PL210871B1 - Pochodne oksazolu, sposób ich wytwarzania, środki farmaceutyczne i zastosowanie pochodnych oksazolu - Google Patents

Pochodne oksazolu, sposób ich wytwarzania, środki farmaceutyczne i zastosowanie pochodnych oksazolu

Info

Publication number
PL210871B1
PL210871B1 PL376920A PL37692003A PL210871B1 PL 210871 B1 PL210871 B1 PL 210871B1 PL 376920 A PL376920 A PL 376920A PL 37692003 A PL37692003 A PL 37692003A PL 210871 B1 PL210871 B1 PL 210871B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyloxazol
ethoxy
acid
butyl
alkyl
Prior art date
Application number
PL376920A
Other languages
English (en)
Other versions
PL376920A1 (pl
Inventor
Alfred Binggeli
Uwe Grether
Hans Hilpert
Georges Hirth
Hans-Peter Maerki
Markus Meyer
Peter Mohr
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL376920A1 publication Critical patent/PL376920A1/pl
Publication of PL210871B1 publication Critical patent/PL210871B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 376920 (22) Data zgłoszenia: 31.10.2003 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
31.10.2003, PCT/EP03/012189 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
21.05.2004, WO04/041275 (11) 210871 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07D 263/22 (2006.01) C07D 413/12 (2006.01) A61K 31/421 (2006.01) A61K 31/422 (2006.01) A61P 3/10 (2006.01)
Pochodne oksazolu, sposób ich wytwarzania, środki farmaceutyczne i zastosowanie pochodnych oksazolu
(73) Uprawniony z patentu: F.HOFFMANN-LA ROCHE AG, Bazylea, CH
(30) Pierwszeństwo: 08.11.2002, EP, 02025001.5 (72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: ALFRED BINGGELI, Binningen, CH UWE GRETHER, Efringen-Kirchen, DE HANS HILPERT, Mϋnchenstein, CH
09.01.2006 BUP 01/06 GEORGES HIRTH, Colmar, FR
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: HANS-PETER MAERKI, Bazylea, CH MARKUS MEYER, Neuenburg, DE PETER MOHR, Bazylea, CH
30.03.2012 WUP 03/12 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Zofia Sulima
PL 210 871 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne oksazolu, sposób ich wytwarzania, środki farmaceutyczne zawierające te pochodne i zastosowanie pochodnych oksazolu do wytwarzania leków użytecznych w leczeniu chorób modulowanych przez agonistów PPARa i/lub PPARy.
Receptory uaktywniane przez proliferatory peroksysomów (PPAR) są członkami nadrodziny jądrowych receptorów hormonów, które są uaktywnianymi przez ligand czynnikami transkrypcyjnymi regulującymi ekspresję genów. Zidentyfikowano i sklonowano różne ich podtypy. Receptory te obejmują PPARa, PPARe (znany również jako PPARδ) i PPARy. Istnieją co najmniej dwie główne izotermy receptora PPARy. Podczas gdy receptor PPARy1 jest powszechnie eksprymowany w większości tkanek, dłuższa izoterma PPARy2 niemal wyłącznie występuje w adypocytach. Natomiast receptor PPARa jest głównie eksprymowany w wątrobie, nerkach i sercu. Receptory PPAR modulują różne reakcje organizmu, w tym homeostazę glukozową i lipidową, różnicowanie komórek, reakcje zapalne i stany sercowo-naczyniowe.
Cukrzyca jest chorobą, w której zdolność pacjenta do kontroli poziomów glukozy we krwi jest upośledzona, ponieważ pacjent ten utracił częściowo zdolność do prawidłowego reagowania na działanie insuliny. W przypadku cukrzycy typu II (T2D), często nazywanej cukrzycą insulinoniezależną (NIDDM), która dotyka 80-90% wszystkich pacjentów chorych na cukrzycę w krajach rozwiniętych, wyspy Langerhansa w trzustce dalej wytwarzają insulinę. Jednakże docelowe narządy, głównie mięśnie, wątroba i tkanka tłuszczowa, wykazują silną oporność na pobudzanie insulinowe, co organizm kompensuje wytwarzając insulinę na niefizjologicznie wysokim poziomie. W późniejszym stadium choroby wydzielanie insuliny zmniejsza się jednak ze względu na wyczerpanie trzustki. Dodatkowo T2D jest metaboliczno-sercowo-naczyniowym objawem chorobowym. Zaburzeniami związanymi z T2D są przykładowo oporność insulinowa, dyslipidemia, nadciśnienie, dysfunkcja śródbłonkowa i stany zapalne w miażdżycy tętnic.
Obecnie leczenie cukrzycy w pierwszej kolejności na ogół obejmuje dietę niskotłuszczową i niskoglukozową oraz ćwiczenia. Jednakże podatność może zmieniać się i w miarę postępu choroby konieczne staje się leczenie lekami hipoglikemicznymi, np. sulfonylomocznikami lub metforminą. Ostatnio wprowadzono obiecującą nową klasę leków, które zwiększają wrażliwość pacjentów na ich własną insulinę (środki uwrażliwiające na insulinę) i tym samym przywracają poziomy glukozy i triglicerydów we krwi do normalnych wartości, a zatem znoszą lub przynajmniej zmniejszają zapotrzebowanie na egzogenną insulinę. Pioglitazon (Actos™) i rosiglitazon (Avandia™) należą do klasy tiazolidynodionów (TZD) będących agonistami PPARy i były pierwszymi zatwierdzonymi lekami tego typu do leczenia NIDDM w kilku krajach. Jednakże związki te powodowały działania uboczne, w tym występującą rzadko, lecz ostrą toksyczność względem wątroby (jak obserwowano w przypadku troglitazonu) oraz związki te zwiększały masę ciała u ludzi. Z tego powodu istnieje pilne zapotrzebowanie na nowe, lepsze i skuteczniejsze leki do leczenia NIDDM. Ostatnie badania dostarczyły dowodów, że koagonizm receptorów PPARa i PPARy powinien prowadzić do związków o zwiększonym potencjale terapeutycznym, tzn. takie związki powinny polepszać profil lipidowy poza przywróceniem do normalnych wartości poziomu glukozy i insuliny (Keller i Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4:291-296, Macdonald and Lane: Current Biology tom 5, str. 618-621 (1995)). Ostatnie obserwacje sugerują ponadto, że istnieje niezależne działanie pośredniczone przez PPARa na wzrost wrażliwości na insulinę, która mogłaby wynikać wtórnie ze zmniejszenia poziomu lipidów (Guerre-Millo i in.; J Biol Chem 2000; 275:16638-16642). W konsekwencji oczekuje się, że wprowadzenie aktywności PPARa do agonistów PPARy doprowadzi do bardziej skutecznych leków do leczenia i/lub profilaktyki cukrzycy.
Nowe związki według wynalazku są lepsze od związków znanych ze stanu techniki pod względem wiązania i aktywacji jednocześnie obu PPAR-α i PPAR-γ oraz lepszej skuteczności. Zatem związki te wykazują działanie antyglikemiczne wskutek aktywacji PPAR-γ i działanie antydyslipidemiczne wskutek aktywacji PPAR-a. W konsekwencji obniżają poziomy glukozy i insuliny w osoczu (=zwiększają wrażliwość na insulinę), obniżają poziom triglicerydów i zwiększają poziom cholesterolu HDL (=polepszają profil lipidowy). Ponadto związki te mogą również obniżać poziom cholesterolu LDL, zmniejszać ciśnienie krwi i przeciwdziałać stanom zapalnym w miażdżycy tętnic. Ze względu na to, że koagoniści PPAR-α i PPAR-γ oddziaływują na różne postacie zespołu chorobowego T2D można oczekiwać, że będą wykazywać zwiększoną skuteczność terapeutyczną w porównaniu ze znanymi związkami.
PL 210 871 B1
Związki według wynalazku ponadto wykazują polepszone właściwości farmakologiczne w porównaniu ze znanymi związkami.
Wynalazek dotyczy zatem pochodnych oksazolu o ogólnym wzorze (I)
w którym
R1 oznacza C1-7-alkil, fluoro-C1-7-alkil, C3-10-cykloalkil, bicykliczny C8-12-cykloalkil lub tricykliczny C10-13-cykloalkil;
R2 oznacza atom wodoru, C1-7-alkil lub fluoro-C1-7-alkil;
R3, R4, R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, hydroksyl, atom chlorowca, C1-7-alkil, fluoro-C1-7-alkil, hydroksy-C1-7-alkil, C1-7-alkoksy-C1-7-alkil, C1-7-alkoksyl, fluoro-C2-7-alkoksyl, hydroksy-C1-7-alkoksyl, C1-7-alkoksy-C1-7-alkoksyl lub C2-8-alkenyl, przy czym co najmniej jeden z R3, R4, R5 i R6 ma inne znaczenie niż atom wodoru, albo
R3 i R4 są związane ze sobą tworząc pierścień razem z atomami węgla, do których są przyłączone, przy czym R3 i R4 razem oznaczają -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -O-(CH2)2-3-, - (CH2)2-3-O- lub -(CH2)3-5-, a R5 i R6 mają wyżej podane znaczenie,
R7 oznacza C1-7-alkil, fluoro-C1-7-alkil lub C2-8-alkenyl;
8
R8 oznacza atom wodoru lub C1-7-alkil; n oznacza 1, 2 lub 3;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i/lub farmaceutycznie dopuszczalnych estrów.
Korzystne są pochodne według wynalazku, w których R1 oznacza C1-7-alkil lub C3-10-cykloalkil.
Korzystne są pochodne według wynalazku, w których R1 oznacza t-butyl, 2,2-dimetylopropyl, cyklopropyl lub cykloheksyl.
2
Korzystne są pochodne według wynalazku, w których R oznacza C1-7-alkil.
2
Korzystne są pochodne według wynalazku, w których R oznacza metyl.
Korzystne są pochodne według wynalazku, w których R3, R4, R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, C1-7-alkil lub C1-7-alkoksyl, przy czym co najmniej jeden z R3, R4, R5 i R6 ma inne znaczenie niż atom wodoru; albo R3 i R4 są związane ze sobą tworzą c pierś cień razem z atomami węgla, do których są przyłączone, przy czym R3 i R4 razem oznaczają -CH=CH-S- lub -CH=CH-CH=CH-, a R5 i R6 oznaczają atom wodoru.
Korzystne są pochodne według wynalazku, w których R3, R4, R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-7-alkil, przy czym co najmniej jeden z R3, R4, R5 i R6 ma inne znaczenie niż atom wodoru.
Korzystne są pochodne według wynalazku, w których R3, R4, R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub metyl, przy czym co najmniej jeden z R3, R4, R5 i R6 ma inne znaczenie niż atom wodoru.
Korzystne są pochodne według wynalazku, w których R3 i R4 są związane ze sobą tworząc pierścień razem z atomami węgla, do których są przyłączone, przy czym R3 i R4 razem oznaczają -CH=CH-S- lub -CH=CH-CH=CH-, a R5 i R6 oznaczają atom wodoru.
Korzystne są pochodne według wynalazku, w których R7 oznacza C1-7-alkil lub C2-8-alkenyl.
Korzystne są pochodne, w których R7 oznacza etyl, n-propyl, i-propyl lub but-3-enyl.
Korzystne są pochodne według wynalazku, w których R8 oznacza atom wodoru.
Korzystne są pochodne według wynalazku, w których n oznacza 1 lub 2.
Korzystne są pochodne, w których n oznacza 2.
Korzystne są pochodne według wynalazku określone wzorem (Ic)
PL 210 871 B1
w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 i n są określone powyżej.
Szczególnie korzystne są pochodne wybrane z grupy obejmującej kwas (S)-3-{4-[2-(2-t-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-etoksypropionowy, kwas (S)-2-but-3-enyloksy-3-{4-[2-(2-t-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}propionowy, kwas 3-{4-[2-(2-t-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-izopropoksypropionowy, kwas 3-{4-[2-(2-t-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-etoksypropionowy, kwas 3-{4-[2-(2-t-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-izopropoksypropionowy, kwas 3-{4-[2-(2-t-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-3-metylofenylo}-2-izopropoksypropionowy, kwas 3-{4-[2-(2-cykloheksylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-propoksypropionowy, kwas 3-{4-[2-(2-cyklopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-propoksypropionowy, kwas 3-{4-[2-(2-cyklopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2etoksypropionowy, kwas 3-(4-{2-[2-(2,2-dimetylopropylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}naftalen-1-ylo)-2-propoksypropionowy i kwas [rac]-3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowy, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i/lub farmaceutycznie dopuszczalne estry. Pochodne oksazolu według wynalazku są przeznaczone do stosowania jako substancje terapeutycznie czynne.
Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania pochodnych oksazolu zdefiniowanych powyżej, charakteryzującego się tym, że usuwa się grupę zabezpieczającej w związku o ogólnym wzorze (II)
w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i n mają znaczenie podane powyżej, a PG oznacza grupę zabezpieczającą.
Wynalazek dotyczy również środków farmaceutycznych zawierających substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub środek pomocniczy, charakteryzujących się tym, że jako substancję czynną zawierają pochodną oksazolu zdefiniowaną powyżej.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania pochodnych oksazolu zdefiniowanych powyżej do wytwarzania leków do leczenia i/lub profilaktyki chorób modulowanych przez agonistów PPARa i/lub PPARY.
Korzystne jest zastosowanie, w którym chorobę stanowi cukrzyca, cukrzyca insulinoniezależna, podwyższone ciśnienie krwi, wzrost poziomów lipidów i cholesterolu, choroby miażdżycowe, zespół metaboliczny, dysfunkcja śródbłonka, stan prozakrzepowy, dyslipidemia, zespół jajników policystycznych, choroby zapalne lub choroby proliferacyjne.
O ile nie wskazano inaczej, poniższe definicje podano w celu zilustrowania i zdefiniowania znaczeń i zakresu różnych określeń stosowanych do opisania wynalazku.
Stosowane w tym opisie określenie „niższy oznacza grupę zawierającą 1 - 7 atomów węgla, korzystnie 1 - 4 atomów węgla.
Określenie „atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
PL 210 871 B1
Określenie „grupa zabezpieczająca oznacza takie grupy jak np. acyl, alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, silil lub ugrupowania pochodnych iminowych, które stosuje się do tymczasowego blokowania reaktywności grup funkcyjnych. Dobrze znanymi grupami zabezpieczającymi są, np. t-butyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, fluorenylometyloksykarbonyl lub difenylometylen, które można stosować do zabezpieczania grup aminowych, albo ugrupowania estrów niższych alkilowych, β-trimetylosililoetylowych i β-trichloroetylowych, które można stosować do zabezpieczania grup karboksylowych.
Określenie „alkil, samo lub w połączeniu z innymi grupami, oznacza rozgałęzioną lub prostołańcuchową jednowartościową, nasyconą, alifatyczną grupę węglowodorową zawierającą 1 - 20 atomów węgla, korzystnie 1 - 16 atomów węgla, korzystniej 1 - 10 atomów węgla.
Określenie „niższy alkil, samo lub w połączeniu z innymi grupami, oznacza rozgałęzioną lub prostołańcuchową jednowartościową grupę alkilową zawierającą 1 - 7 atomów węgla, korzystnie 1 - 4 atomów węgla. Określenie to ponadto przykładowo oznacza takie grupy jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl itp.
Określenie „niższy fluoroalkil dotyczy niższych grup alkilowych, które są mono- lub wielokrotnie podstawione atomem fluoru, korzystniej co najwyżej 6 atomami fluoru. Przykładami niższych grup fluoroalkilowych są np. CF3, CF3CH2 i (CF3)2CH.
Określenie „alkoksyl oznacza grupę R'-O-, w której R' oznacza alkil. Określenie „niższy alkoksyl oznacza grupę R'-O-, w której R' oznacza niższy alkil. Przykładami niższych grup alkoksylowych są np. metoksyl, etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, butoksyl, izobutoksyl i heksyloksyl.
Określenie „niższy fluoroalkoksyl oznacza grupę R-O-, w której R oznacza niższy fluoroalkil. Przykładami niższych grup fluoroalkoksylowych są np. CF3-O, CF3CH2-O i (CF3)2CH-O.
Określenie „niższy alkenyl, samo lub w połączeniu, oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę węglowodorową zawierającą olefinowe wiązanie i 2 - 8, korzystnie 2 - 6, a zwłaszcza 2 - 4 atomów węgla. Przykładami grup alkenylowych są etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, izopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl i izobutenyl. Korzystnym przykładem jest 2-propenyl.
Określenie „cykloalkil dotyczy jednowartościowej grupy karbocyklicznej zawierającej 3 - 10 atomów węgla, korzystnie 3 - 6 atomów węgla, takiej jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl. Cykloalkil może ewentualnie być podstawiony niższym alkilem. Korzystne są niepodstawione grupy cykloalkilowe.
Określenie „bicykliczny cykloalkil dotyczy jednowartościowej grupy o 8 - 12 atomach węgla, która zawiera dwie skondensowane lub mostkowane grupy cykloalkilowe, takiej jak heksahydroindanyl, dekalinyl lub norbornanyl. Bicykliczna grupa cykloalkilowa może ewentualnie być podstawiona niższym alkilem. Korzystne są niepodstawione bicykliczne grupy cykloalkilowe.
Określenie „tricykliczny cykloalkil dotyczy jednowartościowej grupy o 10 - 13 atomach węgla, która zawiera trzy skondensowane lub mostkowane grupy cykloalkilowe, takiej jak adamantyl. Tricykliczna grupa cykloalkilowa może ewentualnie być podstawiona niższym alkilem. Korzystne są niepodstawione tricykliczne grupy cykloalkilowe.
Określenie „aryl dotyczy grupy fenylowej lub naftylowej, korzystnie grupy fenylowej, która ewentualnie może być mono- lub wielokrotnie podstawiona, w szczególności mono- lub dipodstawiona atomem chlorowca, hydroksylem, CN, CF3, NO2, NH2, grupą N(H, niższy alkil), N(niższy alkil)2, karboksylem, aminokarbonylem, niższym alkilem, niższym alkoksylem, fenylem i/lub fenyloksylem. Korzystnymi podstawnikami są atom chlorowca, CF3, niższy alkil i/lub niższy alkoksyl.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmuje sole związków o wzorze (I) z farmaceutycznie dopuszczalnymi zasadami, takie jak sole alkaliczne, np. sole Na i sole K, sole ziem alkalicznych, np. sole Ca i sole Mg, oraz sole amonowe lub podstawione sole amoniowe, takie jak np. sole trimetyloamoniowe. Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmuje również takie sole.
Związki o wzorze I mogą być także solwatowane, np. występować w postaci hydratów. Solwatacja może zachodzić w trakcie procesu wytwarzania albo np. na skutek higroskopowych właściwości początkowo bezwodnego związku o wzorze I (hydratacji). Określenie farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmuje także farmaceutycznie dopuszczalne solwaty.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne estry obejmuje pochodne związków o wzorze (I), w którym grupa karboksylowa została przeprowadzona w ester. Przykładami odpowiednich estrów są estry niższo-alkilowe, hydroksy-niższo-alkilowe, niższo-alkoksy-niższo-alkilowe, amino-niższo-alkilowe, mono- lub di-niższo-alkiloamino-niższo-alkilowe, morfolino-niższo-alkilowe, pirolidyno-niższo-alkilowe, piperydyno-niższo-alkilowe, piperazyno-niższo-alkilowe, niższo-alkilopiperazyno6
PL 210 871 B1
-niższo-alkilowe i aralkilowe. Korzystne są estry metylowe, etylowe, propylowe, butylowe i benzylowe. Szczególnie korzystne są estry metylowe i etylowe. Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne estry ponadto obejmuje związki o wzorze (I), w którym grupy hydroksylowe zostały przeprowadzone w odpowiednie estry z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takimi jak kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas cytrynowy, kwas mrówkowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy i takie, które są nietoksyczne dla organizmów żywych.
Korzystne związki o wzorze (I), w którym R3 i R4 są związane ze sobą tworząc pierścień razem z atomami węgla, do których są przyłączone, przy czym R3 i R4 razem oznaczają -CH=CH-S- lub -CH=CH-CH=CH-, a R5 i R6 oznaczają atom wodoru, stanowią związki odpowiednio o wzorze (la) lub wzorze (Ib).
Kolejne korzystne związki o wzorze (I) to te, w których R7 oznacza C1-7-alkil lub C1-7-alkenyl, w szczególności etyl, n-propyl, i-propyl lub but-3-enyl. Również korzystne są związki o wzorze (I), w którym R8 oznacza atom wodoru. Również korzystne są związki o wzorze (I), w którym n oznacza 1 lub 2, korzystniej 2.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związku o wzorze (I) i farmaceutycznie dopuszczalne estry związków o wzorze (I) indywidualnie stanowią korzystne postacie wynalazku. Szczególnie korzystne są związki o wzorze (I).
Związki według wynalazku występują w korzystnej postaci jako enancjomery S. Są to związki o wzorze (Ic)
w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 i n mają wyżej podane znaczenie.
