【発明の詳細な説明】
ペプチド模倣型大員環のコンビナトリアルライブラリーとそのための方法
発明の分野
本願は1997年4月11日に出願された米国仮出願第60/043,532号の利益を主張す
る。
本発明は、ペプチド模倣型有機ペプチド大員環化合物の多様なライブラリーと
、容易にアクセスできるそれらライブラリーの供給源を保存し、提供するための
装置に関する。本コンビナトリアルライブラリーを収容している装置は、薬物開
発用化合物を同定するためのアッセイ系の有用な一成分である。
発明の背景
研究開発費用は製薬産業における資本支出の大きな部分を占める。化合物の合
成は研究開発のなかで費用と時間がかかる段階である。歴史的には、研究化学者
らは、医薬リード化合物を開発するための生物学的スクリーニング用に、高純度
化合物を個別に合成し、分析していた。このような方法は新しい薬物を市場に出
すのに成功してきたが、個々の合成と完全な化合物解析の限界が、新しい医薬活
性化合物の発見をかなり遅らせてきた。現代の競争的な製薬産業界では、より迅
速でより費用のかからない創薬法がますます重要になっている。
最近、現代的な創薬では、一般に「ライブラリー」と呼ばれる多数（102〜106
）の化合物を作成するために、コンビナトリアルケミストリーが使用されている
。コンビナトリアルケミストリーの重要な目的は、製薬研究用のリード化合物を
同定するためにスクリーニングできる多数の新規化合物を作成することである。
理論的には、与えられたライブラリーに関して作成されうる化合物の総数は、
そのライブラリーの分子スキャフォールド上の様々な位置で置換基を形成するの
に利用できる試薬の数によってのみ制限される。コンビナトリアル法は、化合物
の生成とそれらの生物学的スクリーンの両面で自動化に向いているので、創薬の
機会と効率を著しく向上させる。
コンビナトリアルケミストリーは、化合物のライブラリーを混合物として作成
して、陽性のスクリーニング結果が得られるまで個々の化合物の完全な同定は先
送りするような方法で行ないうる。しかし、好ましい形のコンビナトリアルケミ
ストリーは「パラレルアレイ合成」であり、ここでは個々の反応生成物は同時に
合成されるが、独立した反応槽に保持される。例えば個々のライブラリー化合物
を、マイクロタイタープレートの別々のウェル（各ウェルはパラレルアレイの一
要素を含有する）中で合成、保存及び試験できる。標準化されたマイクロタイタ
ープレート又はそれと同等な装置の使用は有利である。というのは、そのような
装置は、ライブラリー合成中やライブラリーのサンプリング又はアッセイ中に、
プログラムされたロボット機械類でアクセスしやすいからである。
コンビナトリアルケミストリーは、両方の反応物が溶液に溶解されている液相
で、又は反応物の一つが固相に共有結合されている固相で行なうことができる。
通例、コンビナトリアルケミストリー方式での液相反応の完了は高収率化学反応
を選択することによって、かつ/または、一つの試薬をかなり過剰に使用するこ
とによって保証される。一つの試薬を過剰に使用する場合、反応の完了により、
可溶性生成物と少なくとも一つの可溶性未反応試薬との混合物が生成する。固相
合成には、過剰の試薬が固形支持担体結合型生成物から容易に洗い流されるとい
う利点がある。液相合成では、反応性生物を未反応の過剰試薬から分離するため
に、通例、一又はそれ以上の反応混合物ワークアップ処置を行なう必要がある。
コンビナトリアルケミストリーは２つの異なる薬物開発段階で使用しうる。発
見段階では、リード化合物を発見するために多様なライブラリーを作成する。第
二の最適化段階では、最適な分子配置を見出すために、強いリード化合物をより
細かく修飾する。
化合物の一種類としての小ペプチドは豊富な多様性と強い生物活性を持つので
、いまなお創薬の重要な出発点である。しかし、ペプチドには望ましくない薬物
動態特性が数多くあるので、しばしばペプチド模倣体を使用して、重要なペプチ
ド主鎖と側鎖ファーマコフォアを、よりペプチド性の低いスキャフォールドに再
配置することが行なわれる。ペプチド模倣体は、ペプチドへの類似度の点で著し
く多様である。加水分解的に安定なアミド代用体、混成有機-ペプチド構造を持
つ
ペプチドと非ペプチドスキャフォールドで同様に成功が達成されている。ベンゾ
ジアゼピン類、ペニシリン類及びセファロスポリン類は十分に確立されたペプチ
ド模倣薬物であり、有機-ペプチドキメラが創薬に向けた合理的設計とコンビナ
トリアルケミストリーにとって極めて重要であることは容易にわかる。
i）柔軟性の低い分子は、活性でないコンフォメーションを締め出す際に消費
されるエネルギーが少ないため、通常より高い親和力でそれらの標的に結合し、
またii）コンフォメーションが制限されたペプチドは通常、プロテアーゼによる
消化を受けにくく、したがってより活性な薬物であると予想されるので、コンフ
ォメーションの制限は薬物の薬理学と効力に重要である。したがって、これらの
特徴を利用するために、環状化合物の製造が重要な創薬戦術だった［Hruby,Life Sciences
,31,189-199(1982)、Katesら,Tet Lett 34,1549-52(1993)、Kataokaら
,Biopolymers 32,1519-33(1992)、Szewczukら,Biochemistry 31,3125-32(1991)
、Toniolo,Int.J.Pept.Prot.Res.,35,287-300(1990)、Veberら,Nature,280,512-
4(1979)を参照されたい］。
Barkerら［J.Med.Chem. 35,2040-8(1992)］と、McDowell及びGadek［JACS,114
,9245-9253(1992)］は、一つのチオエーテル結合を（閉環点に）持ち、血液凝固
カスケードの重要なレセプターである糖タンパク質IIb-IIIaの高親和性リガンド
であるアルギニン-グリシン-アスパラギン酸の配列を持つ、束縛された環状ペプ
チドを作成した。WenとSpatolaは、定義されたアミド結合の代わりに1〜3個のジ
アルキルアミノ置換を持つ線状擬似ペプチド「［ΨCH2NH］」を合成し、特徴づ
けている［アメリカ化学会第207回全国大会（1994年3月13〜17日、カリフォルニ
ア州サンディエゴ）医薬品化学部門、抄録番号60］。アミド結合の代わりに一つ
のチオエーテル置換を持つ線状及び環状ペプチドに関する他の報告については、
Paladinoら,Int.J.Pept.Prot.Res.42,284-93(1993)、Anwerら，Int.J.Peot.Prot .Res.
,36,392-9(1990)、Spatolaら,Collog.INSERM,174,第二ペプチドフォーラム
,45-54(1989)、Darlakら,Pept.Proc.Eur.Pept.Symp.20th,634-6（1989）(June及
びGayer編)を参照されたい。
発明の要約
本発明は、1又はそれ以上のアミノチオエーテル化合物、若しくはそれらの対
応する1又はそれ以上のスルホキシド又はスルホン誘導体（ここではこれらを「A
TA」と総称する）からの、一連の新しい構造上関連した大員環化合物の構築に関
する。ATA化合物は、大環状環構造中に少なくとも2つのイオウ結合（これら結合
の酸化状態は様々でありうる）を持つ本発明の新しい多様な大員環化合物を生成
させるために、他のATA及びアミン官能基と酸官能基を持つ他の有機化合物と組
合せて使用される。ATAを次々と連結することにより、イオウ結合とアミド結合
が交互に繰り返す主鎖を持つオリゴマーを生成させうる。また、本大員環ライブ
ラリー作成方法の自由度は、通常のペプチドに見出される通常のスペーシング又
は「レジスター（register）」に束縛されないペプチド模倣体の構築を可能にす
る。また本方法は、約12〜約40環原子の同じ数又は異なる数の環原子を持つ大員
環ライブラリーの容易な合成も可能にする。これら大環状ATA化合物のライブラ
リーは、それらの生物学的活性によってリード化合物を同定するためにスクリー
ニングされる。
最も単純な形態では、ATAは、例えばSpatola,A.F.がChemistry and Biochemis
try of Amino Acids，Peptides and Proteins（B.Weinstein編、Marcel Dekker
社、ニューヨーク、1993）第7巻の267〜357頁に記述しているものなど、中央の
アミド結合がチオエーテル橋で置換されているジペプチドである。このような化
合物の市販のアミノ酸又はアミノアルコールとメルカプト酸からの容易な合成は
、本発明に記述する新規大員環ライブラリーの製造に使用される多様な一連のAT
A化合物を与える。これら多様なATA化合物は、本発明のペプチド模倣型大員環化
合物の多様なライブラリーを構築するために、アミン及び酸官能基を有する他の
有機化合物（タンパク質形成性アミノ酸と非タンパク質形成性アミノ酸の両者を
含む）と組合せて使用される。
また本発明は、新しい医薬リード化合物の同定に役立つ新規大環状有機-ペプ
チド化合物の多様なライブラリーを作成するための簡単で直接的な方法に関する
。例えば下記反応式Iに示すように、本ライブラリー化合物は、1又はそれ以上の
ATAとタンパク質形成性又は非タンパク質形成性アミノ酸とのカルボジイミド媒
介型カップリングによる固相合成技術と、チオエーテル形成性の分子内求核置換
反応による固相又は液相環化反応によって、容易に製造できる。アンカー残基と
末端ブロモ酸は、介在するアミノ酸とATA成分の独自性、数及び結合順序と共に
、すべてその大環状生成物のユニークな構造的独自性に貢献する。
反応式I
段階：a'）N-Fmoc-リンクアミド（Rink Amide）MBHA樹脂、30%ピペリジン（DMF
中）、次いで5等量のFmoc-S-トリチル-L-システイン、ジイソプロピルカルボジ
イミド/ヒドロキシベンゾトリアゾール（DIC/HOBT）（N-メチルピロリジノン（N
MP）中）；ステップb')〜d')はステップa')と同様だが、それぞれのアミノ酸（A
A）又はATAを使用；
e'）30%ピペリジン（DMF中）、次いで５等量のブロモ酢酸とDIC（NMP中）；
f'）38：1：1のトリフル酢酸（TFA）：H2O：Et3SiHで2時間、凍結乾燥、2等量
のジイソプロピルエチルアミン（1：1のCH3CN：H2O中）。
ライブラリーは、貯蔵槽の二次元アレイ（各貯蔵槽は隣接する貯蔵槽中のもの
とは異なる所定のライブラリー反応生成物を含有する）からなる装置として作成
され、保存され、使用される。
本発明のもう一つの態様は、医薬リード化合物を同定するためのアッセイキッ
トであって、アッセイ物質と規定された貯蔵槽の２次元アレイを提供するウェル
プレート装置又は同等の装置とを含むものを提供する。ウェルプレート装置は、
各ウェル（貯蔵槽）が独特の大員環化合物又はその立体異性体及び/又はレジオ
異性体を含有する多様なコンビナトリアルライブラリーを提供する。このウェル
プレート装置は、ライブラリーを作成するための複数の反応ゾーンを提供するた
め、そのライブラリーを保存するため、及び容易にアクセスできるライブラリー
化合物の供給源を提供するために使用される。
図面の簡単な説明
図1は本発明に従ったウェルプレートの平面図である。
図2は本発明方法で使用されるウェルプレート装置の側面図である。
発明の詳細な説明
本発明で使用される「アッセイキット」という用語は、2つの共同的要素、す
なわち（1）ウェルプレート装置と（2）生物学的アッセイ材料の集合を指す。
「生物学的アッセイ材料」とは、選択した疾患状態に関連するスクリーンで、
任意のライブラリー化合物の効力の生物学的評価を行なうのに必要な材料である
。
「ライブラリー」とは、コンビナトリアルケミストリー法によって作成された
化合物（これらの化合物は共通するスキャフォールドと1又はそれ以上の様々な
置換基とを持つ）の収集物である。
「ライブラリー化合物」とは、あるコンビナトリアルライブラリー中の個々の
反応生成物、単一化合物または異性体の混合物である。
「リード化合物」とは、選択されたコンビナトリアルライブラリー中で、選択
した疾患状態に関係する有意な活性がアッセイキットによって明らかにされたラ
イブラリー化合物である。
「多様なライブラリー（diverse library）」とは、コンビナトリアルライブ
ラリーのスキャフォールド又はコア構造上の置換基が構成原子、分子量及び構造
面で著しく可変的なライブラリーを意味し、このライブラリーは、それを全体と
して見たときに密接に関連する相同体又は類似体の収集物でない（「指向型ライ
ブラリー」と比較されたい）。
「指向型ライブラリー（directed library）」とは、リード化合物の活性の最
適化を目的としてコンビナトリアルケミストリー法で作成される化合物の収集物
であって、各ライブラリー化合物は共通するスキャフォールドを持ち、このライ
ブラリーは、それを全体として見たときに、そのリード化合物に対して密接に関
連する相同体又は類似体の収集物である（「多様なライブラリー」と比較された
い）。
本発明で使用する用語「スキャフォールド」は、少なくとも2つのイオウ連結
基を持つペプチド模倣型大員環からなる。このスキャフォールドは従来のコンビ
ナトリアル技術でさらに誘導体化されてもよい。
「置換基」とは、コンビナトリアル合成法によりスキャフォールドに結合され
る又はスキャフォールド上に組み込まれる化学基である。様々な官能基がそのラ
イブラリー全体の分子の多様性の源泉となり、多様なライブラリーの場合はその
スキャフォールドに構造、機能及び生物学的活性の多様性を付与するように、ま
た指向型ライブラリーでは特定の生物学的活性が最適化されるように選択される
。
「試薬」とは、あるライブラリーのスキャフォールドに置換基を組み込むため
のコンビナトリアル合成法で使用される任意の化学化合物を意味する。
「パラレルアレイ合成」とは、ライブラリーのコンビナトリアルケミストリー
合成を行なう方法であって、個々のコンビナトリアルライブラリー化合物が個別
に調製され、前後に意図的な混合を行なうことなく保存される方法を指す。
「同時合成」とは、コンビナトリアル法の一製造サイクル内でのライブラリー
化合物の作成を意味する（同じ瞬間に全てのライブラリー化合物を作成すること
ではない）。
「反応ゾーン」とは、本発明のコンビナトリアルケミストリーライブラリー化
合物製造法が実施され、個々のライブラリー化合物が合成される場となる個々の
反応槽位置を指す。好適な反応ゾーンには、例えばウェルプレート装置の個々の
ウェルなどがあるが、これに限るわけではない。
「ウェルプレート装置」とは、1又はそれ以上のライブラリー化合物を寸法が
固定された明確な位置に保持できる構造を指す。
「非干渉置換基」とは、本発明の方法を有意に妨害せず、安定なアミノチオエ
ーテル大環状ライブラリー化合物を与える化学基である。
「アリール」とは、それぞれが5又は6個の環炭素原子を持つ1又はそれ以上の
芳香環を意味し、1またはそれ以上の非干渉置換基を持つ置換アリールを包含す
る。複合アリール環はナフチルのように縮合型でもよいし、ビフェニルのように
非縮合型であってもよい。
「アルキル」は1〜20個の炭素原子を持つ直鎖又は分枝鎖若しくは環状の炭化
水素を意味する。
「置換アルキル」は1又はそれ以上の非干渉置換基を持つアルキルである。
「ハロ」はクロロ、フルオロ、ヨード又はブロモを意味する。
「複素環」又は「複素環基」とは、不飽和性又は芳香族性を持つ又は持たない
5、6又は7原子の1又はそれ以上の環であって、1又はそれ以上の非干渉置換基で
置換されていてもよく、炭素でない少なくとも一つの環原子を持つものを意味す
る。好ましいヘテロ原子にはイオウ、酸素及び窒素がある。複合環はキノリンや
ベンゾフランのように縮合型であってもよいし、4-フェニルピリジンのように非
縮合型であってもよい。複素環構造上の好適な置換基としてはハロ、C1-C10アル
キル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C1-C10アルコキシ、C7-C12アラル
キル、C7-C12アルカリール、C1-C10アルキルチオ、アリールチオ、アリールオキ
シ、アリールアミノ、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルケニル、ジ(C1-
C10)アルキルアミノ、C2-C12アルコキシアルキル、C1-C6アルキルスルフィニル
、C1-C10アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール、ヒドロキシ、ヒ
ドロキシ（C1-C10）アルキル、アリールオキシ（C1-C10）アルキル、C1-C10アル
コキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1-C10アルカノイルオキシ、ア
リーロイルオキシ、置換アルコキシ、フルオロアルキル、ニトロ、シアノ、シア
ノ（C1-C10）アルキル、C1-C10アルカンアミド、アリーロイルアミド、アリール
アミノスルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバミド、カルボキシ、複素
環基、ニトロアルキル、−(CH2)m-Z-(C1-C10アルキル)（ここにmは1〜8、Zは酸
素又はイオウである）があるが、これらに限るわけではない。
「有機部分」とは、少なくとも一つの炭素原子に共有結合された非干渉置換基
からなる置換基を意味する。連結炭素原子への好適な置換基として、ハロ、C1-C10
アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C1-C10アルコキシ、C7-C12
アラルキル、C7-C12アルカリール、C1-C10アルキルチオ、アリールチオ、アリー
ルオキシ、アリールアミノ、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルケニル、
ジ(C1-
C10)アルキルアミノ、C2-C12アルコキシアルキル、C1-C6アルキルスルフィニル
、C1-C10アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール、ヒドロキシ、ヒ
ドロキシ(C1-C10)アルキル、アリールオキシ(C1-C10)アルキル、C1-C10アルコキ
シカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1-C10アルカノイルオキシ、アリー
ロイルオキシ、置換（C1-C10）アルコキシ、フルオロアルキル、ニトロ、シアノ
、シアノ(C1-C10)アルキル、C1-C10アルカンアミド、アリーロイルアミド、アリ
ールアミノスルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバミド、保護アミノ、
保護カルボキシ、保護アミノ、カルボキシ、複素環基、ニトロアルキル、-(CH2)m
-Z-（C1-C10アルキル）(ここにmは1〜8、Zは酸素又はイオウである)があるが、
これらに限るわけではない。
本発明で使用する用語「アミノ酸」には、遺伝暗号によってコードされる20種
類のタンパク質形成性アミノ酸と、ヒドロキシプロリン、α-アミノイソ酪酸、
サルコシン、シトルリン、システイン酸、t-ブチルグリシン、t-ブチルアラニン
、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、β-アラニン、4-アミノ酪酸、
及び次の一般式を持つ他の化合物：
［式中、Rnは水素又は有機部分であり、Qは1〜12個の炭素原子とO、N及びSから
選択される0〜4個のヘテロ原子を含んでなる有機基であるか、RnはQ及びそれら
が結合している窒素原子と共に全体として4〜7員環を形成する］
とが含まれる。
「タンパク質形成性（proteiogenic）アミノ酸」とは、次式のアミノ酸である
：
［式中、R1は水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、ヒドロキ
シメチル、1-ヒドロキシエチル、スルフヒドリルメチル、2-(メチルチオ)エチル
、
ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、3-インドリルメチル、カルボキシメチル、3-
カルボキシエチル、カルバミドメチル、2-カルバミドエチル、4-アミノブチル、
3-グアナジニルプロピル及び4-イミダゾリルメチルからなる群より選択され、Rn
は水素であるか、RnとR1が共通する結合窒素原子と共に全体としてピロリジン環
を形成する］。
「活性化酸」又は「活性化酸基」とは、-C(O)X基（ここにXは求核剤による求
核置換を受ける脱離基である）を形成するように反応させたカルボン酸を指す。
X基の具体例はクロロ（酸塩化物）、-OC(O)Rx（無水物）又は-ORx（活性エステ
ル）である。そのような活性化酸誘導体の製造と他の酸誘導体の製造におけるそ
れらの使用は当技術分野でよく知られている。
「酸反応性基」とは、活性化酸と反応して共有結合を形成できる求核性基を指
す。酸反応性基の具体例は−OH、−SHまたは−NHRr（ここにRrは水素又は有機部
分）及び安定化炭素陰イオンである。
「固形支持担体」とは、本ライブラリー化合物製造用のS-保護アミノ保護メル
カプトアミノ酸などの酸試薬と切断可能な共有結合を形成するための酸反応性基
を持つ溶媒不溶性の基盤を指す。
本発明の定義における「環原子」という用語は、互いに連続的に共有結合して
環構造を形成している原子又は「環構成要素」を指す。
本発明によれば大員環化合物の多様なライブラリーが提供される。本発明の装
置として具体化される大員環ライブラリーは、薬学的及び農学的候補スクリーニ
ングアッセイによって新しい生物学的に活性な大員環化合物を同定する際に使用
するための、構造/活性相関を明確にする研究で使用するための及び/又は臨床的
研究で使用するための、多様な大員環化合物の容易にアクセスできる供給源とし
て役立つ。
本発明によれば、次式の構造的に関連した大員環化合物群が提供される：
［式中、
価基である；
Rzは水素又はメチルである；
Bはヒドロキシ又は式-NRyRtである（ここにRyは水素、アルキル、アリール又
