JP2012515172A - ペプチド模倣大環状分子 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2009年1月14日に出願された米国仮出願第61/144,706号(これは、その全体が参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
季節性インフルエンザ感染は、第一世界および発展途上国で同様に主要な健康問題である。毎年、米国では、人口の5〜20パーセントがインフルエンザに罹り、200,000人を超える人がインフルエンザ合併症で入院し、約36,000人がインフルエンザで死亡する。世界的には、インフルエンザは、毎年、数千万例の呼吸器の疾病および250,000〜500,000例の死亡を引き起こす。ヒトに伝播し得る新しいトリインフルエンザ株は、免疫がなく、死亡例が数百万になり得る汎流行疾患が、このインフルエンザ株によってもたらされることになり得るため、重要な世界的健康問題である。「トリインフルエンザ」は、鳥間で高度に感染性であり、家畜の家禽において高い死亡率をもたらす病原性のトリインフルエンザサブタイプをいう。家禽および野鳥におけるトリインフルエンザの大発生はいくつかの国々で継続しており、これまでに少なくとも3つの亜群のトリインフルエンザウイルスがヒトに感染している。ヒトのトリインフルエンザ感染は稀であり、ほとんどの場合、家畜間での大発生の際の家禽との直接接触に関連しているが、ヒトにおける感染は、起こった場合は非常に重篤である。これまで、ヒトで報告された全症例の過半数は致死性であった。1996年に香港で最初に報告されて以来、世界保健機関では、トリインフルエンザおよび動物からヒトへのインフルエンザの伝播の場合を注意深く追跡調査しており、中国、インドネシアおよび東南アジア;パキスタン;イラク;エジプト;他で症例報告が確認されており、世界中で385例のうち243例が死亡となっている。ヒトからヒトへの伝播の持続の証拠はないが、トリインフルエンザがヒトからヒトへ広がる例が起こり得る。インフルエンザウイルスはすべて、急速に変異する能力を有するため、トリインフルエンザがヒトに対してより容易に感染できるようになる可能性があり、ある人から別の人へと伝染可能となり得るという懸念が相当ある。また、トリインフルエンザウイルス株は、世界規模では多くのヒトに感染しておらず、そのため、ヒト集団において、この株に対する免疫防御はほとんどまたは全くない。したがって、インフルエンザ汎流行は、トリインフルエンザウイルスの伝播の持続が発生した場合、容易に起こり得る。
本発明はこれらおよび他の必要性に対処するものである。一局面において、本発明は、ウイルスRNA依存性RNAポリメラーゼに結合し得るペプチド模倣大環状分子を提供する。このような大環状分子は、例えば、ウイルスRNA依存性RNAポリメラーゼ複合体のサブユニットの構築を破壊し得るものであり得る。一実施形態では、このような大環状分子は、前記ウイルスRNA依存性RNAポリメラーゼに対する配列MDVNPTLLFLKVPAQまたはMERIKELRNLMのペプチドの結合と競合し得るものであり得る。一実施形態では、本発明のペプチド模倣大環状分子は、アミノ酸配列MDVNPTLLFLKVPAQ(PB1)またはMERIKELRNLM(PB2)と少なくとも約60%、80%、90%または95%同一であるアミノ酸配列を含む。あるいは、前記ペプチド模倣大環状分子のアミノ酸配列は、PAタンパク質のPB1ペプチド結合部位またはPB1タンパク質のPB2ペプチド結合部位のいずれかに結合するその能力について、例えば、PAもしくはPB1標的タンパク質での親和性選択によって、または構造に基づいた設計によって特定され、および最適化され、このような作用機構は、生物物理的/構造的試験および/またはPB1もしくはPB2ペプチドとの競合的置換アッセイによって確認される。いくつかの実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、310らせんまたはα−らせんなどのらせんを含む。他の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、α,α−二置換アミノ酸を含む。本発明のペプチド模倣大環状分子は、少なくとも2つのアミノ酸のα位同士を接続する架橋剤を含むものであり得る。前記2つのアミノ酸の少なくとも1つはα,α−二置換アミノ酸であり得る。
R1およびR2は独立して、非置換であるかもしくはハロ−で置換される、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
R3は、必要に応じてR5で置換される、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり;
Lは、式−L1−L2−の大環状分子形成リンカーであり;
L1およびL2は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれ、必要に応じてR5で置換され;
R4はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
Kはそれぞれ、O、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
R5はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体、または治療剤であり;
R6はそれぞれ独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体、または治療剤であり;
R7は、必要に応じてR5で置換される、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリール、またはD残基を有する環状構造の一部であり;
R8は、必要に応じてR5で置換される、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリール、またはE残基を有する環状構造の一部であり;
vおよびwは独立して1〜1000の整数であり;
u、x、yおよびzは独立して0〜10の整数であり;かつ
nは1〜5の整数である。