Korzystnymi konkretnymi związkami o wzorze (I) są związki wybrane z grupy obejmującej kwas (S)-3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-etoksypropionowy, kwas (S)-2-but-3-enyloksy-3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}propionowy, kwas (S)-3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-3,5-dimetylofenylo}-2-etoksypropionowy, kwas (S)-3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-3,5-dimetylofenylo}-2-propoksypropionowy, kwas (S)-3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-3,5-dimetylofenylo}-2-izopropoksypropionowy, kwas (S)-3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-etoksypropionowy,
PL 210 871 B1 kwas (S)-2-but-3-enyloksy-3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy, kwas 3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-izopropoksypropionowy, kwas 3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-etoksypropionowy, kwas 3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-metoksypropionowy, kwas 3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-izopropoksypropionowy, kwas 3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-etoksypropionowy, kwas 3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-metoksypropionowy, kwas 3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-propoksypropionowy, kwas 3-{4-[2-{2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-3,5-dimetylofenylo}-2-metoksypropionowy, kwas 3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-3,5-dimetylofenylo}-2-etoksypropionowy, kwas 3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-3-metylofenylo}-2-etoksypropionowy, kwas 3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-3-inetylofenylo}-2-izopropoksypropionowy, kwas 3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)benzo[b]tiofen-7-ylo]-2-etoksypropionowy, kwas 3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)-3,5-dimetylofenylo]-2-etoksypropionowy, kwas 3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)-3-metylofenylo]-2-etoksypropionowy, kwas 3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)naftalen-1-ylo]-2-etoksypropionowy, kwas 3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)benzo[b]tiofen-7-ylo]-2-izopropoksypropionowy, kwas 3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)naftalen-1-ylo]-2-propoksypropionowy, kwas 3-{4-[2-(2-cykloheksylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-3,5-dimetylofenylo}-2-izopropoksypropionowy, kwas 3-{4-[2-(2-cykloheksylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-3,5-dimetylofenylo}-2-etoksypropionowy, kwas 3-{4-[2-(2-cykloheksylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-etoksypropionowy, kwas 3-{4-[2-(2-cykloheksylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-propoksypropionowy, kwas 3-{4-[2-(2-cyklopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-izopropoksypropionowy, kwas 3-{4-[2-(2-cyklopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-etoksypropionowy, kwas 3-{4-[2-(2-cyklopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-propoksypropionowy, kwas 3-{4-[2-(2-cyklopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-etoksypropionowy, kwas 3-(4-{2-[2-(2,2-dimetylopropylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}naftalen-1-ylo)-2-propoksypropionowy, kwas 3-(4-{2-[2-(2,2-dimetylopropylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}naftalen-1-ylo)-2-etoksypropionowy, kwas 3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-etylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-etoksypropionowy, kwas 3-(4-{2-[2-(2,2-dimetylopropylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-etoksypropionowy, kwas 3-(4-{2-[2-(2,2-dimetylopropylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-izopropoksypropionowy, kwas 3-[4-(2-cyklopropylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)naftalen-1-ylo]-2-etoksypropionowy, kwas 3-[4-(2-cyklopropylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)naftalen-1-ylo]-2-propoksypropionowy, kwas 3-[4-(2-cyklopropylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)naftalen-1-ylo]-2-izopropoksypropionowy, kwas 3-[4-(2-cyklopropylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)benzo[b]tiofen-7-ylo]-2-propoksypropionowy, kwas 3-[4-(2-cyklopropylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)benzo[b]tiofen-7-ylo]-2-izopropoksypropionowy, kwas 3-[4-(2-cyklopropylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)benzo[b]tiofen-7-ylo]-2-etoksypropionowy
PL 210 871 B1 kwas 3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)-3,5-dimetylofenylo]-2-izopropoksypropionowy, kwas 3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)-3-metylofenylo]-2-propoksypropionowy, kwas [rac]-3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)-2-metylofenylo]-2-etoksypropionowy, kwas [rac]-3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowy, kwas (S)-3-[4-{2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)-2-etylofenylo]-2-etoksypropionowy, kwas (S)-3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)-2-chlorofenylo]-2-etoksypropionowy, kwas (S)-3-[4-{2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)-2-metoksyfenylo]-2-etoksypropionowy, kwas (S)-3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)-2,6-dimetylofenylo]-2-etoksypropionowy, kwas (S)-3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-2,6-dimetylofenylo}-2-etoksypropionowy, kwas 3-{4-[3-(2-tert-butylo-5-etylooksazol-4-ilo)propoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-etoksypropionowy, kwas 3-{4-[3-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)propoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-etoksypropionowy, kwas 3-{4-[3-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)propoksy]naftalen-1-ylo}-2-izopropoksypropionowy, kwas 3-{4-[3-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)propoksy]naftalen-1-ylo}-2-etoksypropionowy, kwas 3-{4-[3-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)propoksy]naftalen-1-ylo}-2-propoksypropionowy, kwas 3-{4-[3-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)propoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-metoksypropionowy, kwas 2-etoksy-3-{4-[2-(2-izopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}propionowy, kwas 2-izopropoksy-3-{4-[2-(2-izopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}propionowy, kwas 2-etoksy-3-{4-[3-(2-izopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)propoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy, kwas 2-izopropoksy-3-{4-[3-(2-izopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)propoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy, kwas 2-etoksy-3-{4-[2-(2-izopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy, kwas 2-izopropoksy-3-{4-[2-(2-izopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy.
kwas 2-etoksy-3-{4-[3-(2-etylo-5-metylooksazol-4-ilo)propoksy]naftalen-1-ylo}propionowy, kwas 2-etoksy-3-{4-[2-(2-etylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy, kwas 2-etoksy-3-(4-{3-[2-(1-etylopropylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy i kwas 2-etoksy-3-(4-{2-[2-(1-etylopropylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i/lub farmaceutycznie dopuszczalne estry.
Związki o wzorze (I) mogą mieć jeden lub większą liczbę asymetrycznych atomów węgla i mogą występować w postaci optycznie czystych enancjomerów, mieszanin enancjomerów, takich jak np. racematy, optycznie czyste diastereoizomery, mieszaniny diastereoizomerów, diastereoizomeryczne racematy lub mieszaniny diastereoizomerycznych racematów. Optycznie czynne postacie można otrzymać np. przez rozkład racematów, drogą asymerycznej syntezy lub asymetrycznej chromatografii (chromatografia z użyciem chiralnych adsorbentów lub eluentów).
Związki o ogólnym wzorze (I) według wynalazku mogą być derywatyzowane przy grupach funkcyjnych z wytworzeniem pochodnych, zdolnych do przemiany in vivo z powrotem w związek macierzysty. Fizjologicznie dopuszczalne i metabolicznie labilne pochodne, które są zdolne do wytwarzania macierzystych związków o wzorze (I) in vivo są przydatne w dziedzinie farmacji.
Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) opisanych powyżej polega na usunięciu grupy zabezpieczającej w związku o wzorze (II)
PL 210 871 B1
w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i n mają wyżej podane znaczenie, a PG oznacza grupę zabezpieczającą.
Możliwe grupy zabezpieczające PG w związkach o wzorze (II) obejmują np. estry niższe alkilowe, β-trimetylosililoetylowe i β-trichloroetylowe, które można stosować do zabezpieczania odpowiedniej grupy karboksylowej. Grupy zabezpieczające w postaci ugrupowań estrów niższych alkilowych można usunąć w obecności zasady, takiej jak np. LiOH lub NaOH w rozpuszczalniku, takim jak np. H2O, etanol, tetrahydrofuran lub dioksan, albo w mieszaninie takich rozpuszczalników, np. w temperaturze 10 - 50°C. Grupę zabezpieczającą w postaci ugrupowania estru β-trichloroetylowego można usunąć w obecności Zn w kwasie octowym, np. w temperaturze 10 - 50°C. Grupę zabezpieczającą w postaci ugrupowania estru β-trimetylosililoetylowego można usunąć w obecności fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie, np. w temperaturze 20 - 65°C. Sposoby przeprowadzania związków o wzorze (I) opisanych powyżej w farmaceutycznie dopuszczalne sole są znane fachowcom.
Jak opisano powyżej, związki o wzorze (I) według wynalazku można stosować jako leki do leczenia i/lub profilaktyki chorób, które są modulowane przez agonistów PPARa i/lub PPARy. Przykładami takich chorób są cukrzyca, w szczególności cukrzyca insulinoniezależna, podwyższone ciśnienie krwi, wzrost poziomu lipidów i cholesterolu, choroby miażdżycowe, zespół metaboliczny, dysfunkcja śródbłonka, stan prozakrzepowy, dyslipidemia, zespół policystycznych jajników, choroby zapalne (takie jak np. choroba Crohna, choroba zapalna jelit, zapalenie okrężnicy, zapalenie trzustki, cholestaza/zwłóknienie wątroby i choroby, które mają składnik zapalny, takie jak np. choroba Alzheimera lub upośledzona/dająca się polepszyć funkcja poznawcza) i choroby proliferacyjne (raki, takie jak np. tłuszczakomięsak, rak okrężnicy, rak prostaty, rak trzustki i rak sutka). Korzystne jest zastosowanie jako leku do leczenia i/lub profilaktyki cukrzycy insulinoniezależnej.
Związki o wzorze (I) można wytwarzać sposobami podanymi poniżej, sposobami podanymi w przykładach lub analogicznymi sposobami. Odpowiednie warunki reakcji dla poszczególnych etapów reakcyjnych są znane fachowcom.
Związki wyjściowe są dostępne w handlu lub można je wytwarzać sposobami analogicznymi do sposobów podanych poniżej, sposobami opisanymi w źródłach literaturowych wskazanych w opisie lub w przykładach, albo sposobami znanymi fachowcom.
Homochiralne związki o wzorze (I) (związki 10 i 11 na schemacie 1 oraz związki 6 i 7 na schemacie 3) można wytwarzać sposobami przedstawionymi na schematach 1 i 3 lub analogicznymi sposobami.
Racematy związków o wzorze (I) (związki 9 i związki 10 na schemacie 2 oraz związki 9 i 11 na schemacie 4) można np. syntetyzować sposobami przedstawionymi na schemacie 2 lub 4, albo analogicznymi sposobami. Następnie z racematów związków o wzorze (I) można wytworzyć optycznie czysty enancjomer (S) sposobami znanymi fachowcom, takimi jak rozdział antypodów poprzez sole diastereomeryczne drogą krystalizacji z użyciem optycznie czystych amin, takich jak np. (R) lub (S)-1-fenyloetyloamina, (R) lub (S)-1-naftalen-1-yloetyloamina, brucyna, chinina, chinidyna, albo przez rozdział antypodów określonymi metodami chromatograficznymi z użyciem chiralnych adsorbentów lub chiralnych eluentów.
PL 210 871 B1
Homochiralne estry kwasu α-alkoksyfenylopropionowego o wzorze 10 i wolne kwasy o wzorze 11 można wytwarzać sposobem przedstawionym na schemacie 1 lub analogicznymi sposobami znanymi fachowcom.
Dobrze znany chiralny pomocniczy związek 2 [(S)-4-benzylooksazolidyn-2-on] kondensuje się z chlorkiem alkoksyacetylu 1 w obecności mocnej zasady, takiej jak n-butylolit w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze około -78°C, z wytworzeniem związku 3 będącego elementem struktury (etap a). Ten ostatni związek następnie poddaje się działaniu, zgodnie z opisem w literaturze [Tetrahedron Asymmetry (1999), 10, 1353-1367], triflanu dibutyloboru i trzeciorzędowej aminy, takiej jak trietyloamina w dichlorometanie z wytworzeniem odpowiedniego enolanu boru, który następnie poddaje się reakcji w niskiej temperaturze z aldehydami 4 (wytworzonymi sposobami przedstawionymi na schematach 5 - 11) z wytworzeniem związków 5 (etap b). W tych produktach aldolowych 5 jeden z wszystkich czterech możliwych stereoizomerów jest silnie dominujący (o wskazanej stereochemii bez rygorystycznego potwierdzenia podanej pozycji grupy benzylowej). Związki 5 przeprowadza się w fenolowe związki pośrednie 8 w trójetapowej sekwencji reakcji obejmującej: i) dokładnie kontrolowane wytwarzanie estru z użyciem tylko minimalnego nadmiaru alkoholatu metalu alkalicznego w odpowiednim alkoholu jako rozpuszczalniku lub w rozpuszczalnikach, takich jak tetrahydrofuran lub dioksan, w temperaturze od -20°C do temperatury pokojowej, w wyniku czego otrzymuje się związki estrowe 6 (etap c); ii) usunięcie benzylowej grupy hydroksylowej w związku 6
PL 210 871 B1 z użyciem środka redukującego, takiego jak np. trietylosilan w obecności kwasu Lewisa, takiego jak trifluorek boru lub kwasu protonowego, takiego jak kwas trifluorooctowy, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak sam kwas trifluorooctowy lub dichlorometan w 0 - 60°C, z wytworzeniem zabezpieczonych związków fenolowych 7 (etap d); iii) następnie usunięcie grupy zabezpieczającej, np. benzylowej, standardowym sposobem, np. drogą katalitycznego uwodorniania z użyciem wodoru i katalizatora, takiego jak pallad lub z użyciem sulfidu dimetylu i kompleksu trifluorku boru z eterem dietylowym w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, z wytworzeniem związków fenolowych 8 (etap e); kolejność trzech etapów reakcji c, d, e można zmieniać, a katalityczne uwodornianie można również stosować do równoczesnego usunięcia benzylowej grupy hydroksylowej i benzylowej grupy zabezpieczającej, korzystnie z użyciem palladu na węglu drzewnym jako katalizatora w obecności kwasu, takiego jak kwas szczawiowy w rozpuszczalnikach, takich jak alkohole w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej i pod ciśnieniem wodoru do 10 MPa.
Związki alkilooksazolowe 9 (wytworzone sposobem przedstawionym na schematach 12 i 13) kondensuje się z fenolami 8 zgodnie z dobrze znanymi sposobami: gdy R9 oznacza hydroksyl, np. drogą reakcji Mitsunobu, z użyciem trifenylofosfiny i azodikarboksylanów di-t-butylu, diizopropylu lub dietylu jako reagentów; przemianę tę korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak toluen, dichlorometan lub tetrahydrofuran w temperaturze otoczenia. Alternatywnie, gdy R9 oznacza atom chlorowca, ugrupowanie mesylanu lub tosylanu, związki arylooksazolowe 9 można poddać reakcji z fenolami 8 w rozpuszczalnikach, takich jak N,N-dimetyloformamid, acetonitryl, aceton lub keton metylowo-etylowy w obecności słabej zasady, takiej jak węglan cezu lub węglan potasu w temperaturze od temperatury pokojowej do 140°C, korzystnie w około 50°C, z wytworzeniem związków eterowych 10 (etap f). Te związki można ewentualnie hydrolizować standardowymi sposobami, np. przez podziałanie wodorotlenkiem metalu alkalicznego, takim jak LiOH lub NaOH w mieszaninie polarnych rozpuszczalników, takiej jak mieszanina tetrahydrofuran/etanol/woda, z wytworzeniem kwasów karboksylowych 11 (etap g). Gdy prowadzi się uważne monitorowanie warunków reakcji, jak podano szczegółowo w części eksperymentalnej, to wówczas podczas tej sekwencji reakcji rzadko następuje jakakolwiek racemizacja. Czystość optyczną związków 10 i 11 można określić metodą chiralnej HPLC lub spektroskopii 1H NMR w obecności chiralnego rozpuszczalnika, takiego jak 1-(9-antrylo)-2,2,2-trifluoroetanol, przy czym stwierdzono czystość wyższą niż 95% we wszystkich przypadkach eksperymentalnych.
PL 210 871 B1
Aldehydy 1 (wytworzone sposobami przedstawionymi na schematach 5 - 11) można poddać reakcji z solą Wittiga 2, taką jak chlorek (1,2-dietoksy-2-oksoetylo)trifenylofosfoniowy lub bromek (1,2-dimetoksy-2-oksoetylo)trifenylofosfoniowy w rozpuszczalnikach, takich jak izopropanol, dichlorometan lub tetrahydrofuran, albo ich mieszaniny, w obecności zasady, takiej jak węglan potasu, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) lub 1,1,3,3-tetrametyloguanidyna, korzystnie w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalników w warunkach powrotu skroplin, z wytworzeniem estrów akrylowych 3 w postaci izomerów E i/lub Z (etap a) . W wyniku uwodornienia estrów kwasu cynamonowego 3 z użyciem palladu na węglu drzewnym jako katalizatora, korzystnie w temperaturze pokojowej i pod ciś nieniem wodoru 0,1 MPa, w rozpuszczalnikach, takich jak metanol, etanol, tetrahydrofuran, kwas octowy, dichlorometan i ich mieszaniny, otrzymuje się racemiczne estry 7, pod warunkiem że grupę zabezpieczającą można odszczepić drogą redukcji (etap e).
Alternatywnie aldehydy 1 poddaje się reakcji z enolanami estrów kwasu alkoksyoctowego 4 (korzystnie z enolanem litu otrzymanym w -78°C przez podziałanie na związek 4 mocną nienukleofilową zasadą, taką jak diizopropyloamidek litu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran), korzystnie w temperaturze około -78°C, w rozpuszczalnikach, takich jak tetrahydrofuran, z wytworzeniem produktu aldolowego 5 w postaci mieszaniny diastereomerów (etap b). W wyniku usunięcia benzylowej grupy hydroksylowej opisanym powyżej sposobem dla przeprowadzania związków 6 w związki 7 na schemacie 1, otrzymuje się racemiczne estry 6 (etap d); następnie standardowymi sposobami opisanymi dla przeprowadzania związków 7 w związki 8 na schemacie 1 można przeprowadzić usunięcie grupy zabezpieczającej, np. benzylowej, z wytworzeniem związków fenolowych 7 (etap g). Można
PL 210 871 B1 również stosować katalityczne uwodornianie dla przeprowadzenia w jednym etapie hydroksyzwiązków 5 zabezpieczonych grupą benzylową w związki fenolowe 7 (etap f) jak opisano dla przeprowadzania związków 6 w związki 8 na schemacie 1. Odszczepienie grupy zabezpieczającej można również przeprowadzić przed usunięciem benzylowej grupy hydroksylowej; w takim przypadku można dobrać podobne warunki reakcji jak w przypadku usuwania benzylowej grupy hydroksylowej, jak to opisano dla przemiany związków 5.
W alternatywnym sposobie związki 5 moż na poddać działaniu katalitycznej ilości kwasu, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy w rozpuszczalniku, takim jak benzen lub toluen, korzystnie w warunkach umożliwiających usunięcie wytworzonej wody (np. z użyciem nasadki Deana-Starka lub w obecności sit molekularnych) w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalników w warunkach powrotu skroplin, z wytworzeniem estrów kwasu cynamonowego 3 (etap c).
Fenolowe związki pośrednie 7 można przeprowadzić w estry 9 i/lub kwasy 10 w sposób analogiczny do przedstawionego dla homochiralnych fenolowych związków pośrednich 8 na schemacie 1 (etapy h oraz i).
PL 210 871 B1
Homochiralne estry kwasu α-alkoksyfenylopropionowego o wzorze 6 i wolne kwasy o wzorze 7 można również wytworzyć zgodnie z liniową sekwencją reakcji przedstawioną na schemacie 3. Zatem typy reakcji już przedstawione na schemacie 1 stosuje się w różnej kolejności rozpoczynając od kondensacji syntonów alkilooksazoli 1 (wytworzonych sposobem przedstawionym na schematach 12 i 13) z użyciem fenoli 2 (wytworzonych sposobem przedstawionym na schematach 5 - 11) z wytworzeniem związków eterowych 3 zawierających grupę aldehydową (etap a). W przypadku gdy R3, R4, R5 lub R6 zawiera grupę funkcyjną, która może nie być zgodna z dalszymi etapami reakcji, np. fenolową grupę hydroksylową, to wówczas do takiej grupy funkcyjnej należy przyłączyć grupę zabezpieczającą, np. t-butylodimetylosilil. Taką grupę zabezpieczającą można następnie usunąć w odpowiednim późniejszym etapie sekwencji reakcji.
Te związki eterowe 3 następnie poddaje się reakcji z chiralnymi syntonami (związkami 3 na schemacie 1) z wytworzeniem adduktów aldolowych 4 (etap b). Usunięcie benzylowej grupy hydroksylowej ze związków 4 prowadzi do związków 5 (etap c), które można przeprowadzić w odpowiednie estry 6 (etap d) lub kwasy 7 (etap e) sposobem przedstawionym dla analogicznych reakcji na schemacie odpowiednio 1 i 2.
Ewentualnie związki estrowe 6 można zhydrolizować do kwasów 7 (etap f). Czystość optyczną związków 6 i 7 można określić metodami chiralnej HPLC lub spektroskopii 1H NMR w obecności chiralnego rozpuszczalnika, takiego jak 1-(9-antrylo)-2,2,2-trifluoroetanol, przy czym stwierdzono czystość wyższą niż 95% we wszystkich przypadkach eksperymentalnych.
PL 210 871 B1
Związki alkilooksazolowe 2 (wytworzone sposobami przedstawionymi na schematach 12 i 13) kondensuje się z fenolami 1 lub aldehydami 6 (wytworzonymi sposobami przedstawionymi na schematach 5 - 11) w analogiczny sposób jak przedstawiono dla homochiralnych fenolowych związków pośrednich 8 i związków alkilooksazolowych 9 na schemacie 1; otrzymuje się w ten sposób związki eterowe 3 lub aldehydy 5 (etap a). Te pierwsze poddaje się następnie bromometylowaniu, np. przez podziałanie trioksanem i HBr, korzystnie 62% wodnym roztworem HBr, w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w dichlorometanie, korzystnie w 0°C, z wytworzeniem wysoce reaktywnego, często stosunkowo nietrwałego elektrofilu 4 (etap b). Elektrofil 4 jest odpowiedni do alkilowania enolanów estrów kwasu alkoksyoctowego 7 (R8 = niższy alkil), korzystnie enolanu litowego, które wytwarza się w -78°C przez podziałanie na związek 7 mocną, nienukleofilową zasadą, taką jak diizopropyloamidek litu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w wyniku czego otrzymuje się estry 9 (etap d). Aby zwiększyć reaktywność nukleofilu enolanowego, reakcję tę korzystnie prowadzi się w obecności współrozpuszczalnika, takiego jak heksametylofosforamid (HMPA) lub 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidynon (DMPU).