は複素環であり、Rtは水素、固体支持担体であるか、Rtは式
の基であって、ここにEは水素、固形支持担体又は求電子試薬から誘導される置
換基であり、Tは二価連結基であり、Ry"は水素又は求電子試薬から誘導される置
換基であるか；RyとRy"がそれらの結合している原子と共に全体として6〜7員環
又は6〜12炭素原子からなる二環式又は三環式環を形成するか；Ry又はRy"が-T-
及びそれらが共通して結合している原子と共に全体として4〜7員環を形成するか
；RyとRy"のそれぞれがT及びそれらがそれぞれ結合している窒素原子と共に全体
として5〜7員環を形成する）；
Zは、式：
の二価基であり、ここにAA1-6のそれぞれは独立して、式：
の二価基であり、ATA1-3のそれぞれは独立して、式：
の二価イオウ連結基であり、a1、a2、a3、a4、a5、a6、t1、t2及びt3は独立して
0又は1であるが、ただしt1＋t2＋t3＝1、2又は3であり、-Z-は式Iの12〜40員大
環状環を与えるように選択されるものとする；
また、AA1-6とATA1-3に関する上式において、
Wは1〜12個の炭素原子とO、N及びSから選択される0〜4個のヘテロ原子を含む
二価有機基であり；
QとQ'はそれぞれ独立して、1〜12個の炭素原子とO、N及びSから選択される0〜
4個のヘテロ原子からなる有機基であり；
mは0、1又は2であり；
Rsは水素又は有機部分であり；
Rn'は水素又は有機部分であるか、又はRnはQ及びそれらが結合している原子と
共に全体として4〜7員環を形成し；
Rn'とRsは-Q'-及びそれらが結合している原子と共に全体として4〜7員環若し
くは6〜12炭素原子からなる二環式又は三環式環を形成するか；
Rn'又はRsが-Q'-及びそれらが共通して結合している原子と共に全体として4〜
7員環を形成する］。
本発明のライブラリー化合物は約200〜約1500（より一般的には約250〜約1250
）の分子量を持つ。式Iによって表される本大環状ライブラリー化合物は、12〜4
0個の環原子を含む。一態様として、本ライブラリー化合物は12〜24個の環
原子を持ち、そのうちの少なくとも2つがイオウであるように構築される。環原
子は固相合成中に４タイプの反応物から誘導される：1）固形支持担体に固定さ
れた直交的に保護された三官能性（保護チオール、保護アミノ、カルボキシ）化
合物（すなわちシステイン又はペニシラミン）、2）タンパク質形成性アミノ酸
と非タンパク質形成性アミノ酸から選択されるアミノ酸、3）ATA（アミノチオエ
ーテル酸及びそれらに対応するスルホキシド及びスルホン誘導体）、及び4）α-
ハロ酸、好ましくはα-ブロモ酸、又はカルボキシ置換若しくはカルボキシメチ
ル置換ベンジルブロミド。一般に大員環合成は、支持担体に固定されたアミン官
能基を脱保護することによって開始される。線状（又は少なくとも非環式）大員
環前駆体が、少なくとも一つのATAと0、1又はそれ以上のアミノ酸の連続的ペプ
チドカップリングによって合成される。得られた末端アミン官能基は最終的にペ
プチド結合形成によりα-ハロ酸又はカルボキシ/カルボキシメチル置換ベンジル
ブロミドにカップリングされて、求電子性（ブロモメチル）末端を与える。支持
担体結合型チオールを脱保護し、非求核性塩基で処理すると、その非環式前駆体
は分子内チオエーテル形成的環化を起こす。したがって支持担体結合型の直交的
に保護されたシステイン又はペニシラミンは大員環構造に4環原子を与え、α-ハ
ロ酸の使用は2環原子を、カルボキシ/カルボキシメチル置換ベンジルブロミドの
使用は大員環構造に4〜7環原子を与える。残りの環構成要素は非環式支持担体結
合型大員環前駆体の合成中にカップリングされるアミノ酸とATAの性質、カップ
リング順序及び数によって決定される。
本発明によるライブラリーは環原子の数に多様性を持つように合成でき、若し
くはライブラリーの各要素が同じ数の環原子を持ち、ライブラリーの多様性が成
分アミノ酸（AA1-6）とATAの性質とカップリング順序によって導入されるように
作成できる。多様性の追加要素は、選択した酸反応性基（例えばジアミンとp-ニ
トロフェニルカーボネート・ワング（Wang）樹脂との反応によって誘導される酸
反応性基など）を持つ固形支持担体の調製と使用によって、本大員環ライブラリ
ーに導入できる。トリフルオロ酢酸による合成大員環又は非環式大員環前駆体の
そのようなジアミン反応樹脂からの切断は、多種多様な求電子試薬と反応させう
るアミン官能基を持つ「側鎖」を提供する。
本発明の一態様として、BがNH2である式Iの大員環化合物の多様なライブラリ
ーが提供される。そのようなライブラリー化合物は、Bが固形支持担体、具体的
にはリンクアミド（Rink-Amide）AM樹脂又はリンクアミド（Rink-Amide）MBHA樹
脂である対応するライブラリー化合物から、トリフルオロ酢酸による共有結合型
ラィブラリー化合物又はその非環式前駆体の固形支持担体からの切断によって誘
導される。
本発明のもう一つの態様は、Bが式-NRyRtである式Iの大員環ライブラリー化合
物を提供する（ここにRyは水素、アルキル、アリール又は複素環であり、Rtは水
素、固体支持担体であるか、Rtは式
の基であって、ここにT、Ry"及びEは上記と同意義である）。Eが水素である化合
物は、Eが固形支持担体（具体的にはワング（Wang）樹脂）である対応するライ
ブラリー化合物から、トリフルオロ酢酸による切断によって誘導でき、若しくは
それらを対応する非環式ポリマーの環化によって誘導することができる。Eが水
素である式Iのライブラリー化合物は、大員環ライブラリー化合物上に多様な「
側鎖」官能基を構築するための様々な求電子試薬との反応によってE基に多様性
を持つ指向型大員環ライブラリーを合成するためのコア構造として有用である。
B基又はE基が共有結合された固形支持担体である式Iのライブラリー化合物（
及び対応する非環式前駆体化合物）も本発明の態様を表す。固形支持担体（樹
Non-peptide Libraries（VCH Publishers社、ドイツ・ワインハイム）の465-510
頁、Martin Winter著「Supports for Solid Phase Organic Synthesis」に認め
られる。ヒドロキシや1級又は2級アミノ基などの酸反応性基（又はそれらへの前
駆体）を持つ多くの固形支持担体が市販されている。固形支持担体に共有結合さ
れた酸反応性基は通例、固形支持担体にそれを連結する選択的に切断可能な共有
結合を持つように設計される。市販の固形支持担体の具体例には次の樹脂がある
が、これらに限るわけではない：
ワング（Wang）樹脂（図中の球形は市販のジビニルベンゼン架橋ポリスチレンを
表す）：
様々なアミノ酸で機能化されたワング（Wang）樹脂（数多くの種類が市販されて
いる）：
ワング（Wang）p-ニトロフェニルカーボネート樹脂：
リンクアミド（Rink Amide）AM樹脂：リンクアミド（Rink Amide）MBHA樹脂：
クノール（Knorr）樹脂：
Bが−NRyRt基であり、Rtが式
の基であって、TとRy"は上記と同意義であり、Eが固形支持担体である本発明の
式Iのライブラリー化合物は、式
の酸反応性基（Ry、T及びRy"は上記と同意義）を持つ修飾ワング（Wang）樹脂か
ら誘導される。この修飾ワング（Wang）樹脂は、ワング（Wang）p-ニトロフェニ
ルカーボネート樹脂を過剰量の次式のジアミン：と反応させることによって調製される。Eが固形支持担体又は水素（切断後）で
ある本発明のライブラリー化合物の製造に使用される修飾ワング（Wang）樹脂の
製造に好適なジアミン化合物の具体例としては、次に挙げるものがあるが、これ
らに限るわけではない：
1,2-ジアミノシクロヘキサン
1,3-ビス(アミノメチル)シクロヘキサン
D-シスチン
L-アルギニン
2,6-ジアミノピメリン酸
2,6-ジアミノピメリン酸
N-ε-Cbz-L-リジン
N-ε-アセチル-L-リジン
N-(3-アミノプロピル)シクロヘキシルアミン
エチレンジアミン-N,N'-二酢酸
N,N'-ジベンジルエチレンジアミン
ピペラジン
2-メチルピペラジン
2,6-ジメチルピペラジン
1-(2-アミノエチル)ピペラジン
4,4'-ビピペリジン二塩酸塩
4-(アミノメチル)ピペリジン
1,4-ビス(3-アミノプロピル)ピペラジン
ホモピペラジン
アセトアルデヒド-アンモニアトリマー
アセトアルデヒド-アンモニアトリマー
m-キシリレンジアミン
1,10-ジアミノデカン
1,12-ジアミノドデカン
N-イソプロピルエチレンジアミン
N-エチルエチレンジアミン
テトラエチレンペンタミン
トリエチレンテトラミン
2-(2-アミノエチルアミノ)エタノール
ジエチレントリアミン
N-(N-プロピル)エチレンジアミン
N-(2-アミノエチル)-3-アミノプロピルトリメトキシシラン
トリス(2-アミノエチル)アミン
N-(2-アミノエチル)-1,3-プロパンジアミン
3,3'-イミノビスプロピルアミン
1,4-ジアミノブタン
1,5-ジアミノペンタン
1,6-ヘキサンジアミン
1,7-ジアミノヘプタン
1,8-ジアミノオクタン
1,9-ジアミノノナン
N,N'-ジエチル-2-ブテン-1,4-ジアミン
p-キシリレンジアミン
D-アルギニン一塩酸塩
（±）-3-アミノピペリジン二塩酸塩
2,2'-オキシビス(エチルアミン)二塩酸塩
シスタミン二塩酸塩
D-オルニチン塩酸塩
D-リジン一塩酸塩
硫酸アグマチン
2-メチル-1,5-ジアミノペンタン
イソホロンジアミン
2-N-ブチルアミノエチルアミン
1,4-ジアミノシクロヘキサン
S-(2-アミノエチル)-L-システイン塩酸塩
N,N-ジエチルジエチレントリアミン
tert-ブチルN-(6-アミノヘキシル)カルバメート塩酸塩
1,4-ビス(アミノメチル)シクロヘキサン
1,8-ジアミノ-3,6-ジオキサオクタン
N-ベンジルエチレンジアミン
ピペラジン-2-カルボン酸二塩酸塩
L-シスチンジヒドロキサメート
L-アルギニンヒドロキサメート塩酸塩
ジアミノビオチン
L-リジンヒドロキサメート塩酸塩
L-リジンアミド二塩酸塩
3-アミノピロリジン二塩酸塩
(1R.2R)-(−)-1,2-ジアミノシクロヘキサン
(1S,2S)-(＋)-1,2-ジアミノシクロヘキサン
シス-1,2-ジアミノシクロヘキサン
トランス-1,2-ジアミノシクロヘキサン
L-シスチン
L-リジン
L(-)-α-アミノ-E-カプロラクタム
L-アルギニン一塩酸塩
L-アルギニン一塩酸塩
L-2,4-ジアミノ酪酸二塩酸塩
L-オルニチン一塩酸塩
L-オルニチン一塩酸塩
DL-リジン一塩酸塩
DL-リジン一塩酸塩
L-リジン一塩酸塩
DL-オルニチン一塩酸塩
L-リジン二塩酸塩
DL-ホモシスチン
トランス-2,5-ジメチルピペラジン
エタンブトール二塩酸塩
(1S,2S)-(−)-1,2-ジフェニルエチレンジアミン
(1R,2R)-(＋)-1,2-ジフェニルエチレンジアミン
DL-シスチン
1,3-ジアミノペンタン
(4S,5S)-4,5-ジ(アミノメチル)-2,2-ジメチルジオキソラン
ピペラジン六水和物
(S)-(＋)-2-メチルピペラジン
(S)-(＋)-(2-アミノメチル)ピロリジン
N1-イソプロピルジエチレントリアミン
(R)-（−）-2-メチルピペラジン
N-フェニル-4-ピペリジンアミン
2-アミノ-6-フルオロベンジルアミン
2-アミノベンジルアミン
4-アミノベンジルアミンなど。
本発明のもう一つの態様では、二価基Zがa1＋a2＋a3＋a4＋a5＋a6＝0〜6（整
数）になるように選択される式Iの大員環化合物のライブラリーが提供される。
言いかえると、1〜6個のアミノ酸がその大員環に組み込まれうる。本発明の関連
態様では、ライブラリー化合物がt1＋t2＋t3＝1、2又は3になるように定義され
る。これらの態様における二価基Zの具体例としては次のものがあるが、これら
に限るわけではない：
本発明の好ましい一態様は、次式の大員環化合物のライブラリーである：
［式中、価基である；
Rzは水素又はメチルである；
Bはヒドロキシ又は式-NRyRtである（ここにRyは水素、アルキル、アリール又
は複素環であり、Rtは水素、固体支持担体であるか、Rtは式
の基であって、ここにEは水素、固形支持担体又は求電子試薬から誘導される置
換基であり、Tは二価連結基であり、Ry"は水素又は求電子試薬から誘導される置
換基であるか；RyとRy"がそれらの結合している原子と共に全体として4〜7員環
又は6〜12炭素原子からなる二環式又は三環式環を形成するか；Ry又はRy"が-T-
及びそれらが共通して結合している原子と共に全体として6〜7員環を形成するか
、RyとRy"のそれぞれがT及びそれらがそれぞれ結合している窒素原子と共に全体
として5〜7員環を形成する）；
Zは、式：
の二価基であり、ここにAA1とAA3は独立して、式：
の二価基であり、ATAは独立して、式：の二価イオウ連結基であって、
Wは1〜12個の炭素原子とO、N及びSからなる群より選択される0〜4個のヘテロ
原子を含む二価有機基であり；
QとQ'はそれぞれ独立して、1〜12個の炭素原子とO、N及びSから選択される0〜
4個のヘテロ原子からなる有機基であり；
mは0、1又は2であり；
Rsは水素又は有機部分であり；
Rn'は水素又は有機部分であるか、又はRnはQ及びそれらが結合している原子と
共に全体として4〜7員環を形成し；
Rn'とRsは-Q'-及びそれらが結合している原子と共に全体として4〜7員環若し
くは6〜12炭素原子からなる二環式又は三環式環を形成するか；
Rn'又はRsが-Q'-及びそれらが共通して結合している原子と共に全体として4〜
7員環を形成する］。
本発明のもう一つの態様は、大員環の形成に使用される各アミノ酸がタンパク
質形成性アミノ酸である式Iの大員環化合物のライブラリーを提供する。
本発明のさらにもう一つの態様は、Q及び/又はQ'が式：
［R1は水素又は非干渉置換基であり；
R2は水素又は有機部分であるか、
R1がRnと共に全体として4〜7員環を形成するか、R1がR5と共に全体として4〜7
員環を形成するか、R1がR2と共に全体として3〜6員環を形成する］
の基である上記式Iの大員環化合物のライブラリーに向けられる。
さらにもう一つの態様として、Wが-CHR8-、-CR4R5CR6R7-ならびにO、N及びSか
ら選択される0〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員芳香環からなる群より選択さ
れる二価有機基（ここにR8は水素又は有機基であり；R4、R5及びR6は独立して水
素又はアルキルであり；R7は水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アミノ又は保
護アミノ、若しくは置換アミノであってその置換基が求電子基から誘導されるも
のである）である式Iの大員環化合物の多様なライブラリーが提供される。
本ライブラリー化合物はコンビナトリアル合成プロトコルを用いて製造でき、
又は個々の大員環ライブラリー化合物を標準的な化学合成技術で製造し、指向型
ライブラリー製造用のコア構造として使用できる。
さらに本発明によれば、次式の化合物のコンビナトリアルライブラリーを調製
する方法が提供される：
［式中、L、Z、Rz及びBは上と同意義である］。
この方法は次の段階からなる：
（a）式：
［Rzは上と同意義であり、PsとPはそれぞれチオール保護基とアミノ保護基であ
る］
のアミノ保護、チオール保護出発物質を酸反応性基を含む固形支持担体に共有結
合する；
（b）固形支持担体に結合した出発物質上のアミノ保護基を除去する；
（c）得られた固形支持担体結合型チオ保護出発物質を次式のアミノ保護アミ
ノ酸：
又は次式のアミノ保護化合物：
とカップリングする（上記の式において、Pはアミノ保護基であり、Rn、Rn'、Q
、Q'、Rs、m及びWは上と同意義である）；
（d）カップリングした固形支持担体結合生成物からアミノ保護基を除去する
；
（e）任意に、同じ又は異なるアミノ保護アミノ酸又はアミノ保護チオエーテ
ル酸を用いて、段階（c）及び段階（d）を１回又はそれ以上繰り返す；
（f）固形支持担体結合生成物を式：
の有機酸とカップリングする（Lは上記と同意義であり、Xは求核置換を受ける脱
離基である）；
（g）チオール保護基を除去して、X基の求核置換と固形支持体からの共有結合
生成物の切断による大員環の形成を可能にする；
（h）固形支持担体上の酸反応性基が式：
の共有結合基である場合は、任意に、Bが式
の基である式Iの得られた生成物を、アミン反応性有機求電子剤と反応させる；
ただし、段階（c）と（e）の少なくとも一つは、アミノ保護アミノチオエーテ
ル酸を用いて行なわれるものとする。
各反応段階は、固相で行なわれるか液相で行なわれるかに関わらず、約0°〜
約30℃の温度の乾燥不活性極性非プロトン性溶媒を用いて行なわれる。液相反応
の場合、通例、化学量論的に等価な量又はほぼ化学量論量の反応物が使用される
。大半の工程での固相合成の使用（環化段階は固相又は液相で行ないうる）は、
面倒な生成物単離を行なわずに収率を最適化するために過剰の試薬を使用する自
由度を許す。固相合成技術を使用する場合、過剰の試薬を除去するための効果的
な
ワークアップは、固形支持担体結合生成物を反応溶媒で1回又はそれ以上洗浄す
ることからなる。これらの工程を実施するのに好適な溶媒には、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルフィド、テトラヒドロフラン、N-メチルピロリドン、ジオ
キサン、酢酸エチル、ジエチルエーテルなどがある。これらの反応段階を標準的
なコンビナトリアルケミストリープロトコルを用いて行なうことによって一連の
本ライブラリー化合物を製造するか、それらを標準的な化学合成法、ワークアッ
プ法、生成物の単離及び精製法を用いて大量に行なうことができる。
式Iの本ライブラリー化合物の製造法における第一段階は、次式のアミノ保護
チオール保護出発物質：
［Rzは上と同意義であり、PsとPはそれぞれチオール保護基とアミノ保護基であ
る］
を固形支持担体に共有結合することからなり、ここにその固形支持担体は共有結
合した酸反応性基（例えばヒドロキシ、1級又は2級アミノ）を含む。好適なチオ
ール保護基には、トリチル（トリフェニルメチル）、4-メトキシフェニルジフェ
ニルメチル、ジ(4-メトキシフェニル)フェニルメチルなどがあるが、これらに限
るわけではない。一価アミノ保護基の具体例には次のものがあるが、これらに限
るわけではない：
9-フルオレニルメチルオキシカルボニル（Fmoc）
tert-ブチルオキシカルボニル（Boc）
アリルオキシカルボニル（Alloc）
2-トリメチルシリルエトキシカルボニル（Teoc）
ビフェニルイソプロピルオキシカルボニル（Bpoc）
ニトロベラトリルオキシカルボニル（Nvoc）
(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル（MMTr）
(4,4'-ジメトキシフェニル)フェニルメチル(DMT)
ベンジルオキシカルボニル(Cbz又はZ)など。
そのような保護基を使用して保護アミンを製造する反応条件と、そのような基の
選択的除去によって対応するアミンを与える条件は当技術分野でよく知られてい
る。例えば「Protective Groups in Organic Synthesis」第2版（Theodora W．G
reene及びPeter G.M．Wuts（1991）John Wiley and Sons社（ニューヨーク））
を参照されたい。
直交的に保護されたシステイン又はペニシラミンの固形支持担体への共有結合
は、その酸の活性化型（例えば活性エステルなど）を形成させ、その活性化型を
（通例は支持担体結合生成物の収率を最適化するために過剰（2〜10倍）の活性
化型を使用して）固形支持担体と反応させることによって行なわれる。過剰の試
薬は反応させた固形支持担体から洗い流される。
次に、保護基依存的切断条件を用いてアミノ保護基を除去するために、支持担
体結合生成物を反応させる。したがって例えば、固相合成用の好ましいアミノ保
護基であるフルオレニルメチルオキシカルボニル基は、固形支持担体結合生成物
をジメチルホルムアミド中の約20%〜約30%ピペリジンで処理することによって除
去される。
次に、得られた固形支持担体結合チオ保護出発物質を、次式のアミノ保護アミ
ノ酸：
又は次式のアミノ保護ATA：
［Pはアミノ保護基であり、Rn、Rn'、Q、Q'、Rs、m及びWは上と同意義である］
とカップリングする。このカップリング反応は、直交的に保護されたシステイン
又はペニシラミンの固形支持担体へのカップリングについて上述したものに匹敵
する条件で、2〜10倍過剰の活性化型保護アミノ酸又はATAを用いて行なわれる。
多種多様な市販の又は容易に合成されるアミノ酸のいずれでも、この段階で使
用できる。保護アミノ酸は通例、約75〜約800の分子量を持つ。本法での使用に
適したそのようなアミノ酸反応物（及びその保護誘導体）の具体例には次のもの
があるが、これらに限るわけではない：
1-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸
1-アミノ-1-シクロヘキサンカルボン酸
N-α-Cbz-L-アルギニン
N-α-ベンゾイル-L-アルギニン
クロロアセチル-L-チロシン
DL-m-チロシン
L-ドーパ
4-ブロモ-DL-フェニルアラニン
DL-4-フルオロフェニルアラニン
DL-4-クロロフェニルアラニン
O-メチル-L-チロシン
O-ベンジル-L-チロシン
L-チロシン
3-ヨード-L-チロシン
S-(tert-ブチルチオ)-L-システイン水和物
D-シスチン
S-トリチル-L-システイン
S-メチル-L-システイン
S-ベンジル-L-システイン
S-カルボキシメチル-L-システイン
ランチオニン
L-アスパラギン酸
L-ロイシン
DL-ホモセリン
L-ホモフェニルアラニン
DL-メチオニンスルホキシド
L-メチオニンスルホキシミン
D-メチオニン
L-エチオニン
L-C-アリルグリシン
γ-L-グルタミニル-L-グルタミン酸
L-グルタミン酸5-メチルエステル
L-グルタミン酸γ-ベンジルエステル
L-グルタミン酸
L-アルギニン
L-α-アミノアジピン酸
2,6-ジアミノピメリン酸
N-ε-Cbz-L-リジン