R1およびR2は独立して、非置換であるかもしくはハロ−で置換される、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル、またはE残基を有する環状構造の一部であり;
R3は、必要に応じてR5で置換される、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり;
L1およびL2は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれ、必要に応じてR5で置換され;
R4はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
Kはそれぞれ、O、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
R5はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり;
R6はそれぞれ独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり;
R7は、必要に応じてR5で置換される、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり;
vおよびwは独立して、1〜1000の整数であり;
u、x、yおよびzは独立して、0〜10の整数であり;かつ
nは1〜5の整数である)
のペプチド模倣大環状分子を提供する。
本明細書において言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、各個々の刊行物、特許、または特許出願が、具体的にかつ個々に参照により組み込まれて示されるのと同程度まで、参照により本明細書に援用される。
一般的に、ウイルスが宿主細胞内での感染または複製のために必要とするタンパク質を標的化する、または上記タンパク質と相互作用するペプチド模倣大環状分子が調製される。このようなウイルスは、例えば、オルトミクソウイルス科のウイルスに属するインフルエンザウイルスであり得る。また、この科には、トゴトウイルスおよびドーリウイルスが含まれる。インフルエンザウイルスには、ヒトおよび他の種に感染するいくつかの型およびサブタイプが知られており、インフルエンザA型ウイルスは、人間、鳥、豚、馬、アザラシ科の動物(seal)および他の動物に感染するが、野鳥はこれらのウイルスの天然宿主である。インフルエンザA型ウイルスはサブタイプに分けられ、ウイルス表面上の2つのタンパク質:血球凝集素(HA)とノイラミニダーゼ(NA)に基づいて命名されている:例えば、「H7N2ウイルス」は、HA 7タンパク質とNA 2タンパク質を有するインフルエンザAサブタイプを指定する。同様に、「H5N1」ウイルスは、HA 5タンパク質とNA 1タンパク質を有する。HAサブタイプは16種類知られており、NAサブタイプは9種類知られている。HAおよびNAタンパク質の多くの異なる組合せが可能である。わずかに一部のインフルエンザAサブタイプ(すなわち、H1N1、H1N2、およびH3N2)は、現在のところ、人間において循環しており、他のサブタイプは他の動物種において非常に一般的に見られる。例えば、H7N7およびH3N8ウイルスは、馬において疾病を引き起こし、また、H3N8は、最近、犬においても疾病を引き起こすことが示された(http://www.cdc.gov/flu/avian/gen−info/flu−viruses.htm)。
任意の二次構造が本発明の方法の基礎を形成し得る。例えば、らせんである二次構造を含むウイルスタンパク質が、前記らせんを基礎とするペプチド模倣大環状分子を設計するために使用され得る。
R1およびR2は独立して、非置換であるかもしくはハロ−で置換される、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
R3は、必要に応じてR5で置換される、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり;
Lは、式−L1−L2−の大環状分子形成リンカーであり;
L1およびL2は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれ、必要に応じてR5で置換され;
R4はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
Kはそれぞれ、O、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
R5はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体、または治療剤であり;
R6はそれぞれ独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体、または治療剤であり;
R7は、必要に応じてR5で置換される、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリール、またはD残基を有する環状構造の一部であり;
R8は、必要に応じてR5で置換される、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリール、またはE残基を有する環状構造の一部であり;
vおよびwは独立して1〜1000の整数であり;
u、x、yおよびzは独立して0〜10の整数であり;かつ
nは1〜5の整数である。
R1およびR2は独立して、非置換であるかもしくはハロ−で置換される、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
R3は、必要に応じてR5で置換される、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり;
Lは、式
L1、L2、およびL3は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれ、必要に応じてR5で置換され;
R4はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
