DE60317365T2 - Substituierte 4-alkoxyoxazol derivate als ppar agonisten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue substituierte Oxazolderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00010001
    worin
    R1 Alkyl, Fluorniederalkyl, Cycloalkyl, bicyclisches Cycloalkyl oder tricyclisches Cycloalkyl ist;
    R2 Wasserstoff, Niederalkyl oder Fluorniederalkyl ist;
    R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Niederalkyl, Fluorniederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxy, Fluorniederalkoxy, Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy oder Niederalkenyl sind, worin mindestens einer von R3, R4, R5 oder R6 nicht Wasserstoff ist, oder R3 und R4 aneinander gebunden sind, um zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Ring zu bilden, und R3 und R4 zusammen -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -O-(CH2)2-3- oder -(CH2)2-3-O- oder -(CH2)3-5- sind, und R5 und R6 wie oben definiert sind,
    R7 Niederalkyl oder Niederalkenyl ist;
    R8 Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
    n 1, 2 oder 3 ist;
    und pharmazeutisch akzeptable Salze und/oder pharmazeutisch akzeptable Ester davon.
  • Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPARs) sind Vertreter der nuklearen Hormon rezeptor-Überfamilie, die Liganden-aktivierte Transkriptionsfaktoren sind, die die Genexpression regulieren. Verschiedene Unterarten davon sind identifiziert und geklont worden.
  • Diese umfassen PPARα, PPARβ (auch als PPARδ bekannt) und PPARγ. Es existieren mindestens zwei Haupt-Isoformen von PPARγ. Während PPARγ1 ubiquitär in den meisten Geweben exprimiert wird, ist die längere Isoform PPARγ2 fast ausschließlich in Adipozyten zu finden. Im Gegensatz dazu wird PPARα vorwiegend in der Leber, den Nieren und dem Herzen exprimiert. PPARs modulieren eine Vielzahl von Körperreaktionen, einschließlich der Glucose- und Lipidhomöostase, der Zelldifferenzierung, Entzündungsreaktionen und kardiovaskulären Ereignisse.
  • Diabetes ist eine Krankheit, bei der die Fähigkeit eines Patienten, den Glucosespiegel im Blut zu kontrollieren, beeinträchtigt ist, da er die Fähigkeit, richtig auf die Wirkung des Insulins zu reagieren, teilweise verloren hat. Bei Typ-II-Diabetes (T2D), oftmals als nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus (NIDDM) bezeichnet, der 80–90% aller Diabetespatienten in Entwicklungsländern betrifft, produzieren die Langerhans'schen Inseln im Pankreas noch Insulin. Die Zielorgane, hauptsächlich die Muskeln, die Leber und das Fettgewebe, zeigen jedoch eine profunde Resistenz gegen Insulinstimulierung, und der Körper kompensiert dies durch die Produktion unphysiologisch hoher Konzentrationen an Insulin. In einem späteren Stadium der Krankheit sinkt jedoch die Insulinsekretion aufgrund der Ermüdung des Pankreas. Des weiteren ist T2D ein metabolisch-kardiovaskuläres Krankheitssyndrom. Unter den mit T2D in Verbindung stehenden Komorbiditäten befinden sich beispielsweise Insulinresistenz, Dyslipidämie, Hypertension, Endotheldysfunktion und entzündliche Atherosklerose.
  • Die aktuelle First-Line-Behandlung für Diabetes umfaßt im allgemeinen Fett- und Glucosearme Kost und Bewegung. Jedoch kann die Compliance mäßig sein, und wenn die Krankheit fortschreitet, wird die Behandlung mit Hypoglykämika, beispielsweise Sulfonylharnstoffen oder Metformin, notwendig. Eine vielversprechende neue Klasse an Arzneimitteln ist kürzlich eingeführt worden, welche die Patienten wieder auf ihr eigenes Insulin sensibilisieren (Insulinsensibilisatoren), wodurch die Blutzucker- und Triglyceridspiegel auf normal umschlagen, und wodurch die Notwendigkeit für exogenes Insulin aufgehoben oder zumindest verringert wird. Pioglitazon (ActosTM) und Rosiglitazon (AvandiaTM) gehören zu der Thiazolidindionklasse (TZD-Klasse) von PPARγ-Agonisten und waren die ersten Vertreter der Klasse, die für die NIDDM-Behandlung in mehreren Ländern zugelassen wurden. Diese Verbindungen verursachen jedoch Nebenwirkungen, einschließlich seltener, aber schwerer Lebertoxizität (wie mit Troglitazon) und erhöhtes Körpergewicht bei Menschen. Daher sind neue, bessere und effizientere Arzneimittel zur Behandlung von NIDDM dringend notwendig. Jüngste Studien stellten den Nachweis bereit, daß der Coagonismus von PPARα und PPARγ zu Verbindungen mit verbessertem therapeutischem Potential führen würde, d. h. diese Verbindungen sollten das Lipidprofil zusätzlich zu der Normalisierung der Glukose- und Insulinspiegel verbessern (Keller und Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4: 291–296, Macdonald und Lane: Current Biology, Bd. 5, S. 618–621 (1995)). Jüngste Beobachtungen lassen außerdem darauf schließen, daß es eine unabhängige PPARα-vermittelte Wirkung auf die Insulinsensibilisierung gibt, was sekundär zur Reduktion in Lipiden führen könnte (Guerre-Millo et al; J. Biol. Chem. 2000; 275: 16638–16642). Folglich wird erwartet, daß die Einführung von PPARα-Aktivität in PPARγ-Agonisten wirksamere Arzneimittel für die Behandlung und/oder Vorbeugung von Diabetes hervorbringt.
  • Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung übertreffen die Verbindungen, die in der Technik bekannt sind, insofern, als sie gleichzeitig und sehr effizient sowohl an PPARα als auch PPARγ binden und diese aktivieren. Daher kombinieren diese Verbindungen die anti-glykämische Wirkung der PPARγ-Aktivierung mit der anti-dyslipidämischen Wirkung der PPARα-Aktivierung. Demgemäß werden Plasmaglucose und -insulin reduziert (= Insulinsensibilisierung), Triglyceride verringert und HDL-Cholesterol erhöht (= verbessertes Lipidprofil). Überdies können solche Verbindungen auch LDL-Cholesterol verringern, den Blutdruck verringern und entzündlicher Atherosklerose entgegenwirken. Da mehrere Aspekte des T2D-Krankheitssyndroms von PPARα- und -γ-Coagonisten angesprochen werden, verfügen sie im Vergleich zu den Verbindungen, die bereits in der Technik bekannt sind, vermutlich über ein größeres therapeutisches Potential.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen ferner verbesserte pharmakologische Eigenschaften im Vergleich zu bekannten Verbindungen.
  • Wenn nicht anders angegeben, werden die folgenden Definitionen zur Darstellung und Definition der Bedeutung und des Umfangs der verschiedenen Ausdrücke angegeben, um die Erfindung hierin zu beschreiben.
  • In dieser Beschreibung wird der Ausdruck „nieder" für eine Gruppe verwendet, die aus ein bis sieben, bevorzugt ein bis vier Kohlenstoffatom(en) besteht.
  • Der Ausdruck „Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Der Ausdruck „Schutzgruppe" bezieht sich auf Gruppen, wie z. B. Acyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Silyl oder Imin-Derivate, die verwendet werden, um zeitweise die Reaktivität von funktionellen Gruppen zu blockieren. Allgemein bekannte Schutzgruppen sind z. B. t-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Fluorenylmethyloxycarbonyl oder Diphenylmethylen, die für den Schutz von Aminogruppen verwendet werden können, oder Niederalkyl-, β-Trimethylsilylethyl- und β-Trichlorethyl-ester, die für den Schutz von Carboxygruppen verwendet werden können.
  • Der Ausdruck „Alkyl", allein oder in Kombination mit anderen Gruppen, bezieht sich auf einen verzweigten oder geradkettigen, einwertigen, gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit ein bis zwanzig Kohlenstoffatomen, bevorzugt ein bis siebzehn Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt ein bis zehn Kohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck „Nieder-alkyl", allein oder in Kombination mit anderen Gruppen, bezieht sich auf einen verzweigten oder geradkettigen, einwertigen Alkylrest mit ein bis sieben Kohlenstoffatomen, bevorzugt ein bis vier Kohlenstoffatomen. Dieser Ausdruck wird ferner durch Reste veranschaulicht, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck „Fluor-nieder-alkyl" bezieht sich auf Niederalkylgruppen, die mit Fluor, bevorzugt mit bis zu 6 Fluoratomen, einfach oder mehrfach substituiert sind. Beispiele von Fluor-nieder-alkylgruppen sind z. B. CF3, CF3CH2 und (CF3)2CH.
  • Der Ausdruck „Alkoxy" bezieht sich auf die Gruppe R'-O-, worin R' Alkyl ist. Der Ausdruck „Nieder-alkoxy" bezieht sich auf die Gruppe R'-O-, worin R' Nieder-alkyl ist. Beispiele von Nieder-alkoxygruppen sind z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy und Hexyloxy.
  • Der Ausdruck „Fluor-nieder-alkoxy" bezieht sich auf die Gruppe R''-O-, worin R" Fluor-nieder-alkyl ist. Beispiele von Fluor-nieder-alkoxygruppen sind z. B. CF3-O, CF3CH2-O und (CF3)2CH-O.
  • Der Ausdruck „Nieder-alkenyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, umfassend eine olefinische Bindung und 2 bis 8, bevorzugt 2 bis 6, besonders bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispiele von Alkenylgruppen sind Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, Isopropenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl und Isobutenyl. Ein bevorzugtes Beispiel ist 2-Propenyl.
  • Der Ausdruck „Cycloalkyl" bezieht sich auf einen einwertigen carbocyclischen Rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Eine Cycloalkylgruppe kann gegebenenfalls mit Niederalkyl substituiert sein. Unsubstituierte Cycloalkylgruppen sind bevorzugt.
  • Der Ausdruck „bicyclisches Cycloalkyl" bezieht sich auf einen einwertigen Rest mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, umfassend zwei anellierte oder überbrückte Cycloalkylgruppen, wie Hexahydroindanyl, Decalinyl oder Norbornanyl. Eine bicyclische Cycloalkylgruppe kann gegebenenfalls mit Nieder-alkyl substituiert sein. Unsubstituierte bicyclische Cycloalkylgruppen sind bevorzugt.
  • Der Ausdruck „tricyclisches Cycloalkyl" bezieht sich auf einen einwertigen Rest mit 10 bis 13 Kohlenstoffatomen, umfassend drei anellierte oder überbrückte Cycloalkylgruppen, wie Adamantyl. Eine tricyclische Cycloalkylgruppe kann gegebenenfalls mit Nieder-alkyl substituiert sein. Unsubstituierte tricyclische Cycloalkylgruppen sind bevorzugt.
  • Der Ausdruck „Aryl" bezieht sich auf die Phenyl- oder Naphthylgruppe, bevorzugt die Phenylgruppe, die durch Halogen, Hydroxy, CN, CF3, NO2, NH2, N(H, Nieder-alkyl), N(Nieder-alkyl)2, Carboxy, Aminocarbonyl, Nieder-alkyl, Nieder-alkoxy, Phenyl und/oder Phenyloxy einfach oder zweifach substituiert, bevorzugt mono- oder disubstituiert sein kann. Bevorzugte Substituenten sind Halogen, CF3, Nieder-alkyl und/oder Nieder-alkoxy.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Salze" umfaßt Salze der Verbindungen der Formel (I) mit pharmazeutisch akzeptablen Basen, wie Alkalisalze, z. B. Na- und K-Salze, Erdalkalisalze, z. B. Ca- und Mg-Salze, und Ammonium- oder substituierte Ammoniumsalze, wie z. B. Trimethylammoniumsalze. Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Salze" bezieht sich ebenso auf diese Salze.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch solvatisiert, z. B. hydratisiert, werden. Die Solvatisierung kann im Verlauf des Herstellungsverfahrens herbeigeführt werden oder kann beispielsweise als eine Folge hygroskopischer Eigenschaften einer anfänglich wasserfreien Verbindung der Formel (I) (Hydratisierung) stattfinden. Der Ausdruck pharmazeutisch akzeptable Salze umfaßt auch pharmazeutisch akzeptable Solvate.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Ester" umfaßt Derivate der Verbindungen der Formel (I), in der eine Carboxygruppe zu einem Ester umgewandelt wurde. Nieder-alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, Nieder-alkoxy-nieder-alkyl, Amino-nieder-alkyl, Mono- oder Di-nieder-alkyl-amino-nieder-alkyl, Morpholino-nieder-alkyl, Pyrrolidino-nieder-alkyl, Piperidino-nieder-alkyl, Piperazino-nieder-alkyl, Nieder-alkyl-piperazino-nieder-alkyl und Aralkylester sind Beispiele von geeigneten Estern. Die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- und Benzylester sind bevorzugte Ester. Die Methyl- und Ethylester sind besonders bevorzugt. Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Ester" umfaßt ferner Verbindungen der Formel (I), in denen Hydroxygruppen in die entsprechenden Ester mit anorganischen oder organischen Säuren umgewandelt wurden, wie Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, die in lebenden Organismen nicht toxisch sind.
  • Ausführlich bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00060001
    worin
    R1 Alkyl, Fluorniederalkyl, Cycloalkyl, bicyclisches Cycloalkyl oder tricyclisches Cycloalkyl ist;
    R2 Wasserstoff, Niederalkyl oder Fluorniederalkyl ist;
    R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Niederalkyl, Fluorniederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxy, Fluorniederalkoxy, Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy oder Niederalkenyl sind, worin mindestens einer von R3, R4, R5 oder R6 nicht Wasserstoff ist, oder R3 und R4 aneinander gebunden sind, um zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Ring zu bilden, und R3 und R4 zusammen -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -O-(CH2)2-3- oder -(CH2)2-3-O- oder -(CH2)3-5- sind, und R5 und R6 wie oben definiert sind,
    R7 Niederalkyl oder Niederalkenyl ist;
    R8 Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
    n 1, 2 oder 3 ist;
    und pharmazeutisch akzeptable Salze und/oder pharmazeutisch akzeptable Ester davon.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die, worin R1 Niederalkyl, Fluorniederalkyl, Cycloalkyl, bicyclisches Cycloalkyl oder tricyclisches Cycloalkyl ist. Verbindungen, worin R1 Niederalkyl oder Cycloalkyl ist, sind stärker bevorzugt, und am stärksten bevorzugt ist R1 t-Butyl, 2,2-Dimethyl-propyl, Cyclopropyl oder Cyclohexyl. Wenn R1 Alkyl ist, ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R2 Niederalkyl, stärker bevorzugt Methyl.
  • Ferner sind Verbindungen der Formel (I), wie oben definiert, worin R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy sind, wobei mindestens einer von R3, R4, R5 oder R6 nicht Wasserstoff ist; oder R3 und R4 aneinander gebunden sind, um zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Ring zu bilden, und R3 und R4 zusammen -CH=CH-S- oder -CH=CH-CH=CH- sind, und R5 und R6 Wasserstoff sind, ebenso bevorzugt. Verbindungen, wie oben definiert, worin R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind, wobei mindestens einer von R3, R4, R5 oder R6 nicht Wasserstoff ist, sind ebenso bevorzugt, insbesondere die, worin R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind, wobei mindestens einer von R3, R4, R5 oder R6 nicht Wasserstoff ist.
  • Eine andere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin R3 und R4 aneinander gebunden sind, um zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Ring zu bilden, und R3 und R4 zusammen -CH=CH-S- oder -CH=CH-CH=CH- sind, und R5 und R6 Wasserstoff sind. Diese Verbindungen weisen folglich Formel (Ia) bzw. Formel (Ib) auf.
  • Figure 00080001
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind die, worin R7 Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder But-3-enyl ist. Ebenso bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin R8 Wasserstoff ist. Ebenso bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin n 1 oder 2, stärker bevorzugt 2 ist.
  • Die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindung der Formel (I) und die pharmazeutisch akzeptablen Ester der Verbindungen der Formel (I) bilden einzeln bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I).
  • Ferner beziehen sich die S-Enantiomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf eine bevorzugte Ausführungsform. Deshalb sind Verbindungen der Formel (Ic)
    Figure 00090001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und n wie zuvor definiert sind, ebenso bevorzugt.
  • Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    (S)-3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-ethoxy-propionsäure,
    (S)-2-But-3-enyloxy-3-{4-[2-(2-tert-butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-propionsäure,
    (S)-3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-3,5-dimethyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure,
    (S)-3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-3,5-dimethyl-phenyl}-2-propoxy-propionsäure,
    (S)-3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-3,5-dimethyl-phenyl}-2-isopropoxy-propionsäure,
    (S)-3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-ethoxy-propionsäure,
    (S)-2-But-3-enyloxy-3-{4-[2-(2-tert-butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure,
    3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-isopropoxy-propionsäure,
    3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-ethoxy-propionsäure,
    3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-methoxy-propionsäure,
    3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-isopropoxy-propionsäure,
    3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-ethoxy-propionsäure,
    3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-methoxy-propionsäure,
    3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-propoxy-propionsäure,
    3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-3,5-dimethyl-phenyl}-2-methoxy-propionsäure,
    3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-3,5-dimethyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure,
    3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-3-methyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure,
    3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-3-methyl-phenyl}-2-isopropoxy-propionsäure,
    3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-benzo[b]thiophen-7-yl]-2-ethoxy-propionsäure,
    3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-3,5-dimethyl-phenyl]-2-ethoxy-propionsäure,
    3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-3-methyl-phenyl]-2-ethoxy-propionsäure,
    3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-2-ethoxy-propionsäure,
    3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-benzo[b]thiophen-7-yl]-2-isopropoxy-propionsäure,
    3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-2-propoxy-propionsäure,
    3-{4-[2-(2-Cyclohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-3,5-dimethyl-phenyl}-2-isopropoxy-propionsäure,
    3-{4-[2-(2-Cyclohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-3,5-dimethyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure,
    3-{4-[2-(2-Cyclohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-ethoxy-propionsäure,
    3-{4-[2-(2-Cyclohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-propoxy-propionsäure,
    3-{4-[2-(2-Cyclopropyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-isopropoxy-propionsäure,
    3-{4-[2-(2-Cyclopropyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-ethoxy-propionsäure,
    3-{4-[2-(2-Cyclopropyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-propoxy-propionsäure,
    3-{4-[2-(2-Cyclopropyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-ethoxy-propionsäure,
    3-(4-{2-[2-(2,2-Dimethyl-propyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-2-propoxy-propionsäure,
    3-(4-{2-[2-(2,2-Dimethyl-propyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-2-ethoxy-propionsäure,
    3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-ethyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-ethoxy-propionsäure,
    3-(4-{2-[2-(2,2-Dimethyl-propyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-ethoxy-propionsäure,
    3-(4-{2-[2-(2,2-Dimethyl-propyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-isopropoxy-propionsäure,
    3-[4-(2-Cyclopropyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-2-ethoxy-propionsäure,
    3-[4-(2-Cyclopropyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-2-propoxy-propionsäure,
    3-[4-(2-Cyclopropyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-2-isopropoxy-propionsäure,
    3-[4-(2-Cyclopropyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-benzo[b]thiophen-7-yl]-2-propoxy-propionsäure,
    3-[4-(2-Cyclopropyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-benzo[b]thiophen-7-yl]-2-isopropoxy-propionsäure,
    3-[4-(2-Cyclopropyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-benzo[b]thiophen-7-yl]-2-ethoxy-propionsäure,
    3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-3,5-dimethyl-phenyl]-2-isopropoxy-propionsäure,
    3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-3-methyl-phenyl]-2-propoxy-propionsäure,
    [rac]-3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-2-methyl-phenyl]-2-ethoxy-propionsäure,
    [rac]3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-2-methyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure,
    (S)-3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-2-ethyl-phenyl]-2-ethoxy-propionsäure,
    (S)-3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-2-chlor-phenyl]-2-ethoxy-propionsäure,
    (S)-3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-2-methoxy-phenyl]-2-ethoxy-propionsäure,
    (S)-3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-2,6-dimethyl-phenyl]-2-ethoxy-propionsäure,
    (S)-3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-2,6-dimethyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure,
    3-{4-[3-(2-tert-Butyl-5-ethyl-oxazol-4-yl)-propoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-ethoxy-propionsäure,
    3-{4-[3-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-propoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-ethoxy-propionsäure,
    3-{4-[3-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-propoxy]-naphthalin-1-yl}-2-isopropoxy-propionsäure,
    3-{4-[3-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-propoxy]-naphthalin-1-yl}-2-ethoxy-propionsäure,
    3-{4-[3-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-propoxy]-naphthalin-1-yl}-2-propoxy-propionsäure,
    3-{4-[3-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-propoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-methoxy-propionsäure,
    2-Ethoxy-3-{4-[2-(2-isopropyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-propionsäure,
    2-Isopropoxy-3-{4-[2-(2-isopropyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-propionsäure,
    2-Ethoxy-3-{4-[3-(2-isopropyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-propoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure,
    2-Isopropoxy-3-{4-[3-(2-isopropyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-propoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure,
    2-Ethoxy-3-{4-[2-(2-isopropyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure,
    2-Isopropoxy-3-{4-[2-(2-isopropyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure,
    2-Ethoxy-3-{4-[3-(2-ethyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-propoxy]-naphthalin-1-yl}-propionsäure,
    2-Ethoxy-3-{4-[2-(2-ethyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure,
    2-Ethoxy-3-(4-{3-[2-(1-ethyl-propyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäure und
    2-Ethoxy-3-(4-{2-[2-(1-ethyl-propyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäure,
    und pharmazeutisch akzeptable Salze und/oder pharmazeutisch akzeptable Ester davon.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind die, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    (S)-3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-ethoxy-propionsäure,
    (S)-2-But-3-enyloxy-3-{4-[2-(2-tert-butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-propionsäure,
    3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-isopropoxy-propionsäure,
    3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-ethoxy-propionsäure,
    3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-isopropoxy-propionsäure,
    3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-3-methyl-phenyl}-2-isopropoxy-propionsäure,
    3-{4-[2-(2-Cyclohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-propoxy-propionsäure,
    3-{4-[2-(2-Cyclopropyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-propoxy-propionsäure,
    3-{4-[2-(2-Cyclopropyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-ethoxy-propionsäure,
    3-(4-{2-[2-(2,2-Dimethyl-propyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-2-propoxy-propionsäure und
    [rac]-3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-2-methyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure,
    und pharmazeutisch akzeptable Salze und/oder pharmazeutisch akzeptable Ester davon.
