【発明の詳細な説明】
少なくとも２つの構造多様性要素をもつアミンイミドおよび
オキサゾロンをベースとした分子の系統的モジュール製造発明の分野
本発明は、特定用途のための選択された性質を有するアミンイミドをベースと
した、またオキサゾロンから誘導された合成有機分子のモジュール開発に関する
。本発明は、ａ）構造多様性を与える選択された一組の置換基を含むアミンイミ
ド−形成性、オキサゾロン、オキサゾロン−形成性および／またはオキサゾロン
誘導化分子の基本モジュールから生成する異なる分子のアレイ（array）の合成
；および／またはこれらのモジュールと他の適当な反応性基とを反応させて選択
された一組の多様な構造部分を有する分子のアレイを製造すること；ならびにｂ
）標的とする用途に望ましい一組の性質を探すためにこれらのアレイに含まれる
分子の幾つかまたは全てをスクリーニングすることを含む。本発明を繰り返して
応用することにより、特定用途のための最適バランスの性質をもつ分子を製造す
ることが可能となる。発明の背景
新規分子の発見は伝統的に次の２つの大きな分野に焦点が当てられてきた。す
なわち、生命を脅かす病気の治療用の医薬として用いられる生物学的活性分子、
および商業的、特に高度技術（ハイテク）用途に用いられる新規材料である。い
ずれの分野においても、新規分子の発見には次の２つの基本的操作が含まれる：
ｉ）化学合成または天然源からの単離により調製された分子候補を多少とも無作
為に選択すること；およびｉｉ）この分子候補が興味のある１または複数の性質
を有するか試験すること。所望の性質を有する分子、すなわち「リード分子」を
捜し当てるまでこの発見サイクルを無限に繰り返す。この「リード分子」の発見
プロセスは自然界ではその場限りのものであり、時間、手間を浪費し、予測不能
であり、かつ経費がかかる。
いったん候補となるリード分子が決定されると、次に合成化学者が、その性質
を所望の用途に併せて最適化するためにこの分子の構造改変体を合成する方法を
見いださねばならない。リード分子が合成有機種または天然産物である場合には
、化学者は通常一定の構造および合成反応設計に限定される。これらの反応設計
はリード分子の構造成分により、また特定用途の要求性により大まかには決定さ
れる。例えば、リード分子が機能的に重要な芳香族環をもっている場合には、各
種改変体を製造するために各種の求電子および求核置換基を環上に付ける。この
ような場合のそれぞれについて毎回ゼロから出発し、特定の個別の設計と合成問
題として検討しなければならない。なぜなら、リード化合物の構造を簡単に変え
て改変体を製造するために使用できる適当な化学的手法がないからである。
最近になって、リード化合物または基本化合物の修飾および変形を可能にする
一定の合成有機反応設計をモジュール化する試みがなされてきた（例えば、Proc
．Natl．Acad．Sci．USA，90:6909，1993を参照）。しかしながら、このような
試みで製造できる分子は多様性の点で極めて限定されており、特定の構造テーマ
を選択することによって決定される要素に限定されている。「リード分子」がペ
プチド、タンパク質、オリゴヌクレオチドまたは炭水化物などの天然に得られる
生物学的分子である場合には、リード分子に簡単に合成により点特異的修飾（po
int-modification）を行って改変体を製造することは極めて難しい。
新規分子の発見に用いられる戦略、戦術を以下に簡単に説明する。ここでは生
物学的に興味のある分子に重点を置くが、ここで記載する生物学的活性分子の発
見に伴う技術的問題は、各種のハイテク用途に用いられる新規な道具や材料の開
発のための構成単位として用いられる分子の発見に伴う問題の場合も同じである
。さらに、以下に記載するように、これらの問題はハイテク用途に用いられる組
立て構造や材料の開発に伴う問題とも同じである。ドラッグデザイン
生物学的活性についての近代の理論によると、生物学的活性、従って生理学的
状態は分子の認識事象の結果である、という。例えば、ヌクレオチドは相補的塩
基対を形成できるので、相補的一本鎖分子はハイブリダイズして二本または三本
の螺旋構造をとり、遺伝子発現の制御に関与すると思われる。別の例では、リガ
ンドと呼ばれる生物学的活性分子は別の分子、通常はリガンドアクセプター（例
えば、受容体、酵素など）と呼ばれる巨大分子と結合し、この結合が一連の分子
事象を引き起こし、最終的には生理学的状態、例えば、正常な細胞増殖や分化、
癌化に至る異常な細胞増殖、血圧制御、神経インパルスの生成や伝達などを引き
起こす。リガンドとリガンドアクセプターとの結合は幾何学的に特有で極めて特
異的であり、適当な三次元構造配置と化学的相互作用を含む。
病気の治療に使用できる薬剤の開発に現在好まれている戦略は、生物学的受容
体、酵素のリガンド形、またはこのようなリガンドを模倣するか、あるいはリガ
ンドの活性を強める、すなわち作動させるか、抑制する、すなわち拮抗させるよ
うな関連巨大分子を発見することを含む。このような所望のリガンド形の発見は
伝統的には（化学合成で製造されたか天然源から単離された）分子の無作為スク
リーニングによるか、あるいは通常は天然リガンドの構造であるリード構造の同
定と、多数の構造再設計と生物学的試験の繰り返しによるその性質の最適化を含
むいわゆる「合理的」アプローチによるか、のいずれかによって行われてきた。
ほとんどの有用な医薬は「合理的」アプローチではなく、無作為に選択された化
合物のスクリーニングによって発見されてきたので、最近の医薬の発見には混合
アプローチが出現している。これは、コンビナトリアルケミストリーを用いて無
作為に作られた化学構造の膨大なライブラリーを構築してその特異的生物活性を
スクリーニングすることに基づく（S．Brenner and R.A．Lerner，1992，Proc．
Natl．Acad．Sci．USA，89:53，81）。
今まで「合理的」ドラッグデザインのアプローチに使用されてきたほとんどの
リード構造は受容体または酵素の天然ポリペプチドリガンドである。ポリペプチ
ドリガンド、特に小さいポリペプチドリガンドの多くは、ペプチド結合が酸性媒
体中やペプチダーゼの存在のために加水分解を受ける傾向があるために、生理学
的液体中で比較的不安定である。従って、このようなリガンドは薬動力学的意味
において非ペプチド化合物よりも決定的に劣っており、医薬として好ましくない
。小さいペプチドはリガンドアクセプターへのアフィニティーが低いために医薬
としてさらに限定される。この現象は、受容体や酵素などのナノモル以下の範囲
で存在しうる特異的アクセプターに対するタンパク質などの大きな折り畳まれた
ポリペプチドが示すアフィニティーとは極めて対照的である。ペプチドが有効な
医
薬となるためには、好ましくはナノモル範囲で強く結合し、生物学的組織および
液体と共存する化学的および生化学的な苛酷さに耐え得る非ペプチド有機構造、
例えばペプチド模倣体に転換されねばならない。
ペプチド模倣体デザインの分野における多数の大きな前進にもかかわらず、ポ
リペプチド−リガンド構造をペプチド模倣体へと変換する問題の一般的解決は得
られていない。現在のところ、「合理的」なペプチド模倣体のデザインは特注ベ
ースでなされている。多数の再設計−合成−スクリーニングの繰り返しを用いて
、一定の生化学クラスに属するペプチドリガンドが有機化学者と薬理学者達によ
って特定のペプチド模倣体へと変換されてきたが、多くの場合、酵素基質をリー
ドとして用いるペプチダーゼ阻害剤のデザインなどのある生化学の領域で得られ
た結果は、別の領域、例えばキナーゼ基質をリードとして用いるチロシンキナー
ゼ阻害剤のデザインには転用できない。
多くの場合、「合理的」アプローチを用いるペプチド構造のリードから得られ
るペプチド模倣体は非天然のα−アミノ酸を含む。これらの模倣体の多くは天然
ペプチド（これもα−アミノ酸を含む）のやっかいな特徴の幾つかを示し、従っ
て医薬として使用するには好ましくない。最近になって、特定の受容体−結合基
を固定した幾何学的関係で固着させるために、ステロイドや糖構造などの非ペプ
チド足場を用いる基礎研究がなされている（例えばHirschmann，R．et al.，199
2，J．Am．Chem．Soc.，114:9699-9701; Hirschmann，R．et al.，1992，J．Am.
Chem．Soc.，114:9217-9218）が、このアプローチはまだ成功していない。
リード構造の同定、および無作為に選択した化合物のスクリーニングによる有
用な医薬候補の同定を加速するための試みにおいて、研究者達は、所望の生物活
性をスクリーニングするのに用いるペプチドおよび「ペプトイド」などのあるタ
イプのペプチド模倣体の大きなコンビナトリアルライブラリーを作り出す自動化
された方法を開発してきた。例えば、H．M．Geysen（1984，Proc．Natl．Acad．
Sci．USA 81:3998）の方法は、Merrifieldのペプチド合成の変法を用いる。ここ
では合成すべきペプチドのＣ末端アミノ酸残基をポリエチレンピンの形をした固
体支持体粒子と結合させ、このピンを順に個別または一緒に処理してさらにアミ
ノ酸残基を導入し所望のペプチドを形成する。次いでペプチドをピンから除去す
ることなしに活性をスクリーニングする。Houghton（1985，Proc．Natl．Acad．
Sci．USA 82:5131; および米国特許第4,631,211号）は、固体支持体と結合した
Ｃ末端アミノ酸を含む個別のポリエチレンバッグ（「ティーバッグ」）を使用す
る。これらは固相合成法を用いて必要なアミノ酸と混合または結合される。次に
生成したペプチドを回収して個別に試験する。Fodorら（1991，Science 251:767
）は、生物学的標的との結合を直接試験することのできるアドレス指定可能ペプ
チドからなる多くのアレイを作成するために、シリコンウエファー上で光の指示
による空間的にアドレス指定可能な平行ペプチド合成を記載する。これらの研究
者は、ファージ表面で巨大なペプチドライブラリーを発現させるための組換えＤ
ＮＡ／遺伝子工学手法も開発した（Cwirla et al.，1990，Proc．Natl．Acad. S
ci．USA 87:6378）。
別のコンビナトリアルアプローチでは、V．D．HuebnerおよびD．V．Santi（米
国特許第5,182,366号）は、固相ペプチド合成法を利用して、それぞれが所望の
アミノ酸でアシル化された部分に分割された官能化されたポリスチレンビーズを
用い、ビーズ部分を一緒に混合し、次いで部分に分け、それぞれを再度第２の所
望のアミノ酸でアシル化してジペプチドを作成する。この合成法を用いることに
より、指数的に増加する数のペプチドを一定量で製造することができ、次いでこ
れを用いて興味のある生物活性を個別にスクリーニングする。ジペプチド、ヒダ
ントイン、およびベンゾジアゼピンをベースとする有機化合物のライブラリーを
ポリスチレン系の固体支持体を用いて作成する別の方法がDeWittら（1993，Proc
．Natl．Acad．Sci．USA，90:6909）によって記載されている。Buninら（1992，
J. Am．Chem．Soc．114:10997）は大きなペプチドライブラリーのコンビナトリ
アル合成法を記載する。Buninによると、２−アミノベンゾフェノンをポリスチ
レン固体支持体に付着し、各種の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体に変換し、こ
れを用いて次に特異的受容体または酵素活性をスクリーニングする。
Zuckermanら（1992，Int．J．Peptide Pretein Res．91:1および1993，Struct
ural Biology，3:580）もペプチドライブラリーを合成する同様の方法を記載し
ており、例えば「ペプトイド」と呼ばれるＮ−アルキルグリシンペプチド誘導体
のライブラリーを作成して各種の生化学標的に対する活性をスクリーニングする
ためのモジュール合成化学を自動化するためにこれらの方法を応用する（Symon
et al.，1992，Proc．Nat．Acad．Sci．USA 89:9367も参照のこと）。コード付
けしたコンビナトリアル化学合成が最近報告されている（S．Brenner and R．A.
