−ジオール(4.00g、25.0mmol)の溶液をエタノール(95mL)および酢酸(25mL)中に調製し、PtO2(0.60g、2.6mmol)で処理し、これにH2(60psig)を加え、40℃で18時間シェイクした。触媒をろ別し、ろ液を蒸発させた(40℃、20mmHg)。残留物をEtOAc(100mL)に溶解し、NaHCO3(飽和水溶液、100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、ろ液を蒸発させ(40℃、20mmHg)、トータルで2.6gの5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1,4−ジオールを黒色固形物として得た(63%収率):
1H NMR (CDCl3) δ 6.45 (s, 2H), 2.6 (m, 4H), 1.9 (m, 4H); MS (ES+) m/e (% 相対強度) 327.2 (100), 165.1 (M+ + 1, 26)。
【0366】
工程B
2− ( 4−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル ) −2−メチルプロピオン酸エチルエステル
5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1,4−ジオール(2.60g、15.8mmol) の溶液をDMF(20mL、無水)中に調製し、0℃に冷却し、NaH(油状物中60%溶液0.63g、15.8mmol)で部分的に処理した。氷浴を除去し、混合物を30分攪拌した。得られた黒色懸濁液をエチル 2−ブロモイソブチラート(2.33mL、15.9mmol)で処理し、100℃で18時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、HCl(1N水溶液、20mL)を含有する砕いた氷に注いだ。水層をエチルエーテルで抽出し(3×50mL)、有機層をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、ろ液を蒸発させた(40℃、20mmHg)。残留物をSiO2上クロマトグラフィー(Biotage、40Lカラム;15% EtOAc/へキサン)に付し、トータル1.2gの2−(4−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステルを黒色油状物として得た(27%収率):
Rf = 0.27 (ヘキサン中 15% EtOAc); 1H NMR (CDCl3) δ 6.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.49 (s, 6H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+) m/e (% 相対強度) 301.1 (28), 279.2 (M+ + 1, 49), 233.1 (100), 205.1 (470), 165.1 (88)。
【0367】
工程C
2−メチル−2− { 4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) −エトキシ ] −5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ } プロピオン酸エチルエステル
2−(4−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−2−メチルプロピオン酸エチルエステル(400mg、1.44mmol)およびトルエン−4−スルホン酸 2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エチルエステル(608mg、1.70mmol)の溶液を、N2下DMF(4mL、無水)中に調製し、これをCs2CO3(555mg、1.70mmol)で処理し、55℃で24時間攪拌した後、週末にわたって室温で攪拌した。この溶液を希釈HCl水溶液に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、ろ液を蒸発させ(40℃、20mmHg)、残留物とした。この残留物をSiO2上クロマトグラフィー(Biotage、40Sカラム;15% EtOAc/へキサン)に付し、2−メチル−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ}プロピオン酸エチルエステル350mgを無色の固形物として得た(52%収率):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 2H), 7.3 (m, 3H), 6.4 (m, 2H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.6 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.7 (m, 4H), 1.48 (s, 6H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES+) m/e (% 相対強度) 466.3 (16), 465.3 (70), 464.3 (M+ + 1, 100)。
【0368】
工程D
2−メチル−2− { 4− [ 2− ( 5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル ) −エトキシ ] −5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ } プロピオン酸
2−メチル−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ}プロピオン酸エチルエステル(350mg、750μmol)の溶液をTHF(10mL)およびメタノール(3mL)中に調製し、これをNaOH(1N水溶液3.0mL、3.0mmol)で処理し、18時間攪拌した。溶液をHCl(1.0mL、5N水溶液、5.0mmol)で酸性化し、水およびEtOAcに分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、ろ液を蒸発させた(40℃、20mmHg)。得られた固形物をEtOAc/へキサンから再結晶し、2−メチル−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−プロピオン酸179mg(2回収物)を無色の粉末として得た(54%収率):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.9 (m 2H), 7.4 (m, 3H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2,57 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.7 (m, 4H), 1.51 (s, 6H); MS (ES+) m/e (% 相対強度) 437.3 (52), 436.2 (M+ + 1, 100)。
【0369】
以下に示す構造式を有する、本発明のさらなる化合物を、上の実施例に記載される方法と同様に合成した。
【化188】
【0370】
これらのさらなる化合物は以下の表にてさらに例示される。
表I
【0371】
実施例40
{4−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチルスルファニル]−2−プロピル−フェノキシ}−酢酸
【化189】
工程A
(2−アリル−フェノキシ)−酢酸エチルエステル
DMF(180mL)中の2−アリル−フェノール(10g、74.5mmol)、エチル 2−ブロモアセテート(12.4mL、112mmol)および炭酸セシウム(36.5g、112mmol)の混合物を60℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、セライト床を通してろ過した。ろ液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をまとめ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物14.5gを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19−7.14 (m, 2H), 6.97−6.92 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.09−5.95 (m, 1H), 5.11−5.02 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【0372】
工程B
(2−プロピル−フェノキシ)−酢酸エチルエステル
エタノール200mL中の (2−アリル−フェノキシ)−酢酸エチルエステル(5.8g、26.3mmol)の溶液を、室温で一晩、5%Pd/C(59mg)および水素で処理した。混合物をろ過し、濃縮し、標題化合物(5.7g、98%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16−7.10 (m, 2H), 6.94−6.89 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.71−1.60 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES) m/e 406.18 (M++1)。
【0373】
工程C
(4−クロロスルホニル−2−プロピル−フェノキシ)−酢酸エチルエステル
(2−プロピル−フェノキシ)−酢酸エチルエステル(5.0g、22.4mmol)を0℃のクロロスルホン酸(6.6mL)に滴加した。添加後、混合物をゆっくり室温にあたため、2時間攪拌した。この反応混合物を氷に注ぎ、1時間攪拌し、ろ過し、固形生成物を水で洗浄し、減圧オーブンで一晩乾燥し、標題化合物(6.0g、83.5%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.35 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.60−1.50 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