  • Verbindungen der Formel (I) können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen und können in Form von optisch reinen Enantiomeren, Gemischen aus Enantiomeren, wie beispielsweise Racematen, optisch reinen Diastereoisomeren, Gemischen aus Diastereoisomeren, diastereoisomeren Racematen oder Gemischen aus diastereoisomeren Racematen existieren. Die optisch aktiven Formen können beispielsweise durch Trennung der Racemate, durch asymmetrische Synthese oder asymmetrische Chromatographie erhalten werden (Chromatographie mit einem chiralen Adsorptionsmittel oder Elutionsmittel). Die Erfindung umfaßt alle diese Formen.
  • Es wird offensichtlich sein, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in dieser Erfindung an funktionellen Gruppen derivatisiert werden können, um Derivate bereitzustellen, die sich in vivo zurück in die Stammverbindung umwandeln können. Physiologisch akzeptable und metabolisch labile Derivate, die die Stammverbindungen der allgemeinen Formel (I) in vivo produzieren können, liegen ebenso im Umfang dieser Erfindung.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie oben definiert, wobei das Verfahren die Entfernung einer Schutzgruppe in einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 00140001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und n wie oben definiert sind und PG eine Schutzgruppe ist, umfaßt.
  • Mögliche Schutzgruppen PG in Verbindungen der Formel (II) sind z. B. Niederalkyl-, β-Trimethylsilylethyl- und β-Trichlorethyl-ester, die zur Schätzung der entsprechenden Carboxygruppe verwendet werden können. Niederalkylester-Schutzgruppen können in Gegenwart einer Base, wie z. B. LiOH oder NaOH, in einem Lösungsmittel, wie z. B. H2O, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder in einem Gemisch aus diesen Lösungsmitteln, z. B. in einem Temperaturbereich von 10 bis 50°C entfernt werden. Die β-Trichlorethyl-ester-Schutzgruppe kann in Gegenwart von Zn in Essigsäure, z. B. in einem Temperaturbereich von 10–50°C entfernt werden. Die β-Trimethylsilylethyl-ester-Schutzgruppe kann in Gegenwart von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran, z. B. in einem Temperaturbereich von 20–65°C entfernt werden. Verfahren zum Umwandeln einer Verbindung der Formel (I), wie oben definiert, zu einem pharmazeutisch akzeptablen Salz sind in der Technik bekannt.
  • Die Erfindung bezieht sich ferner auf Verbindungen der Formel (I), wie oben definiert, wenn sie gemäß einem Verfahren, wie oben definiert, hergestellt werden.
  • Wie oben beschrieben, können die Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung als Medikamente zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Krankheiten verwendet werden, die durch PPARα- und/oder PPARγ-Agonisten moduliert werden. Beispiele von solchen Krankheiten sind Diabetes, insbesondere nicht-insulinpflichtiger Diabetes mellitus, erhöhter Blutdruck, erhöhte Lipid- und Cholesterinspiegel, Atherosklerosekrankheiten, Stoffwechselsyndrom, Endotheldysfunktion, ein die Koagulation fördernder Zustand, Dyslipidämie, polyzystisches Ovarialsyndrom, Entzündungskrankheiten (wie z. B. Crohn'sche Krankheit, entzündliche Darmerkrankung, Blasendreieckentzündung, Pankreatitis, Cholestase/Fibrose der Leber und Krankheiten, die eine Entzündungskomponente aufweisen, wie z. B. Alzheimer-Krankheit oder beeinträchtigte/verbesserungsfähige kognitive Funktion) oder proliferative Krankheiten (Krebsarten, wie z. B. Liposarkom, Kolonkrebs, Prostatakrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs und Brustkrebs). Die Verwendung als Medikament für die Behandlung und/oder Vorbeugung von nicht-insulinpflichtigem Diabetes mellitus ist bevorzugt.
  • Die Erfindung bezieht sich daher ebenso auf pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung, wie oben definiert, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Adjuvans.
  • Ferner bezieht sich die Erfindung auf Verbindungen, wie oben definiert, zur Verwendung als therapeutisch wirksame Substanzen, insbesondere als therapeutisch wirksame Substanzen für die Behandlung und/oder Vorbeugung von Krankheiten, die durch PPARα- und/oder PPARγ-Agonisten moduliert werden. Beispiele von diesen Krankheiten sind Diabetes, insbesondere nicht-insulinpflichtiger Diabetes mellitus, erhöhter Blutdruck, erhöhte Lipid- und Choleste rinspiegel, Atherosklerosekrankheiten, Stoffwechselsyndrom, Endotheldysfunktion, ein die Koagulation fördernder Zustand, Dyslipidämie, polyzystisches Ovarialsyndrom, Entzündungskrankheiten und proliferative Krankheiten, bevorzugt nicht-insulinpflichtiger Diabetes mellitus.
  • Außerdem bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung von Verbindungen, wie oben definiert, zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung und/oder Vorbeugung von Krankheiten, die durch PPARα- und/oder PPARγ-Agonisten moduliert werden. Bevorzugte Beispiele von diesen Krankheiten sind Diabetes, insbesondere nicht-insulinpflichtiger Diabetes mellitus, erhöhter Blutdruck, erhöhte Lipid- und Cholesterinspiegel, Atherosklerosekrankheiten, Stoffwechselsyndrom, Endotheldysfunktion, ein die Koagulation fördernder Zustand, Dyslipidämie, polyzystisches Ovarialsyndrom, Entzündungskrankheiten und proliferative Krankheiten, bevorzugt nicht-insulinpflichtiger Diabetes mellitus. Diese Medikamente umfassen eine Verbindung, wie oben definiert.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können durch die nachstehend angegebenen Verfahren, durch die in den Beispielen angegebenen Verfahren oder durch analoge Verfahren hergestellt werden. Geeignete Reaktionsbedingungen für die einzelnen Reaktionsschritte sind dem Fachmann bekannt. Ausgangsmaterialien sind entweder kommerziell erhältlich oder können durch Verfahren, die zu den nachstehend angegebenen Verfahren analog sind, durch Verfahren, die in den im Text oder in den Beispielen zitierten Referenzen beschrieben sind, oder durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Homochirale Verbindungen der Formel (I) (Verbindungen 10 und 11 in Schema 1 und Verbindungen 6 und 7 in Schema 3) können gemäß den Verfahren, die in Schema 1 und 3 angegeben sind, oder durch analoge Verfahren hergestellt werden.
  • Racemate von Verbindungen der Formel (I) (Verbindungen 9 und Verbindungen 10 in Schema 2 und Verbindungen 9 und 11 in Schema 4) können z. B. gemäß den Verfahren, die in Schema 2 oder 4 angegeben sind, oder durch analoge Verfahren synthetisiert werden. Das optisch reine (S)-Enantiomer kann dann aus Racematen von Verbindungen der Formel (I) durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden, wie Trennung der Antipoden über diastereomere Salze durch Kristallisation mit optisch reinen Aminen, wie z. B. (R)- oder (S)-1-Phenyl-ethylamin, (R)- oder (S)-1-Naphthalin-1-yl-ethylamin, Brucin, Chinin, Chinidin, oder durch Trennung der Antipoden durch spezifische chromatographische Verfahren unter Verwendung von entweder einem chiralen Adsorptionsmittel oder einem chiralen Elutionsmittel.
  • Schema 1
    Figure 00170001
  • Homochirale alpha-Alkoxy-phenyl-propionsäureester der Formel 10 und freie Säuren der Formel 11 können gemäß dem Verfahren, das in Schema 1 angegeben ist, oder durch in der Technik bekannte analoge Verfahren hergestellt werden.
  • Das allgemein bekannte chirale Hilfsmittel 2 [(S)-4-Benzyl-oxazolidin-2-on] wird mit einem Alkoxy-acetylchlorid 1 in Gegenwart einer starken Base, wie n-Butyllithium, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von rund –78°C kondensiert, um den Baustein 3 herzustellen (Schritt a). Letzterer wird dann gemäß Literaturvorgehensweise [Tetrahedron Asymmetry (1999), 10, 1353–1367] mit Dibutylboron-triflat und einem tertiären Amin, wie Triethylamin, in Dichlormethan behandelt, um das entsprechende Boronenolat zu erzeugen, das anschließend bei niedrigen Temperaturen mit Aldehyden 4 (hergestellt wie in den Schemen 5 bis 11 dargestellt) umgesetzt wird, was zu den Verbindungen 5 (Schritt b) fuhrt. Bei diesen Aldolprodukten 5 ist eines der insgesamt vier möglichen Stereoisomere stark vorherrschend (Stereochemie, angegeben ohne eindeutigen Hinweis in bezug auf die Benzylstellung). Die Verbindungen 5 werden in phenolische Zwischenprodukte 8 über eine Drei-Schritt-Sequenz umgewandelt, umfassend: i) sorgfältig kontrollierte Esterbildung unter Verwendung von nur einem minimalen Überschuß eines Alkalialkoholats in dem entsprechenden Alkohol als Lösungsmittel oder in Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei Temperaturen zwischen –20°C und Raumtemperatur, um die Esterverbindungen 6 zu erhalten (Schritt c); ii) Entfernung der Benzylhydroxygruppe in 6 mit einem Reduktionsmittel, wie z. B. Triethylsilan, in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Boron-trifluorid, oder einer erotischen Säure, wie Trifluoressigsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Trifluoressigsäure selbst oder Dichlormethan, zwischen 0°C und 60°C, um die geschützten Phenolverbindungen 7 zu erhalten (Schritt d); iii) darauffolgende Entfernung der Schutzgruppe, z. B. eine Benzylgruppe, durch Standardtechnologie, z. B. katalytische Hydrierung, unter Verwendung von Wasserstoff und einem Katalysator, wie Palladium, oder unter Verwendung von Dimethylsulfid und Borontrifluoriddiethyletherat in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, um die Phenolverbindungen 8 (Schritt e) zu erhalten; die Reihenfolge der drei Reaktionsschritte c, d, e ist austauschbar, und die katalytische Hydrierung kann ebenso für die gleichzeitige Entfernung der Benzylhydroxyfunktion und einer Benzylschutzgruppe, bevorzugt unter Verwendung von Palladium auf Aktivkohle als Katalysator in Gegenwart einer Säure, wie Oxalsäure, in Lösungsmitteln, wie Alkoholen, bei Temperaturen um Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck bis zu 100 bar verwendet werden.
  • Die Alkyl-oxazolverbindungen 9 (hergestellt, wie in den Schemen 12 und 13 gezeigt) werden mit Phenolen 8 gemäß den allgemein bekannten Verfahrensweisen kondensiert: wenn R9 eine Hydroxygruppe darstellt, z. B. über Mitsunobu-Reaktion, z. B. mit Triphenylphosphin und Di-tert-butyl-, Diisopropyl- oder Diethyl-azodicarboxylat als Reagenzien; diese Umwandlung wird bevorzugt in einem Lösungsmittel, wie Toluol, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran, bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Alternativ können, wenn R9 eine Halogenid-, Mesylat- oder Tosylatkomponente darstellt, die Aryl-oxazolverbindungen 9 mit Phenolen 8 in Lösungsmitteln, wie N,N-Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton oder Methylethylketon, in Gegenwart einer schwachen Base, wie Cäsium- oder Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 140°C, bevorzugt rund 50°C, umgesetzt werden, um die Etherverbindungen 10 zu erhalten (Schritt f). Diese können gegebenenfalls gemäß den Standardverfahren, z. B. durch Behandlung mit einem Alkalihydroxid, wie LiOH oder NaOH, in einem polaren Lösungsmittelgemisch, wie Tetrahydrofuran/Ethanol/Wasser, hydrolysiert werden, was zu den Carbonsäuren 11 führt (Schritt g). Wenn sorgfältig kontrollierte Reaktionsbedingungen angewendet werden, wie in dem experimentellen Teil dargelegt, tritt kaum irgendeine Racemisierung während dieser Reaktionsfolge auf. Die optische Reinheit der Verbindungen 10 und 11 kann durch chirale HPLC oder durch 1H-NMR-Spektroskopie in Gegenwart eines chiralen Lösungsmittels, wie 1-(9-Anthryl)-2,2,2-trifluor-ethanol bestimmt werden und war in allen veranschaulichten Fällen höher als 95%.
  • Schema 2
    Figure 00200001
  • Die Aldehyde 1 (hergestellt, wie in den Schemen 5 bis 11 dargestellt) können mit einem Wittig-Salz 2, wie (1,2-Diethoxy-2-oxoethyl)triphenylphosphoniumchlorid oder (1,2-Dimethoxy-2-oxoethyl)triphenylphosphoniumbromid, in Lösungsmitteln, wie Isopropanol, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran, oder Gemischen davon in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,1,3,3-Tetramethyl-guanidin, bevorzugt zwischen 0°C und der Rückflußtemperatur der Lösungsmittel umgesetzt werden, um Acrylester 3 als E- und/oder Z-Isomere zu erhalten (Schritt a). Die Hydrierung von Zimtsäureestern 3 unter Verwendung von Palladium auf Aktivkohle als Katalysator, bevorzugt bei Raumtemperatur und 1 atm Wasserstoffdruck, in Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Essigsäure, Dichlormethan und Gemischen davon, ergab die racemischen Ester 7, vorausgesetzt, daß die Schutzgruppe reduktiv gespalten werden kann (Schritt e).
  • Alternativ werden die Aldehyde 1 mit dem Enolat von Alkoxy-essigsäureestern 4 (bevorzugt dem Lithiumenolat, hergestellt bei –78°C durch die Behandlung von 4 mit einer starken, nicht-nucleophilen Base, wie Lithiumdiisopropylamid in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran), bevorzugt bei Temperaturen um –78°C, in Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran, umgesetzt, was das Aldolprodukt 5 als ein Gemisch aus Diasteromeren ergab (Schritt b). Die Entfernung der Benzylhydroxygruppe, wie oben für die Umwandlung von Verbindungen 6 zu Verbindungen 7 in Schema 1 beschrieben, ergab racemische Ester 6 (Schritt d); darauffolgend kann die Entfernung der Schutzgruppe, z. B. eine Benzylgruppe, dann durch Standardtechnologie durchgeführt werden, wie für die Umwandlung von Verbindungen 7 zu Verbindungen 8 in Schema 1 beschrieben, um Phenolverbindungen 7 zu erhalten (Schritt g). Die katalytische Hydrierung kann ebenso verwendet werden, um in einem Schritt Benzyl-geschützte Hydroxyverbindungen 5 in Phenolverbindungen 7 umzuwandeln (Schritt f), wie für die Umwandlung von Verbindungen 6 zu den Verbindungen 8 in Schema 1 beschrieben. Die Spaltung der Schutzfunktion kann ebenso vor der Entfernung der Benzylhydroxygruppe durchgeführt werden; in einem solchen Fall können ähnliche Reaktionsbedingungen für die Entfernung der Benzylhydroxygruppe gewählt werden, wie bereits für die Umwandlung von Verbindungen 5 beschrieben.
  • Als ein alternatives Verfahren können die Verbindungen 5 mit katalytischen Mengen einer Säure, wie para-Toluolsulfonsäure, in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, bevorzugt unter Bedingungen, die die Entfernung des gebildeten Wassers ermöglichen, (z. B. mit einem Dean-Stark-Sammelgefäß oder in Gegenwart von Molekularsieben) bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur der Lösungsmittel behandelt werden, um Zimtsäureester 3 zu erhalten (Schritt c).
  • Die Umwandlung von Phenolzwischenprodukten 7 zu Ester 9 und/oder Säuren 10 kann in perfekter Analogie, wie für die homochiralen Phenolzwischenprodukte 8 in Schema 1 (Schritte h und i) beschrieben, durchgeführt werden.
  • Schema 3
    Figure 00220001
  • Homochirale alpha-Alkoxy-phenyl-propionsäureester der Formel 6 und freie Säuren der Formel 7 können ebenso gemäß einer linearen Synthesefolge, angegeben in Schema 3, hergestellt werden. Daher werden Reaktionstypen, die bereits in Schema 1 beschrieben sind, in einer unterschiedlichen Reihenfolge verwendet, beginnend mit der Kondensation von Alkyl-oxazolsynthonen 1 (hergestellt, wie in den Schemen 12 und 13 dargestellt) mit Phenolen 2 (hergestellt, wie in den Schemen 5 bis 11 dargestellt), was Etherverbindungen 3 ergab, die eine Aldehydkomponente tragen (Schritt a). Falls R3, R4, R5 oder R6 eine funktionelle Gruppe enthalten, die mit den folgenden Reaktionsschritten nicht kompatibel sein muß, z. B. eine phenolische OH-Funktion, dann sollte eine Schutzgruppe an eine solche funktionelle Gruppe, z. B. eine tert-Butyl-dimethyl-silylkomponente, gebunden werden. Eine solche Schutzgruppe kann dann zu einem späteren Zeitpunkt in der Reaktionsfolge entfernt werden.
  • Diese Etherverbindungen 3 werden dann mit den chiralen Synthonen (Verbindungen 3 in Schema 1) umgesetzt, wodurch die Aldoladdukte 4 gebildet werden (Schritt b). Die Entfernung der Benzylhydroxyfunktion in Verbindungen 4 führt zu Verbindungen 5 (Schritt c), die in die entsprechenden Ester 6 (Schritt d) oder Säuren 7 (Schritt e) umgewandelt werden können, wie für die analogen Reaktionen in Schema 1 bzw. 2 beschrieben.
  • Gegebenenfalls können Esterverbindungen 6 zu Säuren 7 hydrolysiert werden (Schritt f). Die optische Reinheit der Verbindungen 6 und 7 kann durch chirale HPLC oder durch 1H-NMR-Spektroskopie in Gegenwart eines chiralen Lösungsmittels, wie 1-(9-Anthryl)-2,2,2-trifluor-ethanol bestimmt werden und war in allen veranschaulichten Fällen höher als 95%.
  • Schema 4, Teil I
    Figure 00240001
  • Schema 4, Teil II
    Figure 00250001
  • Die Alkyl-oxazolverbindungen 2 (hergestellt, wie in den Schemen 12 und 13 dargestellt) werden mit Phenolen 1 oder Aldehyden 6 (hergestellt, wie in den Schemen 5 bis 11 dargestellt) in perfekter Analogie kondensiert, wie für homochirale Phenolzwischenprodukte 8 und Alkyl-oxazolverbindungen 9 in Schema 1 beschrieben; so werden Etherverbindungen 3 oder Aldehyde 5 erhalten (Schritt a). Erstere werden dann der Brommethylierung, z. B. durch Behandlung mit Trioxan und HBr, bevorzugt 62%ige wässerige HBr, in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt Dichlormethan, bevorzugt bei 0°C, unterzogen, wodurch ein hochreaktives, oft ziemlich instabiles Elektrophil 4 erhalten wird (Schritt b). Das Elektrophil 4 ist zur Alkylierung eines Enolats von Alkoxyessigsäureestern 7 (R8 = Niederalkyl), bevorzugt dem Lithiumenolat, hergestellt bei –78°C durch Behandlung von 7 mit einer starken, nicht- nucleophilen Base, wie Lithiumdiisopropylamid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, geeignet, wodurch Ester 9 erhalten werden (Schritt d). Um die Reaktivität des Enolatnucleophils zu erhöhen, wird die Reaktion bevorzugt in Gegenwart eines Hilfslösungsmittels, wie Hexamethylphosphoramid (HMPA) oder 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU), durchgeführt.
  • Alternativ werden die Aldehydverbindungen 5, die ebenso aus Etherzwischenprodukten 3 durch Vilsmeier-Formylierung oder durch Formylierung mit Dichlormethylmethylether in Gegenwart von Titantetrachlorid, bevorzugt in Dichlormethan bei Temperaturen zwischen –78°C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhältlich sind (Schritt c), mit einem Enolat von Alkoxyessigsäureestern 7 umgesetzt, wie für die analoge Reaktion von Verbindungen 1 und Verbindungen 4 in Schema 2 beschrieben, was die Aldolprodukte 8 als ein Gemisch aus Diasteromeren ergab (Schritt e). Die Entfernung der Benzylhydroxygruppe in Verbindungen 8 führt zu racemischen Estern 9 (Schritt f), wie für die analogen Reaktionen in Schema 1, 2 bzw. 3 beschrieben.
