JP2021506814A - 安定化ペプチドによって介在される標的タンパク質の分解 - Google Patents
安定化ペプチドによって介在される標的タンパク質の分解 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021506814A JP2021506814A JP2020532803A JP2020532803A JP2021506814A JP 2021506814 A JP2021506814 A JP 2021506814A JP 2020532803 A JP2020532803 A JP 2020532803A JP 2020532803 A JP2020532803 A JP 2020532803A JP 2021506814 A JP2021506814 A JP 2021506814A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- peptide
- protein
- amino acid
- seq
- staple
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 856
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims abstract description 402
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title claims abstract description 398
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 199
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 title claims abstract description 79
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 title claims abstract description 79
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 title description 136
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 title description 10
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims abstract description 114
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 78
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 78
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 75
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 62
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 50
- 101100273635 Rattus norvegicus Ccn5 gene Proteins 0.000 claims abstract description 46
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 167
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 claims description 126
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 claims description 115
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 claims description 115
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 114
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 claims description 107
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 102
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 57
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 56
- -1 BCLXL Proteins 0.000 claims description 54
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 45
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 claims description 43
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 claims description 43
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims description 43
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims description 43
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 34
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 claims description 28
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 claims description 27
- 101710105178 F-box/WD repeat-containing protein 7 Proteins 0.000 claims description 27
- 102100028138 F-box/WD repeat-containing protein 7 Human genes 0.000 claims description 27
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 claims description 25
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 claims description 21
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 claims description 21
- 108091012583 BCL2 Proteins 0.000 claims description 21
- 102100028137 F-box/WD repeat-containing protein 8 Human genes 0.000 claims description 21
- 101001060235 Homo sapiens F-box/WD repeat-containing protein 8 Proteins 0.000 claims description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 21
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 claims description 21
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims description 20
- 102100032257 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 claims description 19
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 19
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 19
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 19
- 102100038577 F-box/WD repeat-containing protein 11 Human genes 0.000 claims description 18
- 101001030696 Homo sapiens F-box/WD repeat-containing protein 11 Proteins 0.000 claims description 18
- 102100029584 DDB1- and CUL4-associated factor 4 Human genes 0.000 claims description 17
- 101000917421 Homo sapiens DDB1- and CUL4-associated factor 4 Proteins 0.000 claims description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 17
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 17
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 17
- 102100023990 60S ribosomal protein L17 Human genes 0.000 claims description 16
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 claims description 16
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 claims description 16
- 102100021590 Bcl-2-like protein 10 Human genes 0.000 claims description 16
- 102100026008 Breakpoint cluster region protein Human genes 0.000 claims description 16
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 claims description 16
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 claims description 16
- 102100031077 Calcineurin B homologous protein 3 Human genes 0.000 claims description 16
- 101710147325 Calcineurin B homologous protein 3 Proteins 0.000 claims description 16
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 claims description 16
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 claims description 16
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 claims description 16
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 claims description 16
- 102100029974 GTPase HRas Human genes 0.000 claims description 16
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 claims description 16
- 102100038970 Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Human genes 0.000 claims description 16
- 101000971082 Homo sapiens Bcl-2-like protein 10 Proteins 0.000 claims description 16
- 101000933320 Homo sapiens Breakpoint cluster region protein Proteins 0.000 claims description 16
- 101000584633 Homo sapiens GTPase HRas Proteins 0.000 claims description 16
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 claims description 16
- 101000882127 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Proteins 0.000 claims description 16
- 101000980354 Homo sapiens Protein Mdm4 Proteins 0.000 claims description 16
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 claims description 16
- 108010050345 Microphthalmia-Associated Transcription Factor Proteins 0.000 claims description 16
- 102000013760 Microphthalmia-Associated Transcription Factor Human genes 0.000 claims description 16
- 101100523539 Mus musculus Raf1 gene Proteins 0.000 claims description 16
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 claims description 16
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 claims description 16
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 claims description 16
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 claims description 16
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 16
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 claims description 16
- 102100024314 Protein Mdm4 Human genes 0.000 claims description 16
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 claims description 16
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 claims description 16
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 claims description 16
- 108700020987 Wnt-1 Proteins 0.000 claims description 16
- 102000052547 Wnt-1 Human genes 0.000 claims description 16
- 102000035118 modified proteins Human genes 0.000 claims description 16
- 108091005573 modified proteins Proteins 0.000 claims description 16
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 claims description 16
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 claims description 16
- 102100027308 Apoptosis regulator BAX Human genes 0.000 claims description 15
- 108090000433 Aurora kinases Proteins 0.000 claims description 15
- 102000003989 Aurora kinases Human genes 0.000 claims description 15
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 claims description 15
- 108060001826 COP1 Proteins 0.000 claims description 15
- 102000003910 Cyclin D Human genes 0.000 claims description 15
- 108090000259 Cyclin D Proteins 0.000 claims description 15
- 102000003909 Cyclin E Human genes 0.000 claims description 15
- 108090000257 Cyclin E Proteins 0.000 claims description 15