【0374】
工程D
(4−メルカプト−2−プロピル−フェノキシ)−酢酸エチルエステル
エタノール(4.4mL)中の(4−クロロスルホニル−2−プロピル−フェノキシ)−酢酸エチルエステル(1.12g、3.5mmol)、スズ粉末(2.1g)およびHCl(ジオキサン中4.0M、4.4mL)の混合物を4時間還流し、混合物を氷に注ぎ、メチレンクロライドで抽出した。有機層をまとめ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物を得、これを精製することなく次の工程で用いた。
【0375】
工程E
{4−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチルスルファニル]−2−プロピル−フェノキシ}−酢酸
アセトニトリル(2mL)中の (4−メルカプト−2−プロピル−フェノキシ)−酢酸エチルエステル(127mg、0.5mmol)および4−クロロメチル−5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール(131mg、0.48mmol)の混合物に、炭酸セシウム(326mg、1mmol)を加えた。室温にて4時間後、反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をまとめ、ブラインで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮した。残留物をTHF(2mL)にとり、室温で2時間、水酸化リチウム(1N、0.5mL)で処理した。THFを蒸発させ、残留物を水(0.5mL)で処理し、エーテルで抽出した。水層を5N HClで酸性化し、エーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の生成物を逆相HPLCによって精製し、標題化合物(125mg、53.7%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15−7.12 (m, 1H), 7.10−7.08 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.50−2.42 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.52−1.41 (m, 2H), 0.79 (t, J = 8.0 Hz, 3H); MS (ES) m/e: 466.07 (M++1)。
【0376】
実質的に同様の様式で以下の化合物を作成した。
【0377】
実施例41
[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメチルスルファニル)−2−プロピル−フェノキシ]−酢酸
【化190】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.89−7.85 (m, 2H), 7.49−7.47 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H), 7.1 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.55−2.41 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.52−1.40 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES) m/e 398.12 (M++1)。
【0378】
実施例42A
{4−[2−(ベンジルオキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチルスルファニル]−2−プロピル−フェノキシ}−酢酸
【化191】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.93 (br, 1H), 7.84 ̄7.78 (m, 2H), 7.47−7.30 (m, 5H), 7.16−7.08 (m, 4H), 6.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.50−2.44 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.52−1.43 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.8 Hz, 3H); MS (ES) m/e: 504.11 (M++1)。
【0379】
実施例42
{4−[2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチルスルファニル]−2−プロピル−フェノキシ}−酢酸
【化192】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.91 (br, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16−7.11 (m, 1H), 7.10−7.07 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.51−2.44 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.53−1.44 (m, 2H), 0.80 (t, J = 8.0 Hz, 3H); MS (ES) m/e: 476.02 (M++1, 79Br), 478.03 (M++1, 81Br)。
【0380】
実施例43
{4−[2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメトキシ]−2−メチル−フェノキシ}−酢酸
【化193】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.91 (br, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49−7.29 (m, 5H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (m, 1H), 6.79−6.71 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); MS (ES) m/e: 460.2 (M++1)。
【0381】
実施例44
{4−[2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチルスルファニル]−フェノキシ}−酢酸
【化194】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.93 (br, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47−7.25 (m, 7H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 1.99 (s, 3H); MS (ES) m/e: 462.09 (M++1)。
【0382】
実施例45
{4−[2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメトキシ]−フェノキシ}−酢酸
【化195】
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38−7.34 (m, 2H), 7.32−7.30 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 2.38 (s, 3H); MS (ES) m/e 446.2 (M++1), 444.1 (M+−1)。
【0383】
実施例46
4−[4−(4−カルボキシメトキシ−3−メチル−フェノキシメチル)−5−メチル−オキサゾール−2−イル]−安息香酸
【化196】
1HNMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.04 (s, 4 H), 6.75 (m, 3 H), 4.91 (s, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H); ESMS m/e 398.2 (M + H+, 100)。
【0384】
実施例47
(4−{2−[2−(4−ブトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチルスルファニル}−2−メチル−フェノキシ)−酢酸
【化197】
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ 0.918 (t, J = 7.34 Hz, 3H), 1.39 − 1.45 (m, 2H), 1.65 − 1.76 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.65 (t, J = 7.09 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.09 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.36 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.18 Hz, 2H), 7.13 − 7.17 (m, 2H), 7.77 (d, J = 9.28 Hz, 2H), 12.9 (br s, 1H); MS (ES, m/z):C25H2 9NO5S: 456.2(M++1), 454.1(M+−1)。
【0385】
実施例48
手法1
反応式1
【化198】
【化199】
A.