Alternatywnie związki aldehydowe 5, które są również dostępne z eterowych związków pośrednich 3 drogą formylowania Vilsmeiera lub przez formylowanie eterem dichlorometylowo-metylowym w obecności tetrachlorku tytanu, korzystnie w dichlorometanie w temperaturze od -78°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin (etap c), poddaje się reakcji z enolanem estrów kwasu alkoksyoctowego 7 sposobem przedstawionym dla analogicznej reakcji związków 1 i zwią zków 4 na schemacie 2, z wytworzeniem produktów aldolowych 8 w postaci mieszaniny diastereomerów (etap e). Usunięcie benzylowej grupy hydroksylowej w związkach 8 prowadzi do racemicznych estrów 9 (etap f), jak przedstawiono dla analogicznych reakcji na schemacie odpowiednio 1, 2 i 3.
PL 210 871 B1
Alternatywnie aldehydy 5 można poddać reakcji z solą Wittiga sposobem przedstawionym dla przeprowadzania związków 1 w związki 3 na schemacie 2 z wytworzeniem estrów akrylowych 10 w postaci izomerów E i/lub Z (etap g). Uwodornianie estrów akrylowych 10 jak przedstawiono dla analogicznej reakcji na schemacie 2 prowadzi do związków 9 (etap h). Hydrolizę racemicznych związków estrowych 9 można prowadzić w sposób analogiczny do przedstawionego dla homochiralnych związków 10 na schemacie 1, prowadzący do kwasów karboksylowych 11 (etap i).
Aldehydy 4 (schemat 1), aldehydy 1 (schemat 2), aldehydy 2 (schemat 3) i aldehydy 6 (schemat 4) są znane lub można je zsyntetyzować sposobami znanymi fachowcom. Przykłady możliwych syntez tych kluczowych związków pośrednich są podane na schematach 5 - 11.
Znane fenole 1 można przeprowadzić w aldehydy 3 drogą znanych reakcji formylowania, takich jak np. formylowanie Vilsmeiera, przez podziałanie heksametylenotetraaminą w warunkach kwasowych, np. w obecności kwasu siarkowego lub korzystnie z użyciem kwasu trifluorooctowego jako rozpuszczalnika w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia kwasu trifluorooctowego w warunkach powrotu skroplin, albo drogą formylowania z użyciem eteru dichlorometylowo-metylowego w obecności tetrachlorku tytanu, korzystnie w dichlorometanie w temperaturze od -78°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin (etap a); alternatywnie można stosować procedurę dwuetapową: wprowadzenie atomu chlorowca w pozycji para, np. z użyciem N-bromo- lub N-jodosukcynoimidu, np. w mieszaninie stężonego kwasu siarkowego i tetrahydrofuranu, korzystnie w temperaturze otoczenia, a następnie przez wymianę metal-chlorowiec, przez podziałanie reagentem alkilolitowym, takim jak n-butylolit, korzystnie w temperaturze około -78°C, i podziałanie na powstały arylo-Li odpowiednim reagentem przenoszącym formyl, takim jak N,N-dimetyloformamid lub N-formylopiperydyna (etapy b i c). Alternatywnie w celu wprowadzenia grupy formylowej w etapie c można stosować reakcję karbonylowania, np. stosując mrówczan sodu, dichlorek bis(trifenylofosfina)palladu(II) i gazowy CO w rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid, korzystnie w temperaturze około 100°C.
PL 210 871 B1
Schemat 6
4-Hydroksybenzofuran 5 (R6=H) [Synthetic Communications (1986), 16(13), 1635-1640; Helvetica Chimica Acta (1933), 16, 121-129] i 4-hydroksybenzotiofen 9 (R6=H) [Jpn. Kokai Tokkyo Koho (2001), 2001048876 A2] są znane. Zatem cykloheksano-1,3-diony 1 zawierające różne podstawniki R6 w pozycji 5 moż na poddać reakcji z kwasem bromopirogronowym w metanolu w obecnoś ci zasady, takiej jak wodorotlenek potasu, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia metanolu w warunkach powrotu skroplin, a następnie podziałać kwasem chlorowodorowym w około 100°C i otrzymać kwasy furanokarboksylowe 3 (etap a). W wyniku obróbki tych kwasów furanokarboksylowych 3 w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dekahydronaftalen, w obecności akceptora wodoru, takiego jak dodecen i pallad na węglu, korzystnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, otrzymuje się karboksybenzofurany 4 (etap b), które dekarboksyluje się do benzofuranów 5, np. z użyciem proszku miedzi w chinolinie w temperaturze 200 - 240°C (etap c). Podobne jak w przypadku przemian przedstawionych na schemacie 5 benzofurany 5 można ostatecznie przeprowadzić w formylowane pośrednie związki benzofuranowe 6 (etap d).
W wyniku reakcji 2-tiofenokarboaldehydu 7 z odpowiednimi pochodnymi winylolitowymi lub winylomagnezowymi w rozpuszczalnikach, takich jak tetrahydrofuran lub 1,2-dimetoksyetan, korzystnie w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej, a następnie drogą reakcji in situ z bezwodnikiem octowym otrzymuje się tiofeny 8 mające różne podstawniki (etap e). Działając na tiofeny 8 tlenkiem węgla, korzystnie pod ciśnieniem 2 - 6 MPa, w obecności katalizatora palladowego, takiego jak octan palladu, i fosfiny, takiej jak trifenylofosfina, w mieszaninie rozpuszczalników, która może typowo zawierać bezwodnik octowy, trietyloaminę, toluen lub tetrahydrofuran, korzystnie w temperaturze 100 160°C, otrzymuje się po zmydleniu grupy octanowej benzotiofeny 9 (etap f). Podobne jak w przypadku przemian przedstawionych na schemacie 5, benzotiofeny 9 można ostatecznie przeprowadzić w formylowane pośrednie związki benzotiofenowe 10 (etap g).
PL 210 871 B1
Schemat 7
2-Hydroksy-3-metoksybenzaldehyd 1, ewentualnie podstawiony atomem bromu w pozycji 5, można przeprowadzić w benzo[b]tiofen-7-ol 6 lub 5-bromobenzo[b]tiofen-7-ol 6. Tę sekwencję można prowadzić analogicznym sposobem do opisanego w J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1983 (12), 2973-7, w celu przeprowadzenia 2-hydroksy-3-metoksybenzaldehydu w benzo[b]tiofen-7-ol. Sekwencja obejmuje następujące etapy: podziałanie chlorkiem N,N-dimetylotiokarbamoilu w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran w obecności wodnego roztworu zasady, takiej jak wodorotlenek potasu w wodzie lub w obecnoś ci organicznej zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina, korzystnie w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, z wytworzeniem tionokarbaminianów 2 (etap a); przegrupowanie termiczne związków 2 bez rozpuszczalnika lub korzystnie w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak eter difenylowy, w temperaturze 200 - 280°C prowadzi do arylotiokarbaminianów 3 (etap b); zmydlanie w rozpuszczalniku, takim jak alkohol z użyciem zasady, takiej jak wodorotlenek sodu lub potasu, korzystnie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalników w warunkach powrotu skroplin, prowadzi do tiofenoli 4 (etap c); w reakcji tych tiofenoli 4 z chlorooctanem sodu w wodzie lub mieszaninie woda/alkohol w obecnoś ci zasady, takiej jak wodorotlenek sodu lub potasu w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalników w warunkach powrotu skroplin, otrzymuje się kwasy benzotiofenokarboksylowe 5 (etap d); w wyniku dekarboksylacji, np. w chinolinie w obecności brązu miedziowego w temperaturze 200 - 240°C, a następnie odszczepienia eterowej grupy metylowej, np. przez podziałanie wodnym kwasem bromowodorowym w kwasie octowym w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, otrzymuje się benzo[b]tiofen-7-ole 6 (etap e). Podobne jak w przypadku przemian przedstawionych na schemacie 5, benzo[b]tiofen-7-ole 6 można ostatecznie przeprowadzić w formylowane pośrednie związki benzo[b]tiofen-7-olowe 7 (etap f).
PL 210 871 B1
7-Hydroksybenzofuran jest znany [J. Med. Chem. (1987), 30(1), 62-7] i dostępny w handlu. W sekwencji podobnej do tej opisanej powyżej, 5-bromo-analog moż na wytworzyć z 2-hydroksy-3-metoksybenzaldehydu 1 drogą reakcji z chlorooctanem etylu w rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid, w obecności zasady, takiej jak węglan potasu, w temperaturze 60 - 120°C, z wytworzeniem kwasu benzofuranokarboksylowego 8 (etap g). W wyniku dekarboksylacji opisanej powyżej, a następnie rozszczepienia eteru, korzystnie z użyciem chlorowodorku pirydyny w temperaturze około 200°C, otrzymuje się 5-bromo-7-hydroksybenzofuran 9 (etap h). Podobne jak w przypadku przemian przedstawionych na schemacie 5, 5-bromo-7-hydroksybenzofuran 9 można ostatecznie przeprowadzić w formylowane pośrednie związki 5-bromo-7-hydroksybenzofuranowe 10 (etap i).
1-Hydroksy-4-formylonaftalen 1 i 2,3-skondensowane fenole 2 z 5, 6 i 7 członowym pierścieniem są dostępne w handlu lub znane [patrz J. Am. Chem. Soc. (1988), 110(19), 6471-6480; U.S. (2000) 6121397; PCT (1999) W099/10339]. Podobne jak w przypadku przemian przedstawionych na schemacie 5, 2,3-skondensowane fenole 2 można przeprowadzić w formylowane 2,3-skondensowane fenole 3 (etap a).
3-Bromo-1-hydroksynaftalen 5, związek pośredni zawierający grupy funkcyjne, które umożliwiają syntetyczne modyfikacje w późniejszym etapie, można otrzymać z 3-nitro-1-metoksynaftalenu 4 [Monatsh. Chem. (1992), 123 (6-7), 637-645] dobrze znanymi sposobami, np. drogą redukcji grupy nitrowej, np. przez uwodornianie w obecności katalizatora palladowego, a następnie drogą diazowania, reakcji Sandmeyera i odszczepienia eterowej grupy metylowej z wytworzeniem 3-bromo-1-hydroksynaftalenu 5 (etapy b, c, d). Podobne jak w przypadku przemian przedstawionych na sche20
PL 210 871 B1 macie 5, 3-bromo-1-hydroksynaftalen 5 można przeprowadzić w 3-bromo-4-formylo-1-hydroksynaftalen 6 (etap e).
2,3-Skondensowane kwasy karboksylowe 7 są znane, ich 3-bromo-analogi 8 są znane lub można je wytwarzać ustalonymi sposobami bromowania pierścienia aromatycznego [J. Org. Chem. (1978), 43 (11), 2167-70; Ger. Offen. (1977), DE 2633905] (etap f). Takie kwasy 3-bromobenzoesowe można następnie przeprowadzić w odpowiednie fenole 9 znanymi sposobami, takimi jak np. wyczerpująca redukcja borowodorem do odpowiedniego alkoholu, utlenianie, np. w warunkach reakcji Swerna (chlorek oksalilu/dimetylosulfotlenek/trietyloamina w dichlorometanie, od -78°C do temperatury pokojowej), do odpowiedniego aldehydu, a następnie drogą utleniania Baeyer-Villigera kwasem nadoctowym (40%) w kwasie octowym (etapy g, h, i). Podobne jak w przypadku przemian przedstawionych na schemacie 5, fenole 9 można przeprowadzić w związki pośrednie 10 (etap k).
Związek bromometoksylowy 1 cechujący się skondensowanym pierścieniem dihydro-2H-piranu jest znany [Can. J. Chem. (1982), 60 (16), 2093-8]. Rozszczepienie eterowej grupy metoksylowej chlorowodorkiem pirydyny w temperaturze około 200°C prowadzi do 3-bromofenolu 2 (etap a). Podobnie jak w przypadku przemian przedstawionych na schemacie 5, związek 2 można przeprowadzić w zwią zek poś redni 3 (etap b).
Izomeryczny blok strukturalny można otrzymać w sposób następujący: kwas karboksylowy 4 [US 5856529 A (1999)] można poddać bromowaniu i otrzymać 3-bromopochodną 5 (etap c), którą można przeprowadzić w fenol 6 w sekwencji analogicznej do przedstawionej dla przemiany związków 8 w zwią zki 9 na schemacie 8 (etapy d, e, f). Podobnie jak w przypadku przemian przedstawionych na schemacie 5, fenol 6 można przeprowadzić w związek pośredni 7 (etap g).
PL 210 871 B1
3-Bromofenole 1 (związki pośrednie 6, schemat 7, związki pośrednie 9, schemat 7, związki pośrednie 5, schemat 8, związki pośrednie 9, schemat 8, jak również związki pośrednie 2 i 6, schemat 9), ewentualnie zawierające zabezpieczoną grupę funkcyjną, można przeprowadzić w analogiczne fenole 2 zawierające różne podstawniki R6, najpierw drogą przemiany bromozwiązku w odpowiednią pochodną arylolitową (np. z użyciem alkilolitu jako reagenta w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, korzystnie w temperaturze około -78°C), a następnie przez traktowanie tego ostatniego różnymi elektrofilami zgodnie ze sposobami dobrze znanymi fachowcom (etap a). W przypadku syntezy fenoli (R6 = OH) związki arylolitowe poddaje się reakcji z boranem trimetylu w temperaturze od -78°C do temperatury wrzenia tetrahydrofuranu w warunkach powrotu skroplin, a następnie drogą utleniania, np. N-tlenkiem N-metylomorfoliny lub H2O2/NaOH, korzystnie w temperaturze wrzenia tetrahydrofuranu w warunkach powrotu skroplin [porównaj Synlett 1995(09), 931-932]. Te fenole 2, w których R6 = OH, moż na następnie przeprowadzić w odpowiednie związki eterowe dobrze znanymi sposobami. Podobnie jak w przypadku sekwencji reakcji przedstawionej na schemacie 5, związki fenolowe 2 można ostatecznie przeprowadzić w fenolowe pośrednie aldehydy 3 (etap b).
Fenole 1, ewentualnie zabezpieczone, można dalej funkcjonalizować do fenoli 2 zawierających dodatkowe podstawniki R5 znanymi sposobami elektrofilowego podstawienia aromatycznego. W wielu przypadkach będzie powstawać mieszanina orto/para-podstawionych- i orto/para-dipodstawionych produktów, w proporcjach zależnych od konkretnych warunków reakcji. W takich przypadkach warunki reakcji można optymalizować w celu uzyskania najwyższych możliwych wydajności produktu monoorto; ewentualnie mieszaniny produktu można również rozdzielić na czyste izomery znanymi sposobami, takimi jak chromatografia na żelu krzemionkowym (etap a). Związki 4-formylowe 3 można
PL 210 871 B1 otrzymać z fenoli 1, ewentualnie zabezpieczonych, jak to przedstawiono na schemacie 5 (etap b). Związki 4-formylowe 3 można następnie ponownie stosować jako związki pośrednie znanymi sposobami elektrofilowych podstawień aromatycznych prowadzących do związków 4 zawierających dodatkowy podstawnik R5 (etap c). Alternatywnie związki 4 można wytwarzać z fenoli 2, przeprowadzając przemiany przedstawione na schemacie 5 (etap d).
Aldehydy 1 (schemat 12) są dostępne w handlu lub są znane. Kondensuje się je z monooksymami diketonów 2, zgodnie z opisem w literaturze (Chem. Ber. (1915), 48, 897) w obecności mocnego kwasu, typowo HCl, w polarnym rozpuszczalniku, takim jak AcOH i otrzymuje się N-tlenki oksazolu 3 (etap a). Następnie działa się na nie POCI3 w dichlorometanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z wytworzeniem odpowiednich pierwszorzędowych chlorków 4 (Chem. Pharm. Bull. (1971), 19, 2050, etap b). Nieoczekiwanie stwierdzono, że ten sposób sprawdza się również w przypadku reakcji z N-tlenkami alkilooksazolu. Jednak gdy R1 we wzorze 1 zawiera atom wodoru α względem grupy karbonylowej, wówczas reakcja przebiega w sposób regio-nieselektywny i izomery te trzeba rozdzielić metodą chromatografii, ewentualnie po następnym etapie. Te związki pośrednie stosuje się bezpośrednio, przeprowadza dobrze znanymi sposobami w odpowiednie alkohole lub aktywowane alkohole, np. jako mesylany lub tosylany, albo w bromki lub jodki, względnie ostatecznie poddaje się reakcji SN2 z użyciem NaCN i otrzymuje się, poprzez nitryle 5 (etap c), wyczerpującą hydrolizę (etap d) i redukcję (etap e), np. z użyciem borowodoru w tetrahydrofuranie, związki 7 będące elementami strukturalnymi.
2
4-Chlorometylo-2-alkilooksazole 4, w których R oznacza atom wodoru, korzystnie wytwarza się z odpowiednich alkilokarboksyamidów i 1,3-dichloroacetonu sposobem opisanym np. w Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10(17), 2041-2044.
PL 210 871 B1
Estry N-acyloglicyny 1 (schemat 13) są dostępne w handlu, znane lub można je wytwarzać standardowymi sposobami N-acylowania. Estry mono-allilowane 2 można łatwo otrzymać drogą podwójnego odprotonowania związku 1 za pomocą mocnej, nie-nukleofilowej zasady, takiej jak LiHMDS w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, typowo w -78°C, a następnie przez podziałanie bromkiem allilu, z wytworzeniem selektywnie C-alkilowanych produktów 2 (etap a). W wyniku standardowej hydrolizy otrzymuje się pośrednie kwasy 3 (etap b), które następnie przeprowadza się sposobem dobrze znanym z literatury (J. Med. Chem. (1996), 39, 3897) w związki 4 (etap c). W wyniku zamknięcia pierścienia oksazolu z użyciem kwasu trifluorooctowego i bezwodnika trifluorooctowego lub odczynnika Burgessa (N-trietyloamoniosulfonylokarbaminian metylu) otrzymuje się kluczowe związki pośrednie 5 (etap d), które ostatecznie poddaje się hydroborowaniu do docelowych alkoholi 6, np. z użyciem 9-BBN w THF, a następnie utleniającej obróbce H2O2 i NaOH (etap e). Alternatywnie, podwójne wiązanie w związku 5 można rozszczepić utleniająco, np. z użyciem katalitycznych ilości OsO4 i NaIO4 w mieszaninie THF, wody i t-BuOH, i w ten sposób po redukcji wytworzonego aldehydu, np. z użyciem NaBH4 w EtOH, otrzymuje się alkohol 7 (etap f).
Związki o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i estry można stosować jako leki, np. w postaci preparatów farmaceutycznych do podawania dojelitowo, pozajelitowo lub miejscowo. Można je np. podawać doustnie, np. w postaci tabletek, tabletek powlekanych, drażetek, twardych
PL 210 871 B1 i miękkich kapsułek żelatynowych, roztworów, emulsji lub zawiesin, doodbytniczo, np. w postaci czopków, pozajelitowo, np. w postaci roztworów do iniekcji lub roztworów do infuzji, albo miejscowo, np. w postaci maści, kremów lub olejków.
Wytwarzanie preparatów farmaceutycznych można przeprowadzić w sposób znany fachowcom, przez doprowadzenie opisanych związków o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, do galenowej postaci do podawania, z użyciem odpowiednich, nietoksycznych, obojętnych, terapeutycznie zgodnych, stałych lub ciekłych nośników oraz, w razie potrzeby, zwykłych farmaceutycznych środków pomocniczych.
Do odpowiednich materiałów nośnikowych należą nie tylko nieorganiczne materiały nośnikowe, ale także organiczne materiały nośnikowe. Tak np. laktoza, skrobia kukurydziana lub jej pochodne, talk, kwas stearynowy lub jego sole można stosować jako materiały nośnikowe w przypadku tabletek, powlekanych tabletek, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych. Do odpowiednich materiałów nośnikowych w przypadku miękkich kapsułek żelatynowych należą np. oleje roślinne, woski, tłuszcze i półstałe oraz ciekłe poliole (jednakże w zależności od charakteru substancji czynnej nośniki wcale nie są wymagane w przypadku miękkich kapsułek żelatynowych). Do odpowiednich materiałów nośnikowych przy wytwarzaniu roztworów i syropów należy np. woda, poliole, sacharoza, cukier inwertowany itp. Do odpowiednich materiałów nośnikowych w przypadku roztworów do iniekcji należą np. woda, alkohole, poliole, gliceryna i oleje roślinne. Do odpowiednich materiałów nośnikowych w przypadku czopków należą np. naturalne lub utwardzone oleje, woski, tłuszcze i półciekłe albo ciekłe poliole. Do odpowiednich materiałów nośnikowych w przypadku preparatów miejscowych należą glicerydy, półsyntetyczne i syntetyczne glicerydy, utwardzone oleje, ciekłe woski, ciekłe parafiny, ciekłe alkohole tłuszczowe, sterole, glikole polietylenowe i pochodne celulozy.
Jako farmaceutyczne środki pomocnicze bierze się pod uwagę stabilizatory, środki konserwujące, środki zwilżające i emulgujące, środki poprawiające konsystencję, środki poprawiające smak/zapach, sole zmieniające ciśnienie osmotyczne, substancje buforujące, solubilizatory, środki barwiące i środki maskujące oraz przeciwutleniacze.
Dawki związków o wzorze I mogą różnić się w szerokim zakresie w zależności od leczonej choroby, wieku i konkretnego stanu pacjenta oraz sposobu podawania, oraz dawka ta będzie oczywiście dopasowana do indywidualnych wymagań w każdym poszczególnym przypadku. W przypadku dorosłych pacjentów korzystna dzienna dawka wynosi około 1 mg - 1000 mg, zwłaszcza około 1 mg - 100 mg. W zależności od dawki dogodnie jest podawać dzienną dawkę w kilku jednostkach dawkowanych.
Preparaty farmaceutyczne dogodnie zawierają około 0,1 - 500 mg, korzystnie 0,5 - 100 mg związku o wzorze I.
W celu określenia aktywności związków o wzorze (I) przeprowadzono następujące testy.
Podstawowe informacje odnośnie sposobu przeprowadzania tych testów można znaleźć w J. S. Nichols i in. „Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain, (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119.