N-ε-アセチル-L-リジン
N-Cbz-L-アラニン
Z-L-セリン
N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-フェニルアラニン
5-ブロモ-N-(カルボキシメチル)アントラニル酸
N-(4-ヒドロキシフェニル)グリシン
N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシン
N-Cbz-グリシン
馬尿酸
2-ヨード馬尿酸
2-ヒドロキシ馬尿酸
Z-L-アスパラギン酸
L-アスパルチル-L-フェニルアラニンメチルエステル
N-Cbz-L-グルタミン酸
N-アセチル-L-グルタミン酸
DL-α-メチルチロシン
N-カルボベンジルオキシ-2-メチルアラニン
2-(メチルアミノ)イソ酪酸
α-ヒドロキシ馬尿酸
エチレンジアミン-ジ(O-ヒドロキシフェニル酢酸)
D-(-)-p-ヒドロキシフェニルグリシン
D-ペニシラミンジスルフィド
D-tert-ロイシン
DL-DOPS
DL-バリン
DL-イソロイシン
D-セリン
D-フェニルアラニン
DL-2-フルオロフェニルアラニン
6-ヒドロキシドーパ
DL-3-フルオロフェニルアラニン
N-アセチルグリシン
N-トリチルグリシン
トリシン
グアニド酢酸
サルコシン
イミノ二酢酸
エチレンジアミン-N,N'-二酢酸
D-アロスレオニン
N-Cbz-S-ベンジル-L-システイン
N-アセチル-DL-ペニシラミン
DL-ペニシラミン
DL-システイン
DL-ホモシステイン
L-アゼチジン-2-カルボン酸
L-カルノシン
DL-ヒスチジン
L-チアゾリジン-4-カルボン酸
3,4-デヒドロ-DL-プロリン
3-アミノピラゾール-4-カルボン酸
DL-プロリン
シス-4-ヒドロキシ-D-プロリン
DL-α-(2-チエニル)グリシン
β-2-チエニル-DL-アラニン
L-アブリン
D-トリプトファン
5-ブロモ-DL-トリプトファン
5-フルオロ-DL-トリプトファン
DL-5-ヒドロキシトリプトファン
5-メチル-DL-トリプトファン
6-フルオロ-DL-トリプトファン
1-メチル-DL-トリプトファン
L-ピペコリン酸
ニペコ酸
イソニペコ酸
ニトロ-L-アルギニン
3-ニトロ-L-チロシン
4-ニトロ馬尿酸
DL-ホモシステイン酸
p-アミノオキサニル酸
4-アミノ馬尿酸
アルビジン（ALBIZZIIN）
DL-シトルリン
S-カルバミル-L-システイン
N-α-Cbz-L-アスパラギン
D-アスパラギン-
N-Cbz-L-グルタミン
L-グルタミン
2,2-ジフェニルグリシン
2-アミノイソ酪酸
D-(-)-α-フェニルグリシン
DL-3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸
D-アラニン
DL-3-アミノ酪酸
DL-2-アミノ酪酸
D-ノルバリン
D-ノルロイシン
DL-2-アミノ-N-カプリル酸
DL-2-アミノ-N-カプリル酸
グリシン
DL-イソセリン
DL-4-アミノ-3-ヒドロキシ酪酸
DL-3-アミノイソ酪酸
β-アラニン
4-アミノ酪酸
5-アミノ吉草酸
N-α-アセチル-L-リジン
Z-L-バリン
N-(4-ニトロベンゾイル)-β-アラニン
N-(4-アミノベンゾイル)-β-アラニン
1-アミノシクロプロパン-1-カルボン酸
(R)-(-)-N-(3,5-ジニトロベンゾイル)-α-フェニルグリシン
N-(3,5-ジニトロベンゾイル)-DL-ロイシン
(±)-3-アミノアジピン酸
α-メチル-DL-フェニルアラニン
DL-2-アミノ-5-ホスホノ吉草酸
DL-3-ヒドロキシノルバリン水和物
(±)-インドリン-2-カルボン酸
β-(2-チアゾリル)-DL-アラニン
L-γ-カルボキシグルタミン酸
L-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-スルファモイル酪酸
L-2-アミノ-4-スルファモイル酪酸
1-アミノ-1-シクロプロパンカルボン酸塩酸塩
サルコシン塩酸塩
4-(メチルアミノ)酪酸塩酸塩
L-チロシン塩酸塩
L-グルタミン酸塩酸塩
D-アルギニン一塩酸塩
N-ε-メチル-L-リジン塩酸塩
L-ホモアルギニン塩酸塩
2-アミノ-3-フェニルブタン酸塩酸塩
(±)-1,2,3,4-テトラヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸塩酸塩
DL-ピペコリン酸塩酸塩
5-アミノレブリン酸塩酸塩
グリシン塩酸塩
5-ヒドロキシ-DL-リジン塩酸塩
DL-2,3-ジアミノプロピオン酸臭化水素酸塩
DL-2,3-ジアミノプロピオン酸一塩酸塩
DL-2,4-ジアミノ酪酸二塩酸塩
D-オルニチン塩酸塩
D-オルニチン塩酸塩
5-アミノ吉草酸塩酸塩
D-リジン一塩酸塩
DL-2-アミノ-4-ホスホノ酪酸
DL-2-アミノ-4-ホスホノ酪酸
N-フェニルグリシン
DL-2-アミノ-3-ホスホノプロピオン酸
N-Cbz-L-フェニルアラニン
N-(カルボキシメチル)アントラニル酸
N-(p-トルオイル)グリシン
L-アスパラギン酸一カリウム塩
L-アスパラギン酸一カリウム塩
N-カルボベンジルオキシ-L-ロイシン
N-カルボベンジルオキシ-L-イソロイシン
3-アミノ-2,3-ジヒドロ安息香酸塩酸塩
Fmoc-L-バリン
N-α-Fmoc-L-イソロイシン
Fmoc-L-トリプトファン
N-α-Fmoc-L-フェニルアラニン
N-α-Fmoc-L-アスパラギン
Fmoc-L-ロイシン
Fmoc-L-メチオニン
N-α-Fmoc-L-グルタミン
Fmoc-繰り子音
N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-チロシン
N-ε-Boc-L-リジン
N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-アラニン
N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-セリン
N-(p-トルエンスルホニル)-L-フェニルアラニン
スタチン（STATINE）
Boc-L-アスパラギン酸
N-α-Boc-L-アスパラギン
N-α-Cbz-L-リジン
N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-イソロイシン
N-(tert-ブトキシカルボニル)-D-メチオニン・ジシクロヘキシルアンモニウム
塩
Boc-L-アルギニン
DL-(2-フルオロフェニル)グリシン
L-α-(2-アミノエトキシビニル)グリシン塩酸塩
N-p−トシルグリシン
β-グアニジノプロピオン酸
N-(ホスホノメチル)グリシン
N-α-Fmoc-D-トリプトファン
DL-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アラニン
4-クロロ-L-フェニルアラニン
p-ヨード-D-フェニルアラニン
O-ホスホ-DL-チロシン
D-チロシン
DL-チロシン
3-フルオロ-DL-チロシン
D-アスパラギン酸
DL-アスパラギン酸
DL-ロイシン
D-ロイシン
L-ホモセリン
D-ホモフェニルアラニン
DL-ホモフェニルアラニン
DL-メチオニン
L-メチオニン
D-エチオニン
DL-エチオニン
DL-2-アミノ-4-ペンテン酸
D-グルタミン酸
D-アルギニン
D-α-アミノアジピン酸
DL-α-アミノアジピン酸
N-Cbz-DL-アラニン
N-カルボベンゾキシ-DL-セリン
DL-スレオニン
L-α-メチルチロシン
L-tert-ロイシン
D-バリン
L-バリン
D-イソロイシン
L-イソロイシン
DL-セリン
L-セリン
DL-フェニルアラニン
L-フェニルアラニン
L-システイン
L-アロスレオニン
D-スレオニン
L-スレオニン
D-ペニシラミン
L-ペニシラミン
L-システイン
L-ヒスチジン
D-プロリン
L-プロリン
シス-4-ヒドロキシ-L-プロリン
L-ヒドロキシプロリン
β-(2-チエニル)-L-アラニン
DL-トリプトファン
L-トリプトファン
L-5-ヒドロキシトリプトファン
D-ピペコリン酸
DL-ピペコリン酸
L-シトルリン
L-アスパラギン
DL-α-フェニルグリシン
L(+)-α-フェニルグリシン
DL-アラニン
L-アラニン
(R)-(-)-2−アミノ酪酸
(S)-(+)-2-アミノ酪酸
DL-ノバリン
L-ノバリン
DL-ノルロイシン
L-ノルロイシン
DL-リジン
L-リジン
N-アセチル-L-メチオニン
N-(3,5-ジニトロベンゾイル)-DL-α-フェニルグリシン
(S)-(+)-N-(3,5-ジニトロベンゾイル)-α-フェニルグリシン
N-(3,5-ジニトロベンゾイル)-L-ロイシン
L-アルギニン一塩酸塩
L-2,4-ジアミノ酪酸二塩酸塩
L-オルニチン一塩酸塩
DL-リジン一塩酸塩
L-リジン一塩酸塩
N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-アスパラギン酸4-ベンジルエステル
N-α-(tert-ブトキシカルボニル)-L-グルタミン
N-ａ-(tert-ブトキシカルボニル)-L-ヒスチジン
Boc-Leu H2O
Boc-L-メチオニン
N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-トリプトファン
N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-バリン
L-システイン塩酸塩一水和物
Z-L-トリプトファン
DL-tert-ロイシン
Boc-L-スレオニン
N-Cbz-L-スレオニン
N-Cbz-L-ヒスチジン
3,4-デヒドロ-L-プロリン
N-α-アセチル-L-アスパラギン
L-リジン二塩酸塩
L-ブチオニン-(S,R)-スルフォキシミン
p-アミノ-D-フェニルアラニン
DL-ブチオニン（S,R）-スルフォキシミン
3-クロロ-L-アラニン塩酸塩
(S)-(-)-インドリン-2-カルボン酸
N-(ホスホノメチル)グリシン・モノイソプロピルアミン塩
ミモシン
D-ホモセリン
(+)-オクトピン
N-カルボベンジルオキシ-L-グルタミン酸1-メチルエステル
DL-シスチン
3-(カルボキシメチルアミノメチル)-4-ヒドロキシ安息香酸
シス-3-ヒドロキシ-DL-プロリン
(S)-(-)-1,2,3,4-テトラヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸
N-(γ-L-グルタミル)-1-ナフチルアミド一水和物
3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2-メチル-L-アラニン・セスキ水和物
DL-2-メチルグルタミン酸半水和物
N-メチル-D-アスパラギン酸一水和物
DL-3-フェニルセリン水和物
3-メチル-L-ヒスチジン水和物
N-(4-ニトロベンゾイル)-L-グルタミン酸半水和物
4-ニトロ-DL-フェニルアラニン水和物
L-システイン酸一水和物
4-アミノ-DL-フェニルアラニン水和物
D-アスパラギン一水和物
D-リジン水和物
L-(+)-カナバニン硫酸一水和物
D-システイン塩酸塩一水和物
D-ヒスチジン一塩酸塩一水和物
DL-ペニシラミンアセトン付加物一塩酸塩一水和物
2-メチルオルニチン塩酸塩一水和物
3-アミノ-L-チロシン二塩酸塩一水和物
4-アミノ-L-フェニルアラニン塩酸塩半水和物
L-グルタミン酸一ナトリウム塩一水和物
3,5-ジヨード-L-チロシン二水和物
N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-L-アラニン一水和物
3,5-ジニトロ-L-チロシン一水和物
4-ニトロ-L-フェニルアラニン一水和物 DL-グルタミン酸一水和物
L-システインスルフィン酸一水和物
カイニン酸一水和物
4-アミノ-L-フェニルアラニン水和物
イボテン酸一水和物
L-ヒスチジン一塩酸塩一水和物
DL-ヒスチジン一塩酸塩一水和物
DL-システイン一塩酸塩一水和物
DL-アルギニン一塩酸塩一水和物
L-リジン一水和物
L-アスパラギン一水和物
DL-アスパラギン一水和物
(S)-(-)-α-アミノシクロヘキサンプロピオン酸水和物
N-ベンジルグリシン一塩酸塩
2-アミノ-2-ノルボルナンカルボン酸
シス-4-アミノ-1-シクロヘキサンカルボン酸
(±)-トランス-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸
3-アゼチジンカルボン酸
N-カルボベンジルオキシ-L-チロシン水和物
4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチル-4-ピペリジンカルボン酸など。
本発明に従って使用されるアミノ酸はタンパク質形成性アミノ酸又はその光学異
性体からも選択できると理解すべきである。
本発明の大員環ライブラリー製造方法で使用されるATAは、入手できるアミノ
アルコール、より具体的には保護アミノアルコールメシレート又はトシレート及
びメルカプト酸からの合成によって容易に入手できる。
m＝0である上式のATA化合物の製造における第一段階では、アミノチオエーテ
ル酸、式：の化合物を、化学量論的に約1〜約1.2等量の、式：
のメルカプト化合物のメルカプチド塩と反応させる（上式においてP、Rn、Rs、X
及びWは上と同意義である）。この反応は通例、液相で行なわれ、式IIの化合物
の溶液がメルカプチド塩の溶液にゆっくり加えられる。メルカプチド塩は最も一
般的には、溶液中の対応するメルカプタンを化学量論的に約２等量のアルカリ金
属アルコキシド塩基（例えばナトリウムメトキシド）と反応させることによって
調製される。他のメルカプチド形成性塩基（例えばアルカリ金属ジメシレート又
は水素化物）も使用できるが、利点はない。本発明のライブラリー化合物の製造
での使用に好適なメルカプト酸の例には次のものがあるが、これらに限るわけで
はない：
チオサリチル酸
N-アセチル-DL-ペニシラミン
DL-ペニシラミン
2,3-ジメルカプトスクシン酸
メルカプトスクシン酸
N-(2-メルカプトプロピオニル)グリシン
N-アセチル-L-システイン
DL-システイン
3-メルカプトプロピオン酸
DL-ホモシステイン
2-メルカプトニコチン酸
D-システイン塩酸塩
3-メルカプト安息香酸
4-メルカプト安息香酸
DL-2-メルカプトメチル-3-グアニジノエチルチオプロパン酸
2-チオウラシル-5-カルボン酸
L-チオヒスチジン
4-メルカプト酪酸
Cys-Gly
DL-チオルファン
4-メルカプトヒドロ桂皮酸
D-ペニシラミン
L-ペニシラミン
L-システイン
DL-システイン塩酸塩
Boc-Cys-OH
グルタチオン
D-システイン
メソ-α,α'-ジメルカプトアジピン酸
N-アセチル-D-ペニシラミン
メルカプトテトラゾリル酢酸
α-メルカプト-p-トルイル酸
6-アザ-2-チオウラシル-5-カルボン酸
2-チオ酢酸-5-メルカプト-1,3,4-チアジアゾール
N-イソブチリル-L-システイン
N-イソブチリル-D-システイン
カプトプリル
5-メルカプトテトラゾール-1-プロピオン酸
SALOR S98,217-2
2,6-CSBA（2-C1-6-メルカプト安息香酸）
6-メルカプトニコチン酸
MAYBRIDGE RJC 01025など。
アミノチオエーテル酸化合物の製造では、メルカプチド塩を式IIの化合物と反
応させる。置換基Xはメルカプチド塩による求核置換を受ける良好な脱離基であ
る。好適なX基の具体例には、メシレート、トシレート、ハロなどがあるが、こ
れらに限るわけではない。式IIの化合物は通例、次式のアミノアルコール又は保
護アミノアルコールから誘導される：
［P、Rn、Q及びRsは上と同意義である］。アミノアルコールは約60〜約450（最
も一般的には約60〜約300）の分子量を持つように選択される。好ましい一態様
として、CrosslandとServisのメシル化プロトコル［JOC 35,1952-6(1970)］によ
り、アミノアルコール出発物質をメタンスルホニルクロリドと反応させて、対応
するメシレートを高収率で得る。本ライブラリー化合物の製造に使用される好適
なアミノアルコールには次のものがあるが、これらに限るわけではない：
トランス-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩
3-アミノメチル-3,5,5-トリメチルシクロヘキサノール
(1R,2R)-(-)-プソイドエフェドリン
L-アドレナリン
DL-ホモセリン
Z-L-セリン
2-アニリノエタノール
N-アセチルエタノールアミン
2-(メチルアミノ)エタノール
N-ベンジルエタノールアミン
2-(エチルアミノ)エタノール
ジエタノールアミン
2-(プロピルアミノ)エタノール
D-セリン
(1S,2S)-(+)-2-アミノ-1-フェニル-1,3-プロパンジオール
D-アロスレオニン
ジイソプロパノールアミン
2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール
トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
N-メチル-D-グルカミン
DL-2-アミノ-3-メチル-1-ブタノール
L-イソロイシノール
L-フェニルアラニノール
DL-4-クロロフェニルアラニノール
L-メチオニノール
シス-4-ヒドロキシ-D-プロリン
L-プロリノール
3-ピロリジノール
3-ピロリジノール
2-ピペリジンメタノール
2-ピペリジンエタノール
3-ピペリジンメタノール
4-ヒドロキシピペリジン
2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール
D-(-)-α-フェニルグリシノール
(-)-ノルエフェドリン
DL-2-アミノ-1-プロパノール
(±)-2-アミノ-1-ブタノール
2-アミノ-1-フェニルエタノール
DL-イソセリン
1-アミノ-2-プロパノール
3-アミノ-1,2-プロパンジオール
DL-4-アミノ-3-ヒドロキシ酪酸
1,3-ジアミノ-2-プロパノール
2-(2-アミノエチルアミノ)エタノール
エタノールアミン
3-アミノ-1-プロパノール
4-アミノ-1-ブタノール
5-アミノ-1-ペンタノール
6-アミノ-1-ヘキサノール
DL-2-アミノ-1-ペンタノール
DL-2-アミノ-1-ヘキサノール
1-アミノ-1-シクロペンタンメタノール
(1S,2S)-(+)-2-アミノ-3-エトキシ-1-フェニル-1-プロパノール
DL-プロプラノロール塩酸塩
トランス-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩
トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩酸塩
DL-セリンメチルエステル塩酸塩
L-セリンエチルエステル塩酸塩
L-フェニレフリン塩酸塩
3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩
DL-オクトパミン塩酸塩
DL-ノルメタネフリン塩酸塩
エタノールアミン塩酸塩
3-ヒドロキシピペリジン
N-シクロヘキシルエタノールアミン
L-ノルアドレナリン
L-アドレナリン酒石酸水素塩
D-スフィンゴシン
N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-セリン
N-アセチル-DL-セリン
L-スレオニンメチルエステル塩酸塩
L-アルギニン酸
D-グルコサミン酸
L-チロシノール塩酸塩
L-セリンベンジルエステル塩酸塩
2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール塩酸塩
2-アミノ-1,3-プロパンジオールシュウ酸塩
メチル3-アミノ-3-デオキシ-β-グルコピラノシド
2-アミノ-1,3-プロパンジオール
DL-セリンヒドロキサメート
L-セリンβ-ナフチルアミド
N-Cbz-D-グルコサミン
N-(tert-ブトキシカルボニル)エタノールアミン
DL-スレオニンヒドロキサメート
Ser-β-Ala
N-t-Boc-L-ホモセリン
メチル3-メチル-3-デオキシ-α-D-マンノピラノシド塩酸塩
L-スレオニンアミド塩酸塩
3-アミノ-2,2-ジメチル-1-プロパノール
L-ホモセリン
N-t-Boc-D-セリン
N-カルボベンゾキシ-DL-セリン
L-ロイシノール
L-セリンメチルエステル塩酸塩
DL-スレオニン
DL-セリン
L-セリン
(+)-プソイドエフェドリン
(-)-エフェドリン
L-アロスレオニン
D-スレオニン
L-スレオニン
L-バリノール
D-バリノール
D-フェニルアラニノール
シス-4-ヒドロキシ-L-プロリン
L-ヒドロキシプロリン
D-プロリノール
L-(+)-α-フェニルグリシノール
(1S,2R)-(+)-フェニルプロパノールアミン
(S)-(+)-2-アミノ-1-プロパノール
D-アラニノール
(S)-(+)-2-アミノ-1-ブタノール
(R)-(-)-2-アミノ-1-ブタノール
(R)-(-)-1-アミノ-2-プロパノール
(S)-(+)-1-アミノ-2-プロパノール
(+)-エフェドリン塩酸塩
D-マンノサミン塩酸塩
D(+)-ノルエフェドリン塩酸塩
ノルエフェドリン塩酸塩
Boc-L-スレオニン
N-Cbz-L-スレオニン
DL-アロスレオニン
L-セリンアミド塩酸塩
α-D-グルコサミン塩酸塩
DL-メチオニノール
(1S,2R)-(+)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール
(1R,2S)-(-)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール
S-ベンジル-L-システイノール
Boc-L-フェニルアラニノール
L-ヒスチジノール二塩酸塩
D-(-)-スレオ-2-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)-1,3-プロパンジオール
エタンブトール二塩酸塩
(±)-アルテレノール酒石酸水素塩 S-α-ヒドロキシメチルチロシン
(1S,2S)-(+)-チオミカミン（THIOMICAMINE）
シス-2-アミノメチル-1-シクロヘキサノール塩酸塩