2−{2−ヒドロキシメチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸エチルエステル
窒素雰囲気下、25mL丸底フラスコに、トルエン−4−スルホン酸 2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エチルエステル0.77g(2.17mmol)、および2−(4−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルフェノキシ)−2−メチルプロピオン酸エチルエステル0.5g(1.97mmol)(無水のエタノール10mLに溶解)を入れた。次いで、炭酸カリウム(325メッシュ)0.54g(3.94mmol)を加え、反応物を80℃で12時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗製の残留物をEtOAc75mLに溶解し、ブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で除去し、粗製の油状物を得た。2mm順相シリカゲルプレートを備えた放射状クロマトグラフィーを用いてこの粗製の残留物を精製し、段階的グラジエントの5:95 EtOAc:Hex〜35:65 EtOAc:Hexで溶出させ、無色の油状物(0.17g、20%)を得た。MS(ES)m/e 452(M+1)。
【0386】
B.
2−{2−メトキシメチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸エチルエステル
窒素雰囲気下、15mL丸底フラスコに、無水のDMF1mL中に溶解した2−{2−ヒドロキシメチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸エチルエステル0.075g(0.17mmol)を入れ、次いでメチルヨーダイド0.16mL(1.7mmol)を加えた。反応溶液を氷浴中で冷却し、NaH0.014g(0.34mmol)で処理した。この反応物を2時間冷却攪拌した。次いで反応物をEtOAc6mLおよびブライン10mLに注ぎ、希硫酸用いて酸性化した。有機層を分離して取り出し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で除去して、粗製の油状物を得た。1mm順相シリカゲルプレートを備えた放射状クロマトグラフィーを用いて、この粗製油状物を精製し、15:85 EtOAc:Hexで溶出させ、無色の油状物(0.039g、51%)を得た。MS(ES)m/e 454(M+1)。
【0387】
C.
2−{2−メトキシメチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸
25mL丸底フラスコに、エタノール2mLに溶解した2−{2−メトキシメチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸エチルエステル0.039g(0.087mmol)を入れ、次いで2N NaOH0.22mL(0.44mmol)を添加した。この溶液を55℃で1時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をEtOAc10mLおよびブライン5mLにとり、1N HClを用いて酸性化し、白色固形物(0.024g、66%)を得た。MS(ES)m/e 426(M+1)。
【0388】
また以下の化合物をこの手法により製造した:
【0389】
実施例49
2−{2−ベンジルオキシメチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)−エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸
MS(ES)m/e 530(M+1)。
【0390】
実施例50
手法2
反応式2
【化200】
【化201】
A.
3−{2−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−4−[2−(2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステル
N2下、15mL丸底フラスコに、2−{2−ヒドロキシメチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸エチルエステル0.075g(0.17mmol)、およびシクロヘキシルイソシアネート0.13mL(1.0mmol)(無水のMeCl2 0.5mLに溶解)を入れ、次いでエーテル中の1.0N HCl0.086mL(0.086mmol)を加えた。この反応物を室温で18時間攪拌した。次いで反応物をMeCl2 10mLで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で除去し、粗製の油状物0.10gを得、これを次の工程で直接用いた。MS(ES)m/e 564(M+1)。
【0391】
B.