  • Alternativ können die Aldehyde 5 mit einem Wittig-Salz umgesetzt werden, wie für die Umwandlung von Verbindungen 1 zu Verbindungen 3 in Schema 2 beschrieben, wodurch Acrylester 10 als E- und/oder Z-Isomere erhalten werden (Schritt g). Die Hydrierung von Acrylestern 10, wie für die analoge Reaktion in Schema 2 beschrieben, führt zu Verbindungen 9 (Schritt h). Die Hydrolyse von racemischen Esterverbindungen 9 kann in perfekter Analogie durchgeführt werden, wie für die homochiralen Verbindungen 10 in Schema 1 beschrieben, was zu Carbonsäuren 11 führt (Schritt i).
  • Die Aldehyde 4 (Schema 1), Aldehyde 1 (Schema 2), Aldehyde 2 (Schema 3) und Aldehyde 6 (Schema 4) sind bekannt oder können durch in der Technik bekannte Verfahren synthetisiert werden. Beispiele für mögliche Synthesen von diesen Schlüsselzwischenprodukten werden in den Schemen 5 bis 11 angegeben.
  • Schema 5
    Figure 00270001
  • Bekannte Phenole 1 können in Aldehyde 3 entweder durch bekannte Formylierungsreaktionen, wie z. B. die Vilsmeier-Formylierung, durch Behandlung mit Hexamethylentetramin unter sauren Bedingungen, z. B. in Gegenwart von Schwefelsäure oder bevorzugt mit Trifluoressigsäure als Lösungsmittel zwischen 0°C und der Rückflußtemperatur von Trifluoressigsäure, oder durch Formylierung mit Dichlormethylmethylether in Gegenwart von Titantetrachlorid, bevorzugt in Dichlormethan, bei Temperaturen zwischen –78°C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels (Schritt a) umgewandelt werden; alternativ kann ein Zweischrittverfahren verwendet werden: die Einführung eines Halogenatoms in die para-Stellung, z. B. durch Verwendung von N-Brom- oder N-Iod-succinimid, z. B. in einem Gemisch aus konzentrierter Schwefelsäure und Tetrahydrofuran, bevorzugt bei Umgebungstemperatur, gefolgt von einem Metallhalogenaustausch, realisiert durch die Behandlung mit einem Alkyllithiumreagens, wie n-Butyllithium, bevorzugt bei Temperaturen von rund –78°C, und Quenchen des resultierenden Aryl-Li mit einem Formylübertragungsreagens, wie N,N-Dimethylformamid oder N-Formyl-piperidin (Schritte b und c). Alternativ kann eine Carbonylierungsreaktion für die Einführung der Formylgruppe in Schritt c verwendet werden, z. B. durch Verwendung von Natriumformiat, Bis(triphenylphosphin)palladium(II)dichlorid und CO-Gas, in einem Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, bevorzugt bei Temperaturen von rund 100°C.
  • Schema 6
    Figure 00280001
  • 4-Hydroxy-benzofuran 5 (R6 = H) [Synthetic Communications (1986), 16 (13), 1635–1640; Helvetica Chimica Acta (1933), 16, 121–129] und 4-Hydroxy-benzothiophen 9 (R6 = H) [Jpn. Kokai Tokkyo Koho (2001), 2001048876A2 ] sind bekannt. Daher können Cyclohexan-1,3-dione 1, die variable Substituenten R6 an der 5-Stellung tragen, mit Brom-Pyruvinsäure in Methanol in Gegenwart einer Base, wie Kaliumhydroxid, bei Temperaturen zwischen 0°C und der Rückflußtemperatur von Methanol, gefolgt von der Behandlung mit Salzsäure bei rund 100°C umgesetzt werden, wodurch Furancarbonsäuren 3 erhalten werden (Schritt a). Die Behandlung dieser Furancarbonsäuren 3 in einem inerten Lösungsmittel, wie Decahydronaphthalin, in Gegenwart eines Wasserstoffakzeptors, wie Dodecen und Palladium auf Kohlenstoff, bevorzugt unter Rückfluß, stellt Carboxybenzofurane 4 (Schritt b) bereit, die zu Benzofuranen 5 decarboxyliert werden, z. B. unter Verwendung von Kupferpulver in Chinolin bei Temperaturen zwischen 200°C und 240°C (Schritt c). Ähnlich den Umwandlungen, die in Schema 5 beschrieben sind, können Benzofurane 5 schließlich in formylierte Benzofuranzwischenprodukte 6 umgewandelt werden (Schritt d).
  • Die Behandlung von 2-Thiophencarbaldehyd 7 mit geeigneten Vinyl-Lithium- oder Vinyl-Magnesium-Derivaten in Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxy-ethan, bevorzugt in einem Temperaturbereich zwischen –78°C und Raumtemperatur, gefolgt von In-situ-Behandlung mit Essigsäureanhydrid ergab Thiophene 8 mit variabler Substitution R6 (Schritt e). Die Behandlung von Thiophenen 8 mit Kohlenmonoxid, bevorzugt bei einem Druck von 20 bis 60 bar, einem Palladiumkatalysator, wie Palladiumacetat, einem Phosphin, wie Triphenylphosphin, in Lösungsmittelgemischen, die typischerweise Essigsäureanhydrid, Triethylamin, Toluol oder Tetrahydrofuran enthalten können, bevorzugt in einem Temperaturbereich zwischen 100°C und 160°C, ergab nach der Verseifung der Acetatfunktion Benzothiophene 9 (Schritt f). Ähnlich den Umwandlungen, die in Schema 5 beschrieben sind, können Benzothiophene 9 schließlich in Benzothiophenzwischenprodukte 10 umgewandelt werden (Schritt g).
  • Schema 7
    Figure 00300001
  • 2-Hydroxy-3-methoxy-benzaldehyd 1, gegebenenfalls substituiert mit Brom in Stellung 5, kann in Benzo[b]thiophen-7-ol 6 oder 5-Brom-benzo[b]thiophen-7-ol 6 umgewandelt werden. Diese Sequenz kann analog zu dem Verfahren, das in J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1983 (12), 2973–7 für die Umwandlung von 2-Hydroxy-3-methoxy-benzaldehyd in Benzo[b]thiophen-7-ol beschrieben ist, durchgeführt werden. Sie umfaßt folgende Schritte: die Behandlung mit N,N-Dimethylthiocarbamoylchlorid in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer wässerigen Base, wie Kaliumhydroxid in Wasser oder in Gegenwart einer organischen Base, wie Diisopropylethylamin, bevorzugt bei Temperaturen zwischen 0°C und Raumtemperatur, erzeugt Thionocarbamate 2 (Schritt a); thermische Umlagerung von Verbindungen 2 ohne Lösungsmittel oder bevorzugt in einem inerten Lösungsmit tel, wie Diphenylether, bei Temperaturen zwischen 200°C und 280°C führt zu Arylthiocarbamaten 3 (Schritt b); Verseifung in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol mit einer Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, bevorzugt zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur der Lösungsmittel, führt dann zu Thiophenolen 4 (Schritt c); die Umsetzung dieser Thiophenole 4 mit Natriumchloracetat in Wasser oder einem Wasser/Alkohol-Gemisch in Gegenwart einer Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid in einem Temperaturbereich zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur der Lösungsmittel erzeugt dann Benzothiophencarbonsäuren 5 (Schritt d); Decarboxylierung, z. B. in Chinolin in Gegenwart von Kupferbronze bei Temperaturen zwischen 200°C und 240°C, gefolgt von Spaltung der Methyletherfunktion, z. B. durch Behandlung mit wässeriger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure unter Rückfluß, ergibt dann Benzo[b]thiophen-7-ole 6 (Schritt e). Ähnlich den Umwandlungen, die in Schema 5 beschrieben sind, können Benzo[b]thiophen-7-ole 6 schließlich in formylierte Benzo[b]thiophen-7-ol-zwischenprodukte 7 umgewandelt werden (Schritt f).
  • 7-Hydroxy-benzofuran ist bekannt [J. Med. Chem. (1987), 30(1), 62–7] und kommerziell erhältlich. In einer Sequenz, ähnlich der oben beschriebenen, kann das 5-Brom-Analogon aus 2-Hydroxy-3-methoxy-benzaldehyd 1 durch Umsetzung mit Ethylchlor-actetat in einem Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, bei Temperaturen zwischen 60°C und 120°C hergestellt werden, was Benzofurancarbonsäure 8 ergibt (Schritt g). Decarboxylierung, wie oben beschrieben, und darauffolgende Etherspaltung, bevorzugt mit Pyridinhydrochlorid bei Temperaturen von rund 200°C, führen dann zu 5-Brom-7-hydroxy-benzofuran 9 (Schritt h). Ähnlich den Umwandlungen, die in Schema 5 beschrieben sind, kann 5-Brom-7-hydroxy-benzofuran 9 schließlich in formyliertes 5-Brom-7-hydroxy-benzofuran-zwischenprodukt 10 (Schritt i) umgewandelt werden.
  • Schema 8
    Figure 00320001
  • 1-Hydroxy-4-formyl-naphthalin 1 und 2,3-anellierte Phenole 2 mit einer Ringgröße von 5, 6 und 7 sind kommerziell erhältlich oder bekannt [siehe J. Am. Chem. Soc. (1988), 110 (19), 6471–6480; U.S. (2000) 6121397 ; Int. PCT-Anmeldung (1999) WO 99/10339 ]. Ähnlich den Umwandlungen, die in Schema 5 beschrieben sind, können 2,3-anellierte Phenole 2 in formylierte 2,3-anellierte Phenole 3 umgewandelt werden (Schritt a).
  • 3-Brom-1-hydroxy-naphthalin 5, ein Zwischenprodukt, das eine Funktionalität trägt, die synthetische Modifikationen in einer späteren Phase erlaubt, kann aus 3-Nitro-1-methoxy-naphthalin 4 [Monatsh. Chem. (1992), 123 (6–7), 637–645] durch allgemein anerkannte Verfahren, d. h. Reduktion der Nitrofunktion, z. B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkata lysators, gefolgt von Diazotisierung, Sandmeyer-Reaktion und Spaltung der Methyletherfunktion hergestellt werden, was 3-Brom-1-hydroxy-naphthalin 5 ergab (Schritt b, c, d). Ähnlich den Umwandlungen, die in Schema 5 beschrieben sind, kann 3-Brom-1-hydroxy-naphthalin 5 in 3-Brom-4-formyl-1-hydroxy-naphthalin 6 umgewandelt werden (Schritt e).
  • Die 2,3-anellierten Carbonsäuren 7 sind bekannt, ihre 3-Bromanaloga 8 sind bekannt oder können durch anerkannte Verfahren der Bromierung von aromatischen Kernen hergestellt werden [J. Org. Chem. (1978), 43 (11), 2167–70; Ger. Offen. (1977), DE 2633905 ] (Schritt f). Diese 3-Brom-benzoesäuren können dann in die entsprechenden Phenole 9 durch bekannte Verfahren, wie z. B. erschöpfende Reduktion mit Boran zu dem entsprechenden Alkohol, Oxidation, z. B. unter Verwendung von Swern-Bedingungen (Oxalylchlorid/Dimethylsulfoxid/Triethylamin in Dichlormethan, –78°C bis Raumtemperatur), zu dem entsprechenden Aldehyd, gefolgt von Baeyer-Villiger-Oxidation mit Peressigsäure (40%) in Essigsäure (Schritte g, h, i) umgewandelt werden. Ähnlich den Umwandlungen, die in Schema 5 beschrieben sind, können Phenole 9 in Zwischenprodukte 10 umgewandelt werden (Schritt k).
  • Schema 9
    Figure 00340001
  • Die Brom-methoxy-Verbindung 1, charakterisiert durch einen anellierten Dihydro-2H-pyranring, ist bekannt [Can. J. Chem. (1982), 60 (16), 2093–8]. Die Spaltung der Methoxyetherfunktion mit Pyridinhydrochlorid bei Temperaturen von rund 200°C führt zu 3-Bromphenol 2 (Schritt a). Ähnlich den Umwandlungen, die in Schema 5 beschrieben sind, kann die Verbindung 2 in Zwischenprodukte 3 umgewandelt werden (Schritt b).
  • Der isomere Baustein kann folgendermaßen erhalten werden: Carbonsäure 4 [U. S. (1999), US 5856529 A ] kann bromiert werden, um so das 3-Bromderivat 5 (Schritt c) zu erhalten, das in Phenol 6 durch eine Sequenz analog zu der, die für die Umwandlung von Verbindungen 8 in Verbindungen 9 in Schema 8 beschrieben ist, umgewandelt werden kann (Schritte d, e, f). Ähnlich den Umwandlungen, die in Schema 5 beschrieben sind, kann Phenol 6 in Zwischenprodukt 7 (Schritt g) umgewandelt werden.
  • Schema 10
    Figure 00350001
  • Die 3-Brom-phenole 1 (Zwischenprodukte 6, Schema 7, Zwischenprodukte 9, Schema 7, Zwischenprodukte 5, Schema 8, Zwischenprodukte 9, Schema 8, sowie Zwischenprodukte 2 und 6, Schema 9), die gegebenenfalls eine Schutzfunktion tragen, können in analoge Phenole 2, die variable Substituenten R6 tragen, durch erstes Umwandeln der Bromverbindung in das entsprechende Aryllithiumderivat (z. B. unter Verwendung eines Alkyllithiumreagens in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bevorzugt bei einer Temperatur von rund –78°C) und dann Quenchen des letzteren mit einer Vielzahl von Elektrophilen unter Verwendung von Verfahren, die in der Technik allgemein bekannt sind, umgewandelt werden (Schritt a). Für die Synthese von Phenolen (R6 = OH) werden die Aryllithiumverbindungen mit Trimethylborat bei Temperaturen zwischen –78°C und der Rückflußtemperatur von Tetrahydrofuran umgesetzt, gefolgt von der Oxidation, z. B. mit N-Methylmorpholin-N-oxid oder H2O2/NaOH, bevorzugt bei der Rückflußtemperatur von Tetrahydrofuran [Vergleich Synlett 1995 (09), 931–932]. Diese Phenole 2 mit R6 gleich OH können dann in die entsprechenden Etherverbindungen durch allgemein bekannte Verfahren umgewandelt werden. Ähnlich der Reaktionsfolge, die in Schema 5 beschrieben ist, können Phenolverbindungen 2 schließlich in Phenolaldehydzwischenprodukte 3 umgewandelt werden (Schritt b).
  • Schema 11
    Figure 00360001
  • Die Phenole 1, gegebenenfalls geschützt, können ferner zu Phenolen 2, die zusätzliche Substituenten R5 tragen, durch bekannte Verfahren der elektrophilen aromatischen Substitution funktionalisiert werden. In vielen Fällen wird ein Gemisch aus ortho/para-Substitutions- und ortho/para-Disubstitutions-Produkten in Verhältnissen in Abhängigkeit der genauen Reaktionsbedingungen gebildet. In diesen Fällen können die Reaktionsbedingungen optimiert werden, um die höchstmögliche Ausbeute des Mono-ortho-Produktes zu erreichen; gegebenenfalls können Produktgemische ebenso in reine Isomere durch bekannte Verfahren getrennt werden, wie Kieselgelchromatographie (Schritt a). Die 4-Formylverbindungen 3 können aus Phenolen 1, gegebenenfalls geschützt, durch Umwandlungen, wie in Schema 5 (Schritt b) beschrieben, erhalten werden. Die 4-Formylverbindungen 3 können dann erneut als Ausgangsmaterialien unter Anwendung bekannter Verfahren der elektrophilen aromatischen Substitutionen verwendet werden, was zu Verbindungen 4 führt, die einen zusätzlichen R5-Substituenten tragen (Schritt c). Alternativ können die Verbindungen 4 aus Phenolen 2 durch Umwandlungen, wie in Schema 5 (Schritt d) beschrieben, erhalten werden.
  • Schema 12
    Figure 00370001
  • Die Aldehyde 1 (Schema 12) sind kommerziell erhältlich oder bekannt. Sie werden mit Diketo-monoximen 2 gemäß der Literaturvorgehensweise (Chem. Ber. (1915), 48, 897) in Gegenwart einer starken Säure, typischerweise HCl, in einem polaren Lösungsmittel, wie AcOH, kondensiert, wodurch die Oxazol-N-Oxide 3 erhalten werden (Schritt a). Die anschließende Behandlung mit POCl3 in Dichlormethan unter Rückfluß stellt die entsprechenden primären Chloride 4 bereit (Chem. Pharm. Bull. (1971), 19, 2050; Schritt b). Wir fanden überraschenderweise heraus, daß dieses Verfahren ebenso mit Alkyl-oxazol-N-Oxiden arbeitet. Jedoch, wenn R1 in 1 ein Wasserstoffatom in alpha-Stellung zu der Carbonylgruppe enthält, verläuft die Reaktion in einer regio-unselektiven Weise, und die Isomere müssen durch Chromatographie getrennt werden, gegebenenfalls nach dem nächsten Schritt. Diese Zwischenprodukte werden entweder als solche verwendet, gemäß der allgemein anerkannten Verfahren in die entsprechenden Alkohole oder aktivierten Alkohole, wie Mesylate oder Toxylate, oder in Bromide oder Iodide umgewandelt, oder schließlich weiter über SN2-Reaktion mit NaCN entwickelt, um über Nitrile 5 (Schritt c), erschöpfende Hydrolyse (Schritt d) und Reduktion (Schritt e), z. B. mit Boran in Tetrahydrofuran, die Bausteine 7 zu erhalten.
  • Die 4-Chlormethyl-2-alkyl-oxazole 4 mit R2 gleich Wasserstoff werden bevorzugt aus den entsprechenden Alkylcarboxamiden und 1,3-Dichloraceton hergestellt, wie z. B. in Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10 (17), 2041–2044 beschrieben.
  • Schema 13
    Figure 00380001
  • Die N-Acyl-glycinester 1 (Schema 13) sind entweder kommerziell erhältlich, bekannt oder können durch Standardvorgänge der N-Acylierung hergestellt werden. Mono-allylierte Ester 2 können leicht durch Doppeldeprotonierung von 1 mit einer starken, nicht-nucleophilen Base, wie LiHMDS, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, typischerweise bei –78°C, gefolgt von der Behandlung mit Allylbromid, erhalten werden, um selektiv die C-alkylierten Produkte 2 herzustellen (Schritt a). Standardhydrolyse erzeugt in termediäre Säuren 3 (Schritt b), die dann, gemäß allgemein anerkannter Literaturvorgehensweise (J. Med. Chem. (1996), 39,3897), in Verbindungen 4 (Schritt c) umgewandelt werden. Ringschluß zu dem Oxazol unter Verwendung von Trifluoressigsäure und Trifluoressigsäureanhydrid oder Burgess-Reagens (Methyl-N-triethylammoniosulfonyl-carbamat) erzeugt Schlüsselzwischenprodukte 5 (Schritt d), die schließlich über Hydroboration zu den Zielalkoholen 6, z. B, mit 9-BBN in THF und darauffolgender oxidativen Aufarbeitung mit H2O2 und NaOH entwickelt werden (Schritt e). Alternativ kann die Doppelbindung in 5 oxidativ gespalten werden, z. B. mit katalytischen Mengen von OsO4 und NaIO4 in einem Gemisch aus THF, Wasser und tBuOH, um nach der Reduktion des dadurch erhaltenen Aldehyds, z. B. mit NaBH4 in EtOH, den Alkohol 7 zu erhalten (Schritt f).
  • Die folgenden Tests können zur Bestimmung der Aktivität der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
  • Hintergrundinformationen zu den durchgeführten Assays sind in: Nichols JS et al. „Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", (1998) Anal. Biochem. 257: 112–119 zu finden.
  • Vollängen-cDNA-Klone von humanem PPARα und Maus-PPARγ wurden durch RT-PCR aus humaner Fett- bzw. Maus-Leber-cRNA erhalten, in Plasmidvektoren geklont und durch DNA-Sequenzierung verifiziert. Bakterien- und Säuger-Expressionsvektoren wurden konstruiert, um Glutathion-s-Transferase (GST) und Gal4DNA-Bindungsdomänenproteine zu erzeugen, die an die Liganden-Bindungsdomänen (LBD) von PPARγ (aa 174 bis 476) und PPARα (aa 167 bis 469) fusioniert sind. Hierfür wurden die Teile der geklonten Sequenzen, die die LBDs kodieren, aus den Vollängen-Klonen durch PCR amplifiziert und dann in die Plasmidvektoren subkloniert. Die endgültigen Klone wurden durch DNA-Sequenzanalyse verifiziert.
  • Die Induktion, Expression und Reinigung der GST-LBD-Fusionsproteine wurden an E. coli-Stamm-BL21-(pLysS)-Zellen durch Standardverfahren durchgeführt (Ref.: Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, herausgegeben von Ausubel et al.).
  • Radioligandenbindungsassay
  • Die PPARα-Rezeptorbindung wurde in TKE10 (10 mM Tris-HCl, pH 8, 50 mM KCl, 2 mM EDTA, 0,1 mg/ml Fettsäure-freies BSA und 10 mM DTT) untersucht. Für jedes der 96 Löcher wurden 2,4 μg-Äquivalent GST-PPARα-LBD-Fusionsprotein und Radioligand, z. B. 40.000 dpm 2(S)-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{4-[1,1-ditritio-2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure, in einem Volumen von 100 μl bei RT für 2 h inkubiert. Gebundener Ligand wurde von ungebundenem Liganden durch Festphasentrennung unter Verwendung von MultiScreen-Platten (Millipore), gefüllt mit 80 μl SG25, gemäß den Empfehlungen des Herstellers entfernt.