シス-2-ヒドロキシメチル-1-シクロヘキシルアミン塩酸塩
トランス-2-アミノメチル-1-シクロヘキサノール
トランス-2-ヒドロキシメチル-1-シクロヘキシルアミン塩酸塩
DL-3-フェニルセリン水和物
N-(2-ヒドロキシエチル)カルバミン酸ベンジルエステル
N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-セリンメチルエステル
(R)-(+)-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩
(S)-tert-ロイシノール
N-トリチル-L-セリンメチルエステル
3-フェニル-DL-セリン
3-フェニル-DL-セリン
(±)-ノルエピネフリンL-酒石酸水素塩水和物
(1S,2R)-(-)-シス-1-アミノ-2-インダノール
4-アミノ-2-ブタノール
2-[2-(アミノフェニルチオ]ベンジルアルコールなど。
アミノアルコール出発物質は、入手可能なアミノ酸と次式の保護アミノ酸から
も高収率で製造できる：
［P、Rn及びQは上と同意義である］。入手可能なアミノ酸化合物はアミノ保護基
で保護して、次式の対応する保護アミノアルコールに良好な収率で変換できる：
例えばRsが水素である場合は、それらの化合物を、例えば出発酸とクロロギ酸イ
ソブチリルの間に形成した混成炭酸エステルのホウ水素化ナトリウム還元から得
ることができる。上に例示したアミノ酸はいずれも、本発明で使用するアミノチ
オエーテル酸を製造する際に使用される対応するアミノアルコールへの変換に利
用できる。
チオエーテル形成反応を、上記式IIのアミノアルコール誘導化合物に対して化
学量論的に過剰量のメルカプト酸のジアルカリ金属を使って行なうと、フラッシ
ュシリカカラムで過剰の試薬がしばしばチオエーテル酸性生物と共に移動し、単
純な抽出では除去できない。過剰の酸は、反応混合物を酢酸エチルに溶解し、そ
の溶液に2倍モル過剰の固体酢酸第二水銀を加えることによって、生成物から分
離できる。3〜20時間後に、得られたスラリーをセライトパッドを通してろ過し
、所望のチオエーテル生成物を含有するそのろ液をシリカでのフラッシュクロマ
トグラフィーにかけ、クロマトグラフィーにかけた物質を濃縮して精製反応生成
物を得る。
下記反応式II（太字の数字は反応式IIでの化合物番号に相当する）は、アミノ
酸出発物質、例えばアミノ酸１［P＝Rn＝水素、Q＝
であり、R1が水素、R2がCH2Rである式III］などを用いた、本発明に従って使用
されるATA化合物の製造を図解したものである。下記反応式IIに関して言えば、
アミノ酸１は保護され、対応するアルコールに還元された後、メシレート２に変
換される。ATAは、メルカプト酸のニナトリウム塩をメシレート２と縮合させて
３aを形成させることによって形成される。本法の次の段階では保護基を交換し
てN-Fmoc保護ATA３bを得る。各反応段階は円滑に進行し、マルチグラムスケー
ルで行ないうる。
反応式II
a）クロロギ酸アリル又はジ-t-ブチルジカーボネート、Na2CO3、1:1 H2O：ジオ
キサン、4℃、90〜95%、PはそれぞれAlloc又はBoc；
b）クロロギ酸イソブチリル、N-メチルモルホリン（NMM）、エチレングリコール
ジメチルエーテル（DME）中、−15℃、次いでNaBH4水溶液、−15℃、65〜90%；
c）CH3SO2Cl、TEA、THF中、4℃、90〜95%；
d）メルカプト酸（1等量）、NaOMe（2等量）、DMF中、室温、65〜95%；
e）P＝Alloc→Fmoc、PPh3（0.25等量）、Pd(PPh3)4（0.03等量）、HOAc（2等量
）、THF中、次いでFmoc-N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、Na2CO3、1：1 H2
O：ジオキサン中、4℃〜室温、50%；P＝Boc→Fmoc、4N HCl、ジオキサン又はEt
OAc中、1.5時間、次いでNa2CO3及びFmoc-OSu、1：1 H2O：ジオキサン、90〜95%
。
これらアミノチオエーテル化合物は、酸化により、対応するスルホキシド（m
＝1）及びスルホン（m＝2）（これらは本発明で有用なATAに含まれる）に変換で
きる。この酸化は、m-クロロ過安息香酸、過ヨウ素酸塩、オキソン（oxone）（
過硫酸水素カリウム、硫酸水素カリウム及び硫酸カリウムの混合物）を含むいく
つかの酸化剤のいずれかの化学量論量を使用して高収率で達成できる。この酸化
反応は、多種多様な溶媒のいずれかで、約−10℃〜約30℃の温度で行なわれる。
チオエーテルの酸化によるスルホキシドとスルホンの製造は当技術分野でよく知
られている。スルフィドの対応するスルホキシドへの酸化
1）P.G.Hunt,J.I.Grayson,S.Warren及びJ.Durman J.Chem.Soc.Perkin Trans 1（
1986）1939頁［m-CPBA（メタクロロペルオキシ安息香酸）又は過ヨウ素酸ナト
リウムを使用して所期の生成物を92〜100%の収率で得る］
2）D.M.Hedsstrand,S.R.Byrn,A.T.McKenzie及びP.L.Fuchs J.Org.Chem ．52（198
7）592-598頁
3）C.Jouen,M.C.Lasne及びJ.C.Pommelet Tet.Lett.37（1996）2413-2416頁スルフィドの対応するスルホンへの酸化
4）B.M.Trost及びR.Braslau J.Org.Chem.53（1988）532-537頁［「過硫酸水素カ
リウム、硫酸水素カリウム及び硫酸カリウムの混合物」であるDupont社のオキソ
ンを使用］。
本方法で有用なアミノ保護ATAは約150〜約800の分子量を持つ。本方法で使用
されるアミノ酸とATAにとって好ましいアミノ保護基は9-フルオレニルオキシメ
チルカルボニルである。
本発明の方法によれば、上述のように工程（c）の第一アミノ酸又はATAカップ
リング反応に続いて、工程（d）において、アミノ保護基を固形支持担体結合生
成物から、工程（b）について上述したものと同じ方法に従って除去する。その
後、工程（c）と工程（d）を同じ又は異なるアミノ保護アミノ酸若しくはアミノ
保護ATAを使用して1回又はそれ以上繰り返しうる。しかし工程（c）と（e）の少
なくとも一つは、アミノ保護ATAを用いて行なわれる。
本ライブラリー化合物を製造するための次の工程（f）では、工程（d）（又は
随意に行なった場合は工程（e））で得た支持担体結合生成物を次式の有機酸と
カップリングする：
［Lは上と同意義であり、Xは求核置換を受ける脱離基である］。そのような酸の
具体例には次のものがあるが、これらに限るわけではない：
ブロモ酢酸
α-ブロモフェニル酢酸
α-ブロモプロピオン酸
ヨード酢酸
クロロ酢酸
臭化4-カルボキシベンジル
臭化4-カルボキシメチルベンジル
臭化3-カルボキシベンジル
臭化2-カルボキシベンジルなど。
有機酸と、固形支持担体結合生成物上の末端アミノ基とのカップリングは、中間
体「活性」HOBTエステルを形成するためにカルボジイミドと共に通例使用される
ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）試薬が、HOBTが十分に求核性で末端脱離
基を置換するように反応するという事実ゆえに、カップリング反応混合物には使
用されないという点を除いて、上記段階（c）及び（e）で保護アミノ酸又は保護
ATAのカップリングについて上述したものと本質的に同じ条件と化学量論で行な
われる。このカップリング反応は、添加されたHOBTなしで、有機酸とカルボジイ
ミド反応物の反応によって形成される活性エステルを経由して進行する。
本大員環ライブラリー化合物を製造する方法の次の段階では、上記段階（f）
で得た支持担体結合生成物を環化し、固形支持担体から切断する。これら2つの
反応はどちらの順番でも（すなわち切断前に環化又は環化前に切断）行ないうる
が、固形支持担体からの非環式前駆体の切断後に液相で環化を行なうことが好ま
しい。固形支持担体からの段階（f）の生成物又は前もって環化した生成物の切
断にとって最適な反応条件は、支持担体上の酸反応性基の性質に依存する。通例
、そのような切断反応は、固形支持体を水の存在下（随意にトリエチルシランの
存在下）にトリフルオロ酢酸で処理することによって行なわれ、これは非環式前
駆体生成物からのチオ保護基の除去をも達成する条件である。切断生成物は固形
支持担体からの「切断カクテル」溶液の分離とその「切断カクテル」の凍結乾燥
によって単離される。非環式大員環前駆体生成物の環化は、例えば2,6-ルチジン
、ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）などの非求核性塩基の存在下に溶液中
で効率よく行ないうる。
固形支持担体上の酸反応性基が次式の共有結合基：
である場合は、本発明の生成物大員環ライブラリー化合物は、Bが式：
［Ry、T及びRy"は上と同意義である］
の基である式Iの化合物である。そのようなライブラリー化合物を約30〜約600の
分子量を持つ求電子剤と反応させて、Eが求電子試薬から誘導される置換基であ
る式Iのライブラリー化合物にしてもよい。好適な求電子剤には有機ハロゲン化
物、ハロゲン化アシル、スルホン酸エステル、有機ハロギ酸エステル、ハロゲン
化有機スルホニル、有機イソシアネート、有機イソチオシアネート、アルデヒド
、ケトンなどがあるが、これらに限るわけではない。そのような求電子剤の例に
は次のものがあるが、これらに限るわけではない：
塩化3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル
塩化ベンゾイル
塩化2-ブロモベンゾイル
塩化2-フルオロベンゾイル
塩化ペンタフルオロベンゾイル
塩化2,4-ジフルオロベンゾイル
塩化2,6-ジフルオロベンゾイル
塩化2-クロロベンゾイル
塩化2,4-ジクロロベンゾイル
塩化2,6-ジクロロベンゾイル
塩化o-アセチルサリチロイル
塩化2-メトキシベンゾイル
塩化2,6-ジメトキシベンゾイル
塩化2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル
塩化-トルオイル
塩化3-ブロモベンゾイル
塩化3-フルオロベンゾイル
塩化3-クロロベンゾイル
塩化3,4-ジクロロベンゾイル
塩化m-アニソイル
塩化3,4-ジメトキシベンゾイル
塩化3,4,5-トリメトキシベンゾイル
塩化3,5-ジメトキシベンゾイル
塩化3-エトキシベンゾイル
塩化イソフタロイル
塩化トリメソイル
塩化3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル
塩化m-トルオイル
塩化3-(クロロメチル)ベンゾイル
塩化4-ブロモベンゾイル
塩化4-フルオロベンゾイル
塩化4-クロロベンゾイル
塩化p-アニソイル
塩化4-エトキシベンゾイル
塩化4-n-ブトキシベンゾイル
塩化4-n-ヘキシルオキシベンゾイル
塩化4-ヘプチルオキシベンゾイル
塩化4-ビフェニルカルボニル
塩化テレフタロイル
塩化4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル
塩化4-tert-ブチルベンゾイル
塩化p-トルオイル
塩化4-エチルベンゾイル
塩化4-n-プロピルベンゾイル
塩化4-ブチルベンゾイル
塩化4-ペンチルベンゾイル
塩化4-ヘキシルベンゾイル
塩化4-n-ヘプチルベンゾイル
メチルオキサリルクロリド
エチルオキサリルクロリド
塩化ヘプタフルオロブチリル
塩化2-アセトキシイソブチリル
塩化ピバロイル
塩化3-クロロピバロイル
塩化2-ブロモプロピオニル
塩化2,3-ジブロモプロピオニル
塩化2,3-ジクロロプロピオニル
塩化o-アセチルマンデル酸
塩化イタコニル
塩化メタクリロイル
塩化イソブチリル
塩化2-エチルヘサノイル
塩化アセチル
塩化ブロモアセチル
塩化クロロアセチル
塩化フェノキシアセチル
塩化3-クロロフェノキシアセチル
塩化メトキシアセチル
塩化フェニルアセチル
塩化3,3-ジメチルアクリロリル
塩化シンナモイル
塩化フマリル
エチルマロニルクロリド
塩化tert-ブチルアセチル
塩化イソバレリル
塩化ウンデカノイル
塩化ラウロイル
塩化ミリストイル
塩化パルミトイル
塩化ヘプタデカノイル
塩化ステアロイル
塩化プロピオニル
塩化3-ブロモプロピオニル
塩化3-クロロプロピオニル
塩化ヒドロシンナモイル
塩化スクシニル
塩化3-カルボメトキシプロピオニル
エチルスクシニルクロリド
塩化ブチルル
塩化4-ブロモブチリル
塩化4-クロロブチリル
塩化バレリル
塩化5-クロロバレリル
塩化アジポイル
塩化ヘキサノイル
塩化6-ブロモヘキサノイル
塩化ピメロイル
塩化ヘプタノイル
塩化スベロイル
塩化オクタノイル
塩化10-ウンデセノイル
塩化2-クロロ-2,2-ジフェニルアセチル
塩化ジクロロアセチル
塩化α-クロロフェニルアセチル
塩化2-クロロプロピオニル
塩化2-ヨードベンゾイル
塩化4-ヨードベンゾイル
塩化クロロプロパンカルボニル
塩化トランス-2-フェニル-1-シクロプロパンカルボニル
塩化シクロブタンカルボニル
塩化シクロペンタンカルボニル
塩化3-シクロペンチルプロピオニル
塩化シクロヘキサンカルボニル
塩化4-シアノベンゾイル
塩化2-フロイル
塩化1-ナフトイル
塩化2-ナフトイル
塩化チオフェン-2-カルボニル
塩化2-チオフェンアセチル
無水メリト酸クロリド
2,6-ピリジンジカルボン酸クロリド
塩化2-キノキサロイル
塩化2-ニトロベンゾイル
塩化3-ニトロベンゾイル
塩化3,5-ジニトロベンゾイル
塩化4-ニトロベンゾイル
塩化3,4-ジメトキシフェニルアセチル
塩化3-メチルアジポイル
塩化3,5-ジクロロベンゾイル
塩化2,5-ジフルオロベンゾイル
塩化3,4-ジフルオロベンゾイル
塩化9-フルオレノン-4-カルボニル
塩化3,5-ジフルオロベンゾイル
塩化(S)-(-)-n-(トリフルオロアセチル)プロリル
塩化ベンジルオキシアセチル
塩化アセトキシアセチル
塩化3-シアノベンゾイル
塩化2,5-ジメトキシフェニルアセチル
塩化3-メトキシフェニルアセチル
塩化イミノジベンジル-5-カルボニル
塩化2,4,6-トリメチルベンゾイル
塩化テトラフルオロスクシニル
塩化パーフルオロオクタノイル
塩化ジフェニルアセチル
塩化α-メチルバレロイル
メチルマロニルクロリド
エチルグルタリルクロリド
塩化5-ブロモバレリル
メチルアジピルクロリド
塩化3-シクロヘキセンカルボニル
塩化3-イソシアナトベンゾイル
塩化2,3,6-トリイソプロピルベンゾイル
塩化フルオロアセチル
塩化2-エトキシベンゾイル
塩化ピペロニルオイル
塩化2,4-ジメトキシベンゾイル
塩化2,3,5,6-テトラクロロテレフタロイル
塩化5-(ジメチルスルファモイル)-2-メトキシベンゾイル
塩化2-(4-クロロベンゾイル)ベンゾイル
塩化2,2,-ビス(クロロメチル)プロピオニル
塩化シンナミリデンマロニル
塩化2-フェノキシプロピオニル
塩化2-フェニルブチリル
塩化2-エチルブチリル
塩化p-トリルアセチル
塩化γ-メチルバレロイル
塩化3,3-ジクロロピバロイル
1-メチル-1-シクロヘキサンカルボン酸クロリド
塩化2-(2,4,5-トリクロロフェノキシ)アセチル
塩化4-クロロ-3-ニトロベンゾイル
塩化4-メチル-3-ニトロベンゾイル
塩化2,3-ジクロロベンゾイル
塩化モルホリン-4-カルボニル
塩化p-クロロフェニルアセチル
塩化ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル
塩化d(-)-α-ホルミルオキシ-α-フェニルアセチル
d(-)-α-フェニルグリシンクロリド塩酸塩
塩化トリフルオロアセチル
塩化ペンタフルオロプロピオニル
塩化ヘキサフルオログルタリル
塩化2-クロロシンナモイル
塩化o-メトキシシンナミル
塩化5-ニトロ-2-フロイル
塩化2-クロロブチリル
塩化4-フェニルアゾベンゾイル
塩化4-n-アミルオキシベンゾイル
塩化4-デシルベンゾイル
塩化4-オクチルベンゾイル
塩化d1-2-メチルブチリル
塩化リノレノイル
塩化リノレライドイル（linolelaidoyl chloride）
塩化11H-エイコサフルオロウンデカノイル
塩化9H-ヘキサデカフロオロノナノイル
塩化2,3-ジフルオロベンゾイル
塩化2-(ベンゾイルオキシメチル)ベンゾイル
塩化2,2-ジメチルバレロイル
塩化3,5,5-トリメチルヘキサノイル
塩化フェノチアジン-10-カルボニル
塩化3,4-ジメチルベンゾイル
塩化(+)-p-(2-メチルブチル)ベンゾイル
2,4-ジクロロフェノキシ酢酸クロリド
塩化ペンタデカノイル
塩化ノナデカノイル
塩化ネオヘプタノイル
塩化9-アントラセンカルボニル
塩化2-エトキシ-1-ナフトイル
塩化ピロリジンカルボニル
塩化m-(クロロスルホニル)ベンゾイル
塩化2-n-プロピル-n-バレロイル
塩化2-クロロ-4-ニトロベンゾイル
塩化2-フェノキシブチリル
塩化2-クロロニコチニル
塩化6-クロロニコチニル
塩化4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル
塩化2-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル
塩化2,6-ジクロロピリジン-4-カルボニル
塩化3-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル
塩化4-クロロメチルベンゾイル
塩化ネオデカノイル
塩化(フェニルチオ)アセチル
塩化4-カルベトキシヘキサフルオロブチリル
塩化オクタフルオロアジポイル
塩化2-ジアゾ-3,3,3-トリフルオロプロピオニル
塩化2-ブロモブチリル
塩化アラキドイル
塩化シス-バクセノイル
塩化11-エイコセノイル
塩化ベヘノイル
塩化ペトロセリノイル
塩化パルミトオレオイル
塩化トリデカノイル
塩化2-クロロ-5-ニトロベンゾイル
塩化3-メチルチオプロピオニル
4-クロロカルボニル安息香酸メチル
塩化アントラキノン-2-カルボニル
塩化カルボゾール-n-カルボニル
塩化2-ニトロフェノキシアセチル
塩化2-ブロモ-2-メチルプロピオニル
塩化2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル
塩化2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル
塩化2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル
塩化3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル
塩化4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル
塩化4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル
塩化2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル
塩化2,3,6-トリフルオロベンゾイル
塩化2,4,5-トリフルオロベンゾイル
塩化2,4-ジ(トリフルオロメチル)ベンゾイル
塩化2,6-ジ(トリフルオロメチル)ベンゾイル
塩化3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル
塩化m-(フルオロスルホニル)ベンゾイル
トランス-1,2-シクロブタンジカルボン酸クロリド
塩化3-シクロヘキシルプロピオニル
塩化4-エチル-2,3-ジオキソ-1-ピペラジンカルボニル
塩化イソオキサゾール-5-カルボニル
塩化ブロモジフルオロアセチル
塩化エルコイル（erucoyl chloride）
塩化2,4,6-トリフルオロベンゾイル
ジクロロクリサンテム酸クロリド
塩化イソノナノイル
塩化1-アダマンタンカルボニル
塩化2,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル
塩化2,3,4-トリフルオロベンゾイル
塩化2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル
塩化2,4,6-トリクロロベンゾイル
塩化2,4-ジクロロ-5-フルオロベンゾイル
塩化4-メトキシフェニルアセチル
塩化トランス-3-(トリフルオロメチル)シンナモイル
塩化3-(ジクロロメチル)ベンゾイル
塩化4-イソシアナトベンゾイル
塩化ヘンエイコサノイル
塩化2-クロロイソブチリル
塩化トランス-4-ニトロシンナモイル
塩化3,4,5-トリフルオロベンゾイル
塩化5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル
塩化2,3,5-トリフルオロベンゾイル
塩化2-クロロ-4-フロロベンゾイル
塩化(-)-α-クロロフェニルアセチル
塩化2-(p-トリルスルホニル)アセチル
塩化4-メチル-4-ニトロヘキサノイル
塩化1-クロロ-4-フルオロスルホニル-2-ナフトイル
塩化2,3-ジブロモ-3-フェニルプロピオニル
塩化2-メトキシアセチル
塩化2-フェニル-2-(フェニルスルホニル)アセチル
塩化4,4,4-トリフルオロクロトニル
塩化4,4,4-トリフルオロブチリル
塩化3,4-ジクロロ-2,5-チオフェンジカルボニル
塩化ペンタクロロベンゾイル
塩化4,4,7,7-テトラニトロセバコイル
塩化α,α-ジメチルスルクシル
塩化α-ブロモイソバレリル
塩化ベンゾイル
塩化オレオイル
メチルスベリルクロリド
塩化γ-リノレノイル
(-)-カンファン酸クロリド
塩化4,4'-スルベンジカルボニル
塩素化ベンゾイルクロリド
(1R)-(+)-カンファン酸クロリド
塩化2-(4-ニトロフェノキシ)テトラデカノイル
7-[(クロロカルボニル)メトキシ]-4-メチルクマリン
塩化N,N-ビス(2-クロロエチル)カルバモイル
塩化(S)-(-)-2-アセトキシプロピオニル
塩化リノレオイル
塩化3-クロロテトラフルオロプロピオニル
塩化3,4-ジクロロペンタフルオロブチリル
塩化7H-ドデカフルオロヘプタノイル
塩化5H-オクタフルオロペンタノイル