- 102100029582 DDB1- and CUL4-associated factor 1 Human genes 0.000 claims description 15
- 102100022822 E3 ubiquitin-protein ligase RFWD3 Human genes 0.000 claims description 15
- 102100024816 E3 ubiquitin-protein ligase TRAF7 Human genes 0.000 claims description 15
- 101000917426 Homo sapiens DDB1- and CUL4-associated factor 1 Proteins 0.000 claims description 15
- 101000756779 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase RFWD3 Proteins 0.000 claims description 15
- 101000830899 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRAF7 Proteins 0.000 claims description 15
- 101001045444 Proteus vulgaris Endoribonuclease HigB Proteins 0.000 claims description 15
- 101001100822 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) Pyocin-S2 Proteins 0.000 claims description 15
- 101001100831 Pseudomonas aeruginosa Pyocin-S1 Proteins 0.000 claims description 15
- 108091007854 Cdh1/Fizzy-related Proteins 0.000 claims description 14
- 102000038594 Cdh1/Fizzy-related Human genes 0.000 claims description 14
- 102100029583 DDB1- and CUL4-associated factor 5 Human genes 0.000 claims description 14
- 108050001049 Extracellular proteins Proteins 0.000 claims description 14
- 102100038580 F-box/WD repeat-containing protein 10 Human genes 0.000 claims description 14
- 102100038575 F-box/WD repeat-containing protein 12 Human genes 0.000 claims description 14
- 108091007026 FBXW10 Proteins 0.000 claims description 14
- 101000917422 Homo sapiens DDB1- and CUL4-associated factor 5 Proteins 0.000 claims description 14
- 101001030693 Homo sapiens F-box/WD repeat-containing protein 12 Proteins 0.000 claims description 14
- 101001030211 Homo sapiens Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 claims description 14
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 claims description 14
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 claims description 14
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 claims description 14
- 102100027166 Activating molecule in BECN1-regulated autophagy protein 1 Human genes 0.000 claims description 13
- 102100021215 Denticleless protein homolog Human genes 0.000 claims description 13
- 102100039289 Glial fibrillary acidic protein Human genes 0.000 claims description 13
- 101710193519 Glial fibrillary acidic protein Proteins 0.000 claims description 13
- 101000836967 Homo sapiens Activating molecule in BECN1-regulated autophagy protein 1 Proteins 0.000 claims description 13
- 101000968287 Homo sapiens Denticleless protein homolog Proteins 0.000 claims description 13
- 102100040347 TAR DNA-binding protein 43 Human genes 0.000 claims description 13
- 101710150875 TAR DNA-binding protein 43 Proteins 0.000 claims description 13
- 210000005046 glial fibrillary acidic protein Anatomy 0.000 claims description 13
- 239000000411 inducer Substances 0.000 claims description 13
- 230000001788 irregular Effects 0.000 claims description 13
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 claims description 12
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 claims description 12
- 108700020472 CDC20 Proteins 0.000 claims description 12
- 101150023302 Cdc20 gene Proteins 0.000 claims description 12
- 102100038099 Cell division cycle protein 20 homolog Human genes 0.000 claims description 12
- 108700037122 EWS-FLI fusion Proteins 0.000 claims description 12
- 102000003890 RNA-binding protein FUS Human genes 0.000 claims description 12
- 108090000292 RNA-binding protein FUS Proteins 0.000 claims description 12
- 101100010298 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) pol2 gene Proteins 0.000 claims description 12
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 claims description 12
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 claims description 12
- 102100029892 Bromodomain and WD repeat-containing protein 1 Human genes 0.000 claims description 11
- 102100021809 Chorionic somatomammotropin hormone 1 Human genes 0.000 claims description 11
- 108010076010 Cystathionine beta-lyase Proteins 0.000 claims description 11
- 102100039768 DDB1- and CUL4-associated factor 15 Human genes 0.000 claims description 11
- 102100029586 DDB1- and CUL4-associated factor 16 Human genes 0.000 claims description 11
- 102100029581 DDB1- and CUL4-associated factor 17 Human genes 0.000 claims description 11
- 102000012677 DET1 Human genes 0.000 claims description 11
- 101150113651 DET1 gene Proteins 0.000 claims description 11
- 102100021122 DNA damage-binding protein 2 Human genes 0.000 claims description 11
- 101000745420 Dictyostelium discoideum Contact site A protein Proteins 0.000 claims description 11
- 102100035813 E3 ubiquitin-protein ligase CBL Human genes 0.000 claims description 11
- 102100021838 E3 ubiquitin-protein ligase SIAH1 Human genes 0.000 claims description 11
- 102100028146 F-box/WD repeat-containing protein 2 Human genes 0.000 claims description 11
- 102100028147 F-box/WD repeat-containing protein 4 Human genes 0.000 claims description 11
- 102100040672 F-box/WD repeat-containing protein 9 Human genes 0.000 claims description 11
- 102000013345 FBXW5 Human genes 0.000 claims description 11
- 101150101596 FBXW5 gene Proteins 0.000 claims description 11
- 101000794040 Homo sapiens Bromodomain and WD repeat-containing protein 1 Proteins 0.000 claims description 11
- 101000895818 Homo sapiens Chorionic somatomammotropin hormone 1 Proteins 0.000 claims description 11
- 101000885463 Homo sapiens DDB1- and CUL4-associated factor 15 Proteins 0.000 claims description 11
- 101000917435 Homo sapiens DDB1- and CUL4-associated factor 16 Proteins 0.000 claims description 11
- 101000917433 Homo sapiens DDB1- and CUL4-associated factor 17 Proteins 0.000 claims description 11
- 101001041466 Homo sapiens DNA damage-binding protein 2 Proteins 0.000 claims description 11
- 101000920778 Homo sapiens DNA excision repair protein ERCC-8 Proteins 0.000 claims description 11
- 101000616722 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase SIAH1 Proteins 0.000 claims description 11
- 101001060245 Homo sapiens F-box/WD repeat-containing protein 2 Proteins 0.000 claims description 11
- 101001060244 Homo sapiens F-box/WD repeat-containing protein 4 Proteins 0.000 claims description 11
- 101000892315 Homo sapiens F-box/WD repeat-containing protein 9 Proteins 0.000 claims description 11
- 101001091328 Homo sapiens Kelch-like protein 12 Proteins 0.000 claims description 11
- 101001091320 Homo sapiens Kelch-like protein 13 Proteins 0.000 claims description 11
- 101001049213 Homo sapiens Kelch-like protein 15 Proteins 0.000 claims description 11
- 101001049204 Homo sapiens Kelch-like protein 20 Proteins 0.000 claims description 11
- 101001006887 Homo sapiens Kelch-like protein 21 Proteins 0.000 claims description 11
- 101001006878 Homo sapiens Kelch-like protein 24 Proteins 0.000 claims description 11
- 101001027207 Homo sapiens Kelch-like protein 40 Proteins 0.000 claims description 11
- 101001027190 Homo sapiens Kelch-like protein 42 Proteins 0.000 claims description 11
- 101001008857 Homo sapiens Kelch-like protein 7 Proteins 0.000 claims description 11
- 101001126819 Homo sapiens PH-interacting protein Proteins 0.000 claims description 11
- 101000872514 Homo sapiens Probable E3 ubiquitin-protein ligase HERC1 Proteins 0.000 claims description 11
- 101000804811 Homo sapiens WD repeat and SOCS box-containing protein 1 Proteins 0.000 claims description 11
- 101000804821 Homo sapiens WD repeat and SOCS box-containing protein 2 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100034855 Kelch-like protein 12 Human genes 0.000 claims description 11
- 102100034861 Kelch-like protein 13 Human genes 0.000 claims description 11
- 102100023682 Kelch-like protein 15 Human genes 0.000 claims description 11
- 102100023681 Kelch-like protein 20 Human genes 0.000 claims description 11
- 102100027799 Kelch-like protein 21 Human genes 0.000 claims description 11
- 102100027794 Kelch-like protein 24 Human genes 0.000 claims description 11
- 102100037656 Kelch-like protein 40 Human genes 0.000 claims description 11
- 102100037641 Kelch-like protein 42 Human genes 0.000 claims description 11
- 102100027789 Kelch-like protein 7 Human genes 0.000 claims description 11
- 101100173416 Mus musculus Btrc gene Proteins 0.000 claims description 11
- 102100030275 PH-interacting protein Human genes 0.000 claims description 11
