CN103951541A - 用于催化包括对映选择性烯烃复分解的复分解反应的方法 - Google Patents

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阿米尔·H·霍维达
西蒙·J·米克
理查德·R·施罗克
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Abstract

本发明涉及用于催化包括对映选择性烯烃复分解的复分解反应的方法。在本发明的方法中，其包括：在反应容器中用包含立体异构源金属原子和两个或更多个配体的催化剂催化复分解反应，其中与所述金属络合物相关联的各个配体通过所述配体的一个位点与所述立体异构源金属原子键合，并且其中所述复分解反应以高于50%的对映体过量产生产物。

Description

用于催化包括对映选择性烯烃复分解的复分解反应的方法
本申请是申请日为2009年1月23日、申请号为200980107127.0、发明名称为“用于包括对映选择性烯烃复分解的复分解反应的催化剂及相关方法”的中国专利申请的分案申请。
关于联邦资助的研究或开发的声明
本发明在以下授予美国国立卫生研究院的政府合同：GM59426的支持下作出。政府对本发明享有一定权利。
技术领域
本发明一般涉及可用作有机金属催化剂的组合物和相关方法。
背景技术
立体异构源(stereogenic)金属中心的选择性合成不如碳立体异构源中心发展得成熟。立体异构源金属络合物1的首次合成于1911年完成。如图1所示，络合物1由于两个二齿乙二胺配体的排列而呈手性；该络合物以外消旋混合物的形式制得，对映体通过经典拆分分离。
也已经利用手性多齿配体，有时与至少一种非手性配体一起，立体选择性地合成了包含立体异构源金属中心的其他络合物。一个这样的实例为图1所示的络合物2。已经报道了一类基于Ru的包含立体异构源金属中心并利用手性二齿配体合成的烯烃复分解催化剂，包括图1所示的结构3和4。采用这种方法，可以以高收率分离单一非对映体。在某些情况下，由于位阻因素优选形成特定非对映体。
此外，存在许具有非手性多齿配体的多立体异构源在金属上的络合物，其中金属中心的立体化学可通过手性单齿配体部分地控制。例如，图2示出外消旋Ru络合物5在与对映纯亚砜反应时通过动态对映选择性过程转化为络合物6。该反应以高产率和适度的非对映选择性(74%d.e.)进行。还已发现，络合物如6的氯化物和亚砜配体可被另外的联吡啶配体替代仍保持构型，因此生成仅具有非手性配体的富对映体手性络合物。
虽然较不常见，但是在金属中心周围的非手性多齿配体的立体选择性自组装也已通过手性反离子加以控制。例如，已利用P立体异构源磷酸盐反离子(trisphat)以高选择性(>20:1d.r.)合成了具有二齿和四齿配体的八面体Fe络合物。
但具有全单齿配体的立体异构源金属络合物的实例稀少，通常仅以外消旋形式制得。图3示出这类金属络合物的实例。制备具有全单齿配体的对映纯立体异构源金属络合物时面临的一个挑战在于许多这些配体不稳定，导致络合物外消旋化。此外，该络合物通常需要单独的纯化步骤以分离对映体和/或非对映体。图4所示的Re络合物7为“钢琴凳”络合物，其以金属为立体异构源(但是是外消旋的)并具有全单齿配体。该络合物中的配体之一为醇盐。如图4中的合成方案所示，该络合物可与HBF4·OEt2反应生成阳离子络合物8，该阳离子络合物8包含配位键合的醇配体；已报道数种这类配体。
图5中示出具有立体异构源金属中心且仅含单齿配体的络合物的对映选择性合成的另一实例。但由薄荷醇钠与外消旋络合物9反应形成的非对映体通过结晶分离。进行皂化以再生络合物9，此时是富对映体的，其唯一的立体异构源元素为金属中心。前手性络合物如10可通过用手性单齿膦替代羰基配体中的一个来去对称化，如图6所示。该反应不是立体选择性的，生成的两种非对映体11a和11b通过色谱或分级结晶进行分离。还应注意，“钢琴凳”络合物如络合物7-11具有八面体几何形状(即它们不是四面体)。
图3所示的络合物13-15为烯烃复分解催化剂。络合物14-15以及Re络合物7为具有醇盐配体的立体异构源金属络合物，但所有这些络合物均由外消旋混合物组成。络合物14对烯炔复分解表现出独特的反应性。
以前的研究集中于采用手性萜烯衍生的醇来立体选择性合成四面体Mo亚烷基。通常，Mo单醇盐络合物以1:1的非对映体混合物形式生成。此外，许多醇与Mo双(吡咯(pyrrolide))络合物反应可导致两个吡咯配体被替代以生成双(醇盐)络合物(例如Mo不是立体异构源中心)。但图7示出Mo双(吡咯)16a与一当量龙脑17反应，使得以3:1的非对映选择性生成单醇盐络合物18。
如图8所示，通常用于对映选择性Mo-催化烯烃复分解的手性配体为衍生自BINOL(联萘酚)的二醇或手性联苯酚。
以前尝试过在对映选择性催化中使用手性醇。例如，如图9A所示，单保护的BINOL衍生物用在酸催化的对映选择性Morita-Baylis-Hillman反应中。该催化剂是相对不活泼的(产率至高43%)，而产物是外消旋的；经证实手性二醇是活性和选择性更高的催化剂。如图9B所示，单齿醇也已用于有机金属化合物的合成中。
在某些情况下，可能希望使用具有立体异构源金属中心的手性金属络合物。但合成和/或使用这类金属络合物常常伴随挑战。例如，已表明具有立体异构源金属中心的金属络合物的立体选择性合成是困难的。并且，这类金属络合物已表现出金属中心的立体改变和/或因配体不稳定而失去立体化学性。例如，在烯烃复分解循环中，金属中心可能发生“翻转”或因非生产性的烯烃复分解而外消旋化。
因此需要改进的组合物和方法。
发明内容
本发明涉及包含含有立体异构源金属原子和两个或更多个配体的金属络合物的组合物，其中与金属络合物相关联的各个配体均包含有机基团并通过配体的一个位点与立体异构源金属原子键合，所述组合物以高于1:1的非对映体比率包含所述金属络合物。
本发明还提供合成包含立体异构源金属原子的金属络合物的方法，所述方法包括在反应容器中使具有对称平面的有机金属组合物或包含立体异构源金属中心的有机金属组合物的外消旋混合物与无对称平面的单齿配体反应，以产生包含立体异构源金属原子和两个或更多个配体的金属络合物，其中在反应容器中所述金属络合物以高于1:1的非对映体比率产生，且金属络合物的各个配体通过一个键与立体异构源金属原子键合。
本发明还提供催化反应的方法，所述方法包括在反应容器中用包含立体异构源金属原子和两个或更多个配体的催化剂催化复分解反应，其中与金属络合物相关联的各个配体通过所述配体的一个位点与立体异构源金属原子键合，并且所述复分解反应以高于50%的对映体过量产生产物。
本发明还提供催化反应的方法，所述方法包括在反应容器中用包含立体异构源金属原子和无对称平面的单齿醇的催化剂催化复分解反应，其中所述复分解反应以高于50%的对映体过量产生产物。
在一些实施方案中，本发明提供包括通过开环交叉复分解反应使包含环状烯烃的第一物质与包含烯烃的第二物质反应以产生包含双键的产物的方法，所述双键包含所述第一物质的原子和所述第二物质的原子，其中所述双键以有利于Z-异构体的高于约3:1的Z:E比率产生。
本发明还提供包括通过交叉复分解反应使包含烯烃的第一物质与包含烯烃的第二物质反应以产生包含双键的产物的方法，所述双键包含所述第一物质的原子和所述第二物质的原子，其中所述双键以有利于Z-异构体的高于约1:1的Z:E比率产生。
在一些实施方案中，本发明提供包括通过复分解反应使包含烯烃的第一物质与包含炔烃的第二物质反应以产生包含双键和至少一个立体异构源碳的产物的方法，所述双键包含所述第一物质的原子和所述第二物质的原子，其中所述至少一个立体异构源碳原子以高于约50%的对映体过量产生。
本发明还提供包括通过复分解反应使包含烯烃的第一物质与包含乙烯基醚的第二物质反应以产生包含双键的产物的方法，所述双键包含所述第一物质的原子和所述第二物质的原子，其中所述双键以有利于Z-异构体的高于约4:1的Z:E比率产生。
本发明还涉及以下方案。
1.一种组合物，包含：
包含立体异构源金属原子和两个或更多个配体的金属络合物，其中与所述金属络合物相关联的各个配体包含有机基团并通过所述配体的一个位点与所述立体异构源金属原子键合，
其中所述组合物以高于1:1的非对映体比率包含所述金属络合物。
2.根据方案1的组合物，其中所述金属络合物包含至少一个无对称平面的配体。
3.根据方案1的组合物，其中所述金属络合物包含含氧配体。
4.根据方案3的组合物，其中所述含氧配体是手性的。
5.根据方案3的组合物，其中所述含氧配体是非手性的。
6.根据方案1的组合物，其中所述金属络合物包含手性氮杂环。
7.根据方案1的组合物，其中所述金属络合物包含非手性氮杂环。
8.根据方案1的组合物，其中所述金属络合物具有如下结构，
其中：
M为Mo或W；
R1为芳基、杂芳基、烷基、杂烷基，任选被取代；
R2为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基，任选被取代；
R3为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基，任选被取代；
R4和R5可相同或不同，为烷基、杂烷基、芳基或杂芳基，任选被取代。
9.根据方案8的组合物，其中：
R1为芳基或烷基，任选被一个或更多个R5取代；
R2为氢、烷基或芳基，任选被取代；
R3为烷基、二烷基胺、非手性醇盐或杂芳基，任选被取代；
R4为手性联芳基，任选被取代；
R5为烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、卤素或甲硅烷基，任选被取代。
10.根据方案9的组合物，其中：
R4为无对称平面的含氧配体或无对称平面的含氮配体；
R5为烷基、二烷基胺、非手性醇盐、
其中各个R6可相同或不同，为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基，或为无对称平面的含氧配体或无对称平面的含氮配体，任选被取代。
11.根据方案10的组合物，其中所述无对称平面的含氧配体或无对称平面的含氮配体具有如下结构：
其中R7为芳基、杂芳基、烷基或杂烷基，任选被取代；
R8为氢、-OH、卤素、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、酰基、酰氧基或-OP，任选被取代；或
R7和R8连接在一起形成环，任选被取代；
R9为-OH、-OP或氨基，任选被取代；
R10为氢、卤素、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或酰基，任选被取代；
R11、R12、R13和R14各自可相同或不同，为芳基、杂芳基、烷基、杂烷基或酰基，任选被取代；或
R11和R12连接在一起形成环，任选被取代；或
R13和R14连接在一起形成环，任选被取代；
P为保护基。
12.根据方案8的组合物，其中R4为甲硅烷基保护的BINOL衍生物。
13.根据前述方案中任一项的组合物，其中R1为
其中各个R17可相同或不同，为氢、卤素、烷基、杂烷基、芳基、酰基或-OP，任选被取代；
P为保护基。
14.根据前述方案中任一项的组合物，其中R1为
其中各个R17可相同或不同，为氢、卤素、烷基、杂烷基、芳基、酰基或-OP，任选被取代；
P为保护基。
15.根据前述方案中任一项的组合物，其中R2为烷基。
16.根据前述方案中任一项的组合物，其中R1为
其中各个R17可相同或不同，为氢、卤素、烷基、杂烷基、芳基、酰基或-OP，任选被取代；
P为保护基；
R2为CMe2Ph或CMe3；
R4为具有如下结构的对映体，
17.根据前述方案中任一项的组合物，其中：
R1为
R2为CMe2Ph或CMe3；
R4为具有如下结构的对映体，
其中R7和R10各自相同或不同，为卤素、甲基、叔丁基、CF3或芳基，任选被取代；
R5为CH2t-Bu、CH2C(Me)Ph、
X为非干扰基团。
18.根据方案1的组合物，还包含与所述金属络合物相关联的路易斯碱加合物。
19.根据方案18的组合物，其中所述路易斯碱加合物为THF。
20.一种合成包含立体异构源金属原子的金属络合物的方法，包括：
在反应容器中使具有对称平面的有机金属组合物或包含立体异构源金属中心的有机金属组合物的外消旋混合物与无对称平面的单齿配体反应，以产生包含立体异构源金属原子和两个或更多个配体的金属络合物，
其中所述金属络合物以高于1:1的非对映体比率在所述反应容器中产生，并且所述金属络合物的各个配体通过一个键与所述立体异构源金属原子键合。
21.一种催化反应的方法，包括：
在反应容器中用包含立体异构源金属原子和两个或更多个配体的催化剂催化复分解反应，其中与所述金属络合物相关联的各个配体通过所述配体的一个位点与所述立体异构源金属原子键合，并且其中所述复分解反应以高于50%的对映体过量产生产物。
22.根据方案21的方法，还包括：
在反应容器中提供包含具有对称平面并含有两个或更多个配体的有机金属组合物的催化剂前体；
用单齿含氧配体替代所述催化剂前体的至少一个配体，由此合成包含所述立体异构源金属原子的催化剂；和
在所述反应容器中用所述催化剂催化所述复分解反应。
23.一种催化反应的方法，包括：
在反应容器中用包含立体异构源金属原子和无对称平面的单齿醇的催化剂催化复分解反应，其中所述复分解反应以高于50%的对映体过量产生产物。
24.一种方法，包括：
通过开环交叉复分解反应使包含环状烯烃的第一物质与包含烯烃的第二物质反应以产生包含双键的产物，所述双键包含所述第一物质的原子和所述第二物质的原子，
其中所述双键以有利于Z-异构体的高于约3:1的Z:E比率产生。
25.一种方法，包括：
通过交叉复分解反应使包含烯烃的第一物质与包含烯烃的第二物质反应以产生包含双键的产物，所述双键包含所述第一物质的原子和所述第二物质的原子，
其中所述双键以有利于Z-异构体的高于约1:1的Z:E比率产生。
26.一种方法，包括：
通过复分解反应使包含烯烃的第一物质与包含炔烃的第二物质反应以产生包含双键和至少一个立体异构源碳的产物，所述双键包含所述第一物质的原子和所述第二物质的原子，
其中所述至少一个立体异构源碳原子以高于约50%的对映体过量产生。
27.一种方法，包括：
通过复分解反应使包含烯烃的第一物质与包含乙烯基醚的第二物质反应以产生包含双键的产物，所述双键包含所述第一物质的原子和所述第二物质的原子，
其中所述双键以有利于Z-异构体的高于约4:1的Z:E比率产生。
28.根据前述方案中任一项的方法，其中所述复分解反应包括使具有对称平面的物质反应以产生无对称平面的产物。
29.根据前述方案中任一项的方法，其中所述第一物质与所述第二物质之间的反应由金属络合物催化。
30.根据前述方案中任一项的方法，其中所述环状烯烃包含双环化合物。
31.根据前述方案中任一项的方法，其中所述环状烯烃包含氧杂双环化合物。
32.根据前述方案中任一项的方法，其中所述催化以高于50%的对映体过量发生。
33.根据前述方案中任一项的方法，其中所述催化以高于60%的对映体过量发生。
34.根据前述方案中任一项的方法，其中所述催化以高于70%的对映体过量发生。
35.根据前述方案中任一项的方法，其中所述催化以高于80%的对映体过量发生。
36.根据前述方案中任一项的方法，其中所述催化以高于90%的对映体过量发生。
37.根据前述方案中任一项的方法，其中所述催化以高于98%的对映体过量发生。
38.根据前述方案中任一项的方法，其中所述催化或反应以至少50%的产率发生。
39.根据前述方案中任一项的方法，其中所述催化或反应以至少60%的产率发生。
40.根据前述方案中任一项的方法，其中所述催化或反应以至少70%的产率发生。
41.根据前述方案中任一项的方法，其中所述催化或反应以至少80%的产率发生。
42.根据前述方案中任一项的方法，其中所述催化或反应以至少90%的产率发生。
43.根据前述方案中任一项的方法，其中所述催化或反应以至少98%的产率发生。
44.根据前述方案中任一项的方法，其中所述金属络合物以高于5:1的非对映体比率在所述反应容器中产生。
45.根据前述方案中任一项的方法，其中所述金属络合物以高于7:1的非对映体比率在所述反应容器中产生。
46.根据前述方案中任一项的方法，其中所述金属络合物以高于10:1的非对映体比率在所述反应容器中产生。
47.根据前述方案中任一项的方法，其中所述金属络合物以高于20:1的非对映体比率在所述反应容器中产生。