塩化パーフルオロノナノイル
塩化3H-テトラフルオロプロピオニル
塩化2-ブロモ-2,3,3,3-テトラフルオロプロパノイル
塩化アラキドノイル
塩化ペンタクロロプロピオニル
塩化4-デセノイル
塩化トリデカフルオロヘプタノイル
塩化ウンデカフルオロシクロヘキサンカルボニル
塩化4-n-ノニルベンゾイル
塩化3-(トリクロロゲルミル)プロピオニル
［3-(trichlorogermyl)propionylchloride］
塩化3,4,5-トリヨードベンゾイル
塩化2-(フェニルチオ)プロピオニル
塩化2,2,2−トリフェニルアセチル
塩化d(-)-α-アジドフェニルアセチル
塩化4-アジドベンゾイル
塩化ジフルオロアセチル
塩化5-クロロピラジン-2-カルボニル
塩化n-(1-ナフタレンスルホニル)-1-フェニルアラニル
塩化n-(4-ニトロフェニルスルホニル)-1-フェニルアラニル
塩化n-(p-トルエンスルホニル)-1-フェニルアラニル
塩化ジメチルマロニル
メチルセバコイルクロリド
塩化2,5-ジクロロピリジン-3-カルボニル
塩化3-(2,5-キシリルオイル)プロピオニルなど、
有機ハロゲン化物：
臭化ベンジル
α-ブロモ-o-キシレン
α-ブロモ-m-キシレン
臭化4-(tert-ブチル)ベンジル
α-ブロモ-p-キシレン
ブロモ酢酸tert-ブチル
ブロモ酢酸メチル
ブロモ酢酸ベンジル
ブロモ酢酸エチル
2-ブロモアセトフェノン
2-ブロモ-2'-メトキシアセトフェノン
2-ブロモ-2',4'-ジメトキシアセトフェノン
2-ブロモ-2',5'-ジメトキシアセトフェノン
臭化3-メトキシフェナシル
2-ブロモ-4'-メトキシアセトフェノン
2-ブロモ-4'-フェニルアセトフェノン
2-ブロモ-4'-メチルアセトフェノン
ブロモピルビン酸エチル
1-ブロモピナコロン
1-ブロモ-2-ブタノン
1-ブロモ-2,2-ジメトキシプロパン
1-ブロモ-2,2-ジメチルプロパン
ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール
ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール
1-ブロモ-2-メチルプロパン
1-ブロモ-2-エチルブタン
臭化3-エチルヘキシル
1-ブロモデカン
1-ブロモウンデカン
2-ブロモアセトアミド
ヨードアセトアミド
4-(ブロモメチル)フェニル酢酸フェナシルエステル
ブロモ酢酸イソプロピル
5-ブロモ-2-メチル-2-ペンテン
臭化3,4-ジフルオロベンジル
臭化2,5-ジフルオロベンジル
臭化3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル
2-ブロモ-2'-ニトロアセトフェノン
臭化3,5-ジフルオロベンジル
臭化2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル
8-ブロモ-1-オクタノール
4-(ブロモメチル)フェニル酢酸
(R)-(+)-3-ブロモ-2-メチルプロピオン酸メチル
酢酸4-ヨードブチル
7-アセトキシ-4-ブロモメチルクマリン
4-ブロモメチル-6,7-ジメトキシクマリン
臭化2,4-ジフルオロベンジル
2-(ブロモメチル)アクリル酸メチル
3-ブロモプロピオンアルデヒドジメチルアセタール
(R)-(-)-3-ブロモ-2-メチル-1-プロパノールなど
スルホン酸エステル：
トリフルオロメタンスルホン酸エチル
p-トルエンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル
1,3-プロパンスルトン
5'-トシルアデノシン
1,4-ブタンスルトン
ベンゼンスルホン酸シアノメチル
メタンスルホン酸ヘサデシル
メタンスルホン酸エチル
メタンスルホン酸2-クロロエチル
p-トルエンスルホン酸エチル
p-トルエンスルホン酸トランス-2-ヒドロキシシクロヘキシル
トシル酸(2R)-(-)-グリシジル
メタンスルホン酸(S)-(+)-2-メチルブチル
p-トルエンスルホン酸(S)-(+)-2-メチルブチル
(S)-(+)-1-フェニル-1,2-エタンジオール2-トシレート
3-ニトロベンゼンスルホン酸(2R)-(-)-グリシジル
ベンゼンスルホン酸プロパルギル
p-トルエンスルホン酸2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチル
p-トルエンスルホン酸(R)-(-)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチル
p-トルエンスルホン酸(S)-(+)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチル
1,2：5,6-ジ-o-イソプロピリデン-3-o-(メチルスルホニル)-α-d-グルコフラ
ノース
1-2-（(メチルスルホニル)オキシ）プロピオン酸エチル
トシル酸(2S)-(+)-グリシジル
3-ニトロベンゼンスルホン酸(2S)-(+)-グリシジル
3-o-アセチル-6-o-ベンゾイル-5-o-(メチルスルホニル)-1,2-o-イソプロピリ
デン-α-d-グルコース
(R)-(-)-1-ベンジルオキシ-3-(p-トシルオキシ)-2-プロパノール
(S)-(+)-1-ベンジルオキシ-3-(p-トシルオキシ)-2-プロパノール
1-2-((トリフルオロメチルスルホニル)オキシ)プロピオン酸エチル
メタンスルホン酸2-(2-クロロエトキシ)エチル
p-トルエンスルホン酸1-シアノエチルなど
有機ハロギ酸エステル
クロロギ酸9-フルオレニルメチル
クロロギ酸フェニル
クロロギ酸4-クロロフェニル
クロロギ酸メチル
クロロギ酸ベンジル
クロロギ酸イソブチル
クロロギ酸2-エチルヘキシル
クロロギ酸2-ブロモエチル
クロロギ酸2-クロロエチル
クロロギ酸1-クロロエチル
クロロギ酸アリル
クロロギ酸n-プロピル
クロロギ酸ブチル
クロロギ酸n-ヘキシル
クロロギ酸オクチル
クロロギ酸2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチルエチル
クロロギ酸2,2,2-トリクロロエチル
クロロギ酸コレステリル
クロロギ酸4-ニトロフェニル
クロロギ酸4-ニトロベンジル
クロロギ酸（-）-メンチル
クロロギ酸4-t-ブチルシクロヘキシル
クロロギ酸セチル
クロロギ酸(+)-1-(9-フルオレニル)エチル
クロロギ酸イソプロピル
クロロギ酸3-クロロシクロヘキシル
クロロギ酸デシル
クロロギ酸オレイル
クロロギ酸オクタデシル
ビスクロロギ酸ブテンジオール
クロロギ酸2-クロロベンジル
クロロギ酸4-クロロブチル
クロロギ酸(+)-メンチル
クロロギ酸4,5-ジメトキシ-2-ニトロベンジル
クロロギ酸シクロペンチル
クロロギ酸t-ブチルシクロヘキシル
クロロギ酸メチル
クロロギ酸p-トリル
クロロギ酸4-ブロモフェニル
クロロギ酸4-フルオロフェニル
クロロギ酸4-メトキシフェニル
クロロギ酸2-ニトロフェニル
クロロギ酸4-メトキシカルボニルフェニル
クロロギ酸1-クロロ-2-メチルプロピル
クロロギ酸(±)-1,2,2,2-テトラクロロエチル
クロロギ酸ミリスチル
クロロギ酸シクロヘキシル
クロロギ酸クロロメチルなど
有機スルホニルハロゲン化物
塩化1-ナフタレンスルホニル
塩化ダンシル
塩化2-ナフタレンスルホニル
塩化2-アセトアミド-4-メチル-5-チアゾールスルホニル
塩化2-チオフェンスルホニル
塩化B-キノリンスルホニル
塩化ベンゼンスルホニル
塩化ペンタフルオロベンゼンスルホニル
塩化2,5-ジクロロベンゼンスルホニル
塩化2-ニトロベンゼンスルホニル
塩化2,4-ジニトロベンゼンスルホニル
塩化3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシベンゼンスルホニル
塩化2-メシチレンスルホニル
塩化3-ニトロベンゼンスルホニル
塩化p-ブロモベンゼンスルホニル
塩化4-フルオロベンゼンスルホニル
塩化4-クロロベンゼンスルホニル
塩化4-クロロ-3-ニトロベンゼンスルホニル
塩化ピプシル
塩化4-ニトロベンゼンスルホニル
塩化4-メトキシベンゼンスルホニル
塩化4-tert-ブチルベンゼンスルホニル
塩化p-トルエンスルホニル
塩化トリフルオロメタンスルホニル
塩化トリクロロメタンスルホニル
塩化イソプロピルスルホニル
塩化メタンスルホニル
塩化α-トルエンスルホニル
塩化トランス-β-スチレンスルホニル
塩化2,2,2-トリフルオロエタンスルホニル
塩化1-ヘキサデカンスルホニル
塩化エタンスルホニル
塩化2-クロロエタンスルホニル
塩化1-プロパンスルホニル
塩化3-クロロプロパンスルホニル
塩化1-ブタンスルホニル
2-(クロロスルホニル)安息香酸メチル
塩化2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル
塩化3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル
塩化1-オクタンスルホニル
塩化4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニル
塩化(1R)-(-)-10-カンファースルホニル
塩化d-(+)-10-カンファースルホニル
塩化(±)-10-カンファースルホニル
塩化2-ニトロ-α-トルエンスルホニルなど
イソシアネート試薬：
イソシアン酸トランス-2-フェニルシクロプロピル
イソシアン酸フェニル
イソシアン酸2-ブロモフェニル
イソシアン酸2-フルオロフェニル
イソシアン酸2,4-ジフルオロフェニル
イソシアン酸2,6-ジフルオロフェニル
イソシアン酸2-クロロフェニル
イソシアン酸2,3-ジクロロフェニル
イソシアン酸2,4-ジクロロフェニル
イソシアン酸2,5-ジクロロフェニル
イソシアン酸2,6-ジクロロフェニル
イソシアン酸2-メトキシフェニル
イソシアン酸2,4-ジメトキシフェニル
イソシアン酸2,5-ジメトキシフェニル
イソシアン酸2-エトキシフェニル
イソシアン酸2-(トリフルオロメチル)フェニル
イソシアン酸o-トリル
イソシアン酸2,6-ジメチルフェニル
イソシアン酸2-エチルフェニル
イソシアン酸3-ブロモフェニル
イソシアン酸3-フルオロフェニル
イソシアン酸3-クロロフェニル
イソシアン酸3,4-ジクロロフェニル
イソシアン酸3-メトキシフェニル
イソシアン酸3-(トリフルオロメチル)フェニル
イソシアン酸m-トリル
イソシアン酸4-ブロモフェニル
イソシアン酸4-フルオロフェニル
イソシアン酸4-クロロフェニル
イソシアン酸4-メトキシフェニル
イソシアナト安息香酸エチル
イソシアン酸4-(トリフルオロメチル)フェニル
イソシアン酸p-トリル
イソシアン酸n-(クロロカルボニル)
イソシアン酸tert-ブチル
イソシアン酸(S)-(-)-α-メチルベンジル
イソシアン酸イソプロピル
イソシアナト酢酸エチル
イソシアン酸オクタデシル
イソシアン酸エチル
イソシアン酸2-クロロエチル
イソシアン酸アリル
イソシアン酸n-プロピル
イソシアン酸ブチル
イソシアン酸シクロヘキシル
イソシアン酸1-ナフチル
イソシアン酸(R)-(-)-1-(1-ナフチル)エチル
イソシアン酸2-ニトロフェニル
イソシアン酸3-ニトロフェニル
イソシアン酸4-ニトロフェニル
イソシアン酸2,6-ジイソプロピルフェニル
イソシアン酸ベンジル
イソシアン酸3-クロロプロピル
イソシアン酸エトキシカルボニル
イソシアン酸3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル
イソシアン酸2,4,6-トリブロモフェニル
イソシアン酸2,5-ジフルオロフェニル
イソシアン酸2,4,5-トリクロロフェニル
イソシアン酸2,4,6-トリクロロフェニル
イソシアン酸2-メトキシカルボニルフェニル
イソシアン酸2-エトキシカルボニルフェニル
イソシアン酸2-イソプロピルフェニル
イソシアン酸2,3-ジメチルフェニル
イソシアン酸2,4-ジメチルフェニル
イソシアン酸2,5-ジメチルフェニル
イソシアン酸2-エチル-6-メチルフェニル
イソシアン酸3-シアノフェニル
イソシアン酸5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル
イソシアン酸3,5-ジクロロフェニル
イソシアン酸5-クロロ-2-メトキシフェニル
イソシアン酸3,4,5-トリメトキシフェニル
イソシアン酸3,5-ジメトキシフェニル
イソシアン酸3-(メチルチオ)フェニル
イソシアン酸3-アセチルフェニル
イソシアン酸3,4-ジメチルフェニル
イソシアン酸3,5-ジメチルフェニル
イソシアン酸2-メトキシ-5-メチルフェニル
イソシアン酸3-エチルフェニル
イソシアン酸4-クロロ-2-メトキシフェニル
イソシアン酸4-クロロ-2-トリフルオロメチルフェニル
イソシアン酸4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル
イソシアン酸4-ヨードフェニル
イソシアン酸4-フェノキシフェニル
イソシアン酸4-エトキシフェニル
イソシアン酸4-(メチルチオ)フェニル
イソシアン酸4-イソプロピルフェニル
イソシアン酸4-エチルフェニル
イソシアン酸4-n-ブチルフェニル
イソシアン酸オクチル
イソシアン酸4-メチル-3-ニトロフェニル
イソシアン酸4-クロロ-2-ニトロフェニル
イソシアン酸2-メチル-4-ニトロフェニル
イソシアン酸4-メチル-2-ニトロフェニル
イソシアン酸2-フルオロ-5-ニトロフェニル
イソシアン酸2-メチル-5-ニトロフェニル
イソシアン酸3-ブロモプロピル
イソシアン酸2,4,6-トリメチルフェニル
イソシアン酸2-イソプロピル-6-メチルフェニル
イソシアン酸2,6-ジエチルフェニル
イソシアン酸5-クロロ-2-メチルフェニル
イソシアン酸4-クロロ-2-メチルフェニル
イソシアン酸4-(トリフルオロメトキシ)フェニル
イソシアン酸4-トリフルオロメチルチオフェニル
イソシアン酸2,4-ジブロモフェニル
イソシアン酸2,6-ジブロモ-4-エチルフェニル
イソシアン酸2,3,4,5-テトラクロロフェニル
イソシアン酸2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル
イソシアン酸2-クロロ-6-メチルフェニル
イソシアン酸2-n-カルボブトキシフェニル
イソシアン酸2,4,5-トリメチルフェニル
イソシアン酸2-メチル-6-(t-ブチル)フェニル
イソシアン酸2-エチル-6-イソプロピルフェニル
イソシアン酸3-クロロ-2-メトキシフェニル
イソシアン酸3-クロロ-2-メチルフェニル
イソシアン酸3-クロロ-4-フルオロフェニル
イソシアン酸4-シアノフェニル
イソシアン酸4-ブロモ-2-メチルフェニル
イソシアン酸4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル
イソシアン酸2,6-ジブロモ-4-フルオロフェニル
イソシアン酸4-n-ブトキシフェニル
イソシアン酸4-ブトキシカルボニルフェニル
イソシアン酸フェネチル
イソシアン酸2-メチル-3-ニトロフェニル
イソシアン酸ヘキシル
イソシアン酸ヘキサデシル
メチレンビス(イソシアン酸o-クロロフェニル)
イソシアン酸4-クロロ-3-ニトロフェニル
イソシアン酸2-クロロ-4-ニトロフェニル
イソシアン酸4,5-ジメチル-2-ニトロフェニル
イソシアン酸2-クロロ-5-ニトロフェニル
イソシアン酸2-メトキシ-4-ニトロフェニル
イソシアン酸3-フルオロ-4-メチルフェニル
イソシアン酸5-フルオロ-2-メチルフェニル
イソシアン酸3,5-ジカルボメトキシフェニル
イソシアン酸2,4-ジクロロベンジル
イソシアン酸2-(メチルチオ)フェニル
n-(メトキシカルボニル)イソシアネート
n-(フェノキシカルボニル)イソシアネート
イソシアン酸2-ビフェニルイル
イソシアン酸3-ヨードフェニル
イソシアン酸4-フェニルフェニル
イソシアン酸テトラヒドロ-2-ピラニル
イソシアン酸4-(tert-ブチル)フェニル
イソシアン酸1-(4-ブロモフェニル)エチル
イソシアナト酢酸n-ブチルエステル
イソシアン酸ドデシル
6,7-メチレンジオキシ-4-イソシアネート-メチルクマリン
イソシアン酸(R)-(+)-α-メチルベンジル
イソシアン酸(±)-1-(1-ナフチル)エチル
イソシアン酸(S)-(+)-1-(1-ナフチル)エチル
イソシアン酸3,4-ジフルオロフェニル
イソシアン酸2-メトキシ-5-ニトロフェニル
イソシアン酸ウンデシル
エチル2-イソシアナト-4-メチルバレレート
6-イソシアナトヘキサン酸エチル
2-イソシアナト-4-メチルチオ酪酸エチル
2-イソシアナトプロピオン酸エチル
3-イソシアナトプロピオン酸エチル
2-イソシアナト-3-メチル酪酸エチル
3-イソチオシアナトプロピオン酸tert-ブチル
2-イソシアナト-3-フェニルプロピオン酸エチル
1,3-ビス(イソシアナトメチル)シクロヘキサン
イソシアン酸2-(トリフルオロメトキシ)フェニル
イソシアン酸1-アダマンチル
1,3-ビス(2-イソシアナト-2-プロピル)ベンゼン
イソシアン酸n-アミル
イソシアン酸n-ヘプチル
イソシアン酸2-クロロエチル［エチル-1,2-14c］
イソシアン酸1,1,3,3-テトラメチルブチル
イソシアン酸3,5-ジニトロフェニルなど
アルデヒド：
2-ホルミル-1-シクロプロパンカルボン酸エチル
シクロヘキサンカルボキシアルデヒド
1,2,3,6-テトラヒドロベンズアルデヒド
ジフェニルアセトアルデヒド
2-フェニルプロピオンアルデヒド
2,3-ジメチルバレルアルデヒド
イソブチルアルデヒド
2,6-ジメチル-5-ヘプテン-1-アール
2-メチルブチルアルデヒド
2-エチルブチルアルデヒド
2-メチルペンタナール
2-エチルヘキサナール
2-メチルウンデカナール
フェニルアセトアルデヒド
イソバレルアルデヒド
7-メトキシ-3,7-ジメチルオクタナール
ウンデカナール
ドデカナール
トリデカナール
テトラデシルアルデヒド
プロピオンアルデヒド
3-フェニルプロピオンアルデヒド
3-(メチルチオ)プロピオンアルデヒド
ブチルアルデヒド
シス-4-デセン-1-アール
N-バレルアルデヒド
ヘキサナール
ヘプタアルデヒド
オクタナール
ノナナール
デカナール
ウンデシレンアルデヒド
シス-11-ヘキサデセナール
シス-13-オクタデセノール
シス-9-ヘキサデセナール
2,5-ジメトキシ-3-テトラヒドロフランカルボキシアルデヒド
3,5,5-トリメチルヘキサナール
コハク酸セミアルデヒド
(±)-3-フェニルブチルアルデヒド
2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセン-1-アセトアルデヒド
シクロプロパンカルボキシアルデヒド
3-シクロヘキシルプロピオンアルデヒド
ヒドロキシシトロネラール
シス-4-ヘプテナール
シス-6-ノネン-1-アール
テトラヒドロシトラール
シス-7-デセン-1-アール
シス-8-ウンデセン-1-アール
3,5,6-トリメチル-3-シクロヘキセン-1-カルボキシアルデヒド
ビス(2-クロロフェニル)アセトアルデヒド
2-チオグリセルアルデヒド
3-(4-イソプロピルフェニル)イソブチルアルデヒド
2-エチル-3-メチルブタナール
2-エチルカプリルアルデヒド
3-メチルバレルアルデヒド
3-フェニル-3-(p-トシル)プロピオンアルデヒド
3-ヘキセナール
3-(メチルチオ)ブタナール
ベルトナール
シトロネラール
2-(トリフルオロメチル)プロピオンアルデヒド
3,3-ジメチルブチルアルデヒド
カンフォレンアルデヒド
2-ホルミルプロピオン酸メチルエステル
5-ヒドロキシペンタナール
p-メチルフェニルアセトアルデヒド
ω-ケトヘプタン酸
4-クロロフェニルシアノアセトアルデヒド
ヘキサデカナール
7-オキソヘプタン酸メチル
ホルミルコハク酸ジエチル
4-プレグネン-20-β-カルボキシアルデヒド-3-オン
シス-7-テトラデセナール
シクロペンチルメタナール
3,4-ジメチル-3-シクロヘキセニルメタナール
2,4,6-トリメチル-3-シクロヘキセン-1-カルボキシアルデヒド
アジピン酸セミアルデヒドメチルエステル
シス-14-メチル-8-ヘキサデセナール
シス-3-ヘキセン-1-アール
トランス-4-デセン-1-アール
2,2-ジクロロオクタデカナール
2,2-ジクロロテトラデカナール
2,2-ジクロロオクタナール
2,2-ジクロロヘキサナール
(R)-(+)-シトロネラール
8-メチル-7-ノネナール
2-(p-トリル)プロピオンアルデヒド
アルデヒドC-11 MOA（2-メチルデカナール）
α-メチルヒドロシンナムアルデヒド
(S)-(-)-シトロネラール
4-ヒドロキシブタナール
4-オキソ酪酸メチルエステル
3,3,4,4,5,5,5-ヘプタフルオロペンタナール
3-メチルブタナール-1-13c
6-メチル-3-シクロヘキセン-1-カルボキシアルデヒド
4-(4-メチル-2-ペンテニル)-3-シクロヘキセン-1-カルボキシアルデヒド
3-ペンチン-1-アール
3-ピリジルアセトアルデヒドn-オキシド
2,3-ジヒドロ-5-メトキシ-3-フェニル-2-インドールカルボキシアルデヒド
2,4-ジフェニル-3-オキソブチルアルデヒド
3,3,3-トリフェニルプロピオンアルデヒド
2-ブロモ-n-(3-ホルミル-1-メチルプロピル)ベンズアミド
3-(フェニルチオ)ブチルアルデヒド
2-(ジエトキシメチル)-3-ホルミルコハク酸ジエチル
2-クロロ-3-(4-ニトロフェニル)プロピオンアルデヒド
2-アセトキシプロピオンアルデヒド
2-メチル-4-フェニルペンタナール
(1R,2S,3R,4S)-(+)-2-ベンジルオキシ-3-ホルミル-オキシボルナン
5-(4'-クロロフェノキシ)-1-ペンタナール
Boc-ala-CHO
Boc-leu-CHO
Boc-phe-CHO
Boc-tyr(OBzl)-CHO
Boc-tyr(OMe)-CHO
Boc-val-CHO
4-ペンテナール
1-ホルミル-6-(ジメチルアミノ)フルベン
1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-アセトアルデヒド
α-シトロネラール