- 102100034747 Probable E3 ubiquitin-protein ligase HERC1 Human genes 0.000 claims description 11
- 102100035334 WD repeat and SOCS box-containing protein 1 Human genes 0.000 claims description 11
- 102100035329 WD repeat and SOCS box-containing protein 2 Human genes 0.000 claims description 11
- 101100482130 Xenopus laevis fbxw1 gene Proteins 0.000 claims description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 11
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 claims description 10
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 claims description 10
- 102000001760 Notch3 Receptor Human genes 0.000 claims description 10
- 108010029756 Notch3 Receptor Proteins 0.000 claims description 10
- 102000038566 DCAFs Human genes 0.000 claims description 9
- 108091007824 DCAFs Proteins 0.000 claims description 9
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 101001045824 Homo sapiens Kelch-like protein 3 Proteins 0.000 claims description 7
- 102100022101 Kelch-like protein 3 Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 claims description 7
- 102100039823 DDB1- and CUL4-associated factor 13 Human genes 0.000 claims description 6
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000885476 Homo sapiens DDB1- and CUL4-associated factor 13 Proteins 0.000 claims description 6
- 230000018883 protein targeting Effects 0.000 claims description 6
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 5
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 claims 5
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 claims 5
- 102000003802 alpha-Synuclein Human genes 0.000 claims 4
- 102000015347 COP1 Human genes 0.000 claims 2
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 claims 2
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 claims 2
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 18
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 328
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 137
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 97
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 69
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 30
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 30
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 30
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 28
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 28
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 108091005625 BRD4 Proteins 0.000 description 20
- 102100029895 Bromodomain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 20
- 108010014778 ATSP-7041 Proteins 0.000 description 19
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 18
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 18
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 18
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 17
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 17
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 15
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 14
- 102100025634 Caspase recruitment domain-containing protein 16 Human genes 0.000 description 13
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 13
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 13
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101000642268 Homo sapiens Speckle-type POZ protein Proteins 0.000 description 12
- 102100036422 Speckle-type POZ protein Human genes 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 12
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 12
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 12
- 102100025401 Breast cancer type 1 susceptibility protein Human genes 0.000 description 11
- 102100032543 Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate 3-phosphatase and dual-specificity protein phosphatase PTEN Human genes 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 11
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 11
- 102100029587 DDB1- and CUL4-associated factor 6 Human genes 0.000 description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101000917420 Homo sapiens DDB1- and CUL4-associated factor 6 Proteins 0.000 description 10
- 101000941994 Homo sapiens Protein cereblon Proteins 0.000 description 10
- 102100032783 Protein cereblon Human genes 0.000 description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 8
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 8
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 8
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 8
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 8
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 8
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 8
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 7
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 7
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 7
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 7
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000036578 BRCA1–BARD1 Human genes 0.000 description 6
- 108091007356 BRCA1–BARD1 Proteins 0.000 description 6
- 102100027522 Baculoviral IAP repeat-containing protein 7 Human genes 0.000 description 6
- UOAXMMISMWRAMK-SNVBAGLBSA-N C(=CCCCCCC)N[C@H](C)C(=O)O Chemical compound C(=CCCCCCC)N[C@H](C)C(=O)O UOAXMMISMWRAMK-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 6
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 6
- 101100477839 Drosophila melanogaster Smurf gene Proteins 0.000 description 6
- 102100038509 E3 ubiquitin-protein ligase ARIH1 Human genes 0.000 description 6
- 102100031788 E3 ubiquitin-protein ligase MYLIP Human genes 0.000 description 6
- 102100031534 E3 ubiquitin-protein ligase RNF144A Human genes 0.000 description 6
- 102100039503 E3 ubiquitin-protein ligase RNF31 Human genes 0.000 description 6
- 101710109262 E3 ubiquitin-protein ligase RNF31 Proteins 0.000 description 6
- 102100021820 E3 ubiquitin-protein ligase RNF4 Human genes 0.000 description 6
- 108030001237 HECT-type E3 ubiquitin transferases Proteins 0.000 description 6
- 102000055218 HECT-type E3 ubiquitin transferases Human genes 0.000 description 6
- 101000936083 Homo sapiens Baculoviral IAP repeat-containing protein 7 Proteins 0.000 description 6
- 101000808922 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase ARIH1 Proteins 0.000 description 6
- 101001130270 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase RNF144A Proteins 0.000 description 6
- 101001107086 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase RNF4 Proteins 0.000 description 6
- 101100079063 Homo sapiens MYLIP gene Proteins 0.000 description 6
- 101100155061 Homo sapiens UBE3A gene Proteins 0.000 description 6
- 101100155062 Mus musculus Ube3a gene Proteins 0.000 description 6
- 102000036768 RBR-type E3 ubiquitin transferases Human genes 0.000 description 6
- 108030001251 RBR-type E3 ubiquitin transferases Proteins 0.000 description 6
- 102000034442 RING-type E3 ubiquitin transferases Human genes 0.000 description 6
- 108030001238 RING-type E3 ubiquitin transferases Proteins 0.000 description 6
- 102000019355 Synuclein Human genes 0.000 description 6
- 108050006783 Synuclein Proteins 0.000 description 6
- 102100022405 Tripartite motif-containing protein 5 Human genes 0.000 description 6
- 101710130650 Tripartite motif-containing protein 5 Proteins 0.000 description 6
- 102100030434 Ubiquitin-protein ligase E3A Human genes 0.000 description 6
- PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N benzylidene(dichloro)ruthenium;tricyclohexylphosphanium Chemical compound Cl[Ru](Cl)=CC1=CC=CC=C1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1 PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000011984 grubbs catalyst Substances 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100025182 DDB1- and CUL4-associated factor 10 Human genes 0.000 description 5
- 101000721261 Homo sapiens DDB1- and CUL4-associated factor 10 Proteins 0.000 description 5
- 102000004034 Kelch-Like ECH-Associated Protein 1 Human genes 0.000 description 5
- 108090000484 Kelch-Like ECH-Associated Protein 1 Proteins 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- JGQPZPLJOBHHBK-UFXYQILXSA-N dBET6 Chemical compound Cc1sc-2c(c1C)C(=N[C@@H](CC(=O)NCCCCCCCCNC(=O)COc1cccc3C(=O)N(C4CCC(=O)NC4=O)C(=O)c13)c1nnc(C)n-21)c1ccc(Cl)cc1 JGQPZPLJOBHHBK-UFXYQILXSA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- 102100026596 Bcl-2-like protein 1 Human genes 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 101000765923 Homo sapiens Bcl-2-like protein 1 Proteins 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 4
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- BURVSCKWRUZTPY-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(cyclobutylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCC1 BURVSCKWRUZTPY-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- AERCCJGORROTKW-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-2-methylhept-6-enoic acid Chemical group OC(=O)[C@](N)(C)CCCC=C AERCCJGORROTKW-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 102100026882 Alpha-synuclein Human genes 0.000 description 3
- 101100152881 Arabidopsis thaliana THAL gene Proteins 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- 101001030691 Homo sapiens F-box/WD repeat-containing protein 1A Proteins 0.000 description 3
- 101000772913 Homo sapiens Ubiquitin-conjugating enzyme E2 D3 Proteins 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical group CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 102100020814 Sequestosome-1 Human genes 0.000 description 3
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 3
- 102100030425 Ubiquitin-conjugating enzyme E2 D3 Human genes 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000749 co-immunoprecipitation Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 3
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 3
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 3
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMXHUUDRVBXHBQ-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyacetyl) 2-hydroxyacetate Chemical compound OCC(=O)OC(=O)CO HMXHUUDRVBXHBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQQBUTMELIQJNY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,5-dioxo-3-sulfopyrrolidin-1-yl)oxy-2,3-dihydroxy-4-oxobutanoyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1CC(S(O)(=O)=O)C(=O)N1OC(=O)C(O)C(O)C(=O)ON1C(=O)CC(S(O)(=O)=O)C1=O WQQBUTMELIQJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLCJBICVQSYOIF-UHFFFAOYSA-N 2,2-diaminobutanoic acid Chemical compound CCC(N)(N)C(O)=O BLCJBICVQSYOIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCOGDJJXMXLWOS-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(pent-1-enyl)amino]acetic acid Chemical compound CCCC=CN(CC(O)=O)C=CCCC YCOGDJJXMXLWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyanoalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC#N BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- QLHLYJHNOCILIT-UHFFFAOYSA-N 4-o-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 1-o-[2-[4-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-4-oxobutanoyl]oxyethyl] butanedioate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCC(=O)OCCOC(=O)CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O QLHLYJHNOCILIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 108010079882 Bax protein (53-86) Proteins 0.000 description 2
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 description 2
- 102000047934 Caspase-3/7 Human genes 0.000 description 2
- 108700037887 Caspase-3/7 Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 102100025183 DDB1- and CUL4-associated factor 11 Human genes 0.000 description 2
- 102100039771 DDB1- and CUL4-associated factor 12 Human genes 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038576 F-box/WD repeat-containing protein 1A Human genes 0.000 description 2
- 101000721268 Homo sapiens DDB1- and CUL4-associated factor 11 Proteins 0.000 description 2
- 101000885459 Homo sapiens DDB1- and CUL4-associated factor 12 Proteins 0.000 description 2
- 101001045822 Homo sapiens Kelch-like protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000807306 Homo sapiens Ubiquitin-like modifier-activating enzyme 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100022120 Kelch-like protein 2 Human genes 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010090931 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000013535 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Human genes 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108700005078 Synthetic Genes Proteins 0.000 description 2
- 102100037160 Ubiquitin-like modifier-activating enzyme 1 Human genes 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 108091006116 chimeric peptides Proteins 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 2
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 2
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 2
- 229940124823 proteolysis targeting chimeric molecule Drugs 0.000 description 2
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000006663 ubiquitin-proteasome pathway Effects 0.000 description 2
- DRXYSULALUWFSI-RXMQYKEDSA-N (2R)-2-(prop-1-enylamino)propanoic acid Chemical compound C(=CC)N[C@H](C)C(=O)O DRXYSULALUWFSI-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- JWZFECWHKQLRGK-LLVKDONJSA-N (2r)-2-amino-2-methyldec-9-enoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@](N)(C)CCCCCCC=C JWZFECWHKQLRGK-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N (2s)-4-methyl-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108040004574 (S)-3-O-geranylgeranylglyceryl phosphate synthase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 1-AMINOCYCLOBUTANE CARBOXYLIC ACID Chemical compound OC(=O)C1(N)CCC1 FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRUPFDZGTJQLCH-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2-phenylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1C1=CC=CC=C1 MRUPFDZGTJQLCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YYDMSFVTLYEPOH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dioxo-1-propanoyloxypyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound CCC(=O)ON1C(=O)CC(S(O)(=O)=O)C1=O YYDMSFVTLYEPOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYEKJCKNTHYWOJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-2-sulfobutanedioic acid;ethane-1,2-diol Chemical compound OCCO.OC(=O)CC(S(O)(=O)=O)(C(O)=O)N1C(=O)CCC1=O.OC(=O)CC(S(O)(=O)=O)(C(O)=O)N1C(=O)CCC1=O SYEKJCKNTHYWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUQLUIFNNFIIKC-UHFFFAOYSA-N 2-aminopimelic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCCC(O)=O JUQLUIFNNFIIKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFNOTMRKVGZZNF-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ium-4-ylacetate Chemical compound OC(=O)CC1CCNCC1 YFNOTMRKVGZZNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLLSSTJTARJLHK-UHFFFAOYSA-N 3-aminocyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound NC1CCC(C(O)=O)C1 MLLSSTJTARJLHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKTUXQBZPWBFDX-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound NC1CCCC(C(O)=O)C1 CKTUXQBZPWBFDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUEOQEUSJMFYHV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-methylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CN1C=C(N)C=C1C(O)=O MUEOQEUSJMFYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTEUBQCAVFVWBL-UHFFFAOYSA-N 5-iodopent-1-ene Chemical compound ICCCC=C GTEUBQCAVFVWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBRJYHWTXTYAOC-UHFFFAOYSA-N 8-iodooct-1-ene Chemical compound ICCCCCCC=C XBRJYHWTXTYAOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 208000011403 Alexander disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 1
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 1
- 108050006685 Apoptosis regulator BAX Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RTIIDBURLHHYRK-SSDOTTSWSA-N C(=CCCC)N[C@H](C)C(=O)O Chemical compound C(=CCCC)N[C@H](C)C(=O)O RTIIDBURLHHYRK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010482 CADASIL Diseases 0.000 description 1
- RDRBIXSNGAYLPT-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(COC2=CC3=C(C=C2)C(NC(=O)OCC2C4=C(C=CC=C4)C4=C2C=CC=C4)C2=C(O3)C=CC=C2)C=C1 Chemical compound CC1=CC=C(COC2=CC3=C(C=C2)C(NC(=O)OCC2C4=C(C=CC=C4)C4=C2C=CC=C4)C2=C(O3)C=CC=C2)C=C1 RDRBIXSNGAYLPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZRVSGYPBXOIIR-ZENAZSQFSA-N CCN[C@@H](CCCCNC(COc1cccc(C(N2C(CCC(N3)=O)C3=O)=O)c1C2=O)=O)C(N=C(C)C)=O Chemical compound CCN[C@@H](CCCCNC(COc1cccc(C(N2C(CCC(N3)=O)C3=O)=O)c1C2=O)=O)C(N=C(C)C)=O VZRVSGYPBXOIIR-ZENAZSQFSA-N 0.000 description 1