Klony o pełnej długości cDNA ludzkiego PPARa i mysiego PPARy otrzymano drogą RT-PCR odpowiednio z ludzkiego tłuszczowego i mysiego wątrobowego cRNA, klonowanych w wektorach plazmidowych i zweryfikowanego drogą sekwencjonowania DNA. Skonstruowano bakteryjne i ssacze wektory ekspresyjne, aby wytworzyć glutationo-s-transferazę (GST) i białka domeny wiązania Gal4 DNA sprzężone z domenami wiązania liganda (LBD) PPARy (aa 174 - 476) i PPARa (aa 167 - 469). W tym celu części sklonowanych sekwencji kodujących LED zamplifikowano z klonów o pełnej długości drogą PCR, a następnie subklonowano w wektorach plazmidowych. Ostateczne klony zweryfikowano drogą analizy sekwencji DNA.
Indukcję, ekspresję i oczyszczanie białek fuzyjnych GST-LBD przeprowadzono w komórkach szczepu E. coli BL21 (pLysS) z zastosowaniem standardowych sposobów (źródło: Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, wydana przez Ausubel i in.).
Test wiązania radioligandu
Wiązanie z receptorami PPARa zbadano w TKE10 (10 mM Tris-HCl, pH 8, 50 mM KCl, 2 mM EDTA, 0,1 mg/ml BSA bez kwasów tłuszczowych i 10 mM DTT). W każdej z 96 studzienek 2,4 μg równoważnika białka fuzyjnego GST-PPARa-LBD i radioligand, np. kwas 2(S)-(2-benzoilofenyloamino)-3-{4-[1,1-ditryto-2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy o 40000 rozpadów na minutę inkubowano w objętości 100 μl w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Związany ligand usunięto z niezwiązanego ligandu przez rozdzielanie na fazie stałej z użyciem płytek MultiScreen (Millipore) napełnionych 80 μl SG25 zgodnie z instrukcjami producenta.
PL 210 871 B1
Wiązanie z receptorami PPARy zbadano w TKE50 (50 mM Tris-HCl, pH 8, 50 mM KCl, 2 mM EDTA, 0,1 mg/ml BSA bez kwasów tłuszczowych i 10 mM DTT). W każdej z 96 studzienek 140 ng równoważnika białka fuzyjnego GST-PPARy-LBD związano przez wytrząsanie na 10 μg perełek SPA (PharmaciaAmersham) w końcowej objętości 50 gl. Otrzymaną zawiesinę inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i odwirowano przez 2 minuty przy 1300 g. Supernatant zawierający niezwiązane białko usunięto, a półsuchy osad zawierający perełki pokryte receptorem rozdzielono w 50 gl TKE. Dla wiązania radioliganda dodano np. kwas 2(S)-(2-benzoilofenyloamino)-3-{4-[1,1-ditryto-2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy o 10000 rozpadów na minutę w 50 gl, mieszaninę reakcyjną inkubowano w temperaturze pokojowej przez 1 h i przeprowadzono zliczanie techniką scyntylacji zbliżeniowej. Wszystkie próby wiązania wykonywano w 96 studzienkowych płytkach, a ilość związanego ligandu mierzono za pomocą Packard TopCount z użyciem Opti-Plates (Packard). Wiązanie niespecyficzne określono w obecności 10-4 M nieznakowanego związku. Sporządzono trzykrotnie krzywe odpowiedzi na dawkę w zakresie stężeń od 10-10 M do 10-4 M.
Próby z transkrypcyjnym genem reporterowym lucyferazy
Komórki nerki nowonarodzonych chomików (BHK21 ATCC CCL10) hodowano w pożywce DMEM zawierającej 10% FBS w temperaturze 37°C w atmosferze 95% O2:5% CO2. Komórki wysiano na 6-studzienkowych płytkach w gęstości 105 komórek/studzienkę, a następnie hodowlę transfekowano plazmidem ekspresyjnym pFA-PPARy-LBD lub pFA-PPARa-LBD i plazmidem reporterowym oraz plazmidem ekspresyjnym kodującym wydzielaną postać fosfatazy alkalicznej (SEAP) jako kontrolę normalizacyjną. Transfekcję prowadzono z użyciem odczynnika Fugene 6 (Roche Molecular Biochemicals) zgodnie z sugerowanym protokołem. W sześć godzin po transfekcji komórki zebrano w wyniku trypsynizacji i wysiano na 96-studzienkowych płytkach w gęstości 104 komórek/studzienkę. Po 24 godzinach, gdy nastąpiła adhezja komórek, pożywkę usunięto i zastąpiono 100 gl pożywki bez czerwieni fenolowej, zawierającej badane substancje lub ligandy jako kontrolę (stęż. końcowe 0,1% DMSO). Po inkubacji komórek przez 24 godziny z substancjami zebrano 50 gl supernatantu i przeprowadzono analizę pod względem aktywności SEAP (Roche Molecular Biochemicals). Pozostały supernatant odrzucono, dodano 50 gl PBS na studzienkę, a następnie jedną objętość odczynnika Luciferase Constant-Light (Roche Molecular Biochemicals) w celu dokonania lizy komórek i zainicjowania reakcji lucyferazy. Luminescencję SEAP i lucyferazy zmierzono z użyciem Packard TopCount. Aktywność lucyferazy normalizowano do kontroli SEAP i transkrypcyjną aktywację w obecności badanej substancji wyrażono jako krotność aktywacji komórek inkubowanych pod nieobecność substancji. Wartości EC50 obliczono z zastosowaniem programu XLfit (ID Business Solutions Ltd. UK).
Związki według wynalazku w postaci wolnych kwasów (R8 oznacza atom wodoru) wykazują wartości IC50 0,1 nM - 50 gM, korzystnie 1 nM - 10 gM dla PPARa i PPARy. Związki ponadto wykazują wartości EC50 0,1 nM - 50 gM, korzystnie 1 nM - 10 gM dla PPARa i PPARy. Związki, w których R8 ma znaczenie inne niż atom wodoru, przeprowadza się in vivo w związki, w których R8 oznacza atom wodoru. W poniższej tabeli podano zmierzone wartości dla niektórych wybranych związków według wynalazku i dla związku już znanego w dziedzinie techniki (np.: Rosiglitazone, Drugs 1999, tom 57(6), 921-930).
PPARa IC50 PPARy IC50 PPARa EC50 PPARy EC50
Przykład 1 53 nmole/l 153 nmole/l 35 nmoli/l 237 nmoli/l
Przykład 8 nie określono 69 nmoli/l 27 nmoli/l 19 nmoli/l
Przykład 31 nie określono 202 nmole/l 62 nmole/l 80 nmoli/l
Przykład 33 nie określono 162 nmole/l 6 nmoli/l 67 nmoli/l
Rosiglitazon nieaktywny 1090 nmoli/l nieaktywny 405 nmoli/l
Wynalazek dokładniej ilustrują poniższe przykłady.
Skróty:
AcOEt = octan etylu, 9-BBN = 9-borabicyklo[3.3.1]nonan, nBu2BOTf = triflan dibutyloboru, DBAD = azodikarboksylanu di-tert-butylu, DBU = 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, DEAD = azodikarboksylan dietylu, DIAD - azodikarboksylan diizopropylu, DMPU = 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro2(1H)-pirymidynon, DMSO = sulfotlenek dimetylu, równ. = równoważniki, h = godzina(-y), HPLC =
PL 210 871 B1 wysokosprawna chromatografia cieczowa, LDA = diizopropyloamidek litu, min = minuta(-y), POCI3 = tlenochlorek fosforu, THF = tetrahydrofuran, t.t. oznacza temperaturę topnienia.
P r z y k ł a d 1
a) 3-Tlenek 2-tert-butylo-4,5-dimetylooksazolu
10,0 g piwaldehydu (116 mmoli) rozpuszczono w 64 ml AcOH i poddano działaniu 1,00 równoważnika monooksymu diacetylu (11,7 g). Kolbę reakcyjną ochłodzono do 0°C i w ciągu 30 minut przez roztwór przepuszczano pęcherzykami strumień suchego HCl (reakcja silnie egzotermiczna). Po kolejnej godzinie dodano 100 ml EtOEt; jednak produkt nie wykrystalizował. Tak więc rozpuszczalniki usunięto przez odparowanie i otrzymano tytułowy związek w postaci żółtawego oleju (30 g, zanieczyszczony AcOH), którego użyto w następnym etapie.
MS: 170,3 (M+H)+.
b) 2-tert-Butylo-4-chlorometylo-5-metylooksazol
Do 30 g wyżej wytworzonego 3-tlenku 2-tert-butylo-4,5-dimetylooksazolu (około 115 mmoli) rozpuszczonego w 390 ml CH2CI2 wkroplono 12,74 ml POCI3 (139 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu nocy, a następnie ostrożnie wylano na pokruszony lód/3N NaOH. Rozdzielono warstwy, fazę wodną dodatkowo wyekstrahowano CH2CI2, połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, odparowano rozpuszczalniki i na końcu poddano chromatografii rzutowej (SiO2, heksan/AcOEt=85/15), w wyniku czego otrzymano 16,29 g tytułowego związku w postaci białych kryształów o t.t. 41-44°.
MS: 188,3 (M+H)+.
c) (2-tert-Butylo-5-metylooksazol-4-ilo)acetonitryl
Do 5,72 g NaCN (116,8 mmola) rozpuszczonego w 77 ml DMSO powoli dodano za pomocą wkraplacza 14,14 g wyżej wytworzonego 2-tert-butylo-4-chlorometylo-5-metylooksazolu (75,3 mmola) z taką szybkością, że temperatura wewn ętrzna wynosiła 25-30°. Mieszanie kontynuowano przez kolejne 1,5 godziny w 35°. Mieszaninę reakcyjną następnie wylano na pokruszony lód/AcOEt, warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha. W ten sposób otrzymano 13,19 g tytułowego produktu, którego użyto bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.
MS: 178,3 (M)+.
d) Kwas (2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)octowy
13,19 g wyżej wytworzonego (2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)acetonitrylu (74,0 mmole) rozpuszczonego w 170 ml EtOH/woda=1/1 poddano działaniu 5 równ. pastylek NaOH (14,8 g). Umożliwiono kontynuowanie hydrolizy w ciągu nocy w 65°C. Mieszaninę wylano na pokruszony lód/HCl, dwukrotnie wyekstrahowano AcOEt, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu, a następnie odparowano rozpuszczalniki i otrzymano 13,77 g tytułowego kwasu w postaci woskowej substancji stałej.
MS: 196,1 (M-H)-.
e) 2-(2-tert-Butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etanol
13,77 g wyżej wytworzonego kwasu (2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)octowego (69,8 mmola) rozpuszczono w 460 ml absolutnego THF i poddano działaniu w 0°C 174,5 ml 1M BH3.THF (2,5 równ.). Mieszaninę reakcyjną następnie utrzymywano przez noc w temperaturze otoczenia. Mieszaninę ostrożnie zadano lodem, dwukrotnie wyekstrahowano AcOEt, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalniki, a otrzymany surowy produkt ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 60 minut w MeOH w celu ilościowego uwolnienia wolnego alkoholu. Po usunięciu rozpuszczalnika i chromatografii rzutowej (SiO2, AcOEt) ostatecznie otrzymano 9,23 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
MS: 183,3 (M)+.
f) 4-[2-{2-tert-Butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftaleno-1-karboaldehyd
0,800 g wyżej wytworzonego 2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etanolu (4,37 mmola) rozpuszczono w 25 ml toluenu i poddano działaniu kolejno w 0°C 0,752 g 4-hydroksynaftaleno-1-karboaldehydu (4,37 mmola), 1,145 g trifenylofosfiny (4,37 mmola) i 0,883 g (4,37 mmola) DIAD. Łaźnię chłodzącą następnie usunięto i mieszanie kontynuowano przez 4 godziny. Mieszaninę wylano na pokruszony lód, dwukrotnie wyekstrahowano EtOEt, przemyto rozcieńczonym NaOH i wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalniki, a następnie poddano chromatografii rzutowej (SiO2, heksan/AcOEt=6/4) i krystalizacji z EtOEt, w wyniku czego ostatecznie otrzymano 0,791 g tytułowego związku w postaci białawych kryształów o t.t. 155-157 (rozkład).
MS: 338,3 (M+H)+.
PL 210 871 B1
g) (S)-4-Benzylo-3-((2S,3R)-3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-etoksy-3-hydroksypropionylo)oksazolidyn-2-on
0,234 g (S)-4-Benzylo-3-etoksyacetylooksazolidyn-2-onu (0,889 mmola) w atmosferze argonu rozpuszczono w 3 ml absolutnego CH2CI2 i poddano działaniu 0,149 ml trietyloaminy (1,2 równ.). Po ochłodzeniu do -78°C powoli dodano nBu2BOTf (0,980 ml 1M roztworu w CH2CI2) i reakcję wytwarzania borynianu enolu prowadzono przez 15 minut w -78°C i przez 50 minut w 0°C. Po ponownym ochłodzeniu, za pomocą wkraplacza powoli dodano roztwór 0,300 g wyżej wytworzonego 4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftaleno-1-karboaldehydu (0,889 mmola) w 5 ml absolutnego CH2CI2 i mieszaninę utrzymywano przez 30 minut w -78° i przez kolejne 30 minut w 0°C. Mieszaninę wylano na pokruszony lód/NH4Cl, dwukrotnie wyekstrahowano AcOEt, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalniki, a następnie poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, heksan/AcOEt=1/1) i ostatecznie otrzymano 0,268 g tytułowego związku w postaci białej piany.
MS: 601,4 (M+H)+.
h) (S)-4-Benzylo-3-((S)-3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-etoksypropionylo)oksazolidyn-2-on
0,267 g wyżej wytworzonego (S)-4-benzylo-3-((2S,3R)-3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-etoksy-3-hydroksypropionylo)oksazolidyn-2-onu (0,444 mmola) rozpuszczono w 1,4 ml kwasu trifluorooctowego, poddano działaniu w 0°C 0,353 g trietylosilanu (5 równ.), a nastę pnie mieszaninę utrzymywano przez 4 godziny w 0°C, gdy metodą TLC stwierdzono brak związku wyjściowego. Mieszaninę reakcyjną następnie wylano na pokruszony lód/AcOEt/NaHCO3, warstwę organiczną przemyto wodą (pH fazy wodnej około 8), wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. W wyniku chromatografii rzutowej (SiO2, heksan/AcOEt=65/35) otrzymano 0,237 g tytułowego związku w postaci białej piany.
MS: 585,4 (M+H)+.
i) Kwas (S)-3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-etoksypropionowy
0,237 g wyżej wytworzonego (S)-4-benzylo-3-((S)-3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-etoksypropionylo)oksazolidyn-2-onu (0,405 mmola) rozpuszczono w 3 ml THF i poddano działaniu 1,01 ml 1N NaOH (2,5 równ.). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w 0° i post ę p hydrolizy ś ledzono metodą TLC. Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną wylano na pokruszony lód/AcOEt/rozcieńczony HCl, warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. W celu usunięcia chiralnego związku pomocniczego, surowy produkt ponownie rozpuszczono w EtOEt i poddano ekstrakcji 0,05 N NaOH. Warstwę wodną następnie zakwaszono rozcieńczonym HCl, wyekstrahowano dwukrotnie AcOEt, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Po dwukrotnej krystalizacji z AcOEt/heksanu ostatecznie otrzymano 0,111 g tytułowego związku w postaci białych kryształów o t.t. 103-105°.
MS: 424,3 (M-H)-.
P r z y k ł a d 2
Kwas (S)-2-but-3-enyloksy-3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}propionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, lecz z użyciem w etapie g) (S)-4-benzylo-3-but-3-enyloksyacetylooksazolidyn-2-onu zamiast (S)-4-benzylo-3-etoksyacetylooksazolidyn-2-onu, w postaci białej piany.
MS: 450,3 (M-H)-.
Niezbędny (S)-4-benzylo-3-but-3-enyloksyacetylooksazolidyn-2-on jako element struktury wytworzono w sposób następujący:
a) Kwas but-3-enyloksyoctowy
Do 480 mg NaH (50% w oleju mineralnym, około 20 mmoli) w 10 ml absolutnego THF dodano w 0° 721 mg 3-buten-1-olu (10 mmoli) i mieszaninę mieszano przez 5 minut (uwalnianie H2). Nastę pnie dodano 1,39 g kwasu bromooctowego (10 mmoli) rozpuszczonego w 10 ml THF i mieszaninę utrzymywano przez kolejne 5 minut w 0° i przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę wylano na pokruszony lód/rozcieńczony HCl, dwukrotnie wyekstrahowano AcOEt, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalniki, w wyniku czego otrzymano 1,65 g tytułowego związku, zanieczyszczonego olejem mineralnym, lecz wystarczająco czystego do użycia w nastę pnym etapie.
b) (S)-4-Benzylo-3-metoksyacetylooksazolidyn-2-on
PL 210 871 B1
1,6 g wyżej wytworzonego kwasu but-3-enyloksyoctowego (9,9 mmola) poddano działaniu 3,35 ml = 5,03 g kwasu szczawiowego (4 równ.) i jednej kropli absolutnego DMF. Natychmiast nastąpiło wywiązywanie się gazu i mieszaninę reakcyjną utrzymywano przez 3 godziny. Ostrożnie odparowano nadmiar reagenta i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 1,35 g chlorku kwasowego, którego użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. 1,77 g (S)-4-Benzylo-2-oksazolidynonu (10 mmoli) rozpuszczono w 30 ml absolutnego THF i ochłodzono do -78°. 6,67 ml 1,5M nBuLi (heksan) dodano za pomocą strzykawki (reakcja silnie egzotermiczna) dla odprotonowania NH. 10 minut później dodano surowy wyżej wytworzony chlorek kwasowy, rozpuszczony w 10 ml THF i mieszanie kontynuowano przez 30 minut w -78° i przez 30 minut w 0°. Mieszaninę wylano na pokruszony lód/NH4Cl, dwukrotnie wyekstrahowano AcOEt, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalniki, a nastę pnie w wyniku chromatografii rzutowej (SiO2, heksan/AcOEt=7/3) otrzymano 0,691 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego, lepkiego oleju.
P r z y k ł a d 3
Kwas (S)-3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-3,5-dimetylofenylo}-2-etoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, lecz z użyciem w etapie f) 3,5-dimetylo-4-hydroksybenzaldehydu jako składnika do sprzęgania w reakcji Mitsunobu zamiast 4-hydroksynaftaleno-1-karboaldehydu, w postaci bezbarwnego oleju.
MS: 402,3 (M-H)-.
P r z y k ł a d 4
Kwas (S)-3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-3,5-dimetylofenylo}-2-propoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3, lecz z użyciem w etapie g) (S)-4-benzylo-3-propoksyacetylooksazolidyn-2-onu zamiast (S)-4-benzylo-3-etoksyacetylooksazolidyn-2-onu, w postaci bezbarwnej substancji stałej.
MS: 416,2 (M-H)-.
P r z y k ł a d 5
Kwas (S)-3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-3,5-dimetylofenylo}-2-izopropoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3, lecz z użyciem w etapie g) (S)-4-benzylo-3-izopropoksyacetylooksazolidyn-2-onu zamiast (S)-4-benzylo-3-etoksyacetylooksazolidyn-2-onu, w postaci bezbarwnego oleju.
MS: 416,2 (M-H)-.
P r z y k ł a d 6
Kwas (S)-3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-etoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, lecz z użyciem w etapie f) 4-hydroksybenzo[b]tiofeno-7-karboaldehydu jako składnika do sprzęgania w reakcji Mitsunobu zamiast 4-hydroksynaftaleno-1-karboaldehydu, w postaci białych kryształów o t.t. 155-156°.
MS: 430,3 (M-H)-.
P r z y k ł a d 7
Kwas (S)-2-but-3-enyloksy-3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 2, lecz z użyciem w etapie f) 4-hydroksybenzo[b]tiofeno-7-karboaldehydu jako skł adnika do sprzę gania w reakcji Mitsunobu zamiast 4-hydroksynaftaleno-1-karboaldehydu, w postaci białych kryształów o t.t. 70-71°.
MS: 456,4 (M-H)-.
P r z y k ł a d 8
a) 4-[2-(2-tert-Butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofeno-7-karboaldehyd
0,800 g wyżej wytworzonego (przykład 1, etap f) 2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etanolu (4,37 mmola) rozpuszczono w 25 ml toluenu i poddano działaniu kolejno w 0°C 0,778 g 4-hydroksybenzo[b]tiofeno-7-karboaldehydu (4,37 mmola), 1,145 g trifenylofosfiny (4,37 mmola) i 0,883 g (4,37 mmola) DIAD. Łaźnię chłodzącą następnie usunięto i mieszanie kontynuowano przez 4 godziny. Mieszaninę wylano na pokruszony lód, dwukrotnie wyekstrahowano EtOEt, przemyto rozcieńczonym NaOH i wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalniki, a następnie poddano chromatografii rzutowej (SiO2, heksan/AcOEt=6/4) i krystalizacji z EtOEt, w wyniku czego ostatecznie otrzymano 0,713 g tytułowego związku w postaci białawych kryształów o t.t. 140-142° (rozkład).
MS: 344,3 (M+H)+.
b) Ester etylowy kwasu 3-(4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-3-hydroksy-2-izopropoksypropionowego
PL 210 871 B1
Roztwór LDA w THF wytworzono zgodnie ze standardową procedurą z 0,300 g diizopropyloaminy (2,97 mmola) i 1,69 ml 1,6M nBuLi (heksan) w 7 ml absolutnego THF w -10°. Po ochłodzeniu do -40° dodano 0,395 g izopropoksyoctanu etylu (2,70 mmola), rozpuszczonego w 2,6 ml THF i mieszanie kontynuowano przez 15 minut dla zakończenia wytwarzania enolanu. Następnie w -78° dodano 0,309 g wyżej wytworzonego 4-[2-{2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofeno-7-karboaldehydu (0,900 mmola), rozpuszczonego w 3,9 ml THF, i mieszaninę utrzymywano przez kolejne 30 minut w tej temperaturze. Mieszaninę wylano na pokruszony lód/NH4Cl, dwukrotnie wyekstrahowano AcOEt, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalniki, a następnie poddano chromatografii rzutowej (SiO2, heksan/AcOEt=1/1) i otrzymano 0,434 g tytułowego związku (izomery syn/anti) w postaci żółtawej piany.