2-アセトアミド-2-(2-ホルミルエチル)マロン酸ジエチル
3,4,4,5,5,5-ヘキサフルオロ-3-(トリフルオロメチル)ペンタナール
3,4,4,4-テトラフルオロ-3-(ヘプタフルオロプロポキシ)ブタナール
3,4,4,4-テトラフルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)ブタナール
3,4,4,4-テトラフルオロ-3-(トリフルオロメチル)ブタナール
3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-トリデカフルオロオクタナール
3,3,3-トリフルオロプロパナール
β,β-ジメチルヒドロシンナムアルデヒド
5-ノルボルネン-2-カルボキシアルデヒド
クリサンタール
9-デセナール
デシルアルデヒド［1-14c］
4,4,4-トリフルオロブチルアルデヒド
3-メチル-3-ブテナール
3-(5-メチル-3-フリル)ブタナール
3-フェニル-4-ペンテナール
(S)-4-ホルミル-2,2-ジメチル-3-オキサゾリジンカルボン酸tert-ブチル
トランス-2-ドデセナール
9,10-ジヒドロ-9,10-エタノアントラセン-11-カルボキシアルデヒド
メチルヘキシルアセトアルデヒド
2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-イミダゾール-4-カルボキシアルデヒド
N-アセチルムラミン酸など。
本ライブラリーの製造に役立つ他の好適なアルデヒドは、さらに下記の式によ
って表される（式中、Lは-CHOである）：
ケトン：
1-ブロモ-2-ブタノン
2-フルオロフェニルアセトン
4-フルオロフェニルアセトン
3-トリフルオロメチルフェニルアセトン
1,1,1-トリフルオロ-2,4-ペンタンジオン
フルオロアセトン
4'-クロロアセトアセトアニリド
3-クロロ-2-ブタノン
クロロアセトン
1,3-ジクロロアセトン
4-クロロアセト酢酸メチル
4-クロロアセト酢酸エチル
1-クロロ-3-ペンタノン
5-クロロ-2-ペンタノン
シクロトリデカノン
シクロペンタデカノン
ジシクロプロピルケトン
シクロプロピルメチルケトン
(-)-ツジョン
シクロブタノン
2-シクロペンテン-1-オン
3-メチル-2-シクロペンテン-1-オン
4-シクロペンテン-1,3-ジオン
1,3-シクロペンタンジオン
2-メチル-1,3-シクロペンタンジオン
シクロペンタノン
2-クロロシクロペンタノン
シクロペンタノン-2-カルボン酸メチルエステル
2-オキソシクロペンタンカルボン酸エチル
2-アセチルシクロペンタノン
2-メチルシクロペンタノン
2,4-ジメチルシクロペンタノン
3-メチルシクロペンタノン
β-イオノン
β-イオノン
α-イオノン
2-シクロヘキセン-1-オン
3-エトキシ-2-シクロヘキセン-1-オン
3-メチル-2−シクロヘキセン-1-オン
4-カルベトキシ-3-メチル-2-シクロヘキセン-1-オン
3,5-ジメチル-2-シクロヘキセン-1-オン
イソホロン
1,3-シクロヘキサンジオン
2-アセチル-1,3-シクロヘキサンジオン
2-メチル-1,3-シクロヘキサンジオン
ジメドン
1,4-シクロヘキサンジオン
1,4-シクロヘキサンジオン-2,5-ジカルボン酸ジメチル
1,4-シクロヘキサンジオン-2,5-ジカルボン酸ジエチル
シクロヘキサノン
2-クロロシクロヘキサノン
2-ニトロシクロヘキサノン
2-フェニルシクロヘキサノン
2-(3-メトキシフェニル)シクロヘキサノン
2-シクロヘキサホンカルボン酸エチル
4-メチル-2-シクロヘキサノン-1-カルボン酸エチル
2-アセチルシクロヘキサノン
L-メントン
2-メチルシクロヘキサノン
(+)-ジヒドロカルボン
2,6-ジメチルシクロヘキサノン
2-シクロヘキサノン酢酸エチル
3-メチルシクロヘキサノン
3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノン
4-フェニルシクロヘキサノン
4-tert-ブチルシクロヘキサノン
4-メチルシクロヘキサノン
4-エチルシクロヘキサノン
3,4,8,8A-テトラヒドロ-8A-メチル-1,6(2H,7H)-ナフタレンジオン
2-アセチル-1-テトラロン
1-デカロン
β-テトラロン
1-メチル-2-テトラロン
6-メトキシ-2-テトラロン
7-メトキシ-2-テトラロン
2-デカロン
シクロオクタノン
シクロノナノン
α-アセチルフェニルアセトニトリル
アンチ-ピルビンアルデヒド1-オキシム
4-(4-ヒドロキシフェニル)-2-ブタノン
1,3-アセトンジカルボン酸
レブリン酸
4,6-ジオキソヘプタン酸
4-ケトピメリン酸
3-アセチル-1-プロパノール
4-アンドロステン-3,17-ジオン
シクロデカノン
シクロウンデカノン
シクロドデカノン
シス-ビシクロ[3.3.0]オクタン-3,7-ジオン
シス-1,5-ジメチルビシクロ[3.3.0]オクタン-3,7-ジオン
2-インダノン
2-シクロヘプテン-1-オン
シクロヘプタノン
4-アセチル酪酸
4-ヒドロキシ-4-メチル-2-ペンタノン
3-ヒドロキシ-2-ブタノン
ヒドロキシアセトン
4-ヒドロキシ-3-メチル-2-ブタノン
1-ベンジル-3-ピロリジノン
2-アセチルブチロラクトン
テトラヒドロチオフェン-3-オン
トロピノン
6-ヒドロキシトロピノン
4-オキソ-TEMPO
N-カルベトキシ-4-ピペリドン
N-ベンゾイル-4-ピペリドン
1-アセチル-4-ピペリドン
1-メチル-4-ピペリドン
1-ベンジル-4-ピペリドン
1-(β-フェニルエチル)-4-ピペリドン
テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン
1,4-シクロヘキサンジオンモノ-2,2-ジメチルトリメチレンケタール
テトラヒドロチオピラン-4-オン
メチルグリオキサール
アセチルコハク酸ジメチル
1,3-アセトンジカルボン酸ジメチル
3-オキソアジピン酸ジメチル
4-(4-アセトキシフェニル)-2-ブタノン
2-クロロアセト酢酸メチル
メチルグリオキサールジメチルアセタール
1,1-ジフェニルアセトン
1,1-ジフェニルアセトン
4-アセチル-5-オキソヘキサン酸メチル
3-メチルチオ-2-ブタノン
3-メチルチオ-2-ブタノン
3-メチル-2,4-ペンタンジオン
3-エチル-2,4-ペンタンジオン
アセトン
（ジメチルアミノ）アセトン
フェノキシアセトン
メトキシアセトン
(2-オキソプロピル)ホスホン酸ジメチル
2-メトキシフェニルアセトン
3-メトキシフェニルアセトン
3,4-ジメトキシフェニルアセトン
4-メトキシフェニルアセトン
4-メトキシフェニルアセトン
メチルビニルケトン
4-メトキシ-3-ブテン-2-オン
4-メトキシ-3-ブテン-2-オン
ベンジリデンアセトン
ベンジリデンアセトン
アセトアセトアニリド
o-アセトアセトアニシジド
o-アセトアセトトルイジド
p-アセトアセトアニシジド
アセト酢酸メチル
アセト酢酸ベンジル
ベンゾイルアセトン
アセチルアセトン
ジアセトンアクリルアミド
アセチルアセトアルデヒドジメチルアセタール
ベンジルアセトン
4-(4-メトキシフェニル)-2-ブタノン
アセトニルアセトン
5-ヘキセン-2-オン
N-tert-ブチルアセトアセトアミド
アセト酢酸tert-ブチル
4,4-ジメチル-2-ペンタノン
メシチルオキシド
ホロン
6-メチル-5-ヘプテン-2-オン
ゲラニルアセトン
ゲラニルアセトン
ジイソプロピルケトン
3-メチル-2-ブタノン
メチルイソブチルケトン
6-メチル-2,4-ヘプタノン
5-メチル-2-ヘキサノン
2-トリデカノン
ジエチルアミノアセトン
1-ジエチルアミノ-3-ブタノン
5-ジエチルアミノ-2-ペンタノン
2,4-ジオキソ吉草酸エチル
2-クロロアセト酢酸エチル
2-ベンジルアセト酢酸エチル
アセチルコハク酸ジエチル
2-アセチルグルタル酸ジエチル
2-メチルアセト酢酸エチル
イソブチリル酢酸エチル
アセト酢酸エチル
1,3-アセトンジカルボン酸ジエチル
レブリン酸エチル
4-オキソピメリン酸ジエチル
4-アセチル-5-オキソヘキサン酸エチル
4-アセチル酪酸エチル
3-オキソピメリン酸ジエチル
3-ペンテン-2-オン
2-メチル-3-ブタノン
エチルビニルケトン
プロピオニル酢酸エチル
2,4-ヘキサンジオン
3-ペンタノン
3-メチル-2-ペンタノン
5-メチル-3-ヘプタノン
2-メチル-3-ヘキサノン
2-ペンタノン
ブチリル酢酸エチル
3-ヘキサノン
3-ヘキサノン
4-ヘプタノン
レブリン酸ブチル
2-メチル-3-ヘプタノン
2-ヘキサノン
3-ヘプタノン
5-ノナノン
2-ヘプタノン
(2-オキソヘプチル)ホスホン酸ジメチル
3-オクタノン
6-ウンデカノン
2-オクタノン
3-ノナノン
4-デカノン
7-トリデカノン
2-ノナノン
3-デカノン
8-ペンタデカノン
2-デカノン
3-ウンデカノン
9-ヘプタデカノン
2-ウンデカノン
10-ノナデカノン
2-メトキシシクロヘキサノン
アセト酢酸2-メトキシキエチル
3-クロロアセチルアセトン
1,1-ジクロロアセトン
6,7-ジメトキシ-2-テトラロン
4,4-ジメチル-2-シクロヘキセン-1-オン
2-tert-ブチルシクロヘキサノン
N-(アセトアセチル)グリシン
3,5-ジアセチルテトラヒドロピラン-2,4,6-トリオン
アセト酢酸アリル
4-(トリメチルシリロキシ)-3-ペンテン-2-オン
ジアセト酢酸エチル
(R)-(-)-4,4A,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-4A-メチル-2(3H)ナフタレノン
4,4-ジメトキシ-2,5-シｈクロヘキサジエン-1-オン
3-オキソアジピン酸
テトロン酸
4-メトキシアセト酢酸メチル
1,3-アセトンジカルボン酸ジ-tert-ブチル
1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール
(3-フェノキシアセトニル)ホスホン酸ジメチル
4-アセトキシ-2-ブタノン
3-ノネン-2-オン
1-ヒドロキシ-2-ブタノン
5-メチル-1,3-シクロヘキサンジオン
2-メチルテトラヒドロフラン-3-オン
1-プロピル-4-ピペリドン
5α-アンドロスト-16-エン-3-オン
2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3-シクロヘキサンジオン
4-アセチル-1-メチル-1-シクロヘキセン
4-アセチル-1-メチル-1-シクロヘキセン
4-ヘキセン-3-オン
4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-ペンテン-2-オン
5-ケトヘキサンニトリル
2-(トリメチルシリルメチル)アセト酢酸エチル
4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソ-3-シクロヘキセン-1-カルボン酸エチル
2-オキソ-1-シクロヘプタンカルボン酸メチル
メチルエチルケトン
3-オキソペンタン酸メチル
5-メチル-3-ヘキセン-2-オン
4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-3-ブテン-2-オン
(S)-(+)-2,3,7,7A-テトラヒドロ-7A-メチル-1H-インデン-1,5(6H)-ジオン
2-ヒドロキシメチル-6-メトキシ-1,4-ベンゾキノン
8-シクロヘキサデセン-1-オン
8-メチルカプトメントン
2,2,6,6-テトラメチル-4-ピペリドン塩酸塩
4-オキソ-3-ピペリジンカルボン酸メチル塩酸塩
1-ベンジル-3-オキソピペリジン-4-カルボン酸エチル塩酸塩
1-エチル-3-ピペリドン塩酸塩
1-ベンジル-4-オキソ-3-ピペリジンカルボン酸メチル塩酸塩
1-ベンジル-3-カルベトキシ-4-ピペリドン塩酸塩
δ-アミルブリン酸メチルエステル塩酸塩
5-アミルブリン酸塩酸塩
1,4-ジアミノ-2-ブタノン二塩酸塩
シュウ酸水素ジアセトンアミン
アセト酢酸リチウム塩
アセトチオ酢酸S-tert-ブチル
4-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル
1-エチル-4-ピペリドン
アセト酢酸N-ヒドロキシスクシンイミジル
3-ブロモ-2-ブタノン
1,3-ジブロモアセトン
(4-クロロフェニルチオ)プロパン-2-オン
3-アミノ-2-シクロヘキセン-1-オン
2-(1-シクロヘキセニル)シクロヘキサノン
2-(β-シアノエチル)シクロヘキサノン
4-tert-アミルシクロヘキサノン
3-アセチルアクリル酸
トロポン
メチルスルホニルアセトン
ビス(4-メトキシベンジリデン)アセトン
ビス(4-メトキシベンジリデン)アセトン
3,4-ジメトキシベンジリデンアセトン
5-メチル-5-ヘキセン-2-オン
2,6-ジメチル-3,5-ヘプタンジオン
2-ドデカノン
3,5-ヘプタンジオン
2,4-オクタンジオン
2,4-ノナンジオン
5-ドデカノン
4-ドデカノン
3-ドデカノン
(メチルチオ)アセトン
(±)-2-エトキシシクロヘキサノン
3-ヘプテン-2-オン
3-オクテン-2-オン
2,6-ジメトキシ-p-ベンゾキノン
4-(p-ヒドロキシフェニル)-3-ブテン-2-オン
3,4-メチレンジオキシベンジリデンアセトン
3,4-メチレンジオキシベンジルアセトン
フェニルアセトン
2',5'-ジクロロアセトアセトアニリド
4-クロロフェニルスルホニルアセトン
4-クロロベンジリデンアセトン
2,4,4-トリメチルシクロペンタノン
シクロヘキシルアセトン
3,3,5-トリメチルシクロヘキサノン
4-ピラゾリノ-2-ブタノン
アセトアセトアミド
3-フェニルアゾアセチルアセトン
3-N-ブチル-2,4-ペンタンジオン
3-アセチルオクタノン-2
セーラー（SALOR）S17,446-7
(ベンジルチオ)アセトン
6-フェニルヘキサ-3,5-ジエン-2-オン
3-トリデカノン
5-ペンタデカノン
7-ヘプタデカノン
4-ヘプタデカノン
3-オクタデカノン
N,N-ジエチルアセトアセトアミド
2-(フェニルアゾ)アセト酢酸エチル
アセトマロン酸ジエチル
2-n-ブチルアセト酢酸エチル
(エチルチオ)アセトン
1-フェニル-2-ペンタノン
1-フェニル-2-ヘキサノン
N-アミルイソプロピルケトン
7-ペンタデカノン
4-トリデカノン
5-テトラデカノン
6-ペンタデカノン
7-ヘキサデカノン
1-オクテン-3-オン
ノートカトン
シクロブチルメチルケトン
1-イソプロピル-4-ピペリドン
N,N-ジメチルアセトアセトアミド
フルフラルアセトン
アセトアセト-m-キシリジド
2-セチルアセト酢酸エチル
ジシクロヘキシルケトン
シクロヘキシルメチルケトン
1,2:5,6-ジ-O-イソプロピリデン-α-D-リボ-3-ヘキソフラノスロース
（HEXOFURANOSULOSE）
4-ヒドロキシピリジン
ベンジルイソプロピルケトン
1,1,3-トリクロロアセトン
ブチリル酢酸メチル
クロロジフルオロアセチルアセトン
1-(2-フリル)-1,3-ブタンジオン
4,6-ノナンジオン
2-ヘキサデカノン
N,N-ジメチル-2-クロロアセトアセトアミド
3-エトキシ-2-シクロペンテン-1-オン
2,6,6-トリメチル-2-シクロヘキセン-1,4-ジオン
4-ピペリドン-3-カルボン酸エチル塩酸塩
シクロペンチルアセトン
4-イソプロピルシクロヘキサノン
(±)-2-アリルシクロヘキサノン
6-メチル-3,5-ヘプタジエン-2-オン
フルオラール-P（FLUORAL-P）
フルオラール-P（FLUORAL-P）
アセト酢酸イソプロピル
N-メチルアセトアセトアミド
2-エチル-1,3-シクロペンタンジオン
3,5-ジメチル-4-ヘプタノン
エキソ-2-クロロ-5-オキソビシクロ[2,2,1]ヘプタン-シン-7-カルボン酸
2-オキソシクロペンチル酢酸エチル
6-(2-オキソシクロペンチル)ヘキサン酸エチル
(2-オキソプロピル)ホスホン酸ジエチル Maybridge BTBGO108
4-アセチルピペリジン塩酸塩
4-シアノ-4-フェニルシクロヘキサノン
1,1,1-トリフルオロ-5-メチル-2,4-ヘキサンジオン
O-(クロロフェニル)アセトン
3-アミノ-5,5-ジメチル-2-シクロヘキセン-1-オン
フェニルスルホニルアセトン
1,3-ジフェニル-2,4-ペンタンジオン
3-アセチルヘキサノン-2-
1-フェニル-2,4-ペンタンジオン
3-ヘキサデカノン
5-ウンデカノン
2-メチル-3-デカノン
4-ウンデカノン
6-トリデカノン
5-トリデカノン
1,1,1-トリフルオロ-2,4-ヘキサンジオン
2-シクロペンチルシクロペンタノン
2-sec-ブチルシクロヘキサノン
5-アセチル吉草酸
4-ニトロフェニルアセトン
6-ヘキサデカノン
5-ヘキサデカノン
6-テトラデカノン
1-ヘキセン-3-オン
2-クロロ-6-フルオロベンジリデンアセトン
Maybridge CD 09843
3-クロロ-5,5-ジメチル-2-シクロヘキセン-1-オン
2-アセトキシ-3-ブタノン
5-フェニルシクロヘキサン-1,3-ジオン
4-クロロアセト酢酸tert-ブチル
4-クロロアセト酢酸イソプロピル
3-メチレン-2,6-ヘプタンジオン
(4-メチルフェニルチオ)アセトン
1-(チエン-2-イル)ブタ-1-エン-3-オン
2-ペンタデカノン
メタクリル酸アセトアセトキシエチル
4-プロピルシクロヘキサノン
4-ヒドロキシ-2-ブタノン
トランス-4-オキソ-2-ペンテン酸メチル
トランス-4-オキソ-2-ペンテン酸メチル
アセト酢酸イソブチル
2-N-ヘキシルシクロペンタノン
3-フルオロフェニルアセトン
レブリン酸ベンジル
(R)-(+)-3-メチルシクロヘキサノン
(R)-(+)-3-メチルシクロペンタノン
トランス-1-デカロン
(S)-(+)-10-メチル-1(9)-オクタール-2-オン
(1S)-(-)-ベルベノン
ピノン酸（PINONIC ACID）
ピノン酸
1,3-ジアミノアセトン二塩酸塩一水和物
(5S)-5,6-イソプロピリデンジオキシ-6-メチルヘプタン-2-オン
4-クロロアセト酢酸n-オクチル
Maybridge KM 02248
ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-オン
2-アダマンタノン
ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン
ビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジオン
(IR)-(+)-ノピノン（NOPINONE）
ノルカンファー
ノルカンファー
ネリルアセトン
4,4-ジメチル-2-シクロペンテン-1-オン
4,4-ジフェニル-2-シクロヘキセン-1-オン
チオテトロン酸（THIOTETRONIC ACID）
4,4-ジメチル-1,3-シクロヘキサンジオン
2-クロロ-1,4-ベンゾキノン
7-オキソオクタン酸
3-オキソ-6-オクテン酸メチル
5,5-ジメチル-2-フェナシル-1,3-シクロヘキサンジオン
5-オキソアゼライン酸
3-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-5,5-ジメチル-2-シクロヘキセン-1-オン
アブシシン酸
アブシシン酸
N-カルベトキシ-4-トロピノン
2-メチルテトラヒドロチオフェン-3-オン
シクロヘキシミド
プソイドペレチエリン塩酸塩
デヒドロカルニチン塩酸塩
3-(フェニルアミノ)シクロヘキサ-2-エン-1-オン
3-ヘプタデカノン
エキソ-2-ブロモ-5-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン-シン-7-カルボン酸
アンチ-3-オキソトリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプタン-7-カルボン酸
(±)-イソホロンオキシド
フタルイミドアセトン
(±)-2-フェニルシクロヘプタノン
アセチルマロノニトリル
4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニルアセトン
5,7-ジメチル-3,5,9-デカトリエン-2-オン
6-メチル-2-オキソ-3-シクロヘキセン-1-カルボン酸エチル
3-クロロテトロン酸
2,4-ジヒドロ-5-メチル-2-フェニル-4-プロピオニル-3H-ピラゾール-3-オン
D-(-)-タガトース
3-(ジメチルアミノ)-5,5-ジメチル-2-シクロヘキセン-1-オン
(3AS,7AS)-(+)-、キサヒドロ-3A-ヒドロキシ-7A-メチル-1,5-インダンジオン
(±)-エキソ-6-ヒドロキシトロピノン
(1R-(1α,2β,3α))-(+)-3-メチル-2-(ニトロメチル)-5-オキソシクロペンタ
ン酢酸メントン
3-キヌクリジノン塩酸塩
1,5-ジアミノ-3-オキサペンタン
1-ジメチルアミノ-ブタ-1-エン-3-オン
(1R,3S)-2,2-ジメチル-3-(2-オキソプロピル)シクロプロパンアセトニトリル
(1S,3S)-3-アセチル-2,2-ジメチルシクロブタンアセトニトリル
5,5-ジメチルヘキサン-2,4-ジオン
3-イソブトキシ-2-シクロヘキセン-1-オン
3-メチル-5-メトキシカルボニル-1-ベンジル-4-ピペリドン塩酸塩
3-メチル-5-メトキシカルボニル-4-ピペリドン塩酸塩
DL-3-(1-アセトキシ-1-メチルエチル)-6-オキソヘプタンニトリル
2-オキソ-1-シクロオクタンカルボン酸エチル
(1R,3S)-2,2-ジメチル-3-(2-オキソプロピル)シクロプロパン酢酸メチル
N-ベンジルプソイドペレチエリン
D-(-)-フルクトース
(S)-(+)-エリトルロース水和物
2,2,6,6-テトラメチル-4-ピペリドン一水和物
1-ベンジル-3-ピペリドン塩酸塩水和物
5-イソプロピル-1,3-シクロヘキサンジオン水和物
D-(+)-ソルボース
L-(-)-ソルボース
ジャスモン酸メチル
N-ベンジルトロピノン
N-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドン
(±)-ビシクロ[3.3.1]ノナン-2,6-ジオン