Lerner，1992，Proc．Natl．Acad．Sci．USA 89:5281）。
これらの構造的多様性を作成しようとする活動がペプチド合成化学に焦点を当
ててきたのは、構造的多様性を作成する能力が、その出発点として、直交的反応
性（orthogonal reactivity）をもつ各種の構造要素を導入しうるような実際的
な段階的順次合成化学にアクセスする必要があるという事実に直接基づくもので
ある。今日までにこれが達成されているのは、Merrifieldのペプチド合成とCarr
uthersのオリゴヌクレオチド合成のみである。従って、特定用途に適しているの
はどれかを決定するために有機化合物を構造を特定して製造しスクリーニングす
るための改良された方法がなお求められている。発明の概要
本発明は、少なくとも２つの構造多様性要素をもつ基本モジュールを形成する
ことによって作られる特定用途のための選択された性質をもつ化合物に関する。
このような基本モジュールは、第１反応基を、少なくとも１つの構造多様性要素
と第２反応基とをもつ化合物と反応させることによって形成される。化合物の構
造多様性要素の少なくとも１つが基本モジュール形成時に変わる場合には、第１
反応基と第２反応基とを付加反応によって組合わせて第１の分子アレイを作成す
ることができる。このアレイをスクリーニングして特定用途用の第１好適化合物
を決定する。
所望するならば、この方法を繰り返して、第１の分子アレイの構造多様性要素
とは異なる構造多様性要素をもつ基本モジュールを形成することによって第２の
分子アレイを作成し、第２の分子アレイをスクリーニングして特定用途用の第２
好適化合物を決定する。構造多様性要素を第１好適化合物の構造多様性要素から
修飾する以外は、第１アレイと同様にして少なくとも２つの構造多様性要素をも
つ基本モジュールを形成することによって第２のアレイを作成できる。分子アレ
イを作成しスクリーニングする工程を必要なだけ繰り返し特定用途用の最適化合
物を得る。
好ましくは、第１化合物は、これと結合した少なくとも１つの構造多様性要素
をもつオキサゾール化合物を形成し、これを少なくとも１つの構造多様性要素を
含む求核体またはカルボニル化合物と反応させて以下の構造の１つをもつ基本モ
ジュールを形成することにより製造される：
（式中、少なくとも２つの未結合の線は構造多様性要素と結合されうる）。
あるいは、これと結合した少なくとも１つの構造多様性要素をもつアミンイミ
ド形成性化合物として第１化合物を作成し、これを少なくとも１つの構造多様性
要素を含むオキサゾロンまたはその他の化合物と反応させて例えば以下の構造の
１つをもつ基本モジュールを形成することも好ましい：
（式中、少なくとも２つの未結合の線は構造多様性要素と結合されうる）。
第１および第２構造多様性要素は以下のうちのいずれかであることが有利であ
る：（ａ）（ＡＡ）nの形のアミノ酸誘導体；（ｂ）（ＮＵＣＬ）nの形のヌクレ
オチド誘導体；（ｃ）（ＣＨ）nの形の炭水化物誘導体；（ｄ）アルキル、カル
ボキシサイクリック、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アルカリール
基またはその置換または複素環誘導体；（ｅ）リポーター要素、求電子基、求核
基または重合可能な基を含んでいてもよい天然または合成の有機構造モチーフ；
あるいは（ｆ）巨大分子成分。
所望するならば、第１および第２化合物の少なくとも１つは、２以上の構造多
様性要素をもち、その２つが環構造を形成していてもよい。従って、広範な化合
物が作成できる。これらの化合物の各種組み合わせを本発明の別の態様であるア
レイに置くことができる。
これらのアレイは、少なくとも２つの直交的反応性要素をもつ分子の第１の構
造的に多様なアレイを作成することによって特定用途用に選択された性質をもつ
化合物を得るための方法において有用であり、ここでは第１の直交的反応性要素
を各分子で一定に保ち、第２の直交的反応性要素を変える。アレイをスクリーニ
ングして興味のある用途のための第１好適化合物を決定する。第１好適化合物を
さらに修飾することにより、分子の第２の構造的に多様なアレイを作成できる。
好ましくは、第１好適化合物は少なくとも２つの直交的反応性要素をもち、従っ
て第１好適化合物は第１の直交的反応性要素を一定に保ちながら、第２の直交的
反応性要素を変えて修飾することによって、第２の構造的に多様なアレイを作成
し、これをスクリーニングして興味のある用途のための第２好適化合物を決定す
る。修飾とスクリーニング工程を必要なだけ繰り返して、興味のある用途用の最
適化合物を得る
各種の基本化合物が本発明の別の面を表す。これらの化合物には以下の構造の
いずれかをもつものを含む：
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭは上述のタ
イプの構造多様性要素であり；
Ｙは酸素、硫黄または窒素原子であり；
Ｚは
または
であり；そしてｎは１以上４以下の整数である）。
従って、特定用途のためにどの化合物が好適であるかを決定するためのスクリ
ーニングに使用するために、広範な各種の分子アレイを作成することができる。
分子の第１の構造的に多様なアレイは、オキサゾロンまたはアミンイミド化合
物のいずれか、またはその組み合わせを、直交的反応性要素を提供する第１およ
び第２化合物と反応させることによって作成することが有利である。分子の第１
の構造的に多様なアレイにとっては、本明細書に開示する特定構造の１つをもつ
ことが有用である。これらの構造には、アミノ酸誘導体、ヌクレオチド誘導体、
炭水化物誘導体、有機構造モチーフ、リポーター要素、重合可能部分、または巨
大分子成分を含む。
この方法は、新規生物医薬、キラル選択剤、工業用洗剤および添加物を含む分
離用手段のモジュール構築用の新規モノマー種の開発、ならびに新規材料および
ポリマーの製造用化学中間体の開発を含む広範な各種用途に使用できる。特に、
この方法は、適当な構造多様性および反応性要素を含む分子モジュールの選択、
これらのモジュールを容易な高収率付加反応によって結合して、顕微鏡的量（１
ミリグラム以下）から巨視的量（１ミリグラムより多い）の極めて純粋な分子を
、これらの分子の性質が個々の構成モジュールの寄与によって決定されるような
方法で生成することに関する。本発明の分子モジュールはキラルであってもよく
、生物学的受容体、酵素、遺伝物質、およびその他のキラル分子を認識すること
ができる新規化合物、構造および材料の合成に使用でき、従って、生物医薬、分
離工業および材料科学の分野において極めて興味深い。発明の詳細な説明
本発明の範囲を明確にするために、本発明の目的における以下の用語を定義す
る。
「付加反応」なる用語は、化合物中の元の原子または結合の数が反応が起こっ
た後に増加するような全ての反応を意味する。
「コンパートメント」とは、その中または上に異なる量の化合物が位置する全
ての構造体と定義される。この用語はサンプルバイアルや試験管のような古典的
にコンパートメントと考えられていた構造体、ならびに例えば、シリコンウエフ
ァー、ゼラチン、ポリスチレンまたはその他の巨大分子媒体などの非伝統的コン
パートメントを含む。
基本モジュールとは、大きな分子アレイ中の大きな分子群に共通な分子セット
であり、ここで該大きな分子は１以上の構造多様性要素をもつ。「基本モジュー
ル」という用語は本発明では「分子足場」（molecular scaffolding）という用
語と均等である。
構造多様性要素とは、基本モジュールの構造に付加またはこれを変更する全て
の有機または無機の原子、分子、または結合である。
反応基とは、構造多様性要素を形成しうる分子をいう。
全ての構造または式の一部として可変数値を特定するときは、このような可変
数値は、このような可変が起こり得る各数値に対応する構造または式の各態様を
表すことを意図する。
本発明は、これと結合した少なくとも２つの構造多様性要素を含む基本モジュ
ールをまず形成することによってスクリーニンク目的のための多数の異なる分子
を作成することができる。これらのモジュールは、それぞれが少なくとも１つの
構造多様性要素と反応基とをもつ第１化合物と第２化合物を反応させることによ
って形成される。第１化合物と第２化合物の反応基は、これらが互いに反応して
付加反応によって基本モジュールを形成するようなものである。構造多様性要素
の位置と構造のうちの１つを固定すること、ならびにその他のうちの少なくとも
１つを変えることによって、異なる分子のアレイを容易に作成することができる
。次にこれらの分子をスクリーニングして特定用途または標的用途にどれが適し
て
いるかを決定する。いったん好適化合物を同定すると、これを選択してさらに別
の分子のアレイを作成できる。これを行うには、好適であることが見いだされた
特定の構造多様性要素を修飾するか、あるいは選択された構造多様性要素を拡大
または異なる第２化合物または要素のセットと組み合わせる。このプロセスを必
要なだけ繰り返して特定用途のための最適化合物を開発する。
本発明で使用するために選択される特定の基本モジュールは絶対的なものでは
なく、広範な各種のいかなる構造であってもよい。しかしながら、当業界で公知
の２つの特定構造がこのような基本モジュールとして特に有用であることが見い
だされた。この公知化合物はオキサゾロンとアミンイミドである。従って、アミ
ンイミド形成性、オキサゾロン形成性、オキサゾロンまたはオキサゾロン誘導化
分子を基本モジュールとして使用することが好ましい。選択した特定構造と特徴
により、これらの基本モジュールは２〜９の構造多様性要素をもち得る。これら
の分子の特定の化学、ならびに構造多様性要素と反応基の同定を以下に記載する
。オキサゾロン
オキサゾロンまたはアズラクトンは以下の一般式の構造をもつ：
（式中、Ａ、ＲおよびＲ’は官能基であり、そしてｎは０から３の整数である）
。
オキサゾロンは５位にＲまたはＲ’で表される２つまでの置換基をもつ。これ
らの置換基が均等でないとき、つまりＲ≠Ｒ’のとき、５位の炭素原子は不斉で
あり、以下に示す２つの重ねられないオキサゾロン構造（アズラクトン）が生じ
る：
活性化アシルアミノアシル構造を含むキラルな天然アミノ酸誘導体から誘導さ
れた５位に１つの水素でない置換基をもつキラルオキサゾロン（５（４Ｈ）−オ
キサゾロンとも呼ばれる）が製造され、純粋な結晶形で単離されている（Bodans
ky，M.；Klausner，Y.S.；Odnetti，M.A．"Peptide Synthesis"，Second Editin
，John Wiley & Sons，New York，1976，p.14およびそこで引用された文献）。
これらのオキサゾロンのいくつかを容易に塩基触媒でラセミ化することが、ペプ
チド合成で直面する深刻なラセミ化問題の調査との関連で研究されている（Kemp
，D.S．"The Peptides，Analysis，Synthesis，and Biology"，Vol.1，Gross，E
．& Meienhofer，J.編集、1979，p.315参照）。