Kはそれぞれ、O、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
R5はそれぞれ、独立して、ハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体、または治療剤であり;
R6はそれぞれ、独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体、または治療剤であり;
R7は、必要に応じてR5で置換される、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリール、またはD残基を有する環状構造の一部であり;
R8は、必要に応じてR5で置換される、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールまたはE残基を有する環状構造の一部であり;
vおよびwは独立して1〜1000の整数であり;
u、x、yおよびzは独立して0〜10の整数であり;かつ
nは1〜5の整数である。
R1およびR2は独立して、非置換であるかもしくはハロ−で置換される、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
R3は、非置換であるかもしくはR5で置換される、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり;
L1、L2、L3、およびL4は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであって、それぞれ、非置換であるかまたはR5で置換され;
Kは、O、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
R4はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
R5はそれぞれ、独立して、ハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体、または治療剤であり;
R6はそれぞれ、独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体、または治療剤であり;
R7は、非置換であるかもしくはR5で置換される、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールまたはD残基を有する環状構造の一部であり;
R8は、非置換であるかもしくはR5で置換される、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールまたはE残基を有する環状構造の一部であり;
vおよびwは独立して1〜1000の整数であり;
u、x、yおよびzは独立して0〜10の整数であり;かつ
nは1〜5の整数である。
R1およびR2は独立して、非置換であるかもしくはハロ−で置換される、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル、またはE残基を有する環状構造の一部であり;
R3は、必要に応じてR5で置換される、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり;
Lは、式−L1−L2−の大環状分子形成リンカーであり;
L1およびL2は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれ、必要に応じてR5で置換され;
R4はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
Kはそれぞれ、O、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
R5はそれぞれ、独立して、ハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体、または治療剤であり;
R6はそれぞれ、独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体、または治療剤であり;
R7は、必要に応じてR5で置換される、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり;
vおよびwは独立して1〜1000の整数であり;
u、x、yおよびzは0〜10の整数であり;かつ
nは1〜5の整数である。
本発明のペプチド模倣大環状分子は、当技術分野において公知の任意の種々の方法によって調製され得る。例えば、表1において「X」で示される任意の残基が、同じ分子中の第2の残基またはそのような残基の前駆体とクロスリンカーを形成し得る残基で置換されてもよい。
式中、v、w、x、y、z、A、B、C、D、E、R1、R2、R7、R8、L1およびL2は式(II)で定義されたとおりであり、大環状分子化試薬がCu試薬である場合R12は−Hであり、大環状分子化試薬がRu試薬である場合R12は−Hまたはアルキルである、ペプチド模倣物前駆体を、大環状分子化試薬と接触させる工程を含み、さらにこの接触させる工程が、式IIIまたは式IVにおいてアルキンとアジド部分との間に形成される共有結合をもたらす、方法を提供する。例えば、大環状分子化試薬がRu試薬である場合、R12はメチルであってもよい。
本発明のペプチド模倣大環状分子は、例えば、Fieldsら、Synthetic Peptides:A User’s Guideの第3章、Grant編、W.H.Freeman&Co.、New York、N.Y.、1992年、77頁において記載されているものなどの化学合成法によって製造される。従って、例えば、ペプチドは、固相合成の自動化メリフィールド(Merrifield)技術を用いて、側鎖保護アミノ酸を用いてtBocまたはFmoc化学のいずれかによって保護されたアミンを用いて、例えば、自動ペプチド合成機(例えば、Applied Biosystems(Foster City、CA)、430A、431、または433型)において合成される。
本発明のペプチド模倣大環状分子の性質は、例えば、後述する方法を使用することによりアッセイされる。いくつかの実施形態では、本発明のペプチド模倣大環状分子は、本明細書に記載の置換基がない対応するポリペプチドに比べて改善された生物学的特性を有する。