48.根据前述方案中任一项的方法，其中所述催化剂以10摩尔%或更少的量存在于所述复分解反应中。
49.根据前述方案中任一项的方法，其中所述催化剂以5摩尔%或更少的量存在于所述复分解反应中。
50.根据前述方案中任一项的方法，其中所述催化剂以2摩尔%或更少的量存在于所述复分解反应中。
51.根据前述方案中任一项的方法，其中所述催化剂以1摩尔%或更少的量存在于所述复分解反应中。
52.根据前述方案中任一项的方法，还包括在所述反应容器中的溶剂。
53.根据前述方案中任一项的方法，其中所述溶剂为苯。
54.根据前述方案中任一项的方法，其中所述立体异构源金属原子为Mo或W。
55.根据前述方案中任一项的方法，其中所述单齿配体为含羟基配体。
56.根据前述方案中任一项的方法，还包括在所述反应容器中使所述具有对称平面的有机金属组合物与所述无对称平面的单齿配体和含羟基配体反应。
57.根据前述方案中任一项的方法，其中在没有辅助配体的情况下所述金属络合物以高于50%的对映体过量产生。
58.根据前述方案中任一项的方法，其中所述双键以高于约1:1的Z:E比率产生。
59.根据前述方案中任一项的方法，其中所述双键以高于约2:1的Z:E比率产生。
60.根据前述方案中任一项的方法，其中所述双键以高于约5:1的Z:E比率产生。
61.根据前述方案中任一项的方法，其中所述双键以高于约10:1的Z:E比率产生。
62.根据前述方案中任一项的方法，其中所述双键以高于约20:1的Z:E比率产生。
63.根据前述方案中任一项的方法，其中所述双键以高于约50:1的Z:E比率产生。
64.根据前述方案中任一项的方法，其中所述双键以高于约100:1的Z:E比率产生。
65.根据前述方案中任一项的方法，其中所述至少一个立体异构源碳原子以高于约60%的对映体过量产生。
66.根据前述方案中任一项的方法，其中所述至少一个立体异构源碳原子以高于约70%的对映体过量产生。
67.根据前述方案中任一项的方法，其中所述至少一个立体异构源碳原子以高于约80%的对映体过量产生。
68.根据前述方案中任一项的方法，其中所述至少一个立体异构源碳原子以高于约90%的对映体过量产生。
69.根据前述方案中任一项的方法，其中所述至少一个立体异构源碳原子以高于约95%的对映体过量产生。
70.根据前述方案中任一项的方法，其中所述至少一个立体异构源碳原子以高于约98%的对映体过量产生。
71.根据前述方案中任一项的方法，其中所述至少一个立体异构源碳原子以高于约99%的对映体过量产生。
72.根据前述方案中任一项的方法，其中所述复分解反应选自交叉复分解、闭环复分解、开环复分解、无环二烯复分解、炔烃复分解和烯炔复分解。
73.根据前述方案中任一项的方法，其中所述金属络合物具有如下结构，
其中：
M为Mo或W；
R1为芳基、杂芳基、烷基、杂烷基，任选被取代；
R2为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基，任选被取代；
R3为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基，任选被取代；
R4和R5可相同或不同，为烷基、杂烷基、芳基或杂芳基，任选被取代。
74.根据前述方案中任一项的组合物，其中所述金属络合物包含四个配体。
75.根据方案11的组合物，其中所述无对称平面的含氧配体或无对称平面的含氮配体具有如下结构，
其中R7和R8各自可相同或不同，为氢、卤素、烷基、烷氧基、芳基、CF3、Si-三烷基、Si-三芳基、Si-烷基-二苯基、Si-苯基-二烷基或酰基；
R10为氢、卤素、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或酰基，任选被取代；
R11、R12、R13和R14各自可相同或不同，为芳基、杂芳基、烷基、杂烷基或酰基，任选被取代；或
R11和R12连接在一起形成环，任选被取代；或
R13和R14连接在一起形成环，任选被取代；
R15为烷基、芳基、Si-三烷基、Si-三芳基、Si-烷基二苯基、Si-苯基二烷基或酰基；
R16为氢或胺保护基；
X可为任何非干扰基团；
各个Z可相同或不同，为(CH2)m、N、O，任选被取代；
n为0-5；
m为1-4。
76.根据前述方案中任一项的组合物，其中R7和R10相同或不同，选自F、Cl、Br或I。
77.根据前述方案中任一项的组合物，其中R2为CMe2Ph或CMe3，R3为氢。
78.根据前述方案中任一项的组合物，其中M为Mo。
79.根据前述方案中任一项的组合物，其中所述组合物原位生成。
80.根据前述方案中任一项的组合物，其中所述组合物为经分离的。
81.根据前述方案中任一项的方法，其中所述复分解反应在乙烯气氛中进行。
82.根据前述方案中任一项的方法，其中在所述组合物的合成中，所述具有对称平面的有机金属组合物或所述包含立体异构源金属中心的有机金属组合物的外消旋混合物与所述无对称平面的单齿配体的比率为约1:1。
83.根据前述方案中任一项的方法，其中在所述组合物的合成中，所述具有对称平面的有机金属组合物或所述包含立体异构源金属中心的有机金属组合物的外消旋混合物与所述无对称平面的单齿配体的比率高于约2:1。
84.根据前述方案中任一项的方法，其中所述至少一个立体异构源碳原子位于所述双键的α位。
85.根据前述方案中任一项的方法，其中所述至少一个立体异构源碳原子位于所述双键的β位。
86.根据前述方案中任一项的组合物，其中所述金属络合物具有结构，
其中R19为F、Cl、Br或I。
附图说明
图1示出具有多齿配体的立体异构源金属络合物的实例。
图2示出外消旋金属络合物转化为立体异构源在金属处的络合物。
图3示出具有全单齿配体的立体异构源金属络合物的实例。
图4示出Re“钢琴凳”络合物。
图5示出具有立体异构源金属中心且仅含有单齿配体的络合物的对映选择性合成。
图6示出用手性单齿膦替代羰基配体使前手性络合物去对称化。
图7示出Mo金属络合物与一当量龙脑反应。
图8示出衍生自BINOL或手性联苯酚的手性Mo-络合物的实例。
图9A示出复分解反应的非限制性实例。
图9B示出可用于有机金属化合物的合成中的单齿醇的实例。
图10示出(A)手性醇的合成，(B)包含所述手性醇的Mo络合物的合成，和(C)包含所述手性醇的Mo络合物的1H NMR。
图11示出根据一个实施方案立体异构源在Mo处的络合物的合成的实例。
图12A和12B示出用于对映选择性烯烃复分解的立体异构源在Mo处的络合物的合成。
图13示出环状烯烃与烯烃之间的复分解反应及形成Z产物的示意图。
图14示出第一烯烃与第二烯烃之间的复分解反应产生具有Z双键的产物的示意图。
图15示出一种烯烃及该烯烃α-碳的位置。
图16示出烯烃与乙烯基醚之间的复分解反应的示意图。
图17示出包含单齿醇盐(A)或二齿醇盐(B)的Mo络合物的实例及与烯烃反应后该络合物的几何形状。
图18A示出手性Mo络合物的非限制性实例。
图18B示出针对在对映选择性烯烃复分解过程中烯烃插入Mo络合物中提出的机理。
图19示出根据一些实施方案改变Mo-络合物的配体大小对链烯插入和Z产物形成的影响。
图20A和20B示出使用Mo-络合物的烯烃复分解反应的实例。
图21示出根据本发明一些实施方案的Mo-络合物的合成。
图22示出根据本发明一个实施方案的Mo-络合物的晶体结构。
图23示出根据本发明一些实施方案的Mo-络合物的合成。
图24示出一种不包含立体异构源金属中心的复分解催化剂。
图25示出复分解催化剂的实例。
图26示出采用本发明的Mo-络合物合成(+)-白坚木皮胺。
图27示出(±)-白坚木皮胺的全合成。
图28示出利用对映选择性闭环复分解对映选择性地合成(+)-白坚木皮胺。
图29示出本发明的多种Mo-络合物的合成。
图30示出由包含亚氨基配体的Mo络合物催化的复分解反应及亚氨基大小对复分解反应的活性和选择性的影响。
图31示出使用本发明的Mo-络合物的复分解反应。
图32示出由(R)-3,3’-二溴-5,5’,6,6’,7,7’,8,8’-八氢-1,1’-联萘-2,2’-二醇合成无对称平面的含氧配体。
图33示出由(R)-3,3’-二溴-1,1’-联萘-2,2’-二醇合成无对称平面的含氧配体。
图34示出由(R)-5,5’,6,6’,7,7’,8,8’-八氢-1,1’-联萘-2,2’-二醇合成无对称平面的含氧配体。
图35示出根据本发明一个实施方案的Mo-络合物的各个非对映体的NMR谱及一个Mo非对映体在烯烃复分解反应中消耗。
图36示出4-甲基-N-(戊-1,4-二烯-3-基)-N-(丙-2-炔基)苯磺酰胺的分子内交叉复分解反应。
图37示出N-(2,4-二甲基戊1,4-二烯-3-基)-4-甲基-N-(丙-2-炔基)苯磺酰胺的分子内交叉复分解反应。
图38示出(8-氧杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基氧基)(叔丁基)二甲基硅烷与苯乙烯之间的立体选择性开环交叉复分解反应。
图39示出(8-氧杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基氧基)(叔丁基)二甲基硅烷与1-甲氧基-4-(乙烯氧基)苯之间的立体选择性开环交叉复分解反应。
图40示出(A)环状烯烃与乙烯基醚之间开环交叉复分解的实例，(B)各种金属催化剂及其在开环交叉复分解中的性能，和(C)各种金属催化剂及当原位形成时其在开环交叉复分解中的性能。
图41示出利用本文所述的催化剂通过环状烯烃与乙烯基醚之间的开环交叉复分解反应所形成的各种产物。
当与附图结合考虑时，由下面的详细描述，本发明的其他方面、实施方案和特征将变得明显。这些附图是示意性的而非按比例绘制。为清楚起见，并非每一个组成部分均在每幅图中标出，也并未示出对本领域技术人员理解本发明而言不是必要的本发明各实施方案的每一组成部分。通过引用并入本文的所有专利申请和专利均通过引用整体并入。如果存在冲突，以本说明书(包括定义)为准。
具体实施方式
本发明一般涉及金属络合物和相关方法。在一些情况下，本发明提供可用作化学反应包括复分解反应的催化剂的金属络合物。所述催化剂相对于已知方法可以具有提高的活性和立体选择性。
在一些实施方案中，本发明提供用于对映选择性或立体选择性复分解反应的方法。本文所用的术语“复分解反应”具有其在本领域中的通常含义，指在过渡金属催化剂的存在下两种反应物质交换“成分”的化学反应。在一些情况下，复分解反应的副产物可以为乙烯。复分解反应可以包括包含例如烯烃和/或炔烃的物质之间的反应。不同类型的复分解反应的实例包括交叉复分解、闭环复分解、开环复分解、无环二烯复分解、炔烃复分解、烯炔复分解等。在一些情况下，如本文所述，本发明的方法可以以高对映选择性和/或高Z:E异构体比率形成复分解产物。
在一些情况下，本发明还能够制备包含立体异构源金属原子的金属络合物。本文所用的术语“立体异构源金属原子”具有其通常含义，指被至少两个配体(例如至少四个配体)配位的金属原子，其中配体围绕金属原子布置使得整个结构(例如金属络合物)没有关于金属原子的对称平面。在一些情况下，立体异构源金属原子可被至少三个配体、至少四个配体、至少五个配体、至少六个配体或更多配体配位。在一个具体实施方案中，立体异构源金属原子可被四个配体配位。包含立体异构源金属中心的金属络合物可在金属络合物的反应位点处提供足够的空间特异性，使得具有对称平面的分子底物可在所述反应位点处反应以形成无对称平面的产物。也就是说，金属络合物的立体异构源金属中心可以赋予足够的有效导致立体异构源性的形状特异性，从而产生手性分子产物。相对于先前的体系，这类金属络合物可具有改善的催化活性和立体选择性，并且可以减少不希望的副反应(如金属络合物的二聚或低聚)。
本发明的一些方面可利用包含两个或更多个配体的金属络合物实现，其中各个配体为单齿配体，即各个配体仅通过金属的一个配位位点或仅通过配体的一个位点与金属中心键合或配位。也就是说，在一些情况下，金属络合物不包含一个或更多个二齿、三齿、四齿等配体。相对于包含二齿或其他多齿配体的相似络合物，如本文所述的主要包含单齿配体的金属络合物可以具有增强的催化活性和稳定性。例如，可采用本发明的方法以高产率制备仅包含单齿配体的催化剂。
在一些情况下，本发明还可提供包括催化剂形成及随后在化学反应中使用该催化剂的一锅法程序。术语“一锅法”反应是本领域已知的，指可在一个步骤中产生产物(否则可能需要多步骤合成)的化学反应和/或包括一系列可在单个反应容器中进行的步骤的化学反应。一锅法程序可省去对催化剂和/或中间体分离(例如纯化)的需要，同时减少合成步骤的数目及废料(如溶剂、杂质)的产生。此外，可减少合成催化剂和/或其他产物所需的时间和成本。在一些实施方案中，一锅法合成可包括向单个反应室中同时加入至少一些反应组分。在一个实施方案中，一锅法合成可包括向单个反应室中相继加入各种试剂。本发明的一些实施方案可提供包含金属络合物的组合物。在一些情况下，金属络合物包含立体异构源金属原子和两个或更多个与所述金属原子键合的配体。在一些实施方案中，与金属络合物相关联的各个配体包含有机基团。所述配体可为单齿配体，配体即通过配体的一个位点(如配体的碳原子或杂原子)与立体异构源金属原子键合。在一些情况下，单齿配体可通过单键或重键与金属中心键合。在一些情况下，金属络合物包含至少一个无对称平面的配体。也就是说，与立体异构源金属原子键合的至少一个配体为手性配体。在一些情况下，金属络合物包含含氧配体，包括手性和/或非手性含氧配体。在一些情况下，金属络合物包含含氮配体，包括手性和/或非手性含氮配体。例如，配体可为手性或非手性氮杂环如吡咯。在一些情况下，金属原子可与至少一个碳原子键合。
在一些实施方案中，组合物包含非对映体比率高于1:1的金属络合物。在一些情况下，组合物包含非对映体比率高于约5:1、高于约7:1、高于约10:1、高于约20:1或在一些情况下更高的金属络合物。
在一些实施方案中，金属络合物具有如下结构：
其中M为Mo或W；R1为芳基、杂芳基、烷基、杂烷基，任选被取代；R2和R3可相同或不同，为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基，任选被取代；R4和R5可相同或不同，为烷基、杂烷基、芳基或杂芳基，任选被取代。
在一些情况下，R1为芳基或烷基，任选被一个或更多个R5取代；R2为氢、烷基或芳基，任选被取代；R3为烷基、二烷基胺、非手性醇盐或杂芳基，任选被取代；R4包含手性联芳基，任选被取代；R5为烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、卤素或甲硅烷基，任选被取代。但在一些情况下，R1为芳基或烷基，任选被一个或更多个R4取代；R2为氢、烷基或芳基，任选被取代；R3为烷基、二烷基胺、非手性醇盐或杂芳基，任选被取代；R4为烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、卤素或甲硅烷基，任选被取代；R5包含手性联芳基，任选被取代。
在一些情况下，R2为烷基。
在一组实施方案中，R4为无对称平面的含氧配体或无对称平面的含氮配体；R5为烷基、二烷基胺、非手性醇盐或具有如下结构的基团，
其中各个R6可相同或不同，为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基，或为无对称平面的含氧配体或无对称平面的含氮配体，任选被取代；X可存在或不存在，为任何非干扰基团。本文所用的术语“非干扰基团”指不显著影响或改变化合物性质(如催化活性、溶解性等)的任何基团(如有机基团或允许的有机基团的取代基)。例如，包含非干扰基团的金属络合物可具有不包含非干扰基团的基本相同的金属络合物的至少90%的催化活性。非干扰基团的非限制性实例包括甲基、乙基、保护基等。
在一些情况下，金属络合物可包含一个或更多个无对称平面的含氧配体或无对称平面的含氮配体。在一些实施方案中，这类配体可通过配体的氧原子(例如通过羟基)或其他原子与金属原子配位。含氧配体可通过配体的一个位点与金属原子配位，即配体可以是单齿配体。
在一组实施方案中，配体可包含两个能够与金属中心键合的位点，其中第一位点与保护基或可降低第一位点与金属配位能力的其他基团键合，第二位点与金属中心配位。例如，配体可以是包含两个羟基的BINOL衍生物，其中一个羟基与保护基(如甲硅烷基保护基)键合，另一个羟基与金属中心配位。合成包含保护基的BINOL或氢化BINOL衍生物的非限制性实例如图10A所示。
在一些情况下，无对称平面的含氧配体可包含如下结构，