MS: 490,3 (M+H)+.
c) Ester etylowy kwasu 3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-izopropoksypropionowego
0,434 g wyżej wytworzonego estru etylowego kwasu 3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-3-hydroksy-2-izopropoksypropionowego (0,886 mmola) rozpuszczono w 4,5 ml kwasu trifluorooctowego, poddano działaniu w 0° 1,408 ml trietylosilanu (10 równ.), a następnie utrzymywano przez 2 godziny w 0° w trakcie intensywnego mieszania, gdy analiza TLC wskazała brak związku wyjściowego. Mieszaninę reakcyjną następnie wylano na pokruszony lód/AcOEt/NaHCO3, warstwę organiczną przemyto wodą (pH fazy wodnej około 8), wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha. W wyniku chromatografii rzutowej (SiO2, heksan/AcOEt=8/2) otrzymano 0,322 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
MS: 474,4 (M+H)+.
d) Kwas 3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-izopropoksypropionowy
0,322 g wyżej wytworzonego estru etylowego kwasu 3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-izopropoksypropionowego (0,680 mmola) rozpuszczono w 3,4 ml THF/EtOH=1/1, poddano działaniu 1,133 ml 3N NaOH (5 równ.) i utrzymywano w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie wylano na pokruszony lód/AcOEt/rozcieńczony HCl, warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha. W wyniku krystalizacji z heksanu/AcOEt ostatecznie otrzymano 0,287 g tytułowego związku w postaci białej substancji stałej o t.t. 159-160°.
MS: 444,2 (M-H)-.
P r z y k ł a d 9
Kwas 3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-etoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 8, lecz z użyciem w etapie b) etoksyoctanu etylu zamiast izopropoksyoctanu etylu, w postaci białych kryształów o t.t. 152-153°.
MS: 430,4 (M-H)-.
P r z y k ł a d 10
Kwas 3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-metoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 8, lecz z użyciem w etapie b) metoksyoctanu etylu zamiast izopropoksyoctanu etylu, w postaci białych kryształów o t.t. 163-165°.
MS: 416,2 (M-H)-.
P r z y k ł a d 11
Kwas 3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-izopropoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 8, lecz z użyciem w etapie a) 4-hydroksynaftaleno-1-karboaldehydu zamiast 4-hydroksybenzo[b]tiofeno-7-karboaldehydu, w postaci bezbarwnej piany.
MS: 438,2 (M-H)-.
P r z y k ł a d 12
Kwas 3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-etoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 11, lecz z użyciem w etapie b) etoksyoctanu etylu zamiast izopropoksyoctanu etylu, w postaci białej substancji stałej.
MS: 424,3 (M-H)-.
P r z y k ł a d 13
Kwas 3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-metoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 11, lecz z użyciem w etapie b) metoksyoctanu etylu zamiast izopropoksyoctanu etylu, w postaci białych kryształów o t.t. 141-143°.
PL 210 871 B1
MS: 410,4 (M-H)-.
P r z y k ł a d 14
Kwas 3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-propoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 11, lecz z użyciem w etapie b) propoksyoctanu etylu zamiast izopropoksyoctanu etylu, w postaci białych kryształów o t.t. 135-137°.
MS: 438,3 (M-H)-.
P r z y k ł a d 15
Kwas 3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-3,5-dimetylofenylo}-2-metoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego przykładzie 13, lecz z użyciem w etapie a) 3,5-dimetylo-4-hydroksybenzaldehydu jako składnika do sprzęgania w reakcji Mitsunobu zamiast 4-hydroksynaftaleno-1-karboaldehydu, w postaci białych kryształów o t.t. 78-80° .
MS: 388,1 (M-H)-
P r z y k ł a d 16
Kwas 3-{4-[2-{2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-3,5-dimetylofenylo}-2-etoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 15, lecz z użyciem w etapie b) etoksyoctanu etylu zamiast metoksyoctanu etylu, w postaci białych kryształów o t.t. 104-106°.
MS: 402,2 (M-H)-.
P r z y k ł a d 17
Kwas 3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-3-metylofenylo}-2-etoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 16, lecz z użyciem w etapie a) 4hydro- ksy-3-metylobenzaldehydu jako składnika do sprzęgania w reakcji Mitsunobu zamiast 3,5dimetylo-4-hydroksybenzaldehydu, w postaci bezbarwnego oleju.
MS: 388,2 (M-H)-.
P r z y k ł a d 18
Kwas 3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-3-metylofenylo}-2-izopropoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 17, lecz z użyciem w etapie b) izopropoksyoctanu etylu zamiast etoksyoctanu etylu, w postaci bezbarwnego oleju.
MS: 402,4 (M-H)-.
P r z y k ł a d 19
a) 4-(2-tert-Butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)benzo[b]tiofeno-7-karboaldehyd
0,600 g 2-tert-butylo-4-chlorometylo-5-metylooksazolu (przykład 1, etap b), 3,197 mmola) rozpuszczono w 12 ml acetonu i poddano działaniu kolejno 0,570 g 4-hydroksybenzo[b]tiofeno-7-karboaldehydu (3,197 mmola), 1,146 g Cs2CO3 (3,517 mmola) i 0,0265 g KI (0,16 mmola). Mieszaninę następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w atmosferze Ar. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną wylano na pokruszony lód, wyekstrahowano dwukrotnie AcOEt, warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalniki usunięto pod próżnią. W wyniku chromatografii rzutowej (SiO2, heksan/AcOEt=8/2) otrzymano 0,901 g tytułowego związku w postaci białych kryształów o t.t. 119-120°.
MS: 330,3 (M+H)+.
b) Ester etylowy kwasu 3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)benzo[b]tiofen-7-ylo]-2-etoksy-3-hydroksypropionowego
Roztwór LDA w THF wytworzono zgodnie ze standardową procedurą z 0,180 g diizopropyloaminy (1,783 mmola) i 1,080 ml 1,5M nBuLi (heksan) w 3 ml absolutnego THF w -10°. Po ochłodzeniu do -75° dodano 0,214 g etoksyoctanu etylu (1,62 mmola) rozpuszczonego w 1,0 ml THF i mieszanie kontynuowano przez 30 minut dla zakończenia wytwarzania enolanu. Następnie 0,178 g wyżej wytworzonego 4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)benzo[b]tiofeno-7-karboaldehydu (0,540 mmola), rozpuszczonego w 2,0 ml THF dodano w -75° i mieszaninę utrzymywano przez kolejne 30 minut w tej temperaturze. Mieszaninę wylano na pokruszony lód/NH4Cl, dwukrotnie wyekstrahowano AcOEt, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalniki, a następnie poddano chromatografii rzutowej (SiO2, heksan/AcOEt=7/3) i otrzymano 0,201 g tytułowego związku (izomery syn/anti) w postaci żółtawego oleju.
MS: 462,3 (M+H)+.
c) Ester etylowy kwasu 3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)benzo[b]tiofen-7-ylo]-2-etoksypropionowego
PL 210 871 B1
0,200 g wyżej wytworzonego estru etylowego kwasu 3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)benzo[b]tiofen-7-ylo]-2-etoksy-3-hydroksypropionowego (0,433 mmola) rozpuszczono w 1,4 ml kwasu trifluorooctowego, poddano działaniu w 0° 0,688 ml trietylosilanu (10 równ.), a nastę pnie utrzymywano przez 6 godzin w 0° w trakcie intensywnego mieszania. Mieszaninę reakcyjną następnie wylano na pokruszony lód/AcOEt/NaHCO3, warstwę organiczną przemyto wodą (odczyn fazy wodnej około pH 8), wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. W wyniku chromatografii rzutowej (SiO2, heksan/AcOEt=8/2) otrzymano 0,127 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
MS: 446,3 (M+H)+.
d) Kwas 3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)benzo[b]tiofen-7-ylo]-2-etoksypropionowy
0,125 g wyżej wytworzonego estru etylowego kwasu 3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)benzo[b]tiofen-7-ylo]-2-etoksypropionowego (0,281 mmola) rozpuszczono w 1,7 ml THF/EtOH=1/1, poddano działaniu 0,840 ml 1N NaOH (3 równ.) i utrzymywano w temperaturze otoczenia przez 1,0 godzinę. Mieszaninę reakcyjną następnie wylano na pokruszony lód/AcOEt/rozcieńczony HCl, fazę wodną jeszcze raz wyekstrahowano AcOEt, połączone warstwy organiczne przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. W wyniku krystalizacji z heksanu/AcOEt ostatecznie otrzymano 0,111 g tytułowego związku w postaci białych kryształów o t.t. 179-180°.
MS: 416,3 (M-H)- .
P r z y k ł a d 20
Kwas 3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)-3,5-dimetylofenylo]-2-etoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 19, lecz z użyciem w etapie a) 3,5-dimetylo-4-hydroksybenzaldehydu jako składnika do sprzęgania zamiast 4-hydroksybenzo[b]tiofeno-7-karboaldehydu, w postaci białej piany.
MS: 388,3 (M-H)-.
P r z y k ł a d 21
Kwas 3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)-3-metylofenylo]-2-etoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 19, lecz z użyciem w etapie a) 4-hydroksy-3-metylobenzaldehydu jako składnika do sprzęgania zamiast 4-hydroksybenzo[b]tiofeno-7-karboaldehydu, w postaci białych kryształów o t.t. 95-97°.
MS: 376,3 (M+H)+.
P r z y k ł a d 22
Kwas 3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)naftalen-1-ylo]-2-etoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 19, lecz z użyciem w etapie a) 4-hydroksynaftaleno-1-karboaldehydu jako składnika do sprzęgania zamiast 4-hydroksybenzo[b]tiofeno-7-karboaldehydu, w postaci białych kryształów o t.t. 185-186°.
MS: 412,4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 23
Kwas 3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)benzo[b]tiofen-7-ylo]-2-izopropoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 19, lecz z użyciem w etapie b) izopropoksyoctanu etylu zamiast etoksyoctanu etylu, w postaci białych kryształów o t.t. 166-167°.
MS: 432,3 (M+H)+.
P r z y k ł a d 24
Kwas 3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)naftalen-1-ylo]-2-propoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 22, lecz z użyciem w etapie b) propoksyoctanu etylu zamiast etoksyoctanu etylu, w postaci białych kryształów o t.t. 169-170°.
MS: 424,3 (M-H)-.
P r z y k ł a d 25
a) 3-Tlenek 2-cykloheksylo-4,5-dimetylooksazolu
10,0 g cykloheksanokarboksyaldehydu (89,1 mmola) rozpuszczono w 49 ml AcOH i poddano działaniu 1,00 równ. monooksymu diacetylu (9,01 g). Kolbę reakcyjną ochłodzono do 0°C i w ciągu 30 minut przez roztwór przepuszczono strumień bezwodnego HCl (reakcja silnie egzotermiczna). Po jednej dodatkowej godzinie dodano 100 ml EtOEt; produkt oddzielono jako warstwę oleistą. Wszystkie rozpuszczalniki usunięto drogą odparowania i w ten sposób otrzymano tytułowy związek w postaci białawej substancji półstałej (25,1 g, zanieczyszczonej małą ilością AcOH), wystarczająco czysty do użycia jako taki w następnym etapie.
PL 210 871 B1
MS: 196,2 (M+H)+.
b) 4-Chlorometylo-2-cykloheksylo-5-metylooksazol
25,1 g wyżej wytworzonego 3-tlenku 2-cykloheksylo-4,5-dimetylooksazolu (około 88,8 mmola) rozpuszczono w 325 ml CH2CI2 i wkroplono 9,755 ml POCI3 (1,2 równ.). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu nocy, a następnie ostrożnie wylano na pokruszony lód/3N NaOH. Rozdzielono warstwy, fazę wodną dodatkowo wyekstrahowano z użyciem CH2CI2, przemyto Na2CO3 i wodą, połączoną fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, odparowano rozpuszczalniki i ostatecznie poddano chromatografii rzutowej (SiO2, heksan/AcOEt=9/1), w wyniku czego otrzymano 4,12 g tytułowego związku w postaci żółtawego oleju, wykazującego typowy w widmie 1H NMR sygnał przy 4,46 ppm (2H). Drugiego nietrwałego regioizomeru nie wyodrębniono.
c) (2-Cykloheksylo-5-metylooksazol-4-ilo)acetonitryl
Do 1,464 g NaCN (29,88 mmola), rozpuszczonego w 20 ml DMSO powoli dodano za pomocą wkraplacza 4,12 g wyżej wytworzonego 4-chlorometylo-2-cykloheksylo-5-metylooksazolu (19,28 mmola) z taką szybkością, że utrzymywano temperaturę wewnętrzną 25-30°. Mieszanie kontynuowano przez kolejne 2 godziny w 35°. Mieszaninę reakcyjną następnie wylano na pokruszony lód/AcOEt, warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha. W wyniku chromatografii rzutowej (SiO2, heksan/AcOEt=8/2) otrzymano 1,900 g tytułowego związku w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 204,1 (M)+.
d) Kwas (2-cykloheksylo-5-metylooksazol-4-ilo)octowy
1,900 g wyżej wytworzonego (2-cykloheksylo-5-metylooksazol-4-ilo)acetonitrylu (9,30 mmola) rozpuszczono w 21 ml EtOH/woda=1/1 i poddano działaniu 5 równ. pastylek NaOH (1,86 g). Umożliwiono kontynuowanie hydrolizy w ciągu nocy w 60°C. Po ochłodzeniu dodano 25% HCl, a następnie AcOEt. Po rozdzieleniu dwóch warstw fazę wodną ponownie poddano ekstrakcji AcOEt, połączone fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha, w wyniku czego otrzymano 1,920 g tytułowego kwasu w postaci jasnobrązowej, woskowatej substancji stałej.
MS: 222,0 (M-H)-.
e) 2-(2-Cykloheksylo-5-metylooksazol-4-ilo)etanol
1,920 g wyżej wytworzonego kwasu (2-cykloheksylo-5-metylooksazol-4-ilo)octowego (8,60 mmola) rozpuszczono w 56 ml absolutnego THF i poddano działaniu w 0°C 21,5 ml 1M BH3.THF (2,5 równ.). Mieszaninę reakcyjną następnie utrzymywano przez weekend w temperaturze otoczenia. Dodano 3,5 ml MeOH i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze otoczenia i przez 3 godziny w 50°C dla uwolnienia wolnego alkoholu. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, a następnie poddano chromatografii rzutowej (SiO2, heksan/AcOEt=4/6) i ostatecznie otrzymano 1,314 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
MS: 210,2 (M+H)+.
f) 4-[2-(2-Cykloheksylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-3,5-dimetylobenzaldehyd
0,400 g wyżej wytworzonego 2-(2-cykloheksylo-5-metylooksazol-4-ilo)etanolu (1,91 mmola) rozpuszczono w 10 ml toluenu i poddano działaniu kolejno w 0°C 0,287 g 3,5-dimetylo-4-hydroksybenzaldehydu (1,91 mmola), 0,501 g trifenylofosfiny (1,91 mmola) i 0,387 g (1,91 mmola) DIAD. Łaźnię chłodzącą następnie usunięto i mieszanie kontynuowano przez 2 godziny. Mieszaninę wylano na pokruszony lód, dwukrotnie wyekstrahowano AcOEt, przemyto rozcieńczonym NaOH i wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalniki, a następnie poddano chromatografii rzutowej (SiO2, heksan/AcOEt=85/15) i ostatecznie otrzymano 0,415 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
MS: 342,2 (M+H)+.
g) Ester etylowy kwasu 3-{4-[2-(2-cykloheksylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-3,5-dimetylofenylo}-3-hydroksy-2-izopropoksypropionowego
Roztwór LDA w THF wytworzony zgodnie ze standardową procedurą z 0,162 g diizopropyloaminy (1,60 mmola) i 1,00 ml 1,5M nBuLi (heksan) w 3 ml absolutnego THF w -10°. Po ochłodzeniu do -78° dodano 0,219 g izopropoksyoctanu etylu (1,50 mmola), rozpuszczonego w 0,8 ml THF i mieszanie kontynuowano przez 30 minut dla zakończenia wytwarzania enolanu. 0,169 g wyżej wytworzonego 4-[2-(2-cykloheksylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-3,5-dimetylobenzaldehydu (0,495 mmola), rozpuszczonego w 2 ml THF, następnie dodano w -78° i mieszaninę utrzymywano przez 10 minut w tej temperaturze. Mieszaninę wylano na pokruszony lód/NH4Cl, dwukrotnie wyekstrahowano AcO-Et,
PL 210 871 B1 przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalniki, a następnie poddano chromatografii rzutowej (SiO2, heksan/AcOEt=65/35) i otrzymano 0,191 g tytułowego związku (izomery syn/anti) w postaci bezbarwnego, lepkiego oleju.
MS: 488,5 (M+H)+.
h) Ester etylowy kwasu 3-{4-[2-(2-cykloheksylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-3,5-dimetylofenylo}-2-izopropoksypropionowego
0,189 g wyżej wytworzonego estru etylowego kwasu 3-{4-[2-(2-cykloheksylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-3,5-dimetylofenylo}-3-hydroksy-2-izopropoksypropionowego (0,388 mmola) rozpuszczonego w 1,5 ml kwasu trifluorooctowego, poddano działaniu w 0° 0,620 ml trietylosilanu (10 równ.), a następnie utrzymywano przez 32 godziny w temperaturze pokojowej w trakcie intensywnego mieszania. Mieszaninę reakcyjną następnie wylano na pokruszony lód/AcOEt/NaHCO3, warstwę organiczną przemyto wodą (odczyn fazy wodnej około pH 9), wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha. W wyniku chromatografii rzutowej (SiO2, heksan/AcOEt=8/2) otrzymano 0,182 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
MS: 472,4 (M+H)+.
i) Kwas 3-{4-[2-(2-cykloheksylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-3,5-dimetylofenylo}-2-izopropoksypropionowy
0,181 g wyżej wytworzonego estru etylowego kwasu 3-{4-[2-(2-cykloheksylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-3,5-dimetylofenylo}-2-izopropoksypropionowego (0,384 mmola) rozpuszczonego w 6 ml THF/EtOH=1/1 poddano działaniu 0,959 ml 2N NaOH (5 równ.) i utrzymywano w temperaturze otoczenia przez 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną następnie wylano na pokruszony lód/AcOEt/rozcieńczony HCl, fazę wodną jeszcze raz wyekstrahowano AcOEt, połączone fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Pozostałość zagotowano w heksanie, a następnie po ochłodzeniu i dekantacji otrzymano 0,149 g tytułowego związku w postaci bladożółtego oleju.
MS: 442,4 (M-H)-.
P r z y k ł a d 26
Kwas 3-{4-[2-(2-cykloheksylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-3,5-dimetylofenylo}-2-etoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 25, lecz z użyciem w etapie g) etoksyoctanu etylu zamiast izopropoksyoctanu etylu, w postaci bezbarwnego oleju.
MS: 430,4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 27
Kwas 3-{4-[2-(2-cykloheksylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-etoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 25, lecz z użyciem w etapie f) 4-hydroksynaftaleno-1-karboaldehydu jako składnika do sprzęgania zamiast 3,5-dimetylo-4-hydroksybenzaldehydu i w etap g) etoksyoctanu etylu zamiast izopropoksyoctanu etylu, w postaci białej substancji stałej o t.t. 101-104° (rozkład).
MS: 452,3 (M+H)+.
P r z y k ł a d 28
Kwas 3-{4-[2-(2-cykloheksylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-propoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 27, lecz z użyciem w etapie g) propoksyoctanu etylu zamiast etoksyoctanu etylu, w postaci białej substancji stałej o t.t. 106-107°.
MS: 466,4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 29
Kwas 3-{4-[2-(2-cyklopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-izopropoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 28, lecz rozpoczynając całkowitą sekwencję reakcji w etapie a) od cyklopropanokarboksyaldehydu zamiast cykloheksanokarboksyaldehydu i z użyciem w etapie g) izopropoksyoctanu etylu zamiast propoksyoctanu etylu, w postaci białawej piany.
MS: 424,3 (M+H)+.
W etapie b) oba produkty wyodrębniono i scharakteryzowano w sposób następujący:
36,27 g 3-tlenku 2-cyklopropylo-4,5-dimetylooksazolu (152 mmole, wytworzonego z cykloheksanokarboksyaldehydu i monooksymu diacetylu jak opisano powyżej) rozpuszczonego w 555 ml CH2CI2 i wkroplono 16,75 ml POCI3 (1,2 równ.). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu nocy, a następnie ostrożnie wylano na pokruszony lód/3N NaOH. Po rozdzieleniu warstw fazę wodną dodatkowo wyekstrahowano z użyciem CH2CI2, przemyto Na2CO3 i wodą, połączoną fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, odparowano
PL 210 871 B1 rozpuszczalniki i ostatecznie poddano chromatografii rzutowej (SiO2, heksan/AcOEt=9/1), w wyniku czego otrzymano mniej polarne frakcje, 6,53 g 2-(1,3-dichloropropylo)-4,5-dimetylooksazolu (MS: 207,1, 209,1 (M+)) oraz bardziej polarnej frakcje, 10,33 g 4-chlorometylo-2-cyklopropylo-5-metylooksazolu, w postaci bezbarwnej cieczy, wykazującej typowe w widmie 1H NMR sygnały przy 4,42 ppm (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,97-2,03 ppm (m, 1H), 0,98-1,04 ppm (m, 4H).