溶液中で、らせんドメインを有するポリペプチドの二次構造は、ランダムコイル構造とらせん構造との間の動的平衡に到達し、「ヘリシティパーセント(percent helicity)」として表される場合が多い。従って、例えば、非改変らせんドメインは大部分が、溶液中で通常25%未満のらせん含量を有するランダムコイルであり得る。一方、最適化されたリンカーを有するペプチド模倣大環状分子は、例えば、対応する架橋されていないポリペプチドのそれよりも少なくとも2倍高いヘリシティを有する。いくつかの実施形態において、本発明の大環状分子は、50%より高いヘリシティを有する。本発明のペプチド模倣大環状分子のヘリシティをアッセイするために、上記化合物を、水性溶液(例えば、pH7の50mMのリン酸カリウム溶液、または蒸留水(distilled H2O)、25〜50μMの濃度まで)に溶解する。標準的な測定パラメーター(例えば、温度、20℃;波長、190〜260nm;ステップ分解能、0.5nm;速度、20nm/秒;蓄積、10;応答、1秒;帯域幅、1nm;光路長(path length)、0.1cm)を用いて、分光偏光計(例えば、Jasco J−710)において円二色性(CD)スペクトルを得る。平均残基楕円率(例えば、[Φ]222obs)をらせんデカペプチドモデル(Yangら(1986)、Methods Enzymol.130:208)について報告されている値で割ることによって、各ペプチドのらせん含量を計算する。
らせんなどの二次構造を含む本発明のペプチド模倣大環状分子は、例えば、対応する架橋されていないポリペプチドよりも高い融解温度を示す。代表的には、本発明のペプチド模倣大環状分子は、水性溶液中で高度に安定な構造を表す60℃超のTmを示す。融解温度に対する大環状分子形成の影響をアッセイするために、ペプチド模倣大環状分子または非改変ペプチドを、蒸留水中に溶解(例えば、50μMの最終濃度で)し、分光偏光計(例えば、Jasco J−710)において標準的なパラメーター(例えば、波長222nm;ステップ解像度、0.5nm;速度、20nm/秒;蓄積、10;応答、1秒;帯域幅、1nm;温度上昇速度:1℃/分;光路長、0.1cm)を用いて、ある温度範囲(例えば、4〜95℃)にわたって楕円率の変化を測定することによって、Tmを決定する。
ペプチド骨格のアミド結合は、プロテアーゼによる加水分解を受けやすく、そのためペプチド性化合物は、インビボでの急速な分解に対して脆弱になる。しかし、ペプチドらせん形成は、代表的にはアミド骨格を埋没させ、従って、タンパク質分解性の切断からアミド骨格を保護することができる。本発明のペプチド模倣大環状分子をインビトロのトリプシンタンパク質分解に供して、対応する架橋されていないポリペプチドと比較した分解速度の変化について評価し得る。例えば、ペプチド模倣大環状分子および対応する架橋されていないポリペプチドを、トリプシンアガロースでインキュベートし、遠心分離によって種々の時点で反応をクエンチして、その後HPLC注入して、280nmでの紫外線吸収により残存基質を定量する。簡潔に述べると、ペプチド模倣大環状分子およびペプチド模倣物前駆体(5μg(mcg))を、トリプシンアガロース(Pierce)(S/E約125)で0、10、20、90、および180分間インキュベートする。高速での卓上遠心分離によって反応をクエンチし、HPLCによる280nmでのピーク検出によって単離した上清中の残存している基質を定量する。タンパク質分解反応は一次反応速度式(first−order kinetics)を示し、時間に対するln[S](k=−1X勾配)のプロットから速度定数、kを決定する。
最適化されたリンカーを有するペプチド模倣大環状分子は、例えば、対応する架橋されていないポリペプチドのそれよりも少なくとも2倍高いエキソビボ半減期を有し、かつ12時間以上のエキソビボ半減期を有する。エキソビボの血清安定性研究には、種々のアッセイを用いてもよい。例えば、ペプチド模倣大環状分子または対応する架橋されていないポリペプチド(2μg)を、新鮮なマウス血清、ラット血清および/またはヒト血清(2mL)とともに、37℃で0、1、2、4、8、および24時間インキュベートする。インタクトな化合物のレベルを決定するために、以下の手順を用いてもよい:100μlの血清を2mlの遠心管に移すこと、その後に10μLの50%ギ酸および500μLのアセトニトリルを添加し、4±2℃で10分間、14,000RPMで遠心分離することによって、サンプルを抽出する。次いで上清を新しい2mlのチューブに移し、TurbovapにおいてN2<10psi下、37℃でエバポレートさせる。サンプルを100μLのアセトニトリル:水(50:50)中で再構成し、LC−MS/MS分析にかける。
アクセプタータンパク質に対するペプチド模倣大環状分子およびペプチド模倣物前駆体の結合および親和性を評価するために、例えば、蛍光偏光アッセイ(FPA)を用いる。FPA技術は、偏光および蛍光トレーサーを用いて分子の配向および運動性を測定する。偏光によって励起されると、高い見かけの分子量を有する分子に結合している蛍光トレーサー(例えば、FITC)(例えば、大きなタンパク質に結合したFITC標識ペプチド)は、より小さい分子に結合している蛍光トレーサー(例えば、溶液中で遊離しているFITC標識ペプチド)と比較してそのより遅い回転速度のために、より高いレベルの偏光蛍光を発する。
ペプチドとアクセプタータンパク質との間の相互作用をアンタゴナイズする化合物の結合および親和性を評価するために、例えば、ペプチド模倣物前駆体配列に由来するフルオレセイン化ペプチド模倣大環状分子を利用する蛍光偏光アッセイ(FPA)を用いる。このFPA技術は、偏光および蛍光トレーサーを用いて分子の配向および運動性を測定する。偏光によって励起されるとき、高い見かけの分子量を有する分子に結合している蛍光トレーサー(例えば、FITC)(例えば、大きなタンパク質に結合したFITC標識ペプチド)は、より小さい分子に結合している蛍光トレーサー(例えば、溶液中で遊離しているFITC標識ペプチド)と比較してそのより遅い回転速度のために、より高いレベルの偏光蛍光を発する。フルオレセイン化ペプチド模倣大環状分子とアクセプタータンパク質との間の相互作用をアンタゴナイズする化合物は、競合的結合FPA実験において検出される。