其中R7为芳基、杂芳基、烷基或杂烷基，任选被取代；R8为氢、-OH、卤素、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、酰基、酰氧基或-OP，任选被取代；或R7和R8连接在一起形成环，任选被取代；R9为-OH、-OP或氨基，任选被取代；R10为氢、卤素、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或酰基，任选被取代；R11、R12、R13和R14各自可相同或不同，为芳基、杂芳基、烷基、杂烷基或酰基，任选被取代；或R11和R12连接在一起形成环，任选被取代；或R13和R14连接在一起形成环，任选被取代；P为保护基。所述环可为芳环或非芳环。在一些实施方案中，所述环可为杂环。在一些情况下，所述保护基可为Si保护基(如三丁基甲硅烷基或TBS)。在一些实施方案中，含氧配体可包含被取代的烷基如CF3。
在一些实施方案中，R8和R9通过杂原子如氧原子与联芳基母体结构相连。例如，R8和R9可为-OH、烷氧基、芳氧基、酰氧基或-OP，其中P为保护基(如Si保护基)。在一些情况下，R8为-OP，R9为-OH或氨基。
无对称平面的含氧配体或无对称平面的含氮配体的实例包括下面的实施例所示的配体以及如下结构，
其中R7和R8各自可相同或不同，为氢、卤素、烷基、烷氧基、芳基、CF3、Si-三烷基、Si-三芳基、Si-烷基-二苯基、Si-苯基-二烷基或酰基(如酯)；R10为氢、卤素、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或酰基，任选被取代；R11、R12、R13和R14各自可相同或不同，为芳基、杂芳基、烷基、杂烷基或酰基，任选被取代；或R11和R12连接在一起形成环，任选被取代；或R13和R14连接在一起形成环，任选被取代；R15为烷基、芳基、Si-三烷基、Si-三芳基、Si-烷基二苯基、Si-苯基二烷基或酰基；R16为氢或胺保护基；X可为任何非干扰基团；各个Z可相同或不同，为(CH2)m、N、O，任选被取代；n为0-5；m为1-4。
在一些情况下，R7和R10各自相同或不同，为卤素、甲基、叔丁基、CF3或酰基，任选被取代。
在一些实施方案中，R4为甲硅烷基保护的BINOL衍生物。
在一些实施方案中，R1为
其中，各个R17可相同或不同，为氢、卤素、烷基、杂烷基(如烷氧基)、芳基、酰基或-OP，任选被取代，其中P为保护基。
在一些实施方案中，R1为
R2为CMe2Ph或CMe3；R4为如下结构的对映体，
其中，各个R17相同或不同，为卤素、甲基、叔丁基、CF3或芳基，任选被取代。在一些情况下，R2为CMe2Ph或CMe3，R3为氢。
在一些实施方案中，金属络合物包含如下结构之一，
其中R19为F、Cl、Br或I。
在一些情况下，R1可与R2或R3连接形成环。例如，在用作催化剂之前金属络合物可包含R1与R2或R3连接形成环，而该催化剂在复分解反应中引发时，R1和R2或R3之间的键可断开，从而使各个配体为单齿的。环可包含任何数量的碳原子和/或杂原子。在一些情况下，环状烯烃可包含超过一个环。该环可包含至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个或更多个原子。
在一些实施方案中，本发明提供合成包含立体异构源金属原子的金属络合物的方法。例如，所述方法可包括使具有对称平面的有机金属组合物(如预催化剂)与无对称平面的单齿配体反应，以产生包含立体异构源金属原子的金属络合物(如催化剂)。在一些情况下，所述方法可包括使包含立体异构源金属中心的有机金属组合物的外消旋混合物与无对称平面的单齿配体反应，以产生包含立体异构源金属原子的金属络合物。所述金属络合物可包含两个或更多个配体，其中各个配体通过一个键与立体异构源金属原子键合，即各个配体为单齿配体。
在一些情况下，所述方法可包括在反应容器中提供包含具有对称平面并包含两个或更多个配体的有机金属组合物的催化剂前体。至少一个配体可被单齿配体(如含氧配体或含氮配体)替代，从而合成包含立体异构源金属原子的金属络合物。在一些情况下，如下面更充分地描述的，金属络合物可用作复分解反应的催化剂。合成包含立体异构源金属原子的金属络合物的非限制性实例如图11所示。
在一些实施方案中，金属络合物可在反应容器中以高于1:1的非对映体比率产生。在一些情况下，金属络合物在反应容器中以高于约5:1、高于约7:1、高于约10:1、高于约20:1或在一些情况下以更高的非对映体比率产生。也就是说，金属络合物可在反应容器中立体选择性地形成而无需辅助配体和/或其他纯化步骤(如结晶)来获得特定的非对映体。图10B和图12A-B示出用手性含氧配体替代非手性配体的非限制性实例。在某些情况下，所形成的非对映体的比率可通过NMR谱来确定，如图10C和图35所示。
金属络合物(如催化剂)可分离或可原位形成并用于随后的反应(例如一锅法反应)中。在一些情况下，金属络合物可以以路易斯碱加合物的形式分离。术语“路易斯碱”和“路易斯碱加合物”是本领域已知的，指能给予另一化学部分电子对的化学部分。例如，金属络合物可与四氢呋喃(THF)结合，其中至少一个THF分子与金属中心配位形成路易斯碱加合物。在一些情况下，路易斯碱加合物可为PMe3。在一些实施方案中，路易斯碱分子与金属络合物配位可产生关于金属中心的对称平面。但立体异构源金属中心可通过容易地除去路易斯碱分子而再形成。例如，金属络合物可以以路易斯碱加合物的形式形成和贮存，并可在随后的反应步骤中“活化”以恢复原来的立体异构源金属中心。
在一些情况下，所述方法可还包括使包含立体异构源金属中心的金属络合物与不同的配体反应以替代一个或更多个配体。例如，包含立体异构源金属中心的金属络合物可包含手性配体，其随后可被非手性配体替代以产生具有立体异构源金属中心的金属络合物，其中与金属键合的各个配体为非手性配体。例如，在用手性含氧配体(如手性醇)对非手性金属络合物去对称化，以形成具有立体异构源金属中心的金属络合物时，所述含氧配体可被非手性含氧配体或其他非手性配体替代。
金属络合物(如催化剂)的合成可通过在溶剂如有机溶剂(如苯、甲苯、二氯甲烷等)的存在下使预催化剂反应进行或可在没有溶剂的情况下(如纯的)进行。在一些实施方案中，在组合物的合成中，预催化剂(如具有对称平面的有机金属组合物或包含立体异构源金属中心的有机金属组合物的外消旋混合物)与向反应容器中提供的单齿配体的比率可为约3:1、约2:1、约1:1、约1:2等。在一些情况下，可使约一当量的单齿配体与预催化剂反应。如本文所述，反应可有利地在室温下、低于室温或更高的温度下进行以适应特定的应用。
利用本文所述的教导，本领域技术人员将能够选择或确定适用于特定应用的催化剂前体(如有机金属络合物)、配体和反应条件(如溶剂、反应温度等)的适宜组合。
本发明的一些实施方案提供用于催化反应的方法。在一些实施方案中，所述反应可为复分解反应。在一些情况下，所述方法可包括在反应容器中用包含立体异构源金属原子和两个或更多个配体的催化剂催化复分解反应。在一些情况下，与金属络合物相关联的各个配体通过配体的一个位点与立体异构源金属原子键合。在一些情况下，所述方法包括在反应容器中用包含立体异构源金属原子和无对称平面的单齿醇的催化剂催化复分解反应。在各种催化反应包括复分解反应中使用本文所述金属络合物的示例性实施方案可见于实施例中。
在一些情况下，复分解反应可包括使具有对称平面的物质或底物反应以产生无对称平面的产物。例如，包含至少一个碳-碳双键或碳-碳三键的非手性底物可利用本文所述催化剂通过复分解反应而反应产生手性产物。在一些情况下，复分解反应可产生对映体过量高于约50%、高于约60%、高于约70%、高于约80%、高于约90%或在一些情况下高于约98%的产物。术语“对映体过量”或“e.e.”具有其在本领域中的通常含义，指产物中存在的各对映体的摩尔分数之间的绝对差。催化剂也可表现出高转化率。例如，复分解反应可以以至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%或在一些情况下至少约98%的产率进行。
在一些实施方案中，本发明提供涉及复分解反应(如使用一种或更多种本文所述催化剂)及各种产物形成的方法。本文所述的方法可有利地实现产物的对映选择性形成，即可产生具有高对映体过量的产物。在一些实施方案中，所述方法能够通过复分解反应选择性地合成关于双键具有Z或E构型的产物。在一些情况下，所述方法包括使第一物质与第二物质反应以形成包含双键的产物，其中所述双键包含所述第一物质的原子和所述第二物质的原子。在一些实施方案中，所述双键可包含来自第一物质的碳原子和来自第二物质的碳原子。所产生的双键可具有Z(如顺式)或E(如反式)构型。本领域技术人员会理解本发明的上下文中所用的术语“顺式”或“Z”以及“反式”或“E”的含义。
在一些实施方案中，双键可以以高于约1:100、高于约1:50、高于约1:20、高于约1:10、高于约1:5、高于约1:2的Z:E(即顺式:反式)比率产生。在其他实施方案中，双键可以以高于约1:1、高于约2:1、高于约3:1、高于约4:1、高于约5:1、高于约10:1、高于约20:1、高于约30:1、高于约40:1、高于约50:1、高于约75:1、高于约100:1或更高的Z:E比率产生。在一些情况下，Z或顺式选择性可以以所形成产物的百分数表示。在一些情况下，产物可含高于约50%的Z、高于约60%的Z、高于约70%的Z、高于约80%的Z、高于约90%的Z、高于约95%的Z、高于约98%的Z、高于约99%的Z或在一些情况下更高。
在一些情况下，复分解反应可包括在本发明催化剂的存在下使包含环状烯烃的第一物质与包含烯烃的第二物质反应。所述第一物质和第二物质可通过开环交叉复分解反应而反应产生包含所述第一物质的第一原子和所述第二物质的第二原子的双键。例如，如图13所示，包含环状烯烃(如Cc=Cd)的第一物质和包含烯烃(如Ca=Cb)的第二物质可通过开环交叉复分解反应而反应产生具有双键的产物，所述双键可以以高于至少约3:1或更高的Z:E比率形成。
在一些情况下，复分解反应可涉及在本发明催化剂的存在下各自均包含烯烃的第一物质与第二物质之间的交叉复分解反应。所述反应可以产生包含Z:E比率高于至少约1:1的双键的产物。例如，如图14所示，包含环状烯烃(如Cc=Cd)的第一物质和包含烯烃(如Ca=Cb)的第二物质可以反应形成Z:E比率高于至少约1:1的双键。
在一些情况下，复分解反应可包括包含烯烃的第一物质与包含炔烃的第二物质之间的对映选择性烯炔复分解反应。例如，复分解反应可为闭环烯炔复分解。在一些情况下，反应可在本文所述催化剂的存在下于乙烯气氛中进行。闭环烯炔复分解反应可产生其中产物的至少一个碳原子可为立体异构源原子的产物(例如以对映体过量产生)。立体异构源碳原子相对于双键可以在α、β、γ等位置。本文所用的术语“α碳”具有其通常含义，指与官能团(如烯烃)相邻并直接键合的碳原子。图15示出关于烯烃的立体异构源α-碳的实例。本领域技术人员会知道本发明的上下文中所用的术语“β碳”和“γ碳”的含义。在一些情况下，立体异构源碳原子以高于约50%或更高的对映体过量产生。
在一些情况下，复分解反应可包括使包含烯烃的第一物质与包含乙烯基醚的第二物质反应。所述反应可产生包含双键的产物，所述双键可以以高于约4:1或更高的Z:E比率形成。本文所用的术语“乙烯基醚”具有其通常含义，指包含基团-CHCHOR18的分子，其中R18为卤素、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基，任选例如被甲硅烷基保护基取代。乙烯基醚的非限制性实例包括乙烯基乙基醚、环己基乙烯基醚、4-羟丁基乙烯基醚、正丁基乙烯基醚、异丁基乙烯基醚、正丙基乙烯基醚和异丙基乙烯基醚。图16示出乙烯基醚与烯烃之间的交叉复分解反应的实例。在一些情况下，产物以高对映选择性(例如高于约50%)和/或以高Z:E比率(例如高于约4:1)产生。
如本文所述，相对于包含非立体异构源金属中心的催化剂，包含立体异构源金属中心的催化剂可表现出提高的催化活性和/或立体选择性。不希望受理论束缚，这可能是由于例如在复分解反应过程中形成在能量上可接近的金属环丁烷中间体。
本发明的一些实施方案包括使用附加组分或试剂以促进金属络合物的形成和/或催化剂的性能。例如，在使用本文所述金属络合物的催化反应中，可添加路易斯碱。
本领域技术人员结合本文所述的教导将能够选择适用于特定应用的催化剂、底物和反应条件(如溶剂、反应温度等)的适宜组合。例如，简单的筛选试验可包括非手性底物在各种金属催化剂存在下的反应，其中所得到的产率和/或对映选择性可确定特定催化剂在该反应中的有效性和/或活性。
本发明方法的有利之处可在于，在一些情况下，可在较温和的条件下以高产率制备催化剂。例如，用一种或更多种含氧配体替代预催化剂的一种或更多种含氮配体以形成催化剂可在低于约100℃的温度下以至少约50%的产率进行。在一些情况下，替代可以以至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%或在一些情况下至少约95%的产率进行。在一些实施方案中，替代可在低于约80℃、低于约60℃、低于约40℃或在一些情况下低于约25℃的温度下进行。在一些实施方案中，替代可在低于室温，例如低于约20℃、低于约10℃、低于约0℃、低于约-10℃、低于约-20℃、低于约-30℃、低于约-40℃、低于约-50℃或更低的温度下进行。例如，用一种或更多种含氧配体替代一种或更多种含氮配体可在室温下进行。在一些情况下，催化剂可通过较快的反应制备，催化剂前体通常在60分钟或更短、30分钟或更短或在一些情况下15分钟或更短的时间内转化为催化剂。
在反应容器中形成催化剂时，可进行一锅法程序，其中所述催化剂可由预催化剂原位生成并可随后用于在同一反应容器中的化学反应。本领域技术人员将能够结合要进行的化学反应选择适宜的催化剂。在单个反应容器中原位生成催化剂并在反应中使用所述催化剂的能力可利于在相对短的时间内为特定反应筛选大量催化剂的能力。并且，可省去附加纯化步骤，这在催化剂可能难以分离的情况下可能有用。在一些实施方案中，将催化剂用于化学反应中之前，形成催化剂然后分离可以是有利的。
在一些情况下，反应可为碳-碳成键反应。在一些情况下，反应可为复分解反应(如开环交叉复分解、闭环交叉复分解、烯炔复分解等)。在一些情况下，复分解反应可包括单体物质的聚合。例如，金属络合物可用于控制聚合物合成中的立构规整度。
催化剂可以以亚化学计量量(如催化量)提供到反应混合物中。在某些实施方案中，相对于化学反应的限制性试剂，该量在约0.01到约50摩尔%范围内，取决于何种试剂是化学计量过量的。在一些实施方案中，催化剂以低于或等于限制性试剂的约40摩尔%的量存在。在一些实施方案中，催化剂以低于或等于限制性试剂的约30摩尔%的量存在。在一些实施方案中，催化剂以低于限制性试剂的约20摩尔%、低于约10摩尔%、低于约5摩尔%、低于约1摩尔%、低于约0.5摩尔%或更低的量存在。在催化剂络合物的分子式包含超过一种金属的情况下，可相应地调整反应中所用的催化剂络合物的量。
可通过本发明的方法制备的金属络合物(如催化剂、催化剂前体)可经历进一步的一种或更多种反应以得到所需的其衍生物。这类允许的衍生化反应可按本领域已知的常规程序进行。
适当地，本发明中所采用的催化剂可涉及使用可介导特定所需化学反应的金属。一般而言，任何过渡金属(例如具有d电子)可用于形成所述催化剂，例如选自元素周期表第3-12族之一或选自镧系的金属。但在一些实施方案中，金属可选自第3-8族或在一些情况下选自第4-7族。在一些实施方案中，金属可选自第6族。根据本文所使用的常规知识，术语“第6族”指包括铬、钼和钨的过渡金属族。在一些情况下，所述金属为钼或钨。不希望受理论束缚，可以预期包含来自同一族的不同金属原子并包含相似配体的催化剂的性能相似，这是因为已知其经历相似的反应如复分解反应。但改变配体结构可以影响催化剂性能，例如改变反应性和防止不希望的副反应。在一个具体实施方案中，所述催化剂包含钼。此外，本发明还可包括含有这些元素的形式的多相催化剂的形成(例如通过使Mo络合物固定在不可溶的基材如二氧化硅上)。
本文所用的术语“催化剂前体”指可通过一种化学反应如去保护、配体替代和/或配体解离而从催化剂前体转化为最终产品(如催化剂)的化合物。例如，本发明的催化剂前体可包括无立体异构源金属中心的金属络合物(如非手性金属络合物)，其可与配体反应以产生包含立体异构源金属中心的金属络合物。