- 238000010354 CRISPR gene editing Methods 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 208000033221 Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000033935 Cerebral autosomal dominant arteriopathy-subcortical infarcts-leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 101710094481 Cullin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102100028907 Cullin-4A Human genes 0.000 description 1
- 102100034501 Cyclin-dependent kinases regulatory subunit 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100030497 Cytochrome c Human genes 0.000 description 1
- 108010075031 Cytochromes c Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101000916245 Homo sapiens Cullin-4A Proteins 0.000 description 1
- 101000710200 Homo sapiens Cyclin-dependent kinases regulatory subunit 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001087372 Homo sapiens Securin Proteins 0.000 description 1
- 101000848647 Homo sapiens Telomerase RNA component interacting RNase Proteins 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 108010029660 Intrinsically Disordered Proteins Proteins 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100026459 POU domain, class 3, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710133394 POU domain, class 3, transcription factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 239000004236 Ponceau SX Substances 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 1
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010055623 S-Phase Kinase-Associated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100034374 S-phase kinase-associated protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100033004 Securin Human genes 0.000 description 1
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000054727 Serum Amyloid A Human genes 0.000 description 1
- 108700028909 Serum Amyloid A Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 102100034592 Telomerase RNA component interacting RNase Human genes 0.000 description 1
- 102000006108 VHL Human genes 0.000 description 1
- 101150046474 Vhl gene Proteins 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- XCJLXFIGEMUOEE-UHFFFAOYSA-N acetamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC(N)=O.OC(=O)C(F)(F)F XCJLXFIGEMUOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006399 aminohydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N aminomethylbenzoic acid Chemical compound NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000016886 cerebral arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 238000001142 circular dichroism spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229940124569 cytoprotecting agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000022604 damaged DNA binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091013406 damaged DNA binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003413 degradative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001064 degrader Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Natural products O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000010362 genome editing Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 108010033706 glycylserine Proteins 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000000863 peptide conjugate Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- USRGIUJOYOXOQJ-GBXIJSLDSA-N phosphothreonine Chemical compound OP(=O)(O)O[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O USRGIUJOYOXOQJ-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000027874 photomorphogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006916 protein interaction Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000011865 proteolysis targeting chimera technique Methods 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000007281 self degradation Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 108010026668 snake venom protein C activator Proteins 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000003478 temporal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011191 terminal modification Methods 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003668 tyrosines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/545—Heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2017年12月15日に出願された米国仮出願第62/599,608号に基づく優先権を主張し、この仮出願はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、タンパク質を標的とする部分(ステープルペプチドまたは分子部分によって)およびタンパク質分解誘発部分(別のステープルペプチドまたは分子部分によって)の組合せとして働く、ステープルペプチドデグロンキメラと称される安定化ペプチドおよび小分子キメラ化合物に関する。キメラは、(i)小分子デグロン(例えば、デグロンとしての、セレブロンまたはVHL結合小分子)、(ii)ポリペプチド配列デグロン、(iii)デグロンとしてのステープルペプチド、または(iv)タンパク質を標的とする化合物としての小分子(デグロンとしての役割を果たすステープルペプチドを含む)のいずれかに融合したステープルペプチドを含み、本開示は、これらの使用方法に関する。
デグロンは、その分解において主要な役割を果たすタンパク質の一部である。デグロンは、タンパク質配列のどこにでも位置することができる、通常短いアミノ酸配列である(Cho et al., Genes & Development, 24 (5): 438-442 (2010);Fortmann et al., Journal of Molecular Biology, 427 (17): 2748-2756 (2015);Dohmen et al., Science, 263(5151):1273-1276 (1994);Varshavsky, Proceedings of the National Academy of Sciences, 93 (22):12142-12149 (1996))。実際、一部のタンパク質は、複数のデグロンを有する。デグロンは、原核細胞と真核細胞の両方で識別されている。いくつかのタイプのデグロンが存在するが、これらのグループ内での変異性が高いという事実にもかかわらず、デグロンは、タンパク質分解速度の調節においてこれらが関与することに関して全てが類似している。分解にはユビキチンが関与する場合があるか、または分解はユビキチン非依存性の場合がある。ユビキチン依存性であるデグロンは、同種のユビキチンE3リガーゼによって認識される特定の配列を含む。
本開示は、目的の任意のタンパク質を標的とするために使用することができる二官能性安定化ペプチド−小分子(例えば、サリドマイドデグロン)コンジュゲート、安定化ペプチド−ペプチド(例えば、一次デグロン配列)コンジュゲート、安定化ペプチド−安定化ペプチド(例えば一次デグロン配列)コンジュゲート、および小分子−安定化ペプチド(例えば一次デグロン配列)コンジュゲート(これらのコンジュゲートは、「キメラ」とも称される)の合成および特性評価に関する。例えば、これらのコンジュゲートは、疾患に関与するまたはその原因となるタンパク質を標的とするため有用である。標的とするタンパク質は、ウイルス、細菌、動物、またはヒト起源であってもよい。ある特定の場合では、コンジュゲートは、疾患の原因となるか、または疾患に関連するタンパク質を標的とするために有用である。そのような安定化ペプチドコンジュゲートは、そのような病理学的タンパク質によって引き起こされる疾患を処置するために有用である。大きくかつ通常新薬の開発につなげることができないタンパク質相互作用表面を標的とするステープルペプチドの能力は、デグロンの機能性と連動して、小分子の範囲を超えてデグロン技術の有用性を拡大し、ステープルペプチドの生物活性を強化することができる。
本開示は、疾患に関連するタンパク質を標的とする安定化ペプチドを、例として「デグロン」としてもしくはより一般的には代替の小分子デグロンとして、セレブロン結合小分子サリドマイドと、または安定化ポリペプチド配列「デグロン」を含むポリペプチド配列「デグロン」と組み合わせることによって、タンパク質分解を誘発する部分として作用する安定化ペプチドデグロンキメラを特徴とする。安定化ペプチドデグロンキメラは、分解誘導タンパク質と結合し、それを動員する安定化ペプチドを、疾患に関連するタンパク質を標的とするために組み込まれる小分子またはペプチドと組み合わせることも含む。以前は小分子にアクセスできなかった、広範囲の細胞内タンパク質を効果的に標的とするための安定化ペプチドの能力を、結合タンパク質を分解する分解誘導薬タンパク質を動員できる小分子またはペプチドデグロン部分と組み合わせることによって、または分解誘導タンパク質と効果的に結合し、それを動員する安定化ペプチドを、疾患に関連するタンパク質を標的とする小分子またはペプチドと組み合わせることによって、この新規のクラスのステープルペプチドデグロンキメラは、ステープルペプチドの生物活性の潜在力および広がりが拡大する。本開示はまた、ステープルペプチドデグロンキメラを使用することによって内因性タンパク質の標的とされる分解を行うための方法であって、疾患に関連するタンパク質の存在によって引き起こされる障害(例えば、増殖性障害)の処置において利用することができる方法に関する。本出願はまた、本出願の化合物およびその中間体を作製するための方法を提供する。
ペプチドヘリックスは、多くの重要な生物学的プロセス(例えば、アポトーシス)を調節する鍵となるタンパク質−タンパク質相互作用の重要なメディエーターであるが、そのようなヘリックスが、タンパク質の範囲内でその背景を無視して解釈され、単離して調製された場合、それは折りたたまれず、ランダムコイルコンフォメーションをとる場合があり、生物活性において劇的な減少につながり、したがって治療的潜在力が低下する。この問題を回避するために、構造的に安定化したペプチドを用いることができる。一部の場合では、構造的に安定化したペプチドは、内部(分子内)架橋(またはステープル)によって接合した少なくとも2個の改変アミノ酸を含む。本明細書において記載する安定化ペプチドは、ステープルペプチド、ステッチペプチド、複数のステッチを含むペプチド、複数のステープルを含むペプチド、またはステープルおよびステッチのミックスを含むペプチド、ならびに他の化学的戦略によって構造的に強化されたペプチドを含む(例えば、Balaram P. Cur. Opin. Struct. Biol. 1992;2:845;Kemp DS, et al., J. Am. Chem. Soc. 1996;118:4240;Orner BP, et al., J. Am. Chem. Soc. 2001;123:5382;Chin JW, et al., Int. Ed. 2001;40:3806;Chapman RN, et al., J. Am. Chem. Soc. 2004;126:12252;Horne WS, et al., Chem., Int. Ed. 2008;47:2853;Madden et al., Chem Commun (Camb). 2009 Oct 7; (37): 5588-5590;Lau et al., Chem. Soc. Rev., 2015,44:91-102;および Gunnoo et al., Org. Biomol. Chem., 2016,14:8002-8013を参照されたく、これら全ては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。
各R1およびR2は、独立して、HまたはC1〜C10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり;
R3は、アルキル、アルケニル、アルキニル;[R4−K−R4]nであり;これらはそれぞれ0〜6個のR5で置換されており;
R4は、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
R5は、ハロ、アルキル、OR6、N(R6)2、SR6、SOR6、SO2R6、CO2R6、R6、蛍光部分、または放射性同位体であり;
Kは、O、S、SO、SO2、CO、CO2、CONR6であるか、または
R6は、H、アルキル、または治療剤であり;
nは1〜4の整数であり;
xは2〜10の整数であり;
各yは、独立して、0〜100の整数であり;
zは、1〜10(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)の整数であり;
各Xaaは、独立してアミノ酸である)を有する。
式:XO−−(CH2CH2O)n−−CH2CH2−Y
(式中、nは2から10,000であり、Xは、Hまたは末端改変、例えばC1〜4アルキルであり;Yは、ポリペプチドのアミン基(これらに限定されないが、リシンのイプシロンアミン、またはN末端を含む)への、アミド、カルバメートまたは尿素連結である)としてポリペプチドへ連結しているとして表すことができる。Yはまた、チオール基(これらに限定されないがシステインのチオール基を含む)へのマレイミド連結であってもよい。PEGをポリペプチドに直接的にまたは間接的に連結するための他の方法は、当業者であれば公知である。PEGは、直鎖状または分岐状とすることができる。さまざまな官能基化誘導体を含むPEGのさまざまな形態が市販されている。