例えば、以下のＩ〜VIに示すようにアミノ末端からペプチド鎖を伸長する場合
のように、所望のペプチドを活性化したペプチドカルボキシルのアミノリシスに
よって製造するときには、ペプチド合成中のラセミ化が極めて激しくなる（Athe
rton，E.；Sheppard，R.C．"Solid Phase Peptide Synthesis，A Practical App
roach,"IRL Press at Oxford University Press，1989，p.11,12参照）。このラ
セミ化に関して精力的に研究されたメカニズムによると、活性化アシル誘導体（
IIのオキサゾロン（III）への変換、次いで共鳴安定化中間体（IV）を経由する
オキサゾロンの容易な塩基触媒ラセミ化とラセミ化オキサゾロン（Ｖ）のアミノ
リシスによってラセミ化ペプチド生成物（VI）を生成する。
アミノリシスのときにラセミ化をほとんどまたは全く受けないアシル化剤を得
るために、オキサゾロンIII（またはその活性化アシル前駆体であるII）の捕捉
に関する精力的な研究がなされてきた。この領域での成功（Ｎ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールの使用など）がペプチド合成の分野を大いに進歩させた（Kemp，
D.S"The Peptides，Analysis，Synthesis，and Biology"，Vol.1，Gross，E. &
Meienhofer，J．編集、1979，p.315参照）。しかしながら、このようなラセミ化
の制御は困難で時として予測できない。従って、ペプチド合成におけるラセミ化
問題を扱う試みには、オキサゾロン中間体の形成を全く抑制または回避すること
を含む。
５位に少なくとも１つの水素置換基をもつオキサゾロンはまた、各種の転位や
副反応を起こし（1967，Tetrahedron 23，3363参照）、これがその他の望ましい
変換を阻害する。これは、対応の一置換ビニルアズラクトンから１，５−水素シ
フト（［５，１］シグマトロピック転位）を介してＮ−アクリロイルグリシンの
環化によって形成されるオキサゾロンの場合について以下に示す：
５位に水素置換基をもたないオキサゾロン（例えば、ＲおよびＲ’がアルキル
置換基である場合、またはエキソ−オレフィンがオキサゾロン環からこの位置で
突き出ている場合）は、これらのラセミ化や副反応から構造的に除外される。こ
れらの二置換オキサゾロンをキラル的に純粋に得て、この位置でのキラリティー
を保持したまま変換に付すことができ、それが本発明の主題である。
５位に水素置換基を含まないこれらの置換ビニルアズラクトンの形成は、以下
に示すように、カルボニル含有試薬（例えば、アルデヒドまたはケトン化合物）
の存在下に、Ｎ−アクリロイルグリシン（Ｒは水素原子である場合）または均等
な試薬（例えばＲがアルキル基の場合）の環化によって製造することができる：
２位の置換基は置換ビニル基（Ｒが水素またはその他の置換基である場合）の
場合と同様に、付加反応を行うことができる。５位のキラリティーを保持したま
ま化学修飾を行って新しいオキサゾロンを製造できる。これを、試薬Ａ’ＸＨが
アルケニルオキサゾロンにミカエル(Michael)型付加する場合について以下に示
す：
適当な条件下にアズラクトン環を開かないでこのミカエル型変換を行うことの
できる官能基は、例えば、メルカプタン（Ｘ＝Ｓの場合）または第２アミン（Ｘ
＝ＮＲであって、Ｒが所望の反応結果に悪影響を与えない構造多様性要素である
場合）である。いずれの場合も、Ａ’は以下に示すような分子足場の形成に悪影
響を与えない構造多様性基でありうる：
（式中、Ｙはアズラクトン環を開いて分子足場ユニットを形成しうるヘテロ原子
であり、そしてＢ’は構造多様性要素である）。オキサゾロンの合成
本発明の化合物は多くの経路で合成できる。ある化合物の製造に多くの異なる
合成プロトコルを使用できることは有機合成の分野でよく知られている。経路が
異なると、試薬の値段の高低、分離、精製工程の難易度、スケールアップの容易
度、収率の高低が異なる。有機合成化学の当業者は合成戦略のこれら相反する性
質のバランスを如何に取るかを熟知している。従って本発明の化合物は合成戦略
の選択によって限定されず、上述した化合物を生じる全ての合成戦略を使用でき
る。
オキサゾロンは、例えば以下に示すような当業者には公知の多数の標準的アシ
ル化と環化法を用いて適当なアミノ酸から製造できる：
アズラクトン環の大きさ、ならびに構造多様性要素Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＺ
の幾何学的立体配置は、以下に示すようなアミノ−カルボン酸含有試薬の選択に
よって決定される：
構造多様性要素、Ｒ1およびＲ2、ならびにＱ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＺの特徴
はアミノ−カルボン酸含有試薬によって決定される。多様性要素Ｒ1およびＲ2を
アズラクトンモジュールに付加することもできる［例えば、ＤＢＵ（１，８−ジ
アゾビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）のような非求核性塩基と以下
に記載するのと同様なアルキル化剤の存在下におけるカルボニルのα−アルキル
化］。
これらのオキサゾロンは純粋な状態で単離するか、あるいは例えば、ベンゼン
中、等量のトリエチルアミンとエチルクロロホルメートで処理することによりア
シルアミノ酸から in situで製造することができる。一酸化炭素の発生と、濾過
により生成した塩化トリエチルアンモニウムを除去した後、オキサゾロンの溶液
を次の変換に直接用いる。
本発明の目的にとって、構造多様性要素は基本モジュールの構造に付加するか
、またはこれを変化させる全ての有機または無機の原子、分子または結合であり
うる。構造多様性要素の例としては、例えば、置換または非置換の全ての直鎖状
または分枝状アルキル基、および全ての置換または非置換の炭素環式化合物、な
らびに全ての置換または非置換のアリール基がある。
さらに、構造多様性要素はアズラクトンモジュールの形成を阻害したり悪影響
を与えないことが好ましい。構造多様性要素を上記で広く定義したが、例えば、
多様性要素Ａは、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉ
ｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを含むブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル
、オクチルなどの直鎖または分枝状アルキル基およびその変種、エテニル、プロ
ペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルなどの直
鎖または分枝状アルケニル基およびその変種、エチニル、プロピニル、ブチニル
、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニルなどの直鎖または分枝状ア
ルキニル基およびその変種、例えば、アリール、アラルキル、アルカリール、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロ環でありうる。官能化多様
性要素（例えば、２−ブロモエチル）およびその変種、フィルム、膜、ウエファ
ー、樹脂、ビーズなどの官能化表面も使用できる。
構造多様性要素Ａの合成に好ましい試薬は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ｎ−
ブタン酸、ｓｅｃ−ブタン酸、ｉｓｏ−ブタン酸、ｔｅｒｔ−ブタン酸を含むブ
タン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸などの直鎖および分
枝状アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アラルキルカルボン酸、アルカ
リールカルボン酸、シクロアルキルカルボン酸、シクロアルキルアルキルカルボ
ン酸およびその変種、複素環酸、Ｎ，Ｓ−Ｄｉ−ＣＢＺ−Ｌ−システイン、Ｎ，
Ｎ’−ビス（ｔ−ＢＯＣ）−Ｌ−システイン、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ
−フェニルアラニン、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｒ−フェニルアラニンなど
のＮ−保護アミノ酸、ペプチドおよびタンパク質、３−アミノ安息香酸、４−ア
ミノ安息香酸、２−アミノイソ酪酸、シス−４−（アミノメチル）シクロヘキサ
ンカルボン酸、トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸、５
−アミノ吉草酸、ブロモ酢酸、３−ブロモプロピオン酸、シクロヘキサンカルボ
ン酸、ジフェニル酢酸、エチレンジアミン四酢酸、２−ホルミルフェノキシ酢酸
、４−ホルミルフェノキシ酢酸、馬尿酸、イソニペコチン酸、（Ｒ）−（−）−
マンデル酸、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸、（±）−２−メチル酪酸、Ｄ−酒石
酸、Ｌ−酒石酸、チオサリチル酸、トリフルオロ酢酸などのその他のカルボン酸
、以下に記載のエステルおよび酸ハロゲン化物などの化合物である。オキサゾロンの反応 開環付加
オキサゾロンは、下記に示すように、種々の求核試薬による開環反応に供する
ことができる。
上記構造において、Ｙは酸素、硫黄または窒素原子などのヘテロ原子を表す。
Ｒ1およびＲ2は互いに異なり、各々は単独で、アルキル（その炭素環式および置
換形を含む）；アリール、アラルキル、アルカリルならびにそれらの置換形また
はヘテロ環式形の一つを意味する。
上記開環反応は、室温またはそれより高い温度で、触媒として作用するカルボ
ン酸、他のプロトン酸もしくはルイス酸などの酸または第三アミンもしくは水酸
化物などの塩基の存在下あるいは不存在下、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）などの有機溶媒または水中で行なうことができる。
この反応を使用すると、下記に示すように、構造多様性要素ＡおよびＣの組み
合わせを含む付加物のアレイを得ることができる。
多様性要素Ｂを合成するための試薬としては、例えば、メチルアミン、エチル
アミン、プロピルアミン、ブチルアミン（ｎ−ブチルアミン、ｓｅｃ−ブチルア
ミン、イソブチルアミン、ｔ−ブチルアミンを含む）、ペンチルアミン、ヘキシ
ルアミン、ヘプチルアミン、オクチルアミンなどの直鎖または分岐鎖アルキルア
ミン；１−アダマンタンメチルアミン、４’−アミノアセトフェノン、３−アミ
ノ安息香酸、４−アミノ安息香酸、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン、４−
アミノ−１−ブタノール、４−アミノブチルアルデヒド ジエチルアセタール、