MS: 171,1 (M)+.
P r z y k ł a d 30
Kwas 3-{4-[2-(2-cyklopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-etoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 29, lecz z użyciem w etapie g) etoksyoctanu etylu zamiast izopropoksyoctanu etylu, w postaci białej piany.
MS: 410,3 (M+H)+.
P r z y k ł a d 31
Kwas 3-{4-[2-(2-cyklopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-propoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 29, lecz z użyciem w etapie f) 4-hydroksybenzo[b]tiofeno-7-karboaldehydu jako składnika do sprzęgania zamiast 4-hydroksynaftaleno-1-karboaldehydu i w etapie g) propoksyoctanu etylu zamiast izopropoksyoctanu etylu, w postaci białawej substancji stałej o t.t. 61-63°.
MS: 430,3 (M+H)+.
P r z y k ł a d 32
Kwas 3-{4-[2-(2-cyklopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-etoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 31, lecz z użyciem w etapie g) etoksyoctanu etylu zamiast propoksyoctanu etylu, w postaci białej piany.
MS: 416,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 33
Kwas 3-(4-{2-[2-(2,2-dimetylopropylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy]naftalen-1-ylo)-2-propoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 28, lecz rozpoczynając całkowitą sekwencję reakcji w etapie a) od 3,3-dimetylobutyroaldehydu zamiast cykloheksanokarboksyaldehydu, w postaci bezbarwnego oleju.
MS: 452,3 (M-H)-.
W tej serii etapu b) reakcji otrzymano mieszaninę 7/1 na korzyść niepożądanego 2-(1-chloro-2,2-dimetylopropylo)-4,5-dimetylooksazolu w porównaniu z pożądanym 4-chlorometylo-2-(2,2-dimetylopropylo)-5-metylooksazolem.
P r z y k ł a d 34
Kwas 3-(4-{2-[2-(2,2-dimetylopropylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy]naftalen-1-ylo)-2-etoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 33, lecz z użyciem w etapie g) etoksyoctanu etylu zamiast propoksyoctanu etylu, w postaci jasnożółtej piany.
MS: 440,4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 35
Kwas 3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-etylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-etoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 9, lecz z użyciem w reakcji sprzęgania Mitsunobu 2-(2-tert-butylo-5-etylooksazol-4-ilo)etanolu zamiast 2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etanolu, w postaci białych kryształów o t.t. 146-148°.
MS: 444,3 (M-H)-.
Ten pierwszy związek pośredni można wytworzyć w sposób następujący:
a) Ester etylowy kwasu (2,2-dimetylopropionyloamino)octowego
10,00 g chlorowodorku estru etylowego glicyny (71,6 mmola) i 21,97 ml NEt3 (2,2 równ.) rozpuszczono w 210 ml CH2CI2 i w 0 - 5° wkroplono 9,256 ml chlorku benzoilu (1,05 równ.) rozpuszczonego w 30 ml CH2CI2. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do osiągnięcie temperatury otoczenia (2,5 godziny), a następnie ostrożnie wylano na pokruszony lód/HCl/AcOEt. Po rozdzieleniu warstw, dodatkowej ekstrakcji fazy wodnej z użyciem AcOEt, przemyciu Na2CO3 i solanką, wysuszeniu połączonej fazy organicznej nad siarczanem sodu i odparowaniu rozpuszczalników ostatecznie otrzymano 13,06 g czystego tytułowego związku w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 188,3 (M+H)+.
b) Ester etylowy kwasu 2-(2,2-dimetylopropionyloamino)pent-4-enowego
13,06 g wyżej wytworzonego estru etylowego kwasu (2,2-dimetylopropionyloamino)octowego (69,75 mmola) rozpuszczono w 350 ml absolutnego THF i ochłodzono do -78°. 146 ml 1M heksaPL 210 871 B1 metylodisilazydku litu w THF (2,1 równ.) powoli dodano za pomocą wkraplacza. Po utrzymywaniu żółtej zawiesiny przez 30 minut w -78° dodano 6,491 ml bromku allilu (1,1 równ.) i mieszanie kontynuowano przez 15 minut w tej samej temperaturze i przez 40 minut w 0°. Homogeniczną mieszaninę reakcyjną wylano na pokruszony lód/HCl, dwukrotnie wyekstrahowano AcOEt, dwukrotnie przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalniki, a następnie poddano chromatografii rzutowej (SiO2, heksan/AcOEt=8/2), w wyniku czego otrzymano 10,50 g tytułowego związku w postaci bezbarwnej substancji stał ej. Dodatkowo otrzymano 2,70 g diallilowanego produktu (ester etylowy kwasu 2-allilo-2-(2,2-dimetylopropionyloamino)pent-4-enowego) z mniej polarnych frakcji.
MS: 228,1 (M+H)+.
c) Kwas 2-(2,2-dimetylopropionyloamino)pent-4-enowy 10,50 g wyżej wytworzonego estru etylowego kwasu 2-(2,2-dimetylopropionyloamino)pent-4-enowego (46,19 mmola) rozpuszczono w 146 ml mieszaniny 1:1 EtOH i THF oraz w trakcie chłodzenia w łaźni lodowej poddano działaniu 46,19 ml 2N NaOH (2 równ.). Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną wylano na pokruszony lód/AcOEt/HCl, fazę wodną ponownie wyekstrahowano raz jeszcze AcOEt, połączone fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha. W ten sposób otrzymano 8,45 g tytułowego produktu w postaci białej substancji stałej o t.t. 87-88°.
MS: 198,2 (M-H)-.
d) 2,2-Dimetylo-N-(1-propionylobut-3-enylo)propionoamid 4,27 g wyżej wytworzonego kwasu 2-(2,2-dimetylopropionyloamino)pent-4-enowego (21,43 mmola) rozpuszczono w 13,5 ml pirydyny, poddano działaniu 132,81 ml bezwodnika propionowego (5 równ.) i ogrzewano do 100° w ciągu 15 godzin. Po ochłodzeniu dodano 10,04 ml wody i mieszaninę utrzymywano przez 45 minut w 90°. Mieszaninę ostrożnie wylano na pokruszony lód/HCl, dwukrotnie wyekstrahowano AcOEt, przemyto dwukrotnie Na2CO3 i wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalniki, a następnie poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, heksan/AcOEt=8/2) i ostatecznie otrzymano 2,10 g tytułowego związku w postaci żółtawego oleju.
MS: 212,2 (M-H)-.
e) 4-Allilo-2-tert-butylo-5-etylooksazol
2,10 g wyżej wytworzonego 2,2-dimetylo-N-(1-propionylobut-3-enylo) propionoamidu (9,94 mmola) poddano działaniu 16,74 ml kwasu trifluorooctowego (219 mmoli) i 8,29 ml bezwodnika trifluorooctowego (6 równ.) i utrzymywano przez 4 godziny w 50°, gdy analiza TLC wykazała brak związku wyjściowego. Mieszaninę reakcyjną następnie wylano na pokruszony lód/Na2CO3, warstwę wodną (pH około 8) wyekstrahowano dwukrotnie AcOEt, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha. W wyniku chromatografii rzutowej (SiO2, heksan/AcOEt=95/5) otrzymano 1,29 g tytułowego związku w postaci żółtawej cieczy.
MS: 194,3 (M+H)+.
f) 2-(2-tert-Butylo-5-etylooksazol-4-ilo)etanol
0,596 g wyżej wytworzonego 4-allilo-2-tert-butylo-5-etylooksazolu (3,083 mmola) rozpuszczono w 10 ml THF i 4 ml wody. Dodano 0,387 ml 2,5% roztworu OsO4 w tBuOH (0,01 równ.) i 1,405 g NaIO4 (2,13 równ.) i prowadzono reakcję egzotermiczną przez 30 minut. Po analizie TLC mieszaninę reakcyjną wylano na pokruszony lód, wyekstrahowano dwukrotnie AcOEt, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha, w wyniku czego otrzymano około 0,6 g surowego aldehydu. Ponownie rozpuszczono go w 9 ml EtOH i poddano redukcji przez dodanie 0,233 g NaBH4 (2 równ.) w 0°. Po 1 godzinie w tej samej temperaturze, w wyniku standardowej obróbki otrzymano po końcowym oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej (SiO2, heksan/AcOEt=1/1) 0,386 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
MS: 198,3 (M+H)+.
P r z y k ł a d 36
Kwas 3-(4-{2-[2-(2,2-dimetylopropylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-etoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 34, lecz z użyciem w reakcji sprzęgania Mitsunobu 4-hydroksybenzo[b]tiofeno-7-karboaldehydu jako składnika do sprzęgania zamiast 4-hydroksynaftaleno-1-karboaldehydu, w postaci bezbarwnej piany.
MS: 446,3 (M+H)+.
P r z y k ł a d 37
Kwas 3-(4-{2-[2-(2,2-dimetylopropylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-izopropoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 36, z użyciem w etapie aldolowym izopropoksyoctanu etylu zamiast propoksyoctanu etylu, w postaci białawej piany.
PL 210 871 B1
MS: 460,4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 38
Kwas 3-[4-(2-cyklopropylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)naftalen-1-ylo]-2-etoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 22, lecz z użyciem w całej sekwencji reakcji cyklopropanokarboksyaldehydu zamiast piwaldehydu, w postaci białej substancji stałej o t.t. 166-168°C.
MS: 394,2 (M-H)-.
P r z y k ł a d 39
Kwas 3-[4-(2-cyklopropylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)naftalen-1-ylo]-2-propoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 38, z użyciem w etapie aldolowym propoksyoctanu etylu zamiast etoksyoctanu etylu, w postaci białej substancji stałej o t.t. 116-119°.
MS: 408,3 (M-H)-.
P r z y k ł a d 40
Kwas 3-[4-(2-cyklopropylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)naftalen-1-ylo]-2-izopropoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 38, z użyciem w etapie aldolowym izopropoksyoctanu etylu zamiast etoksyoctanu etylu, w postaci białej substancji stałej o t.t. 129-130°.
MS: 408,3 (M-H)-.
P r z y k ł a d 41
Kwas 3-[4-(2-cyklopropylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)benzo[b]tiofen-7-ylo]-2-propoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 39, lecz z użyciem w reakcji sprzęgania Mitsunobu 4-hydroksybenzo[b]tiofeno-7-karboaldehydu jako składnika do sprzęgania zamiast 4-hydroksynaftaleno-1-karbaldehydu, w postaci białej substancji stałej o t.t. 88-89°.
MS: 414,2 (M-H)-.
P r z y k ł a d 42
Kwas 3-[4-(2-cyklopropylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)benzo[b]tiofen-7-ylo]-2-izopropoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 41, z użyciem w etapie aldolowym izopropoksyoctanu etylu zamiast propoksyoctanu etylu, w postaci białawej substancji stałej o t.t. 71-72°.
MS: 414,2 (M-H)-.
P r z y k ł a d 43
Kwas 3-[4-{2-cyklopropylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)benzo[b]tiofen-7-ylo]-2-etoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 41, z użyciem w etapie aldolowym etoksyoctanu etylu zamiast propoksyoctanu etylu, w postaci białej substancji stałej o t.t. 153-154°.
MS: 400,1 (M-H)-.
P r z y k ł a d 44
Kwas 3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)-3,5-dimetylofenylo]-2-izopropoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 23, z użyciem w reakcji sprzęgania Mitsunobu 3,5-dimetylo-4-hydroksybenzaldehydu jako składnika do sprzęgania zamiast 4-hydroksybenzo[b]tiofeno-7-karboaldehydu, w postaci bezbarwnego lepkiego oleju.
MS: 402,4 (M-H)-.
P r z y k ł a d 45
Kwas 3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)-3-metylofenylo]-2-propoksypropionowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 21, lecz z użyciem w etapie aldolowym propoksyoctanu etylu zamiast etoksyoctanu etylu, w postaci bezbarwnego lepkiego oleju.
MS: 388,3 (M-H)-.
P r z y k ł a d 46
a) Ester etylowy kwasu 3-(4-benzyloksy-2-metylofenylo)-2(Z,E)-etoksyakrylowego
Zawiesinę chlorku (1,2-dietoksy-2-oksoetylo)trifenylofosfoniowego [Tetrahedron 50(25), 7543-56 (1994)] (35,5 g, 82,9 mmola) i DBU (13,6 ml, 91,2 mmola) w THF (60 ml) mieszano przez 10 minut w temperaturze otoczenia. Dodano 4-benzyloksy-2-metylobenzaldehyd (12,5 g, 55,2 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość roztworzono w AcOEt i przemyto nasyconym roztworem wodnym NH4CI i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, heksan/AcOEt) i otrzymano 14,5 g (42,6 mmola, 77%) tytułowego związku w postaci żółtej cieczy.
PL 210 871 B1
MS: 340,2 (M)+, 249,2, 147,1, 91,1.
b) Ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)propionowego
Roztwór estru etylowego kwasu 3-(4-benzyloksy-2-metylofenylo)-2(Z,E)-etoksyakrylowego (1 g, 2,9 mmola) w etanolu (50 ml) uwodorniano nad 10% palladem na węglu drzewnym (250 mg) w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Katalizator odsączono, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 600 mg (2,4 mmola, 81%) tytułowego związku w postaci żółtej cieczy, której użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
MS: 270,4 (M+NH4)+, 253 (M)+, 207,2, 165,3.
c) Ester etylowy kwasu [rac]-3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)-2-metylofenylo]-2-etoksypropionowego
Mieszaninę estru etylowego kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)propionowego (50 mg, 0,2 mmola), 2-tert-butylo-4-chlorometylo-5-metylooksazolu (41 mg, 0,22 mmola, przykład 1, etap b), węglanu cezu (71 mg, 0,22 mmola) i śladową ilość jodku potasu przeprowadzono w stan zawiesiny w acetonie (5 ml). Zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 14 godzin, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w 2N HCl/woda z lodem 1/1 i octanie etylu. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto dwukrotnie solanką i wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, cykloheksan/AcOEt) i otrzymano 50 mg (0,12 mmola, 63%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
MS: 426,3 (M+Na)+, 404,4 (M+H)+, 361,3, 291,4, 225,4, 152,2.
d) Kwas [rac]-3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo-metoksy)-2-metylofenylo]-2-etoksypropionowy
Do roztworu estru etylowego kwasu [rac]-3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)-2-metylofenylo]-2-etoksypropionowego (50 mg, 0,124 mmola) w THF/metanolu 2/1 (0,75 ml) dodano 1N roztwór wodnego LiOH (0,75 ml, 0,72 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze otoczenia, zobojętniono 1N roztworem wodnym HCl w trakcie chłodzenia lodem i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 1N HCl/lodowata woda 1/1 i octanie etylu. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną poddano ekstrakcji octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto lodowatą wodą/solanką 1/1, wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (44 mg, 0,117 mmola, 95%) w postaci bezbarwnych kryształów.
MS: 374,1 (M-H)-, 328,2, 281,0, 229,2.
P r z y k ł a d 47
a) Ester etylowy kwasu [rac]-3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowego
W sposób analogiczny do procedury Mitsunobu opisanej w przykładzie 1, etap f, ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)propionowego (przykład 46 b) poddano reakcji z 2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etanolem (przykład 1, etap e) w obecności trifenylofosfiny i azodikarboksylanu di-tert-butylu i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS: 440,4 (M+Na)+, 418,4 (M+H)+, 374,4, 349,4, 282,3, 226,3.
b) Kwas [rac]-3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowy
W sposób analogiczny do procedury opisanej w przykładzie 46 d) ester etylowy kwasu [rac]-3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowego poddano działaniu LiOH i otrzymano kwas [rac]-3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowy w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 388,1 (M-H)-, 341,9, 310,9, 254,9.
P r z y k ł a d 48
a) 1-Etylo-3-(fenylometoksy)benzen
Do zawiesiny węglanu potasu (17 g, 123 mmole) w N,N-dimetyloformamidzie (40 ml) dodano roztwór 3-etylofenolu (14,8 ml, 123 mmole) w N,N-dimetyloformamidzie (40 ml) w 2°C w atmosferze argonu. Po mieszaniu przez 50 minut w 2°C, dodano bromek benzylu (14,6 ml, 123 mmole) w ciągu 15 minut w 2°C. Zawiesinę mieszano przez kolejne 30 minut w 2°C i przez 12 godzin w temperaturze otoczenia. Po dodaniu wody z lodem (250 ml) roztwór wyekstrahowano dwukrotnie eterem dietylo38
PL 210 871 B1 wym. Połączone ekstrakty przemyto dwukrotnie solanką i wysuszono nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano żółty olej, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, cykloheksan) i otrzymano 24,3 g (114 mmoli, 93%) tytułowego związku w postaci żółtej cieczy.
MS: 212,2 (M+H)+, 183,1, 91,2, 65,1.
b) 1-Bromo-2-etylo-4-(fenylometoksy)benzen
Do roztworu 1-etylo-3-(fenylometoksy)benzenu (15 g, 71 mmoli) w THF (200 ml) dodano N-bromosukcynimid (16,3 g, 92 mmole) i stężonego kwasu siarkowego (2,4 ml). Roztwór mieszano przez 5 godzin w temperaturze otoczenia. Dodano wodorowę glan sodu (3,6 g) i 10% roztwór wodny NaHSO3 (400 ml) w trakcie chłodzenia lodem. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 10 minut, a następnie wlano do octanu etylu. Fazy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto lodowatą wodą i solanką oraz wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskany żółty olej oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, cykloheksan) i otrzymano 17,1 g (58,7 mmola, 83%) tytułowego związku w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 292,0 (M)+, 290,0 (M)+, 212,2, 91,1, 65,2.
c) 4-Benzyloksy-2-etylobenzaldehyd
1,6M roztwór n-BuLi w heksanie (44,4 ml, 69,9 mmola) dodano w ciągu 10 minut w trakcie mieszania do ochłodzonego (-85°C) roztworu 1-bromo-2-etylo-4-(fenylometoksy)benzenu (18,5 g, 63,5 mmola) w bezwodnym THF (22 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w -85°C w atmosferze argonu. Dodano N,N-dimetyloformamid (25,5 ml, 330,4 mmola) i mieszaninę pozostawiono do powolnego osiągnięcia temperatury pokojowej. Dodano nasycony roztwór wodny NH4CI (70 ml) w trakcie chłodzenia lodem. Mieszaninę wyekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem, połączone ekstrakty przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskany żółty olej oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, cykloheksan/AcOEt) i otrzymano 11,9 g (49,5 mmola, 78%) tytułowego związku w postaci żółtego oleju.
MS: 240,1 (M+H)+, 91,1, 77,1, 65,2.
d) (S)-4-Benzylo-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-etylofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionylo]oksazolidyn-2-on (S)-4-Benzylo-3-etoksyacetylooksazolidyn-2-on (6,21 g, 24 mmole) (w przypadku wytwarzania (S)-4-benzylo-3-etoksyacetylooksazolidyn-2-onu patrz: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) rozpuszczono w bezwodnym dichlorometanie (135 ml) w atmosferze argonu i roztwór ochłodzono do -78°C. Dodano trietyloaminę (3,98 ml, 28 mmoli), a następnie powoli dodano w cią gu oko ł o 20 minut triflan di-n-butyloboru (1M roztwór w dichlorometanie, 25 ml, 25 mmoli) tak, ż e temperaturę reakcji utrzymywano poniżej -70°C. Mieszaninę mieszano w -78°C przez 50 minut, łaźnię chłodzącą zastąpiono łaźnią lodową i mieszaninę mieszano w 0°C przez kolejne 50 minut, po czym ponownie ochłodzono do -78°C. Dodano roztwór 4-benzyloksy-2-metylobenzaldehydu (6 g, 24 mmole) w bezwodnym dichlorometanie (65 ml) w cią gu oko ł o 45 minut tak, ż e temperatura reakcji utrzymywała się poniżej -70°C. Otrzymaną mieszaninę mieszano w -78°C przez 45 minut, ogrzewano od -78°C do 0°C i mieszano w 0°C przez kolejne 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do lodowatej wody/solanki i wyekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem. Połączone ekstrakty przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunię to pod zmniejszonym ciś nieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, cykloheksan/AcOEt) i otrzymano 6,9 g (13,7 mmola, 58%) tytuł owego zwią zku w postaci ż ó ł tej piany. Zgodnie ze spektroskopią 1H NMR, jeden z czterech izomerów jest silnie dominujący. Konfigurację próbnie oznaczono jako 2S,3R zgodnie z D. Haigh i in., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367.
MS: 526,3 (M+Na)+, 521,3 (M+NH4)+, 486,2, 381,2, 309,2, 281,2, 253,3, 178,1.
e) Ester metylowy kwasu (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-etylofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego
Do chłodzonej lodem zawiesiny (S)-4-benzylo-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-etylofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionylo]oksazolidyn-2-onu (1,58 g, 3,1 mmola) w bezwodnym metanolu (9 ml) w trakcie mieszania dodano 5,4M roztwór metanolanu sodu (640 ml, 3,5 mmola). Mieszaninę mieszano w 0°C przez 15 minut i zobojętniono przez dodanie rozcieńczonego wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego (1,0M). Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono
PL 210 871 B1 w mieszaninie lodowata woda/octan etylu 1/1. Warstwy rozdzielono i warstw ę wodną wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto lodowatą wodą i wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, cykloheksan/AcOEt), w wyniku czego otrzymano 730 mg (2,0 mmole, 65%) tytułowego związku w postaci bezbarwnej cieczy. Zgodnie ze spektroskopią 1H NMR otrzymano pojedynczy diastereoizomer.