ペプチド骨格のアミド結合は、プロテアーゼによる加水分解に対する影響を受けやすく、その結果、ペプチド化合物はin vivoでの急速な分解に対して脆弱になる。しかし、典型的には、ペプチドヘリックスが形成されると、アミド骨格が埋まり、および/またはねじれ、および/または遮蔽され、その結果、タンパク質の分解的切断が阻止されるかまたは実質的に遅れる。本発明のペプチド模倣大員環は、in vitro酵素タンパク質(例えばトリプシン、キモトリプシン、ペプシン)分解を行い、分解速度における任意の変化に関して匹敵する非架橋またはその代わりとなるステープルポリペプチドと比較して評価してもよい。例えば、ペプチド模倣大員環および匹敵する非架橋ポリペプチドは、トリプシンアガロースとインキュベートし、遠心分離によってさまざまな時点において反応をクエンチし、その後、HPLC注入し、280nmにおける紫外線吸収によって残留基質を定量化する。簡潔には、ペプチド模倣大員環およびペプチド模倣前駆体(5mcg)をトリプシンアガロース(Pierce)(S/E〜125)と0、10、20、90、および180分間インキュベートする。反応を卓上遠心分離によって高速でクエンチし、単離された上澄み中の残りの基質を、HPLCをベースとした280nmにおけるピーク検出によって定量化する。タンパク質分解反応は一次反応を示し、速度定数kは時間に対するln[S]のプロットから判定される。
培養細胞(例えば、がん細胞)を、ステープルペプチド−デグロンキメラで処置し、標的とするタンパク質レベルをウエスタン分析によって経時的にモニターする。キメラペプチドの標的とならない陰性対照タンパク質を、標的とされる分解特異性の実証として同様にモニターする。特異的標的に応じて、アポトーシス誘導などの表現型の結果は、生存率、アネキシンV結合、カスパーゼ3/7活性化、およびミトコンドリアシトクロムc放出アッセイの組合せによって評価する。
本開示は、ユビキチンE3リガーゼに対する基質アダプターであるタンパク質に結合するペプチドデグロンを特徴とする。一部の場合では、デグロンは、ユビキチンE3リガーゼに対する基質アダプターであるWD−40タンパク質に結合する。デグロンは、浅い溝にあるユビキチンE3リガーゼの基質認識ドメインに結合し、N−またはC末端のいずれかにおける同化(すなわち、ステープルペプチド配列のコンジュゲート)に対して耐性がある。ユビキチンE3リガーゼに対する例示的な基質アダプターとしては、MDM2、SKP2−CKS1、FBXW1、FBXW2、FBXW4、FBXW5、FBXW7、FBXW8、FBXW9、FBXW10、FBXW11、FBXW12、SPOP、VHL、ITCH、KEAP1、KLHL2、KLHL3、KLHL7、KLHL12、KLHL13、KLHL15、KLHL20、KLHL21、KLHL24、KLHL40、KLHL42、COP1、TRAF7、RFWD3、DCAF1、DCAF2、DCAF3、DCAF4、DCAF5、DCAF6、DCAF7、DCAF8、DCAF9、DCAF10、DCAF11、DCAF12、DCAF13、DCAF14、DCAF15、DCAF16、DCAF17、DCAF19、SIAH1、TRPC4AC、DET1、WSB1、WSB2、HERC1、DDB2、CSA、CBL、およびFZR1がある。E3リガーゼを含むWD40は、E3リガーゼの大半を含むが、そのようなE3リガーゼの基質アダプターであるタンパク質に結合する他のタイプのE3リガーゼおよびデグロンが存在し、これらも本開示に包含される。
FSDLWKLL(配列番号31)−E3リガーゼ:MDM2;
SVEQTPKK(配列番号32)−E3リガーゼ:SKP2−CKS1;
DSGIHS(配列番号32)−E3リガーゼ:β−TrCP1;
LLPTPPLS(配列番号33)−E3リガーゼ:FBXW7;
ASSSS(配列番号34)−E3リガーゼ:SPOP;
LAPAAGDTIISLDF(配列番号35)−E3リガーゼ:VHL;
PFLTPSPE(配列番号36)−E3リガーゼ:FBXW7;
PPPY(配列番号37)−E3リガーゼ:ITCH;
DEETGE(配列番号38)−E3リガーゼ:KEAP1;
QDIDLGV(配列番号39)−E3リガーゼ:KEAP1;
LLQPNNYQFC(配列番号40)−E3リガーゼ:CBL;
DYR−E3リガーゼ:CBL;
RAVENQYSFY(配列番号41)−E3リガーゼ:CBL;
QKENS(配列番号42)−E3リガーゼ:CDH1;
FDIYMD(配列番号43)−E3リガーゼ:CDC20/CDH1;
PRTALGDIG(配列番号44)−E3リガーゼ:CDC20/CDH1;
DKENG(配列番号45)−E3リガーゼ:PTTG1;
HRKHLQEIP(配列番号93)−E3リガーゼ:APC/C;
SKENV(配列番号94)−E3リガーゼ:APC/C;
TRIR(配列番号95)−E3リガーゼ:APC/C;
DQIVPEY(配列番号96)−E3リガーゼ:COP1;
TSMTDFYHSKRRL(配列番号97)−E3リガーゼ:DCAF2;
SPETGE(配列番号98)−E3リガーゼ:KEAP1;
EPEEPEADQH(配列番号99)−E3リガーゼ:KLHL3;
LAPYIPMDDDFQL(配列番号100)−E3リガーゼ:VHL;
LTPPQS(配列番号101)−E3リガーゼ:FBXW7;
SVEQTPRK(配列番号102)−E3リガーゼ:SKP2/CKS1;
DSGNYS(配列番号103)−E3リガーゼ:ベータ−TrCP1;
KPAAVVAPI(配列番号104)−E3リガーゼ:Siah;または
ADSST(配列番号105)−E3リガーゼ:SPOP
FBXW7 E3リガーゼに関しては:LTPPAS(配列番号106)、LTPPSS(配列番号107)、LSPPPS(配列番号108)、LSPPAS(配列番号109)、LSPPLS(配列番号110);
β−TrCP1 E3リガーゼに関しては:DSGIIS(配列番号111)、DSGNYT(配列番号112)、DSGIDT(配列番号113)、DSGIET(配列番号114)、DSGVDTS(配列番号115);および
DCAF2 E3リガーゼに関しては:TSMTDFYHSKRRI(配列番号116)、TSMTDFYHSKRKL(配列番号117)、TSMTDFYHSKRRS(配列番号118)
本開示は、本明細書において記載するキメラにおいて利用することができる小分子デグロンを特徴とする。一実施形態では、デグロンは、以下に示す構造を有するサリドマイドに基づいている。
本開示は、デグロン(例えば、小分子デグロン、一次配列デグロン、および安定化(例えば、ステープル)ペプチドデグロン)を含む安定化ペプチドの(例えば、ステープル、ステッチ)キメラを提供する。以前は小分子にアクセスできなかったそのようなキメラは、小分子(例えば、セレブロン結合分子)、または結合タンパク質の標的とされる分解が可能な他の小分子またはペプチドデグロン部分とともに、広範囲のタンパク質を効果的に標的とすることができる。同様に、分解誘導タンパク質に結合し、動員することができる安定化ペプチドデグロンは、広範囲のタンパク質に結合し、疾患に関連するタンパク質を分解する小分子と組み合わせることができる。ステープルペプチドデグロンキメラのこれらの新規のクラスは、ステープルペプチドの生物活性の潜在力および広がりを拡大する。1個を超える(例えば、2、3、4個、またはそれを超える)安定化ペプチドおよび1個のデグロン(例えば、1個の小分子デグロン、1個の一次配列デグロン、または1個の安定化(例えば、ステープル)ペプチドデグロン)を含むキメラも本明細書において包含する。1個を超える(例えば、2、3、4個、またはそれを超える)デグロン(例えば、1個を超える小分子デグロン、1個を超える一次配列デグロン、または1個を超える安定化(例えば、ステープル)ペプチドデグロン)および1個の安定化ペプチドを含むキメラも本明細書において包含する。1個を超える(例えば、2、3、4個、またはそれを超える)安定化ペプチドおよび1個を超える(例えば、2、3、4個、またはそれを超える)デグロン(例えば、1個を超える小分子デグロン、1個を超える一次配列デグロン、または1個を超える安定化(例えば、ステープル)ペプチドデグロン)を含むキメラも本明細書において包含する。
安定化ペプチド−ペプチドデグロンキメラを本明細書において提供する。これらのキメラは、安定化ペプチドおよびペプチドデグロンから構成され、安定化ペプチドは、分解の標的とされるタンパク質である第1のタンパク質に結合し、ペプチドデグロンは、ユビキチンE3リガーゼに対する基質アダプターである第2のタンパク質に直接的にまたは間接的に結合する。したがって、ある特定の実施形態では、上述の安定化(例えば、ステープル、ステッチ)ペプチドは、上述のペプチドデグロンに連結している。例示的なキメラを、図7、15、17、および18に示す。
安定化ペプチド−小分子デグロンキメラを本明細書において提供する。これらのキメラは、安定化ペプチドおよび小分子デグロンから構成され、安定化ペプチドは、分解の標的である第1のタンパク質に結合し、小分子デグロンは、分解誘導タンパク質である第2のタンパク質に結合する。したがって、ある特定の実施形態では、上述の安定化(例えば、ステープル、ステッチ)ペプチドは、上述の小分子デグロンに連結している。安定化ペプチドは、目的の任意のリンカー(例えば、合成化合物リンカー)によってデグロンに連結していてもよい。例示的なキメラを、図1、7、8、9、11、12、19、および20に示す。
ここで、リンカー1−リンカー8を図6で図示する。一部の実施形態では、サリドマイド−アミノヘキサン酸(^)またはLys−イプシロン−アミノ−サリドマイド(&)は、リンカーを介してステープルペプチドに連結している。
安定化ペプチド−安定化ペプチドデグロンキメラを、本明細書において提供する。これらのキメラは、第1の安定化ペプチドおよび第2の安定化ペプチドの2個の安定化ペプチドから構成され、第1の安定化ペプチドが、分解されることになる標的タンパク質である第1のタンパク質に結合し、第2の安定化ペプチドが、分解誘導タンパク質である第2のタンパク質に結合する。したがって、ある特定の実施形態では、上述の第1の安定化(例えば、ステープル、ステッチ)ペプチドは、上述の第2の安定化(例えば、ステープル、ステッチ)ペプチドに連結している。第1および第2の安定化ペプチドは、直接的にまたは間接的に連結していてもよい。
小分子−安定化ペプチドデグロンキメラを本明細書において提供する。これらのキメラは、小分子および安定化ペプチドから構成され、小分子が、分解されることになる標的タンパク質である第1のタンパク質に結合し、安定化ペプチドが、分解誘導タンパク質である第2のタンパク質に結合する。したがって、ある特定の実施形態では、小分子は、上述の安定化(例えば、ステープル、ステッチ)ペプチドに連結している。小分子および安定化ペプチドは、直接的にまたは間接的に連結していてもよい。
上述の構築物において使用することができるリンカーに関しては、特に制限はない。一部の実施形態では、リンカーは、アミノ酸、例えばアミノプロピオン酸、アミノブタン酸、アミノペンタン酸、またはアミノヘキサン酸である。一部の実施形態では、リンカーは、オリゴエチレングリコール、すなわち、NH2−(CH2−CH2−O)x−CH2−CH2−COOHである。一部の実施形態では、リンカーはペプチドリンカーである。一部の実施形態では、約1から30個の残基(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30個のアミノ酸)を含む任意の(any arbitrary)単一鎖ペプチドをリンカーとして使用することができる。他の実施形態では、リンカーは、10から20、10から30、10から40、10から50、10から60、10から70、10から80、10から90、10から100、10から144、または10から150個のアミノ酸長である。ある特定の場合では、リンカーは、グリシンおよび/またはセリン残基のみを含む。そのようなペプチドリンカーの例としては、Gly、Ser;GlySer;GlyGlySer;SerGlyGly;GlyGlyGlySer(配列番号47);SerGlyGlyGly(配列番号48);GlyGlyGlyGlySer(配列番号49);SerGlyGlyGlyGly(配列番号50);GlyGlyGlyGlyGlySer(配列番号51);SerGlyGlyGlyGlyGly(配列番号52);GlyGlyGlyGlyGlyGlySer(配列番号53);SerGlyGlyGlyGlyGlyGly(配列番号54);(GlyGlyGlyGlySer)n(配列番号49)n(ここで、nは1またはそれよりも多い整数である);および(SerGlyGlyGlyGly)n(配列番号50)n(ここで、nは1またはそれよりも多い整数である)がある。一部の場合では、リンカーは、セリン残基が別のアミノ酸で置き換えられていることを除いて、配列番号4のアミノ酸配列を有する。一部の場合では、リンカーは、リンカーの各コピーにおけるセリン残基が別のアミノ酸で置き換えられていることを除いて、配列番号4のアミノ酸配列の複数のコピー(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10コピー)を有する。
ステープルペプチド−小分子デグロンキメラの合成
炭化水素−ステープルペプチドは、以前に報告された方法(Bird et al., Methods Enzymol., 446:369-86 (2008); Bird et al., Curr. Protoc. Chem. Biol., 3(3):99-117 (2011))を、以下の変更および追加の詳細とともに使用して合成し、精製し、定量化することができる。ペプチドは、所望の配列が完了するまで、確立された方法(すなわち、Fmoc保護アミノ酸、HATUカップリング試薬)を使用して合成する。次いでペプチドを、Grubbs触媒(第一世代)を使用してステープル化し、ピペリジンを使用してN末端を脱保護する。多原子リンカー、例えばベータアラニンまたはアミノヘキサン酸を組み込む。次いでサリドマイド−COOHを、HCTUを使用してカップリングする。イミド結合は求核試薬に対して特に感受性があるため、ピペリジンまたはヒドラジンは組込み後に使用しない。次いでペプチドを、TFAを用いて1時間切断し、LCMSで精製する。
キメラのステープルペプチド部分は、上記のとおりに合成し、続いて完全に保護されたペプチドデグロンをカップリングしてもよい。完全に保護されたデグロンペプチドは、グリコール酸無水物のペプチドN末端との反応である最終合成ステップと同時に、弱酸開裂性樹脂、例えばSieberアミド樹脂上で合成することができる。1%TFAで切断後、保護されたペプチドをエーテル中で沈殿させ、酢酸/水中に溶解し、凍結乾燥する。次いで、完全に保護されたデグロンペプチドをカップリング試薬および塩基と混合し、樹脂結合ステープルペプチドN末端と2時間反応させ、続いてTFAで切断し、精製し、ステープルペプチド−ペプチドデグロンを得る。
第1のステープルペプチド部分を、上述の確立された方法を使用して合成し、続いてリンカー部分、例えばベータアラニンまたはアミノヘキサン酸を組み込んでもよい。次いで第2のステープルペプチドキメラの半分を、第1のステープルペプチド部分に関する同じプロトコールを使用して合成し、次いでキメラ全体を、Grubbs触媒(第一世代)を使用してステープル化し、続いてN末端をアセチル化してもよい。次いでキメラを、TFAを用いて1時間切断し、LCMSで精製する。
キメラのステープルペプチド部分は、上述の確立された方法を使用して合成してもよく、続いてペプチドを、Grubbs触媒(第一世代)を使用してステープル化し、ピペリジンを用いてN末端を脱保護し、多原子リンカー、例えばベータアラニンまたはアミノヘキサン酸を組み込む。小分子のステープルペプチドへのカップリングは上述のように行うことができる。
競合的蛍光偏光アッセイを行い、(1)キメラのステープルペプチド(または分子)部分の、そのタンパク質標的に対する結合親和性を保持するための能力および(2)デグロン構成成分(分子またはペプチドでも)の、そのタンパク質標的に対する結合親和性を保持するための能力をモニターする。ステープルペプチドおよび分子デグロンに関する例示的な蛍光偏光法としては、Pitter et al Methods Enzymol 446: 387-408 (2008)およびNowak et al. Nat Chem Biol 14:706-714 (2018)がある。GFP−標識された標的タンパク質基質(例えばGFP−BRD4)を使用したin celluloでの分解アッセイを同様に使用し、完全なままの細胞を貫通するステープルペプチドデグロンキメラの能力を確認し、陽性対照分子デグロンキメラ(例えばdBET6)と競合させ、誘発される分解を阻害させる。そのような競合的細胞分解アッセイのための例示的な方法は、Nowak et al. Nat Chem Biol 14:706-714 (2018)で見出すことができる。
タンパク質標的のin vitroでのユビキチン化をモニターするために、市販のMdm2/HDM2ユビキチンリガーゼキット(K−200B)を用いてもよい。簡潔には、キメラ(10μM)、組換え完全長MDM2(GST標識、1μM)、E1酵素(UBE1、50nM)、E2酵素(UBE2D3、1μM)、ユビキチン(100μM)、ATP(1mM)および組換え標的タンパク質(100nM)を、反応緩衝液中で1.5mLのマイクロチューブにおいて組み合わせる。混合物を37℃で6時間インキュベートする。その後、標準的なウエスタンブロット技術を使用して、反応混合物20μLをアッセイし、それによって標的タンパク質に対して生成された抗体を使用し、ユビキチン化によって上昇したバンドシフトを可視化する。
細胞内タンパク質分解に関してアッセイするために、がん細胞(例えば、SJSA−1、SJSA−X、U2OS)を、10%ウシ胎仔血清(FBS)および1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Pen Strep)を含むDMEM(Life Technologies、Grand Island、NY)培養培地(CM)中で、37℃で湿度制御されたCO2平衡化インキュベーターにおいて継代する。処置の前日に、細胞を継代し、100,000細胞/mLの密度で6ウェルプレート中に播種する。24時間後、細胞を、ステープルペプチドデグロンキメラ(例えば、10μM)で0、2、4および6時間処置し、その後、これらを採取し、溶解する。次いで細胞溶解物を、標的タンパク質に対して生成された抗体を使用し、標準的なウエスタンブロット技術を使用してアッセイし、タンパク質レベルおよび負荷対照に対するアクチン抗体を評価する。