本文所用的“含氮配体”可为包含氮原子的任何物质。在一些情况下，氮原子可与金属原子键合。在一些情况下，含氮配体可通过不同的原子与金属中心键合。在一些情况下，氮原子可为杂芳基或杂烷基的环原子。在一些情况下，氮原子可为被取代的胺基。应理解，在本文所述的催化剂前体中，含氮配体可具有足够的离子特性以与金属中心如Mo或W金属中心配位。含氮配体的实例包括但不限于吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、口恶唑基、异口恶唑基、噻唑基、异噻唑基、吲哚基、吲唑基、咔唑基、吗啉基、哌啶基、口恶嗪基、其被取代的衍生物等。例如，含氮配体可为吡咯或2,5-二甲基吡咯。含氮配体可选择为与含氧配体相互作用，使得含氧配体可容易地替代预催化剂中的含氮配体以生成催化剂。在催化剂组合物可原位生成以进行化学反应的情况下，最初的含氮配体可选择为使得在被含氧配体替代后所述含氮配体或其质子化变体不干扰该化学反应。在一个实施方案中，R4和R5可为吡咯基。在一些实施方案中，含氮配体可以是手性的，预催化剂可以以外消旋混合物或经纯化的立体异构体的形式提供。
本文所用的术语“含氧配体”可用于指包含至少一个氧原子的配体。在一些情况下，氧原子与金属原子键合。在其他情况下，含氧配体可通过不同的原子与金属中心键合。术语“含氧配体”也可描述包含至少一个羟基的配体前体(如含羟基配体)，其中羟基的去质子化产生带负电荷的氧原子，其可与金属原子配位。含氧配体可为包含至少一个氧环原子的杂芳基或杂烷基。在一些情况下，氧原子可位于烷基、杂烷基、芳基或杂芳基的取代基上。例如，含氧配体可为羟基取代的芳基，其中羟基在与金属中心配位时去质子化。
在一些情况下，含氧配体可具有对称平面，即可为非手性的。在一些情况下，含氧配体可无对称平面，即可为手性的，并可以以外消旋混合物或经纯化的立体异构体的形式提供。在一些实施方案中，手性含氧配体可以以至少约80%的光学纯度提供，即含氧配体样品含有约90%的一个对映体和约10%的另一对映体。在一些实施方案中，手性含氧配体可以是至少约90%光学纯的、至少约95%光学纯的或在一些情况下是至少约99%光学纯的。
在一些情况下，催化剂可包含无对称平面的单齿含氧配体(如醇盐)，使得与立体异构源金属中心一起，所述单齿含氧配体与所述立体异构源金属中心结合可部分地赋予催化剂与反应物如烯烃或炔烃反应的反应位点以形状特异性。
在一些实施方案中，包含立体异构源金属中心的金属催化剂包含具有部分地由单齿含氧配体、其他单齿配体和/或M=N-R1位点限定的足够的形状特异性的反应位点，以使具有对称平面的分子底物在所述反应位点与M=C中心以特定方式反应，从而产生无对称平面即手性的催化烯烃复分解产物。产物可以以至少约50%的对映体过量形成。在一些情况下，产物可以以至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%、至少约98%或在一些情况下以99%的对映体过量形成。在一些情况下，对映体过量可基于反应过程中所形成的立体异构源中心计算。例如，在一些情况下，反应物可包含至少一个立体异构源中心，产物可包含至少两个立体异构源中心，即包括反应前存在的任何一个或更多个立体异构源中心及反应过程中所形成的任何一个或更多个立体异构源中心。虽然包含超过一个立体异构源中心的产物可包含非对映体，但所述产物的对映体过量可基于反应过程中形成的特定立体异构源中心的对映体过量来计算。在一些情况下，立体异构源金属中心包含具有足够形状特异性的反应位点，以在反应时产生至少一个具有高Z:E比率的双键。在一些实施方案中，Z:E比率可为至少约1:10、至少约1:5或至少约1:2。在一些实施方案中，Z:E比率可为至少约1:1、至少约2:1、至少约5:1、至少约10:1、至少约20:1、至少约40:1、至少约50:1或更高。
筛选具有足够形状特异性的单齿含氧配体以产生立体异构源产物(如高e.e.或高Z:E比率)的方法可包括提供包含催化剂的第一溶液和包含反应物的第二溶液。所述一种或更多种溶液可包含与所需分析相容的溶剂(例如，对于NMR技术，氘化溶剂；对于HPLC、GLC技术，极性/非极性溶剂等)。所述第一溶液和第二溶液可在适宜的条件(如温度、时间、搅拌等)下合并，并在经过适宜的反应时间后可采用本领域已知的各种方法对所得溶液进行分析。在一些情况下，分析前可过滤溶液。为分析Z:E比率、产率和/或对映体过量，可通过NMR(如1HNMR、13C NMR等)、HPLC、GLC等分析产物。在一些情况下，可进行超过一种分析。例如，可通过NMR分析产物，其中不同对映体的存在可由添加手性位移试剂时表征特定对映体的NMR峰指示。在一些实施方案中，可采用色谱(如HPLC或GLC)分析产物，其中不同的对映体或非对映体可具有不同的保留时间。本领域技术人员将能够基于待分析的产物确定要使用的适宜方法或方法组合。
在一些实施方案中，单齿含氧配体和/或立体异构源金属中心所赋予的形状特异性可足以使得两种对映体反应物(如烯烃)的混合物与反应位点的M=C中心以不同的速率反应。也就是说，催化剂可设计为具有足以通过空间上仅或几乎仅与一个对映体相互作用以实现对映体选择性，即一个对映体优于另一对映体来区分反应物的对映体形状特异性。通过动力学拆分的对映体选择性涉及减小催化剂处底物的反应过渡态中的空间相互作用，使得涉及一个对映体的过渡态比另一对映体的过渡态的能量低。在一些情况下，术语“形状特异性”指过渡态中由周围配体所形成的M=C反应位点的形状，使得底物与金属化合物反应时一个对映体以比另一对映体小的空间相互作用“匹配进入”结合位点。具有更好的“匹配”或形状特异性的对映体的过渡态能量比另一对映体低。
本发明的催化剂和催化剂前体可包含被取代的亚氨基(如N-R1)。不希望受理论束缚，亚氨基可通过提供空间保护和/或降低双分子分解的可能性来稳定本文所述的有机金属组合物。在一些情况下，R1可选择为空间上大或庞大的，包括苯基、被取代的苯基(如2,6-二取代苯基、2,4,6-三取代苯基)、多环基团(如金刚烷基)或其他空间上大的基团。在一些实施方案中，R1可为2,6-二烷基苯基如2,6-二异丙基苯基。本发明的催化剂和催化剂前体可还包含被取代的亚烷基。所述亚烷基可被例如任选被取代的烷基、杂烷基、芳基或杂芳基单取代或二取代。在一些情况下，亚烷基可被例如叔丁基、二甲基苯基等单取代。
亚氨基、醇盐和/或亚烷基配体的组合可选择为适合特定应用。例如，在一些情况下，空间上大或空间上庞大的配体和/或配体取代基可赋予催化剂更高的稳定度，而在一些情况下降低催化剂的反应性。在一些情况下，较小的配体和/或取代基可产生反应性更强的催化剂，但其可能具有降低的稳定性。本领域技术人员将能够平衡这类因素并为本发明的催化剂选择适宜的配体组合。
在一些情况下，本文所述的方法可在没有溶剂的情况下(如纯的)进行。在一些情况下，所述方法可涉及一种或更多种溶剂。可适用于本发明的溶剂的实例包括但不限于苯、对-甲酚、甲苯、二甲苯、二乙醚、乙二醇、二乙醚、石油醚、己烷、环己烷、戊烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氧六环、四氢呋喃(THF)、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、乙酸乙酯、吡啶、三乙胺、甲基吡啶、其混合物等。在一些实施方案中，溶剂可为苯、甲苯、戊烷、二氯甲烷或THF。在一个具体实施方案中，溶剂为苯。
本文所用的术语“反应”指在两种或更多种组分之间形成键以产生化合物。在一些情况下，化合物被分离。在一些情况下，化合物不被分离而原位形成。例如，第一组分和第二组分可反应形成一种包含所述第一组分和第二组分的反应产物，所述第一组分和第二组分通过共价键(如配体和金属之间形成的键或复分解反应中两种底物之间形成的键)结合。也就是说，术语“反应”不是指溶剂、催化剂、碱、配体或可用于促进与一种或更多种组分发生反应的其他物质的相互作用。
本文所用的术语“有机基团”指包含至少一个碳-碳键和/或碳-氢键的任何基团。例如，有机基团包括烷基、芳基、酰基等。在一些情况下，有机基团可包含一个或更多个杂原子，例如为杂烷基或杂芳基。有机基团也可包括有机金属基团。不是有机基团的基团的实例包括-NO或-N2。如下所述有机基团可任选被取代。
术语“有机金属”具有其在本领域中的通常含义，指包含至少一个与一个或多于一个有机配体键合的金属原子的组合物。在一些情况下，有机金属化合物可包含与至少一个碳原子键合的金属原子。
术语“手性”具有其在本领域中的通常含义，指分子不能与其镜像重叠，其中所得到的不能重叠的镜像被称为“对映体”，标记为(R)对映体或(S)对映体。通常，手性分子无对称平面。
术语“非手性”具有其在本领域中的通常含义，指分子可与其镜像重叠。通常，非手性分子具有对称平面。
本文所用的表述“保护基”指保护可能反应的官能团免于发生不希望的化学转化的临时取代基。这类保护基的实例包括羧酸的酯、醇的甲硅烷基醚以及醛和酮各自的缩醛和缩酮。“Si保护基”为包含Si原子的保护基，例如Si-三烷基(如三甲基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)、Si-三芳基、Si-烷基-二苯基(如叔丁基二苯基甲硅烷基)或Si-芳基-二烷基(如Si-苯基二烷基)。通常，Si保护基与氧原子键合。已经对保护基化学领域作了综述(Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis,2nd ed.;Wiley:New York,1991)。
本文所用的术语“烷基”具有其在本领域中的通常含义，可包括饱和脂族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其主链中具有约30个或更少的碳原子(例如，对于直链，C1-C30；对于支链，C3-C30)，或者约20个或更少的碳原子。同样，环烷基在其环结构中具有约3到约10个碳原子，或者在环结构中具有约5、6或7个碳。在一些实施方案中，烷基可为低级烷基，其中低级烷基在其主链中包含10个或更少的碳原子(例如，对于直链低级烷基，C1-C10)。
术语“杂烷基”具有其在本领域中的通常含义，指其中一个或更多个原子为杂原子(如氧、氮、硫等)的本文所述烷基。杂烷基的实例包括但不限于烷氧基、聚(乙二醇)-、烷基取代的氨基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基等。
术语“芳基”具有其在本领域中的通常含义，指单环芳族基团如5-、6-和7-元单环芳族基团。术语“杂芳基”具有其在本领域中的通常含义，指其中一个或更多个原子为杂原子(如氧、氮、硫等)的本文所述芳基。芳基和杂芳基的实例包括但不限于苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、口恶唑基、噻唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基等。应理解，当将芳基和杂芳基用作与金属中心配位的配体时，所述芳基和杂芳基可具有足够的离子特性以与金属中心配位。例如，当将杂芳基如吡咯用作含氮配体时，如本文所述，应理解吡咯基团具有足够的离子特性(如充分地去质子化以限定吡咯基)以与金属中心配位。在一些情况下，芳基和杂芳基可包含至少一个具有足够的离子特性以与金属中心配位的官能团，例如联苯酚盐/酯基团。
本文所用的术语“烯烃”指具有至少一个烯属双键的任何物质，例如正链和支链脂族烯烃、脂环族烯烃、芳基取代的烯烃等。
本文所用的术语“环状烯烃”指环中包含至少一个烯属双键的任何环状物质。环原子可任选被取代。环可包含任意数量的碳原子和/或杂原子。在一些情况下，环状烯烃可包含超过一个环。环可包含至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个或更多个原子。环状烯烃的非限制性实例包括降冰片烯、双环戊二烯、双环化合物、氧杂双环化合物等，均任选被取代。“双环化合物”为仅由两个共用两个或更多个原子的环构成的一类化合物。“氧杂双环化合物”为仅由两个共用两个或更多个原子的环构成的一类化合物，其中至少一个环包含氧原子。
术语“羧基”、“羰基”和“酰基”是本领域公认的，可包括可由如下通式所代表的部分：
其中，W为H、OH、O-烷基、O-烯基或其盐。当W为O-烷基时，该式代表“酯”。当W为OH时，该式代表“羧酸”。术语“羧酸根”指羧基阴离子。一般来说，当上式的氧原子被硫替代时，该式代表“硫代羰基”。当W为S-烷基时，该式代表“硫酯”。当W为SH时，上式代表“硫代羧酸”。另一方面，当W为烷基时，上述代表“酮”基。当W为氢时，上式代表“醛”基。
本文所用的术语“卤素”或“卤化物”指-F、-Cl、-Br或-I。
术语“烷氧基”指基团-O-烷基。
术语“芳氧基”指基团-O-芳基。
术语“酰氧基”指基团-O-酰基。
本文所用的术语“芳基烷基”指被芳基取代的烷基。
术语“胺”和“氨基”是本领域公认的，指未被取代和被取代的胺，例如可由通式N(R’)(R’’)(R’’’)所代表的部分，其中R’、R’’和R’’’各自独立地代表化合价规则允许的基团。
术语“二烷基胺”是本领域公认的，可由通式N(R’)(R’’)-所代表，其中R’和R’’为烷基。
本文的“醇盐”配体指由醇制备的配体，因为从醇移除羟基质子产生带负电荷的醇盐。
本文所用的术语“被取代的”意在包括有机化合物的所有允许的取代基，“允许的”是本领域技术人员熟知的化合价规则的情况。在一些情况下，“被取代的”一般可以指用本文所述取代基替代氢原子。但本文所用的“被取代的”不涵盖识别分子的关键官能团的替代和/或改变，使得例如“被取代的”官能团通过取代变为不同的官能团。例如，“被取代的苯基”基团必须仍包含苯基部分而不能在该定义下通过取代变为例如环己基。在广义上，允许的取代基包括无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族有机化合物取代基。示例性取代基包括例如本文所述的那些。对于适宜的有机化合物，允许的取代基可为一个或更多个，并可相同或不同。例如，被取代的烷基可为CF3。就本发明而言，杂原子如氮可具有氢取代基和/或满足杂原子化合价的本文所述任何允许的有机化合物取代基。允许的有机化合物取代基不意在以任何方式限制本发明。
取代基的实例包括但不限于烷基、芳基、芳基烷基、环状烷基、杂环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、全卤代烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、叠氮基、氨基、卤素、烷硫基、氧代、酰基烷基、羧基酯、羰基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷基磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、烷氧基烷基、全卤代烷基、芳基烷氧基烷基等。
实施例
实施例1
下面的实施例描述立体异构源金属络合物的立体选择性合成的非限制性实例。
实验表明，3和3’位被Br取代的单-TBS-保护的BINOL23与一当量Mo双(吡咯)22a-b反应清洁地形成单醇盐络合物27a-b(表1)。Mo双(吡咯)可按本领域技术人员熟知的程序，例如按图21所示的方案合成。含有立体异构源Mo中心的单醇盐27a以19:1的d.r.形成(编号1，表1)。利用Mo双(吡咯)22b以7:1的非对映选择性形成Mo单醇盐27b(编号2，表1)。
表1：立体异构源Mo-基络合物的立体选择性合成
表1中：(a)通过400MHz1H NMR测量；(b)转化率基于Mo双(吡咯)22a-b的消耗；(c)给出的非对映体比率(d.r.)是两个主要顺式-亚烷基异构体的，但在一些情况下也形成反式-亚烷基异构体，反式-亚烷基异构体通常占反应混合物的<5%。