インタクトな細胞における、それらの天然アクセプターに対するペプチドまたはペプチド模倣大環状分子の結合は、免疫沈降実験によって測定することが可能である。例えば、インタクトな細胞を、血清の非存在下でフルオレセイン化(FITC標識)化合物とともに4時間インキュベートし、次に、血清置換(serum replacement)し、さらに4時間〜18時間の範囲でインキュベートする。次いで細胞をペレットにして、溶解緩衝液(50mMのTris[pH7.6]、150mMのNaCl、1%CHAPSおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル)中で、10分間4℃でインキュベートする。抽出物を14,000rpmで15分間遠心分離にかけ、上清を回収して10μlのヤギ抗FITC抗体と4℃で回転させながら2時間インキュベートし、その後さらに4℃で2時間、プロテインA/Gセファロース(50μlの50%ビーズスラリー)とインキュベートする。短時間の遠心分離の後、ペレットを、漸増する塩濃度(例えば、150、300、500mM)を含有する溶解緩衝液中で洗浄する。次いで、ビーズを、150mMのNaClで再平衡化させて、その後SDS含有サンプル緩衝液の添加および煮沸を行う。遠心分離後、上清を必要に応じて、4%〜12%勾配Bis−Trisゲルを用いて電気泳動し、その後Immobilon−Pメンブレンに移す。ブロッキング後、必要に応じて、ブロットを、FITCを検出する抗体と、またペプチド模倣大環状分子に結合するタンパク質を検出する1つ以上の抗体とともに、インキュベートする。
ペプチド模倣大環状分子は、例えば、対応する非架橋大環状分子に比べてより細胞透過性である。最適化されたリンカーを有するペプチド模倣大環状分子は、例えば、対応する非架橋大環状分子よりも少なくとも2倍大きい細胞透過性を有し、多くの場合、4時間後において、適用されたペプチド模倣大環状分子の20%以上が細胞を透過したことが観察される。ペプチド模倣大環状分子および対応する非架橋大環状分子の細胞透過性を測定するために、インタクトな細胞を、フルオレセイン化ペプチド模倣大環状分子または対応する非架橋大環状分子(10μM)と一緒に4時間、37℃で、無血清媒体中で、インキュベートし、媒体で2回洗浄し、トリプシン(0.25%)で10分間、37℃でインキュベートする。細胞を再度洗浄してPBS中に再懸濁する。細胞の蛍光を、例えば、FACSCaliburフローサイトメーターまたはCellomics’ KineticScan(登録商標)HCS Readerのいずれかを用いることによって分析する。
ペプチド模倣大環状分子のインビボ安定性を検討するために、化合物を、例えば、マウスおよび/またはラットに、IV、IP、POまたは吸入経路によって0.1〜50mg/kgの範囲の濃度で投与し、注入後0分、5分、15分、30分、1時間、4時間、8時間および24時間で血液検体を採取する。次いで25μLの新鮮血清中のインタクトな化合物のレベルをLC−MS/MSによって上記のとおり測定する。
このインフルエンザ抗ウイルス評価アッセイでは、表示した用量応答濃度での上記化合物の効果を調べる。Noah,J.W.,W.Severson,D.L.Noah、L.Rasmussen,E.L.White、およびC.B.Jonsson,Antiviral Res,2007.73(1):p.50−9も参照のこと。メイディン・ダービーイヌ腎臓(MDCK)細胞をアッセイにおいて使用し、インフルエンザ感染によって誘導される細胞変性効果(CPE)の抑制における上記化合物の有効性を試験する。リバビリンまたはタミフルのいずれかを各々の実施(each run)に陽性対照化合物として含める。MDCK細胞のサブコンフルエント培養物を、細胞バイアビリティ(細胞傷害性)および抗ウイルス活性(CPE)の解析のために96ウェルプレート内でプレート培養する。24時間後、薬物を細胞に添加する。また、表示した時間に、CPEのウェルには、100組織培養感染用量(100 TCID50s)の滴定したインフルエンザウイルスも加える。72時間後、細胞バイアビリティを測定する。ウイルス誘導性CPEを25%(IC25)、50%(IC50)および90%(IC90)低下させる化合物の有効濃度を、半対数曲線フィッティングを用いた回帰解析によって計算する。細胞バイアビリティはCellTiter−Glo(Promega)を用いて評価する。細胞数を50%および90%減少させる薬物の毒性濃度(それぞれ、TC50およびTC90)も同様に計算する。また、選択性(治療)指数(SI=TC/IC)も計算する。
本発明の化合物のインビボ試験を行ってもよく、ラットまたはフェレットなどの哺乳動物での試験が挙げられる。フェレット(Mustela putorius furo)は、生まれつきヒトインフルエンザAおよびBウイルスに感染し易く、その疾患はヒトインフルエンザに類似しているため、この動物は、インフルエンザウイルスの発病学試験および免疫試験用モデルとして広く使用されている。Sidwell,R.W.and D.F.Smee,Antiviral Res,2000.48(1):p.1−16;およびColacino,J.M.,D.C.DeLong,J.R.Nelson,W.A.Spitzer,J.Tang,F.Victor、およびC.Y.Wu,Antimicrob Agents Chemother,1990.34(11):p.2156−63を参照のこと。また、フェレットは、哺乳動物におけるトリインフルエンザウイルスH5N1発病学の試験に選択されるモデルでもある。Zitzow,L.A.,T.Rowe,T.Morken,W.−J.Shieh,S.Zaki,およびJ.M.Katz,Pathogenesis of Avian Influenza A(H5N1)Viruses in Ferrets.2002.p.4420−4429も参照のこと。PB1ステープルペプチドの活性は、陽性対照としてのリバビリンまたはオセルタミビルと比較され得る。