  • Die PPARγ-Rezeptorbindung wurde in TKE50 (50 mM Tris-HCl, pH 8, 50 mM KCl, 2 mM EDTA, 0,1 mg/ml Fettsäure-freies BSA und 10 mM DTT) untersucht. Für jede 96-Loch-Reaktion wurde ein 140 ng-Äquivalent GST-PPARγ-LBD-Fusionsprotein an 10 μg SPA-Kügelchen (PharmaciaAmersham) in einem Endvolumen von 50 μl durch Schütteln gebunden. Die resultierende Aufschlämmung wurde 1 Stunde bei RT inkubiert und 2 min bei 1300 g zentrifugiert. Der Überstand, der ungebundenes Protein enthielt, wurde entfernt, und das halbtrockene Pellet, das die Rezeptor-beschichteten Kügelchen enthielt, wurde erneut in 50 μl TKE gelöst. Für die Radioligandenbindung wurden beispielsweise 10.000 dpm 2(S)-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{4-[1,1-ditritio-2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure in 50 μl zugegeben, die Reaktion bei RT für 1 h inkubiert und eine Scintillation-Proximity-Zählung durchgeführt. Alle Bindungsassays wurden in 96-Loch-Platten durchgeführt und die Menge an gebundenem Liganden auf einem Packard TopCount unter Verwendung von OptiPlates (Packard) gemessen. Die nicht-spezifische Bindung wurde in Gegenwart von 10–4 M unmarkierter Verbindung bestimmt. Dosis-Wirkungs-Kurven wurden in dreifacher Ausfertigung in einem Konzentrationsbereich von 10–10 M bis 10–4 M erstellt.
  • Transkriptionale Luciferase-Reportergen-Assays
  • Babyhamsternierenzellen (BHK21 ATCC CCL10) konnten in DMEM-Medium, das 10% FKS enthielt, bei 37°C in einer Atmosphäre von 95% O2:5% CO2 heranwachsen. Die Zellen wurden in 6-Loch-Platten bei einer Dichte von 105 Zellen/Loch gesät und dann entweder mit den pFA-PPARγ-LBD- oder den pFA-PPARα-LBD-Expressionsplasmiden plus einem Reporterplasmid und einem Expressionsplasmid, das die sekretierbare Form von alkalischer Phosphatase (SEAP) kodiert, als eine Normierungskontrolle batch-transfektiert. Die Transfektion wurde mit dem Fugene 6-Reagens (Roche Molecular Biochemicals) gemäß dem vorgeschlagenen Protokoll erreicht. Sechs Stunden nach der Transfektion wurden die Zellen durch Trypsinisierung geerntet und in 96-Loch-Platten mit einer Dichte von 104 Zellen/Loch gesät. Nachdem die Zellen 24 Stunden anwachsen konnten, wurde das Medium entfernt und durch 100 μl Phenol-Rot-freies Medium, das die Testsubstanzen oder Kontrolliganden (Endkonzentration an DMSO 0,1%) enthielt, ersetzt. Nach der Inkubation der Zellen für 24 Stunden mit den Substanzen wurden 50 μl des Überstandes gewonnen und auf die SEAP-Aktivität analysiert (Roche Molecular Biochemicals). Der Rest des Überstandes wurde verworfen, 50 μl PBS wurden pro Loch zugegeben, gefolgt von einem Volumen Luciferase Constant-Light Reagent (Roche Molecular Biochemicals), um die Zellen zu lysieren und die Luciferasereaktion zu initiieren. Lumineszenz für sowohl SEAP als auch Luciferase wurde in einem Packard TopCount gemessen. Die Luciferaseaktivität wurde hinsichtlich der SEAP-Kontrolle normiert und die transkriptionale Aktivierung in Gegenwart einer Testsubstanz wurde als soundsovielfache Aktivierung gegenüber Zellen, die in Abwesenheit der Substanz inkubiert wurden, ausgedrückt. Die EC50-Werte wurden unter Verwendung des XLfit-Programms (ID Business Solutions Ltd. UK) berechnet.
  • Die freien Säuren der Verbindungen der vorliegenden Erfindung (R8 ist Wasserstoff) zeigten IC50-Werte von 0,1 nM bis 50 μM, bevorzugt 1 nM bis 10 μM für PPARα und PPARγ. Die Verbindungen zeigten ferner EC50-Werte von 0,1 nM bis 50 μM, bevorzugt 1 nM bis 10 μM für PPARα und PPARγ. Verbindungen, worin R8 nicht Wasserstoff ist, werden in vivo in Verbindungen, worin R8 Wasserstoff ist, umgewandelt. Die folgende Tabelle zeigt gemessene Werte für einige ausgewählte Verbindungen der vorliegenden Erfindung und für eine Verbindung, die in der Technik bereits bekannt ist (z. B.: Rosiglitazon, Drugs 1999, Bd. 57 (6), 921–930).
    PPARα IC50 PPARγ IC50 PPARα EC50 PPARγ EC50
    Beispiel 1 53 nmol/l 153 nmol/l 35 nmol/l 237 nmol/l
    Beispiel 8 nicht bestimmt 69 nmol/l 27 nmol/l 19 nmol/l
    Beispiel 31 nicht bestimmt 202 nmol/l 62 nmol/l 80 nmol/l
    Beispiel 33 nicht bestimmt 162 nmol/l 6 nmol/l 67 nmol/l
    Rosiglitazon inaktiv 1090 nmol/l inaktiv 405 nmol/l
  • Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch akzeptable Salze und Ester können als Medikamente verwendet werden, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate zur enteralen, parenteralen oder topischen Verabreichung. Sie können beispielsweise peroral, z. B. in Form von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, rektal, z. B. in Form von Zäpfchen, parenteral, z. B. in Form von Injektionslösungen oder Infusionslösungen, oder topisch, z. B. in Form von Salben, Cremes oder Ölen, verabreicht werden.
  • Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann in einer Art und Weise stattfinden, die einem Fachmann geläufig ist, in dem die gewünschten Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze zusammen mit geeigneten, nicht-toxischen, inerten, therapeutisch kompatiblen, festen oder flüssigen Trägermaterialien und nach Bedarf üblichen pharmazeutischen Adjuvanzien in eine galenische Verabreichungsform gebracht werden.
  • Geeignete Trägermaterialien sind nicht nur anorganische Trägermaterialien sondern auch organische Trägermaterialien. So können beispielsweise Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze als Trägermaterialien für Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Trägermaterialien für weiche Gelatinekapseln sind beispielsweise pflanzliche Öle, Wachse, Fette und halbfeste und flüssige Polyole (wobei in Abhängigkeit der Art des Wirkstoffes jedoch im Falle von weichen Gelatinekapseln keine Träger erforderlich sind). Geeignete Trägermaterialien zur Herstellung von Lösungen und Sirups sind beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker und dergleichen. Geeignete Trägermaterialien für Injektionslösungen sind beispielsweise Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerol und pflanzliche Öle. Geeignete Trägermaterialien für Zäpfchen sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette und halbfeste oder flüssige Polyole. Geeignete Trägermaterialien für topische Präparate sind Glyceride, halb-synthetische und synthetische Glyceride, hydrierte Öle, flüssige Wachse, flüssige Paraffine, flüssige Fettalkohole, Sterole, Polyethylenglycole und Cellulosederivate.
  • Übliche Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Benetzungsmittel und Emulgatoren, die Konsistenz verbessernde Mittel, Geschmacksverbesserer, Salze zur Variierung des osmotischen Drucks, Puffersubstanzen, Löslichmacher, Färbemittel und Maskierungsmittel und Antioxidationsmittel kommen als pharmazeutische Adjuvanzien in Betracht.
  • Die Dosierung der Verbindungen der Formel I kann innerhalb breiter Grenzen in Abhängigkeit der zu bekämpfenden Krankheit, des Alters und des jeweiligen Zustandes des Patienten und der Art der Verabreichung variieren und wird selbstverständlich in jedem speziellen Fall an die jeweiligen Erfordernisse angepaßt. Für erwachsene Patienten kommt eine tägliche Dosis von etwa 1 mg bis etwa 1000 mg, insbesondere etwa 1 mg bis etwa 100 mg, in Betracht. In Abhängigkeit der Dosierung wird die tägliche Dosis günstigerweise in mehreren Dosiereinheiten verabreicht.
  • Die pharmazeutischen Präparate enthalten günstigerweise etwa 0,5–500 mg, bevorzugt 0,5–100 mg, einer Verbindung der Formel I.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur ausführlicheren Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung.
  • Beispiele
  • Abkürzungen:
    • AcOEt = Ethylacetat, 9-BBN = 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan, nBu2BOTf = Dibutylborontriflat, DBAD = Di-tert-butylazodicarboxylat, DBU = 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, DEAD = Diethylazodicarboxylat, DIAD = Diisopropylazodicarboxylat, DMPU = 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, DMSO = Dimethylsulfoxid, Äqu. = Äquivalente, h = Stunde(n), HPLC = Hochleistungsflüssigchromatographie, LDA = Lithiumdiisopropylamid, min = Minute(n), POCl3 = Phosphor(V)-oxidchlorid, THF = Tetrahydrofuran
  • Beispiel 1
  • a] 2-tert-Butyl-4,5-dimethyl-oxazol-3-oxid
  • 10,0 g Pivaldehyd (116 mmol) wurden in 64 ml AcOH gelöst und mit 1,00 Äqu. Diacetylmonoxim (11,7 g) behandelt. Der Reaktionskolben wurde auf 0°C abgekühlt und ein Strom aus trockener HCl wurde für 30 min durch die Lösung (stark exotherm) hindurchgeperlt. Nach einer weiteren Stunde wurden 100 ml EtOEt zugegeben; das Produkt kristallisierte jedoch nicht. Deshalb wurden alle Lösungsmittel durch Eindampfung entfernt, und die Titelverbindung dadurch als gelbliches Öl erhalten (30 g, kontaminiert mit AcOH), das als solches für den nächsten Schritt verwendet wurde.
    MS: 170,3 (M+H)+.
  • b] 2-tert-Butyl-4-chlormethyl-5-methyl-oxazol
  • 30 g des oben hergestellten 2-tert-Butyl-4,5-dimethyl-oxazol-3-oxids (~ 115 mmol) wurden in 390 ml CH2Cl2 gelöst und tropfenweise mit 12,74 ml POCl3 (139 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt und dann durch vorsichtiges Gießen auf zerstoßenes Eis/3 N NaOH gequencht. Die Trennung der Schichten, die weitere Extraktion der wässerigen Phase mit CH2Cl2, das Trocknen der vereinigten organischen Phase über Natriumsulfat, die Eindampfung der Lösungsmittel und schließlich Flashchromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt = 85/15) ergaben 16,29 g der Titelverbindung als weiße Kristalle mit einem Smp. von 41–44°C.
    MS: 188,3 (M+H)+.
  • c] (2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-acetonitril
  • Zu 5,72 g NaCN (116,8 mmol), gelöst in 77 ml DMSO, wurden langsam über einen Tropftrichter 14,14 g des oben hergestellten 2-tert-Butyl-4-chlormethyl-5-methyl-oxazols (75,3 mmol) bei einer solchen Rate zugegeben, daß die Innentemperatur bei 25 bis 30°C blieb. Das Rühren wurde für weitere 1,5 h bei 35°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf zerstoßenes Eis/AcOEt gegossen, die organische Schicht mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Dadurch wurden 13,19 g des Titelproduktes erhalten, das ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet wurde.
    MS: 178,3 (M)+.
  • d] (2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-essigsäure
  • 13,19 g des oben hergestellten (2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-acetonitrils (74,0 mmol) wurden in 170 ml EtOH/Wasser = 1/1 gelöst und mit 5 Äqu. NaOH-Pellets (14,8 g) behandelt. Die Hydrolyse fand über Nacht bei 65°C statt. Das Gießen auf zerstoßenes Eis/HCl, die zweifache Extraktion mit AcOEt, das Waschen mit Wasser, das Trocknen über Natriumsulfat, gefolgt von Verdampfung der Lösungsmittel ergaben 13,77 g der Titelsäure als wachsartigen Feststoff.
    MS: 196,1 (M-H)–.
  • e] 2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethanol
  • 13,77 g der oben hergestellten (2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-essigsäure (69,8 mmol) wurden in 460 ml abs. THF gelöst und bei 0°C mit 174,5 ml von 1 M BH3THF (2,5 Äqu.) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann über Nacht bei Umgebungstemperatur gehalten. Vorsichtiges Quenchen mit Eis, zweifache Extraktion mit AcOEt, Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfung der Lösungsmittel hinterließen ein Rohprodukt, das für 60 min in MeOH unter Rückfluß erhitzt wurde, wodurch der freie Alkohol quantitativ freigesetzt wurde. Das Entfernen des Lösungsmittels und Flashchromatographie (SiO2, AcOEt) ergaben schließlich 9,23 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
    MS: 183,3 (M)+.
  • f] 4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-carbaldehyd
  • 0,800 g des oben hergestellten 2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethanols (4,37 mmol) wurden in 25 ml Toluol gelöst und bei 0°C nacheinander mit 0,752 g 4-Hydroxy-naphthalin-1-carbaldehyd (4,37 mmol), 1,145 g Triphenylphosphin (4,37 mmol) und 0,883 g (4,37 mmol) DIAD behandelt. Das Kühlbad wurde dann entfernt, und das Rühren für 4 h fortgesetzt. Das Gießen auf zerstoßenes Eis, die zweifache Extraktion mit EtOEt, das Waschen mit verd. NaOH und Wasser, das Trocknen über Natriumsulfat und die Eindampfung der Lösungsmittel, gefolgt von Flashchromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt = 6/4) und Kristallisation aus EtOEt, ergaben schließlich 0,791 g der Titelverbindung als gebrochen weiße Kristalle mit einem Smp. von 155–57°C (Zers.).
    MS: 338,3 (M+H)+.
  • g] (S)-4-Benzol-3-((2S,3R)-3-{4-[2-(2-tert-butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-ethoxy-3-hydroxy-propionyl)-oxazolidin-2-on
  • 0,234 g (S)-4-Benzyl-3-ethoxyacetyl-oxazolidin-2-on (0,889 mmol) wurden unter einer Argonatmosphäre in 3 ml abs. CH2Cl2 gelöst und mit 0,149 ml Triethylamin (1,2 Äqu.) behandelt. Nach dem Abkühlen auf –78°C wurde nBu2BOTf langsam zugegeben (0,980 ml einer 1 M-Lösung in CH2Cl2), und die Enolborinatbildung verlief für 15 min bei –78° und für 50 min bei 0°C. Nach dem erneuten Abkühlen wurde eine Lösung aus 0,300 g des oben hergestellten 4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-carbaldehyds (0,889 mmol) in 5 ml abs. CH2Cl2 langsam über einen Tropftrichter zugegeben und das Gemisch für 30 min bei –78°C und weitere 30 min bei 0°C gehalten. Das Gießen auf zerstoßenes Eis/NH4Cl, die zweifache Extraktion mit AcOEt, das Waschen mit Wasser, das Trocknen über Magnesiumsulfat und die Eindampfung der Lösungsmittel, gefolgt von Flashchromatographie (Kieselgel, Hexan/AcOEt = 1/1), hinterließ schließlich 0,268 g der Titelverbindung als weißen Schaum.
    MS: 601,4 (M+H)+.
  • h] (S)-4-Benzyl-3-((S)-3-{4-[2-(2-tert-butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-napthalin-1-yl}-2-ethoxy-propionyl)-oxazolidin-2-on
  • 0,267 g des oben hergestellten (S)-4-Benzyl-3-((2S,3R)-3-{4-[2-(2-tert-butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-napthalin-1-yl}-2-ethoxy-3-hydroxy-propionyl)-oxazolidin-2-ons (0,444 mmol) wurden in 1,4 ml Trifluoressigsäure gelöst, bei 0°C mit 0,353 ml Triethylsilan (5 Äqu.) behandelt und dann für 4 h bei 0°C gehalten, woraufhin DC das Verschwinden des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf zerstoßenes Eis/AcOEt/NaHCO3 gegossen, die organische Schicht mit Wasser gewaschen (pH der wässerigen Phase ~ 8), über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Flashchromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt = 65/35) ergab 0,237 g der Titelverbindung als weißen Schaum.
    MS: 585,4 (M+H)+.
  • i] (S)-3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-ethoxy-propionsäure
  • 0,237 g des oben hergestellten (S)-4-Benzyl-3-((S)-3-{4-[2-(2-tert-butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-ethoxy-propionyl)-oxazolidin-2-ons (0,405 mmol) wurden in 3 ml THF gelöst und mit 1,01 ml 1 N NaOH (2,5 Äqu.) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C gehalten, und das Fortschreiten der Hydrolyse mittels DC verfolgt. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch auf zerstoßenes Eis/AcOEt/verd. HCl gegossen, die organische Schicht mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Um das chirale Hilfsmittel zu entfernen, wurde das Rohprodukt erneut in EtOEt gelöst und mit 0,05 N NaOH extrahiert. Die wässerige Schicht wurde dann mit verd. HCl angesäuert, zweimal mit AcOEt extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die zweifache Kristallisation aus AcOEt/Hexan ergab schließlich 0,111 g des Titelproduktes als weiße Kristalle mit einem Smp. von 103–05°C.
    MS: 424,3 (M-H)–.
  • Beispiel 2
  • (S)-2-But-3-enyloxy-3-{4-[2-(2-tert-butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-propionsäure wurde analog zu Beispiel 1, aber in Schritt g] unter Verwendung von (S)-4-Benzyl-3-but-3-enyloxyacetyl-oxazolidin-2-on anstelle von (S)-4-Benzyl-3-ethoxyacetyl-oxazolidin-2-on, als weißer Schaum hergestellt.
    MS: 450,3 (M-H)–.
  • Der notwendige Baustein (S)-4-Benzyl-3-but-3-enyloxyacetyl-oxazolidin-2-on wurde folgendermaßen hergestellt:
  • a] But-3-enyloxy-essigsäure
  • Zu 480 mg NaH (50% in Mineralöl, ~ 20 mmol) in 10 ml abs. THF wurden bei 0°C 721 mg 3-Buten-1-ol (10 mmol) zugegeben und das Gemisch für 5 min gerührt (H2-Entwicklung). 1,39 g Bromessigsäure (10 mmol), gelöst in 10 ml THF, wurden dann zugegeben und das Gemisch für weitere 5 min bei 0°C und für 2 h bei Umgebungstemperatur gehalten. Das Gießen auf zerstoßenes Eis/HCl verd., die zweifache Extraktion mit AcOEt, das Waschen mit Salzlösung, das Trocknen über. Natriumsulfat und die Eindampfung der Lösungsmittel ergaben 1,65 g der Titelverbindung, kontaminiert mit Mineralöl, aber für den nächsten Schritt ausreichend rein.
  • b] (S)-4-Benzyl-3-methoxyacetyl-oxazolidin-2-on
  • 1,6 g der oben hergestellten But-3-enyloxy-essigsäure (9,9 mmol) wurden mit 3,35 ml = 5,03 g Oxalsäure (4 Äqu.) und einem Tropfen abs. DMF behandelt. Es setzte unmittelbar Gasentwicklung ein, und das Reaktionsgemisch wurde für 3 h gehalten. Die vorsichtige Eindampfung des Überschusses an Reagens und das Trocknen ergaben 1,35 g Säurechlorid, das ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet wurde. 1,77 g (S)-4-Benzyl-2-oxazolidinon (10 mmol) wurde in 30 ml abs. THF gelöst und auf –78°C abgekühlt. 6,67 ml von 1,5 M nBuLi (Hexan) wurden über eine Spritze zugegeben (stark exotherm), wodurch NH deprotoniert wurde. Zehn Minuten später wurde das rohe, oben hergestellte Säurechlorid, gelöst in 10 ml THF, zugegeben und das Rühren für 30 min bei –78°C und für 30 min bei 0°C fortgesetzt. Das Geißen auf zerstoßenes Eis/NH4Cl, die zweifache Extraktion mit AcOEt, das Waschen mit Wasser, das Trocknen über Natriumsulfat und die Eindampfung der Lösungsmittel, gefolgt von Flashchromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt = 7/3), ergaben 0,691 g der Titelverbindung als farbloses, viskoses Öl.
  • Beispiel 3
  • (S)-3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-3,5-dimethyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 1, aber in Schritt f] unter Verwendung von 3,5-Dimethyl-4-hydroxy-benzaldehyd als Kupplungspartner für die Mitsunobu-Reaktion anstelle von 4-Hydroxy-naphthalin-1-carbaldehyd, als farbloses Öl hergestellt.
    MS: 402,3 (M-H)–.
  • Beispiel 4
  • (S)-3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-3,5-dimethyl-phenyl}-2-propoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 3, aber in Schritt g] unter Verwendung von (S)-4-Benzyl-3-propoxyacetyl-oxazolidin-2-on anstelle von (S)-4-Benzyl-3-ethoxyacetyl-oxazolidin-2-on, als farbloser Feststoff hergestellt.
    MS: 416,2 (M-H)–.
  • Beispiel 5
  • (S)-3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-3,5-dimethyl-phenyl}-2-isopropoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 3, aber in Schritt g] unter Verwendung von (S)-4-Benzyl-3-isopropoxyacetyl-oxazolidin-2-on anstelle von (S)-4-Benzyl-3-ethoxyacetyl-oxazolidin-2-on, als farbloses Öl hergestellt.