尝试用无溴化物的母体配体制备单-芳基氧化物得到含双-芳基氧化物以及未反应的双-吡咯的混合物。这类络合物的合成可利用一当量相关八氢BINOL实现，但此方法的立体选择性可能不够高(例如1-2.5:1d.r.)，且与溴化物不同，过量的醇可导致双-芳基氧化物的形成。在形成22a-22b的反应中，即便在相对强制的条件(60℃,2h)下也未检测到双-芳基氧化物。在一些实施方案中，为高效且立体选择性地形成27-28(例如以将双-芳基氧化物的形成最小化)，可能需要溴原子。也研究了衍生自H8-BINOL的络合物(编号3-10，表1)。联芳基键的二面角与BINOL到H8-BINOL化合物的不同并可影响取代的立体选择性。醇24使得清洁地形成单醇盐28a-b(编号3-4，表1)。利用醇24，以>20:1的d.r.(与编号1比较)形成络合物28a(编号3，表1)。在22℃下，以7:1的d.r.生成络合物28b，但1小时后仅进行至90%的转化率(编号4，表1)。加热至60℃使转化在1小时内完成且仅轻微损失立体选择性(编号5，表1)。虽然络合物28b以非对映体的混合物原位生成，但主要非对映体可通过从戊烷中简单重结晶而分离。该非对映体的晶体结构示于图22中。
在一些实施方案中，醇保护基的改变可影响取代的非对映选择性。例如，在醇25的存在下，29a以>20:1的非对映选择性得到(编号6，表1)，但29b以降低的3:1的选择性生成(编号7-8，表1)。单醇盐络合物的形成较慢，在22℃下1小时后仅进行至25%的转化率(编号7，表1)，在60℃下1小时后进行至75%的转化率(编号8，表1)。虽然反应慢，但在22℃和60℃下形成的产物的非对映体纯度没有差别。
在一些实施方案中，BINOL配体的3和3’位处的改变也可影响取代的非对映选择性。例如，二氯醇26以>20:1的d.r.提供单醇盐30a(编号9，表1)；22℃下1小时后实现完全转化。单醇盐络合物30b在22℃下1小时后清洁地形成(5:1d.r.,编号10，表1)。
实施例2
下面的实施例描述包含立体异构源金属原子的其他金属络合物的立体选择性合成。
也筛选了大量的其他醇配体，结果示于表2中。在3和3’位上具有甲基取代基的TBS-保护的BINOL31(表2)导致以5:1的d.r.形成单醇盐络合物34a(编号1，表2)。单醇盐络合物34b以3:1的d.r.形成(编号2，表2)。3和3’位上为五氟苯基取代基的醇32以4.5:1的d.r.生成单醇盐络合物35a(编号3，表2)；但醇32与Mo双(吡咯)22b的反应即便在60℃下也仅进行至<2%的转化率(编号4，表2)。有趣地注意到，在这些实施方案中，在3和3’位上为较大的烷基取代基时，单醇盐络合物的形成中的非对映选择性低于在这些位上为卤化物时。最后试验了醇33(单保护的联苯酚)的取代情况。在22℃下，36a以>20:1的d.r.形成，但反应在1小时后仅进行至19%的转化率(编号5，表2)。在60℃下，该反应在1小时内完成且以17:1的d.r.仅生成36a(编号6，表2)。当与Mo双(吡咯)23b反应时，醇33未能产生任何所需产物，即便在60℃下也是如此(编号7，表2)。
表2：立体异构源Mo-基络合物的立体选择性合成
表2中：(a)通过400MHz1H NMR测量；(b)转化率基于Mo双(吡咯)19a-b的消耗；(c)给出的比率是两个主要顺式-亚烷基异构体的比率，但在一些情况下也形成反式-亚烷基异构体，反式-亚烷基异构体通常占反应混合物的<5%。
实施例3
在具有较小的1-金刚烷基亚氨基配体的Mo双(吡咯)16a-b的取代中试验空间上有要求的醇33(图23)。与较小的醇如23不同，33与Mo双(吡咯)16a反应仅得到单醇盐络合物37a(不形成双(芳基氧化物))。此外，络合物37a以单一的非对映体生成(图23)。即便在60℃下也没有由Mo双(吡咯)16b形成37b。
实施例4
下面的实施例描述了在实施例1-3中合成的络合物用于复分解反应以确定其催化活性以及其提供特异选择性产物(如高e.e.、高Z:E比率)的能力。为此，研究了由前手性三烯38提供四氢吡啶39的不对称闭环复分解(ARCM)(表3)。
不希望受理论束缚，可注意到如下几点：(1)在本实施例中研究的大多数情况下，与具有未被取代的吡咯配体的那些相比，具有二甲基吡咯配体的络合物反应性更强(比较编号3和4以及5和6，表3)且通常对映选择性更强(例如，络合物28a以13%的e.e.产生39(编号3)，而28b以93%的e.e.产生产物(编号4))；(2)在本实施例中，在3和3’位具有大取代基的手性配体形成的催化剂对该ARCM来说反应性较低且通常选择性较低(编号9)。
表3：研究手性在Mo上的单醇盐络合物的反应性
表3中：(a)通过粗反应混合物的400MHz1H NMR分析确定；(b)基于底物的消耗；(c)纯化后的分离产率；(d)通过GLC分析确定；(e)12小时的反应时间对于>98%的转化率可能是不必要的。
实施例5
下面的实施例描述这些络合物在在复分解反应中的用途。
使用包含单-芳基氧化物的金属络合物作为对映选择性闭环复分解(RCM)的催化剂。表4中的转化(38到39)用作模型过程；反应用原位制备和使用的络合物进行。使用1摩尔%的27a(d.r.=19:1,编号1，表4)时，ARCM进行至50%的转化率，以18%的对映体过量(e.e.)提供R-39。使用27b(d.r.=7:1,编号2，表4)时，实现完全转化并以50%的e.e.获得S-39。在涉及28a-28b(编号3-4，表4)的反应中再次观察到上面的趋势，但具有较宽的选择性差距：使用1摩尔%的28a时，ARCM进行至54%的转化率，以13%的e.e.提供R-39，而在28b的存在下，转化率>98%并以93%的e.e.分离出S-39。使用28b时，对映选择性RCM可在通风橱中于22℃下进行，载量为1摩尔%(30分钟，转化率96%，产率86%，92%e.e.)。这样的发现说明本文所述的催化剂在立体选择性合成的实际程序中的潜力。尽管在此实施例中提供略低的选择性，但28b比对应的最佳Mo二醇盐(diolate)(5摩尔%的62a：转化率95%，20分钟，98%e.e.)更有效。图21示出合成和/或生成化合物62a的非限制性实例。本实施例中的反应在经纯化的苯或甲苯中于氮气氛下进行。
表4：手性Mo芳基氧化物络合物作为对映选择性闭环复分解的催化剂的研究
表4中：*；(§)通过未纯化混合物的400MHz1H NMR谱分析测定的转化率；(§§)纯化后分离产物的产率；对映体比率(e.r.)通过气液色谱(GLC)分析确定；对映体过量(e.e.)由e.r.计算；估计e.e.值的方差<±2%；(+)主要对映体的构型；n.d.=无法确定。
在比本实施例中使用的其他络合物具有更高立体化学纯度的络合物(即27a和28a)的反应中降低的反应性和选择性表明次要非对映体可能具有更高的活性。为弄清这个问题，使用28b的立体化学纯样品(d.r.=>25:1)来引发38的RCM(1摩尔%，22℃，30分钟)，以93%的e.e.和94%的产率得到S-39，此结果与用7:1的混合物所获得的那些相同(编号4，表4)。此外，通过在原位生成的28b的存在下利用光谱(400MHz1H NMR)监测反应进程，确定(大概通过引发烯烃底物)消耗>98%的主要异构体，而次要非对映体大部分保持完好(>95%)。
实施例6
催化剂28b的优异的反应性在表5中示出。在2摩尔%催化剂28b(C6H6,0.1M)的存在下，三烯38可以以92%e.e.转化为39(20分钟，转化率95%)；10分钟后仅观察到70%的转化率。使用1摩尔%(编号3，表5)时，反应在30分钟后进行到>98%，对映选择性相同(91%e.e.)。基本清洁地进行反应，仅使用形成所述原位生成的催化剂所需的溶剂(反应浓度=4.0M)，0.5摩尔%的催化剂就足够(15分钟,转化率>98%,93%e.e.)。换个角度看待这些结果，最佳的基于二醇盐的催化剂19a在无溶剂的情况下(2.5摩尔%,纯的,10分钟,转化率>98%)以78%的产率和>98%的e.e.生成39。非对映体纯经分离的催化剂28b产生与原位生成的催化剂相同的结果(编号5，表5)。
表5：38与催化剂28b的ARCM反应的优化
a通过粗反应混合物的1H NMR(400MHz)分析确定。b通过手性GC或HPLC确定。c90%分离产率。d使用经分离的非对映体纯的28b。
实施例7
也可实现不饱和中环胺的催化对映选择性合成。如表6(编号2)所示，原位生成的手性催化剂促进七元环胺41(2摩尔%，1小时，转化率>98%)以76%的产率和85%的e.e.形成。值得注意的是，使用二氯醇26时催化剂载量可降至1摩尔%(转化率>98%，1小时)，但对映选择性降至70%e.e(编号3，表6)。
已经证实未保护的仲胺的Mo-催化ARCM难以转化，邻近该游离胺布置相邻的季碳中心或以儿茶酚硼烷保护该游离胺已使ARCM以中等到良好的对映选择性成功地进行。如表6(编号4)所示，5摩尔%的二溴醇24和Mo-双(吡咯)22b有效地促进仲胺42的ARCM(1小时，转化率>98%，产率49%，67%e.e.)。手性二醇盐催化剂不能促进该转化，并且5摩尔%的非手性50(图24)在12小时后仅进行至75%的转化率。除仲胺42外，环状叔胺44和46也被证实是难以用目前的Mo二醇盐闭环(44：15摩尔%19b，24小时，转化率75%，30%e.e.；46：5摩尔%19b，20小时，转化率>98%，40%e.e.)。如编号5所示，用1摩尔%的催化剂在1小时后以高产率(93%)和高对映选择性(90%e.e.)得到六元双环胺45。此外可生成七元双环胺(编号6-7，表6)。将该醇改为二氯类似物26，反应进行至94%的转化率和76%的e.e.。这是第二个数据点，表明在一些实施方案中二氯配体26反应性比二溴24强。与先前报道的结果(10摩尔%的20，48小时，>98%e.e.)相比，酰胺48(编号8，表6)也有效地环化(5摩尔%，30分钟，转化率91%，产率84%，92%e.e.)。
6：利用原位生成的催化剂胺和酰胺的ARCM
实施例8
表6中的结果表明，在一些实施方案中，含氧底物与催化剂28b一起很好地起作用。醚底物51(编号1)经历有效的ARCM(1摩尔%，30分钟，转化率>98%，60%e.e.)。含季醚的三烯53以高达65%的e.e.有效地环化(编号2-3)。
如编号4(表6)所示，烯丙基硅烷55的ARCM(1摩尔%，1小时)以良好的产率和对映选择性(转化率>98%，产率79%，86%e.e.)生成环状硅烷56。利用10摩尔%的催化剂，电子上不同的烯醇醚57(编号5，表7)在1小时后以95%的产率和37%的e.e.环化得到二氢吡喃58。该对映选择性适中，但是对于该转化活性最强的Mo二醇盐催化剂(20，图8)需要15摩尔%和18小时(转化率91%，产率91%，83%e.e.)。表7：利用原位生成的催化剂醚底物的ARCM
表6中：(a)催化剂在1小时以在C6D6中的0.2M溶液原位生成，然后加到底物在C6D6中的溶液中(总浓度0.1M)；(b)通过粗反应混合物的1H NMR(400MHz)分析确定；(c)纯化后的分离产率；(d)通过HPLC或GLC分析确定。
实施例9
下面描述多种对映选择性RCM反应，根据一些实施方案，其示出了本发明催化剂的特殊效用。
先前报道的手性二醇盐均不能促进烯丙基仲胺66(编号1，表8)的RCM；与之形成鲜明对比，使用2.5摩尔%的28b，一小时内向哌啶66的转化率达到94%，以89%的产率和67%的e.e.提供所需产物。二醇盐20(参见图25)和28c(结构参见图26；d.r.=5:1)促进49以高对映选择性(分别为98%和91%e.e.)形成(编号2，表8)，但使用单-芳基氧化物的对映选择性RCM明显更有效：3摩尔%的二氯取代28c在一小时内向49提供达到95%的转化率，而使用10摩尔%的二醇盐20需要48小时。需要15摩尔%62b的胺44(编号3，表8)的反应在24小时后仅进行到75%的转化率，以低选择性(e.r.=65:35)生成45。相比之下，1摩尔%的28b在一小时内足以达到>98%的转化率，以>98%的产率和92%的e.e.得到45。同样，当使用28c(相对于二醇盐62b)时，氮杂47(编号4，表8)的对映选择性合成更有效(1小时对20小时)且选择性更显著(81%e.e.对40%e.e)。当使用二醇盐62a或单-芳基氧化物28c时，芳基胺40(编号5)的RCM以高对映选择性进行；但使用1摩尔%的28c，在一小时后转化率>98%(与2摩尔%的62a七小时相比)。关于甲硅烷基醚55(编号6)的对映选择性RCM，二醇盐62c引发选择性略强的闭环(e.r.=97:3，与使用28c e.r.=94:6)；使用1摩尔%的28c，55向56的转化在1小时完成(与使用5c5摩尔%和12小时)。关于表8中的转化，有三点值得一提。第一，在某些情况下，与二溴络合物28b相比，二氯络合物28c提供相似但更高的选择性。第二，在各催化循环过程中Mo中心经历两次翻转(参见图2)。不希望受理论束缚，观察到的高对映选择性可表明，偶然的异构化极少或根本不发生，因为这样的异构化将提供替代性的产物对映体。第三，迄今开发出的基于手性Ru的烯烃复分解催化剂仅以高选择性(≥80%e.e.或≥90:10e.r.)促进三取代烯烃的RCM。在表8中，编号1-3和5-6中的反应在经纯化的苯或甲苯中于氮气氛下进行，编号4中的反应在戊烷中进行。
表8：由手性Mo二醇盐和芳基氧化物-吡咯络合物促进的催化对映选择性RCM的比较
表8中：(§)通过未纯化混合物的400MHz1H NMR谱的分析确定的转化率；纯化后分离产物的产率；对映体比率(e.r.)通过高压液相或气液色谱(HPLC或GLC)分析确定；对映体过量(e.e.)由e.r.计算；估计e.e.的方差<±2%。
实施例10
下面的实施例描述生物活性天然产物(+)-白坚木皮胺的对映选择性全合成。图27示出白坚木皮胺的全合成。图28示出合成方案。
对于任何催化反应最严格的测试是在络合物分子全合成中。已经证实催化烯烃复分解是特别强大的化学合成工具，但催化不对称烯烃复分解在全合成中的应用很少；其巨大的潜能仅在少数实例中示出。我们实验室开发了(±)-白坚木皮胺(一种潜在的肾上腺素能阻断剂)的优异合成(图28)。预期关键的倒数第二步(非手性三烯60的闭环复分解，其形成分子中的单个全碳立体异构源中心)可利用我们目前得到的C2-对称Mo二醇盐催化剂实现。经证明采用反应性更强的非手性Mo(50)和Ru(59)催化剂60的RCM是困难的；完全转化需要高催化剂载量。现有的手性催化剂(Mo或Ru)均不能提供任何所需的RCM产物61。对于新的手性和非手性烯烃复分解催化剂，三烯60仍是基准底物。
图25示出使用各种催化剂60转化为61的结果，关于Mo亚烷基50和Ru卡宾65a，虽然效率略低，但代表可得非手性催化剂中最佳的。较快引发的65b仅进行至48%的转化率，这很可能是由于卡宾中间体的稳定性较低。关于对映选择性白坚木皮胺合成，62a-c、63和20所代表的现有手性催化剂在促进61形成方面完全无效(于22-80℃下使用高达50摩尔%的载量在长达48小时后的转化率≤5%)。于80℃下使用16摩尔%的4a，转化率为约50%，但仅生成rac-61；相关的单齿N-杂环手性Ru卡宾同样无效。
如图28所示，手性催化剂28b有效地促进60的ARCM，以高选择性(92%e.e.)生成全碳季立体异构源中心。最值得注意的是，使用2摩尔%的催化剂，反应在1小时后进行到>98%的转化率(产率75%，90%e.e.)。使用5摩尔%的PtO2，61的氢化平稳地进行得到(+)-白坚木皮胺。
在1摩尔%原位生成的28c存在下，一小时后三烯60以84%的产率和96%的e.e.完全转化为61(图26)。随后以高对映体纯度和产率(97%)得到目标生物碱。图26中的Mo-催化工艺是高效催化ARCM首次应用于较复杂天然产物的对映选择性全合成(e.r.≥95:5)。
实施例11
前面的实施例描述了一类具有立体异构源金属中心的有效手性烯烃复分解催化剂的合成。在本实施例中，合成络合物68a-c(参见图29)并将其用在多种复分解反应中。Mo亚烷基通过用单保护的BINOL衍生物(67a-c)处理双吡咯(如22b)来制备。不希望受理论束缚，可利用Mo单芳基氧化物的灵活性来提供Z链烯。空间上有要求并自由旋转的芳基氧化物配体(绕Mo-O键旋转)与足够小的亚氨基取代基(与芳基氧化物相比)组合应通过顺式亚烷基异构体(I，图19)和全-Z金属环丁烷(II，图19)促进反应，产生Z-链烯产物。相比之下，使用先前研究的Mo二醇盐，刚性连接的手性二齿配体呈现极其不明显的空间位阻；结果，反式亚烷基和反式-取代的金属环丁烷成为能量上可行的中间体。
作为研究上述假设的正确性的第一步，使氧杂双环69和苯乙烯经历用相应的芳基醇(67a)处理5摩尔%22b制得的手性络合物68b；所述手性催化剂通常原位使用。如图30所示，未观察到向所需ROCM产物的转化(1H NMR分析表明转化率<2%且形成的亚苄基极少)。不希望受理论束缚，68b中较大的芳基亚氨基单元与相当大的芳基氧化物单元一起可构成对于必需的顺式或反式亚烷基(参见I)的形成和随后的交叉复分解而言空间上要求过大的Mo络合物。为解决这个问题，制备了包含具有较小金刚烷基亚氨基单元的亚烷基的76a(图30；3.0:1d.r.)；这样的改变可提高活性以及促进Z-选择性。当用含苯乙烯、1摩尔%的金刚烷基亚氨基双吡咯(77b)和醇67a的溶液处理氧杂双环69时，一小时内ROCM进行至>98%的转化率，以80%的产率和95:5的e.r.得到70a；所需产物仅以Z烯烃形式得到(>98:<2Z:E)。
表9编号2中汇总的数据表明，当使用Br-取代的手性芳基醇67b来制备催化剂(76)时，ROCM以同样优异的Z-选择性水平被催化，但对映选择性提高(98.5:1.5e.r.，与如编号1中使用67a作为芳基醇的95:5e.r.)。使用I-取代的76c的反应对映选择性更强(>98:<2e.r.，编号3)，主要提供Z-70a(95:5Z:E)。使用77c-d时反应效率降低：ROCM进行至～75%的转化率，分别以60%和57%的产率提供70a。如表9(第三列)所示，在77d情况下，手性Mo合成伴随较不活性的双芳基氧化物的生成。也就是说，在所述所有工艺中，原位制备并使用的催化活性的单芳基氧化物的量低于所用双吡咯和醇的量所指示的量。例如，对于表9编号2的转化，有效的催化剂载量为～0.6摩尔%。使用5d的反应(编号4，表9)中Z-选择性较低的原因可能是虽然效率低但可被未反应的双吡咯促进的反式-选择性ROCM(使用5摩尔%的77b：1小时后向70a的转化率为21%，3:1反式:Z)。
表9：通过各种手性Mo-基单芳基氧化物催化69与苯乙烯的Z-和对映选择性ROCM(以提供70a)
对于表9：(a)用1.0摩尔%的双吡咯和1.0摩尔%的对映纯(>99%e.e.)芳基醇、2.0当量在C6D6(或甲苯)中的苯乙烯于22℃和N2气氛下进行1.0小时；(b)通过未纯化混合物的400NHz1H NMR谱分析确定；(c)纯化产物的产率；(d)通过HPLC分析确定；(e)通过未纯化混合物的400MHz1H NMR谱分析确定，与真实的反式-烯烃异构体比较；n.d.=无法确定。
虽然烯烃形成的立体选择性随交叉成分的电子或空间性质而变化，但在所有情况下Z-链烯均是强烈优选的(表10)。使用对甲氧基苯乙烯和76b作为催化剂的反应以94.5:5.5的Z:E选择性提供吡喃70b(编号1，表10)。当使用对-三氟甲基苯乙烯时，70c以完全Z-选择性分离(>98:<2Z:E，编号3)。不希望受理论束缚，富电子链烯的较高活性可使得通过空间上较不利的反式亚烷基部分反应。尽管表10编号3-4所示反应中芳基取代基的空间体积增大，但Z-链烯的优先性仅略有减少，这可能是由于所产生的全顺式金属环丁烷中空间拥挤程度提高(参见II，图19)。
表10：利用各种芳基烯烃69的Z-和对映选择性ROCM
对于表10：(a)用1.0摩尔%的双吡咯和1.0摩尔%的对映纯(>99%e.e.)芳基醇、在C6D6(或甲苯)中2.0当量的苯乙烯于22℃和N2气氛下进行1.0小时；(b)通过未纯化混合物的400NHz1H NMR谱分析确定；(c)纯化产物的产率；(d)通过HPLC分析确定；(e)通过未纯化混合物的400MHz1H NMR谱分析确定，与真实的反式-烯烃异构体比较；n.d.=无法确定。
表11中的发现表明，一系列底物进行ROCM反应以高效(产率75-83%)且高对映-(92:8-98:2e.r.)和Z-选择性(89:11-96:4Z:E)提供三取代吡喃。需要更大量芳基烯烃(10.0当量)和更大催化剂载量可能是由于环状链烯非对映体71a-c(与69)的反应性较低及相应的苄基醚72-73的反应性较低(应变减少)。图31示出另一非限制性实例。
表11：氧杂双环与芳基烯烃的Z-和对映选择性ROCM
对于表11：(a)用1.0摩尔%的双吡咯和1.0摩尔%的对映纯(>99%e.e.)芳基醇、在C6D6(或甲苯)中的2.0当量苯乙烯于22℃和N2气氛下进行1.0小时；(b)通过未纯化混合物的400NHz1H NMR谱分析确定；(c)纯化产物的产率；(d)通过HPLC分析确定；(e)通过未纯化混合物的400MHz1H NMR谱分析确定，与真实的反式-烯烃异构体比较；n.d.=无法确定。
实施例12
下面提供关于前面的实施例中所用具体方法和表征的信息。
概述：所有反应均在烘箱-(135℃)或火焰-干燥的玻璃器皿中于干燥N2的惰性气氛下进行，除非另有指出。醇23、83和86及底物38、40、48、55、60和66在用于与Mo-基试剂反应之前通过用C6H6共沸蒸馏干燥。底物40和46在用于与Mo试剂反应之前通过由Na蒸馏干燥。底物60、38、40、44、46、48、55和66按先前报道的程序合成(参见例如E.S.Sattely,Ph.D.Thesis,Boston College,2007;S.J.Dolman,et al,J.Am.Chem.Soc.,2002,124,6991-6997;E.S.Sattely et al.,J.Am.Chem.Soc.,2005,127,8526-8533;A.F.Kiely et al.,J.Am.Chem.Soc.,2002,124,2868-2869)。红外(IR)光谱在Nicolet210光谱仪上或BrukerFTIRα(ATR模式)光谱仪上记录，νmax单位为cm-1。频带表征为宽(br)、强(s)、中等(m)或弱(w)。1H-NMR谱在Varian Gemini2000(400MHz)光谱仪上记录。化学位移由四甲基硅烷以ppm给出，由不完全氘化得到的溶剂共振作为内标(CDCl3:δ7.26,C6D6:δ7.16)。数据按如下给出：化学位移、积分、多重性(s=单峰，d=二重峰，t=三重峰，br=宽，m=多重峰)、耦合常数(Hz)。13C-NMR谱在Varian Gemini2000(100MHz)光谱仪上记录，质子全去耦。化学位移由四甲基硅烷以ppm给出，溶剂作为内标(CDCl3:δ77.16)。对映体比率通过HPLC(ChiralTechnologies Chiralpak OD柱或Chiralcel OD-R柱(4.6mm×250mm))或通过GLC分析(Alltech Associates Chiraldex GTA或SupelcoBetadex(30m×0.25mm))与真实的外消旋物质对比确定。高分辨质谱在马萨诸塞州波士顿学院或在伊利诺伊大学质谱实验室于MicromassLCT ESI-MS(正模式)上进行。元素分析在Midwest Microlab,LLC(印第安纳州印第安纳波利斯)进行。旋光值在Rudolph ResearchAnalytical Autopol IV旋光仪上记录。熔点用Thomas Hoover毛细管熔点测定装置测定，未经校正。X-射线结晶学在麻省理工学院X-射线结晶学实验室进行。
溶剂：溶剂用氩气吹扫并在干燥氩气的正压下通过经改良的Innovative Technologies纯化系统纯化：二乙醚(Aldrich)和二氯甲烷(Doe&Ingalls)通过活性氧化铝柱；苯(Aldrich)、甲苯(Doe&Ingalls)和戊烷(J T.Baker)依次通过活性Cu和氧化铝柱。四氢呋喃(Aldrich)由钠-二苯甲酮羰自由基蒸馏。甲醇(Doe&Ingalls)和乙醇(Doe&Ingalls)由氢氧化镁蒸馏。
金属基络合物：Mo-基双(醇盐)络合物50和62a-c、63及20按发表的程序制备(参见例如R.R.Schrock et al.,Angew.Chem.,Int.Ed.,2003,42,4592-4633和其中引用的文献)。Mo-双(吡咯)络合物22a-b按发表的程序制备(参见例如R.R.Schrock et al.,Angew.Chem.,Int.Ed.,2003,42,4592-4633和其中引用的文献)。Mo-单醇盐-单吡咯络合物rac-9按发表的程序制备(参见例如R.R.Schrock et al.,Angew.Chem.,Int.Ed.,2003,42,4592-4633和其中引用的文献)。Mo络合物在惰性气氛下于干燥箱中处理。Ru-基络合物65a从Materia,Inc.获得并在使用前通过硅胶柱色谱和重结晶纯化。Ru-基络合物65b购自Materia并按原样使用。Ru-基络合物4a按发表的程序制备(参见例如VanVeldhuizen et al.,J.Am.Chem.Soc.,2005,127,6877-6882)。Ru-基络合物在惰性气氛下于干燥箱中处理以作比较之用。
试剂：D6-苯购自Cambridge Isotope Laboratories并在使用前由Na蒸馏进入活性分子筛中。(R)-BINOL购自Kankyo KakaguCenter,Co.并按原样使用。溴购自Acros并在使用前由P2O5蒸馏。叔丁基二甲基氯硅烷购自Oakwood并按原样使用。三氟甲烷磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯购自Aldrich或Oakwood并在使用前蒸馏。正丁基锂(15%的己烷溶液)购自Strem并在使用前用仲丁醇滴定(以1,10-菲咯啉作为指示剂)。d1-氯仿购自Cambridge Isotope Laboratories并在与Mo络合物一起使用前由CaH2蒸馏进入活性分子筛中。氯甲基甲基醚购自Aldrich并按原样使用。浓NH4OH水溶液(NH3含量：28.9%w/w)购自Fisher并按原样使用。六氯乙烷购自Alfa Aesar并在使用前从乙醇中重结晶、然后通过用C6H6共沸蒸馏干燥。氯化氢(4.0M的二氧六环溶液)购自Aldrich并按原样使用。氧化铂(IV)购自Aldrich并按原样使用。碳酸钾购自Fisher并按原样使用。亚硫酸氢钠购自Fisher并按原样使用。氢化钠(在矿物油中的60%分散体)购自Strem并按原样使用。三乙胺购自Aldrich并在使用前由CaH2蒸馏。
手性酚配体的合成：所有配体均由对映纯(R)-BINOL制备。(R)-3,3’-二溴-1,1’-联萘-2,2’-二酚(80)(图33)按已知的程序制备(参见例如Zhu et al.,J.Am.Chem.Soc.1999,121,8251-8259;Maruoka et al.,Bull.Chem.Soc.Jpn,1988,61,2975-2976)。(R)-5,5’,6,6’,7,7’,8,8’-八氢-1,1’-联萘-2,2’-二酚(81)按先前报道的程序合成(参见例如Aeilts et al.,Angew.Chem.,Int.Ed.2001,40,1452-1456)。
(R)-3,3'-二溴-2’-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1,1'-联萘-2-酚(23)(参见图33)。向包含磁力搅拌棒的50mL圆底烧瓶中装入二酚80(235mg,0.530mmol)、CH2Cl2(15mL)和Et3N(100uL,0.690mmol)。然后以固体形式一次性加入叔丁基二甲基氯硅烷(104mg,0.690mmol)并将混合物搅拌20小时，其后用饱和NH4Cl水溶液(20mL)稀释。分层。水层用CH2Cl2(2×20mL)洗涤。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。所得黄色泡沫通过硅胶色谱纯化(干装法，15:1的石油醚:Et2O)，得到呈白色固体的23(238mg,0.430mmol,产率81.0%)。m.p.=158–159℃;IR(纯)3509(m),2951(m),2928(m),2883(m),2856(m),1493(m),1444(m),1414(s),1357(m),1250(s),1193(m),1149(m),1013(m),938(m),881(m),840(s),781(s),746(s)cm-1;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(1H,s),8.21(1H,s),7.78(2H,app t,J=8.8Hz),7.41-7.27(4H,m),7.14(2H,app t,J=8.4Hz),5.58(1H,s),0.68(9H,s),-0.27(3H,s),-0.42(3H,s);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ·148.9,148.0,134.0,133.3,132.8,132.3,130.5,129.8,127.3,127.3,127.2,127.2,125.8,125.7,125.3,124.6,121.1,117.6,117.2,112.5,25.9,18.5,–3.3,–3.5;HRMS(ESI+)[M+H]+C26H27Br2O2Si计算值:557.0147,实测值:557.0130;。
(R)-3,3’-二溴-2’-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5,5’,6,6’,7,7’,8,8’-八氢-1,1’-联萘-2-酚(83)。(参见图34)。向装配有磁力搅拌棒的500mL圆底烧瓶中装入二酚81(5.00g,17.1mmol)和CH2Cl2(150mL)。将溶液冷却至-30℃(干冰/丙酮浴)。通过注射器一次性加入溴(1.95mL,38.5mmol)。20分钟后缓慢加入饱和NaHSO3水溶液(200mL)终止反应。将混合物温热至22℃并再搅拌3小时，此时分层并分离。有机层用饱和NaHCO3水溶液(300mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。使所得棕色固体通过短硅胶塞(用CH2Cl2洗脱)，得到呈白色固体的82(6.33g,14.1mmol,产率82%)。82是先前有报道的化合物；物理和光谱性质与所公开的那些相符。
向包含磁力搅拌棒的250mL圆底烧瓶中装入二酚82(3.0g,6.7mmol)、CH2Cl2(130mL)和Et3N(1.2mL,8.7mmol)。通过注射器一次性加入三氟甲烷磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(2.0mL,8.7mmol)，将混合物搅拌10分钟。此时用饱和NaHCO3水溶液(100mL)稀释混合物并分层。水层用CH2Cl2(2×75mL)洗涤。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并浓缩，得到黄色固体。该固体通过硅胶柱色谱纯化(干装法，
重力洗脱，15:1的石油醚:Et2O)，然后(仍为黄色)溶解在极少量沸腾的石油醚中并冷却至-15℃(干冰/丙酮浴)。趁冷过滤悬浮体并减压干燥，得到呈白色固体的83(2.9g,5.10mmol,产率76%)。m.p.=158–159℃;IR(纯)3514(m),2924(s),2854(m),1441(s),1355(w),1321(w),1251(s),1210(m),1190(m),1161(m),1078(w),1022(m),980(w),966(m),864(m),839(s),797(m),781(s),702(m)cm-1;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(1H,s),7.21(1H,s),5.11(1H,s),2.80-2.65(4H,m),2.45-2.29(2H,m),2.17-1.93(2H,m),1.80-1.53(8H,m),0.81(9H,s),0.11(3H,s),-0.34(3H,s);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ?148.1,147.4,137.1,136.9,134.1,132.6,131.8,131.5,128.2,124.9,112.7,107.4,29.4,29.3,27.3,27.1,26.3,23.2,23.1,23.0,22.9,18.8,-2.7,–4.0.HRMS(ESI+)[M+H]+C26H35Br2O2Si计算值:565.0773,实测值:565.0755; [ &alpha; ] D 20 + 59.4 ( c = 1.00 , CH Cl 3 ) .