二分子蛍光相補性(Bimolecular Fluorescence Complementation)(「BiFC」)技術を用いて、本発明の化合物がアッセイされ得る。この技術では、蛍光タンパク質(例えば、GFPまたはその誘導体)のN−およびC末端断片を相互作用性タンパク質に融合させる。このフルオロフォアの2つの非機能性の半分は、細胞内で発現後、特異的タンパク質相互作用の結果、非常に近接し、それにより、上記断片の活性タンパク質へのフォールディングが開始され、タンパク質−タンパク質複合体部位において検出可能な蛍光シグナルがもたらされる。したがって、BiFCにより、PB1サブユニットとPAサブユニット間の特異的相互作用が、生細胞内で可視化、定量および位置特定され得る。本発明の化合物でPB1−PA相互作用を破壊することにより、BiFCシグナルが低減され、それはPB1−PA複合体の構築を標的化する潜在的インヒビターの存在を示す。Hemerkaら,J.Virol.2009,3944−3955を参照のこと。
本発明のペプチド模倣大環状分子はまた、薬学的に受容可能な誘導体またはそのプロドラッグも含む。「薬学的に受容可能な誘導体」とは、レシピエントへの投与の際、本発明の化合物を(直接的または間接的に)提供することができる、本発明の化合物の任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、エステルの塩、プロドラッグまたは他の誘導体を意味する。特に好ましい薬学的に受容可能な誘導体は、哺乳動物に投与される場合、本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増加させる(例えば、経口投与された化合物の血液中への吸収を増加させることによって)か、またはその親種と比較して生物学的区画(例えば、脳またはリンパ系)への活性な化合物の送達を増加させるものである。いくつかの薬学的に受容可能な誘導体は、水溶解度(aqueous solubility)または胃腸粘膜の能動輸送を増大する化学基を含む。
一般的に、本発明は、ウイルス障害の処置に有用なペプチド模倣大環状分子を開示する。例えば、PB1らせん配列由来のペプチド模倣大環状分子、またはPAタンパク質のPB1ペプチド結合部位に選択的に結合するペプチド模倣大環状分子は、インフルエンザRNA依存性RNAポリメラーゼを選択的に阻害するものであり得る。PB2らせん配列由来のペプチド模倣大環状分子、またはPB1タンパク質のPB2ペプチド結合部位に選択的に結合するペプチド模倣大環状分子は、インフルエンザRNA依存性RNAポリメラーゼを選択的に阻害するものであり得る。感染後、治療域(therapeutic window)内で投与した場合、このようなペプチド模倣大環状分子により、インフルエンザ感染の重症度または持続期間が低減され得る。予防的に投与した場合、このようなペプチド模倣大環状分子により、インフルエンザウイルスによる感染が予防され、それによりインフルエンザの広がりが縮小され、大規模流行病が低減され得る。
ウイルス、オルビウイルス、オルフウイルス、オロポーチウイルス、オルトヘパドナウイルス、オルトミクソウイルス、オルトポックスウイルス、オルトレオウイルス、オロンゴ、ヒツジパピローマウイルス、ヒツジカタル熱ウイルス、ヨザルヘルペスウイルス、パリアンウイルス、パピローマウイルス、ワタウサギパピローマウイルス、パポバウイルス、パラインフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス1型、パラインフルエンザウイルス2型、パラインフルエンザウイルス3型、パラインフルエンザウイルス4型、パラミクソウイルス、パラポックスウイルス、パラワクシニアウイルス、パルボウイルス、パルボウイルスB19、パルボウイルス群、ペスチウイルス、フレボウイルス、アザラシジステンパーウイルス、ピコドナウイルス、ピコルナウイルス、ブタサイトメガロウイルス−ハトポックスウイルス、ピリーウイルス、ピクサナウイルス、マウスの肺炎ウイルス、肺炎ウイルス、灰白髄炎ウイルス、ポリオウイルス、ポリドナウイルス、多面体型ウイルス(polyhedral virus)、ポリオーマウイルス、ポリオーマウイルス、ウシポリオーマウイルス、オナガザルポリオーマウイルス、ヒトポリオーマウイルス2、マカク属サルポリオーマウイルス1、マウスポリオーマウイルス1、マウスポリオーマウイルス2、ヒヒポリオーマウイルス1、ヒヒポリオーマウイルス2、ワタウサギポリオーマウイルス、ポンギンヘルペスウイルス1、ブタ流行性下痢ウイルス、ブタ赤血球凝集性脳脊髄炎ウイルス、ブタパルボウイルス、ブタ伝染性胃腸炎ウイルス、ブタC型ウイルス、ポックスウイルス、ポックスウイルス、痘瘡ポックスウイルス、プロスペクトヒルウイルス、プロウイルス、偽牛痘ウイルス、仮性狂犬病ウイルス、オウムポックスウイルス、ウズラポックスウイルス、ウサギ線維腫ウイルス、ウサギ腎臓空胞化ウイルス、ウサギパピローマウイルス、狂犬病ウイルス、アライグマパルボウイルス、アライグマポックスウイルス、ラニケートウイルス(Ranikhet virus)、ラットサイトメガロウイルス、ラットパルボウイルス、ラットウイルス、ラウシャーウイルス、組換えワクシニアウイルス、組換えウイルス、レオウイルス、レオウイルス1、レオウイルス2、レオウイルス3、爬虫類C型ウイルス、呼吸器感染ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、呼吸器ウイルス、細網内皮症ウイルス、ラブドウイルス、ラブドウイルスカルピア(carpia)、ラディノウイルス、ライノウイルス、リジディオウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ライリーウイルス、牛疫ウイルス、RNA腫瘍ウイルス、ロスリバーウイルス、ロタウイルス、ルージョールウイルス、ラウス肉腫ウイルス、風疹ウイルス、麻疹ウイルス、ルビウイルス、ロシア秋季脳炎ウイルス、SA11サルウイルス、SA2ウイルス、サビアウイルス、サギヤマウイルス、サイミリンヘルペスウイルス1、唾液腺ウイルス、サシチョウバエ熱ウイルス群、サンジンバウイルス、SARSウイルス、SDAV(唾液腺涙腺炎ウイルス)、アザラシ科の動物のポックスウイルス、セムリキ森林熱ウイルス、ソウルウイルス、羊痘ウイルス、ショープ線維腫ウイルス、ショープ乳頭腫ウイルス、サル泡沫状ウイルス、サルA型肝炎ウイルス、サルヒト免疫不全ウイルス、サル免疫不全ウイルス、サルパラインフルエンザウイルス、サルT細胞リンパ球指向性ウイルス、シミアンウイルス、シミアンウイルス40、シンプレックスウイルス、シンノンブレウイルス、シンドビスウイルス、天然痘ウイルス、南アメリカ出血熱ウイルス、スズメポックスウイルス、スプマウイルス、リス線維腫ウイルス、リスザルレトロウイルス、SSV1ウイルス群、STLV(サルTリンパ球指向性ウイルス)I型、STLV(サルTリンパ球指向性ウイルス)II型、STLV(サルTリンパ球指向性ウイルス)III型、丘疹口内炎ウイルス、下顎ウイルス、ブタアルファヘルペスウイルス1、ブタヘルペスウイルス2、スイポックスウイルス、沼地熱ウイルス、ブタポックスウイルス、スイスマウス白血病ウイルス、TACウイルス、タカリベウイルス群、タカリベウイルス、タナポックスウイルス、タテラポックスウイルス、テンチレオウイルス、タイラー脳脊髄炎ウイルス、タイラーウイルス、トゴトウイルス、トッタパレイヤンウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、チオマンウイルス、トガウイルス、トロウイルス、腫瘍ウイルス、ツパイアウイルス、シチメンチョウ鼻気管炎ウイルス、シチメンチョウポックスウイルス、C型レトロウイルス、D型オンコウイルス、D型レトロウイルス群、潰瘍性疾患ラブドウイルス、ウナウイルス、ウクニエミウイルス群、ワクシニアウイルス、空胞化ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、水痘ウイルス、バリコラウイルス、大痘瘡ウイルス、痘瘡ウイルス、バシンギシュー病ウイルス、VEEウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳脊髄炎ウイルス、ベネズエラ出血熱ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ベシクロウイルス、ビリュイスクウイルス、毒ヘビレトロウイルス、ウイルス出血性敗血症ウイルス、ビスナマエディウイルス、ビスナウイルス、ハタネズミポックスウイルス、VSV(水疱性口内炎ウイルス)、ウォーラルウイルス、ウォリゴウイルス、いぼウイルス、WEEウイルス、西ナイルウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳脊髄炎ウイルス、ワタロアウイルス、冬季嘔吐症ウイルス、ウッドチャックB型肝炎ウイルス、ウーリーモンキー肉腫ウイルス、創傷腫瘍ウイルス、WRSVウイルス、ヤバサル腫瘍ウイルス、ヤバウイルス、ヤタポックスウイルス、黄熱ウイルス、およびヤグボダノバックウイルスなどのウイルスによって引き起こされる感染の処置のための薬剤の開発および/または特定にも有用である。一実施形態では、各々のウイルスについて、細胞侵入または複製サイクルなどのウイルス感染の特定の段階の間に、ウイルス感染に関与している宿主細胞内遺伝子の一覧(inventory)を含むインフェクトーム(infectome)が生じる。
図1および2は、PB1らせん由来配列MDVNPTLLFLKVPAQの可能な結合様式を示す。本発明のペプチド模倣大環状分子は、対応する非架橋ポリペプチド配列MDVNPTLLFLKVPAQで開始して、7番目と10番目のアミノ酸をα,α−二置換アミノ酸(例えば、S5オレフィンアミノ酸)で置き換えることにより調製される。オレフィンメタセシス反応を行うと、図2bに示すようなiからi+3までの架橋を含むペプチド模倣大環状分子がもたらされる。
ペプチド模倣大環状分子を先に記載されたように(Walenskyら(2004)Science 305:1466−70;Walenskyら(2006)Mol Cell 24:199−210;Bernalら(2007)J.Am Chem Soc.9129,2456−2457)および以下に示すとおり、合成し、精製し、解析した。この試験に使用した大環状分子を表5に示す。対応する非架橋ポリペプチドは、本発明のペプチド模倣大環状分子の天然の対応物を表わす。
いくつかのPB1ペプチド模倣大環状分子のエキソビボ血清安定性を、5000ng/mL(2μM,MW=2500において)の上記分子を新鮮ヒト血清とともに37℃でインキュベートし、試料を0、0.5、1、2、4、6および24時間の時点で採取することより試験した。各々の時点で、試料を解析まで二連でフラッシュ凍結させ、次いで、100μlの血清を2ml容遠心分離チューブに移した後、10μLの50%ギ酸および500μLのアセトニトリルを添加し、4±2℃で10分間、14,000RPMで遠心分離することにより抽出した。タンパク質の沈殿後、次いで、上清みを新たな2ml容チューブに移し、TurbovapにおいてN2下、<10psiで、37℃にてエバポレートした。試料を100μLの50:50のアセトニトリル/水で再構成させ、LC−MS/MS解析によって定量した。各々の化合物での応答を正規化し、時間に対する濃度の減少割合を推定した。結果を図3に示す。
いくつかのPB1ペプチド模倣大環状分子を、ラットにおいて、単回IV用量にてPK特性について試験した。存命中の試験部分は、ViviSource Laboratories(Waltham,MA)で行った。水、続いて5%PEG−400および2%デキストロース中で製剤化したステープルペプチドを、3mg/kgの単回静脈内用量で、頚静脈にカニューレ挿入した雄のSprague−Dawleyラットのペアに投与した。このIV用量は、ほぼ耐容性が良好であり、動物は試験期間中、健常のようであった。血液試料は、24時間までで13回の試料採取時点で採取し、血漿試料は、分析段階の試験のためにドライアイスに載せてTandem Bioanalytical Facilities,Inc.(Woburn,MA)に発送した。
Claims (23)
- ウイルスポリメラーゼに結合し得るペプチド模倣大環状分子。
- 前記ポリメラーゼがRNA依存性RNAポリメラーゼである、請求項1に記載のペプチド模倣大環状分子。
- ウイルスRNA依存性RNAポリメラーゼ複合体のサブユニットの構築を破壊し得る、請求項2に記載のペプチド模倣大環状分子。
- 前記ウイルスがインフルエンザウイルスである、請求項1に記載のペプチド模倣大環状分子。