アンチ-5-カルボキシトリシクロ[2.2.1.0(2,6)]ヘプタン-3-オン
エキソ-2-クロロ-シン-7-ヒドロキシメチル-5-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタ
ン
L-リブロース水和物
4-アセチル-2,4-ジヒドロ-5-メチル-2-フェニル-3H-ピラゾール-3-オン一水和
物
2-アセチル-5-ノルボルネン
7-シン-メトキシメチル-5-ノルボルネン-2-オン
3-クロロ-2-ノルボルナノン
トリシクロ[5.2.1.02,6]デカン-8-オン
4-メトキシ-2-オキソ-3-シクロペンテン-1-カルボン酸メチル
5,5-ジメチル-3-(メチルアミハ-2-シクロヘキセン-1-オン
2-アセチル-1,3-シクロペンタンジオン
2,4-ジメトキシフェニルアセトン
2,6-ジフェニルシクロヘキサノン
5-ヒドロキシ-2-アダマンタノン
3-メトキシ-2-シクロペンテン-1-オン
2,2'-メチレンビス(1,3-シクロヘキサンジオン)
(±)-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-オン
2-オキソシクロトリデカンカルボン酸エチル
2-(メチルチオ)シクロヘキサノン
(S)-(+)-3,4,8,8A-テトラヒドロ-8A-メチル-1,6(2H,7H)-ナフタレンジオンな
ど。
アルデヒドとケトンを求電子試薬として使用する場合は、得られるイミン化合
物をホウ水素化ナトリウム又は他のホウ水素化還元剤を使って還元することによ
り、対応する二級アミン（式I：Ry"＝水素であり、Eは求声子剤から誘導される
置換基である）を得ることができる。また、その二級アミンライブラリー化合物
を上述のような求電子試薬と反応させてRy"とEがそれぞれ独立して求電子試薬か
ら誘導される置換基である式Ｉの化合物を得ることにより、本ライブラリーにさ
らなる多様性を導入できる。
本発明の新規大員環を製造する一般的経路とするために、固相合成法が本発明
に従って変更された（反応式III参照）。ある一態様では（太字の数字は反応式I
IIでの化合物番号に相当する）、直交的に保護された三官能性化合物（例えばN-
Fmoc-S-トリチル-L-システイン）を固形支持担体に固定して２を得ることに
よって基礎を築いた（段階a）。次に所望のアミノ酸及びATAビルディングブロッ
クをカップリングして５などの中間体を得ることによって環を構築した（段階b
、c、d）。環化を容易にするために、ブロモ酸を末端に設置して（段階f）中間
体６を得た。次にブロモアミド６をトリフルオロ酢酸（TFA）で処理して固形支
持担体からそれを遊離させ、その側鎖官能基を露にした。現れたシステインスル
フヒドリル官能基の末端α-ブロモアミドへの分子内攻撃により、2つのチオエー
テル結合と剛直なメルカプトニコチンアミド単位（そのピリジン型窒素は水素結
合を受容しうる）を含むいくつかの有意義な主鎖修飾を持つ19員二環式化合物で
ある大員環７が形成された。
反応式III
特定のプソイドペプチド大員環を組み立てる方法（影付きの球形は固形支持担体
を表す）：a）Fmoc-リンク（Rink）アミドMBHA樹脂、30%ピペリジン、DMF中、次
に5等量のFmoc-S-トリチル-L-システイン、DIC/HOBT、NMP中；b）a）と同様、た
だし5等量のFmoc-L-チロシン-O-t-ブチルエーテルを使用；c）a）と同様、ただ
し5等量のFmoc-L-Phe［ΨCH2S］-2-メルカプトニコチネートを使用；d）a）と同
様、ただし5等量のFmoc-D-アラニンを使用；e）30%ピペリジン、DMF中、次いで5
等量のブロモ酢酸とDIC、MP中；f）38：1：1 TFA：H2O：Et3SiH、2時間、凍結乾
燥、洗浄（エーテル、2回）、次いでジイソプロピルエチルアミン、1：1 CH3CN
：H2O中、24時間。
７の大員環化速度は塩基の添加によって加速される。閉環をモニターするには
LCMSを使用する。直鎖状物質中の臭素の２つの主要な天然同位体が、環の分子量
計算値より80及び82m.u.（質量単位）高い位置にはっきり見えた。閉環はHPLC保
持耳管のシフトと、質量スペクトルの環状生成物について計算された質量と一致
する非二重ピークへの変化（７に関して計算MW＝501.41；実測値MH+＝502.2）を
伴った。記述した条件でLCMSは、７又は作成した他の大員環の閉環中に、環のサ
イズ又は構造的硬さとは無関係に、二量体形成をほとんど示さないか全く示さな
かった。ラセミATAを持つ大員環（例えば下記方法Bに示す化合物32）のHPLCトレ
ースは、同等量で同じ質量スペクトルを持つ近接して溶出する一対のピークをし
ばしば示した。このように両方の環ジアステレオマーが生成し、それらはHPLCに
よって分離可能だった。
多数のATAビルディングブロックと多数のアミノ酸及び市販のアミノ/酸保持化
合物を使用することにより、多数の独特な大員環プソイドペプチドを合成できる
。自動化多重パラレル合成で約700の大員環を製造した。このセットの典型例を
次に示す（環構造内の数字は大員環原子数を表し、Bnはベンジルである）。 本発明の合成法は約12〜約24員（整数単位）大員環のライブラリーの構築を可
能にする。この能力は分子のサイズ、体積及び形状を変化させるのに重要である
。また各ライブラリー化合物は、単純な環状ペプチドと比較して親油性とプロテ
アーゼ耐性を向上させるために、少なくとも2つのチオエーテル結合を含有する
。一つのチオエーテルの位置は連結に使用するシステイン又はペニシラミンに固
定されるが、他のチオエーテルはATA及びアミノ酸化合物のカップリング順序に
応じて任意の内部部位に設置されうる。LOVSで判断したところ、大員環化は、環
内の配列とは無関係に、様々なL-及びD-アミノ酸で容易に起こった。一つ又は複
数のアリール主鎖部分を含有する大員環も、化合物14、16、17及び19〜24に例示
するように、容易に生成した。アリール主鎖は大員環に構造的硬さを付与するだ
ろうから、これは注目に値することである。さらに重要なことに、オルト-(20)
、メタ-(21)及びパラ-(22)アリール環主鎖は、全て効率よい閉環が可能だった。
モデル構築は、構築中に使用されるATAのオルト-対メタ-対パラ-置換様式によっ
て、大員環コンフォメーションのバイアスに影響を与えうることを示す。これは
活性な形状とコンフォメーションが未知の新規リード生成にとって極めて望まし
い特徴である。
上記式Iの大員環のライブラリーの製造に使用される本発明の方法は、液体反
応媒質を保持できる任意の容器で行ないうる。一態様として本発明方法はパラレ
ルアレイ合成に適合させうる容器で行ないうる。具体的には、本発明の大員環ラ
イブラリーは図1と2にそれぞれ図示するウェルプレート装置1又は3で、下に詳述
するように形成させることができる。そのような装置は複数の反応ゾーンを、最
も一般的には規定された貯蔵槽の二次元アレイとして提供し、そこでは本発明大
員環ライブラリーの一構成要素が各貯蔵槽中で製造される。このように本発明の
多様な大員環ライブラリーは、多数の貯蔵槽アレイ（例えばウェルプレート）か
らなり、各貯蔵槽又はウェルは大員環ライブラリーのライブラリー化合物を含有
する。したがってライブラリー化合物は通例、それらのウェルプレート番号と、
それらのX列及びY行ウェルプレート座標に言及することによって同定される。
ライブラリー構成要素化合物の同時調製に続いて、そのライブラリー装置のコ
ピーを複数調製するため又はそのライブラリーを更なる反応条件に付すために、
それら化合物の全部又は一部を他の貯蔵槽アレイ（例えばウェルプレート）に移
すことができる。ライブラリー装置のコピー（娘ウェルプレート、それぞれが規
定された貯蔵槽の二次元アレイからなり、各貯蔵槽がそのライブラリーの所定の
構成要素を含むもの）は、自動アッセイ装置での交換可能な要素として有用であ
る。本発明の装置は広範囲にわたる種々の構造的に関連する大員環化合物への便
利なアクセスを可能にする。本発明を製造し使用するための好適な貯蔵槽アレイ
の一つはマルチウェルタイタープレート（通例、96ウェルマイクロタイタープレ
ート）である。
図1は本発明のウェルプレート装置（1）の上表面を表す。ウェルプレート(1)
は、パラレルアレイ合成のために液体を保持できる96個のウェル（凹部）を持つ
プラスチックプレートである。個々の反応生成物は各ウェルで調製され、ウェル
プレートの座標で呼ばれる。例えば位置（2）にあるライブラリー化合物は英数
字座標「A6」と同定される。
図２は本発明のライブラリーの調製に使用される改良型ウェルプレート装置（
2）の側面図である。ウェルプレート（3）は、フィルター（5）を持つウェル（4
）と保持用フリット（6）及び本法の実施に使用される液体反応媒質（7）を含有
する。各ウェルはその底部に、留め具（11）によって所定の位置に保たれた上蓋
（9）と底蓋（10）によって固定されたガスケット（8）で密閉された流出口を持
つ。
このようなウェルプレートは通例、従来の96ウェルプレートを使って調製され
る。プレート中の各ウェルの底部に孔を開け、各ウェルの底部に多孔性フリット
を置く。次にそのプレートを留め具集合材に設置してウェルの底部を密閉する。
合成は個々のウェルに、それらの割り当てられたプレート座標に応じて、試薬
類を添加することによって開始される。次にプレートに蓋をして、その試薬類を
混合するためにひっくり返す。溶媒と残存する揮発性試薬は、反応の完了後に、
Speed-vacで蒸発させうる。残った生成物を適当な液体溶媒に再溶解し、反応生
成物を例えば薄層クロマトグラフィー、質量分析法及び／又は核磁気共鳴スペク
トル測定法などによって分析する。
本発明の一態様は、医薬リード化合物同定用アッセイキットである。本アッセ
イキットは本質的部分として（1）ウェルプレート装置（各ウェルのそれぞれに
テトラヒドロキノリン化合物の一つを含有する）と（2）生物学的アッセイ材料
とを含む。生物学的アッセイ材料は、関係する疾患状態に関する成功を予言する
ことが一般に知られているものである。本発明のキットで有用な生物学的アッセ
イ材料の具体例には、例えば次に挙げるような様々なアッセイを行うためのもの
があるが、これらに限るわけではない：
インビトロ・アッセイ：
酵素阻害
レセプター-リガンド結合
タンパク質-タンパク質相互作用
タンパク質-DNA相互作用など；
細胞に基づく機能アッセイ：
転写調節
シグナル伝達/第二メッセンジャー
ウイルス感染性
殺菌/静菌
殺真菌/静真菌など
添加、保温及び読み取りアッセイ：
シンチレーション近接アッセイ
グルカンシンターゼ（GS）阻害アッセイ
アンギオテンシンII IPAレセプター結合アッセイ
内皮変換酵素［125I］SPAアッセイ
HIVプロテイナーゼ［125I］SPA酵素アッセイ
コレステリルエステル転移（CETP）［3H］SPAアッセイ
蛍光偏光アッセイ
蛍光相関分光法
熱量バイオセンサー
細胞に基づくアッセイのためのCa2+-EGTA色素
細胞に基づくアッセイのためのレセプター遺伝子コンストラクト
ルシフェラーゼ、緑色蛍光タンパク質、β−ラクタマーゼ
電気セルインピーダンスセンサーアッセイなど。製造例1 ATA 化合物の構築法 方法A N- α-Fmoc-N-ε-Boc-L-Lys-[ΨCH2S]-Gly（27）
上に示した反応式方法A（太字の化合物番号は以下に言及する太字の化合物番
号に相当する）について、磁気撹拌子を備えた1リットル三口フラスコで、22.65
グラム（92mmol）の市販のN-ε-tert-ブトキシカルボニル-L-リジン（22A）と11
.66グラムの炭酸ナトリウム（110mmol）を400mlの水に加え、撹拌して懸濁液に
した。その懸濁液にジオキサン400mlを添加して撹拌すると、透明な淡黄色溶液
が生成した。この溶液を撹拌しながら氷水槽で冷却した後、13.2グラム（11.72m
l、110mmol）のクロロギ酸アリルを滴下漏斗から数時間かけて添加した。氷槽を
補充することなく撹拌を終夜継続して軽いスラリーを得た。
その反応混合物を数mlの1N NaOHで塩基性にした後、各800mlの酢酸エチル（Et
OAc）で2回洗浄した。IN硫酸水素ナトリウム（NaHSO4）でpH約3に酸性化したと
ころ、重いスラリーが生成した。そのスラリーを各800mlのEtOAcへ二回抽出し、
有機相を会わせ、飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム（Na2SO4）で乾燥し、
減圧下に濃縮して、35グラム（＞100%）の23A（粘稠な淡黄色油状物）を製造し
た。TLC分析（50：50：1ヘキサン：EtOAc：酢酸）はきれいな生成物を示し、定
量的収率を仮定してこれを次の段階に持ち越した。23Aの未精製塊を150mlの
エチレングリコールジメチルエーテル（DME）に溶解し、撹拌しながら−15℃（
氷/水/NaClスラリー）に冷却した後、9.3グラム（10.11ml）のN-メチルモルホリ
ン（NMM）を加え、その溶液を再冷却した。次にクロロギ酸イソブチリル（12.56
グラム、11.93ml）を一度に加えて重い白色沈殿を生成させ、得られたスラリー
を食塩水/氷槽で10分間激しく撹拌した。そのスラリーをフリット漏斗を通して2
リットルエルレンマイヤーフラスコにろ過し、保留分を各25mlのDMEで5回洗浄し
、合わせたろ液と洗浄液を−15℃に再冷却した後、水150ml中のホウ水素化ナト
リウム（NaBH4）5.22グラム（138mmol、1.5等量）の溶液を段階的に添加した。N
aBH4の一部を加えるたびに激しい気体の発生が観察され、その混合物を氷/塩水
槽でさらに10分間撹拌して、無色のエマルションを得た。TLC（3：1 CH2Cl2：Et
OAc）はアルコールへの良好な変換を明らかにした。そのエマルションを数mlの1
N NaOHで塩基性にした後、各600mlのEtOAcで3回抽出した。有機相を合わせ、飽
和食塩水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮して25グラム（86%）の
粗製生成物24Aを淡黄色油状物として得た。
その生成物を、7：3 CH2Cl2：EtOAcを充填、溶出に用いた500mlシリカカラム
で精製し、17.5グラムのほぼ無色の油状物24A（alloc保護と酸還元段階について
総単離収率60%）を得た。250ml丸底フラスコで、純粋な24Aの一部（7.65グラム
、24mmol）を100mlの乾燥THFに窒素雰囲気下で溶解し、氷浴で冷却した後、5.06
mlのトリエチルアミン（3.67グラム、36mmol）を注射器で加えた。その溶液を氷
上で数分間撹拌した後、2.06ml（3.05グラム、26mmol）の塩化メタンスルホニル
（MsCl）を10分かけて添加した。MsClを添加すると透明な溶液が直ちににごり、
全てのMsClを添加し終えると、重い白色懸濁液になった。MsClを添加した後、撹
拌を10〜15分間続けた時点で、TLC(3：1 CH2Cl2：EtOAc）が出発アルコールの完
全な消費を示した。そのスラリーをろ過し、保留分を各100mlのEtOAcで3回洗浄
し、合わせたろ液と洗液を冷水で一回、冷希塩酸で一回、飽和炭酸水素ナトリウ
ム（NaHCO3）で一回、飽和食塩水で一回洗浄した後、Na2SO4で乾燥し、減圧下で
濃縮した。残渣の高真空乾燥により、9.22グラム（96%）の25Aが無色の油状物と
して生成した。
磁気撹拌子を備えた250ml火炎乾燥フラスコで、1.28グラム（0.97ml）のメル
カプト酢酸を窒素雰囲気下で乾燥ジメチルホルムアミド（DMF）30mlに溶解し、
メルカプト酸にナトリウムメトキシドの25重量%メタノール溶液（NaOMe/MeOH）6
.4ml（1.5グラム、2等量）を注射器で添加した。透明な酸溶液はMeOMe/MeOH添加
中に白濁した後、添加の完了後30秒以内に透明で無色な外観に戻った。次に15ml
の乾燥DMFに溶解した5グラムのメシレート25Aを撹拌した二塩基酸にピペットで
一度に加え、得られた混合物を窒素のブランケット下に室温で終夜撹拌した。約
15時間の撹拌後に、その混合物は灰桃色の重いスラリーになった。TLC（50：50
：1ヘキサン類：EtOAc：酢酸）は良好な変換率を示し、バス温45℃の回転式蒸発
装置（rotovap）でほとんどのDMFが除去されて、灰白色のペーストを与えた。そ
のペーストを数mlの1N NaOHで水200mlに溶解し、得られた懸濁溶液を各150mlのE
tOAcで3回洗浄した。次に、ある程度清ませた水層をNaHSO4でpH約3に酸性化して
重い白色スラリーを得て、それを各200mlのEtOAcで3回抽出した。合わせたEtOAc
抽出物を飽和塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した後、濃縮して、4.9グラムの26（9
8%）を油状物として得た。その粗製物はTLC（50：50：1ヘキサン類：EtOAc：酢
酸）で比較的きれいに見え、精製を行なわずに先に進めた。
撹拌子を備えた250ml火炎乾燥フラスコ中、窒素下にある5.1グラムの26に、カ
ニューレを通して乾燥THF 60mlを加え、その混合物を撹拌して無色透明の溶液を
得た。次にセプタムを取り除き、固形5,5-ジメチル-1,3-シクロヘキサンジオン
（ジメドン）787ミリグラム（0.25等量）と固形テトラキス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム（O）（Pd(PPh3)4）693ミリグラム（0.05等量）を逐次加えて透
明な橙色溶液を得た。そのフラスコに再び蓋をし、アルミニウム箔で覆い、室温
で撹拌しながら窒素置換した。約1時間の撹拌後に、50：50：1ヘキサン類：EtOA
c：酢酸でのTLCが、出発物質のベースラインスポットへの完全な変換を示した。
回転式蒸発装置（rotovap）で溶媒を除去して橙色の油状物を得た後、それを50m
lのEtOAcに再溶解し、各25mlの水で4回抽出した。次に、合わせた水層に2グラム
の固形炭酸ナトリウムと100mlのジオキサンを加えた。
得られた軽いエマルションを氷浴で冷却し、溶液の温度が10℃未満になってか
ら、4.46グラムの固形塩化フルオレニルメチルオキシカルボニル（Fmoc-Cl）を
一部ずつ1時間かけて撹拌しながら加えた。次にその反応混合物を氷槽を補充す
ることなく終夜撹拌したところ、TLCは出発ベースライン物質の良好な変換を示
した。次に、その混合物に数滴の1N NaOHを加え、各200mlのエチルエーテルで3
回洗浄した。次に水層を1N NaHSO4でpH約2に酸性化し、その灰白色スラリーを各
150mlのEtOAcで3回抽出した。EtOAc層を合わせ、飽和塩水で洗浄し、Na2SO4で乾
燥した後、減圧下に濃縮して、ジメドンが混入した黄色油状物を得た。その油状
物を、50：50：1ヘキサン類：EtOAc：酢酸で充填した500mlシリカゲルカラムに
のせ、同じ溶媒で溶出した。適当な画分をプールし、濃縮した後、トルエン/EtO
Acと共に3回同時蒸発させて、過剰の作案を共沸的に除去した。得られた無色の
油状物を高真空下に十分に乾燥して2.2gル編む（35%）の純粋な27を得た。
方法B 上記方法Bの反応式（太字の化合物番号は以下に言及する太字の化合物番号に
相当する）について述べると、1リットル三口フラスコ中で、11.51グラム（100m
mol）の±3-ピペリジンメタノール（28）と10.6グラム（100mmol）の炭酸ナトリ
ウムを水200mlに溶解した後、ジオキサン200mlを加え、その混合物を淡黄色の軽
いエマルションを得た。次に、撹拌したエマルションに24グラム（110mmol）の
ジ-tert-ブチルジカーボネートを加え、撹拌を終夜継続した。TLC（75：25 CH2C
l2：EtOAc）が完全な変換を示したので、明黄色スラリーからジオキサンを除去
し、次いで各300mlのEtOAcで2回抽出した。有機層を合わせ、飽和塩水で洗浄し
、Na2SO4で乾燥した後、減圧下に濃縮して20.6グラム（95%）のきれいな29を灰
白色固体として得た。
撹拌子を備えた火炎乾燥1リットルフラスコ中、窒素下にある20グラム（93mmo
l）の29に、カニューレを通して400mlの乾燥THFを加えた。得られた淡
黄褐色溶液を氷水槽で冷却した後、14.12グラム（19.44ml、139mmol）のトリエ
チルアミンをピペットで加え、その溶液を窒素下に数分間撹拌した。次に激しく
撹拌しながら11.72グラム（7.92ml、102mmol）の塩化メタンスルホニルを注射器
で10分間かけて加えた。メシレートを添加すると透明な溶液が直ちに濁った白っ
ぽい黄褐色懸濁液に変わり、全ての塩化メタンスルホニルを添加し終えた後の数
分以内に重いスラリーになった。TLC（3：1 CH2Cl2：EtOAc）は最後の塩化スル
ホニル添加の10分以内に生成物の完全な変換を示した。そのスラリーをフリット
漏斗を通してろ過し、保留分を各100mlのEtOAcで4回すすいだ。次に、合わせた
ろ液とすすぎ液を冷水、冷希塩酸、飽和NaHCO3、飽和塩水でそれぞれ1回洗浄し
た。その有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮して、26.94グラム（98%）の30
を淡黄色結晶性固体として得た。
大きい卵形撹拌子を備えた1リットル三口フラスコ中、窒素下にある400mlの乾
燥DMFに、窒素下で2-メルカプトニコチン酸（11グラム、71mmol)を溶解した。次
に、25重量%のNaOMe-MeOH溶液7.67グラム（32.5ml、142mmol）を、撹拌したメル
カプトニコチン酸/DMF溶液に加えた後、DMFに溶解した20.8グラム（71mmol）の3
0（最終体積52ml）を注射器ポンプで2日間かけて加えた。濃黄色粘稠スラリーか
らDMFを除去した後、水400mlに再溶解した。懸濁した黄色水溶液を各300mlのEtO
Acで3回洗浄することによってある程度澄ませた。そのある程度澄ませた水相を1
N NaHSO4でpH約2に酸性化して、重い黄色スラリーを得て、それを各300mlのEtOA
cで3回抽出した。有機層を合わせ、飽和塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下
に濃縮して、24.6グラム（98%）の粗製31をカナリヤ色の固体として得た。