両方のタンパク質標的への結合を保持し、細胞取込みを達成し、それらのin celluloでの二重標的にアクセスし、標的タンパク質の分解を誘発することができるステープルペプチドデグロンキメラを、確立された細胞生存率ならびにCell Titer Gloおよびカスパーゼ3/7活性化アッセイを含むアポトーシスアッセイを使用して報告とおりに行い(例えば、Labelle et al, J Clin Invest 122:2018-31 (2012);Wachter et al, Oncogene, 36:2184-2190 (2017);Guerra et al, Cell Reports 24:3393-3403 (2018))、がん細胞に対するそれらの細胞毒性効果に関して評価する。例えば、それらのタンパク質標的、および/または標的タンパク質を発現しない細胞系、および/または目的の分解誘導タンパク質に結合する(engages)ことができない点突然変異体ペプチドを使用して、作用特異性の対照研究(specificity of action controls studies)を行った。
本明細書において開示されるキメラは、安定化ペプチドまたは小分子が結合する疾患に関連するタンパク質の分解を促進することができる。ある特定の場合では、分解されるタンパク質は、BAXまたはBAKのようなキラータンパク質である(これは、例えば、脳卒中、神経変性疾患、および心臓発作における低酸素症などのストレス中の細胞保護剤として有用である)。ある特定の場合では、分解されるタンパク質は、骨髄腫におけるIg、アルツハイマー疾患におけるアミロイド、疾患をもたらす他のタンパク質沈着物のような細胞に損傷を与えるタンパク質である。ある特定の場合では、分解されるタンパク質は、BCL2、/BCLXL、MCL−1、BFL−1、BCL−w、BCL−B、EZH2、HDM2/HDMX、PUMA、SOSKRAS/NRAS/HRAS、MYC、b−カテニン、PI3K、PTEN、TSC、AKT、BRCA1/2、EWS−FLI、MLL融合物、受容体チロシンキナーゼ、HOXホモログ、JUN、サイクリンD、サイクリンE、BRAF、CRAF、CDK4、CDK2、HPV−E6/E7、オーロラキナーゼ、MITF、Wnt1、PD−1、BCR、およびCCR5からなる群から選択されるタンパク質である。ある特定の場合では、分解されるタンパク質はアミロイドベータ(アルツハイマー疾患)、タウタンパク質(アルツハイマー疾患)、アルファ−シヌクレイン(アルツハイマー疾患)、TDP−43(前頭側頭葉変性症)、スーパーオキシドジスムターゼ(ALS)、Notch3(CADASIL)、FUS(肉腫、ALS)、アミロイドA、Ig重鎖および軽鎖、ならびにGFAP(アレキサンダー疾患)からなる群から選択されるタンパク質である。
本明細書において記載する1個または複数の安定化ペプチドまたはキメラのうちのいずれかは、医薬組成物としてまたはそれにおいて使用するために製剤化することができる。そのような組成物は、任意の経路、例えば食品医薬品局(FDA)によって承認された任意の経路を介した対象への投与のために、製剤化するかまたは適応させることができる。例示的な方法は、FDAのCDER Data Standards Manual第004版(fda.give/cder/dsm/DRG/drg00301.htmにおいて利用可能である)に記載されている。例えば、組成物は、吸入(例えば、経口および/または経鼻吸入(例えば、ネブライザーまたは噴霧剤を介した))、注射(例えば、静脈内、動脈内、サブダーマル(subdermally)、腹腔内、筋肉内、および/または皮下(subcutaneously))による投与用に;および/または経口投与、経粘膜投与、および/または局所投与(局所(例えば、経鼻)用スプレー剤および/または液剤を含む)用に製剤化または適応させることができる。
ステープルペプチドデグロンキメラの合成。
本発明者らは、(i)ステープルペプチド−小分子デグロンキメラ、(ii)ステープルペプチド−ペプチドデグロンキメラ、(iii)ステープルペプチド−ステープルペプチドデグロンキメラ、および(iv)小分子−ステープルペプチドデグロンキメラを含む一連のクラスのステープルペプチドデグロンキメラを生成した。これらのクラスのステープルペプチドデグロンキメラをそれぞれ製造するための方法を、以下に記載する。図26〜29によって、これらのキメラのステープルペプチド部分をデザインする際のアプローチの多様性が実証される。キメラの例示的な構成成分を、図1〜7、15〜16、21、23で図示する。
炭化水素−ステープルペプチドは、以前に報告された方法(Bird et al., Methods Enzymol., 446:369-86 (2008);Bird et al., Curr. Protoc. Chem. Biol., 3(3):99-117 (2011))を、以下の変更および追加の詳細とともに使用して合成し、精製し、定量化した。ペプチドは、所望の配列が完了するまで、確立された方法(すなわち、Fmoc保護アミノ酸、HATUカップリング試薬)を使用して合成した。次いでペプチドを、Grubbs触媒(第一世代)を使用してステープル化し、ピペリジンを使用してN末端を脱保護した。多原子リンカー、例えばベータアラニンまたはアミノヘキサン酸を組み込んだ(図6のリンカーも参照のこと)。次いでサリドマイド−COOHを、HCTUを使用してカップリングした。イミド結合は求核試薬に対して特に感受性があり、したがって、ピペリジンまたはヒドラジンは組込み後に使用しなかった。次いでペプチドを、TFAを用いて1時間切断し、LCMSで精製した。
ステープルペプチド−ペプチドデグロンキメラのステープルペプチド部分を上記のとおりに(すなわち、ステープルペプチド−小分子デグロンの合成に関するとおりに)合成した。次いでステープルペプチドを、完全に保護されたペプチドデグロンにカップリングした。完全に保護されたデグロンペプチドを、グリコール酸無水物のデグロンペプチドN末端との反応である最終合成ステップと同時に、弱酸開裂性樹脂、特に、Sieberアミド樹脂上で合成した。1%TFAで切断後、保護されたデグロンペプチドをエーテル中で沈殿させ、酢酸/水中に溶解し、凍結乾燥した。次いで、完全に保護されたデグロンペプチドをカップリング試薬および塩基と混合し、樹脂結合ステープルペプチドN末端と2時間反応させ、続いてTFAで切断し、精製し、ステープルペプチド−ペプチドデグロンを得た。
ステープルペプチド−ステープルペプチドデグロンキメラの第1のステープルペプチドを、上述の確立された方法を使用して(すなわち、ステープルペプチド−小分子デグロンの合成に関するとおりに)合成した。次いでリンカー部分、例えばベータアラニンまたはアミノヘキサン酸を第1のステープルペプチド中に組み込んだ。第2のキメラのステープルペプチドを、第1のキメラのステープルペプチドと同じプロトコールを使用して合成した。次に、キメラ全体(すなわち、両方のステープルペプチド)を、Grubbs触媒(第一世代)を使用してステープル化し、続いてN末端をアセチル化した。次いでキメラを、TFAを用いて1時間切断し、LCMSで精製した。
小分子−ステープルペプチドデグロンキメラのステープルペプチド部分を、上述の確立された方法を使用して(すなわち、ステープルペプチド−小分子デグロンの合成に関するとおりに)合成し、続いてペプチドを、Grubbs触媒(第一世代)を使用してステープル化し、ピペリジンを用いてN末端を脱保護し、多原子リンカー、例えばベータアラニンまたはアミノヘキサン酸を組み込んだ。
ステープルペプチドデグロンキメラは、標的タンパク質結合親和性を保持し、細胞取込みを達成し、その天然標的にin celluloでアクセスすることができる。
例示的な蛍光偏光(FP)結合アッセイ(Nat Chem Biol. 2018 Jul; 14(7): 706-714を参照のこと)を行い、ステープルペプチド、リンカー、およびサリドマイド部分を組み込む一連のステープルペプチドデグロンキメラが、競合的FPによってモニターしたとおりにセレブロンへの結合を可変的に保持することができることを実証した(図8)。GFP−BRD4(例示的な標的タンパク質)の発現、ならびにセレブロンおよびBRD4を結合させ、BRD4分解を誘導する小分子タンパク質分解標的化キメラ(「PROTAC」)であるdBET6の投与を伴う細胞アッセイを使用することによって、ステープルペプチド−サリドマイドキメラが細胞に侵入し、セレブロン結合に対してdBET6と競合し、その結果GFP−BRD4を回復させることができる点を更に実証した(図9)。これらのデータによって、ステープルペプチドデグロンキメラは、標的タンパク質相互作用をin vitroで保持することができ、細胞にアクセスし、in celluloでの天然タンパク質分解誘導薬に結合することが実証された。
ステープルBIM BH3ペプチドヘリックス−サリドマイドデグロンキメラによって標的とされる抗アポトーシスBCL−2ファミリータンパク質の分解。
プロアポトーシスBIM BH3ドメインをモデルにし、デグロン(例えば、Lys−デグロン、図2〜4)が組み込まれたステープルペプチドヘリックス−デグロンキメラペプチド(図1)を、がん細胞の生存率および化学療法抵抗性を促進するMCL−1などの抗アポトーシスBCL−2ファミリータンパク質を発現するA375P黒色腫細胞に適用した。化合物を10μMで処置し、続いて細胞MCL−1レベルを、溶解物のウエスタンブロットによってモニタリングすると、MCL−1タンパク質において時間依存性の減少が、早くても2時間の時点で示された(図10)。重要なことには、アクチンタンパク質レベルに対するウエスタンブロット対照は減少を示さなかった。これらのデータによって、デグロン部分が誘導体化されたBIM BH3ヘリックスによってMCL−1を標的とすると、処置時間内にがん細胞におけるMCL−1タンパク質のレベルを減少させることができたことが実証される。
ステープルp53ペプチドヘリックス−サリドマイドデグロンキメラによって標的とされるMDM2がんタンパク質(Oncoprotein)の分解。
p53のトランス活性化ドメインヘリックス(ATSP−7041)をモデルにし、サリドマイドデグロンにカップリングされたステープルペプチドデグロンキメラを、培養がん細胞(SJSA−1、SJSA−X)に適用し、MDM2タンパク質レベルをウエスタンブロットでモニターし、ATSP−7041単独で処置された細胞中のものと比較した。実験を繰り返し、細胞生存率をCell Titer Gloアッセイによって測定した。データによって、MDM2レベルが、ATSP−7041単独で処置された細胞と比較して、ATSP−7041にカップリングされたサリドマイドデグロンで処置された細胞において低下したことが実証される(図11)。更に、各ステープルペプチドデグロンキメラは、がん細胞生存率を用量応答様式で低下させた(図12)。リンカーの組成物は、生物活性の有(図12、左)無(図12、右)に影響を与えた。
Cop1介在性タンパク質分解
一次デグロンは、同種のユビキチンE3リガーゼによって認識可能な特定の配列パターンを含むペプチドモチーフとして定義される。一次デグロンは、構造的に不規則なタンパク質領域内の通常短い直鎖状モチーフである(Guharoy, M. et al., Nat Commun., 7:10239, doi:10.1038/ncomms10239 (2016))。E3リガーゼCop1によって認識されるタンパク質Trib1からの一次デグロン配列は、アミノ酸配列DQIVPEY(配列番号25)である。タンパク質Trib1の背景において、配列DQIVPEY(配列番号25)は、Cop1にTrib1を結合させ、Trib1が基質アダプターとして機能し、Trib1に結合したタンパク質が分解の標的となるようにする(Uljon, S. et al., Structure, doi:10.1016/j.str.2016.03.002 (2016))。配列DQIVPEY(配列番号25)のCop1に対する報告された結合親和性は250±40nMである。
(1)直接的な遺伝子改変:構造的に不規則な領域における天然タンパク質残基を、配列DQIVPEY(配列番号25)の誘導体で置き換えると、キメラタンパク質がCop1によって分解される場合がある。例えば、Cop1発現ヒト胚腎臓293T細胞において外因的に発現される場合、タンパク質HDM2のp60アイソフォームのC末端配列GFDVPD(配列番号26)をTrib1由来配列DQIVPD(配列番号30)で置き換えると、突然変異体タンパク質のCop1介在性分解が生じる(図13)。293T細胞における共免疫沈降研究によって、特定のデグロン配列組込み時の分解(図13)と、Cop1と対応するMyc標識MDM2 p60突然変異体構築物(例えば、DQIVPD(配列番号30))との間の直接的な結合との間の相関が実証される(図14)。
(2)ペプチドリガンド標的化:配列DQIVPEY(配列番号25)の誘導体の、タンパク質を標的とするステープルペプチドへのコンジュゲートは、Cop1介在性分解のためのステープルペプチドの結合パートナーを標的とすることができる。これらのコンジュゲートの設計は、小分子サリドマイドがペプチド配列DQIVPEY(配列番号25)の誘導体で置き換えられており、コンジュゲートがペプチドリンカーを介して達成されることを除いて、図1で概要が示されるものと同じである(図15)。
ステープルp53ペプチドヘリックス−Tribデグロンキメラによって標的とされるMDM2がんタンパク質の分解。
Cop1に結合するTribからの配列をモデルにしたペプチドデグロンにカップリングされたp53のトランス活性化ドメインヘリックス(ATSP−7041)をモデルにしたステープルペプチドデグロンキメラを、培養がん細胞(SJSA−1、SJSA−X)に適用し、MDM2タンパク質レベルを、ウエスタンブロットでモニターし、ATSP−7041単独で処置された細胞中のものと比較した。実験を繰り返し、細胞生存率をCell Titer Gloアッセイによって測定した。データによって、ATSP−7041単独で処置された細胞と比較して、ATSP−7041にカップリングされたTribデグロンで処置された細胞においてMDM2レベルが低下したことが実証される(図17)。更に、各ステープルペプチドデグロンキメラは、がん細胞生存率を用量応答様式で低下させた(図18)。
ステープルp53ペプチドヘリックス−VHLデグロンキメラによって標的とされるMDM2がんタンパク質の分解。
VHLに結合する小分子デグロンにカップリングされたp53のトランス活性化ドメインヘリックス(ATSP−7041)をモデルにしたステープルペプチドデグロンキメラを、培養がん細胞(SJSA−1、SJSA−X)に適用し、MDM2タンパク質レベルを、ウエスタンブロットでモニターし、ATSP−7041単独で処置された細胞中のものと比較した。実験を繰り返し、細胞生存率をCell Titer Gloアッセイによって測定した。データによって、MDM2レベルが、ATSP−7041単独で処置された細胞中のものと比較して、ATSP−7041にカップリングされたVHLデグロンで処置された細胞において低下したことが実証される(図19)。更に、各ステープルペプチドデグロンキメラは、がん細胞生存率を用量応答様式で低下させた(図20)。
選択的ステープルBH3ペプチドヘリックス−ステープルp53ペプチドデグロンキメラによって標的とされるMCL−1がんタンパク質の分解。
MCL−1を選択的に標的とするMCL−1BH3ヘリックスをモデルにしたステープルペプチドデグロンキメラ(図21)、p53のトランス活性化ドメインヘリックスをモデルにしたステープルペプチドデグロンにカップリングし、MDM2をMCL−1に動員し、非標準的なMDM2介在性ユビキチン化を誘発し、MCL−1を分解することを目的とした。(以下に記載する)in vitroでのユビキチン化アッセイを使用して、ステープルペプチドデグロンキメラを、組換えMCL−1、組換えMDM2、E1酵素、E2酵素(UBE2D3)およびATPに添加すると、MCL−1のユビキチン化が誘発されることを観察した(図22)。これらの結果によって、MDM2を、ステープルペプチドデグロンキメラの存在下のみでMCL−1に完全に動員することに成功し、ユビキチン化マシナリーによってユビキチンがMCL−1に移動したことが示される。
選択的小分子BRD4阻害剤−ステープルp53ペプチドデグロンキメラによって標的とされるBRD4がんタンパク質の分解。
BRD4を強力に標的とする小分子を、p53のトランス活性化ドメインヘリックスをモデルにしたステープルペプチドデグロンにカップリングし(図23)、MDM2をBRD4に動員し、非標準的なMDM2介在性ユビキチン化を誘発し、BRD4を分解することを目的とした。上述と同様の様式で(実施例8を参照のこと)、誘発した組換えMCL−1タンパク質のユビキチン化を評価するために、in vitroアッセイを利用し、本発明者らのステープルペプチドデグロンキメラが、MDM2をユビキチン化組換えBRD4タンパク質に動員することができるかどうか試験を行った(例えば、一部:アミノ酸342〜460またはアミノ酸49〜170)。ステープルペプチドデグロンキメラを添加すると、各組換えBRD4タンパク質の上方シフトを誘発し、MDM2によるユビキチンの標的BRD4タンパク質への移動を示した(図24)。がん細胞における天然BRD4レベルへの効果を評価するために、U2OSがん細胞系を、10μM投薬量の本発明者らのステープルペプチドデグロンキメラで処置すると、経時的な(例えば、0から6時間)のBRD4タンパク質レベルにおける漸減によって反映されるように天然BRD4の時間応答性分解が観察された(図25)。これらのデータによって、本発明者らのステープルペプチドデグロンキメラは、MDM2を効果的に転用して、in vitroでのBRD4のユビキチン化を行い、天然BRD4の分解をin celluloで誘発できることが示される。
ステープルペプチドデグロンキメラによって誘発される、組換えタンパク質標的のユビキチン化のモニタリング
タンパク質標的のin vitroでのユビキチン化をモニターするために、市販のMdm2/HDM2ユビキチンリガーゼキット(K−200B)を用いた。簡潔には、キメラ(10μM)、組換え完全長MDM2(GST標識、1μM)、E1酵素(UBE1、50nM)、E2酵素(UBE2D3、1μM)、ユビキチン(100μM)、ATP(1mM)および組換え標的タンパク質(100nM)を、反応緩衝液中で1.5mLのマイクロチューブにおいて合わせた。混合物を37℃で6時間インキュベートした。その後、標準的なウエスタンブロット技術を使用して、反応混合物20μLをアッセイし、それによって標的タンパク質に対して生成された抗体を使用し、ユビキチン化によって上昇したバンドシフトを可視化した。