3−{2−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−4−[2−(2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸
15mL丸底フラスコに、エタノール2mL中に溶解した3−{2−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−4−[2−(2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステル0.10g(0.17mmol)を入れた。次いでこの溶液を2N NaOH0.48mL(0.96mmol)で処理し、次いで55℃で2時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、この粗製の残留物をEtOAc20mLおよびブライン10mLにとり、5N HCl1mLで酸性化した。水層を廃棄し、有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で除去した。粗製の残留物を質量関連(mass−directed)HPLC精製に付し、白色固形物(0.058g、63%)を得た。MS(ES)m/e 537(M+1)。
【0392】
また以下の化合物をこの手法により製造した:
【0393】
実施例51
2−{2−イソプロピルカルバモイルオキシメチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸
MS(ES)m/e 497(M+1)。
【0394】
実施例52
2−{2−ベンジルカルバモイルオキシメチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸
MS(ES)m/e 545(M+1)。
【0395】
実施例53
2−{2−(4−フルオロベンジルカルバモイルオキシメチル)−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸
MS(ES)m/e 563(M+1)。
【0396】
実施例54
手法3
反応式3
【化202】
以下の実施例は、DynaVac カルーセルを用いる、アナログのパラレル合成に関する一般的手法を例示するものである。スクリューキャップおよび窒素引入口を備えた50mLガラス試験管に、2−{2−ブロモメチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸エチルエステル(0.040g、0.080mmol)、およびm−クレゾール0.012mL(0.12mmol)(無水のエタノール1mLに溶解)を入れ、次いで粉末化した炭酸セシウム(325メッシュ)(0.022g、0.16mmol)を加えた。混合物を80℃で4時間加熱した。反応物のMS分析により、2−メチル−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]−2−m−トリルオキシメチルフェノキシ}プロピオン酸エチルエステル、MS(ES)m/e 530(M+1)の形成が示された。次いで5N NaOH0.4mLを加え、反応物を55℃で3時間加熱した。減圧下でエタノールを除去し、残留物を5N HCl 0.75mLおよびMeCl2 1mLで処理し、3mL ChemElute カラムに注ぎ、水層を除去した。カラムにUV活性が残留しなくなるまで、このカラムをさらなるMeCl2で溶出させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製の残留物を質量関連逆相HPLCによって精製し、2−{2−ブロモエチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸、MS(ES)m/e 502(M+1)を得た。
【0397】
また以下の化合物をこの手法により製造した:
【0398】
実施例55
2−{2−(4−フルオロフェノキシメチル)−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸
MS(ES)m/e 506(M+1)。
【0399】
実施例56
2−{2−(3−フルオロフェノキシメチル)−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸
MS(ES)m/e 506(M+1)。
【0400】
実施例57
2−{2−(2−フルオロフェノキシメチル)−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸
MS(ES)m/e 506(M+1)。
【0401】
実施例58
2−メチル−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]−2−p−トリルオキシメチルフェノキシ}プロピオン酸
MS(ES)m/e 502(M+1)。
【0402】
実施例59
2−メチル−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]−2−o−トリルオキシメチルフェノキシ}プロピオン酸
MS(ES)m/e 502(M+1)。
【0403】
実施例60
2−{2−(4−メトキシフェノキシメチル)−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸
MS(ES)m/e 518(M+1)。
【0404】
実施例61
2−メチル−2−[4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]−2−(4−トリフルオロメチルフェノキシメチル)フェノキシ]プロピオン酸
MS(ES)m/e 556(M+1)。
【0405】
実施例62
2−{2−(ビフェニル−2−イルオキシメチル)−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸
MS(ES)m/e 564(M+1)。
【0406】
実施例63
2−{2−(ビフェニル−4−イルオキシメチル)−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸
MS(ES)m/e 564(M+1)。
【0407】
結合および同時トランスフェクション実験
以下に詳述する手法により、PPARαおよびPPARγレセプターの調製における化合物のインビトロ効力を測定した。DNA依存結合(ABCD結合)はPPARレセプターとともにSPA技術を用いて行った。トリチウムラベルされたPPARαおよびPPARγアゴニストを、本発明化合物に関する置換曲線およびIC50値作成のための放射性リガンドとして用いた。同時トランスフェクションアッセイはCV−1細胞にて行った。レポータープラスミドは、ルシフェラーゼレポーターcDNAの上流に、アシルCoAオキシダーゼ(AOX)PPREおよびTKプロモーターを含有していた。適当なPPARsおよびRXRαは、CMVプロモーターを含有するプラスミドを用いて構成的に発現された。PPARαおよびPPARβに関して、CV−1細胞の内因性PPARγによる干渉が問題であった。この干渉を排除するために、トランスフェクトされたPPARのDNA結合ドメインがGAL4のドメインで置換され、GAL4応答因子がAOX PPREの代わりに用いられるGAL4キメラ系を用いた。同時トランスフェクション効率はPPARαアゴニストおよびPPARγアゴニスト参照分子と比較して測定した。効力は、濃度応答曲線に対するコンピュータフィッティングにより、場合により単一の高濃度アゴニスト(10μM)にて測定した。PPARs以外のレセプターとの、結合または同時トランスフェクション実験では、その特定レセプターに関して、適当なリガンド、レセプター、レポーター構築物、などを用いて行った。
【0408】