    MS: 416,2 (M-H)–.
  • Beispiel 6
  • (S)-3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-ethoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 1, aber in Schritt f] unter Verwendung 4-Hydroxy-benzo[b]thiophen-7-carbaldehyd als Kupplungspartner für die Mitsunobu-Reaktion anstelle von 4-Hydroxy-naphthalin-1-carbaldehyd, als weiße Kristalle mit einem Smp. von 155–56°C hergestellt.
    MS: 430,3 (M-H)–.
  • Beispiel 7
  • (S)-2-But-3-enyloxy-3-{4-[2-(2-tert-butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure wurde analog zu Beispiel 2, aber in Schritt f] unter Verwendung von 4-Hydroxy-benzo[b]thiophen-7-carbaldehyd als Kupplungspartner für die Mitsunobu-Reaktion anstelle von 4-Hydroxy-naphthalin-1-carbaldehyd, als weiße Kristalle mit einem Smp. von 70–71°C hergestellt.
    MS: 456,4 (M-H)–.
  • Beispiel 8
  • a] 4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-carbaldehyd
  • 0,800 g des oben hergestellten (Beispiel 1, Schritt f]) 2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethanols (4,37 mmol) wurden in 25 ml Toluol gelöst und bei 0°C nacheinander mit 0,778 g 4-Hydroxy-benzo[b]thiophen-7-carbaldehyd (4,37 mmol), 1,145 g Triphenylphosphin (4,37 mmol) und 0,883 g (4,37 mmol) DIAD behandelt. Das Kühlbad wurde dann entfernt und das Rühren für 4 h fortgesetzt. Das Gießen auf zerstoßenes Eis, die zweifache Extraktion mit EtOEt, das Waschen mit verd. NaOH und Wasser, das Trocknen über Natriumsulfat und die Eindampfung der Lösungsmittel, gefolgt von Flashchromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt = 6/4) und Kristallisation aus EtOEt, ergaben schließlich 0,713 g der Titelverbindung als gebrochen weiße Kristalle mit einem Smp. von 140–42°C (Zers.).
    MS: 344,3 (M+H)+.
  • b] 3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-3-hydroxy-2-isopropoxy-propionsäureethylester
  • Eine LDA-Lösung in THF wurde gemäß der Standardverfahrensweise aus 0,300 g Diisopropylamin (2,97 mmol) und 1,69 ml von 1,6 M nBuLi (Hexan) in 7 ml abs. THF bei –10°C hergestellt. Nach dem Abkühlen auf –40°C wurden 0,395 g Ethylisopropoxyacetat (2,70 mmol), gelöst in 2,6 ml THF, zugegeben und das Rühren für 15 min fortgesetzt, wodurch die Enolatbildung beendet wurde. 0,309 g des oben hergestellten 4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-carbaldehyds (0,900 mmol), gelöst in 3,9 ml THF, wurde dann bei –78°C zugegeben und das Gemisch für weitere 30 min bei dieser Temperatur gehalten. Das Gießen auf zerstoßenes Eis/NH4Cl, die zweifache Extraktion mit AcOEt, das Waschen mit Wasser, das Trocknen über Natriumsulfat und die Eindampfung der Lösungsmittel, gefolgt von Flashchromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt = 1/1), ergaben 0,434 g der Titelverbindung (syn/anti-Isomere) als gelblichen Schaum.
    MS: 490,3 (M+H)+.
  • c] 3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-isopropoxy-propionsäureethylester
  • 0,434 g des oben hergestellten 3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-3-hydroxy-2-isopropoxy-propionsäureethylesters (0,886 mmol) wurden in 4,5 ml Trifluoressigsäure gelöst, bei 0°C mit 1,408 ml Triethylsilan (10 Äqu.) behandelt und dann für 2 h bei 0°C unter kräftigem Rühren gehalten, woraufhin DC das Verschwinden des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf zerstoßenes Eis/AcOEt/NaHCO3 gegossen, die organische Schicht mit Wasser gewaschen (pH der wäss. Phase ~ 8), über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Flashchromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt = 8/2) ergab 0,322 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
    MS: 474,4 (M+H)+.
  • d] 3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-isopropoxy-propionsäure
  • 0,322 g des oben hergestellten 3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-isopropoxy-propionsäureethylesters (0,680 mmol) wurden in 3,4 ml THF/EtOH = 1/1 gelöst, mit 1,133 ml von 3 N NaOH (5 Äqu.) behandelt und bei Umgebungstemperatur für 1,5 h gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf zerstoßenes Eis/AcOEt/HCl verd. gegossen, die organische Schicht mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die Kristallisation aus Hexan/AcOEt ergab schließlich 0,287 g der Titelverbindung als weißen Feststoff mit einem Smp. von 159–60°C.
    MS: 444,2 (M-H)–.
  • Beispiel 9
  • 3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-ethoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 8, aber in Schritt b] unter Verwendung von Ethylethoxyacetat anstelle von Ethylisopropoxyacetat, als weiße Kristalle mit einem Smp. von 152–53°C hergestellt.
    MS: 430,4 (M-H)–.
  • Beispiel 10
  • 3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-methoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 8, aber in Schritt b] unter Verwendung von Ethylmethoxyacetat anstelle von Ethylisopropoxyacetat, als weiße Kristalle mit einem Smp. von 163–65°C hergestellt.
    MS: 416,2 (M-H)–.
  • Beispiel 11
  • 3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-isopropoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 8, aber in Schritt a] unter Verwendung von 4-Hydroxynaphthalin-1-carbaldehyd anstelle von 4-Hydroxy-benzo[b]thiophen-7-carbaldehyd, als farbloser Schaum hergestellt.
    MS: 438,2 (M-H)–.
  • Beispiel 12
  • 3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-ethoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 11, aber in Schritt b] unter Verwendung von Ethylethoxyacetat anstelle von Ethylisopropoxyacetat, als weißer Feststoff hergestellt.
    MS: 424,3 (M-H)–.
  • Beispiel 13
  • 3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-methoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 11, aber in Schritt b] unter Verwendung von Ethylmethoxyacetat anstelle von Ethylisopropoxyacetat, als weiße Kristalle mit einem Smp. von 141–43°C hergestellt.
    MS: 410,4 (M-H)–.
  • Beispiel 14
  • 3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-propoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 11, aber in Schritt b] unter Verwendung von Ethylpropoxyacetat anstelle von Ethylisopropoxyacetat, als weiße Kristalle mit einem Smp. von 135–37°C hergestellt.
    MS: 438,3 (M-H)–.
  • Beispiel 15
  • 3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-3,5-dimethyl-phenyl}-2-methoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 13, aber in Schritt a] unter Verwendung von 3,5-Dimethyl-4-hydroxy-benzaldehyd als Kupplungspartner für die Mitsunobu-Reaktion anstelle von 4-Hydroxy-naphthalin-1-carbaldehyd, als weiße Kristalle mit einem Smp. von 78–80°C hergestellt.
    MS: 388,1 (M-H)–.
  • Beispiel 16
  • 3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-3,5-dimethyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 15, aber in Schritt b] unter Verwendung von Ethylethoxyacetat anstelle von Ethylmethoxyacetat, als weiße Kristalle mit einem Smp. von 104–06°C hergestellt.
    MS: 402,2 (M-H)–.
  • Beispiel 17
  • 3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-3-methyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 16, aber in Schritt a] unter Verwendung von 4-Hydroxy-3-methyl-benzaldehyd als Kupplungspartner für die Mitsunobu-Reaktion anstelle von 3,5-Dimethyl-4-hydroxy-benzaldehyd, als farbloses Öl hergestellt.
    MS: 388,2 (M-H)–.
  • Beispiel 18
  • 3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-3-methyl-phenyl}-2-isopropoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 17, aber in Schritt b] unter Verwendung von Ethylisopropoxyacetat anstelle von Ethylethoxyacetat, als farbloses Öl hergestellt.
    MS: 402,4 (M-H)–.
  • Beispiel 19
  • a] 4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-benzo[b]thiophen-7-carbaldehyd
  • 0,600 g 2-tert-Butyl-4-chlormethyl-5-methyl-oxazol (Beispiel 1, Schritt b], 3,197 mmol) wurden in 12 ml Aceton gelöst und nacheinander mit 0,570 g 4-Hydroxy-benzo[b]thiophen-7-carbaldehyd (3,197 mmol), 1,146 g Cs2CO3 (3,517 mmol) und 0,0265 g KI (0,16 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde dann unter einer Atmosphäre von Ar unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf zerstoßenes Eis gegossen, zweimal mit AcOEt extrahiert, die organische Schicht mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel i. V. entfernt. Flashchromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt = 8/2) ergab 0,901 g der Titelverbindung als weiße Kristalle mit einem Smp. von 119–20°C.
    MS: 330,3 (M+H)+.
  • b] 3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-benzo[b]thiophen-7-yl]-2-ethoxy-3-hydroxy-propionsäureethylester
  • Eine LDA-Lösung in THF wurde gemäß der Standardverfahrensweise aus 0,180 g Diisopropylamin (1,783 mmol) und 1,080 ml von 1,5 M nBuLi (Hexan) in 3 ml abs. THF bei –10°C hergestellt. Nach dem Abkühlen auf –75°C wurden 0,214 g Ethylethoxyacetat (1,62 mmol), gelöst in 1,0 ml THF, zugegeben und das Rühren für 30 min fortgesetzt, wodurch die Enolatbildung beendet wurde. 0,178 g des oben hergestellten 4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl-methoxy)-benzo[b]thiophen-7-carbaldehyds (0,540 mmol), gelöst in 2,0 ml THF, wurden dann bei –75°C zugegeben und das Gemisch für weitere 30 min bei dieser Temperatur gehalten. Das Gießen auf zerstoßenes Eis/NH4Cl, die zweifache Extraktion mit AcOEt, das Waschen mit Wasser, das Trocknen über Magnesiumsulfat und die Eindampfung der Lösungsmittel, gefolgt von Flashchromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt = 7/3), ergaben 0,201 g der Titelverbindung (syn/anti-Isomere) als gelbliches Öl.
    MS: 462,3 (M+H)+.
  • c] 3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-benzo[b]thiophen-7-yl]-2-ethoxy-propionsäureethylester
  • 0,200 g des oben hergestellten 3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-benzo[b]thiophen-7-yl]-2-ethoxy-3-hydroxy-propionsäureethylesters (0,433 mmol) wurden in 1,4 ml Trifluoressigsäure gelöst, bei 0°C mit 0,688 ml Triethylsilan (10 Äqu.) behandelt und dann für 6 h bei 0°C unter kräftigem Rühren gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf zerstoßenes Eis/AcOEt/NaHCO3 gegossen, die organische Schicht mit Wasser gewaschen (pH der wäss. Phase ~ 8), über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Flashchromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt = 8/2) ergab 0,127 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
    MS: 446,3 (M+H)+.
  • d] 3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-benzo[b]thiophen-7-yl]-2-ethoxy-propionsäure
  • 0,125 g des oben hergestellten 3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-benzo[b]thiophen-7-yl]-2-ethoxy-propionsäureethylesters (0,281 mmol) wurden in 1,7 ml THF/EtOH = 1/1 gelöst, mit 0,840 ml von 1 N NaOH (3 Äqu.) behandelt und bei Umgebungstemperatur für 1,0 h gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf zerstoßenes Eis/AcOEt/HCl verd. gegossen, die wässerige Phase erneut einmal mehr mit AcOEt extrahiert, die vereinigten organischen Schichten mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Kristallisation aus Hexan/AcOEt ergab schließlich 0,111 g der Titelverbindung als weiße Kristalle mit einem Smp. von 179–80°C.
    MS: 416,3 (M-H)–.
  • Beispiel 20
  • 3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-3,5-dimethyl-phenyl]-2-ethoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 19, aber in Schritt a] unter Verwendung von 3,5-Dimethyl-4-hydroxy-benzaldehyd als Kupplungspartner anstelle von 4-Hydroxy-benzo[b]thiophen-7-carbaldehyd, als weißer Schaum hergestellt.
    MS: 388,3 (M-H)–.
  • Beispiel 21
  • 3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-3-methyl-phenyl]-2-ethoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 19, aber in Schritt a] unter Verwendung von 4-Hydroxy-3-methyl- benzaldehyd als Kupplungspartner anstelle von 4-Hydroxy-benzo[b]thiophen-7-carbaldehyd, als weiße Kristalle mit einem Smp. von 95–97°C hergestellt.
    MS: 376,3 (M+H)+.
  • Beispiel 22
  • 3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-2-ethoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 19, aber in Schritt a] unter Verwendung von 4-Hydroxy-naphthalin-1-carbaldehyd als Kupplungspartner anstelle von 4-Hydroxy-benzo[b]thiophen-7-carbaldehyd, als weiße Kristalle mit einem Smp. von 185–86°C hergestellt.
    MS: 412,4 (M+H)+.
  • Beispiel 23
  • 3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-benzo[b]thiophen-7-yl]-2-isopropoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 19, aber in Schritt b] unter Verwendung von Ethylisopropoxyacetat anstelle von Ethylethoxyacetat, als weiße Kristalle mit einem Smp. von 166–67°C hergestellt.
    MS: 432,3 (M+H)+.
  • Beispiel 24
  • 3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-2-propoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 22, aber in Schritt b] unter Verwendung von Ethylpropoxyacetat anstelle von Ethylethoxyacetat, als weiße Kristalle mit einem Smp. von 169–70°C hergestellt.
    MS: 424,3 (M-H)–.
  • Beispiel 25
  • a] 2-Cyclohexyl-4,5-dimethyl-oxazol-3-oxid
  • 10,0 g Cyclohexancarboxaldehyd (89,1 mmol) wurde in 49 ml AcOH gelöst und mit 1,00 Äqu. Diacetylmonoxim (9,01 g) behandelt. Der Reaktionskolben wurde auf 0°C abgekühlt und ein Strom aus trockener HCl wurde für 30 min durch die Lösung (stark exotherm) hindurchgeperlt. Nach einer weiteren Stunde wurden 100 ml EtOEt zugegeben; das Produkt als ölige Schicht abgetrennt. Alle Lösungsmittel wurden durch Eindampfung entfernt, und die Titelverbindung dadurch als gebrochen weißer Halbfeststoff erhalten (25,1 g, kontaminiert mit kleinen Mengen an AcOH), ausreichend rein, um für den nächsten Schritt verwendet zu werden.
    MS: 196,2 (M+H)+.
  • b] 4-Chlormethyl-2-cyclohexyl-5-methyl-oxazol
  • 25,1 g des oben hergestellten 2-Cyclohexyl-4,5-dimethyl-oxazol-3-oxids (~ 88,8 mmol) wurden in 325 ml CH2Cl2 gelöst und tropfenweise mit 9,755 ml POCl3 (1,2 Äqu.) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt und dann durch vorsichtiges Gießen auf zerstoßenes Eis/3 N NaOH gequencht. Die Trennung der Schichten, die zusätzliche Extraktion der wässerigen Phase mit CH2Cl2, das Waschen mit Na2CO3 und Wasser, das Trocknen der vereinigten organischen Phase über Natriumsulfat, die Eindampfung der Lösungsmittel und schließlich Flashchromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt = 9/1) ergaben 4,12 g der Titelverbindung als gelbliches Öl, das in der 1H-NMR das typische Signal bei 4,46 ppm (2H) zeigt. Das andere, instabile Regioisomer wurde nicht isoliert.
  • c] (2-Cyclohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-acetonitril
  • Zu 1,464 g NaCN (29,88 mmol), gelöst in 20 ml DMSO, wurden langsam über einen Tropftrichter 4,12 g des oben hergestellten 4-Chlormethyl-2-cyclohexyl-5-methyl-oxazols (19,28 mmol) bei einer solchen Rate zugegeben, daß die Innentemperatur bei 25 bis 30°C blieb. Das Rühren wurde für weitere 2 h bei 35°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf zerstoßenes Eis/AcOEt gegossen, die organische Schicht mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Flashchromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt = 8/2) ergab 1,900 g der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit.
    MS: 204,1 (M)+.
  • d] (2-Cyclohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-essigsäure
  • 1,900 g des oben hergestellten (2-Cyclohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-acetonitrils (9,30 mmol) wurden in 21 ml EtOH/Wasser = 1/1 gelöst und mit 5 Äqu. NaOH-Pellets (1,86 g) behandelt. Die Hydrolyse konnte über Nacht bei 60°C fortschreiten. Nach dem Abkühlen wurde 25%ige HCl zugegeben, gefolgt von AcOEt. Nach der Trennung der zwei Schichten, wurde die wäss. Phase erneut mit AcOEt extrahiert, die vereinigten organischen Schichten mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch 1,920 g der Titelsäure als hellbrauner, wachsartiger Feststoff erhalten wurden.
    MS: 222,0 (M-H)–.
  • e] 2-(2-Cyclohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethanol
  • 1,920 g der oben hergestellten (2-Cyclohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-essigsäure (8,60 mmol) wurden in 56 ml abs. THF gelöst und bei 0°C mit 21,5 ml von 1 M BH3THF (2,5 Äqu.) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann über das Wochenende bei Umgebungstemperatur gehalten. 3,5 ml MeOH wurden zugegeben und das Gemisch für 3 h bei Umgebungstemperatur und für 3 h bei 50°C gerührt, wodurch der freie Alkohol freigesetzt wurde. Das Entfernen der Lösungsmittel i. V., gefolgt von Flashchromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt = 4/6) ergab schließlich 1,314 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
    MS: 210,2 (M+H)+.
  • f] 4-[2-(2-Cyclohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-3,5-dimethyl-benzaldehyd
  • 0,400 g des oben hergestellten 2-(2-Cyclohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethanols (1,91 mmol) wurden in 10 ml Toluol gelöst und bei 0°C nacheinander mit 0,287 g 3,5-Dimethyl-4-hydroxybenzaldehyd (1,91 mmol), 0,501 g Triphenylphosphin (1,91 mmol) und 0,387 g (1,91 mmol) DIAD behandelt. Das Kühlbad wurde dann entfernt und das Rühren für 2 h fortgesetzt. Das Gießen auf zerstoßenes Eis, die zweifache Extraktion mit AcOEt, das Waschen mit verd. NaOH und Wasser, das Trocknen über Natriumsulfat und die Eindampfung der Lösungsmittel, gefolgt von Flashchromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt = 85/15), ergaben schließlich 0,415 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
    MS: 342,2 (M+H)+.
  • g] 3-{4-[2-(2-Cyclohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-3,5-dimethyl-phenyl}-3-hydroxy-2-isopropoxy-propionsäureethylester
  • Eine LDA-Lösung in THF wurde gemäß der Standardverfahrensweise aus 0,162 g Diisopropylamin (1,60 mmol) und 1,00 ml von 1,5 M nBuLi (Hexan) in 3 ml abs. THF bei –10°C hergestellt. Nach dem Abkühlen auf –78°C wurden 0,219 g Ethylisopropoxyacetat (1,50 mmol), gelöst in 0,8 ml THF, zugegeben und das Rühren für 30 min fortgesetzt, wodurch die Enolatbildung beendet wurde. 0,169 g des oben hergestellten 4-[2-(2-Cyclohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-3,5-dimethyl-benzaldehyds (0,495 mmol), gelöst in 2 ml THF, wurden dann bei –78°C zugegeben und das Gemisch für 10 min bei dieser Temperatur gehalten. Das Gießen auf zerstoßenes Eis/NH4Cl, die zweifache Extraktion mit AcOEt, das Waschen mit Wasser, das Trocknen über Natriumsulfat und die Eindampfung der Lösungsmittel, gefolgt von Flashchromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt = 65/35), ergab 0,191 g der Titelverbindung (syn/anti-Isomere) als farbloses, klebriges Öl.
    MS: 488,5 (M+H)+.
  • h] 3-{4-[2-(2-Cyclohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-3,5-dimethyl-phenyl}-2-isopropoxy-propionsäureethylester
  • 0,189 g des oben hergestellten 3-{4-[2-(2-Cyclohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-3,5-dimethyl-phenyl}-3-hydroxy-2-isopropoxy-propionsäureethylesters (0,388 mmol) wurden in 1,5 ml Trifluoressigsäure gelöst, bei 0°C mit 0,620 ml Triethylsilan (10 Äqu.) behandelt und dann für 32 h bei RT unter kräftigem Rühren gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf zerstoßenes Eis/AcOEt/NaHCO3 gegossen, die organische Schicht mit Wasser gewaschen (pH der wäss. Phase ~ 9), über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Flashchromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt = 8/2) ergab 0,182 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
    MS: 472,4 (M+H)+.
  • i] 3-{4-[2-(2-Cyclohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-3,5-dimethyl-phenyl}-2-isopropoxy-propionsäure
  • 0,181 g des oben hergestellten 3-{4-[2-(2-Cyclohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-3,5-dimethyl-phenyl}-2-isopropoxy-propionsäureethylesters (0,384 mmol) wurden in 6 ml THF/EtOH = 1/1 gelöst, mit 0,959 ml von 2 N NaOH (5 Äqu.) behandelt und bei Umgebungstemperatur für 14 h gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf zerstoßenes Eis/AcOEt/HCl verd. gegossen, die wässerige Phase erneut einmal mehr mit AcOEt extrahiert, die vereinigten organischen Schichten mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Aufkochen in Hexan, gefolgt von Dekantierung nach dem Abkühlen, ergab 0,149 g der Titelverbindung als hellgelbes Öl.