ＤＬ−α−アミノ−ε−カプロラクタム、１−アミノ−２，６−ジメチルピペリ
ジン、アミノジフェニルメタン、４−（２−アミノエチル）モルホリン、２−（
２−アミノエチル）−１−メチルピロール、２−（２−アミノエチル）−１−メ
チルピロリジン、２−（２−アミノエチル）ピリジン、１−（２−アミノエチル
）ピロリジン、１−アミノホモピペリジン、１−アミノ−４−（２−ヒドロキシ
エチル）ピペラジン、２−アミノイソ酪酸、１−アミノインダン、（Ｒ）−（＋
）−１−アミノ−２−（メトキシメチル）ピロリジン、（Ｓ）−（−）−１アミ
ノ−２−（メトキシシメチル）ピロリジン、トランス−４−（アミノメチル）シ
クロヘキサンカルボン酸、２−（２−アミノメチルフェニルチオ）ベンジルアル
コール、１−アミノ−４−メチルピペラジン、３−（アミノメチル）ピリジン、
４−アミノモルホリン、２−アミノ−１−フェニルエタノール、２−（４−アミ
ノフェニル）エチルアミン、１−アミノピペリジン、（Ｒ）−（−）−１−アミ
ノ−２−プロパノール、（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノール、（Ｒ
）−（−）−２−アミノ−１−プロパノール、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１
−プロパノール、３−アミノ−１−プロパノール、３−アミノローダミン、Ｎ−
アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４−アミノ−１，２，４
−トリアゾール、５−アミノ吉草酸、ベンジルアミン、シクロヘキシルアミン、
デヒドロアビエチルアミン、ジアセトン アクリルアミン、ジエチルアミン、Ｎ
，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジエチルエチレンジアミン、Ｎ，
Ｎ−ジエチルエチレントリアミン、２，４−ジフルオロベンジルアミン、ジイソ
プロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、２，２−ジメトキシプ
ロパン、３−ジメチルアミノプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミ
ン、１，１−ジメチルヒドラジン、２，２−ジフェニルエチルアミン、エタノー
ルアミン、２−エトキシベンジルアミン、フルフリルアミン、ヒスタミン、ヒド
ラジン、２−メトキシベンジルアミン、３−メトキシベンジルアミン、４−メト
キシシベンジルアミン、２−メトキシフェネチルアミン、３−メトキシフェネチ
ルアミン、４−メトキシフェネチルアミン、３−アミノ安息香酸メチル、４−ア
ミノ
安息香酸メチル、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン、１−メチル−３
−フェニルプロピルアミン、１−ナフタレンメチルアミン、（Ｓ）−（−）−α
−メチルベンジルアミン、フェネチルアミン、４−フェニルブチルアミン、３−
フェニル−１−プロピルアミン、テトラヒドロフルフリルアミン、１，２，３，
４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン、２−（ｐ−トリル）エチルアミン、ト
リス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トリプタミン、チラミン、ビンカミン
などのアリールアミン、アラルキルアミン、アルカリルアミン、シクロアルキル
アミン、シクロアルキルアルキルアミン、ヘテロ環式アミンおよびそれらの変種
、ならびに他のアミン；メチルメルカプタン、エタンチオール、プロピルメルカ
プタン、ブチルメルカプタン（ｎ−ブチルメルカプタン、ｓｅｃ−ブチルメルカ
プタン、イソブチルメルカプタン、ｔ−ブチルメルカプタンを含む）、ペンチル
メルカプタン、ヘキシルメルカプタン、ヘプチルメルカプタン、オクチルメルカ
プタンなどの直鎖および分岐鎖アルキルメルカプタン；４−アセタミドチオフェ
ノール、２−（２−アミノメチルフェニルチオ）ベンジルアルコール、３−クロ
ロ−１−プロパンチオール、ＤＬ−ジチオトレイトール、（メチルチオ）酢酸メ
チル、３−（メチルチオ）プロピオン酸メチル、５−メチル−１，３，４−チア
ジアゾール−２−チオール、チオグリコール酸メチル、チオサリチル酸メチル、
４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド、２−（メチルチオ）エタノール、３−（
メチルチオ）プロピオンアルデヒド、１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−
チオール、１−チオ−β−Ｄ−グルコース、２−チオナフトール、２−チオフェ
ンカルボキシアルデヒド、チオサリチル酸、ベンジルメルカプタン、２−メルカ
プトベンゾチアゾール、２−メルカプトエタノール、２−メルカプトピリジンな
どのアリールメルカプタン、アルカリルメルカプタン、アラルキルメルカプタン
、シクロアルキルメルカプタン、シクロアルキルアルキルメルカプタン、ヘテロ
環式メルカプタンおよびそれらの変種ならびに他のチオール；メチルアルコール
、エチルアルコール、プロピルアルコール、ブチルアルコール（ｎ−ブチルアル
コール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコ
ールを含む）、ペンチルアルコール、ヘキシルアルコール、ヘプチルアルコール
、オクチルアルコールなどの直鎖および分岐鎖アルキルアルコール；４−アセタ
ミ
ドチオフェノール、４−アミノ−１−ブタノール、２−（２−アミノメチルフェ
ニルチオ）ベンジルアルコール、２−アミノ−１−フェニルエタノール、（Ｒ）
−（−）−１−アミノ−２−プロパノール、（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−
プロパノール、（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−プロパノール、（Ｓ）−（＋
）−２−アミノ−１−プロパノール、３−アミノ−１−プロパノール、２−ブロ
モエタノール、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニノール、
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−フェニルアラニノール、（Ｒ）−（−）
−エピネフリン、（Ｓ）−（＋）−エピネフリン、エタノールアミン、グリセロ
ール、グリシドール、２−メルカプトエタノール、（Ｒ）−２−メチルグリシド
ール、（Ｓ）−２−メチルグリシドール、２−（メチルチオ）エタノール、フェ
ノール、（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール、（Ｓ）−（＋）−２−フ
ェニルグリシノール、２−チオナフトール、４−（トリフルオロメチル）ベンジ
ルアルコールおよび２−（トリフルオロメチル）フェネチルアルコールなどのア
リールアルコール、アルカリルアルコール、アラルキルアルコール、シクロアル
キルアルコール、シクロアルキルアルキルアルコール、ヘテロ環式アルコールお
よびそれらの変種ならびに他のアルコールが挙げられる。
本発明の好ましい態様において、上記の構造多様性要素は、下記一般構造：
［式中、ＡおよびＢは上記で挙げた種類の構造多様性要素であり、Ｙは酸素、硫
黄または窒素原子であり、Ｚは、
または
から選択され、ｎは１〜４の整数である。ただし、ｎ＝１の場合、Ａは窒素原子
であり、Ｚは構造式 IIIに対応する化合物であり、Ｙは酸素原子であり、Ｂは樹
脂ビーズではない。］に関する置換基である。本発明の他の好ましい態様におい
て、式Ｉに関する置換基は、ｎ＝１の場合、Ｚが構造式 IIIに対応する化合物で
あり、ＣおよびＤが水素原子であり、Ａが（ａ）第二アミン、（ｂ）水素原子、
および（ｃ）置換または未置換アミナールに結合した他の炭素原子に結合した炭
素原子であるような置換基である。さらに別の好ましい態様は、ｎ＝１の場合、
Ｚが構造式 IIIに対応する化合物であり、ＣおよびＤが水素原子であり、Ａが２
個の水素原子および第一または第二アミンに結合した炭素原子であるように式Ｉ
が置換されている場合である。
さらに、Ｒ1およびＲ2を適切に選択することにより、さらに二つの多様性要素
をそれらの位置に提供することができる。すなわち、示した化合物は、所望によ
り、２〜４個の構造多様性要素をベースモジュールに結合させることができる。カルボニルの付加
５位の両方の置換基が水素である場合、すなわち、アシルグリシンの環化から
オキサゾロンが形成される場合、該環は、アルデヒドまたはケトン含有構造の基
により、アルドール型の縮合（例えば、エルレンマイヤーのアズラクトン合成）
によって、高収率の縮合付加反応を受けることができる。この反応を使用すると
、
下記に示すように、構造多様性要素Ａ、ＢおよびＥの組み合わせを有する多種の
付加物を得ることができる。
上述したように、ここでも、ＣおよびＤは、オキサゾロン分子上に付加的な構
造多様性の基を提供するための多様性要素であるように選択することができる。
Ｄが水素である場合、異なる要素Ｃは、例えば、ホルムアルデヒド、エタナー
ル、プロパナール、ブタナール（ｎ−ブチルアルデヒド、ｓｅｃ−ブチルアルデ
ヒド、イソブチルアルデヒドを含む）、ペンタナール、ヘキサナール、ヘプタナ
ール、オクタナールなどの直鎖または分岐鎖アルキルアルデヒド；ｏ−アニスア
ルデヒド、ｍ−アニスアルデヒド、ｐ−アニスアルデヒド、ベンズアルデヒド、
１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキシアルデヒド、３−ベンジルオキシベ
ンズアルデヒド、４−ベンジルオキシベンズアルデヒド、４−ビフェニルカルボ
キシアルデヒド、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、４−
ブロモベンズアルデヒド、３−（４−ｔ−ブチルフェノキシ）ベンズアルデヒド
、４−カルボキシベンズアルデヒド、２−クロロベンズアルデヒド、３−クロロ
ベンズアルデヒド、４−クロロベンズアルデヒド、トランス−ケイ皮アルデヒド
、（Ｓ）−（−）−シトロネラール、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド、シ
クロプロパンカルボキシアルデヒド、３−（３，４−ジクロロフェノキシ）ベン
ズアルデヒド、２，３−ジフルオロベンズアルデヒド、２，４−ジフルオロベン
ズアルデヒド、２，５−ジフルオロベンズアルデヒド、２，６−ジフルオロベン
ズアルデヒド、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド、３，５−ジフルオロベン
ズアルデヒド、２，３−ジメトキシベンズアルデヒド、２，４−ジメトキシベン