これらの実験を行い、本発明化合物の、種々の各転写因子、特にhuPPARα( ”hu” は ”human” を意味する)およびhuPPARγへの結合能および/またはその活性化能を評価した。これらの実験は、本発明化合物の効力および選択性に関するインビトロデータを提供する。さらに本発明化合物に関する結合および同時トランスフェクションデータを、huPPARαまたはhuPPARγのいずれかにて作用する市場の化合物に関する対応するデータと比較した。
【0409】
本発明の代表的化合物に関する結合および同時トランスフェクションデータを参照化合物に関する対応するデータと比較する(表II)。
表II
【0410】
HuapoAIトランスジェニックマウスにおけるトリグリセリドおよびコレス テロールレベルの評価
ヒトapoAIに関してトランスジェニックである5〜6週齢の雄性マウス [C57Bl/6−tgn(apoa1)1rub, Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME] をケージ当たり5匹飼育し、すべての時間にえさ(Purina 5001)および水を入手可能にした。2週間の順化期間後、耳のノッチにより動物を個別に同定し、体重を測定し、体重に基づいて群に分けた。次の朝に開始し、経口胃管栄養法により7日間、20ゲージ、1 1/2湾曲使い捨てフィーディングニードル(Popper & Sons)を用い、マウスに毎日投与した。処置は試験化合物(30mg/kg)、ポジティブコントロール(フェノフィブラート(fenofibrate)、100mg)またはビヒクル[1% カルボキシメチルセルロース(w/v)/0.25% Tween80(w/v);0.2mL/マウス]であった。7日の終了前に、マウスの体重を測定し、投与した。投与の3時間後、イソフルラン(2〜4%;Abbott Laboratories, Chicago, IL)の吸入によって動物を麻酔し、心臓穿刺により血液を得た。全血を血清分離管(Vacutainer SST)に移し、氷上で冷却し、凝血させた。4℃で遠心分離して血清を得、インライン検出系と組み合わせた高速タンパク質液体クロマトグラフィー(FPLC)によってトリグリセリド、トータルコレステロール、化合物量、および血清リポタンパク質プロファイルに関する分析を行うまで凍結した。頚部脱臼により犠牲にした後、肝臓、心臓および精巣上体脂肪床を切除し、重量測定した。
【0411】
ビヒクルを投与した動物は、60〜80mg/dlの平均グリセリド値を有し、これはポジティブコントロールフェノフィブラートにより減少した(33〜58mg/dl(37%平均減少))。ビヒクルを投与した動物は平均トータル血清コレステロール値140〜180mg/dlを有し、これはフェノフィブラートにより増大した(190−280mg/dl(41%平均増大))。本発明化合物を服用した動物に関するトリグリセリド血清レベルは表3にmg/dl単位で報告されている。FPLC分析に付された場合、ビヒクル処置hu apoAIトランスジェニックマウスからプールされた血清は高密度リポタンパク質コレステロール(HDLc)ピーク領域を有し、これは47v−sec〜62v−secの範囲であった。フェノフィブラートはHDLc量を増大させた(68−96v−sec(48%平均増大パーゼント))。試験化合物は、曲線下領域の増大パーセントに関して、表4に記載のように報告される。
【0412】
表III
【0413】
表IV
【0414】
db/dbマウスにおけるグルコースレベルの評価
5週齢の雄性糖尿病マウス [C57BlKs/j−m +/+ Lepr(db), Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME] をケージ(10”X20”X8”、ポプラ片を敷き詰めたもの)当たり6匹飼育し、すべての時間にえさ(Purina 5015)および水を入手可能にした。2週間の順化期間後、耳のノッチにより動物を個別に同定し、体重を測定し、初期グルコースレベルを測定するために尾部静脈から出血させた。各マウスをタオルに包み、メスで尾部の先端を切り、ベンチの端に平衡化したヘパリン処理キャピラリー管(Fisher)に、尾部から血液を採取することによって、絶食していない動物から血液を集めた(100μL)。サンプルを、ゲルセパレーターを備えたヘパリン処理ミクロテイナー(VWR)に注ぎ、氷上に維持した。4℃で遠心分離して血漿を得、直ちにグルコースを測定した。残りの血漿は、実験の完了時に、すべてのサンプル中のグルコースおよびトリグリセリドがアッセイされるまで凍結した。動物を初期グルコースレベルおよび体重に基づいて群分けした。次の朝に開始し、経口胃管栄養法により7日間、20ゲージ、1 1/2湾曲使い捨てフィーディングニードルを用い、マウスに毎日投与した。処置は試験化合物(30mg/kg)、ポジティブコントロール物質(30mg/kg)またはビヒクル[1% カルボキシメチルセルロース(w/v)/0.25% Tween80(w/v);0.3mL/マウス]であった。7日目に、マウスの体重を測定し、投与の3時間後に出血させた(尾部静脈)。7日目の投与の24時間後(すなわち8日目)に、動物を再び出血させた(尾部静脈)。0日目、7日目、および8日目に意識のある動物から得たサンプルをグルコースに関してアッセイした。出血の24時間後、動物の体重を測定し、最後の投与を行った。8日目の投与3時間後に、イソフルランの吸入によって動物を麻酔し、心臓穿刺により血液を得た(0.5〜0.7mL)。全血を血清分離管に移し、氷上で冷却し、凝血させた。4℃で遠心分離して血清を得、化合物レベルに関する分析を行うまで凍結した。頚部脱臼により犠牲にした後、肝臓、心臓および精巣上体脂肪床を切除し、重量測定した。
【0415】
ビヒクルを投与した動物は、平均トリグリセリド値170〜230mg/dlを有し、これはポジティブPPARγコントロールによって減少した(70〜120mg/dl(50%平均減少))。雄性db/dbマウスは高血糖症であり(処置7日目の平均グルコース680〜730mg/dl)、細身の動物は190〜230mg/dlの範囲の平均グルコースレベルを有した。ポジティブコントロール物質での処置は有意にグルコースを減少させた(350〜550mg/dl(正常化への56%平均減少))。試験化合物は、グルコース正常化に関して、表5に報告されている(すなわち、100%正常化とは、細身の値から逸脱しない処置db/dbマウスにおけるグルコースレベルであろう)。
【0416】
市販の試薬(Sigma #315−500)を用い、グルコースを比色定量により測定した。製造元にしたがい、手法を公開されている仕事(McGowan, M. W., Artiss, J. D., Strandbergh, D. R. & Zak, B. Clin Chem, 20:470−5 (1974) および Keston, A. Specific colorimetric enzymatic analytical reagents for glucose. Abstract of papers 129th Meeting ACS, 31C (1956).)から修飾する;これは、Trinder によって最初に報告された色反応(Trinder, P. Determination of glucose in blood using glucose oxidase with an alternative oxygen acceptor. Ann Clin Biochem, 6:24 (1969))とカップリングされた、各モルの分析物に関する1モルの過酸化水素の放出に応じるものである。生産された色素の吸光度はサンプル中の分析物と線形関連する。実験室にて96ウェル形式で使用するためにアッセイをさらに修飾した。標準物(グルコース、トリグリセリドおよびトータルコレステロールに関して、それぞれ、Sigma #339−11, Sigma #16−11, および Sigma #CC0534)、定性的コントロール血漿(Sigma # A2034)、およびサンプル(2または5μL/ウェル)を、200μL試薬を用いて2回測定した。さらなる一定量のサンプルを、第三のウェルにピペットし、水200μLで希釈し、各試料に関するブランクを提供した。プレートを、プレートシェーカー(DPC Micormix 5)にて室温でインキュベート(グルコース、トリグリセリドおよびトータルコレステロールに関して、それぞれ、18、15、および10分間)し、プレートリーダー(Wallac Victor 1420)にて500nm(グルコースおよびトータルコレステロール)または540nm(トリグリセリド)で吸光度を読みとった。サンプル吸光度を標準曲線と比較した(グルコース、トリグリセリドおよびトータルコレステロールに関して、それぞれ、100〜800、10〜500、および100〜400mg/dl)。定性的コントロールサンプルに関する値は常に予測される範囲内であり、サンプルに関する変化率は10%より少なかった。実験のすべてのサンプルは、アッセイ間変化を最少にするために、同時にアッセイした。