その粗製物をEtOAc単品から再結晶して、重さ20.95グラム（単離収率83%）の
黄色結晶を2回収穫した。精製した酸31（19グラム、54mmol）をジオキサン中の4
N塩酸溶液108mlと混合し、重い白く固まった沈殿物を得た。100mlのジオキサン
を加えてそのスラリーをばらばらにし、1時間の撹拌後に、TLC（50：50：1ヘキ
サン類：EtOAc：酢酸）が出発物質のベースライン生成物への完全な変換を示し
た。HClの大部分を回転式蒸発装置（rotovap）で軽い減圧下に除去した後、残り
を1N NaOH溶液で中和した。次に、中和したその溶液に、250mlの水、5.72グラム
（54mmol）の固形炭酸ナトリウム及び100mlのジオキサンを撹拌子ながら加えた
。
得られたエマルションを氷水槽で冷却した後、19.12グラム（56.7ミリモル）の
フルオレニルメチルオキシカルボニルN-ヒドロキシスクシンイミド（Fmoc-OSu）
を10分間かけて一部ずつ加えた。撹拌を36時間続けて象牙色のスラリーを得た。
ジオキサンを減圧下に除去した後、その混合物を各300mlのエチルエーテルで3回
洗浄した。次に水層を1N NaHSO4でpH約2に酸性化し、得られた重いスラリーを各
300mlのEtOAcで3回抽出した。合わせたEtOAc層を飽和塩水で乾燥し、Na2SO4で乾
燥した後、高真空下に濃縮乾燥して、23.54グラム（92%）の32を淡黄色固体を得
た（これは50：50：1ヘキサン類：EtOAc：酢酸でのTLCによりきれいだと判断さ
れた）。
方法C N-a-Fmoc-O- ベンジル-L-Ser-[Ψ-CH2S]-DL-アラニン（37）
上に示す方法Cの反応式（太字の化合物番号は下で言及する太字の化合物番号
に相当する）について述べると、磁気撹拌子を備えた500ml丸底フラスコで、25
グラム（84.6mmol）のN-α-Boc-O-ベンジル-L-セリン（33）(Novabiochem社、米
国カリフォルニア州サンディエゴ）を150mlのDMEに溶解し、氷/水/塩水槽で−15
℃に冷却した。冷却したその溶液に10.23mlのN-メチルモルホリン（93mmol）1.1
等量）を加え、数分間撹拌した後、12mlのクロロギ酸イソブチル（93mmol）1.1
等量）を一度に加えたところ、溶液はすばやく重い白色スラリーに変わった。そ
のスラリーを塩水/氷槽で10分間激しく撹拌した後、フリット漏斗を通して2リッ
トルエルレンマイヤーフラスコにろ過した。保留分を各15mlのDMEで5回洗浄し、
合わせたろ液とすすぎ液を−15℃に再冷却した後、水100mlに溶解した5.3グラム
（140mmol、1.66等量）のホウ水素化ナトリウム（NaBH4）を少しずつ添加した。
NaBH4を添加するごとに激しい気体の発生が観察された。その混合物を氷/塩水槽
でさらに10分間撹拌して、無色のエマルションを得た。孔C（3：1 CH2Cl2：EtOA
c）は、アルコールへの良好な変換を示した。反応を1000mlの水でクエンチし、
得られたエマルションを数mlの1N NaOHで塩基性にした後、各300mlのEtOAcで3回
抽出した。有機層を合わせ、飽和塩水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥し、減圧下に
濃縮して淡黄色油状物を得た。生成物を約400mlの7：1石油エーテル：ジェチル
エーテルから再結晶することにより、ヘキサン類による洗浄と高真空下での乾燥
の後、20.28グラム（85%）のアルコール34を白色針状物として得た。
1000ml丸底フラスコで、純粋な34の一部（9.0グラム、32mmol）を窒素雰囲気
下で125mlの乾燥THFに溶解し、氷槽で冷却した後、6.69mlのトリエチルアミン（
4.86グラム、48mmol）を注射器で加えた。その溶液を氷上で数分間撹拌した後、
2.73ml（4.03グラム、35.2mmol）の塩化メタンスルホニル（MsCl）を10分間かけ
て加えた。MsClを加えると透明な溶液が直ちに濁り、全てのMsClを加え終えると
重い白色懸濁液になった。撹拌をMsCl添加後10〜15分続けたところ、TLC（3：1
CH2Cl2：EtOAc）が出発アルコールの完全な消費を示した。そのスラリーをろ過
し、保留分を各100mlのEtOAcで3回洗浄した後、合わせたろ液と洗液を冷水で1回
、冷希塩酸で1回、飽和重炭酸ナトリウム（NaHCO3）で1回、飽和塩水で1回洗浄
し、次いでNa2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣の高真空乾燥により、12.7
グラム（＞100%）の35を無色油状物として得た。
磁気撹拌子を備えた250ml火炎乾燥フラスコで、1.91グラムのDL-チオ乳酸を窒
素雰囲気下でジメチルホルムアミド（DMF）40mlに溶解し、そのメルカプト酸に
、25重量%ナトリウムメトキシド-メタノール溶液（NaOMe/MeOH）8.24ml（1.94グ
ラム、2等量）を注射器で加えた。乾燥DMF35mlに溶解した約5.4グラムのメシレ
ート35（約15mmol）を、撹拌した二塩基酸にピペットで一度に加え、得られた混
合物を窒素のブランケット下に室温で終夜撹拌した。約15時間の撹拌後に、その
混合物は灰色がかった色の重いスラリーに変わった。孔C（50：50：1ヘキサン類
：EtOAc：酢酸）が良好な変換を示したので、DMFの大半をバス温45℃の回転式蒸
発装置（rotovap）で除去することにより、灰色がかった白色のペーストを得
た。そのペーストを数mlの1N NaOHで水200mlに溶解し、得られた懸濁溶液を各15
0mlのEtOAcで3回洗浄した。次に、ある程度澄ませたその水層をNa2HSO4でpH約3
に酸性化して重い白色スラリーとし、それを各200mlのEtOAcで3回抽出した。合
わせたEtOAc抽出物を飽和塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した後、濃縮することに
より、5.6グラムの36（101%）を油状物として得た。その粗製物はTLC（50：50：
1ヘキサン類：EtOAc：酢酸）で比較的きれいに見え、精製することなく次に進め
た。1000ml丸底フラスコ中の36（10.4mmol）3.8グラムを氷水槽で冷却し、酢酸
エチル中の4N塩酸溶液100mlと混合した。TLC（50：50：1ヘキサン類：EtOAc：酢
酸）は、HCl添加から1時間以内に出発物質のベースライン生成物への完全な変換
を示した。HClの大半を回転式蒸発装置（rotovap）で減圧下に除去した後、残り
を水100mlに溶解した。次いでその溶液に、4.4グラム（42mmol、4等量）の固形
炭酸ナトリウムを撹拌しながら加え、次にジオキサン75mlを加えた。得られたエ
マルションを氷水槽で冷却した後、3.86グラム（11.4mmol）のフルオレニルメチ
ルオキシカルボニルN-ヒドロキシスクシンイミド（Fmoc-OSu）を一部ずつ10分間
かけて加えた。撹拌を終夜続けたところ、得られた象牙色スラリーのTLC（50：5
0：1ヘキサン類：EtOAc：酢酸）は出発物質36の完全な消費を示した。ジオキサ
ンを減圧下に除去し、その混合物を200mlで希釈した後、各200mlのエチルエーテ
ルで3回洗浄した。次に水相を1N NaHSO4でpH約2に酸性化し、得られたスラリー
を各100mlのEtOAcで3回抽出した。合わせたEtOAc層を飽和塩水で洗浄し、Na2SO4
で乾燥した後、高真空下に濃縮、乾燥して、5.6グラム（110%）の37を無色油状
物として得た。アセトン-ヘキサン類からの再結晶は失敗したが、TLC（50：50：
1ヘキサン類：EtOAc：酢酸）は約80%の純度を示した。製造例2
下記のATA化合物を反応式IIの一般的方法に従って製造した。これらは本発明
の大員環ライブラリーの形成に使用できる。 実施例1 大員環プソイドペプチド及び有機ペプチドのライブラリーの製造法 シクロ-(Cys-Tyr-2-Nic[ΨCH2S]-Phe-D-Ala-α-アセテート-[ΨCH2S])-(11)
100mg（50マイクロモル）のFmoc-リンクアミド（Rink-Amide）AM樹脂又はFmoc
-リンクアミド（Rink-Amide）MBHA樹脂をポリプロピレン反応槽（Advanced Chem
tech社モデル357マルチプルペプチドシンセサイザーの反応ブロックに含まれる3
6個のそのような槽の一つ）に入れた。上記反応式III（太字の化合物番号と文字
で分類した段階は下記の太字の数字と文字で分類した段階に相当する）について
述べると、段階（a）から(e)は特製プログラムに従って室温にてロボッ
ト的に行なった。次に樹脂を1.5mlのN-メチルピロリジノン（NMP）で2回洗浄し
た。段階（a）では、樹脂をジメチルホルムアミド（DMF）中の30%ピペリジン1ml
と共に樹脂を3分間撹拌することによって、Fmoc保護基を除去した。その樹脂を
排液し、新たに1mlのピペリジン/DMF溶液を加え、10分間撹拌した後、排液した
。次にその樹脂を各1.5mlのNMPで5〜6回洗浄、排液した。次いで、洗浄した樹脂
に300μLのNMPを加えた後、NMP中のN-Fmoc-S-トリチル-L-システインの0.5M溶液
及び0.5Mヒドロキシベンゾトリアゾール（樹脂結合アミンに対して５等量の保護
アミノ酸）1mlとNMP中のジイソプロピルカルボジイミド（DIC）の1.0M溶液250μ
lを加えた。次にその混合物を45分間撹拌し、排液し、樹脂を各1mlのNMPで4回す
すいだ。
カップリング段階とすすぎ段階を1回繰り返して樹脂結合型中間体6を得た。多
くの場合、一回のカップリングでも満足できる結果だった。次に中間体6を段階
（a）と同様に、ただし、保護システイン誘導体の代わりにNMP中のN-Fmoc-L-チ
ロシン-O-tert-ブチルエーテルの0.5M溶液と0.5M HOBTを使用して、ピペリジン
、NMP洗浄及びカップリング操作にかけることにより、樹脂結合型中間体7を得た
。段階（c）では、７を段階（a）と（b）のピペリジン、洗浄及びカップリング
法（ただしNMP中のN-Fmoc-L-フェニルアラニル-[ΨCH2S]-2-メルカプトニコチン
酸の0.5M溶液と0.5M HOBTを使用）にかけて、化合物８を得た。
化合物９は、化合物８を段階（a）で概略を示したピペリジン、洗浄及びカッ
プリング条件（ただし陥NMP中の0.5M N-Fmoc-D-アラニンと0.5M HOBTを使用）に
さらすことによって製造した。末端α-ブロモアミド10は化合物9をピペリジン/D
MFで処理し、段階（a）のように洗浄し、NMP中のα-ブロモ酢酸の0.5M溶液（HOB
Tの添加なし）でカップリングを行なうことによって製造した。HOBTは臭素を置
換するほど求核性が高いので、ブロモ酸をカップリングするときは省くべきであ
る。
末端ブロモ酸のカップリング後に、樹脂を掻く1.5mlのNMPで4回洗浄し、次に
各1.5mlのメタノールで5回洗浄した。メタノール洗浄の完了後に、結合した化合
物10を含有する樹脂を室温で高真空下に少なくとも3時間乾燥した。乾燥した樹
脂をスクリューキャップ付きバイアルに移し、その樹脂を2.5mlの切断カクテル
（38：1：1トリフルオロ酢酸（TFA）：H2O：トリエチルシラン（Et3SiH）又は19
：1 TFA：H2O）と共に室温で1.5時間撹拌することによって切断を達成した。さ
らに2mlの切断かくてrうを加え、1.5時間撹拌した後、全混合物を多孔性プラス
チックフリットを通してろ過した。保留分を各2.5mlの水で2回洗浄し、合わせた
ろ液と洗液を凍結し、凍結乾燥して、黄橙色無定形固体を得た。その固体を20ml
のジエチルエーテルとよく混合し、−20℃に冷却し、4℃で10〜15分間、15000rp
mで遠心分離した後、エーテルをデカントした。残った灰白色ペレットをもう一
度エーテル洗浄と遠心分離にかけた。エーテルをデカントし、ペレットを風乾し
てから、その白色ないし灰白色固体を10mlの1：1 CH3CN：H2Oに溶解し、0.45μm
テフロンフィルターディスクを通してろ過し、風袋を計ったシンチレーションバ
イアルから凍結乾燥した。次に、その粗製物を10mlの1：1 CH3CN：H2O＋100μL
の1M DIPEA（CH3CN中）に溶解することによって環化した。
効率的な環化を促進した他の塩基は、2,6-ルチジンとプロトンスポンジ（[1,8
-ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン]）だった。トリエチルアミン、ピリジン及び
テトラメチルグアニジンは求核性が高くて環化を促進するよりむしろ臭素を置換
した。環化は室温で24時間進行させた。LCMS分析は、11に関する質量の計算値50
1.4と合致して502.2のMH+を持つ単一の主要ピーク（純度約80%）を示した。
「cys」及び「BrA」の略号はそれぞれシステイン残基とブロモ酢酸残基を表し
、これら２つの残基は閉環のための連結点を規定する。現在までに合成された環
の大半はL-システインを閉環に使用しているが、他のいくつかの環をD-システイ
ンで構築することにも成功している。また、アミン、酸及びメルカプト官能基を
持つ他の三官能性化合物（例えばペニシラミン）はこのスキームでシステイン残
基と同様に機能するだろうと考えられる。またブロモ酢酸の代わりに他のブロモ
酸も機能するだろう。
下記の大員環38と39が構築されており、これらはATAの市販のアミノ酸との適
合性を示している。さらに大員環38はATAがアリール主鎖要素を含有する新規大
員環への容易な到達法になることを示している。
実施例2 テール付き大員環プソイドペプチド及び有機ペプチドの構築法
以下に説明する遊離アミン基と酸不安定カルバミン酸エステル結合の両方を持
つ樹脂を構築する一般的方法に従って、11グラム（8.58ミリモル）のp-ニトロフ
ェニルカーボネート・ワング（Wang）樹脂（Novabiochem社から販売されている
物質「pNP-Wang」（カタログ番号01-64-0123））を75mlの1：1ジクロロメタン（
DCM又はCH2Cl2）：N-メチルピロリジノン（NMP）で膨潤させた後、429mmol（5等
量）の選択したジアミンを含む100mlの溶液と混合した。次に、得られた明黄色
スラリーをペプチドシェーカー、ローター又は他の混合装置で室温にて24〜48時
間撹拌する。次にそのスラリーをフリット漏斗又はペプチドシェーカーフラスコ
を使って排液した後、各200mlのDCM、NMP及びメタノールで洗浄する。その洗浄
サイクル（DCM、NMP及びメタノール）をさらに2回繰り返した後、樹脂を高真空
下に数日間乾燥して、質量変化に基づいて定量的収率で所期の生成物を得る。こ
の方法により、ピペラジン-N-カルバモイル-ワング（Wang）（樹脂P）（負荷量
：0.81mmol/グラム樹脂）と、p-及びm-キシレンジアミン-N-カルバモイル-ワン
グ（Wang）樹脂の両方（それぞれ樹脂PXとMX、0.78mmol/グラム）をマルチグ
ラム量で製造した。
また、少なくとも5倍モル過剰のジアミン又はさらに高次のアミンを1：1 DCM
：NMP中でpNP-ワング(Wang)樹脂と室温にて16〜48時間混合することにより、所
期のジアミン（又はさらに高次のアミン）をインサイチューで樹脂に同様に結合
できる。上述のように洗浄した後、その樹脂は加工用の少なくとも一つの遊離ア
ミノ官能基と、樹脂への連結部としての少なくとも一つの酸不安定カルバモイル
化アミン官能基とを含有する。 N-p- キシレンジアミノ-シクロ-(Cys-Phe-Gly[ΨCH2S]-Phe-Arg-α-アセテート-[ ΨCH2S])（18、反応式IV） 段階：a）PX-ワング樹脂、次いで5等量のFmoc-S-トリチル-L-システイン、D
IC/HOBT、NMP中、洗浄；b）30%ピペリジン、DMF中、洗浄、次いで5等量のFm
oc-L-フェニルアラニン；c）b)と同様、ただし5等量のFmoc-L-Phe[ΨCH S]-
Gly-OHを使用；d）b）と同様、ただし5等量のFmoc-L-Arg(Pmc)-OHを使用（P
mcは下に定義する）；e）b）と同様、ただしNMP中の5等量のブロモ酢酸とDI
C（HOBTを含まない）を使用；f）38：1：1 TFA：H O:Et SiH、24時間、凍結
乾燥、次いで2等量のジイソプロピルエチルアミン、1：1 CH CN：H O中。
反応式IV（太字の化合物番号と文字で表した段階は下で言及する太字の化合物
番号と文字で表した段階に相当する）について述べると、65mg（50マイクロモル
）のPX樹脂をポリプロピレン反応槽（Advanced Chemtech社モデル357マルチプル
ペプチドシンセサイザーの反応ブロックに含まれる36個のそのような槽の一つ）
に入れた。反応式IVに関して、段階（a）〜（e）は化学研究員が書いた特製プロ
グラムに従って室温でロボット的に行なわれた。樹脂を1.5mlのN-メチルピロリ
ジノン（NMP）で2回洗浄、排液した。次に、段階（a）では、洗浄した樹脂に300
μLのNMPを加えた後、NMP中のN-Fmoc-S-トリチル-L-システイン（樹脂結合アミ
ンに対して5等量の保護アミノ酸）の0.25M溶液と0.25Mヒドロキシベンゾトリア
ゾール（HOBT）1ml及びNMP中のジイソプロピルカルボジイミド（DIC）1.0M溶液2
50μlとを加えた。次にその混合物を45分間撹拌し、排液し、樹脂を各1mlのNMP
で4回すすいだ。このカップリング段階とすすぎ段階を1回繰り返して樹脂結合型
中間体13を得た。多くの場合、一回のカップリングで満足できる結果が得られた
。段階（b）では、樹脂をジメチルホルムアミド（DMF）中の30%ピペリジン1mlと
共に3分間撹拌することによって、13のFmoc保護基を除去した。その樹脂を排液
し、新たにlmlのピペリジン/DMF溶液を加え、10分間撹拌した後、排液した。次
に樹脂を各1.5mlのNMPで5、6回洗浄し、排液した。洗浄した樹脂に、300μLのNM
P、N-Fmoc-L-フェニルアラニンとHOBT各0.25Mの溶液1ml及びNMP中のジイソプロ
ピルカルボジイミド（DIC）の1.0M溶液250μlを順次加えた。次にこの混合物を4
5分間撹拌し、排液し、樹脂を各1mlのNMPで4回すすいだ。この
カップリング段階とすすぎ段階を1回繰り返して樹脂結合型中間体14を得た。段
階（c）では、14を段階（b）のピペリジン、洗浄及びカップリング操作（ただし
N-Fmoc-L-フェニルアラニル-[ΨCH2S]-グリシンを使用）にかけて15を得た。化
合物16は、段階dで15を段階（b）で概略を記したピペリジン、洗浄及びカップリ
ング条件（ただしアミノ酸としてN-Fmoc-L-アルギニン（Pmc）を使用；ここにPm
c＝2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホニル、酸不安定性アルギニン側鎖
保護官能基）にかけることによって製造した。末端α-ブロモアミド17は、段階
（e）で、16をピペリジン/DMF処理し、段階（b）と同様に洗浄し、HOBTを添加し
ていないNMP中のα-ブロモ酢酸の0.25M溶液でカップリングすることによって製
造された。HOBTは臭素を置換するほど求核性が高いので、この段階でブロモ酸を
カップリングする場合は省くべきである。末端ブロモ酸のカップリング後に、樹
脂を各1.5mlのNMPで4回、次いで各1.5mlのメタノールの5回洗浄した。メタノー
ル洗浄が完了した後、結合した17を含有する樹脂を室温で高真空下に少なくとも
3時間乾燥した。乾燥した樹脂をスクリューキャップ付きバイアルに移し、樹脂
を2.5mlの切断カクテル（38：1：1トリフルオロ酢酸（TFA）：H2O：トリエチル
シラン（Et3SiH）又は19：1 TFA：H2O）と共に室温で1.5時間撹拌することによ
って、切断を達成した。さらに2mlの切断カクテルを加え、1.5時間撹拌した後、
全混合物を多孔性プラスチックフリットを通してろ過した。保留分を各2.5mlの
水で2回洗浄し、合わせたろ液と洗液を凍結し、凍結乾燥して、黄色の無定形固
体を得た。ワークアップと環化は上記実施例1と同様に行なった。環化は室温で2
4時間進行させた。LCMS分析は、18に関する質量の計算値789と合致して、790.4M
H+と395.8の[M＋2H]2+を持つ単一の主ピーク（純度約80%）を示した。
反応式の最下部は、18のような大員環を構築するために使用される合成法の一
般的形式を表す。「Cys」と「BrA」はそれぞれシステイン残基とブロモ酢酸残基
を表し、これら2つの残基は閉環の連結点を規定する。合成された環の大半は「C
ys」としてL-システインを使用したが、「Cys」位にD-システインを使った環も
いくつかうまく構築された。実施例3
上記実施例1の方法に従って、下記のライブラリー化合物を製造した。環内の
数字は環原子数を示す。
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(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，
ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ
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ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ
Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ
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ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ
Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ
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ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ
Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