    MS: 442,4 (M-H)–.
  • Beispiel 26
  • 3-{4-[2-(2-Cyclohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-3,5-dimethyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 25, aber in Schritt g] unter Verwendung von Ethylethoxyacetat anstelle von Ethylisopropoxyacetat, als farbloses Öl hergestellt.
    MS: 430,4 (M+H)+.
  • Beispiel 27
  • 3-{4-[2-(2-Cyclohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-ethoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 25, aber in Schritt f] unter Verwendung von 4-Hydroxy-naphthalin-1-carbaldehyd als Kupplungspartner anstelle von 3,5-Dimethyl-4-hydroxybenzaldehyd und in Schritt g] Ethylethoxyacetat anstelle von Ethylisopropoxyacetat, als weißer Feststoff mit einem Smp. von 101–04°C (Zers.) hergestellt.
    MS: 452,3 (M+H)+.
  • Beispiel 28
  • 3-{4-[2-(2-Cyclohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-propoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 27, aber in Schritt g] unter Verwendung von Ethylpropoxyacetat anstelle von Ethylethoxyacetat, als weißer Feststoff mit einem Smp. von 106–07°C hergestellt.
    MS: 466,4 (M+H)+.
  • Beispiel 29
  • 3-{4-[2-(2-Cyclopropyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-isopropoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 28, aber die gesamte Reaktionsfolge in Schritt a] beginnend mit Cyclopropancarboxaldehyd anstelle von Cyclohexancarboxaldehyd und in Schritt g] unter Verwendung von Ethylisopropoxyacetat anstelle von Ethylpropoxyacetat, als gebrochen weißer Schaum hergestellt.
    MS: 424,3 (M+H)+.
  • In Schritt b] wurden beide Produkte isoliert und folgendermaßen charakterisiert:
    36,27 g 2-Cyclopropyl-4,5-dimethyl-oxazol-3-oxid (152 mmol, hergestellt aus Cyclohexancarboxaldehyd und Diacetylmonoxim, wie oben beschrieben) wurden in 555 ml CH2Cl2 gelöst und tropfenweise mit 16,75 ml POCl3 (1,2 Äqu.) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt und dann durch vorsichtiges Gießen auf zerstoßenes Eis/3 N NaOH gequencht. Die Trennung der Schichten, die zusätzliche Extraktion der wässerigen Phase mit CH2Cl2, das Waschen mit Na2CO3 und Wasser, das Trocknen der vereinigten organischen Phase über Natriumsulfat, die Eindampfung der Lösungsmittel und schließlich Flashchromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt = 9/1) ergaben in den weniger polaren Fraktionen 6,53 g 2-(1,3-Dichlor-propyl)-4,5-dimethyl-oxazol (MS: 207,1, 209,1 (M+)) und in den stärker polaren Fraktionen 10,33 g 4-Chlormethyl-2-cyclopropyl-5-methyl-oxazol als farblose Flüssigkeit, die in dem 1H-NMR die typischen Signale bei 4,42 ppm (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,97–2,03 ppm (m, 1H), 0,98–1,04 ppm (m, 4H) zeigt.
    MS: 171,1 (M)+.
  • Beispiel 30
  • 3-{4-[2-(2-Cyclopropyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-ethoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 29, aber in Schritt g] unter Verwendung von Ethylethoxyacetat anstelle von Ethylisopropoxyacetat, als weißer Schaum hergestellt.
    MS: 410,3 (M+H)+.
  • Beispiel 31
  • 3-{4-[2-(2-Cyclopropyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-propoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 29, aber in Schritt f] unter Verwendung von 4-Hydroxy-benzo[b]thiophen-7-carbaldehyd als Kupplungspartner anstelle von 4-Hydroxy-naphthalin-1-carbaldehyd und in Schritt g] unter Verwendung von Ethylpropoxyacetat anstelle von Ethylisopropoxyacetat, als gebrochen weißer Feststoff mit einem Smp. von 61–63°C hergestellt.
    MS: 430,3 (M+H)+.
  • Beispiel 32
  • 3-{4-[2-(2-Cyclopropyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-ethoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 31, aber in Schritt g] unter Verwendung von Ethylethoxyacetat anstelle von Ethylpropoxyacetat, als weißer Schaum hergestellt.
    MS: 416,2 (M+H)+.
  • Beispiel 33
  • 3-(4-{2-[2-(2,2-Dimethyl-propyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-2-propoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 28, aber die gesamte Reaktionsfolge in Schritt a] beginnend mit 3,3-Dimethylbutyraldehyd anstelle von Cyclohexancarboxaldehyd, als farbloses Öl hergestellt.
    MS: 452,3 (M-H)–.
  • In dieser Abfolge ergab der Reaktionsschritt b] ein 7/1-Gemisch für das unerwünschte 2-(1-Chlor-2,2-dimethyl-propyl)-4,5-dimethyl-oxazol gegenüber dem gewünschten 4-Chlormethyl-2-(2,2-dimethyl-propyl)-5-methyl-oxazol.
  • Beispiel 34
  • 3-(4-{2-[2-(2,2-Dimethyl-propyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-2-ethoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 33, aber in Schritt g] unter Verwendung von Ethylethoxyacetat anstelle von Ethylpropoxyacetat, als hellgelber Schaum hergestellt.
    MS: 440,4 (M+H)+.
  • Beispiel 35
  • 3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-ethyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-ethoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 9, aber unter Verwendung von 2-(2-tert-Butyl-5-ethyl-oxazol-4-yl)-ethanol anstelle von 2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethanol für die Mitsunobu-Kupplung, als weiße Kristalle mit einem Smp. von 146–48°C hergestellt.
    MS: 444,3 (M-H)–.
  • Das vorherige Zwischenprodukt kann folgendermaßen hergestellt werden:
  • a] (2,2-Dimethyl-propionylamino)-essigsäureethylester
  • 10,00 g Glycinethylesterhydrochlorid (71,6 mmol) und 21,97 ml NEt3 (2,2 Äqu.) wurden in 210 ml CH2Cl2 gelöst und zwischen 0°C und 5°C tropfenweise mit 9,256 ml Benzoylchlorid (1,05 Äqu.), gelöst in 30 ml CH2Cl2, behandelt. Das Reaktionsgemisch konnte Umgebungstemperatur (2,5 h) erreichen und wurde dann durch vorsichtiges Gießen auf zerstoßenes Eis/HCl/AcOEt gequencht. Die Trennung der Schichten, die zusätzliche Extraktion der wässerigen Phase mit AcOEt, das Waschen mit Na2CO3 und Salzlösung, das Trocknen der vereinigten organischen Phase über Natriumsulfat und die Eindampfung der Lösungsmittel hinterließen schließlich 13,06 g der reinen Titelverbindung als farblose Flüssigkeit.
    MS: 188,3 (M+H)+.
  • b] 2-(2,2-Dimethyl-propionylamino)-pent-4-ensäureethylester
  • 13,06 g des oben hergestellten (2,2-Dimethyl-propionylamino)-essigsäureethylesters (69,75 mmol) wurde in 350 ml abs. THF gelöst und auf –78°C abgekühlt. 146 ml von 1 M Lithiumhexamethyldisilazid in THF (2,1 Äqu.) wurden langsam über einen Tropftrichter zu gegeben. Nach dem Halten der gelben Suspension für 30 min bei –78°C wurden 6,491 ml Allylbromid (1,1 Äqu.) zugegeben, und das Rühren für 15 min bei derselben Temperatur und für 40 min bei 0°C fortgesetzt. Das Gießen des homogenen Reaktionsgemisches auf zerstoßenes Eis/HCl, die zweifache Extraktion mit AcOEt, das zweifache Waschen mit Wasser, das Trocknen über Natriumsulfat und die Eindampfung der Lösungsmittel, gefolgt von Flashchromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt = 8/2), ergaben 10,50 g der Titelverbindung als farblosen Feststoff. Außerdem wurden 2,70 g des di-allylierten Produktes (2-Allyl-2-(2,2-dimethylpropionylamino)-pent-4-ensäureethylester) aus den weniger polaren Fraktionen erhalten.
    MS: 228,1 (M+H)+.
  • c] 2-(2,2-Dimethyl-propionylamino)-pent-4-ensäure
  • 10,50 g des oben hergestellten 2-(2,2-Dimethyl-propionylamino)-pent-4-ensäureethylesters (46,19 mmol) wurden in 146 ml eines 1:1-Gemisches aus EtOH und THF gelöst und unter Abkühlung mit einem Eisbad mit 46,19 ml von 2 N NaOH (2 Äqu.) behandelt. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch auf zerstoßenes Eis/AcOEt/HCl gegossen, die wässerige Phase erneut einmal mehr mit AcOEt extrahiert, die vereinigten organischen Schichten mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Dadurch wurden 8,45 g des Titelproduktes als weißer Feststoff mit einem Smp. von 87–88°C erhalten.
    MS: 198,2 (M-H)+.
  • d] 2,2-Dimethyl-N-(1-propionyl-but-3-enyl)-propionamid
  • 4,27 g der oben synthetisierten 2-(2,2-Dimethyl-propionylamino)-pent-4-ensäure (21,43 mmol) wurden in 13,5 ml Pyridin gelöst, mit 132,81 ml Propionsäureanhydrid (5 Äqu.) behandelt und auf 100°C für 15 h erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 10,04 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch für 45 min bei 90°C gehalten. Vorsichtiges Gießen auf zerstoßenes Eis/HCl, die zweifache Extraktion mit AcOEt, das zweimalige Waschen mit Na2CO3 und Wasser, das Trocknen über Natriumsulfat und die Eindampfung der Lösungsmittel, gefolgt von Flashchromatographie (Kieselgel, Hexan/AcOEt = 8/2), hinterließen schließlich 2,10 g der Titelverbindung als gelbliches Öl.
    MS: 212,2 (M-H)–.
  • e] 4-Allyl-2-tert-butyl-5-ethyl-oxazol
  • 2,10 g des oben hergestellten 2,2-Dimethyl-N-(1-propionyl-but-3-enyl)-propionamids (9,94 mmol) wurden mit 16,74 ml Trifluoressigsäure (219 mmol) und 8,29 ml Trifluoressig säureanhydrid (6 Äqu.) behandelt und für 4 h bei 50°C gehalten, woraufhin DC das Verschwinden des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf zerstoßenes Eis/Na2CO3 gegossen, die wässerige Schicht (pH ~ 8) zweimal mit AcOEt extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Flashchromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt = 95/5) ergab 1,29 g der Titelverbindung als gelbliche Flüssigkeit.
    MS: 194,3 (M+H)+.
  • f] 2-(2-tert-Butyl-5-ethyl-oxazol-4-yl)-ethanol
  • 0,596 g des oben hergestellten 4-Allyl-2-tert-butyl-5-ethyl-oxazols (3,083 mmol) wurden in 10 ml THF und 4 ml Wasser gelöst. 0,387 ml einer 2,5%igen OsO4-Lösung in tBuOH (0,01 Äqu.) und 1,405 g NaIO4 (2,13 Äqu.) wurden zugegeben, und die exotherme Reaktion konnte für 30 min fortschreiten. Nach dem DC-Check wurde das Reaktionsgemisch auf zerstoßenes Eis gegossen, zweimal mit AcOEt extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch ~ 0,6 g rohes Aldehyd bereitgestellt wurden. Dies wurde erneut in 9 ml EtOH gelöst und durch Zugeben von 0,233 g NaBH4 (2 Äqu.) bei 0°C reduziert. Nach 1 h bei derselben Temperatur ergab die Standardaufarbeitung nach der Endreinigung durch Flashchromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt = 1/1) 0,386 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
    MS: 198,3 (M+H)+.
  • Beispiel 36
  • 3-(4-{2-[2-(2,2-Dimethyl-propyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-ethoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 34, aber unter Verwendung von 4-Hydroxy-benzo[b]thiophen-7-carbaldehyd als Kupplungspartner anstelle von 4-Hydroxy-naphthalin-1-carbaldehyd für die Mitsunobu-Kupplung, als farbloser Schaum hergestellt.
    MS: 446,3 (M+H)+.
  • Beispiel 37
  • 3-(4-{2-[2-(2,2-Dimethyl-propyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-isopropoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 36, aber in dem Aldol-Schritt unter Verwendung von Ethylisopropoxyacetat anstelle von Ethylpropoxyacetat, als gebrochen weißer Schaum hergestellt.
    MS: 460,4 (M+H)+.
  • Beispiel 38
  • 3-[4-(2-Cyclopropyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-2-ethoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 22, aber die gesamte Reaktionsfolge beginnend mit Cyclopropancarboxaldehyd anstelle von Pivaldehyd, als weißer Feststoff mit einem Smp. von 166–68°C hergestellt.
    MS: 394,2 (M-H)–.
  • Beispiel 39
  • 3-[4-(2-Cyclopropyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-2-propoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 38, aber in dem Aldol-Schritt unter Verwendung von Ethylpropoxyacetat anstelle von Ethylethoxyacetat, als weißer Feststoff mit einem Smp. von 116–19°C hergestellt.
    MS: 408,3 (M-H)–.
  • Beispiel 40
  • 3-[4-(2-Cyclopropyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-2-isopropoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 38, aber in dem Aldol-Schritt unter Verwendung von Ethylisopropoxyacetat anstelle von Ethylethoxyacetat, als weißer Feststoff mit einem Smp. von 129–30°C hergestellt.
    MS: 408,3 (M-H)–.
  • Beispiel 41
  • 3-[4-(2-Cyclopropyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-benzo[b]thiophen-7-yl]-2-propoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 39, aber unter Verwendung von 4-Hydroxy-benzo[b]thiophen-7-carbaldehyd als Kupplungspartner anstelle von 4-Hydroxy-naphthalin-1-carbaldehyd für die Mitsunobu-Kupplung, als weißer Feststoff mit einem Smp. von 88–89°C hergestellt.
    MS: 414,2 (M-H)–.
  • Beispiel 42
  • 3-[4-(2-Cyclopropyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-benzo[b]thiophen-7-yl]-2-isopropoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 41, aber in dem Aldol-Schritt unter Verwendung von Ethylisopropoxyacetat anstelle von Ethylpropoxyacetat, als gebrochen weißer Feststoff mit einem Smp. von 71–72°C hergestellt.
    MS: 414,2 (M-H)–.
  • Beispiel 43
  • 3-[4-(2-Cyclopropyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-benzo[b]thiophen-7-yl]-2-ethoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 41, aber in dem Aldol-Schritt unter Verwendung von Ethylethoxyacetat anstelle von Ethylpropoxyacetat, als weißer Feststoff mit einem Smp. von 153–54°C hergestellt.
    MS: 400,1 (M-H)–.
  • Beispiel 44
  • 3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-3,5-dimethyl-phenyl]-2-isopropoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 23, aber unter Verwendung von 3,5-Dimethyl-4-hydroxy-benzaldehyd als Kupplungspartner anstelle von 4-Hydroxy-benzo[b]thiophen-7-carbaldehyd für die Mitsunobu-Kupplung, als farbloses, viskoses Öl hergestellt.
    MS: 402,4 (M-H)–.
  • Beispiel 45
  • 3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-3-methyl-phenyl]-2-propoxy-propionsäure wurde analog zu Beispiel 21, aber in dem Aldol-Schritt unter Verwendung von Ethylpropoxyacetat anstelle von Ethylethoxyacetat, als farbloses, viskoses Öl hergestellt.
    MS: 388,3 (M-H)–.
  • Beispiel 46
  • a] 3-(4-Benzyloxy-2-methyl-phenyl)-2(Z,E)-ethoxy-acrylsäureethylester
  • Eine Suspension aus (1,2-Diethoxy-2-oxoethyl)triphenylphosphoniumchlorid [Tetrahedron 50 (25), 7543–56 (1994)] (35,5 g, 82,9 mmol) und DBU (13,6 ml, 91,2 mmol) in THF (60 ml) wurde für 10 min bei Umgebungstemperatur gerührt. 4-Benzyloxy-2-methyl-benzaldehyd (12,5 g, 55,2 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 16 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck konzentriert, der Rest wurde in AcOEt aufgenommen und mit gesättigter wässeriger NH4Cl-Lösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und der Rest durch Säulenchromatographie gereinigt (Kie selgel, Hexan/AcOEt), wodurch 14,5 g (42,6 mmol, 77%) der Titelverbindung als gelbe Flüssigkeit erhalten wurden.
    MS: 340,2 (M)+, 249,2, 147,1, 91,1.
  • b] [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-2-methyl-phenyl)-propionsäureethylester
  • Eine Lösung aus 3-(4-Benzyloxy-2-methyl-phenyl)-2(Z,E)-ethoxy-acrylsäureethylester (1 g, 2,9 mmol) in Ethanol (50 ml) wurde über 10% Palladium auf Aktivkohle (250 mg) bei Umgebungstemperatur für 2 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch 600 mg (2,4 mmol, 81%) der Titelverbindung als gelbe Flüssigkeit erhalten wurden, die in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    MS: 270,4 (M+NH4)+, 253 (M)+, 207,2, 165,3.
  • c] [rac]-3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-2-methyl-phenyl]-2-ethoxy-propionsäureethylester
  • Ein Gemisch aus [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-2-methyl-phenyl)-propionsäureethylester (50 mg, 0,2 mmol), 2-tert-Butyl-4-chlormethyl-5-methyl-oxazol (41 mg, 0,22 mmol, Beispiel 1, Schritt b]), Cäsiumcarbonat (71 mg, 0,22 mmol) und einer Spur von Kaliumiodid wurde in Aceton (5 ml) suspendiert. Die Suspension wurde unter Rückfluß für 14 h erhitzt, das Lösungsmittel unter reduziertem Druck eingedampft, und der Rest in 2 N HCl/Eiswasser 1/1 und Ethylacetat gelöst. Die Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden zweimal mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rest durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/AcOEt), wodurch 50 mg (0,12 mmol, 63%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
    MS: 426,3 (M+Na)+, 404,4 (M+H)+, 361,3, 291,4, 225,4, 152,2.
  • d] [rac]-3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-2-methyl-phenyl]-2-ethoxy-propionsäure
  • Zu einer Lösung aus [rac]-3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-2-methyl-phenyl]-2-ethoxy-propionsäureethylester (50 mg, 0,124 mmol) in THF/Methanol 2/1 (0,75 ml) wurde eine wässerige 1 N LiOH-Lösung (0,75 ml, 0,72 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt, mit wässeriger 1 N HCl- Lösung unter Eiskühlung neutralisiert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde in 1 N HCl/Eiswasser 1/1 und Ethylacetat gelöst, die Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Eiswasser/Salzlösung 1/1 gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, wodurch die Titelverbindung (44 mg, 0,117 mmol, 95%) als farblose Kristalle erhalten wurde.
    MS: 374,1 (M-H)–, 328,2, 281,0, 229,2.
  • Beispiel 47
  • a] [rac]-3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-2-methyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäureethylester
  • Analog zu der Mitsunobu-Verfalirensweise, die in Beispiel 1, Schritt f, beschrieben ist, wurde [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-2-methyl-phenyl)-propionsäureethylester (Beispiel 46 b]) mit 2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethanol (Beispiel 1, Schritt e]) in Gegenwart von Triphenylphosphin und Di-tert-butylazodicarboxylat umgesetzt, wodurch [rac]-3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-2-methyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäureethylester als farbloses Öl erhalten wurde.
    MS: 440,4 (M+Na)+, 418,4 (M+H)+, 374,4, 349,4, 282,3, 226,3.
  • b] [rac]-3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-2-methyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure
  • Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 46 d] beschrieben ist, wurde [rac]-3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-2-methyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäureethylester mit LiOH behandelt, wodurch [rac]-3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-2-methyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure als farblose Flüssigkeit erhalten wurde.
    MS: 388,1 (M-H)–, 341,9, 310,9, 254,9.
  • Beispiel 48
  • a] 1-Ethyl-3-(phenylmethoxy)-benzol
  • Zu einer Suspension aus Kaliumcarbonat (17 g, 123 mmol) in N,N-Dimethylformamid (40 ml) wurde eine Lösung aus 3-Ethyl-Phenol (14,8 ml, 123 mmol) in N,N-Dimethyl formamid (40 ml) bei 2°C unter einer Argonatmosphäre zugegeben. Nach dem Rühren für 50 min bei 2°C wurde Benzylbromid (14,6 ml, 123 mmol) über einen Zeitraum von 15 min bei 2°C zugegeben. Die Suspension wurde für weitere 30 min bei 2°C und für 12 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Zugeben von Eiswasser (250 ml) wurde die Lösung zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Eindampfung des Lösungsmittels ergab ein gelbes Öl, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel, Cyclohexan), wodurch 24,3 g (114 mmol, 93%) der Titelverbindung als gelbe Flüssigkeit erhalten wurden.
    MS: 212,2 (M+H)+, 183,1, 91,2, 65,1.
  • b] 1-Brom-2-ethyl-4-(phenylmethoxy)-benzol
  • Zu einer Lösung aus 1-Ethyl-3-(phenylmethoxy)-benzol (15 g, 71 mmol) in THF (200 ml) wurden N-Bromsuccinimid (16,3 g, 92 mmol) und konzentrierte Schwefelsäure (2,4 ml) zugegeben. Die Lösung wurde für 5 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Natriumbicarbonat (3,6 g) und wässerige 10%ige NaHSO3-Lösung (400 ml) wurden unter Eiskühlung zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 10 min gerührt und dann in Ethylacetat gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Eiswasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck ergab ein gelbes Öl, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel, Cyclohexan), wodurch 17,1 g (58,7 mmol, 83%) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhalten wurden.