【0417】
血清リポタンパク質を分離し、コレステロールをインライン検出系にて定量した。サンプルを Superose(登録商標)6HR 10/30 サイズ排出カラム(Amersham Pharmacia Biotech)にアプライし、リン酸バッファー塩類溶液−EDTAで0.5mL/分で溶出させた。コレステロール試薬(Roche Diagnostics Chol/HP 704036)を、T−コネクションを介して、カラム流出液と0.16mL/分で混合し、混合物を、37℃水浴に浸された15m×0.5mm id 結合チュービング反応器に通した。コレステロール不存在下で生成した着色生成物をフローストリーム中505nmでモニターし、収集および分析用に、モニターからのアナログボルト数をデジタル信号に変換した。コレステロール濃度の変化に対応するボルト数の変化を時間に対してプロットし、VLDL、LDLおよびHDLの溶出に対応する曲線下領域を Perkin Elmer Turbochrome ソフトウェアを用いて計算した。
【0418】
表V
【0419】
同等物
本発明は、その好ましい態様に関して具体的に示され、記載されているが、請求の範囲に含まれる本発明の範囲から逸脱することなく、これに、形式および詳細の種々の変化を施すことができることが当業者には理解されよう。
Claims (59)
- 以下の構造式によって示される化合物および製薬的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物:
nは2、3、または4であり;
WはOまたはSであり;
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール−C1−C4アルキル、ヘテロアリール−C1−C4アルキルまたはシクロアルキル−C1−C4アルキルから選択される、置換されていないか、あるいは置換されている基であり;
R2はH、C1−C4アルキルまたはC1−C4ハロアルキルであり;
Yは、フェニレン、ナフチレンまたは1,2,3,4 テトラヒドロナフチレンから選択される置換されていないか、あるいは置換されている基であり;
R3はH、C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルであり;
R4はH、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル、または置換されているか、あるいは置換されていないベンジルであり;
ただしR3およびR4がHである場合、R2はC1−C4アルキルまたはC1−C4ハロアルキルであり;
R5はH、C1−C4アルキルまたはアミノアルキルである]。 - nが2である、請求項1に記載の化合物。
- WがOである、請求項1または2に記載の化合物。
- Yがフェニレンである、請求項1、2または3に記載の化合物。
- R1が置換されているか、あるいは置換されていないフェニルである、請求項1、2、3または4に記載の化合物。
- R1が置換されているか、あるいは置換されていないシクロヘキシルである、請求項1、2、3または4に記載の化合物。
- R1が置換されているか、あるいは置換されていない2−チエニルである、請求項1、2、3または4に記載の化合物。
- R3がメチルである、請求項1、2、3、4、5、6、または7に記載の化合物。
- R4がメチルである、請求項8に記載の化合物。
- R5がHである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- 以下の構造式によって示される化合物および製薬的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物:
R5はH、C1−C4アルキルまたはアミノアルキルであり;
R6はそれぞれ独立して、H、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル−C1−C4アルキル、アリール−C1−C4アルキルであるか、あるいはそれらが結合しているフェニルといっしょになってナフチルまたは1,2,3,4−テトラヒドロナフチルを形成し;
R7はそれぞれ独立して、H、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、シクロアルキル−C1−C4アルキル、またはアリール−C1−C4アルキルであり;
R8はC1−C4アルキルまたはC1−C4ハロアルキルであり;
R9はC1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルであり;ならびに、
R10はC1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル、または置換されているか、あるいは置換されていないベンジルである]。 - R1が置換されているか、あるいは置換されていないフェニルである、請求項11に記載の化合物。
- R1が置換されているか、あるいは置換されていないシクロヘキシルである、請求項11に記載の化合物。
- R1が置換されているか、あるいは置換されていない2−チエニルである、請求項11に記載の化合物。
- R8およびR9がそれぞれメチルである、請求項11、12、13および14のいずれかに記載の化合物。
- R6がHである、請求項11〜15のいずれかに記載の化合物。
- R7がHである、請求項11〜16のいずれかに記載の化合物。
- 以下の構造式によって示される化合物および製薬的に許容されるその塩、溶媒和物およびその水和物:
R6はそれぞれ独立して、H、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル−C1−C4アルキル、アリール−C1−C4アルキルであるか、あるいはそれらが結合しているフェニルといっしょになってナフチルまたは1,2,3,4−テトラヒドロナフチルを形成し;
R7はそれぞれ独立して、H、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、シクロアルキル−C1−C4アルキル、またはアリール−C1−C4アルキルであり;
R8はC1−C4アルキルまたはC1−C4ハロアルキルであり;
R9はC1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルであり;ならびに、
R10はC1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル、または置換されているか、あるいは置換されていないベンジルであり;ならびに、