MS: 381,2 (M+Na)+, 376,3 (M+NH4)+, 341,3, 295,3, 253,2, 225,3.
f) Ester metylowy kwasu (2S)-3-(4-benzyloksy-2-etylofenylo)-2-etoksypropionowego
Do poddawanego intensywnemu mieszaniu i chłodzonego lodem roztworu estru metylowego kwasu (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-etylofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego (720 mg, 2 mmole) w kwasie trifluorooctowym (10 ml) w atmosferze argonu dodano trietylosilan (3,2 ml, 20 mmoli). Mieszaninę mieszano w 0°C przez 30 minut i przez kolejne 2 godziny w temperaturze otoczenia. Roztwór wylano na pokruszony lód i poddano ekstrakcji octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto dwukrotnie wodą i zobojętniono nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu. Warstwę octanu etylu przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskany bezbarwny olej oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, cykloheksan/AcOEt) i otrzymano 390 mg (1,1 mmola, 57%) tytułowego związku w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 365,2 (M+Na)+, 360,2 (M+NH4)+, 297,3, 283,2, 237,2, 209,3, 181,2.
g) Ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(2-etylo-4-hydroksyfenylo)propionowego
W sposób analogiczny do procedury opisanej w przykł adzie 46 b) ester metylowy kwasu (2S)-3-(4-benzyloksy-2-etylofenylo)-2-etoksypropionowego uwodorniono nad 10% palladem na węglu drzewnym i otrzymano ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(2-etylo-4-hydroksyfenylo)propionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 275,2 (M+Na)+, 270,3 (M+NH4)+, 253,3 (M+H)+, 207,2, 175,2, 165,3, 147,2.
h) Ester metylowy kwasu (S)-3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)-2-etylofenylo]-2-etoksypropionowego
W sposób analogiczny do procedury opisanej w przykł adzie 46 c) ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(2-etylo-4-hydroksyfenylo)propionowego poddano reakcji z 2-tert-butylo-4-chlorometylo-5-metylooksazolem (przykład 1, etap b) w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu (S)-3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)-2-etylofenylo]-2-etoksypropionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 426,4 (M+Na)+, 404,4 (M+H)+, 385,2, 267,4, 208,3, 152,2.
i) Kwas (S)-3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)-2-etylofenylo]-2-etoksypropionowy
W sposób analogiczny do procedury opisanej w przykł adzie 46 d) ester metylowy kwasu (S)-3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)-2-etylofenylo]-2-etoksypropionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas (S)-3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)-2-etylofenylo]-2-etoksypropionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.
MS: 412,3 (M+Na)+, 390,2 (M+H)+, 338,2, 267,2, 222,3, 193,4, 152,2.
P r z y k ł a d 49
a) (S)-4-Benzylo-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-chlorofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionylo]oksazolidyn-2-on
W sposób analogiczny do procedury opisanej w przykł adzie 48 d) (S)-4-benzylo-3-etoksyacetylooksazolidyn-2-on (w przypadku wytwarzania (S)-4-benzylo-3-etoksyacetylooksazolidyn-2-onu patrz: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) poddano reakcji z 4-benzyloksy-2-chlorobenzaldehydem (w przypadku wytwarzania 4-benzyloksy-2-chlorobenzaldehydu patrz: T. Kimachi, M, Kawase, S. Matsuki, K. Tanaka, F. Yoneda, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1990, 253-256) w obecności trietyloaminy i triflanu di-n-butyloboru, w wyniku czego otrzymano (S)-4-benzylo-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-chlorofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionylo]oksazolidyn-2-on w postaci bezbarwnej cieczy. Zgodnie ze spektroskopią 1H NMR, jeden z czterech izomerów jest silnie dominujący. Konfigurację próbnie oznaczono jako 2S,3R zgodnie z D. Haigh i in., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367.
MS: 532,3 (M+Na)+, 527,2 (M+NH4)+, 446,1, 381,2, 315,1, 287,2, 243,2, 178,2.
b) Ester metylowy kwasu (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-chlorofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego
PL 210 871 B1
W sposób analogiczny do procedury opisanej w przykładzie 48 e) (S)-4-benzylo-3-[(2S,3R)-3-{4-benzyloksy-2-chlorofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionylo]oksazolidyn-2-on potraktowano metanolanem sodu w metanolu i otrzymano ester metylowy kwasu (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-chlorofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego w postaci bezbarwnej cieczy. Zgodnie ze spektroskopią 1H NMR otrzymano pojedynczy diastereoizomer.
MS: 387,1 (M+Na)+, 382,2 (M+NH4)+, 328,2, 319,2, 279,2, 203,2.
c) Ester metylowy kwasu (2S)-3-(4-benzyloksy-2-chlorofenylo)-2-etoksypropionowego
W sposób analogiczny do procedury opisanej w przykładzie 48 f) ester metylowy kwasu (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-chlorofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego potraktowano trietylosilanem w kwasie trifluorooctowym i otrzymano ester metylowy kwasu (2S)-3-(4-benzyloksy-2-chlorofeny10) -2-etoksypropionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 371,4 (M+Na)+, 366,2 (M+NH4)+, 303,2, 269,2, 222,2, 187,2.
d) Ester metylowy kwasu (2S)-3-(2-chloro-4-hydroksyfenylo)-2-etoksypropionowego
Do chłodzonego lodem roztworu estru metylowego kwasu (2S)-3-(4-benzyloksy-2-chlorofenylo)-2-etoksypropionowego (1,1 g, 3,2 mmola) w dichlorometanie (34 ml) w atmosferze argonu dodano sulfid dimetylu (5,8 ml, 79 mmoli) i eteratu dietylowego trifluorku boru (czystość 46%, 4,3 ml, 16 mmo11) . Mieszaninę mieszano przez 5 godzin w temperaturze otoczenia, wlano ją do mieszaniny lodowata woda/solanka 1/1 i wyekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem. Połączone ekstrakty przemyto lodowatą wodą/solanką 1/1 i wysuszono nad siarczanem sodu. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano bezbarwny olej, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, cykloheksan/AcOEt) i otrzymano 0,6 g (2,3 mmola, 74%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS: 281,0 (M+Na)+, 276,1 (M+NH4)+, 251,3, 213,3, 187,2.
e) Ester metylowy kwasu (S)-3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-metoksy)-2-chlorofenylo]-2-etoksypropionowego
W sposób analogiczny do procedury opisanej w przykładzie 46 c) ester metylowy kwasu (2S)-3-(2-chloro-4-hydroksyfenylo)-2-etoksypropionowego poddano reakcji z 2-tert-butylo-4-chlorometylo-5-metylooksazolem (przykład 1, etap b) w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu (S)-3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)-2-chlorofenylo]-2-etoksypropionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 432,4 (M+Na)+, 410,4 (M+H)+, 365,2, 331,1, 267,1, 225,0.
f) Kwas (S)-3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-metoksy)-2-chlorofenylo]-2-etoksypropionowy
W sposób analogiczny do procedury opisanej w przykładzie 46 d) ester metylowy kwasu (S)-3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)-2-chlorofenylo]-2-etoksypropionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas (S)-3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)-2-chlorofenylo]-2-etoksypropionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.
MS: 394,3 (M-H)-, 347,9, 309,5, 267,4, 206,7, 168,7, 152,4.
P r z y k ł a d 50
a) (S)-4-Benzylo-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-metoksyfenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionylo]oksazolidyn-2-on
W sposób analogiczny do procedury opisanej w przykładzie 48 d) (S)-4-benzylo-3-etoksyacetylooksazolidyn-2-on (w przypadku wytwarzania (S)-4-benzylo-3-etoksyacetylooksazolidyn-2-onu patrz: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) poddano reakcji z 4-benzyloksy-2-metoksybenzaldehydem w obecności trietyloaminy i triflanu di-n-butyloboru, w wyniku czego otrzymano (S)-4-benzylo-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-metoksyfenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionylo]oksazolidyn-2-on w postaci jasnożółtej substancji stałej. Zgodnie ze spektroskopią 1H NMR jeden z czterech izomerów jest silnie dominujący. Konfigurację próbnie oznaczono jako 2S,3R zgodnie z D. Haigh i in., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367.
MS: 528,3 (M+Na)+, 523,3 (M+NH4)+, 488,3, 442,4, 311,2,
b) Ester metylowy kwasu (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-metoksyfenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego
W sposób analogiczny do procedury opisanej w przykładzie 48 e) (S)-4-benzylo-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-metoksyfenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionylo]oksazolidyn-2-on potraktowano metanolanem sodu w metanolu i otrzymano ester metylowy kwasu (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-metoksyPL 210 871 B1 fenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego w postaci bezbarwnej cieczy. Zgodnie ze spektroskopią 1H NMR otrzymano pojedynczy diastereoizomer.
MS: 383,2 (M+Na)+, 378,2 (M+NH4)+, 343,2, 311,2, 283,2, 239,3, 163,2.
c) Ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metoksyfenylo)propionowego
Roztwór estru metylowego kwasu (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-metoksyfenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego (100 mg, 200 μmoli) i dihydratu kwasu szczawiowego (150 mg, 1,2 mmola) w izopropanolu (2 ml) uwodorniano pod ciśnieniem 5,07 MPa nad 10% palladem na węglu drzewnym (20 mg) w temperaturze otoczenia przez 6,5 godziny. Katalizator odsączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w lodowatej wodzie/roztworze wodnym wodorowęglanu sodu 1/1 i wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto dwukrotnie lodowatą wodą/solanką 1/1 i wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano żółtą ciecz, którą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, cykloheksan/AcOEt) i otrzymano 43 mg (170 mmoli, 85%) tytułowego związku w postaci jasnożółtej cieczy.
MS: 277,1 (M+Na)+, 209,2, 195,3, 181,2, 177,2, 167,2.
d) Ester metylowy kwasu (S)-3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)-2-metoksyfenylo]-2-etoksypropionowego
W sposób analogiczny do procedury opisanej w przykładzie 46 c) ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metoksyfenylo)propionowego poddano reakcji z 2-tert-butylo-4-chlorometylo-5-metylooksazolem (przykład 1, etap b) w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu (S)-3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)-2-metoksyfenylo]-2-etoksypropionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 428,4 (M+Na)+, 406,3 (M+H)+, 360,3, 249,2, 209,3, 152,2.
e) Kwas (S)-3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)-2-metoksyfenylo]-2-etoksypropionowy
W sposób analogiczny do procedury opisanej w przykładzie 46 d) ester metylowy kwasu (S)-3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)-2-metoksyfenylo]-2-etoksypropionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas (S)-3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)-2-metoksyfenylo]-2-etoksypropionowy w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 414,2 (M+Na)+, 392,2 (M+H)+, 340,5, 267,2, 241,2, 195,3, 152,2.
P r z y k ł a d 51
a) 4-Benzyloksy-2,6-dimetylobenzaldehyd
W sposób analogiczny do procedury opisanej w przykładzie 48 a) 4-hydroksy-2,6-dimetylobenzaldehyd poddano reakcji z bromkiem benzylu w obecności węglanu potasu i otrzymano 4-benzyloksy-2,6-dimetylobenzaldehyd w postaci pomarańczowej cieczy.
MS: 241,2 (M+H)+, 181,0.
b) (S)-4-Benzylo-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2,6-dimetylofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionylo]oksazolidyn-2-on
W sposób analogiczny do procedury opisanej w przykładzie 48 d) (S)-4-benzylo-3-etoksyacetylooksazolidyn-2-on (w przypadku wytwarzania (S)-4-benzylo-3-etoksyacetylooksazolidyn-2-onu patrz: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) poddano reakcji z 4-benzyloksy-2,6-dimetylobenzaldehydem w obecności trietyloaminy i triflanu di-n-butyloboru, w wyniku czego otrzymano (S)-4-benzylo-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2,6-dimetylofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionylo]oksazolidyn-2-on w postaci bezbarwnej cieczy. Zgodnie ze spektroskopią 1H NMR jeden z czterech izomerów jest silnie dominujący. Konfigurację próbnie oznaczono jako 2S,3R zgodnie z D. Haigh i in., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367.
MS: 526,3 (M+Na)+, 486,3, 425,3, 358,2, 309,1, 281,2, 253,1, 237,2, 178,2.
c) Ester metylowy kwasu (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2,6-dimetylofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego
W sposób analogiczny do procedury opisanej w przykładzie 48 e) (S)-4-benzylo-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2,6-dimetylofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionylo]oksazolidyn-2-on potraktowano metanolanem sodu w metanolu i otrzymano ester metylowy kwasu (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2,6-dimetylofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego w postaci bezbarwnej cieczy. Zgodnie ze spektroskopią 1H NMR otrzymano pojedynczy diastereoizomer.
MS: 381,2 (M+Na)+, 376,3 (M+NH4)+, 341,2, 313,2, 269,2, 213,3, 187,2.
PL 210 871 B1
d) Ester metylowy kwasu (2S)-3-(4-benzyloksy-2,6-dimetylofenylo)-2-etoksypropionowego
W sposób analogiczny do procedury opisanej w przykładzie 48 f) ester metylowy kwasu (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2,6-dimetylofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego potraktowano trietylosilanem w kwasie trifluorooctowym i otrzymano ester metylowy kwasu (2S)-3-(4-benzyloksy-2,6-dimetylofenylo)-2-etoksypropionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 360,3 (M+NH4)+, 284,1, 269,2, 201,1, 163,3.
e) Ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2,6-dimetylofenylo)propionowego
W sposób analogiczny do procedury opisanej w przykładzie 46 b) ester metylowy kwasu (2S)-3-(4-benzyloksy-2,6-dimetylofenylo)-2-etoksypropionowego uwodorniono nad 10% palladem na węglu drzewnym i otrzymano ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2,6-dimetylofenylo)propionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 275,2 (M+Na)+, 270,3 (M+NH4)+, 253,3 (M+H)+, 207,2, 165,3.
f) Ester metylowy kwasu (S)-3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)-2,6-dimetylofenylo]-2-etoksypropionowego
W sposób analogiczny do procedury opisanej w przykładzie 46 c) ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2,6-dimetylofenylo)propionowego poddano reakcji z 2-tert-butylo-4-chlorometylo-5-metylooksazolem (przykład 1, etap b) w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu (S)-3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)-2,6-dimetylofenylo]-2-etoksypropionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 426,4 (M+Na)+, 404,4 (M+H)+, 300,3, 193,3, 152,2.
g) Kwas (S)-3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)-2,6-dimetylofenylo]-2-etoksypropionowy
W sposób analogiczny do procedury opisanej w przykładzie 46 d) ester metylowy kwasu (S)-3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)-2,6-dimetylofenylo]-2-etoksypropionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas (S)-3-[4-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy)-2,6-dimetylofenylo]-2-etoksypropionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.
MS: 388,1 (M-H)-, 342,1, 320,9, 252,8, 236,8, 209,3, 190,6, 163,4.
P r z y k ł a d 52
a) Ester metylowy kwasu (S)-3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-2,6-dimetylofenylo}-2-etoksypropionowego
W sposób analogiczny do procedury Mitsunobu opisanej w przykładzie 1, etap f), ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2,6-dimetylofenylo)propionowego (przykład 51 e) poddano reakcji z 2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etanolem (przykład 1, etap e) w obecności tributylofosfiny i N,N,N',N'-tetrametyloazodikarboksyamidu i otrzymano ester metylowy kwasu (S)-3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-2,6-dimetylofenylo}-2-etoksypropionowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS: 418,4 (M+H)+.
b) Kwas (S)-3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-2,6-dimetylofenylo}-2-etoksypropionowy
W sposób analogiczny do procedury opisanej w przykładzie 46 d) ester metylowy kwasu (S)-3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-2,6-dimetylofenylo}-2-etoksypropionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas (S)-3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-2,6-dimetylofenylo}-2-etoksypropionowy w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 402,3 (M-H)-, 356,1, 293,0, 247,0.
P r z y k ł a d 53
Kwas [rac]-3-{4-[3-(2-tert-butylo-5-etylooksazol-4-ilo)propoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-etoksypropionowy
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 35, lecz z użyciem w reakcji sprzęgania Mitsunobu 3-(2-tert-butylo-5-etylooksazol-4-ilo)propan-1-olu zamiast 2-(2-tert-butylo-5-etylooksazol-4-ilo)etanolu, w postaci białej substancji stałej o t.t. 94-95°C.
MS: 458,3 (M-H)-.
Ten pierwszy związek pośredni wytworzono z 4-allilo-2-tert-butylo-5-etylooksazolu, sposobem szczegółowo opisanym w przykładzie 35 e), w sposób następujący:
0,693 g 4-allilo-2-tert-butylo-5-etylooksazolu (3,585 mmola) rozpuszczono w atmosferze argonu w 10 ml absolutnego THF i potraktowano w 0° 3 równ. 9-BBN (0,5M, heksan). Po 3 godzinach w temperaturze otoczenia, gdy stwierdzono metodą TLC brak związku wyjściowego, 20. Wkroplono 9 ml
PL 210 871 B1
30% H2O2 i 10,3 ml 3N NaOH, jednocześnie. Po ustaniu silnie egzotermicznej reakcji mieszaninę rozcieńczono AcOEt i wodą, warstwy rozdzielono, fazę wodną ponownie poddano ekstrakcji AcOEt i połączone fazy organiczne przemyto wodą. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu i odparowaniu rozpuszczalników, a następnie chromatografii rzutowej (SiO2, heksan/AcOEt=1/1) otrzymano 0,400 g 3-(2-tert-butylo-5-etylooksazol-4-ilo)propan-1-olu w postaci bezbarwnego oleju.
MS: 212,0 (M+H)+.
P r z y k ł a d 54
Kwas [rac]-3-{4-[3-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)propoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-etoksypropionowy
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 53, lecz z użyciem w reakcji sprzę gania Mitsunobu 3-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)propan-1-olu zamiast 3-(2-tert-butylo-5-etylooksazol-4-ilo)propan-1-olu, w postaci białawej substancji stałej o t.t. 125-126°.
MS: 444,3 (M-H)-.
P r z y k ł a d 55
Kwas [rac]-3-{4-[3-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)propoksy]naftalen-1-ylo}-2-izopropoksypropionowy
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 11, lecz z użyciem w reakcji sprzę gania Mitsunobu 3-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)propan-1-olu zamiast 2-{2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etanolu, w postaci białej substancji stałej o 118-119°.
MS: 452,3 (M-H)-.
P r z y k ł a d 56
Kwas [rac]-3-{4-[3-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)propoksy]naftalen-1-ylo}-2-etoksypropionowy
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 55, lecz z użyciem w reakcji sprzęgania aldolu, etoksyoctanu etylu zamiast izopropoksyoctanu etylu, w postaci białej substancji stałej o t.t. 138-140°.
MS: 438,3 (M-H)-.
P r z y k ł a d 57
Kwas [rac]-3-{4-[3-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)propoksy]naftalen-1-ylo}-2-propoksypropionowy
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 55, lecz z użyciem w reakcji sprzęgania aldolu, propoksyoctanu etylu zamiast izopropoksyoctanu etylu, w postaci białej substancji stałej o t.t. 140-141°.
MS: 452,3 (M-H)-.
P r z y k ł a d 58
Kwas [rac]-3-{4-[3-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)propoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-metoksypropionowy
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 54, lecz z użyciem w reakcji sprzę gania aldolu metoksyoctanu etylu zamiast etoksyoctanu etylu, w postaci biał ej substancji stałej o t.t. 110-113°.
MS: 430,3 (M-H)-.
P r z y k ł a d 59
Kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(2-izopropyle-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}propionowy
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 12, lecz z użyciem w reakcji sprzę gania Mitsunobu 2-(2-izopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etanolu zamiast 2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etanolu, w postaci bezbarwnego lepkiego oleju.
MS: 410,3 (M-H)-.
Ten pierwszy związek pośredni można wytworzyć w sposób następujący: a) Ester etylowy kwasu izobutyryloaminowego
10,00 g chlorowodorku estru etylowego glicyny (71,6 mmola) i 21,97 ml NEt3 (2,2 równ.) rozpuszczono w 200 ml CH2CI2 i w 0 - 5° wkroplono 7,81 ml chlorku izobutyrylu (1,05 równ.) rozpuszczonego w 50 ml CH2CI2. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do osiągnięcie temperatury otoczenia (2,5 godziny), a potem ostrożnie wylano na pokruszony lód/HCl/AcOEt. Po rozdzieleniu warstw fazę wodną dodatkowo wyekstrahowano AcOEt, przemyto Na2CO3 i solanką, wysuszono połączoną fazę organiczną nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalniki, a następnie poddano chromatografii
PL 210 871 B1 rzutowej (SiO2, heksan/AcOEt=6/4) i otrzymano 11,74 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
b) Ester etylowy kwasu 2-izobutyryloaminopent-4-enowego
11,74 g wyżej wytworzonego estru etylowego kwasu izobutyryloaminooctowego (67,78 mmola) rozpuszczono w 250 ml absolutnego THF i ochłodzono do -78°. Dodano 139 ml 1M heksametylodisilazydku litu w heksanie (2,05 równ.) w ciągu 30 minut za pomocą wkraplacza. Po utrzymywaniu żółtej zawiesiny przez kolejne 30 minut w -78°, dodano 6,021 ml bromku allilu (1,05 równ.) i mieszanie kontynuowano przez 15 minut w tej samej temperaturze i przez 30 minut w 0°. Homogeniczną mieszaninę reakcyjną wylano na pokruszony lód/HCl, dwukrotnie wyekstrahowano AcOEt, dwukrotnie przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalniki, a następnie poddano chromatografii rzutowej (SiO2, heksan/AcOEt=7/3) i otrzymano 11,70 g tytułowego związku w postaci bladożółtego oleju.