    MS: 292,0 (M)+, 290,0 (M)+, 212,2, 91,1, 65,2.
  • c] 4-Benzyloxy-2-ethyl-benzaldehyd
  • Eine 1,6 M Lösung aus n-BuLi in Hexan (44,4 ml, 69,9 mmol) wurde innerhalb 10 min zu einer gerührten abgekühlten (–85°C) Lösung aus 1-Brom-2-ehyl-4-(phenylmethoxy)-benzol (18,5 g, 63,5 mmol) in trockenem THF (22 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 h bei –85°C unter einer Argonatmosphäre gerührt. N,N-Dimethylformamid (25,5 ml, 330,4 mmol) wurde zugegeben, und die Temperatur konnte sich langsam auf Raumtemperatur erhöhen. Eine wässerige gesättigte NH4Cl-Lösung (70 ml) wurde unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck ergab ein gelbes Öl, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel, Cyclohexan/AcOEt), wodurch 11,9 g (49,5 mmol, 78%) der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurden.
    MS: 240,1 (M+H)+, 91,1, 77,1, 65,2.
  • d] (S)-4-Benzyl-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloxy-2-ethyl-phenyl)-2-ethoxy-3-hydroxy-propionyl]-oxazolidin-2-on
  • (S)-4-Benzyl-3-ethoxyacetyl-oxazolidin-2-on (6,21 g, 24 mmol) (für die Herstellung von (S)-4-Benzyl-3-ethoxyacetyl-oxazolidin-2-on siehe: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353–1367) wurde in trockenem Dichlormethan (135 ml) unter einer Argonatmosphäre gelöst, und die Lösung wurde auf –78°C abgekühlt. Triethylamin (3,98 ml, 28 mmol) wurde zugeben, gefolgt von der langsamen Zugabe, über ungefähr 20 min, von Di-n-butylborontriflat (1 M-Lösung in Dichlormethan, 25 ml, 25 mmol), so daß die Reaktionstemperatur unter –70°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde bei –78°C für 50 min gerührt, das Kühlbad wurde durch ein Eisbad ersetzt, und das Gemisch bei 0°C für weitere 50 min gerührt, bevor es erneut auf –78°C abgekühlt wurde. Eine Lösung aus 4-Benzyloxy-2-methyl-benzaldehyd (6 g, 24 mmol) in trockenem Dichlormethan (65 ml) wurde über ca. 45 min zugegeben, so daß die Reaktionstemperatur unter –70°C gehalten wurde. Das resultierende Gemisch wurde bei –78°C für 45 min gerührt, von –78°C auf 0°C erwärmt und bei 0°C für weitere 1,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser/Salzlösung gegossen und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rest durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/AcOEt), wodurch 6,9 g (13,7 mmol, 58%) der Titelverbindung als gelber Schaum erhalten wurden. Gemäß 1H-NMR-Spektroskopie ist eines der vier Isomere stark vorherrschend. Die Konfiguration wurde vorläufig als 2S,3R gemäß D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353–1367 bestimmt.
    MS: 526,3 (M+Na)+, 521,3 (M+NH4)+, 486,2, 381,2, 309,2, 281,2, 253,3, 178,1.
  • e] (2S,3R)-3-(4-Benzyloxy-2-ethyl-phenyl)-2-ethoxy-3-hydroxy-propionsäuremethylester
  • Eine 5,4 M-Lösung aus Natriummethoxid (640 μl, 3,5 mmol) wurde zu einer eisgekühlten und gerührten Suspension aus (S)-4-Benzyl-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloxy-2-ethyl-phenyl)-2-ethoxy-3-hydroxy-propionyl]-oxazolidin-2-on (1,58 g, 3,1 mmol) in trockenem Methanol (9 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C für 15 min gerührt, gequencht und durch die Zugabe von verdünnter wässeriger Salzsäure (1,0 M) neutralisiert. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rest in Eiswasser/Ethylacetat 1/1 gelöst. Die Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Eiswasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rest durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/AcOEt), wodurch 730 mg (2,0 mmol, 65%) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhalten wurden. Gemäß der 1H-NMR-Spektroskopie wurde ein einzelnes Diastereomer erhalten.
    MS: 381,2 (M+Na)+, 376,3 (M+NH4)+, 341,3, 295,3, 253,2, 225,3.
  • f] (2S)-3-(4-Benzyloxy-2-ethyl-phenyl)-2-ethoxy-propionsäuremethylester
  • Triethylsilan (3,2 ml, 20 mmol) wurde zu einer kräftig gerührten, eisgekühlten Lösung aus (2S,3R)-3-(4-Benzyloxy-2-ethyl-phenyl)-2-ethoxy-3-hydroxy-propionsäuremethylester (720 mg, 2 mmol) in Trifluoressigsäure (10 ml) unter einer Argonatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C für 30 min und für weitere 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf zerstoßenes Eis gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wodurch ein farbloses Öl erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel, Cyclohexan/AcOEt), wodurch 390 mg (1,1 mmol, 57%) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhalten wurden.
    MS: 365,2 (M+Na)+, 360,2 (M+NH4)+, 297,3, 283,2, 237,2, 209,3, 181,2.
  • g] (2S)-2-Ethoxy-3-(2-ethyl-4-hydroxy-phenyl)-propionsäuremethylester
  • Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 46 b] beschrieben ist, wurde (2S)-3-(4-Benzyloxy-2-ethyl-phenyl)-2-ethoxy-propionsäuremethylester über 10% Palladi um auf Kohlenstoff hydriert, wodurch (2S)-2-Ethoxy-3-(2-ethyl-4-hydroxy-phenyl)-propionsäuremethylester als farblose Flüssigkeit erhalten wurde.
    MS: 275,2 (M+Na)+, 270,3 (M+NH4)+, 253,3 (M+H)+, 207,2, 175,2, 165,3, 147,2.
  • h] (S)-3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-2-ethyl-phenyl]-2-ethoxy-propionsäuremethylester
  • Analog zu der Verfahrenweise, die in Beispiel 46 c] beschrieben ist, wurde (2S)-2-Ethoxy-3-(2-ethyl-4-hydroxy-phenyl)-propionsäuremethylester mit 2-tert-Butyl-4-chlormethyl-5-methyl-oxazol (Beispiel 1, Schritt b]) in Gegenwart von Caesiumcarbonat und Kaliumiodid umgesetzt, wodurch (S)-3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-2-ethyl-phenyl]-2-ethoxy-propionsäuremethylester als farblose Flüssigkeit erhalten wurde.
    MS: 426,4 (M+Na)+, 404,4 (M+H)+, 385,2, 267,4, 208,3, 152,2.
  • i] (S)-3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-2-ethyl-phenyl]-2-ethoxy-propionsäure
  • Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 46 d] beschrieben ist, wurde (S)-3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-2-ethyl-phenyl]-2-ethoxy-propionsäuremethylester mit LiOH behandelt, wodurch (S)-3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-2-ethyl-phenyl]-2-ethoxy-propionsäure als farbloser Feststoff erhalten wurde.
    MS: 412,3 (M+Na)+, 390,2 (M+H)+, 338,2, 267,2, 222,3, 193,4, 152,2.
  • Beispiel 49
  • a] (S)-4-Benzyl-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloxy-2-chlor-phenyl)-2-ethoxy-3-hydroxy-propionyl]-oxazolidin-2-on
  • Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 48 d] beschrieben ist, wurde (S)-4-Benzyl-3-ethoxyacetyl-oxazolidin-2-on (für die Herstellung von (S)-4-Benzyl-3-ethoxyacetyl-oxazolidin-2-on siehe: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353–1367) mit 4-Benzyloxy-2-chlor-benzaldehyd (für die Herstellung von 4-Benzyloxy-2-chlor-benzaldehyd siehe: T. Kimachi, M. Kawase, S. Matsuki, K. Tanaka, F. Yoneda, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1990, 253–256) in Gegenwart von Triethylamin und Di-n-butylborontriflat umgesetzt, wodurch (S)-4-Benzyl-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloxy-2-chlorphenyl)-2-ethoxy-3-hydroxy-propionyl]-oxazolidin-2-on als farblose Flüssigkeit erhalten wurde. Gemäß 1H-NMR-Spektroskopie ist eines der vier Isomere stark vorherrschend. Die Konfiguration wurde gemäß D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353–1367 vorläufig als 2S,3R bestimmt.
    MS: 532,3 (M+Na)+, 527,2 (M+NH4)+, 446,1, 381,2, 315,1, 287,2, 243,2, 178,2.
  • b] (2S,3R)-3-(4-Benzyloxy-2-chlor-phenyl)-2-ethoxy-3-hydroxy-propionsäuremethylester
  • Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 48 e] beschrieben ist, wurde (S)-4-Benzyl-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloxy-2-chlor-phenyl)-2-ethoxy-3-hydroxy-propionyl]-oxazolidin-2-on mit Natriummethoxid in Methanol behandelt, wodurch (2S,3R)-3-(4-Benzyloxy-2-chlorphenyl)-2-ethoxy-3-hydroxy-propionsäuremethylester als farblose Flüssigkeit erhalten wurde. Gemäß der 1H-NMR-Spektroskopie wurde ein einzelnes Diastereomer erhalten.
    MS: 387,1 (M+Na)+, 382,2 (M+NH4)+, 328,2, 319,2, 279,2, 203,2.
  • c] (2S)-3-(4-Benzyloxy-2-chlor-phenyl)-2-ethoxy-propionsäuremethylester
  • Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 48 f] beschieben ist, wurde (2S,3R)-3-(4-Benzyloxy-2-chlor-phenyl)-2-ethoxy-3-hydroxy-propionsäuremethylester mit Triethylsilan in Trifluoressigsäure behandelt, wodurch (2S)-3-(4-Benzyloxy-2-chlor-phenyl)-2-ethoxy-propionsäuremethylester als farblose Flüssigkeit erhalten wurde.
    MS: 371,4 (M+Na)+, 366,2 (M+NH4)+, 303,2, 269,2, 222,2, 187,2.
  • d] (2S)-3-(2-Chlor-4-hydroxy-phenyl)-2-ethoxy-propionsäuremethylester
  • Dimethylsulfid (5,8 ml, 79 mmol) und Borontrifluoriddiethyletherat (46% Reinheit, 4,3 ml, 16 mmol) wurde zu einer eiskalten Lösung aus (2S)-3-(4-Benzyloxy-2-chlor-phenyl)-2-ethoxy-propionsäuremethylester (1,1 g, 3,2 mmol) in Dichlormethan (34 ml) unter einer Argonatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde für 5 h bei Umgebungstemperatur gerührt, in Eiswasser/Salzlösung 1/1 gegossen und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Eiswasser/Salzlösung 1/1 gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck ergab ein farbloses Öl, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel, Cyclohexan/AcOEt), wodurch 0,6 g (2,3 mmol, 74%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
    MS: 281,0 (M+Na)+, 276,1 (M+NH4)+, 251,3, 213,3, 187,2.
  • e] (S)-3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-2-chlor-phenyl]-2-ethoxy-propionsäuremethylester
  • Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 46 c] beschrieben ist, wurde (2S)-3-(2-Chlor-4-hydroxy-phenyl)-2-ethoxy-propionsäuremethylester mit 2-tert-Butyl-4-chlormethyl-5-methyl-oxazol (Beispiel 1, Schritt b]) in Gegenwart von Caesiumcarbonat und Kaliumiodid umgesetzt, wodurch (S)-3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-2-chlor-phenyl]-2-ethoxy-propionsäuremethylester als farblose Flüssigkeit erhalten wurde.
    MS: 432,4 (M+Na)+, 410,4 (M+H)+, 365,2, 331,1, 267,1, 225,0.
  • f] (S)-3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-2-chlor-phenyl]-2-ethoxy-propionsäure
  • Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 46 d] beschrieben ist, wurde (S)-3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-2-chlor-phenyl]-2-ethoxy-propionsäuremethylester mit LiOH behandelt, wodurch (S)-3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-2-chlorphenyl]-2-ethoxy-propionsäure als farbloser Feststoff erhalten wurde.
    MS: 394,3 (M-H)–, 347,9, 309,5, 267,4, 206,7, 168,7, 152,4.
  • Beispiel 50
  • a] (S)-4-Benzyl-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloxy-2-methoxy-phenyl)-2-ethoxy-3-hydroxy-propionyl]-oxazolidin-2-on
  • Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 48 d] beschrieben ist, wurde (S)-4-Benzyl-3-ethoxyacetyl-oxazolidin-2-on (für die Herstellung von (S)-4-Benzyl-3-ethoxyacetyl-oxazolidin-2-on siehe: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353–1367) mit 4-Benzyloxy-2-methoxy-benzaldehyd in Gegenwart von Triethylamin und Di-n-butylborontriflat umgesetzt, wodurch (S)-4-Benzyl-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloxy-2-methoxy-phenyl)-2-ethoxy-3-hydroxy-propionyl]-oxazolidin-2-on als hellgelber Feststoff erhalten wurde. Gemäß 1H-NMR-Spektroskopie ist eines der vier Isomere stark vorherrschend. Die Konfiguration wurde gemäß D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353–1367 vorläufig als 2S,3R bestimmt.
    MS: 528,3 (M+Na)+, 523,3 (M+NH4)+, 488,3, 442,4, 311,2, 239,3.
  • b] (2S,3R)-3-(4-Benzloxy-2-methoxy-phenyl)-2-ethoxy-3-hydroxy-propionsäuremethylester
  • Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 48 e] beschrieben ist, wurde (S)-4-Benzyl-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloxy-2-methoxy-phenyl)-2-ethoxy-3-hydroxy-propionyl]-oxazolidin-2-on mit Natriummethoxid in Methanol behandelt, wodurch (2S,3R)-3-(4-Benzyloxy-2-methoxy-phenyl)-2-ethoxy-3-hydroxy-propionsäuremethylester als farblose Flüssigkeit erhalten wurde. Gemäß 1H-NMR-Spektroskopie wurde ein einzelnes Diastereomer erhalten.
    MS: 383,2 (M+Na)+, 378,2 (M+NH4)+, 343,2, 311,2, 283,2, 239,3, 163,2.
  • c] (2S)-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-2-methoxy-phenyl)-propionsäuremethylester
  • Eine Lösung aus (2S,3R)-3-(4-Benzyloxy-2-methoxy-phenyl)-2-ethoxy-3-hydroxy-propionsäuremethylester (100 mg, 200 μmol) und Oxalsäuredihydrat (150 mg, 1,2 mmol) in Isopropanol (2 ml) wurde bei einem Druck von 50 Atmosphären über 10% Palladium auf Aktivkohle (20 mg) bei Umgebungstemperatur für 6,5 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rest wurde in Eiswasser/wässeriger Natriumbicarbonatlösung 1/1 gelöst und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit Eiswasser/Salzlösung 1/1 gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wodurch eine gelbe Flüssigkeit erhalten wurde, die durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel, Cyclohexan/AcOEt), wodurch 43 mg (170 μmol, 85%) der Titelverbindung als hellgelbe Flüssigkeit erhalten wurden.
    MS: 277,1 (M+Na)+, 209,2, 195,3, 181,2, 177,2, 167,2.
  • d] (S)-3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-2-methoxy-phenyl]-2-ethoxy-propionsäuremethylester
  • Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 46 c] beschrieben ist, wurde (2S)-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-2-methoxy-phenyl)-propionsäuremethylester mit 2-tert-Butyl-4-chlormethyl-5-methyl-oxazol (Beispiel 1, Schritt b]) in Gegenwart von Cäsiumcarbonat und Kaliumiodid umgesetzt, wodurch (S)-3-[4-(2-tert-butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-2-methoxy-phenyl]-2-ethoxy-propionsäuremethylester als farblose Flüssigkeit erhalten wurde.
    MS: 428,4 (M+Na)+, 406,3 (M+H)+, 360,3, 249,2, 209,3, 152,2.
  • e] (S)-3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-2-methoxy-phenyl]-2-ethoxy-propionsäure
  • Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 46 d] beschrieben ist, wurde (S)-3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-2-methoxy-phenyl]-2-ethoxy-propionsäuremethylester mit LiOH behandelt, wodurch (S)-3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-2-methoxy-phenyl]-2-ethoxy-propionsäure als farblose Flüssigkeit erhalten wurde.
    MS: 414,2 (M+Na)+, 392,2 (M+H)+, 340,5, 267,2, 241,2, 195,3, 152,2.
  • Beispiel 51
  • a] 4-Benzyloxy-2,6-dimethyl-benzaldehyd
  • Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 48 a] beschrieben ist, wurde 4-Hydroxy-2,6-dimethyl-benzaldehyd mit Benzylbromid in Gegenwart von Kaliumcarbonat umgesetzt, wodurch 4-Benzyloxy-2,6-dimethyl-benzaldehyd als orangefarbene Flüssigkeit erhalten wurde.
    MS: 241,2 (M+H)+, 181,0.
  • b] (S)-4-Benzyl-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloxy-2,6-dimethyl-phenyl)-2-ethoxy-3-hydroxy-propionyl]-oxazolidin-2-on
  • Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 48 d] beschrieben ist, wurde (S)-4-Benzyl-3-ethoxyacetyl-oxazolidin-2-on (für die Herstellung von (S)-4-Benzyl-3-ethoxyacetyl-oxazolidin-2-on siehe: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353–1367) mit 4-Benzyloxy-2,6-dimethyl-benzaldehyd in Gegenwart von Triethylamin und Di-n-butylborontriflat umgesetzt, wodurch (S)-4-Benzyl-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloxy-2,6-dimethyl-phenyl)-2-ethoxy-3-hydroxy-propionyl]-oxazolidin-2-on als farblose Flüssigkeit erhalten wurde. Gemäß 1H-NMR-Spektroskopie ist eines der vier Isomere stark vorherrschend. Die Konfiguration wurde gemäß D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353–1367 vorläufig als 2S,3R bestimmt.
    MS: 526,3 (M+Na)+, 486,3, 425,3, 358,2, 309,1, 281,2, 253,1, 237,2, 178,2.
  • c] (2S,3R)-3-(4-Benzyloxy-2,6-dimethyl-phenyl)-2-ethoxy-3-hydroxy-propionsäuremethylester
  • Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 48 e] beschrieben ist, wurde (S)-4-Benzyl-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloxy-2,6-dimethyl-phenyl)-2-ethoxy-3-hydroxy-propionyl]-oxazolidin-2-on mit Natriummethoxid in Methanol behandelt, wodurch (2S,3R)-3-(4-Benzyloxy-2,6-dimethyl-phenyl)-2-ethoxy-3-hydroxy-propionsäuremethylester als farblose Flüssigkeit erhalten wurde. Gemäß 1H-NMR-Spektroskopie wurde ein einzelnes Diastereomer erhalten.
    MS: 381,2 (M+Na)+, 376,3 (M+NH4)+, 341,2, 313,2, 269,2, 213,3, 187,2.
  • d] (2S)-3-(4-Benzyloxy-2,6-dimethyl-phenyl)-2-ethoxy-propionsäuremethylester
  • Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 48 f] beschrieben ist, wurde (2S,3R)-3-(4-Benzyloxy-2,6-dimethyl-phenyl)-2-ethoxy-3-hydroxy-propionsäuremethylester mit Triethylsilan in Trifluoressigsäure behandelt, wodurch (2S)-3-(4-Benzyloxy-2,6-dimethylphenyl)-2-ethoxy-propionsäuremethylester als farblose Flüssigkeit erhalten wurde.
    MS: 360,3 (M+NH4)+, 284,1, 269,2, 201,1, 163,3.
  • e] (2S)-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-2,6-dimethyl-phenyl)-propionsäuremethylester
  • Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 46 b] beschrieben ist, wurde (2S)-3-(4-Benzyloxy-2,6-dimethyl-phenyl)-2-ethoxy-propionsäuremethylester über 10% Palladium auf Aktivkohle hydriert, wodurch (2S)-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-2,6-dimethyl-phenyl)-propionsäuremethylester als farblose Flüssigkeit erhalten wurde.
    MS: 275,2 (M+Na)+, 270,3 (M+NH4)+, 253,3 (M+H)+, 207,2, 165,3.
  • f] (S)-3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-2,6-dimethyl-phenyl]-2-ethoxy-propionsäuremethylester
  • Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 46 c] beschrieben ist, wurde (2S)-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-2,6-dimethyl-phenyl)-propionsäuremethylester mit 2-tert-Butyl-4-chlormethyl-5-methyl-oxazol (Beispiel 1, Schritt b]) in Gegenwart von Caesiumcarbonat und Kaliumiodid umgesetzt, wodurch (S)-3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-2,6-dimethyl-phenyl]-2-ethoxy-propionsäuremethylester als farblose Flüssigkeit erhalten wurde.
    MS: 426,4 (M+Na)+, 404,4 (M+H)+, 300,3, 193,3, 152,2.
  • g] (S)-3-[4-2-tert-Butt-5-methyl-1-oxazol-4-ylmethoxy)-2,6-dimethyl]-phenyl-2-ethoxy-propionsäure
  • Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 46 d] beschrieben ist, wurde (S)-3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-2,6-dimethyl-phenyl]-2-ethoxy-propionsäuremethylester mit LiOH behandelt, wodurch (S)-3-[4-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-2,6-dimethyl-phenyl]-2-ethoxy-propionsäure als farbloser Feststoff erhalten wurde.