R11はそれぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、飽和または不飽和C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、シアノ、カルバモイル、ジオキサボロラン−2−イル、ベンゾイル、または、アリール−C1−C4−アルキル、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシまたはヘテロシクロ−オキシから選択される置換されているか、あるいは置換されていない基である]。 - 以下の構造式によって示される化合物および製薬的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物:
R6はそれぞれ独立して、H、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル−C1−C4アルキル、アリール−C1−C4アルキルであるか、あるいはそれらが結合しているフェニルといっしょになってナフチルまたは1,2,3,4−テトラヒドロナフチルを形成し;
R7はそれぞれ独立して、H、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、シクロアルキル−C1−C4アルキル、またはアリール−C1−C4アルキルであり;
R8はC1−C4アルキルまたはC1−C4ハロアルキルであり;
R9はC1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルであり;ならびに、
R10はC1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル、または置換されているか、あるいは置換されていないベンジルであり;ならびに、
R12はH、アリールまたはC1−C4アルキルである]。 - 化合物が放射性ラベルされている、請求項1〜19のいずれかに記載の化合物。
- 化合物がトリチウム化されている、請求項1〜19のいずれかに記載の化合物。
- 製薬的に許容される担体および請求項1〜19のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物を含む医薬組成物。
- ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターを調節する方法であって、このレセプターを請求項1〜19のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物と接触させる工程を含む方法。
- ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターがαレセプターである、請求項23に記載の方法。
- ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターがγレセプターである、請求項23に記載の方法。
- 哺乳類の糖尿病を処置する方法であって、請求項1〜19のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物の治療有効量をこの哺乳類に投与する工程を含む方法。
- 哺乳類の糖尿病を予防する方法であって、請求項1〜19のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物の有効量をこの哺乳類に投与する工程を含む方法。
- 哺乳類がヒドである、請求項26または27に記載の方法。
- 化合物がペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターを増強する、請求項28に記載の方法。
- ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターがγレセプターである、請求項29に記載の方法。
- 化合物が血中グルコースレベルを低下させる、請求項27に記載の方法。
- 哺乳類の心血管疾患を処置する方法であって、請求項1〜19のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物の治療有効量をこの哺乳類に投与する工程を含む方法。
- 哺乳類の心血管疾患を予防する方法であって、請求項1〜19のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物の有効量をこの哺乳類に投与する工程を含む方法。
- 哺乳類がヒトである、請求項32または33に記載の方法。
- 化合物がペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターを増強する、請求項34に記載の方法。
- ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターがαレセプターである、請求項35に記載の方法。
- 化合物が哺乳類におけるトリグリセリドを低下させる、請求項32または33に記載の方法。
- 化合物が哺乳類における低密度リポタンパク質を低下させる、請求項32または33に記載の方法。
- 化合物が哺乳類における高密度リポタンパク質を増大させる、請求項32または33に記載の方法。
- 哺乳類のX症候群を処置する方法であって、請求項1〜19のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物の治療有効量をこの哺乳類に投与する工程を含む方法。
- 哺乳類のX症候群を予防する方法であって、請求項1〜19のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物の有効量をこの哺乳類に投与する工程を含む方法。
- 化合物がペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターを増強する、請求項41に記載の方法。
- 化合物が血中グルコースレベルを低下させる、請求項41に記載の方法。
- 化合物が哺乳類におけるトリグリセリドの血清濃度を低下させる、請求項41に記載の方法。
- 化合物が哺乳類における低密度リポタンパク質の血清濃度を低下させる、請求項41に記載の方法。
- 化合物が哺乳類における高密度リポタンパク質の血清濃度を増大させる、請求項41に記載の方法。
- 請求項1〜19のいずれかに記載の化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物である、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターによって調節される障害に関する治療において使用するための化合物。
- ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターによって調節される症状の処置に関する医薬品を製造するための、請求項1〜19のいずれかに記載の化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物の使用。
- 本明細書中に開示されている、すべての、構造式Iによって示される化合物の製造方法。
- 本明細書中に開示されている、すべての、構造式Iによって示される化合物の製造方法。
- 以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