MS: 214,3 (M+H)+.
c) Kwas 2-izobutyryloaminopent-4-enowy
11,70 g wyżej wytworzonego estru etylowego kwasu 2-izobutyryloaminopent-4-enowego (67,55 mmola) rozpuszczono w 110 ml mieszaniny 1:1 EtOH i THF oraz potraktowano podczas chłodzenia w ł a ź ni lodowej 33,80 ml 2N NaOH (2 równ.). Po 2,5 godziny mieszaninę reakcyjną wylano na pokruszony lód/AcOEt/HCl, fazę wodną jeszcze raz wyekstrahowano AcOEt, połączone fazy organiczne przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Po krystalizacji z AcOEt/heksanu otrzymano 7,95 g tytułowego produktu w postaci białej substancji stałej.
d) N-(1-Acetylobut-3-enylo)izobutyroamid
7,77 g wyżej wytworzonego kwasu 2-izobutyryloaminopent-4-enowego (41,95 mmola) rozpuszczono w 36,5 ml pirydyny, poddano działaniu 19,83 ml bezwodnika octowego (5 równ.) i ogrzewano do 100° przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu dodano 28,3 ml wody i mieszaninę utrzymywano przez 20 minut w 90°. Mieszaninę ostrożnie wylano na pokruszony lód/HCl, dwukrotnie wyekstrahowano AcOEt, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalniki, a nastę pnie poddano chromatografii rzutowej (ż el krzemionkowy, hek-san/AcOEt=1/1) i ostatecznie otrzymano 6,63 g tytułowego związku w postaci żółtawego oleju.
MS: 184,2 (M+H)+.
e) 4-Aliilo-2-izopropylo-5-metylooksazol
6,63 g wyżej wytworzonego N-(1-acetylobut-3-enylo)izobutyroamidu (33,61 mmola) poddano działaniu 37 ml kwasu trifluorooctowego (483 mmole) i 28,03 ml bezwodnika trifluorooctowego (6 równ.) i utrzymywano przez 3 godziny w 40°, gdy stwierdzono metodą TLC brak związku wyjściowego. Mieszaninę reakcyjną następnie wylano na pokruszony lód/NaHCO3, warstwę wodną (pH około 8) wyekstrahowano dwukrotnie AcOEt, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. W wyniku chromatografii rzutowej (SiO2, heksan/AcOEt=92/8) otrzymano 3,92 g tytułowego związku w postaci żółtawego oleju.
MS: 165,1 (M)+.
f) 2-(2-Izopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etanol
3,92 g wyżej wytworzonego 4-allilo-2-izopropylo-5-metylooksazolu (23,7 mmola) rozpuszczono w 65 ml THF i 27,3 ml wody. Dodano 2,58 ml 2,5% roztworu OsO4 w tBuOH (0,01 równ.) i 10,8 g NaIO4 (2,13 równ.) i prowadzono reakcję egzotermiczną przez 60 minut. Mieszaninę reakcyjną następnie wylano na pokruszony lód, wyekstrahowano dwukrotnie EtOEt, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha, w wyniku czego otrzymano około 4 g surowego produktu. Ten produkt ponownie rozpuszczono w 50 ml EtOH i zredukowano przez dodanie 1,346 g NaBH4 (1,5 równ.) w 0°. Łaźnię chłodzącą następnie usunięto i umożliwiono mieszaninie osiągnięcie temperatury otoczenia. W wyniku standardowej obróbki po oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej (SiO2, heksan/AcOEt=7/3) 0,870 g ostatecznie otrzymano tytułowego związku w postaci żółtawego oleju, obok 2,35 g związku wyjściowego w mniej polarnych frakcjach.
MS: 169,1 (M)+.
P r z y k ł a d 60
Kwas [rac]-2-izopropoksy-3-{4-[2-(2-izopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}propionowy
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 59, lecz z użyciem w reakcji sprzęgania aldolu izopropoksyoctanu etylu zamiast etoksyoctanu etylu, w postaci bezbarwnego oleju.
PL 210 871 B1
MS: 424,3 (M-H)-.
P r z y k ł a d 61
Kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[3-(2-izopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)propoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 54, lecz z użyciem w reakcji sprzęgania Mitsunobu 3-(2-izopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)propan-1-olu zamiast 3-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)propan-1-olu, w postaci bezbarwnego oleju.
MS: 430,3 (M-H)-.
P r z y k ł a d 62
Kwas [rac]-2-izopropoksy-3-{4-[3-(2-izopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)propoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 61, lecz z użyciem w reakcji sprzęgania aldolu izopropoksyoctanu etylu zamiast etoksyoctanu etylu, w postaci białych kryształów o t.t. 125-126°.
MS: 446,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 63
Kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(2-izopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 59, lecz z użyciem w reakcji sprzę gania Mitsunobu 4-hydroksybenzo[b]tiofeno-7-karboaldehydu zamiast 4-hydroksynaftaleno-1-karboaldehydu, w postaci jasnożółtego oleju.
MS: 416,2 (M-H)-.
P r z y k ł a d 64
Kwas [rac]-2-izopropoksy-3-{4-[2-(2-izopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 63, lecz z użyciem w reakcji sprzę gania aldolu izopropoksyoctanu etylu zamiast etoksyoctanu etylu, w postaci jasnoż ó ł tego oleju.
MS: 430,3 (M+H)+.
P r z y k ł a d 65
Kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[3-(2-etylo-5-metylooksazol-4-ilo)propoksy]naftalen-1-ylo}propionowy
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 59, lecz z użyciem w sekwencji reakcji chlorku propionylu zamiast chlorku izobutyrylu i wprowadzają c koń cowe wią zanie podwójne drogą hydroborowania z użyciem 9-BBN (jak opisano w przykładzie 53) do pierwszorzędowej grupy hydroksylowej zamiast utleniającego odszczepienia z użyciem OsO4/NaBH4, w postaci białawej substancji stałej o t.t. 113-117°.
MS: 410,2 (M-H)-.
P r z y k ł a d 66
Kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(2-etylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 65, lecz przez wprowadzenie końcowego wiązania podwójnego drogą utleniającego odszczepienia z użyciem OsO4/NaBH4 zamiast hydroborowania z użyciem 9-BEN, w postaci białawej substancji stałej o t.t. 84-85°.
MS: 402,2 (M-H)-.
P r z y k ł a d 67
Kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{3-[2-(1-etylopropylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 59, lecz z użyciem w sekwencji reakcji chlorku 2-etylobutyrylu zamiast chlorku izobutyrylu, wprowadzają c koń cowe wią zanie podwójne drogą hydroborowania z użyciem 9-BBN (jak opisano w przykładzie 53) do pierwszorzędowej grupy hydroksylowej zamiast utleniającego odszczepienia z użyciem OsO4/NaBH4 i z użyciem w reakcji sprzęgania Mitsunobu 4-hydroksybenzo[b]tiofeno-7-karboaldehydu zamiast 4-hydroksynaftaleno-1-karboaldehydu, w postaci białej substancji stałej o t.t. 54-56°.
MS: 458,4 (M-H)-.
P r z y k ł a d 68
Kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(1-etylopropylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy
PL 210 871 B1
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 59, lecz z użyciem w sekwencji reakcji chlorku 2-etylobutyrylu zamiast chlorku izobutyrylu i z użyciem w reakcji sprzęgania Mitsunobu 4-hydroksybenzo[b]tiofeno-7-karbaldehydu zamiast 4-hydroksynaftaleno-1-karboaldehydu, w postaci białej substancji stałej o t.t. 120-121°.
MS: 446,2 (M+H)-.
P r z y k ł a d A
Tabletki zawierające następujące składniki można wytwarzać w standardowy sposób.
Składniki Na tabletkę
Związek o wzorze (I) 10,0 - 100,0 mg
Laktoza 125,0 mg
Skrobia kukurydziana 75,0 mg
Talk 4,0 mg
Stearynian magnezu 1,0 mg
P r z y k ł a d B
Kapsułki zawierające następujące składniki można wytwarzać w standardowy sposób.
Na kapsułkę 25,0 mg 150,0 mg 20,0 mg 5,0 mg
Składniki
Związek o wzorze (I)
Laktoza
Skrobia kukurydziana Talk
P r z y k ł a d C
Roztwory do iniekcji mogą mieć następujący skład.
Związek o wzorze (I)
Żelatyna Fenol
Węglan sodu do uzyskania końcowej wartości pH 7
Woda do roztworów do iniekcji, tyle ile potrzeba do 1,0 ml.
3,0 mg 150,0 mg
4,7 mg

Claims (21)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne oksazolu o ogólnym wzorze (I) w którym
    R1 oznacza C1-7-alkil, fluoro-C1-7-alkil, C3-10-cykloalkil, bicykliczny C8-12-cykloalkil lub tricykliczny C10-13-cykloalkil;
    R2 oznacza atom wodoru, C1-7-alkil lub fluoro-C1-7-alkil;
    R3, R4, R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, hydroksyl, atom chlorowca, C1-7-alkil, fluoro-C1-7-alkil, hydroksy-C1-7-alkil, C1-7-alkoksy-C1-7-alkil, C1-7-alkoksyl, fluoro-C2-7-alkoksyl, hydroksy-C1-7-alkoksyl, C1-7-alkoksy-C1-7-alkoksyl lub C2-8-alkenyl, przy czym co najmniej jeden z R3, R4, R5 i R6 ma inne znaczenie niż atom wodoru, albo
    R3 i R4 są związane ze sobą tworząc pierścień razem z atomami węgla, do których są przyłączone, przy czym R3 i R4 razem oznaczają -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -O-(CH2)2-3-, - (CH2)2-3-O- lub -(CH2)3-5-, a R5 i R6 mają wyżej podane znaczenie,
    R7 oznacza C1-7-alkil, fluoro-C1-7-alkil lub C2-8-alkenyl;
    R8 oznacza atom wodoru lub C1-7-alkil; n oznacza 1, 2 lub 3;
    oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i/lub farmaceutycznie dopuszczalne estry.
    PL 210 871 B1
  2. 2. Pochodne według zastrz. 1, w których R1 oznacza C1-7-alkil lub C3-10-cykloalkil.
  3. 3. Pochodne według zastrz. 1 - 2, w których R1 oznacza t-butyl, 2,2-dimetylopropyl, cyklopropyl lub cykloheksyl.
  4. 4. Pochodne według któregokolwiek z zastrz. 1 - 3, w których R2 oznacza C1-7-alkil.
  5. 5. Pochodne według zastrz, 1 - 4, w których R2 oznacza metyl.
  6. 6. Pochodne według zastrz. 1 - 5, w których R3, R4, R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, C1-7-alkil lub C1-7-alkoksyl, przy czym co najmniej jeden z R3, R4, R5 i R6 ma inne znaczenie niż atom wodoru; albo R3 i R4 są związane ze sobą tworząc pierścień razem z atomami węgla, do których są przyłączone, przy czym R3 i R4 razem oznaczają -CH=CH-S- lub -CH=CH-CH=CH-, a R5 i R6 oznaczają atom wodoru.
  7. 7. Pochodne według zastrz. 1 - 6, w których R3, R4, R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-7-alkil, przy czym co najmniej jeden z R3, R4, R5 i R6 ma inne znaczenie niż atom wodoru.
  8. 8. Pochodne według zastrz. 1 - 7, w których R3, R4, R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub metyl, przy czym co najmniej jeden z R3, R4, R5 i R6 ma inne znaczenie niż atom wodoru.
  9. 9. Pochodne według zastrz. 1 - 6, w których R3 i R4 są związane ze sobą tworząc pierścień razem z atomami węgla, do których są przyłączone, przy czym R3 i R4 razem oznaczają -CH=CH-S- lub -CH=CH-CH=CH-, a R5 i R6 oznaczają atom wodoru.
  10. 10. Pochodne według zastrz. 1 - 9, w których R7 oznacza C1-7-alkil lub C2-8-alkenyl.
  11. 11. Pochodne według zastrz. 1 - 10, w których R7 oznacza etyl, n-propyl, i-propyl lub but-3-enyl.
  12. 12. Pochodne według zastrz. 1 - 11, w których R8 oznacza atom wodoru.
  13. 13. Pochodne według zastrz. 1 - 12, w których n oznacza 1 lub 2.
  14. 14. Pochodne według zastrz. 1 - 13, w których n oznacza 2.
  15. 15. Pochodne według zastrz. 1 - 14, określone wzorem (Ic) w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 i n są określone w którymkolwiek z zastrz. 1 - 14.
  16. 16. Pochodne według zastrz. 1 - 15, wybrane z grupy obejmującej kwas (S)-3-{4-[2-(2-t-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-etoksypropionowy, kwas (S)-2-but-3-enyloksy-3-{4-[2-(2-t-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}propionowy, kwas 3-{4-[2-(2-t-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-izopropoksypropionowy, kwas 3-{4-[2-{2-t-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-etoksypropionowy, kwas 3-{4-[2-(2-t-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-izopropoksypropionowy, kwas 3-{4-[2-(2-t-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-3-metylofenylo}-2-izopropoksypropionowy, kwas 3-{4-[2-(2-cykloheksylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-propoksypropionowy, kwas 3-{4-[2-(2-cyklopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-propoksypropionowy, kwas 3-{4-[2-(2-cyklopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-etoksypropionowy, kwas 3-(4-{2-[2-(2,2-dimetylopropylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}naftalen-1-ylo)-2-propoksypropionowy i kwas [rac]-3-{4-[2-(2-tert-butylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowy, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i/lub farmaceutycznie dopuszczalne estry.
  17. 17. Pochodne oksazolu według z zastrz. 1 - 16 do stosowania jako substancje terapeutycznie czynne.
  18. 18. Sposób wytwarzania pochodnych oksazolu zdefiniowanych w zastrz. 1 - 16, znamienny tym, że usuwa się grupę zabezpieczającej w związku o ogólnym wzorze (II)
    PL 210 871 B1 w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i n maj ą znaczenie podane w zastrz. 1 - 14, a PG oznacza grupę zabezpieczającą.
  19. 19. Środki farmaceutyczne zawierające substancję czynną i i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub środek pomocniczy, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierają pochodną oksazolu zdefiniowaną w zastrz. 1-16.
  20. 20. Zastosowanie pochodnych oksazolu zdefiniowanych w zastrz. 1 - 16 do wytwarzania leków do leczenia i/lub profilaktyki chorób modulowanych przez agonistów PPARa i/lub PPARy.
  21. 21. Zastosowanie według zastrz. 20, w którym chorobę stanowi cukrzyca, cukrzyca insulinoniezależna, podwyższone ciśnienie krwi, wzrost poziomów lipidów i cholesterolu, choroby miażdżycowe, zespół metaboliczny, dysfunkcja śródbłonka, stan prozakrzepowy, dyslipidemia, zespół policystycznych jajników, choroby zapalne lub choroby proliferacyjne.
PL376920A 2002-11-08 2003-10-31 Pochodne oksazolu, sposób ich wytwarzania, środki farmaceutyczne i zastosowanie pochodnych oksazolu PL210871B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02025001 2002-11-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL376920A1 PL376920A1 (pl) 2006-01-09
PL210871B1 true PL210871B1 (pl) 2012-03-30

Family

ID=32309325

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL376920A PL210871B1 (pl) 2002-11-08 2003-10-31 Pochodne oksazolu, sposób ich wytwarzania, środki farmaceutyczne i zastosowanie pochodnych oksazolu

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7109225B2 (pl)
EP (1) EP1572203B1 (pl)
JP (1) JP4551222B2 (pl)
KR (1) KR100699614B1 (pl)
CN (1) CN1711084B (pl)
AR (1) AR041997A1 (pl)
AT (1) ATE377419T1 (pl)
AU (1) AU2003276234B2 (pl)
BR (1) BR0316091A (pl)
CA (1) CA2503117C (pl)
DE (1) DE60317365T2 (pl)
ES (1) ES2295692T3 (pl)
MX (1) MXPA05004743A (pl)
PL (1) PL210871B1 (pl)
RU (1) RU2312106C2 (pl)
WO (1) WO2004041275A1 (pl)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7192713B1 (en) 1999-05-18 2007-03-20 President And Fellows Of Harvard College Stabilized compounds having secondary structure motifs
CA2544223C (en) 2003-11-05 2017-03-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized alpha helical peptides and uses thereof
WO2008095063A1 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized p53 peptides and uses thereof
EP2508531B1 (en) * 2007-03-28 2016-10-19 President and Fellows of Harvard College Stitched polypeptides
EP2356139A4 (en) 2008-07-23 2013-01-09 Harvard College LIGURE COMBINED POLYPEPTIDES
AU2009294875C1 (en) 2008-09-22 2015-05-14 Aileron Therapeutics, Inc. Methods for preparing purified polypeptide compositions
EP2690095A1 (en) * 2008-10-21 2014-01-29 Camabay Therapeutics, Inc. Aryl gpr120 receptor agonists and uses thereof
BRPI1006139A2 (pt) 2009-01-14 2017-05-30 Aileron Therapeutics Inc macrociclos peptidomiméticos
AU2010273220B2 (en) 2009-07-13 2015-10-15 President And Fellows Of Harvard College Bifunctional stapled polypeptides and uses thereof
EP2480565A4 (en) 2009-09-22 2014-01-01 Aileron Therapeutics Inc PEPTIDOMIMETIC MACROCYCLES
CN103282510A (zh) 2010-08-13 2013-09-04 爱勒让治疗公司 拟肽大环化合物
US8957026B2 (en) 2010-09-22 2015-02-17 President And Fellows Of Harvard College Beta-catenin targeting peptides and uses thereof
WO2012174423A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 President And Fellows Of Harvard College Stabilized polypeptides as regulators of rab gtpase function
WO2013041621A1 (de) 2011-09-20 2013-03-28 Basf Se Niedermolekulare modulatoren des kälte-menthol-rezeptors trpm8 und deren verwendung
KR20140100937A (ko) 2011-10-18 2014-08-18 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드 펩티도미메틱 거대고리
JP6450192B2 (ja) 2012-02-15 2019-01-09 エイルロン セラピューティクス，インコーポレイテッド トリアゾール架橋した、およびチオエーテル架橋したペプチドミメティック大環状化合物
WO2013123266A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
US9617309B2 (en) 2012-09-26 2017-04-11 President And Fellows Of Harvard College Proline-locked stapled peptides and uses thereof
WO2014071241A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Aileron Therapeutics, Inc. Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof
KR102637496B1 (ko) 2013-03-13 2024-02-19 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 스테이플드 및 스티치드 폴리펩티드 및 그의 용도
AU2014278005B2 (en) 2013-06-14 2018-11-22 President And Fellows Of Harvard College Stabilized polypeptide insulin receptor modulators
JP6759109B2 (ja) 2014-05-21 2020-09-23 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ Ｒａｓ抑制性ペプチドおよびその使用
CA2961029A1 (en) 2014-09-24 2016-03-31 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and formulations thereof
SG11201702223UA (en) 2014-09-24 2017-04-27 Aileron Therapeutics Inc Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
US10253067B2 (en) 2015-03-20 2019-04-09 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
US10059741B2 (en) 2015-07-01 2018-08-28 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
CN108368161A (zh) 2015-09-10 2018-08-03 艾瑞朗医疗公司 作为mcl-1调节剂的拟肽大环化合物
EP3478297A1 (en) 2016-06-30 2019-05-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cardiomyopathies
WO2020201263A1 (en) 2019-04-01 2020-10-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of cardiac remodeling

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZW19786A1 (en) * 1985-10-17 1988-05-18 Hoffmann La Roche Heterocyclic compounds
US5089514A (en) * 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
GB9712866D0 (en) * 1997-06-18 1997-08-20 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
WO1999046232A1 (en) * 1998-03-10 1999-09-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
HRP20010785A2 (en) * 1999-04-28 2003-02-28 Reddys Lab Ltd Dr Substituted bicyclic heterocycles, process for their preparation and their use as antiobesity and hypocholesterolemic agents
JP2001261612A (ja) * 2000-03-22 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc カテコールプロピオン酸誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
ATE375985T1 (de) * 2000-08-23 2007-11-15 Lilly Co Eli Oxazolylarylpropionsäure derivate und ihre verwendung als ppar agonisten
ATE368653T1 (de) * 2000-08-23 2007-08-15 Lilly Co Eli Oxazolylaryloxyessigsäure derivate und ihre verwendung als ppar agonisten
BR0113409A (pt) * 2000-08-23 2003-07-01 Lilly Co Eli Agonistas de receptores ativados por proliferadores de peroxissomas

Also Published As

Publication number Publication date
CN1711084B (zh) 2010-04-28
MXPA05004743A (es) 2005-08-03
US20040157898A1 (en) 2004-08-12
JP4551222B2 (ja) 2010-09-22
CA2503117A1 (en) 2004-05-21
CN1711084A (zh) 2005-12-21
RU2005117964A (ru) 2006-03-27
CA2503117C (en) 2010-12-21
US7109225B2 (en) 2006-09-19
AR041997A1 (es) 2005-06-08
ATE377419T1 (de) 2007-11-15
JP2006508097A (ja) 2006-03-09
KR100699614B1 (ko) 2007-03-23
PL376920A1 (pl) 2006-01-09
KR20050084958A (ko) 2005-08-29
EP1572203A1 (en) 2005-09-14
EP1572203B1 (en) 2007-11-07
DE60317365D1 (de) 2007-12-20
BR0316091A (pt) 2005-09-27
ES2295692T3 (es) 2008-04-16
DE60317365T2 (de) 2008-08-21
RU2312106C2 (ru) 2007-12-10
WO2004041275A1 (en) 2004-05-21
AU2003276234A1 (en) 2004-06-07
AU2003276234B2 (en) 2007-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL210871B1 (pl) Pochodne oksazolu, sposób ich wytwarzania, środki farmaceutyczne i zastosowanie pochodnych oksazolu
JP4330883B2 (ja) 糖尿病の処置においてｐｐａｒ−アルファ及び−ガンマアクチベーターとして使用するためのカルボン酸置換オキサゾール誘導体
JP2010132671A (ja) ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγアゴニストとしての新規２−アリールチアゾール化合物
JP4414886B2 (ja) キラルなオキサゾール−アリールプロピオン酸誘導体及びｐｐａｒアゴニストとしてのこれらの使用
RS50451B (sr) Derivati oksazola koji su supstituisani karboksilnom kiselinom za primenu kao ppar-alfa-i-gama aktivatori u lečenju dijabetesa

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20121031