ズアルデヒド、２，５−ジメトキシベンズアルデヒド、４−（ジメチルアミノ）
ベ
ンズアルデヒド、ジフェニルアセトアルデヒド、２−エトキシベンズアルデヒド
、４−エトキシベンズアルデヒド、４−エチルベンズアルデヒド、３−フルオロ
−ｐ−アニスアルデヒド、２−フルオロベンズアルデヒド、３−フルオロベンズ
アルデヒド、４−フルオロベンズアルデヒド、３−フルオロ−２−メチルベンズ
アルデヒド、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、ホルム
アルデヒド、４−ホルミル−１，３−ベンゼンニスルホン酸、４−ホルミルベン
ゼンスルホン酸、５−ホルミル−２−フランスルホン酸、２−ホルミルフェノキ
シ酢酸、４−ホルミルフェノキシ酢酸、トランス−トランス−２，４−ヘキサジ
エナール、４−ヒドロケイ皮アルデヒド、ヒドロキシベンズアルデヒド、インド
ール−３−カルボキシアルデヒド、４−イソプロピルベンズアルデヒド、イソバ
レルアルデヒド、２−メトキシ−１−ピロリジンカルボキシアルデヒド、３−メ
チル−ｐ−アニスアルデヒド、３−（４−メチルフェノキシ）ベンズアルデヒド
、４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド、３−（メチルチオ）プロピオンアルデ
ヒド、１−ナフトアルデヒド、２−ナフトアルデヒド、２−ニトロベンズアルデ
ヒド、５−ノルボルネン−２−カルボキシアルデヒド、３−フェノキシベンズア
ルデヒド、４−フェノキシベンズアルデヒド、フェニルアセトアルデヒド、３−
フェニルブチルアルデヒド、フェニルプロピオンアルデヒド、４−プロポキシベ
ンズアルデヒド、ピペロナール、２−ピリジンカルボキシアルデヒド、３−ピリ
ジンカルボキシアルデヒド、４−ピリジンカルボキシアルデヒド、ピロール−２
−カルボキシアルデヒド、スチルベンカルボキシアルデヒド、２−チオフェンカ
ルボキシアルデヒド、ｏ−トルアルデヒド、ｍ−トルアルデヒド、ｐ−トルアル
デヒド、３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、４−（トリフルオロ
メトキシ）ベンズアルデヒド、３−〔３−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕
ベンズアルデヒド、α，α，α−トリフルオロ−ｏ−トルアルデヒド、α，α，
α−トリフルオロ−ｍ−トルアルデヒド、α，α，α−トリフルオロ−ｐ−トル
アルデヒドおよびバレルアルデヒドなどのアリールアルデヒド、アルカリルアル
デヒド、アラルキルアルデヒド、シクロアルキルアルデヒド、シクロアルキルア
ルキルアルデヒド、ヘテロ環式アルデヒドおよびそれらの変種ならびに他のアル
デヒドが挙げられる。
Ｄが水素でない場合、ＣおよびＤの多様性要素のどちらも、例えば、プロパノ
ン、２−ブタノン、３−ブタノン、ペンタノン、ヘキサノン、ヘプタノン、オク
タノンなどの直鎖または分岐鎖アルキルケトン；５−（２−アダマンチリデン）
−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン、４’−アミノアセ
トフェノン、ベンゾフェノン、シクロプロピルフェニルケトン、ジアセトンアク
リルアミン、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン、１０−
メチル−９（１０Ｈ）−アクリドン、１−メチル−２−ピラゾリジノンおよび３
−メチル−３−ピラゾリン−５−オンなどのアリールアリールケトン、アルキル
アリールケトン、アリールアルキルケトン、シクロアルキルケトン、シクロアル
キルアルキルケトン、ヘテロ環式ケトンおよびそれらの変種ならびに他のケトン
などの試薬から生成することができる。二つの反応の結合
得られた付加物は、次いで、メルカプタン、アミノ基およびアルコールなどの
種々の求核試薬により、高収率の開環付加反応を受けることができる。すなわち
、この反応順序を使用すると、下記に示すように、構造多様性要素Ａ、Ｂ、Ｃお
よびＤの組み合わせを有する多種の付加物のアレイを得ることができる。
上述したように、ここでも、Ａ、ＣおよびＤの基は、オキサゾロン分子上に付
加的な構造多様性の基を提供するための多様性要素であるように選択することが
できる。また、多様性要素Ｂは、求核試薬の存在下での開環の後に形成されるオ
キサゾロンをベースとする分子上に付加的な構造多様性の基が提供されるように
選択することができる。
下記は、馬尿酸から in situでオキサゾロンを生成した後、濾過により塩化ト
リエチルアンモニウムを除去し、ベンズアルデヒドを添加して不飽和付加物を生
成し、ベンジルアミンの開環付加によりトリフェニル置換付加物を得る場合を示
している。この特定の場合、試薬は、多様性要素Ａが、アズラクトンモジュール
から生成するフェニル環であり、多様性要素Ｃがフェニル環であり、ベンズアル
デヒドから生成する多様性要素Ｄが水素原子であり、多様性要素Ｂが、アズラク
トンのベンジルアミンによる求核開環によって生じるベンジル基であるように選
択した。
これらの種々の反応は、構造的に特定された方法で選択されるモジュールを使
用して段階的逐次方法で行なわれるので、基本モチーフの周囲で系統的に変化す
る構造要素を有する、構造的に特定されたテーマの多様性ライブラリーの生産が
可能である。アミンイミド
アミンイミドは、下記に示すように、エネルギー的に等しい二つのルイス構造の
共鳴混成体によって記載される両性イオン構造である。
アミンイミド基の四置換窒素は非対称であり、下記の二つのエナンチオマーに
よって示されるアミンイミドキラルを示す。
それらの構造の実効電荷(net charge)の欠如を除く極性の結果、簡単なアミン
イミドは、水および有機溶媒の両方に自由に溶解する。
アミンイミドの希釈水溶液は中性であり、電導性は非常に低い。簡単なアミン
イミドの共役酸は弱酸性であり、ｐＫａは約 4.5である。アミンイミドの顕著な
特性は、酸性、塩基性または酵素条件下で加水分解に対して安定であることであ
る。例えば、トリメチルアミンベンズアミドを６ＮのＮａＯＨ中で 24 時間沸騰
させても、アミンイミドは変化しないままである。180℃を超える温度で熱処理
すると、アミンイミドは分解して、下記に示すようにイソシアネートを生じる。
アミンイミドへの合成法
アミンイミドは、種々の方法で合成することができる。一定の化合物が、多く
の種々の合成プロトコールを使用して合成できることは、有機合成の技術分野で
周知である。種々の方法には、高価な試薬の多少、分離または精製法の難易、ス
ケールアップの簡単−複雑、および収率の高低が関与しうる。熟練した有機合成
化学者であれば、種々の方法の相対する特徴のバランスをいかにしてとるかは周
知である。すなわち、本発明の化合物は、合成法の選択によって制限されるもの
ではない。記載した化合物が得られる合成法であればどれも使用することができ
る。Ｎ，Ｎ−ジ−置換ヒドラジドのアルキル化によるアミンイミド
ヒドラジドのアルキル化の後、塩基で中和すると、アミンイミドが得られる。
このアルキル化は、プロトン性溶媒（例えば水、エタノール、イソプロピルア
ルコール）または二極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセト
ニトリル）などの適する溶媒中で、通常は加熱して行なう。この反応の例は、以
下の実施例に示す、トリフルオロアシル−アナリドジペプチドエラスターゼ阻害
剤類似物の合成である。
ヒドラジドの合成は周知である。例えば、ヒドラジドは、ヒドラジンと酸塩化
物との反応から生成させることができる。多様性要素ＥおよびＦは、例えば、二
置換ヒドラジンを含む試薬から誘導することができる。構造多様性要素Ｈは、例
えば、下記に記載するように、酸ハロゲン化物などの試薬および酸ハロゲン化物
に変換され得るカルボン酸およびエステルなどの試薬から誘導できる。
多様性要素Ｇは、例えば、ブロモメタン、ブロモエタン、１−ブロモプロパン
、２−ブロモプロパン、ブロモブタン（１−ブロモブタン、２−ブロモブタン、
１−ブロモ−２−メチルプロパン、臭化ｓｅｃ−ブチル、臭化ｔ−ブチルを含む
）、ブロモペンタン、ブロモヘキサン、ブロモヘプタン、ブロモオクタンなどの
直鎖または分岐鎖アルキル臭化物；臭化ベンジル、２−ブロモアセタミド、ブロ
モ酢酸、４−ブロモベンズアルデヒド、１−ブロモ−２，２−ジメトキシプロパ
ン、２−ブロモエタノール、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキサン、
（２−ブロモエチル）ベンゼン、３−（ブロモメチル）−２，４，１０−トリオ
キサアダマンタン、３−ブロモプロピオン酸、ブロモ酢酸ｔ−ブチル、四臭化炭
素、臭化シンナミル、ブロモ酢酸メチル、３−ブロモプロピオン酸メチルなどの
臭化アリール、臭化アルカリル、臭化アラルキル、臭化シクロアルキル、臭化シ
クロアルキルアルキルおよびそれらの変種ならびに他の臭化物；クロロメタン、
クロロエタン、１−クロロプロパン、２−クロロプロパン、クロロブタン（１−
クロロブタン、２−クロロブタン、塩化ｓｅｃ−ブチル、塩化イソブチルを含む
）、クロロペンタン、クロロヘキサン、クロロヘプタン、クロロオクタンなどの
直鎖および分岐鎖アルキル塩化物；塩化ベンジル、２−クロロエチルメチルスル
フィド、３−クロロ−１−プロパンチオール、１，２−ジクロロエタンなどの塩
化アリール、塩化アルカリル、塩化アラルキル、塩化シクロアルキル、塩化シク
ロアルキルアルキルおよびそれらの変種ならびに他の塩化物；ヨードメタン、ヨ
ードエタン、１−ヨードプロパン、２−ヨードプロパン、ヨードブタン（１−ヨ
ードブタン、２−ヨードブタン、ヨウ化ｓｅｃ−ブチル、ヨウ化イソブチルを含
む）、
ヨードペンタン、ヨードヘキサン、ヨードヘプタン、ヨードオクタンなどの直鎖
および分岐鎖アルキルヨウ化物；ヨウ化ベンジルなどのヨウ化アリール、ヨウ化
アルカリル、ヨウ化アラルキル、ヨウ化シクロアルキル、ヨウ化シクロアルキル
アルキルおよびそれらの変種ならびに他のヨウ化物；先に挙げたアルコールなど
のアルコールに対する置換アルコール（例えば、メシチル化またはトシル化誘導
体）が挙げられる。1,1,1- トリアルキルヒドラジニウム塩のアシル化によるアミンイミド
適当なトリアルキルヒドラジニウム塩を適当な有機溶媒、たとえば、ジオキサ
ン、エーテル、アセトニトリル等の中で、強塩基の存在下、アシル誘導体または
イソシアン酸エステルによってアシル化すると、アミンイミドが高収率で生成す
る。
ヒドラジニウム塩の合成法はよく知られている。たとえば、二置換ヒドラジン
をハロゲン化アルキルでアルキル化すると、一般に、ヒドラジンのより多く置換
されている方の窒素がアルキル化されて、ヒドラジニウム塩を形成する。構造多
様性要素ＥおよびＦは上述したような二置換ヒドラジンを含む試薬によりもたら
され得る。構造多様性要素Ｇは、前記のヒドラジドのアルキル化で記載したよう
なアルキル化試薬によりもたらされ得る。
多様性要素Ｈは、上で定義されたどの多様性要素であってもよい。特に、Ｈは