(R)-3,3’-二氯-2’-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5,5’,6,6’,7,7’,8,8’-八氢-1,1’-联萘-2-酚(86)。(图32)。向包含磁力搅拌棒的25mL圆底烧瓶中装入NaH(在矿物油中的60%分散体，354mg,8.80mmol)和THF(5mL)。在搅拌的同时将所得悬浮体冷却至0℃(冰浴)。通过套管向原始混合物中加入二酚82(1.00g,2.20mmol)在THF(4.5mL)中的溶液；盛二醇的小瓶用THF(0.6mL)冲洗，其同样被转移到混合物中。1小时后将溶液温热至22℃。3小时后加入H2O(10mL)终止反应。分层。水层用EtOAc(3×10mL)洗涤。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。所得黄色油通过硅胶柱色谱纯化(15:1的石油醚:Et2O)，得到呈无色油的84(1.19g,2.20mmol,产率>98%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(2H,br s),4.93(2H,d,JAB=6.0Hz),4.84(2H,d,JAB=6.0Hz),2.85(6H,s),2.79-2.72(4H,m),2.40(2H,ddd,J=17.2,6.4,6.4Hz),2.11(2H,ddd,J=17.2,6.0,6.0Hz),1.78-1.62(8H,m)。
向包含磁力搅拌棒的50mL圆底烧瓶中装入双(甲氧基甲基醚)84(562mg,1.00mmol)和Et2O(16mL)。将混合物冷却至-78℃(干冰/丙酮浴)，其后通过注射器逐滴加入正丁基锂(2.24mL,在己烷中的1.24M溶液,3.10mmol)。将所得混合物温热至0℃(冰浴)并搅拌30分钟，经过这段时间形成白色沉淀。通过套管向混合物中加入六氯乙烷(862mg,3.60mmol)在Et2O(9mL)中的溶液；含六氯乙烷的小瓶用Et2O(1mL)冲洗，其同样被转移到混合物中。2小时后加入H2O(10mL)终止反应并将混合物温热至22℃。分层。水层用EtOAc(3×10mL)洗涤。用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。所得棕色油通过硅胶色谱纯化(30:1到15:1的石油醚:Et2O)，得到呈浅棕色粘性油的85(550mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(2H,br s),4.94(2H,d,JAB=6.4Hz),4.83(2H,d,JAB=6.0Hz),2.89(6H,s),2.79-2.72(4H,m),2.41(2H,ddd,J=17.2,6.4,6.4Hz),2.12(2H,ddd,J=17.2,6.4,6.4Hz),1.78-1.62(8H,m)。
向包含磁力搅拌棒的25mL圆底烧瓶中装入双(甲氧基甲基醚)85(550mg)和MeOH(6mL)。通过注射器逐滴加入氯化氢(610□L,在二氧六环中的4.00M溶液，2.40mmol)。2小时后用H2O(15mL)稀释混合物并随后用EtOAc(4×30mL)洗涤。用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到呈浅棕色粘性油的87(374mg)，其不经纯化直接用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(2H,br s),5.18(2H,br s),2.81-2.67(4H,m),2.36-2.25(2H,m),2.16-2.05(2H,m),1.79-1.60(8H,m)。
通过醇83的合成中使用的程序实现将二醇87保护为叔丁基二甲基甲硅烷基醚。所得黄色泡沫通过硅胶色谱纯化(15:1的石油醚:Et2O)，得到呈灰白色固体的86(440mg,0.920mmol,3步后产率92.0%)。m.p.=163–164℃;IR(纯)3537(m),2929(s),2883(s),2857(s),1451(s),1406(m),1356(m),1340(w),1318(m),1290(s),1272(s),1256(s),1212(m),1177(m),1162(m),1082(m),1036(m),984(m),968(m),858(s),841(s),801(s),760(s)cm-1;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(1H,s),7.07(1H,s),5.12(1H,s),2.81-2.66(4H,m),2.45-2.31(2H,m),2.19-1.98(2H,m),1.79-1.56(8H,m),0.78(9H,s),0.12(3H,s),–0.26(3H,s);13CNMR(100MHz,CDCl3)?δ146.9,146.4,136.1,135.9,131.9,130.8,130.7,128.7,128.1,124.8,122.6,117.4,29.4,29.3,27.2,26.9,25.9,23.1,23.0,22.9,22.8,18.6,–3.3,–4.3;HRMS(ESI+)[M+H]+C26H35Cl2O2Si计算值:477.1783,实测值:477.1768;+104(c=0.906,CHCl3)。
单醇盐络合物的立体选择性原位生成的一般程序：在充满N2的手套箱中向包含磁力搅拌棒的4mL小瓶中装入22b(5.4mg,9.1umol)、23(5.1mg,9.1umol)和C6D6(500uL)。将小瓶盖紧并将混合物搅拌1小时，其后通过移液管转移至螺旋盖NMR管中。将NMR管盖紧并用Teflon带密封。对于原位生成的络合物，仅报道顺式-亚烷基的α-碳的诊断信号。1H NMR(400MHz,C6D6δ12.92(1H,s),11.58(1H,s);d.r.=1:7(编号2，表1)。非对映体比率(d.r.)通过400MHz1H NMR分析测定并反映顺式-亚烷基异构体的比率。在某些情况下，也可检测到反式-亚烷基异构体，其通常占混合物的<5%。NMR数据汇总在表12中。
表12：1H NMR数据汇总
分离的非对映体纯络合物28b的合成：在充满N2的手套箱中向包含磁力搅拌棒的25mL梨形烧瓶中装入Mo-双(吡咯)络合物22b(150mg,254umol)和Et2O(4.0mL)。密封烧瓶并冷却至-50℃(手套箱冷冻器)。向8mL的小瓶中装入醇83(144mg,254umol)和Et2O(0.6mL)。将小瓶盖紧并冷却至-50℃(手套箱冷冻器)。搅拌Mo-双(吡咯)溶液，并通过移液管向其中加入已冷的醇溶液；盛醇的小瓶用Et2O(0.6mL,-50℃)冲洗，其同样被转移到反应混合物中，并将所得溶液温热至22℃。随着反应的进行，混合物从嫩黄色变为红色。在22℃下1小时后，减压除去挥发物，将所得残余红色固体溶解在正戊烷(5mL)中，随后真空除去正戊烷，得到红橙色粉末(可重复该程序直至获得粉末)。在剧烈搅拌下将粉末溶解在正戊烷(2mL)中，一旦全部固体已溶解，即密封烧瓶并将其冷却至-50℃(手套箱冷冻器)达12小时，其后出现大的红色晶体。真空过滤收集晶体并用冷正戊烷(～5mL,-50℃)洗涤，得到非对映体纯28b(每1分子28b含1分子正戊烷)(170mg,150umol,产率59.0%)。1H NMR(400MHz,C6D6δ?12.42(1H,s),7.31(1H,s),7.29-7.27(1H,m),7.27-7.24(1H,m),7.14-7.05(3H,m),7.03-6.98(4H,m),5.81(2H,s),4.60-3.00(2H,br),2.59-1.81(13H,m),1.81(3H,s),1.71(3H,s),1.60-1.35(8H,m),1.30-1.03(13H,m),0.99(9H,s),0.06(3H,s),0.03(3H,s);1H NMR(400MHz,CDCl3δ12.23(1H,s),7.34-7.28(2H,m),7.25-7.05(7H,m),6.97(1H,s),5.54(2H,s),4.00-3.10(2H,br),2.81-2.67(2H,m),2.51-2.32(2H,m),2.31-2.13(3H,m),2.12-2.02(1H,m),2.00-1.40(16H,m),1.77(3H,s),1.67(3H,s),1.38-1.22(4H,m),1.30(6H,d,J=6.8Hz),0.80(9H,s),–0.17(6H,s);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ291.7,157.4,153.3,147.9,147.1,136.4,134.9,134.2(br),133.8,132.5,132.0,131.7,129.3,128.4,128.3,128.2,126.3,126.0,123.1,112.4,110.3,108.4(br),55.2,34.3,31.7,29.9,29.4,28.7,28.5,28.4,27.6,26.2,24.0(br),23.7,23.1,23.0,22.8,22.6,22.5,18.8,16.2(br),14.2,–3.0,–3.1;C59H82Br2MoN2O2Si分析计算值:C,62.43;H,7.28;N,2.47;实测值:C,62.40;H,7.22;N,2.77。
原位生成催化剂28b的代表性程序：在充满N2的手套箱中向包含磁力搅拌棒的4mL小瓶中装入22b(10.0mg,16.9umol)、83(9.40mg,16.9umol)和C6H6(845uL,0.02M)；混合物变为亮橙色。给小瓶盖上盖并将溶液在22℃下搅拌1小时。通过注射器(经真空下于65℃干燥)将催化剂溶液转移到反应混合物中。
使用原位生成的催化剂进行催化对映选择性烯烃复分解的一般程序：在充满N2的手套箱中，向经烘箱干燥的装配有磁力搅拌棒的4mL小瓶中装入底物和然后装入C6H6。加入适量上述制得的手性络合物(最终底物浓度=0.1M)；将所得溶液搅拌所需的时间。然后通过暴露于空气终止反应并真空浓缩(通过400MHz1H NMR分析确定转化率%)。纯化通过硅胶色谱进行。烯烃复分解反应产物的对映体纯度通过手性GLC或HPLC分析与真实的外消旋物质对比确定。
(S)-4-甲基-2-(2-甲基烯丙基)-1-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(39)。按一般程序，用1摩尔%原位生成的手性络合物28b(41.0μL,0.02M,0.830μmol;最终底物浓度等于0.1M)处理在C6H6(790μL)中的底物38(21.1mg,0.0830mmol)。给小瓶盖上盖并将溶液搅拌30分钟。此时，通过暴露于空气来终止反应并浓缩混合物。将该未经纯化的棕色固体溶解在极少量MeOH(0.5mL)中，并加入KF(4.80mg,0.083mmol)(以脱去酚83的甲硅烷基，83具有与39相同的Rf)。将混合物搅拌30分钟。加入硅胶，浓缩混合物并通过硅胶柱色谱纯化(50:1的石油醚:Et2O)，得到呈白色固体的39(17.2mg,0.0760mmol,产率91.0%)。物理和光谱数据与先前报道化合物39的那些相同。m.p.=55–57℃;1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.91-7.87(2H,m),6.79-6.74(1H,m),5.54-5.50(1H,m),4.79-4.75(1H,m),4.69-4.66(1H,m),4.23(1H,dddd,JABX=10.0,5.2,4.0,0.8Hz),3.80(1H,app dt,JABX=16.8,1.6Hz),3.51(1H,ddddd,JABX=16.8,3.6,2.4,2.0,2.0Hz),2.40(1H,br d,JAB=16.8Hz),2.21(1H,dd,JAB=13.2,10.6Hz),2.07(1H,dd,JABX=13.6,4.0Hz),2.03(1H,d,JAB=17.2Hz),1.76(3H,br s),1.74(3H,d,J=0.8Hz);HRMS(ESI+)[M+H]+C16H22N计算值:228.1752,实测值:228.1755;对于93%e.e.(96.5:3.5e.r.)的样品，对于98%e.e.(99:1e.r.)的样品，39(93%e.e.;96.5:3.5e.r.)的对映体纯度通过手性GLC分析(CDGTA柱,20psi,130℃)与真实的外消旋物质对比确定。该反应中形成的对映体通过先前详细描述的推断进行归属。
使用0.5摩尔%原位生成的络合物28b进行更大规模ARCM：在充满N2的手套箱中向包含磁力搅拌棒的30mL小瓶中装入底物38(803mg,3.14mmol)和原位生成的络合物28b的溶液(393μL,0.04M,16.0μmol)。将所得混合物搅拌15分钟。此时，通过暴露于空气终止反应并浓缩混合物。将所得棕色固体溶解在1:1的MeOH:Et2O(4mL)中并加入KF(100mg,1.70mmol)(以脱去酚83的甲硅烷基，83具有与39相同的Rf)。将混合物搅拌30分钟，其后加入硅胶，浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱纯化(50:1的石油醚:Et2O)，得到呈白色固体的39(690mg,3.03mmol,产率96.0%)。39(91%e.e.;95.5:4.5e.r.)的对映体纯度通过手性GLC分析(CDGTA柱,20psi,130℃)与真实的外消旋物质对比确定。
(S)-4-甲基-2-(2-甲基烯丙基)-1,2,3,6-四氢吡啶(67)：按一般程序，用2.5摩尔%原位生成的手性络合物28b(两批1摩尔%(56.0μL,0.02M,1.10μmol)和一批0.5摩尔%(28.0μL,0.02M,0.550μmol)的28b；间隔～20分钟添加)处理在C6H6(976μL)中的底物66(20.0mg,0.0330mmol)并搅拌1小时(最终底物浓度=0.1M)。所得棕色油通过硅胶色谱纯化(50:1的CH2Cl2:MeOH，用2%v/v的浓NH4OH水溶液洗涤)，得到呈澄清油(挥发物)的67(15.0mg,0.0990umol,产率89.0%)。物理和光谱数据与先前报道化合物67的那些相同。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.43-5.38(1H,m),4.83-4.81(1H,m),4.78–4.76(1H,m),3.40–3.28(2H,m),2.84(1H,dddd,JAX=9.6,7.6,6.0,4.4Hz),2.16-2.11(2H,m),1.90–1.62(3H,m),1.73(3H,s),1.67(3H,s);HRMS(ESI+)[M+H]+C10H18N计算值:152.1439,实测值:152.1446;对于67%e.e.(83.5:16.5e.r.)的样品，对于87%e.e.(93.5:6.5e.r.)的样品，67(67%e.e.;83.5:16.5e.r.)的对映体纯度通过如先前所报道酰化为相应酰胺并进行手性GLC分析(CDGTA柱,15psi,120℃)与真实的外消旋物质对比确定。该反应中形成的对映体通过产物39的推断进行归属。
(S)-7-甲基-8a-(2-甲基烯丙基)-8,8a-二氢吲哚嗪-3(1H,2H,5H)-酮(49)：按一般程序，用3摩尔%原位生成的络合物28c(三批1摩尔%(21.0μL,0.02M,0.430μmol)，间隔20分钟；最终底物浓度=0.1M)处理在C6H6(364μL)中的底物48(10.0mg,0.043mmol)并搅拌1小时。所得油通过硅胶色谱纯化(2:1的EtOAc:石油醚)，得到呈无色油的49(8.00mg,0.0390umol,产率91.0%)。物理和光谱数据与先前报道化合物49的那些相同。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.41–5.37(1H,m),4.90(1H,dddd,JABX=2.0,1.5,1.5,1.5Hz),4.73–4.71(1H,m),4.32(1H,br d,JAB=18.4Hz),3.43(1H,d,JAB=18.4Hz),2.49–2.22(5H,m),2.14–2.03(2H,m),1.83–1.74(1H,m),1.75(3H,s),1.70(3H,s);HRMS(ESI+)[M+H]+C13H20NO计算值:206.1545,实测值:206.1551;对于91%e.e.(95.5:4.5e.r.)的样品，对于98%e.e.(99:1e.r.)的样品，49(91%e.e.;95.5:4.5e.r.)的对映体纯度通过手性GLC分析(CDGTA柱,20psi,140℃)与真实的外消旋物质对比确定。该反应中形成的对映体通过先前详细描述的推断进行归属。
(S)-7-甲基-8a-(2-甲基烯丙基)-1,2,3,5,8,8a-六氢吲哚嗪(45)。按一般程序，用1摩尔%原位生成的手性络合物28b(46.0μL,0.02M,0.910μmol)；最终底物浓度=0.1M)处理在C6H6(865μL)中的底物44(20.0mg,0.0910mmol)并搅拌1小时。所得棕色油通过硅胶色谱纯化(50:1的CH2Cl2:MeOH，用2%v/v的浓NH4OH水溶液洗涤)，得到呈无色油(挥发物)的45(17.3mg,0.0900umol,产率99.0%)。物理和光谱数据与先前报道化合物45的那些相同。IR(纯):3071(w),2963(s),2916(s),2880(s),1639(m),1445(s),1375(m),1356(m),1101(m),1161(m),887(s)cm-1;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.41–5.37(1H,m),4.81(1H,dddd,JABX=2.8,1.2,1.2,1.2Hz),4.64–4.62(1H,m),3.32-3.16(2H,m),2.86–2.72(2H,m),2.25(1H,d,J=12.8Hz),1.95–1.77(6H,m),1.76(3H,s),1.66(3H,s),1.53(1H,ddd,J=11.6,7.7,7.6Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ143.9,131.4,117.7,114.3,60.3,50.1,45.8,39.5,36.5,34.4,24.7,23.6,20.2;HRMS(ESI+)[M+H]+C13H22N计算值:192.1752,实测值:192.1760;对于92%e.e.(96:4e.r.)的样品，CHCl3)。45(92%e.e.;96:4e.r.)的对映体纯度通过如先前所报道氧化为相应内酰胺49并进行手性GLC分析(CDGTA柱,20psi,140℃)与真实的外消旋物质对比确定。该反应中形成的对映体通过产物49的推断进行归属。