{4−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチルスルファニル]−2−プロピル−フェノキシ}−酢酸、[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメチルスルファニル)−2−プロピル−フェノキシ]−酢酸、{4−[2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチルスルファニル]−2−プロピル−フェノキシ}−酢酸、{4−[2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチルスルファニル]−2−プロピル−フェノキシ}−酢酸、{4−[2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメトキシ]−2−メチル−フェノキシ}−酢酸、{4−[2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチルスルファニル]−フェノキシ}−酢酸、{4−[2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメトキシ]−フェノキシ}−酢酸、4−[4−(4−カルボキシメトキシ−3−メチル−フェノキシメチル)−5−メチル−オキサゾール−2−イル]−安息香酸、および (4−{2−[2−(4−ブトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチルスルファニル}−2−メチル−フェノキシ)−酢酸、および製薬的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物。 - 以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
2−{2−(4−フルオロフェノキシメチル)−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸、2−{2−(3−フルオロフェノキシメチル)−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸、2−{2−(2−フルオロフェノキシメチル)−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸、2−メチル−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]−2−p−トリルオキシメチルフェノキシ}プロピオン酸、2−メチル−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]−2−o−トリルオキシメチルフェノキシ}プロピオン酸、2−{2−(4−メトキシフェノキシメチル)−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸、2−メチル−2−[4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]−2−(4−トリフルオロメチルフェノキシメチル)フェノキシ]プロピオン酸、2−{2−(ビフェニル−2−イルオキシメチル)−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸、2−{2−(ビフェニル−4−イルオキシメチル)−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸、および製薬的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物。 - 以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:2−{2−ベンジルオキシメチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)−エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸、MS(ES)m/e 530(M+1).2−{2−イソプロピルカルバモイルオキシメチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸、2−{2−ベンジルカルバモイルオキシメチル−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸、2−{2−(4−フルオロベンジルカルバモイルオキシメチル)−4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸、および製薬的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物。
- 以下の構造式によって示される化合物および製薬的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物:
R5はH、C1−C4アルキルまたはアミノアルキルであり;
R6はそれぞれ独立して、H、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル−C1−C4アルキル、アリール−C1−C4アルキルであるか、あるいはそれらが結合しているフェニルといっしょになってナフチルまたは1,2,3,4−テトラヒドロナフチルを形成し;
R7はそれぞれ独立して、H、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、シクロアルキル−C1−C4アルキル、またはアリール−C1−C4アルキルまたはC1−C6アルコキシベンジル、C1−C6アルコキシアリールまたは式:
R8はC1−C4アルキルまたはC1−C4ハロアルキルであり;
R9はC1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルであり;
R10はC1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル、または置換されているか、あるいは置換されていないベンジルであり;
R13はベンジル、置換ベンジル、アリール、置換アリール、置換C1−C6シクロアルキル、C1−C6シクロアルキルおよびC1−C6アルキルからなる群から選択される]。 - R13が、ベンジル、置換ベンジル、C1−C6シクロアルキル、C1−C6アルキルからなる群から選択される、請求項54に記載の化合物。
- 以下の式で示される化合物および製薬的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物:
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール−C1−C4アルキル、ヘテロアリール−C1−C4アルキルまたはシクロアルキル−C1−C4アルキルから選択される、置換されていないか、あるいは置換されている基であり;
R5はH、C1−C4アルキルまたはアミノアルキルであり;
R6はそれぞれ独立して、H、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル−C1−C4アルキル、アリール−C1−C4アルキルであるか、あるいはそれらが結合しているフェニルといっしょになってナフチルまたは1,2,3,4−テトラヒドロナフチルを形成し;
R7はそれぞれ独立して、H、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、シクロアルキル−C1−C4アルキル、またはアリール−C1−C4アルキルまたはC1−C6アルコキシベンジル、C1−C6アルコキシアリールまたは式:
R8はC1−C4アルキルまたはC1−C4ハロアルキルであり;
R9はC1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルであり;
R10はC1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル、または置換されているか、あるいは置換されていないベンジルであり;ならびに、
R13はベンジル、置換ベンジル、アリール、置換アリール、置換C1−C6シクロアルキル、C1−C6シクロアルキルおよびC1−C6アルキルからなる群から選択される]。 - nが1である、請求項56に記載の化合物。
- nが2である、請求項56に記載の化合物。
- R13がベンジル、置換ベンジル、C1−C6シクロアルキル、C1−C6アルキルからなる群から選択される、請求項56、57、または58のいずれかに記載の化合物。
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