    MS: 388,1 (M-H)–, 342,1, 320,9, 252,8, 236,8, 209,3, 190,6, 163,4.
  • Beispiel 52
  • a] (S)-3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-2,6-dimethyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäuremethylester
  • Analog zu der Mitsunobu-Verfahrensweise, die in Beispiel 1, Schritt f] beschrieben ist, wurde (2S)-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-2,6-dimethyl-phenyl)-propionsäuremethylester (Beispiel 51 e]) mit 2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethanol (Beispiel 1, Schritt e]) in Gegenwart von Tributylphosphin und N,N,N',N'-Tetramethylazodicarboxamid umgesetzt, wodurch (S)-3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-2,6-dimethyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäuremethylester als farbloses Öl erhalten wurde.
    MS: 418,4 (M+H)+.
  • b] (S)-3-{4-[2-(2-tert-Buyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-2,6-dimethyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure
  • Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 46 d] beschrieben ist, wurde (S)-3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-2,6-dimethyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäuremethylester mit LiOH behandelt, wodurch (S)-3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-2,6-dimethyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure als farblose Flüssigkeit erhalten wurde.
    MS: 402,3 (M-H)–, 356,1, 293,0, 247,0.
  • Beispiel 53
  • [rac]-3-{4-[3-(2-tert-Butyl-5-ethyl-oxazol-4-yl)-propoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-ethoxy-propionsäure
    • wurde analog zu Beispiel 35, aber unter Verwendung von 3-(2-tert-Butyl-5-ethyl-oxazol-4-yl)-propan-1-ol anstelle von 2-(2-tert-Butyl-5-ethyl-oxazol-4-yl)-ethanol für die Mitsunobu-Kupplung, als weißer Feststoff mit einem Smp. von 94–95°C hergestellt. MS: 458,3 (M-H)–.
  • Das vorherige Zwischenprodukt wurde aus 4-Allyl-2-tert-butyl-5-ethyl-oxazol, dessen Herstellung in Beispiel 35 e] ausführlich dargestellt ist, folgendermaßen hergestellt: 0,693 g 4-Allyl-2-tert-butyl-5-ethyl-oxazol (3,585 mmol) wurden unter einer Argonatmosphäre in 10 ml abs. THF gelöst und bei 0°C mit 3 Äqu. 9-BBN (0,5 M, Hexan) behandelt. Nach 3 h bei Umgebungstemperatur, als DC die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab, wurden 20,9 ml von 30%igem H2O2 und 10,3 ml von 3 N-NaOH tropfenweise, aber gleichzeitig zugegeben. Nach der Beendigung der stark exothermen Reaktion wurde das Gemisch mit AcOEt und Wasser verdünnt, die Schichten getrennt, die wässerige Phase erneut mit AcOEt extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen. Das Trocknen über Natriumsulfat und die Eindampfung der Lösungsmittel, gefolgt von Flashchromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt = 1/1), ergaben 0,400 g 3-(2-tert-Butyl-5-ethyl-oxazol-4-yl)-propan-1-ol als farbloses Öl.
    MS: 212,0 (M+H)+.
  • Beispiel 54
  • [rac]-3-{4-[3-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-propoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-ethoxy-propionsäure
    • wurde analog zu Beispiel 53, aber unter Verwendung von 3-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-propan-1-ol anstelle von 3-(2-tert-Butyl-5-ethyl-oxazol-4-yl)-propan-1-ol für die Mitsunobu-Kupplung, als gebrochen weißer Feststoff mit einem Smp. von 125–26°C hergestellt. MS: 444,3 (M-H)–.
  • Beispiel 55
  • [rac]-3-{4-[3-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-propoxy]-naphthalin-1-yl}-2-isopropoxy-propionsäure
    • wurde analog zu Beispiel 11, aber unter Verwendung von 3-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-propan-1-ol anstelle von 2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethanol für die Mitsunobu-Kupplung, als weißer Feststoff mit einem Smp. von 118–19°C hergestellt. MS: 452,3 (M-H)–.
  • Beispiel 56
  • [rac]-3-{4-[3-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-propoxy]-naphthalin-1-yl}-2-ethoxy-propionsäure
    • wurde analog zu Beispiel 55, aber unter Verwendung von Ethylethoxyacetat anstelle von Ethylisopropoxyacetat bei der Aldol-Kupplung, als weißer Feststoff mit einem Smp. von 138–40°C hergestellt. MS: 438,3 (M-H)–.
  • Beispiel 57
  • [rac]-3-{4-[3-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)propoxy]-naphthalin-1-yl}-2-propoxy-propionsäure
    • wurde analog zu Beispiel 55, aber unter Verwendung von Ethylpropoxyacetat anstelle von Ethylisopropoxyacetat bei der Aldol-Kupplung, als weißer Feststoff mit einem Smp. von 140–41°C hergestellt. MS: 452,(M-H)–.
  • Beispiel 58
  • [rac]-3-{4-[3-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-propoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-methoxy-propionsäure
    • wurde analog zu Beispiel 54, aber unter Verwendung von Ethylmethoxyacetat anstelle von Ethylethoxyacetat bei der Aldol-Kupplung, als weißer Feststoff mit einem Smp. von 110–13°C hergestellt. MS: 430,3 (M-H)–.
  • Beispiel 59
  • [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(2-isopropyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-propionsäure
    • wurde analog zu Beispiel 12, aber unter Verwendung von 2-(2-Isopropyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethanol anstelle von 2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethanol für die Mitsunobu-Kupplung, als farbloses, viskoses Öl hergestellt. MS: 410,3 (M-H)–.
  • Das vorhergehende Zwischenprodukt kann folgendermaßen hergestellt werden:
  • a] Isobutyrylamino-essigsäureethylester
  • 10,00 g Glycinethylesterhydrochlorid (71,6 mmol) und 21,97 ml NEt3 (2,2 Äqu.) wurden in 200 ml CH2Cl2 gelöst und zwischen 0°C und 5°C tropfenweise mit 7,81 ml Isobutyrylchlorid (1,05 Äqu.), gelöst in 50 ml CH2Cl2, behandelt. Das Reaktionsgemisch konnte Umgebungstemperatur (2,5 h) erreichen und wurde dann durch vorsichtiges Gießen auf zerstoßenes Eis/HCl/AcOEt gequencht. Die Trennung der Schichten, die zusätzliche Extraktion der wässerigen Phase mit AcOEt, das Waschen mit Na2CO3 und Salzlösung, das Trocknen der vereinigten organischen Phase über Magnesiumsulfat und die Eindampfung der Lösungsmittel, gefolgt von Flashchromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt = 6/4), ergaben 11,74 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
  • b] 2-Isobutyrylamino-pent-4-ensäureethylester
  • 11,74 g des oben hergestellten Isobutyrylamino-essigsäureethylesters (67,78 mmol) wurden in 250 ml abs. THF gelöst und auf –78°C abgekühlt. 139 ml von 1 M Lithiumhexamethyldisilazid in Hexan (2,05 Äqu.) wurden innerhalb 30 min über einen Tropftrichter zugegeben. Nach dem Halten der gelben Suspension für weitere 30 min bei –78°C wurden 6,021 ml Allylbromid (1,05 Äqu.) zugegeben und das Rühren für 15 min bei derselben Temperatur und für 30 min bei 0°C fortgesetzt. Das Gießen des homogenen Reaktionsgemisches auf zerstoßenes Eis/HCl, die zweifache Extraktion mit AcOEt, das zweifache Waschen mit Wasser und Salzlösung, das Trocknen über Magnesiumsulfat und die Eindampfung der Lösungsmittel, gefolgt von Flashchromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt = 7/3), ergaben 11,70 g der Titelverbindung als hellgelbes Öl.
    MS: 214,3 (M+H)+.
  • c] 2-Isobutyrylamino-pent-4-ensäure
  • 11,70 g des oben hergestellten 2-Isobutyrylamino-pent-4-ensäureethylesters (67,55 mmol) wurden in 110 ml eines 1:1-Gemisches aus EtOH und THF gelöst und unter Kühlung mit einem Eisbad mit 33,80 ml von 2 N-NaOH (2 Äqu.) behandelt. Nach 2,5 h wurde das Reaktionsgemisch auf zerstoßenes Eis/AcOEt/HCl gegossen, die wässerige Phase erneut einmal mehr mit AcOEt extrahiert, die vereinigten organischen Schichten mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die Kristallisation aus AcOEt/Hexan ergab 7,95 g des Titelproduktes als weißen Feststoff.
  • d] N-(1-Acetyl-but-3-enyl)-isobutyramid
  • 7,77 g der oben synthetisierten 2-Isobutyrylamino-pent-4-ensäure (41,95 mmol) wurden in 36,5 ml Pyridin gelöst, mit 19,83 ml Essigsäureanhydrid (5 Äqu.) behandelt und auf 100°C für 1 h erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 28,3 ml Wasser zugegeben und das Gemisch für 20 min bei 90°C gehalten. Vorsichtiges Gießen auf zerstoßenes Eis/HCl, die zweifache Extraktion mit AcOEt, das Waschen mit Wasser und Salzlösung, das Trocknen über Magnesiumsulfat und die Eindampfung der Lösungsmittel, gefolgt von Flashchromatographie (Kieselgel, Hexan/AcOEt = 1/1), hinterließen schließlich 6,63 g der Titelverbindung als gelbliches Öl.
    MS: 184,2 (M+H)+.
  • e] 4-Allyl-2-isopropyl-5-methyl-oxazol
  • 6,63 g des oben hergestellten N-(1-Acetyl-but-3-enyl)-isobutyramids (33,61 mmol) wurden mit 37 ml Trifluoressigsäure (483 mmol) und 28,03 ml Trifluoressigsäureanhydrid (6 Äqu.) behandelt und für 3 h bei 40°C gehalten, woraufhin DC das Verschwinden des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf zerstoßenes Eis/NaHCO3 gegossen, die wässerige Schicht (pH ~ 8) zweimal mit AcOEt extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Flashchromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt = 92/8) ergab 3,92 g der Titelverbindung als gelbliches Öl.
    MS: 165,1 (M)+.
  • f] 2-(2-Isopropyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethanol
  • 3,92 g des oben hergestellten 4-Allyl-2-isopropyl-5-methyl-oxazols (23,7 mmol) wurden in 65 ml THF und 27,3 ml Wasser gelöst. 2,58 ml einer 2,5%igen OsO4-Lösung in tBuOH (0,01 Äqu.) und 10,8 g NaIO4 (2,13 Äqu.) wurden zugegeben, und die exotherme Reaktion konnte für 60 min fortschreiten. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf zerstoßenes Eis gegossen, zweimal mit EtOEt extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch ~ 4 g des Rohproduktes bereitgestellt wurden. Dies wurde erneut in 50 ml EtOH gelöst und durch Zugeben von 1,346 g NaBH4 (1,5 Äqu.) bei 0°C reduziert. Das Kühlbad wurde dann entfernt, und das Gemisch konnte Umgebungstemperatur erreichen. Standardaufarbeitung ergab nach der Endreinigung durch Flashchromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt = 7/3) 0,870 g der Titelverbindung als gelbliches Öl, neben den 2,35 g Ausgangsmaterial in den weniger polaren Fraktionen.
    MS: 169,1 (M)+.
  • Beispiel 60
  • [rac]-2-Isopropoxy-3-{4-[2-(2-isopropyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-propionsäure
    • wurde analog zu Beispiel 59, aber unter Verwendung von Ethylisopropoxyacetat anstelle von Ethylethoxyacetat bei der Aldol-Kupplung, als farbloses Öl hergestellt. MS: 424,3 (M-H)–.
  • Beispiel 61
  • [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[3-(2-isopropyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-propoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure
    • wurde analog zu Beispiel 54, aber unter Verwendung von 3-(2-Isopropyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-propan-1-ol anstelle von 3-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-propan-1-ol für die Mitsunobu-Kupplung, als farbloses Öl hergestellt. MS: 430,3 (M-H)+.
  • Beispiel 62
  • [rac]-2-Isopropoxy-3-{4-[3-(2-isopropyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-propoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure
    • wurde analog zu Beispiel 61, aber unter Verwendung von Ethylisopropoxyacetat anstelle von Ethylethoxyacetat bei der Aldol-Kupplung, als weiße Kristalle mit einem Smp. von 125–26°C hergestellt. MS: 446,2 (M+H)+.
  • Beispiel 63
  • [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(2-isopropyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure
    • wurde analog zu Beispiel 59, aber unter Verwendung von 4-Hydroxy-benzo[b]thiophen-7-carbaldehyd anstelle von 4-Hydroxy-naphthalin-1-carbaldehyd für die Mitsunobu-Kupplung, als hellgelbes Öl hergestellt. MS: 416,2 (M-H)–.
  • Beispiel 64
  • [rac]-2-Isopropoxy-3-{4-[2-(2-isopropyl-5-methyl-oxazol-4-yl-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure
    • wurde analog zu Beispiel 63, aber unter Verwendung von Ethylisopropoxyacetat anstelle von Ethylethoxyacetat bei der Aldol-Kupplung, als hellgelbes Öl hergestellt. MS: 430,3 (M+H)+.
  • Beispiel 65
  • [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[3-(2-ethyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-propoxy]-naphthalin-1-yl}-propionsäure
    • wurde analog zu Beispiel 59, aber die Reaktionsfolge beginnend mit Propionylchlorid anstelle von Isobutyrylchlorid und Entwickeln der terminalen Doppelbindung mittels Hydroborierung mit 9-BBN (wie in Beispiel 53 beschrieben) zu einer primären Hydroxygruppe anstelle von oxidativer Spaltung mit OsO4/NaBH4, als gebrochen weißer Feststoff mit einem Smp. von 113–17°C hergestellt. MS: 410,2 (M-H)–.
  • Beispiel 66
  • [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(2-ethyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure
    • wurde analog zu Beispiel 65, aber unter Entwickeln der terminalen Doppelbindung mittels oxidativer Spaltung mit OsO4/NaBH4 anstelle von Hydroborierung mit 9-BBN, als gebrochen weißen Feststoff mit einem Smp. von 84–85°C hergestellt. MS: 402,2 (M-H)–.
  • Beispiel 67
  • [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{3-[2-(1-ethyl-propyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäure
    • wurde analog zu Beispiel 59, aber die Reaktionsfolge beginnend mit 2-Ethyl-butyrylchlorid anstelle von Isobutyrylchlorid, unter Entwickeln der terminalen Doppelbindung mittels Hydroborierung mit 9-BBN (wie in Beispiel 53 beschrieben) zu einer primären Hydroxygruppe anstelle von oxidativer Spaltung mit OsO4/NaBH4 und unter Verwendung von 4-Hydroxy-benzo[b]thiophen-7-carbaldehyd anstelle von 4-Hydroxy-naphthalin-1-carbaldehyd für die Mitsunobu-Kupplung, als weißer Feststoff mit einem Smp. von 54–56°C hergestellt. MS: 458,4 (M-H)–.
  • Beispiel 68
  • [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{2-[2-(1-ethyl-propyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäure
    • wurde analog zu Beispiel 59, aber die Reaktionsfolge beginnend mit 2-Ethyl-butyrylchlorid anstelle von Isobutyrylchlorid und unter Verwendung von 4-Hydroxy-benzo[b]thiophen-7-carbaldehyd anstelle von 4-Hydroxy-naphthalin-1-carbaldehyd für die Mitsunobu-Kupplung, als weißer Feststoff mit einem Smp. von 120–21°C hergestellt. MS: 446,2 (M+H)–.
  • Beispiel A
  • Tabletten, die die folgenden Inhaltsstoffe enthalten, können in einer konventionellen Weise hergestellt werden:
    Inhaltsstoffe pro Tablette
    Verbindung der Formel (I) 10,0–100,0 mg
    Lactose 125,0 mg
    Maisstärke 75,0 mg
    Talk 4,0 mg
    Magnesiumstearat 1,0 mg
  • Beispiel B
  • Kapseln, die die folgenden Inhaltsstoffe enthalten, können in einer konventionellen Weise hergestellt werden:
    Inhaltsstoffe pro Kapsel
    Verbindung der Formel (I) 25,0 mg
    Lactose 150,0 mg
    Maisstärke 20,0 mg
    Talk 5,0 mg
  • Beispiel C
  • Injektionslösungen können die folgende Zusammensetzung aufweisen:
    Verbindung der Formel (I) 3,0 mg
    Gelatine 150,0 mg
    Phenol 4,7 mg
    Natriumcarbonat für den Erhalt eines End-pH von 7
    Wasser für Injektionslösungen auf 1,0 ml

Claims (23)

  1. Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00860001
    worin R1 Alkyl, Fluor-C1-7-alkyl, Cycloalkyl, bicyclisches Cycloalkyl oder tricyclisches Cycloalkyl ist; R2 Wasserstoff, C1-7-Alkyl oder Fluor-C1-7-alkyl ist; R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C1-7-Alkyl, Fluor-C1-7-alkyl, Hydroxy-C1-7-alkyl, C1-7-Alkoxy-C1-7-alkyl, C1-7-Alkoxy, Fluor-C1-7-alkoxy, Hydroxy-C1-7-alkoxy, C1-7-Alkoxy-C1-7-alkoxy oder C2-8-Alkenyl sind, worin mindestens einer von R3, R4, R5 oder R6 nicht Wasserstoff ist, oder R3 und R4 aneinander gebunden sind, um zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Ring zu bilden, und R3 und R4 zusammen -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -O-(CH2)2-3- oder -(CH2)2-3-O- oder -(CH2)3-5- sind, und R5 und R6 wie oben definiert sind, R7 C1-7-Alkyl oder C2-8-Alkenyl ist; R8 Wasserstoff oder C1-7-Alkyl ist; n 1, 2 oder 3 ist; und pharmazeutisch akzeptable Salze und/oder pharmazeutisch akzeptable Ester davon.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 C1-7-Alkyl, Fluor-C1-7-alkyl, Cycloalkyl, bicyclisches Cycloalkyl oder tricyclisches Cycloalkyl ist.
  3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei R1 C1-7-Alkyl oder Cycloalkyl ist.
  4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R1 t-Butyl, 2,2-Dimethyl-propyl, Cyclopropyl oder Cyclohexyl ist.
  5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R2 C1-7-Alkyl ist.
  6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R2 Methyl.
  7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-7-Alkyl oder C1-7-Alkoxy sind, worin mindestens einer von R3, R4, R5 oder R6 nicht Wasserstoff ist, oder R3 und R4 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, unter Bildung eines Ringes aneinander gebunden sind, und R3 und R4 zusammen -CH=CH-S- oder -CH=CH-CH=CH- sind und R5 und R6 Wasserstoff sind.
  8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-7-Alkyl sind, wobei mindestens einer von R3, R4, R5 oder R6 nicht Wasserstoff ist.
  9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind, wobei mindestens einer von R3, R4, R5 oder R6 nicht Wasserstoff ist.
  10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R3 und R4 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, unter Bildung eines Ringes aneinander gebunden sind, und R3 und R4 zusammen -CH=CH-S- oder -CH=CH-CH=CH- sind und R5 und R6 Wasserstoff sind.
  11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei R7 Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder But-3-enyl ist.
  12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei R8 Wasserstoff ist.
  13. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei n 1 oder 2 ist.
  14. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei n 2 ist.
  15. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 14, gekennzeichnet durch Formel (Ic)
    Figure 00880001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und n wie in einem der Ansprüche 1 bis 14 definiert sind.
  16. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 15, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (S)-3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-ethoxy-propionsäure, (S)-2-But-3-enyloxy-3-{4-[2-(2-tert-butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-propionsäure, 3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-isopropoxy-propionsäure, 3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-ethoxy-propionsäure, 3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-isopropoxy-propionsäure, 3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-3-methyl-phenyl}-2-isopropoxy-propionsäure, 3-{4-[2-(2-Cyclohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-propoxy-propionsäure, 3-{4-[2-(2-Cyclopropyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-propoxy-propionsäure, 3-{4-[2-(2-Cyclopropyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-ethoxy-propionsäure, 3-(4-{2-[2-(2,2-Dimethyl-propyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-2-propoxy-propionsäure und [rac]-3-{4-[2-(2-tert-Butyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-2-methyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure und pharmazeutisch akzeptable Salze und/oder pharmazeutisch akzeptable Ester davon.
  17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei das Verfahren die Entfernung einer Schutzgruppe in einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 00890001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und n wie in einem der Ansprüche 1 bis 16 definiert sind und PG eine Schutzgruppe ist, umfaßt.
  18. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16, hergestellt durch ein Verfahren nach Anspruch 17.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Adjuvans.
  20. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung als therapeutisch wirksame Substanzen.
  21. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung als therapeutisch wirksame Substanzen zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Krankheiten, die durch PPARα- und/oder PPARγ-Agonisten moduliert werden.
  22. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Krankheiten, die durch PPARα- und/oder PPARγ-Agonisten moduliert werden.
  23. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 21 bis 22, wobei die Krankheit Diabetes, nicht-insulinpflichtiger Diabetes mellitus, erhöhter Blutdruck, erhöhte Lipid- und Cholesterinspiegel, Atherosklerosekrankheiten, Stoffwechselsyndrom, Endotheldysfunktion, ein die Koagulation fördernder Zustand, Dyslipidämie, polyzystisches Ovarialsyndrom, Entzündungskrankheiten oder proliferative Krankheiten sind.
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