次のような試薬から誘導される。すなわち、ギ酸アルキル、酢酸アルキル、プロ
ピオン酸アルキル、n-ブタン酸アルキル、sec-ブタン酸アルキル、イソブタン酸
アルキルを含むブタン酸アルキル、ペンタン酸アルキル、ヘキサン酸アルキル、
ヘプタン酸アルキル、オクタン酸アルキル等の直鎖または分枝状アルキルエステ
ル、アルカリールエステル、アラルキルエステル、シクロアルキルアルキルエス
テル、複素環式エステルおよびそれらの変種、その他のエステル、例えば、シュ
ウ酸ジエチル、L-酒石酸ジメチル、３，４−ジヒドロキシヒドロケイ皮酸エチル
、2,3-エポキシ酪酸エチル、ヒドロケイ皮酸エチル、N-ヒドロキシアセトイミド
酸エチル、イソニペコチン酸エチル、２−メチル−４−ペンテン酸エチル、４−
メチル−５−イミダゾールカルボン酸エチル、(±)-ニペコチン酸エチル、(±)-
3-フェニルグリシド酸エチル、１−ピペラジンカルボン酸エチル、１−ピペリジ
ン酢酸エチル、ｏ−トリル酢酸エチル、酢酸メチル、３−アミノ安息香酸メチル
、４−アミノ安息香酸メチル、安息香酸メチル、１−ベンジル−５−オキソ−３
−
ピロリジンカルボン酸メチル、ブロモ酢酸メチル、３−ブロモプロピオン酸メチ
ル、酪酸メチル、カプロン酸メチル、trans-ケイ皮酸メチル、シクロヘキサンカ
ルボン酸メチル、シクロヘキサンプロピオン酸メチル、シクロヘキシル酢酸メチ
ル、シクロプロパンカルボン酸メチル、２，５−ジクロロ安息香酸メチル、2,4-
ジヒドロキシ安息香酸メチル、３，５−ジメトキシ安息香酸メチル、２，２−ジ
メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル、3,3-ジメチル−４−ペンテン酸メ
チル、ジフェニル酢酸メチル、１０，１１−エポキシウンデカン酸メチル、４−
フルオロベンゾイル酢酸メチル、４−ホルミル安息香酸メチル、２−フロ酸メチ
ル、3-ヒドロキシ安息香酸メチル、4-ヒドロキシ安息香酸メチル、２−ヒドロキ
シイソ酪酸メチル、４−ヒドロキシメチル安息香酸メチル、３−（４−ヒドロキ
シフェニル）プロピオン酸メチル、４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル、イソ酪
酸メチル、イソニコチン酸メチル、(S)-(-)-乳酸メチル、(±)マンデル酸メチル
、メタンスルホン酸メチル、メトキシ酢酸メチル、２−メトキシ安息香酸メチル
、4-メトキシ安息香酸メチル、trans-(±)-3-(4-メトキシフェニル）グリシド酸
メチル、４−メトキシフェニル酢酸メチル、２−メチル安息香酸メチル、3-メチ
ル安息香酸メチル、4-メチル安息香酸メチル、(±)-2-メチル酪酸メチル、2-メ
チル−３−フランカルボン酸メチル、６−メチルニコチン酸メチル、ｏ−メチル
ポダカルピン酸メチル、１−メチル−２−ピロール酢酸メチル、メチルチオ酢酸
メチル、３−（メチルチオ）プロピオン酸メチル、１−ナフタレン酢酸メチル、
ニコチン酸メチル、２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル、フェノキシ酢
酸メチル、２−フェニル−４−キノリンカルボン酸メチル、プロピオン酸メチル
、３−ピリジルカルバミン酸メチル、サリチル酸メチル、チオグリコール酸メチ
ル、チオサリチル酸メチル、トリフルオロ酢酸メチル、トリメチル酢酸メチル、
吉草酸メチル、バニリン酸メチル、フェニル酢酸メチル等、直鎖または分枝状の
酸ハロゲン化物、例えば、ハロゲン化ホルミル、ハロゲン化アセチル、ハロゲン
化プロピオニル、ハロゲン化n-ブチリル、ハロゲン化sec-ブチリル、ハロゲン化
イソブチリルを含むハロゲン化ブチリル、ハロゲン化ペンチオニル、ハロゲン化
イソバレリル、ハロゲン化ヘキシオニル、ハロゲン化ヘプチオニル、ハロゲン化
オクチオニル、塩化パルミトイル等、塩化ベンゾイルのようなアリール酸ハロゲ
ン化
物、アルカリール酸ハロゲン化物、塩化4-ビフェニルカルボニルのようなアラル
キル酸ハロゲン化物、塩化シクロヘキサンカルボニル、塩化シクロペンタンカル
ボニル、塩化シクロプロパンカルボニルおよびそれらの変種のようなシクロアル
キルアルキル酸ハロゲン化物、その他の酸ハロゲン化物、例えば、塩化アクリロ
イル、塩化1-アダマンタンカルボニル、臭化ブロモアセチル、塩化３−ブロモプ
ロピオニル、塩化ジフェニルアセチル、塩化２−フロイル、塩化ヒドロケイ皮酸
、塩化イミノジベンジル−５−カルボニル、塩化メシチレンスルホニル、塩化メ
タクリロイル、塩化メタンスルホニル、塩化４−モルホリンカルボニル、塩化ニ
コチノイル、塩化３−ニトロベンゾイル、塩化４−ニトロベンゾイル、塩化オキ
サリル、塩化フェニルアセチル、塩化ピペロニロイル、塩化テレフタロイル、塩
化バレリル等、クロロギ酸エチルおよびクロロギ酸イソブチルのような直鎖また
は分枝状のハロギ酸アルキル、ハロギ酸アリール、ハロギ酸アルカリール、ハロ
ギ酸アラルキル、ハロギ酸シクロアルキル、ハロギ酸シクロアルキルアルキル、
およびその変種、前述したカルボン酸で、エステルに転化され得るもの（例えば
、プロピオン酸は三フッ化ほう素の存在下、メタノール中で、エーテル化してプ
ロピオン酸メチルを生成する）、または、酸ハロゲン化物に転化され得るもの（
例えば、プロピオン酸は塩化チオニルの存在下、塩化プロピオニルを生成する）
。ヒドラジン - エポキシド - エステル反応によるアミンイミド
アミンイミドの非常に有用で、融通のきく合成法は、エポキシド、非対称的に
二置換されたヒドラジンおよびエステルの、プロトン性溶媒中、通常、水または
アルコール中でのワンポット反応（通常室温で数時間から数日間反応させる）に
関わる。
構造多様性要素Ｅ、ＦおよびＨはどのような構造多様性要素でもよい。特に、
Ｅ、ＦおよびＨは、アルキル、炭素環式基、シクロアルキル、アリールまたはア
ルカリールのような置換基をもつ試薬、および、上述したカルボン酸エステルか
ら誘導され得る。構造多様性要素Ｊは、たとえば、エチレンオキシド、プロピレ
ンオキシドおよびスチレンオキシドのように末端にエポキシドを有する試薬の中
から選択される得る。その他のオキシランが、構造多様性要素Ｊ，ＫおよびＬに
ついて述べられる好適な例に列挙される。
上記の反応の速度はエステル成分の求電子性の増大にともなって増大する。一
般に、それぞれの反応物0.1molずつを50-100mlの適当な溶媒に混合し、室温で必
要な時間撹拌する（反応は薄層クロマトグラフィーによってモニターし得る）。
反応が終了したら、溶媒を減圧除去し、粗生成物を得る。
これらすべてのアミンイミドおよびアミンイミド形成性化合物において示され
た種々の構造多様性要素はどれも構造多様性要素であるべく選択され得る。
これらの種々の反応は構造的に特定された方法において選択されたモジュール
を用いて行われるので、基本モチーフの周囲で系統的に変化する構造要素を有す
る、構造的に特定されたテーマの多様性ライブラリーの生産が可能である。
アミンイミドを製造するための他の方法は、「アミンイミドの化学」と題され
た論文、Stanley Wawzonek，Ind．Eng．Chem．Prod．Res．Dev.，19巻、338-
349頁、1980、に詳述されており、これを参照により本明細書に組み込む。PCT出
願、PCT/US93/12591およびPCT/US93/12612（どちらも1993年12月28日に出願され
、それぞれ、「オキサゾロン誘導分子のモジュール設計および合成」および「ア
ミンイミド誘導分子のモジュール設計および合成」という表題がつけられている
）には、オキサゾロンおよびアミンイミド化合物に関する反応の可能性がさらに
詳述されている。本発明の範囲および境界を理解するのに必要な程度まで、これ
らの出願のそれぞれの内容を特に参照により本明細書に組み込む。混合アミンイミドとオキサゾロン
本発明の特に有用な態様は、以下に示すような混合アミンイミド−オキサゾロ
ン分子の合成である。このようなシナリオにより以下に示すような多数の構造多
様性要素の組み込みを可能にする。
構造多様性要素Ａはモジュールのアズラクトン由来の多様性要素を表す。多様性
要素ＣおよびＤは、アズラクトンモジュールのカルボニル誘導多様性要素を表す
。多様性要素ＥおよびＦは、非対称の1,1-二置換ヒドラジンから誘導される多様
性要素を表す。多様性要素Ｊは、官能化オキシラン、この例においては末端オキ
シラン由来の多様性要素を表す。
上に示される例において、ヒドラジニウムイオンの形成に使われるオキシラン
は、二置換または、三置換されていてもよい。三置換されたオキシランを使用す
る場合には、さらに二つの構造多様性要素ＫおよびＬが導入される。
多様性要素Ｊ、ＫおよびＬの合成に好適な試薬としては、下記のようなエポキ
シドが挙げられる。すなわち、直鎖または分枝状オキシラン、たとえば、エチレ
ンオキシド、プロピレンオキシド、１，２−エポキシブタン、cis-2,3-エポキシ
ブタン、Trans-2,3-エポキシブタン、1,2-エポキシペンタン、２，３−エポキシ
ペンタン、１，２−エポキシヘキサン、２，３−エポキシヘキサン、３，４−エ
ポキシヘキサン、エポキシヘプタン、エポキシオクタン等、アリールエポキシド
、アルカリールエポキシド、アラルキルエポキシド、シクロアルキルエポキシド
、シクロアルキルアルキルエポキシド、複素環式エポキシドおよびそれらの変種
、その他のオキシラン、すなわち、(±)-1,3-ブタジエンジエポキシド、ブチル
グリシジルエーテル、４−クロロフェニルグリシジルエーテル、シクロヘキセン
オキシド、シクロオクテンオキシド、シクロペンテンオキシド、(±)-3-フェニ
ルグリシド酸エチル、２−エチルヘキシルグリシジルエーテル、グリシドール、
（±）-グリシジル−２−メチルフェニルエーテル、（±）−グリシジルイソプ
ロピルエーテル、（＋）−リモネンオキシド、trans-(±)-3-(4-メトキシフェニ
ル)グリシド酸メチル、（Ｒ）−２−メチルグリシドール、(S)-2-メチルグリシ
ドール、α−ピネンオキシド、スチレンオキシド、4-tert- ブチルフェニル−２
，３−エポキシプロピルエーテル、エピクロロヒドリン、（±）−１，２−エポ
キシ−３−フェノキシプロパン、1,2-エポキシ−５−ヘキセン、１，２−エポキ
シヘキサン、エキソ−２，３−エポキシノルボルナン、（±）−（２，３−エポ
キシプロピル）ベンゼン、２，３−エポキシプロピル−４−メトキシフェニルエ
ーテル、２，３−エポキシ酪酸エチル、１０，１１−エポキシウンデカン酸メチ
ル
が挙げられる。
さらに、ヒドロキシル基は、修飾されてＭで表される別の構造多様性要素を提
供することができる。構造多様性要素Ｍは構造多様性要素Ｇについて記載された
試薬から誘導され得る。従って、混合アミンイミド - オキサゾロンベースモジ
ュールには、下記のように合計９個の多様性要素が提供され得る。
構造多様性要素
構造多様性要素としては、広い範囲のものを用いることができる。これらの要
素には次のものが含まれる。
1.）（ＡＡ）n表されるアミノ酸誘導体であって、たとえば、天然および合成の