- 前記ウイルスRNA依存性RNAポリメラーゼに対する配列MDVNPTLLFLKVPAQまたはMERIKELRNLMのペプチドの結合と競合し得る、請求項2に記載のペプチド模倣大環状分子。
- 前記ペプチド模倣大環状分子のアミノ酸配列がアミノ酸配列MDVNPTLLFLKVPAQまたはMERIKELRNLMと少なくとも約60%同一である、請求項2に記載のペプチド模倣大環状分子。
- 前記ペプチド模倣大環状分子のアミノ酸配列がアミノ酸配列MDVNPTLLFLKVPAQまたはMERIKELRNLMと少なくとも約80%同一である、請求項2に記載のペプチド模倣大環状分子。
- 前記ペプチド模倣大環状分子のアミノ酸配列がアミノ酸配列MDVNPTLLFLKVPAQまたはMERIKELRNLMと少なくとも約90%同一である、請求項2に記載のペプチド模倣大環状分子。
- らせんを含む、請求項1に記載のペプチド模倣大環状分子。
- 310らせんを含む、請求項1に記載のペプチド模倣大環状分子。
- α,α−二置換アミノ酸を含む、請求項1に記載のペプチド模倣大環状分子。
- 少なくとも2つのアミノ酸のα位を連結する架橋剤を含む、請求項1に記載のペプチド模倣大環状分子。
- 前記2つのアミノ酸の少なくとも1つがα,α−二置換アミノ酸である、請求項12に記載のペプチド模倣大環状分子。
- 式:
A、C、D、およびEはそれぞれ独立して、天然または非天然のアミノ酸であり;
Bは、天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸アナログ、
R1およびR2は独立して、非置換であるかもしくはハロ−で置換される、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
R3は、必要に応じてR5で置換される、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり;
Lは、式−L1−L2−の大環状分子形成リンカーであり;
L1およびL2は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれ、必要に応じてR5で置換され;
R4はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
Kはそれぞれ、O、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
R5はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり;
R6はそれぞれ独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり;
R7は、必要に応じてR5で置換される、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリール、またはD残基を有する環状構造の一部であり;
R8は、必要に応じてR5で置換される、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリール、またはE残基を有する環状構造の一部であり;
vおよびwは独立して、1〜1000の整数であり;
u、x、yおよびzは独立して、0〜10の整数であり;かつ
nは1〜5の整数である、ペプチド模倣大環状分子。 - 前記ペプチド模倣大環状分子内の第1のアミノ酸の骨格アミノ基を第2のアミノ酸に連結させる架橋剤を含む、請求項1に記載のペプチド模倣大環状分子。
- 式(IV)または(IVa):
A、C、D、およびEはそれぞれ独立して、天然または非天然のアミノ酸であり;
Bは、天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸アナログ、
R1およびR2は独立して、非置換であるかもしくはハロ−で置換される、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル、またはE残基を有する環状構造の一部であり;
R3は、必要に応じてR5で置換される、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり;
L1およびL2は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれ、必要に応じてR5で置換され;
R4はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
Kはそれぞれ、O、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
R5はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり;
R6はそれぞれ独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり;
R7は、必要に応じてR5で置換される、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり;
vおよびwは独立して、1〜1000の整数であり;
u、x、yおよびzは独立して、0〜10の整数であり;かつ
nは1〜5の整数である、ペプチド模倣大環状分子。 - 請求項2に記載のペプチド模倣大環状分子を被験体に投与することを含む、前記被験体のインフルエンザ感染の処置方法。
- 請求項2に記載のペプチド模倣大環状分子を被験体に投与することを含む、前記被験体におけるインフルエンザ感染の予防方法。
- 請求項1に記載のペプチド模倣大環状分子を被験体に投与することを含む、前記被験体においてインフルエンザウイルスのRNA依存性RNAポリメラーゼの活性を阻害する方法。
- x+y+z=2である、請求項14に記載のペプチド模倣大環状分子。
- x+y+z=3である、請求項14に記載のペプチド模倣大環状分子。
- x+y+z=5である、請求項14に記載のペプチド模倣大環状分子。
- x+y+z=6である、請求項14に記載のペプチド模倣大環状分子。
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