(S)-8-甲基-9a-(2-甲基烯丙基)-2,3,5,6,9,9a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]氮杂(47)：按一般程序，用3摩尔%原位生成的手性络合物28c(三批1摩尔%(43.0μL,0.02M,2.57μmol)，大约间隔20分钟；最终底物浓度=0.1M)处理在C6H6(728μL)中的底物46(20.0mg,0.0860mmol)并搅拌1小时。所得棕色油通过硅胶色谱纯化(50:1的CH2Cl2:MeOH，用2%v/v的浓NH4OH水溶液洗涤)，得到呈无色油的47(15.2mg,0.0740umol,产率86.0%)。物理和光谱数据与先前报道的那些相同。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.49-5.44(1H,m),4.82(1H,dddd,JABX=2.8,1.6,1.6,1.6Hz),4.71–4.68(1H,m),2.96(1H,ddd,J=13.2,9.6,2.4Hz),2.90–2.76(3H,m),2.44(1H,d,JAB=15.6Hz),2.41–2.31(1H,m),2.30(1H,d,JAB=14.0Hz),2.13(1H,d,JAB=13.6Hz),2.13-2.04(1H,m),2.02(1H,d,JAB=15.6Hz),2.02-1.95(1H,m),1.81(3H,s),1.76–1.66(2H,m),1.70(3H,s),1.45(1H,ddd,JABX=12.0,9.2,9.2Hz);HRMS(ESI+)[M+H]+C14H24N计算值:206.1909,实测值:206.1915。对于81%e.e.(90.5:9.5e.r.)的样品，。47(81%e.e.;90.5:9.5e.r.)的对映体纯度通过如先前所报道氧化为相应内酰胺并进行手性GLC分析(CDGTA柱,20psi,140℃)与真实的外消旋物质对比确定。该反应中形成的对映体通过产物49的推断进行归属。
(S)-4-甲基-2-(2-甲基烯丙基)-1-苯基-2,3,6,7-四氢-1H-氮杂(41)：按一般程序，用1摩尔%原位生成的催化剂28c(20.0μL,0.02M,0.400μmol)处理在C6H6(380μL)中的底物40(10.7mg,0.040mmol)并搅拌1小时。将该未经纯化的棕色油溶解在MeOH(0.5mL)中，并加入KF(2.30mg,0.040mmol)(以脱去酚86的甲硅烷基，86具有与41相同的Rf)。将混合物搅拌30分钟。加入硅胶，浓缩混合物并通过硅胶柱色谱纯化(50:1的石油醚:Et2O)，得到呈无色油的41(8.30mg,0.340mmol,产率86.0%)。物理和光谱数据与先前报道的那些相同。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.41–5.37(1H,m),6.73(2H,d,J=8.4Hz),6.63(1H,dd,J=7.2,7.2Hz),5.31-5.27(1H,m),4.81–4.38(1H,m),4.80-4.78(1H,m),4.03(1H,dddd,J=9.2,9.2,4.4,4.4Hz),3.72(1H,ddd,JABX=15.6,12.0,3.6Hz),3.52(1H,ddd,JABX=15.6,4.4,4.4Hz),2.64–2.44(3H,m),2.27–2.13(3H,m),1.82(3H,s),1.70(3H,d,J=1.6Hz);HRMS(ESI+)[M+H]+C17H24N计算值:242.1909,实测值:242.1901;对于93%e.e.(96.5:3.5e.r.)的样品，CHCl3)；对于95%e.e.(97.5:2.5e.r.)的样品，CHCl3)]。41(93%e.e.;96.5:3.5e.r.)的对映体纯度通过手性HPLC分析(Chiralpak OD柱,100%己烷,1.0mL/min,254nm)与真实的外消旋物质对比确定。该反应中形成的对映体通过产物39的推断进行归属。
(S)-7-(4-溴苯基)-2,2,5-三甲基-7-(2-甲基烯丙基)-2,3,6,7-四氢-1,2-oxasilepine(56)。按一般程序，用1摩尔%原位生成的催化剂28c(19.0μL,0.02M,0.380μmol；最终底物浓度=0.1M)处理在C6H6(360μL)中的底物55(14.8mg,0.0380mmol)并搅拌1小时。所得棕色油通过硅胶色谱纯化(100%石油醚)，得到呈无色油的56(11.6mg,0.0320mmol,产率84.0%)。物理和光谱数据与先前报道的那些相同。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41–7.37(2H,m),7.26–7.24(2H,m),5.59(1H,ddd,J=7.2,7.2,1.2Hz),4.62(1H,br s),4.46(1H,br s),2.77(1H,d,JAB=14.0Hz),2.62(1H,d,JAB=17.6Hz),2.59(1H,d,JAB=18.0Hz),2.48(1H,d,JAB=14.0Hz),1.58(1H,dd,JABX=14.8,6.0Hz),1.50(3H,s),1.44–1.37(1H,m),1.35(3H,s),0.24(3H,s),0.20(3H,s);HRMS(ESI+)[M+H]+C18H26BrOSi计算值:365.0936,实测值:365.0945。对于88%e.e.(94:6e.r.)的样品，?56(88%e.e.;94:6e.r.)的对映体纯度通过如前所述对oxasilepine56protiodesilylation并进行手性HPLC分析(Chiralcel OD-(R),99:1的己烷:i-PrOH,1.0mL/min，228nm)与真实的外消旋物质对比确定。该反应中形成的对映体通过用先前详细描述的推断进行归属。
四脱氢(+)-白坚木皮胺(61)：按一般程序，用1摩尔%原位生成的手性络合物28c(16.5μL,0.02M,0.331μmol；最终底物浓度=0.5M)处理在C6H6(50μL)中的三烯60(10.1mg,0.033mmol)并搅拌1小时。所得棕色油通过硅胶色谱纯化(8:1的石油醚:Et2O，用2%v/v的浓NH4OH水溶液洗涤)，得到呈无色油的61(7.70mg,0.0277mmol,产率84.0%)。IR(纯):3400(s),3023(w),2912(s),2846(m),2783(m),2727(m),1632(m),1462(s),1435(m),1333(m),1299(m),1164(m),999(m),911(m),740(s)cm-1;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78(1H,br s),7.51–7.47(1H,m),7.31–7.28(1H,m),7.13–7.05(2H,m),5.90(1H,ddd,J=9.9,4.8,1.5Hz),5.61(1H,dd,JABX=17.5,10.5Hz),5.44(1H,ddd,J=9.9,4.0,2.0Hz),4.92(1H,dd,J=6.8,1.3Hz),4.88(1H,s),3.73(1H,ddd,JABX=14.2,10.5,1.5Hz),3.32–3.25(1H,m),3.13-3.07(1H,m),2.88–2.82(1H,m),2.80–2.64(4H,m),2.42-2.33(2H,m),2.01-1.86(2H,m);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ145.8,139.3,135.5,132.2,128.9,127.5,120.9,119.0,118.0,112.0,110.1,110.1,59.3,54.1,52.0,43.6,40.1,25.5,23.0;HRMS(ESI+)[M+H]+C19H23N2计算值:279.1861,实测值:279.1854。对于96%e.e.(98:2e.r.)的样品，CHCl3)。2(96%e.e.;98:2e.r.)的对映体纯度通过手性HPLC分析(Chiralpak OD,95:5的己烷:i-PrOH,1.0mL/min,254nm)与真实的外消旋物质对比确定。绝对立体化学通过随后的催化氢化获得(+)-白坚木皮胺来确定(见下面)。
(+)-白坚木皮胺：向包含磁力搅拌棒的4mL小瓶中装入二烯61(5.40mg,19.4umol)和5摩尔%的PtO2(0.220mg,194uL,在EtOH中的0.1M多相分散体)。用隔板盖住小瓶并用通过气囊供给的1atm H2处理搅拌的悬浮体。在确保以H2换掉气氛的短时吹扫后，将混合物搅拌1小时。此时，使混合物通过硅胶塞并用CH2Cl2洗脱，用2%v/v的浓NH4OH水溶液(10mL)洗涤。移除挥发物后得到无色油，将无色油通过硅胶色谱纯化(CH2Cl2，用2%v/v的浓NH4OH水溶液洗涤)，得到呈白色固体的(+)-白坚木皮胺(5.30mg,18.8umol,产率97.0%)。m.p.=143–144℃[文献147–149℃];IR(纯):3403(s),2957(m),2921(s),2850(s),2784(m),2730(m),1462(s),1440(m),1348(w),1131(w),741(s)cm-1;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ?7.70(1H,br s),7.49-7.47(1H,m),7.29-7.26(1H,m),7.09(1H,td,J=7.2,1.6Hz),7.06(1H,td,J=7.2,1.6Hz),3.25(1H,bs d,J=11.6Hz),2.94(1H,ddd,JABX=14.8,11.6,4.8Hz),2.84(1H,ddd,JABX=14.8,4.4,2.8Hz),2.74(1H,ddd,JABX=15.6,10.4,2.0Hz),2.67(1H,ddd,JABX=15.2,7.2,2.0Hz),2.48-2.43(1H,m),2.41(1H,dd,J=4.4,2.8Hz),2.33(1H,td,J=11.6,4.4Hz),2.25(1H,td,J=11.6,11.6,2.8Hz),1.92(1H,ddd,J=14.0,6.8,2.0Hz),1.65-1.53(2H,m),1.50(1H,d,J=11.6Hz),1.33-1.08(5H,m),0.85(3H,t,J=7.2Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ?140.0,135.0,129.1,120.3,118.8,117.5,110.1,108.9,56.9,55.2,53.4,37.3,34.9,33.6,32.2,22.8,22.6,22.1,7.9;HRMS(ESI+)[M+H]+C19H27N2计算值:283.2174,实测值:283.2183;对于96%e.e.(98:2e.r.)的样品， [ &alpha; ] D 20 + 117 ( c = 0.180 , CH Cl 3 ) ] .
实施例13
采用Mo络合物28b进行开环交叉复分解以产生高Z含量(例如高Z:E比率)的产物。如图36和37所示，28b催化闭环烯炔复分解以良好的产率和高Z含量(例如>98%)产生产物。
实施例14
采用Mo络合物28b进行对映选择性闭环烯炔复分解反应。如图38和39所示，28b催化闭环烯炔复分解以良好的产率和良好的对映选择性(例如60%和90%)产生产物。烯炔复分解反应通常在乙烯的存在下进行(参见例如图38)，乙烯改善产物的产率。所产生的产物>98%为Z-异构体。
实施例15
研究了如图40A所示环状烯烃69与乙烯基醚90之间形成产物91的开环交叉复分解。图40B示出当采用先前报道的催化剂时复分解反应的结果。图40C示出当根据一些实施方案采用本发明催化剂时复分解反应的结果。本发明的催化剂能以>98%的Z选择性形成91。图41B示出当使用28b时制得的产物的其他实例。
实施例16
下面的实施例描述选择用于特定发明中的催化剂时可能考虑的各种因素。
不希望受理论束缚，在一些情况下，包含两个电子上不同的配体的高氧化态络合物可以是烯烃复分解的有效促进剂。如图18B所示，受体配体(如I中的“A”)可提供足够的金属路易斯酸性，这可促进路易斯碱性烯烃的结合。有效的烯烃配位可因空间上易接近的配位结合位点的存在得到增强，所述配位结合位点可通过例如改变起初的四面体络合物I的结构得到(图18B)。已提出，供电子团“D”可导致I不对称地扭曲且配体D可与最可利用的金属轨道相互作用，使得具有开放配位位点的三角棱柱络合物在能量上更易接近。该供体配体因此可占据II中的顶点位点，其中亚烷基、受体和亚氨基配体构成三角棱柱的基础平面，反位仅结合弱结合的烯烃(反位效应)。所得络合物III可导致三角双锥IV，其可发生容易的裂环，其中构成被释放的烯烃的金属环丁烷碳位于D的反位，从而提供V。在一些情况下，前述电子效应可促进络合物V形成。这样的情况可能暗示了催化循环的两个阶段的加速，包括底物-催化剂结合和金属环丁烷分解。
在一些情况下，这样的观察可在亚氨基、醇盐和/或亚烷基配体的选择中提供指导。例如，对于希望产生高Z:E比率的产物的复分解反应，可利用Mo单芳基氧化物的灵活性。结合足够小的亚氨基取代基(与芳基氧化物)选择空间上有要求并自由旋转的芳基氧化物配体(例如绕Mo-O键旋转)可通过顺式亚烷基异构体(例如I,图19)和全-Z金属环丁烷(例如II，图19)促进反应，产生Z-链烯产物。相比之下，在一些实施方案中，刚性连接的手性二齿配体可呈现极其不明显的空间位阻，从而导致反式亚烷基和反式-取代的金属环丁烷成为能量上可行的中间体，因此导致低Z:E比率。
作为另一实例，较大的芳基亚氨基单元(如2,6-异丙基苯基亚氨基)与相当大的芳基氧化物单元一起可构成对于必需的顺式或反式亚烷基的形成和随后的形成高Z:E比率的产物的交叉复分解而言空间要求过大的Mo络合物。因此，用较小亚氨基配体(如金刚烷基亚氨基)替代所述亚氨基单元可提高催化剂的活性以及促进具有Z双键的产物的形成。
作为另一非限制性实例，图20A和20B示出使用本发明的两种Mo络合物的复分解反应的结果。支持配体大小的改变(如在这种情况下，吡咯基上的甲基)影响产物的对映体过量。
在一些情况下，与包含非立体异构源金属中心的催化剂相比，包含立体异构源金属中心的催化剂可具有改进的催化活性和/或立体选择性。不希望受理论束缚，这可能是由于例如在复分解反应过程中形成能量上可接近的金属环丁烷中间体。如图17所示，与催化剂B(例如图17中E或F)相比，金属催化剂A可采取具有较低应变的构象(例如图17中C或D)，这是因为催化剂A包含单齿配体而催化剂B包含二齿配体。此外，如图17所示，立体异构源金属中心的存在可在金属中心处提供电子不对称性，这可导致催化活性提高。
实施例17
表13-18提供图22所示Mo络合物28b(07190)的晶体数据和结构信息。
表13：07190的晶体数据和结构精修
表14：07190的原子坐标(×104)和等效各向同性位移参数U(eq)定义为正交化Uij张量的迹的三分之一。
表15：07190的键长和键角[°]
用来生成等效原子的对称变换:
表16：07190的各向异性位移参数各向异性位移因子指数呈如下形式：–2p2[h2a*2U11+...+2hka*b*U12]
表17：07190的氢坐标(x104)和各向同性位移参数
表18：07190的扭转角[°]
虽然本文描述和说明了本发明的若干实施方案，但本领域技术人员将容易地想到多种实现本文所述功能和/或获得本文所述结果和/或一种或更多种本文所述优势的其他措施和/或结构，各个这类变体和/或改变均被视为在本发明的范围之内。更一般地说，本领域技术人员将容易地理解本文所描述的所有参数、尺寸、材料和/或构造是示例性的，实际的参数、尺寸、材料和/或构造将取决于使用本发明的公开的具体应用。本领域技术人员会认识到或能用常规实验方法确定本文所述本发明的具体实施方案的许多等价物。因此应理解前述实施方案仅是以实例的方式给出的，在附随的权利要求书及其等价物的范围内，本发明可以以所具体描述和要求保护的方式之外的方式实施。本发明旨在提供本文所述的各个特征、系统、物品、材料、成套元件和/或方法。此外，两种或更多种这类特征、系统、物品、材料、成套元件和/或方法的组合也包括在本发明的范围之内，如果这类特征、系统、物品、材料、成套元件和/或方法互不矛盾的话。
除非明确指出相反，否则本说明书和权利要求书中没有用数量词修饰的表述应理解为指“至少一个”。
本说明书和权利要求书中用到的表述“和/或”应理解为指这样连结起来的要素之“任一者或二者”，即要素有时连在一起出现、有时分开出现。除非明确指出相反，否则除“和/或”从句明确指出的要素外，其他要素也可任选存在，无论与那些明确指出的要素相关还是不相关。因此，作为非限制性的实例，当与开放式语言如“包含”一起使用时，“A和/或B”的提及在一个实施方案中可指A而无B(任选包括B之外的要素)；在另一个实施方案中可指B而无A(任选包括A之外的要素)；而在另一个实施方案中可指A和B(任选包括其他要素)；等。
本说明书和权利要求书中用到的“或”应理解为具有与上面定义的“和/或”相同的含义。例如，在分开列表中的编号时，“或”或“和/或”应理解为包括的，即包括许多要素或要素列表中的至少一个但也包括一个以上，并任选包括另外的未列出的编号。仅明确指出相反的术语例如“仅一个”或“正好一个”或当在权利要求书中使用“由……组成”时将指包括许多要素或要素列表中的正好一个要素。一般而言，仅当前面有排他性的术语如“任一”“其中之一”“仅其中之一”或“正好其中之一”时，本文所用的术语“或”应理解为指排他的或者(即“一个或另一个而非二者”)。权利要求书中用到的“基本由……组成”应具有专利法领域中所用的其通常含义。
本说明书和权利要求书中关于一个或更多个要素的列表所用到的表述“至少一个”应理解为指选自要素列表中任何一个或更多个要素的至少一个要素，但不一定包括要素列表内明确列出的至少每一个要素，也不排除要素列表中要素的任意组合。在该定义下，除表述“至少一个”所指的要素列表内明确指出的要素外的要素也可任选存在，而无论其与那些明确指出的要素相关还是不相关。因此，作为非限制性的实例，“A和B中的至少一个”(或等价地，“A或B中的至少一个”，或等价地，“A和/或B中的至少一个”在一个实施方案中可指至少一个、任选包括一个以上A而无B存在(并任选包括B之外的要素)；在另一个实施方案中可指至少一个、任选包括一个以上B而无A存在(并任选包括A之外的要素)；而在另一个实施方案中可指至少一个、任选包括一个以上A和至少一个、任选包括一个以上B(并任选包括其他要素)；等。
在权利要求书及上面的说明书中，所有过渡表述如“包含”“包括”“带有”“有”“含”“涉及”“持有”等均应理解为开放式的，即指包括但不限于。仅过渡表述“由……组成”和“基本由……组成”应分别为封闭或半封闭式的过渡表述，如美国专利局专利审查程序手册第2111.03部分中所规定的。

Claims (6)

1.一种催化反应的方法，包括：
在反应容器中用包含立体异构源金属原子和两个或更多个配体的催化剂催化复分解反应，其中与所述金属络合物相关联的各个配体通过所述配体的一个位点与所述立体异构源金属原子键合，并且其中所述复分解反应以高于50%的对映体过量产生产物。
2.一种催化反应的方法，包括：
在反应容器中用包含立体异构源金属原子和无对称平面的单齿醇的催化剂催化复分解反应，其中所述复分解反应以高于50%的对映体过量产生产物。
3.一种方法，包括：
通过开环交叉复分解反应使包含环状烯烃的第一物质与包含烯烃的第二物质反应以产生包含双键的产物，所述双键包含所述第一物质的原子和所述第二物质的原子，
其中所述双键以有利于Z-异构体的高于约3:1的Z:E比率产生。
4.一种方法，包括：
通过交叉复分解反应使包含烯烃的第一物质与包含烯烃的第二物质反应以产生包含双键的产物，所述双键包含所述第一物质的原子和所述第二物质的原子，
其中所述双键以有利于Z-异构体的高于约1:1的Z:E比率产生。
5.一种方法，包括：
通过复分解反应使包含烯烃的第一物质与包含炔烃的第二物质反应以产生包含双键和至少一个立体异构源碳的产物，所述双键包含所述第一物质的原子和所述第二物质的原子，
其中所述至少一个立体异构源碳原子以高于约50%的对映体过量产生。
6.一种方法，包括：
通过复分解反应使包含烯烃的第一物质与包含乙烯基醚的第二物质反应以产生包含双键的产物，所述双键包含所述第一物质的原子和所述第二物质的原子，
其中所述双键以有利于Z-异构体的高于约4:1的Z:E比率产生。
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