アミノ酸残基(n=1)で、天然に存在する全てのα−アミノ酸、すなわち、アラニ
ン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グ
ルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオ
ニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チ
ロシン等；アミノイソ酪酸およびイソバリン等のような天然に存在する二置換ア
ミノ酸；さまざまな合成アミノ酸残基、たとえば、α−二置換変種、α位にオレ
フィン置換基を有する化学種、天然に生成する側鎖の誘導体、変種または類似体
を有する化学種：N-置換グリシン残基；スタチン、ベスタチン等のような、機能
的にアミノ酸類似残基として知られる天然および合成の化学種を含むもの。上に
挙げたアミノ酸から構成されるペプチド(n=2-30)、たとえば、アンギオテンシノ
ーゲンおよびその生理学的に重要なアンギオテンシン加水分解生成物系、並びに
、上に挙げたすべての天然および合成残基のさまざまな組み合わせおよび順列(p
ermutation）により作られる誘導体、変種、および類似体。ポリペプチド(n=31-
70)、たとえば、高分子量のエンドセリン、パンクレアスタチン、ヒト成長ホル
モン放出因子、およびヒトパンクレアチンポリペプチド。蛋白質(n＞70)、たと
えば、コラーゲンのような構造タンパク質、ヘモグロビンのような機能タンパク
質、ドーパミンおよびトロンビン受容体のような調節タンパク質。
2.）(NUCL)nで表されるヌクレオチド誘導体であって、天然および合成ヌクレオ
チド(n=1)、たとえば、アデノシン、チミン、グアニジン、ウリジン、シストシ
ン、これらの誘導体、および、プリン環、糖環、リン酸結合およびこれらのいく
つかまたは全ての組み合わせのさまざまな変種および類似体を含むもの。天然に
存在するヌクレオチド、合成プリンまたはピリミジン化学種を含む誘導体および
変異体、またはその類似体、さまざまな糖環類似体、および、さまざまな交互骨
格類似体(alternate backbone analogs)、たとえば、これらに限定されるもので
はないが、ホスホジエステル、ホスホロチオネート、ホスホロジチオネート、ホ
スホラミデート、アルキルホスホトリエステル、スルファメート、3'-チオホル
ムアセタール、メチレン（メチルイミノ）、３−Ｎ−カルバメート、モルフォリ
ノカルバメートおよびペプチド核酸類似物の種々の可能なホモおよびヘテロ合成
的な組み合わせおよび順列の全てを含む、ヌクレオチドプローブ(n=2-25)および
オリゴヌクレオチド(n＞25)。
3.）(CH)nで表される炭化水素誘導体で、次のものを含む。天然の生理活性炭化
水素、たとえば、グルコース、ガラクトース、シアル酸、グルコシダーゼ阻害剤
であるβ-D-グルコシルアミンおよびノジョリマイシン、肺炎かん菌の成長を阻
害することが知られている５ａ−カルバ−２−Ｄ−ガラクトピラノースのような
疑似糖(pseudo sugar)(n=1)、合成された炭化水素残基およびこれらの誘導体(n=
1)、および、天然に見られるような、これらの複合オリゴマーの順列(n＞1)、た
とえば、抗生物質ストレプトマイシンとして知られている高マンノースオリゴサ
ッカライド。
4.）天然に存在する、または合成された有機構造モチーフ。この用語は、生物学
的活性を有する特定の構造、たとえば、酵素に対して相補的な構造をもつ有機分
枝という意味に定義される。薬作用発生団を包含する薬学的化合物またはそれら
の代謝物のよく知られた基本構造はすべてこの用語に含まれる。これらのモチー
フには、ペニシリンのように細菌の細胞壁の生合成を阻害することが知られて
いるベータラクタム、CNS受容体に結合することが知られ、抗うつ薬として使用
されるジベンゾアゼピン、細菌のリボザイムに結合することが知られているポリ
ケチドマクロライド等が含まれる。これらの構造モチーフはリガンド受容体に対
して特定の好ましい結合をする特性を有することが一般的に知られている。
5.）天然若しくは合成色素または写真的に拡大できる残基のようなリポーター要
素で、合成的にオキサゾロン構造または反応機構に組み込み得る反応基を有する
とともに、その反応基のリポーティング機能性(reporting functionality)によ
り不利に妨げられることなく、その反応基に結合し得る。好適な反応基は、アミ
ノ、チオ、ヒドロキシ、カルボン酸、カルボン酸エステル、特にメチルエステル
、酸塩化物、イソシアン酸ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールおよびオキ
シラン基である。
6.）重合または共重合し得る二重結合または他の機能性のような重合可能な官能
基を含む有機部分。これに適した官能基は、ビニル基、オキシラン基、カルボン
酸、酸塩化物、エステル、アミド、ラクトンおよびラクタムを含む。他の有機部
分（例えばＲおよびＲ′として定義されたもの）も使用することができる。
7.）巨大分子の表面または構造のような巨大分子成分で、上記のようなさまざま
な反応基を通じてオキサゾロンモジュールに結合していてもよいが、この際、リ
ガンド−受容体分子に結合した物質の結合が悪影響を受けず、結合した官能基の
相互作用がこの巨大分子により決定または限定されるような方法で結合する。こ
れには有孔性および無孔性の無機巨大分子成分、たとえば、これらに限定される
ものではないが、シリカ、アルミナ、ジルコニア、チタニア等で、順相および逆
相クロマトグラフィーによる分離、水の精製、ペンキの顔料等としてさまざまな
用途に広く利用されているもの；有孔性および無孔性の有機巨大分子で、合成さ
れた成分、たとえばスチレンジビニルベンゼンビーズ、様々なメタクリル酸エス
テルビーズ、PVAビーズ等で、蛋白質の精製、軟水化、および他のさまざまな用
途に広く利用されているもの；天然および官能化したセルロース、たとえば、ア
ガロースおよびキチンのような天然成分、およびナイロン、ポリエーテル、スル
ホンまたは上記の物質からなる薄くて中空の繊維膜が含まれる。これらの巨大分
子の分子量は約1000ダルトンから可能な限りの大きさまでの範囲におよんでも
よい。これらは、ナノ粒子(dp=100-1000オングストローム)、ラテックス粒子(dp
=1000-5000オングストローム)、有孔性または無孔性ビーズ(dp=0.5-1000ミクロ
ン)、膜、ゲル、肉眼で見える表面、これらを官能化若しくはコートしたもの、
またはこれらを複合したものといった形を取り得る。
8.）シアノ、ニトロ、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、直鎖ま
たは分枝状アルキル、炭素環式アリールおよびそれらの置換体または複素環式誘
導体を含む官能基から選択された構造部分。
ここで用いる直鎖又は分枝鎖のアルキル基という用語は、アルカン、アルケン
及びアルキンを含んだ、置換された又は置換されていないいずれの非環式炭素含
有化合物をも意味する。アルキル基は30個までの炭素原子を含有することが望ま
しい。アルキル基の例としては、低級アルキル（例えば、メチル、エチル、n-プ
ロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル若しくはtert-ブチル）、高級ア
ルキル（例えば、オクチル、ノニル、デシル等）、低級アルキレン（例えば、エ
チレン、プロピレン、プロピルジエン、ブチレン若しくはブチルジエン）、高級
アルケニル（例えば、1-デセン、1-ノネン、2,6-ジメチル-5-オクテニル、6-エ
チル-5-オクテニル若しくはヘプテニル等）、又はアルキニル（例えば、1-エチ
ニル、2-ブチニル、1-ペンチニル等）がある。当業者は多数の直鎖状及び分枝鎖
状のアルキル基に精通しており、それらは本発明の範囲に包含される。
さらに、そのようなアルキル基は、一個以上の水素原子が官能基で置換された
様々な置換基を包含してもよい。官能基は、数種類しか挙げていないが、ヒドロ
キシル、アミノ、カルボキシル、アミド、エステル、エーテル、及びハロゲン（
フッ素、塩素、臭素及びヨウ素）に限られない。特異的な置換アルキル基は、例
えば、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、ペントキシ等）、
ポリヒドロキシ（例えば、1,2-ジヒドロキシプロピル、1,4-ジヒドロキシ-1-ブ
チル等）；メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ト
リエチルアミノ、シクロペンチルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ等
；プロパン酸、ブタン酸若しくはペンタン酸基等；ホルムアミド、アセトアミド
、ブタンアミド等；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等；クロロホルミ
ル、ブロモホルミル、1,1-クロロエチル、ブロモエチル等、又はジメチル若しく
はジエチルエーテル基等であってもよい。
ここで用いる置換された又は置換されていない約20個までの炭素原子の炭素環
式基は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アドマンチル(adm
antyl)等を含むがこれらに限られない環式炭素含有化合物を意味する。そのよう
な環式基は、一個以上の水素原子が官能基で置換された様々な置換基を包含して
もよい。そのような官能基は、上記の官能基及び上記のような低級アルキル基を
包含する。本発明の環式基は、ヘテロ原子をさらに含んでもよい。例えば、特定
の実施態様においては、R2はシクロヘキサノールである。
ここで用いる置換された及び置換されていないアリール基は、通常 6個以上の
偶数のπ結合電子を含んでなる共役二重結合系をもつ炭化水素環を意味する。ア
リール基の例として、フェニル、ナフチル、アニシル、トルイル、キシレニル等
が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明によると、アリール
は、アリールオキシ、アラルキル、アラルキシルオキシ、及びヘテロアリール基
（例えば、ピリミジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、安息香酸、トル
エン、またはチオフェン等）をも包含する。これらのアリール基もまたいかなる
数の種々の官能基で置換されていてもよい。置換されたアルキル基及び炭素環式
基と結合した上記の官能基に加えて、アリール基上にある官能基はニトロ基でも
よい。
上記のように、これらの構造部分は、アルキル、炭素環式若しくはアリール基
のいかなる組み合わせであってもよく、例えば、1-シクロヘキシルプロピル、ベ
ンジルシクロヘキシルメチル、2-シクロヘキシル- プロピル、2,2-メチルシクロ
ヘキシルプロピル、2,2-メチルフェニルプロピル、2,2-メチルフェニルブチル等
でもよい。
本発明の一つの好ましい実施態様では、構造多様性要素(structural diversit
y elements)であるA,B,C,D,E,F,G,H,J,K,L 及びM の一つ以上は、さらに反応し
て基本モジュール(base module)又は直交反応基を生じ得る反応基である。例え
ば、本発明は、上記のようなさらに反応して基本モジュールを形成し得る構造多
様性基(structural diversity groups)についてのものである。例えば、さらな
る反応におけるオキサゾロンベースの反応基である構造多様性要素は、アミンイ
ミドの基本モジュールを形成し得る。そのような開環反応は、PCT/US93/12591及
びPCT/US93/12612といったPCT 出願中に記載されている。どちらの出願も1993年
12月28日に出願され、発明の名称は各々、オキサゾロン誘導分子のモジュラーデ
ザインと合成、及びアミンイミド誘導分子のモジュラーデザインと合成である。
これらの出願の各々の内容は、本発明の範囲の理解に必要な程度に、この中に参
照として明確に取り込まれている。直交反応性
本発明の方法の鍵となる要素は、少なくとも二種の化合物の存在であり、各化
合物は他の化合物と付加化合物を形成できるとともに少なくとも一つの構造多様
性基を有している。これらの化合物は、アミンイミド及びオキサゾロン基本モジ
ュールを形成するために用いる。これらの化合物は、a)互いに独立して転化(“t
urned on”)できる多数の反応基、又はb)反応系列において異なった時間若しく
は異なった条件の下に置くことができる若しくは導くことができる、多様な状態
で異なった反応性を有する官能基のいずれかの形態を取ってもよい。絶対に必要
というわけではないが、個々の反応が考えられる妨害的な副反応を伴わない高い
収率の付加反応であることがより望ましく、その結果、単離及び精製工程が不要
であるか、少なくとも最小限に保たれる。
アミンイミド及びオキサゾロン構造を生成する特に好ましい反応基並びにその
結果生じる基本モジュールを以下の表１、２及び３に挙げる。これらの図におけ
る構造中の結合は、第一及び第二の化合物に対する並びに基本モジュールに対す
る構造多様性要素の結合(attachment)に関して、結合の可能性のある位置を表す
。
実施例
本発明の方法および化合物を用いて得られた結果を例示するために、以下の実
施例を用いるが、以下の説明は何ら本発明の範囲を限定するものではない。すべ
ての部数および百分率は、特に示す場合を除き重量基準である。
実施例 １．
この実施例では、次のアリール複素環脂環式アミンの構造主題の周りの16分子
のマトリックスの生成について記載する。
主題:
2-フェニル及び 2-(2-ナフチル)-5-オキサゾロン（グリシンのリチウム塩をア
リール酸塩化物と反応させた後、０℃でクロロギ酸エチルと環化させることによ
り生成した）を2-フルフラール、3-フルフラール、2-チオフェナール及び3-チオ
フェニルと反応させて、５位で官能基化させたオキサゾロンを生成した。この反
応の後、ひき続き4-(3- アミノプロピルモルホリン及び1-(3- アミノプロピル)-
2-ピピコリン(pipicoline)を開環付加して記載の付加生成物を形成させた。各々
のガラス瓶には単一の純粋な最終化合物を含ませるように、その反応は個々のガ
ラス瓶で以下のようにして行なった。
1)乾燥ベンゼンに溶解したオキサゾロン及びアルデヒドの等モル量(25mL/gm反
応物）を75℃に15分間加熱した。2)反応混合物を10℃まで冷却し、攪拌しながら
アミンを滴下して加えた。3)その混合物を75℃で20分間再加熱した。そして、4)
溶媒を真空(in vacuo)で除去し、粗製の固体生成物を得た。
実施例 ２．
以下の実施例は、ヒドロキシプロリンの遷移状態を模倣するプロテアーゼ阻害
剤の基本的構造主題の周りの16分子のマトリックスの生成の概略を示す。
構造主題:
酸化スチレン若しくは酸化プロピレン、又は酢酸エチル若しくは安息香酸メチ
ルを市販の環状ヒドラジン（プロリンの模倣体として）と16個のサンプルバイア
ル中のイソプロパノール中で図１に示すように反応させることによって、この模
倣体を合成した。
これらの16物質を、反応溶媒を蒸発除去して本質的に定量的な収率で単離し、
酢酸エチルから再結晶させ、精製されたサンプルを結晶固体として得た。そして
、1H-NMR、FTIR及び他の分析方法により性状決定した。X=CH2の分子グループを
、酵素であるキモトリプシンの拮抗阻害剤として、BTEE基質を用いた標準的アッ
セイで試験した。得られた結果により、R1=Ph，R2=MeのときKi=200uM、R1=Me，R2
=PhのときKi=130uM、R1=Ph，R2=PhのときKi=500uMであること、そして、R1=Me
，R2=Me のときは阻害剤ではないということがわかった。これらの結果により、
このアッセイにおいて一方がフェニルで他方がメチルであることが酵素に対して
好ましく、フェニルがR1位に位置することが好ましいことが示された。これらの
結果に基き、様々な異なった置換基を有するこの位置のフェニル基を用いて第二
のアレイ(array)を合成し酵素に対するさらなる試験を行なった。
上述の結果から、分子の様々なアレイを調製できることがわかる。一度に多数
の分子のスクリーニングを可能にする所望の大きさで、これらのアレイを生成し
得る。実施例２では、4×4 アレイの分子を調製した。しかし、本発明はその特
定の実施態様に限定されない。例えば、8×12アレイ中に96区画を有し、任意の
数の区画に異なる分子を包含する一方、その他の区画には対照又は二重のサンプ
ルを包含し得る標準的トレイを使用し得る。アレイ中には、16個の対照及び80個
の異なったサンプルを包含することが可能であるとともに望ましい。最初のスク
リーニングにより有益又は所望の一定の属性を有する分子を同定した後、サンプ
ル、例えば、16個の対照を有するとともに４個の異なる分子毎の20個のサンプル
を包含する第二のトレイを、最初の結果を確認するために使用し得る。サンプル
を同じ原料から成るカラム中に配置させ得るし、完全にランダムなアレイを生成
し完全なブラインド分析(blind analysis)を行ない得る。
これらの変形物に関して、その技術分野の当業者であれば、いかなる m×p ア
レイの分子をも生成し得る（ここで、n 及びp は整数であり、m は 0より大きく
、p は 1より大きい）。試験用又はスクリーニング用装置の性能を除き、m 及び
p には上限はない。上記のように、8×12アレイは典型的でよいが、その化合物
は m又はp が25以上であるアレイから試験し得る。 m×p の合計であってもよい
。この場合、m 及びp が 3から15の間の整数であることが特に好ましく、また m
及
びp の積よりもq が少ないように幾つかの対照分子を包含することが特に好まし
い。しかし、本発明は、有用な実施態様となるような各々の整数又は m×p 整数
の組み合わせを用いて、m 又はn にいかなる整数をも使用することを意図する。
上記のように、アレイに用いる分子を上記の一個以上の基本分子から生成して
もよい。この方法で、r の異なる化合物（r はいかなる整数でもよい）のコンビ
ナトリアルライブラリー(combinatorial libraries)を作り得る。典型的には、r
は5 よりも大きいか、25以上である。上記のように、r は有用なトレイを用い
れば80又は96の大きさにでき、特別にデザインされたトレイを用いればさらに大
きくできる。便宜を図るために直線的アレイについて記載してきたが、分子及び
トレイ区画の特定の配列は円形にできるし、互い違いに配列できるし、完全なブ
ラインド分析を行ない得るその他の配置中に配列できる。
これらの変形物について、その技術分野の当業者であれば、いかなるm ×p ア
レイの分子をも生成できる(n及びp は整数であり、m は整数で0 及びp より大き
く、meは0 より大きく、p は1 より大きい）。試験用又はスクリーニング用装置
の性能を除き、m 及びp には上限はない。上記のように、8 ×12アレイは典型的
であろうが、その化合物はm 又はp が25以上の大きさであるアレイから試験し得
る。m ×p の合計であってもよい。この場合、m 及びp が 3から15の間の整数で
あることが特に好ましく、また m及びp の積よりもq が少ないように、幾つかの
対照分子を包含することが特に好ましい。しかし、本発明は、有用な実施態様と
なるような各々の整数又は m×p 整数の組み合わせを用いて、m 又はn にいかな
る整数をも使用することを意図する。
上記のように、アレイに用いる分子を上記の一個以上の基本分子から生成して
もよい。この方法で、r の異なる化合物（r は整数である）のコンビナトリアル
ライブラリーを作り得る。典型的には、r は5 よりも大きいか、25以上である。
上記のように、r は有用なトレイを用いれば80又は96の大きさにできる。便宜を
図るために、直線的アレイについて記載してきたが、分子及びトレイ区画の特定
の配列を円形若しくは方形にできるし、互い違いに配列できるし、試験用若しく
はスクリーニング用装置を用いることにより分析できるいかなる配置中にも配列
できる。
すべての引用特許、特許出願およびその他の刊行物の関連部分を、参照として
特に本明細書に取り入れている。
以下の請求の範囲は、その技術分野の当業者が行ない得る、要素の細部、材料
、及び配列の自明な変更をすべて包含することが意図されている。
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(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ｃ０７Ｃ 275/00 9451−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 275/00
327/38 7106−4Ｈ 327/38
Ｃ０７Ｄ 263/42 9639−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 263/42
265/30 9639−4Ｃ 265/30
295/22 9737−4Ｃ 295/22 Ａ
9737−4Ｃ Ｚ
333/24 9455−4Ｃ 333/24
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，
ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ
Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ
，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，
ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ
Ｄ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ
，ＶＮ