細胞内タンパク質分解に関してアッセイするために、がん細胞(例えばSJSA−1、SJSA−X、U2OS)を、10%ウシ胎仔血清(FBS)および1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Pen Strep)を含むDMEM(Life Technologies、Grand Island、NY)培養培地(CM)中で、37℃で湿度制御されたCO2平衡化インキュベーターにおいて継代した。処置の前日に、細胞を継代し、6ウェルプレート中に100,000細胞/mLの密度で播種した。24時間後、細胞を、ステープルペプチドデグロンキメラ(例えば、10μM)で0、2、4および6時間処置し、その後、これらを採取し、溶解した。次いで細胞溶解物を、標的タンパク質に対して生成された抗体を使用し、標準的なウエスタンブロット技術を使用してアッセイし、タンパク質レベルおよび負荷対照に関するアクチン抗体を評価した。
本発明をその詳細な説明とともに併記してきたが、前述の説明は例示することを意図し、添付の特許請求の範囲の範囲によって定義される本発明の範囲を限定するものではない。他の態様、利点、および改良は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
Claims (115)
- 第2の部分に結合している第1の部分を含むキメラであって、
前記第1の部分が、分解の標的とされる第1のタンパク質に結合し;
前記第2の部分が、第2のタンパク質に結合し、前記第2のタンパク質がタンパク質分解誘導薬である、キメラ。 - 前記第1の部分および第2の部分が、互いに共有結合している、請求項1に記載のキメラ。
- 前記第1の部分および前記第2の部分が、リンカーを介して互いに結合している、請求項1に記載のキメラ。
- 前記第1のタンパク質が、疾患の原因となるか、または疾患に関連するタンパク質である、請求項1から3のいずれか一項に記載のキメラ。
- 前記分解の標的とされる第1のタンパク質が、キラータンパク質、細胞に損傷を与えるタンパク質、神経変性の原因となるタンパク質、BCL2、BCLXL、MCL−1、BFL−1、BCL−w、BCL−B、EZH2、HDM2/HDMX、KRAS/NRAS/HRAS、MYC、β−カテニン、PI3K、PTEN、TSC、AKT、BRCA1/2、EWS−FLI融合物、MLL融合物、受容体チロシンキナーゼ、HOXホモログ、JUN、サイクリンD、サイクリンE、BRAF、CRAF、CDK4、CDK2、HPV−E6/E7、オーロラキナーゼ、MITF、Wnt1、PD−1、BCR、CCR5、細菌性タンパク質、またはウイルス性タンパク質である、請求項1から4のいずれか一項に記載のキメラ。
- 前記第1の部分が、前記分解の標的とされる第1のタンパク質に結合する第1のステープルペプチドを含む、請求項1から5のいずれか一項に記載のキメラ。
- 前記第1のステープルペプチドが、Bcl−2ホモロジー3(BH3)ドメインポリペプチドを含まない、請求項6に記載のキメラ。
- 前記第1のステープルペプチドが、(a)MCL−1由来のBcl−2ホモロジー3ドメイン、(b)BCL2ドメインのMCL−1安定化アルファヘリックス、または(c)MCL−1SAHBDを含まない、請求項6に記載のキメラ。
- 前記第2の部分が、前記第1の部分のN末端に結合している、請求項6から8のいずれか一項に記載のキメラ。
- 前記第2の部分が、前記第1の部分のC末端に結合している、請求項6から8のいずれか一項に記載のキメラ。
- 前記第2の部分が、前記第1の部分の内部アミノ酸位置に結合している、請求項6から8のいずれか一項に記載のキメラ。
- 前記第1の部分が、分解の標的とされる前記第1のタンパク質に結合する小分子を含む、請求項1から11のいずれか一項に記載のキメラ。
- 前記第2の部分が、前記タンパク質分解誘導薬に結合するペプチドデグロンを含む、請求項1から11のいずれか一項に記載のキメラ。
- 前記第2の部分が、前記タンパク質分解誘導薬に結合する第2のステープルペプチドを含む、請求項1から12のいずれか一項に記載のキメラ。
- 前記第2の部分が、前記タンパク質分解誘導薬に結合する小分子を含む、請求項1から11のいずれか一項に記載のキメラ。
- 前記第2の部分が、前記タンパク質分解誘導薬に結合する第2のステープルペプチドを含み、前記第1の部分が、前記第2の部分のN末端に結合している、請求項1から8のいずれか一項に記載のキメラ。
- 前記第2の部分が、前記タンパク質分解誘導薬に結合する第2のステープルペプチドを含み、前記第1の部分が前記第2の部分のC末端に結合している、請求項1から8のいずれか一項に記載のキメラ。
- 前記第2の部分が、前記タンパク質分解誘導薬に結合する第2のステープルペプチドを含み、前記第1の部分が、前記第2の部分の内部アミノ酸位置に結合している、請求項1から8のいずれか一項に記載のキメラ。
- 前記タンパク質分解誘導薬が、分解の標的とされる前記第1のタンパク質を分解する、請求項1から18のいずれか一項に記載のキメラ。
- 病理学的ペプチドまたはタンパク質によって引き起こされる疾患または障害を、それを必要とする対象において処置する方法であって、治療有効量の請求項1から19のいずれか一項に記載のキメラを前記対象に投与することを含む方法。
- ステープルペプチドと、E3ユビキチンリガーゼに対する基質アダプターであるWD40リピートタンパク質に結合するペプチドとを含むキメラポリペプチドであって、前記WD40リピートタンパク質に結合するアミノ酸配列の天然結合配列または天然結合コンセンサス配列の改変型を含み、前記改変型が、前記天然結合コンセンサス配列内に少なくとも1個のアミノ酸置換、少なくとも1個のアミノ酸欠失、少なくとも1個のアミノ酸挿入、またはこれらの任意の組合せを含む、キメラポリペプチド。
- E3ユビキチンリガーゼに対する基質アダプターである前記WD40リピートタンパク質が、MDM2、SKP2−CKS1、FBXW1、FBXW2、FBXW4、FBXW5、FBXW7、FBXW8、FBXW9、FBXW10、FBXW11、FBXW12、SPOP、VHL、ITCH、KEAP1、KLHL2、KLHL3、KLHL7、KLHL12、KLHL13、KLHL15、KLHL20、KLHL21、KLHL24、KLHL40、KLHL42、COP1、TRAF7、RFWD3、DCAF1、DCAF2、DCAF3、DCAF4、DCAF5、DCAF6、DCAF7、DCAF8、DCAF9、DCAF10、DCAF11、DCAF12、DCAF13、DCAF14、DCAF15、DCAF16、DCAF17、DCAF19、SIAH1、TRPC4AC、DET1、WSB1、WSB2、HERC1、DDB2、CSA、CBL、CDC20、およびFZR1からなる群から選択される、請求項21に記載のキメラポリペプチド。
- 前記天然結合コンセンサス配列が、配列番号25、31〜46、および65〜105からなる群から選択される配列である、請求項21に記載のキメラポリペプチド。
- 前記天然結合配列が配列番号25である、請求項21に記載のキメラポリペプチド。
- 前記天然結合コンセンサス配列が配列番号46である、請求項21に記載のキメラポリペプチド。
- 前記ペプチドが、少なくとも1個のアミノ酸置換を有することを除いて、配列番号25に記載のアミノ酸配列を含む、請求項24に記載のキメラポリペプチド。
- 前記ペプチドが、少なくとも1個のアミノ酸欠失を有することを除いて、配列番号25に記載のアミノ酸配列を含む、請求項24に記載のキメラポリペプチド。
- 前記ペプチドが、少なくとも1個のアミノ酸置換および少なくとも1個のアミノ酸欠失を有することを除いて、配列番号25に記載のアミノ酸配列を含む、請求項24に記載のキメラポリペプチド。
- 前記ペプチドが、1から6個のアミノ酸置換を有することを除いて、配列番号25に記載のアミノ酸配列を含む、請求項24に記載のキメラポリペプチド。
- 配列番号25の4位(V)および5位(P)が置換されていない、請求項24に記載のキメラポリペプチド。
- 配列番号25の1位(D)、2位(Q)、3位(I)、および6位(E)のうちの1個または複数が置換されている、請求項24に記載のキメラポリペプチド。
- 前記ペプチドが、1個のアミノ酸欠失を有することを除いて、配列番号25に記載のアミノ酸配列を含む、請求項24に記載のキメラポリペプチド。
- 配列番号25に記載のアミノ酸配列の7位(Y)が欠失している、請求項24に記載のキメラポリペプチド。
- 前記ペプチドが、1から6個のアミノ酸置換および少なくとも1個のアミノ酸欠失を有することを除いて、配列番号25に記載のアミノ酸配列を含む、請求項24に記載のキメラポリペプチド。
- 前記ペプチドが、配列番号26から30からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項24に記載のキメラポリペプチド。
- 前記ペプチドが、配列番号30に記載のアミノ酸配列を有する、請求項24に記載のキメラポリペプチド。
- 前記ペプチドが、4から30個のアミノ酸長である、請求項24から36のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。
- 前記ペプチドが、
1nMから300nM;
10nMから300nM;
100nMから300nM;または
200nMから300nM
の結合親和性でCop1に結合する、請求項24および25から37のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。 - 前記ステープルペプチドが、細胞内タンパク質、細胞外タンパク質、または細胞表面タンパク質を標的とする、請求項24から38のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。
- 前記ステープルペプチドが、疾患の原因となるか、または疾患に関連するタンパク質を標的とする、請求項24から38のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。
- 前記ステープルペプチドが、キラータンパク質(例えば、BAX、BAK)または神経変性の原因となる細胞に損傷を与えるタンパク質(例えば、IgG、ベータ−アミロイド、タウ、α−シヌクレイン、TDP−43、HbS、スーパーオキシドジスムターゼ、Notch3、FUS、GFAP)を標的とする、請求項24から38のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。
- 前記ステープルペプチドが、BCL2、BCLXL、MCL−1、BFL−1、BCL−w、BCL−B、EZH2、HDM2/HDMX、KRAS/NRAS/HRAS、MYC、β−カテニン、PI3K、PTEN、TSC、AKT、BRCA1/2、EWS−FLI融合物、MLL融合物、受容体チロシンキナーゼ、HOXホモログ、JUN、サイクリンD、サイクリンE、BRAF、CRAF、CDK4、CDK2、HPV−E6/E7、オーロラキナーゼ、MITF、Wnt1、PD−1、BCR、およびCCR5からなる群から選択されるタンパク質を標的とする、請求項24から28のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。
- 前記ステープルペプチドが細菌性タンパク質を標的とする、請求項24から28のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。
- 前記ステープルペプチドがウイルス性タンパク質を標的とする、請求項24から38のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。
- 構造的に不規則な領域を含む第1のタンパク質の改変タンパク質であって、構造的に不規則な領域が、E3ユビキチンリガーゼに対する基質アダプターであるWD40リピートタンパク質に結合するペプチドを含む点で前記第1のタンパク質と異なり、前記ペプチドが、天然結合配列または天然結合コンセンサス配列の改変型を含み、前記改変型が、前記天然結合コンセンサス配列内に少なくとも1個のアミノ酸置換、少なくとも1個のアミノ酸欠失、少なくとも1個のアミノ酸挿入、またはこれらの任意の組合せを含む、改変タンパク質。
- E3ユビキチンリガーゼに対する基質アダプターである前記WD40リピートタンパク質が、MDM2、SKP2−CKS1、FBXW1、FBXW2、FBXW4、FBXW5、FBXW7、FBXW8、FBXW9、FBXW10、FBXW11、FBXW12、SPOP、VHL、ITCH、KEAP1、KLHL2、KLHL3、KLHL7、KLHL12、KLHL13、KLHL15、KLHL20、KLHL21、KLHL24、KLHL40、KLHL42、COP1、TRAF7、RFWD3、DCAF1、DCAF2、DCAF3、DCAF4、DCAF5、DCAF6、DCAF7、DCAF8、DCAF9、DCAF10、DCAF11、DCAF12、DCAF13、DCAF14、DCAF15、DCAF16、DCAF17、DCAF19、SIAH1、TRPC4AC、DET1、WSB1、WSB2、HERC1、DDB2、CSA、CBL、CDC20、およびFZR1からなる群から選択される、請求項45に記載の改変タンパク質。
- 前記天然結合配列または前記天然結合コンセンサス配列が、配列番号25、31〜46、および65〜105からなる群から選択される配列である、請求項45に記載の改変タンパク質。
- 前記天然結合配列が配列番号25である、請求項45に記載の改変タンパク質。
- 前記天然結合コンセンサス配列が配列番号46である、請求項45に記載の改変タンパク質。
- 前記ペプチドが、少なくとも1個のアミノ酸置換を有することを除いて、配列番号25に記載のアミノ酸配列を含む、請求項48に記載の改変タンパク質。
- 前記ペプチドが、少なくとも1個のアミノ酸欠失を有することを除いて、配列番号25に記載のアミノ酸配列を含む、請求項48に記載の改変タンパク質。
- 前記ペプチドが、少なくとも1個のアミノ酸置換および少なくとも1個のアミノ酸欠失を有することを除いて、配列番号25に記載のアミノ酸配列を含む、請求項48に記載の改変タンパク質。
- 前記ペプチドが、1から6個のアミノ酸置換を有することを除いて、配列番号25に記載のアミノ酸配列を含む、請求項48に記載の改変タンパク質。
- 配列番号25の4位(V)および5位(P)が置換されていない、請求項48に記載の改変タンパク質。
- 配列番号25の1位(D)、2位(Q)、3位(I)、および6位(E)のうちの1個または複数が置換されている、請求項48に記載の改変タンパク質。
- 前記ペプチドが、1個のアミノ酸欠失を有することを除いて、配列番号25に記載のアミノ酸配列を含む、請求項48に記載の改変タンパク質。
- 配列番号25に記載のアミノ酸配列の7位(Y)が欠失している、請求項48に記載の改変タンパク質。
- 1から6個のアミノ酸置換および少なくとも1個のアミノ酸欠失を有することを除いて、配列番号25に記載のアミノ酸配列を含む、請求項48に記載のペプチド。
- 配列番号26から30からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項48に記載のペプチド。
- 配列番号30に記載のアミノ酸配列を有する、請求項48に記載のペプチド。
- 4から10個のアミノ酸長である、請求項45から60のいずれか一項に記載のペプチド。
- 1nMから300nM;
10nMから300nM;
100nMから300nM;または
200nMから300nM
の結合親和性でCop1に結合する、請求項48、または50から61のいずれか一項に記載のペプチド。 - 病理学的ペプチドまたはタンパク質によって引き起こされる疾患または障害を、それを必要とする対象において処置する方法であって、治療有効量の請求項21から44のいずれか一項に記載のキメラ融合ポリペプチドを前記対象に投与することを含む方法。
- タンパク質を標的とするステープルペプチドおよびサリドマイドデグロン部分を含む、ペプチド小分子融合物。
- 前記サリドマイド部分が、前記タンパク質を標的とするステープルペプチドのN末端にコンジュゲートしている、請求項64に記載のペプチド小分子融合物。
- 前記サリドマイド部分が、前記タンパク質を標的とするステープルペプチドのC末端にコンジュゲートしている、請求項64に記載のペプチド小分子融合物。
- 前記サリドマイド部分が、前記タンパク質を標的とするステープルペプチドのN末端とC末端との間のペプチド配列に挿入された非天然アミノ酸内に含まれる、請求項64に記載のペプチド小分子融合物。
- 前記ステープルペプチドが、疾患の原因となるタンパク質を標的とする、請求項64から67のいずれか一項に記載のペプチド小分子融合物。
- 前記ステープルペプチドが、細胞内タンパク質、受容体タンパク質、または細胞外タンパク質を標的とする、請求項64から67のいずれか一項に記載のペプチド小分子融合物。
- 前記ステープルペプチドが、キラータンパク質(例えば、BAX、BAK)または神経変性(例えば、IgG、ベータ−アミロイド、タウ、α−シヌクレイン、TDP−43、HbS、スーパーオキシドジスムターゼ、Notch3、FUS、GFAP)の原因となる細胞に損傷を与えるタンパク質を標的とする、請求項64から67のいずれか一項に記載のペプチド小分子融合物。
- 前記細胞内タンパク質、受容体タンパク質、または細胞外タンパク質が、BCL2、BCLXL、MCL−1、BFL−1、BCL−w、BCL−B、EZH2、HDM2/HDMX、KRAS/NRAS/HRAS、MYC、b−カテニン、PI3K、PTEN、TSC、AKT、BRCA1/2、EWS−FLI、MLL融合物、受容体チロシンキナーゼ、HOXホモログ、JUN、サイクリンD、サイクリンE、BRAF、CRAF、CDK4、CDK2、HPV−E6/E7、オーロラキナーゼ、MITF、Wnt1、PD−1、BCR、およびCCR5からなる群から選択される、請求項69に記載のペプチド小分子融合物。
- 前記ステープルペプチドが細菌性タンパク質を標的とする、請求項64から67のいずれか一項に記載のペプチド小分子融合物。
- 前記ステープルペプチドがウイルス性タンパク質を標的とする、請求項64から67のいずれか一項に記載のペプチド小分子融合物。
- 前記サリドマイド部分が、以下に示す構造を含む、請求項64から73のいずれか一項に記載のペプチド小分子融合物。
- 前記サリドマイド部分が、以下に示す構造を含む、請求項64および67から73のいずれか一項に記載のペプチド小分子融合物。
- 前記サリドマイド部分が、以下に示す構造を含む、請求項68から73のいずれか一項に記載のペプチド小分子融合物。
- 病理学的ペプチドまたはタンパク質によって引き起こされる疾患または障害を、それを必要とする対象において処置する方法であって、治療有効量の請求項64から76のいずれか一項に記載のペプチド小分子融合物を前記対象に投与することを含む方法。
- タンパク質を標的とするステープルペプチドおよびフォンヒッペルリンダウ(VHL)デグロン部分を含む、ペプチド小分子融合物。
- 前記VHLデグロン部分が、前記タンパク質を標的とするステープルペプチドのN末端にコンジュゲートしている、請求項78に記載のペプチド小分子融合物。
- 前記VHLデグロン部分が以下の構造を含む、請求項79に記載のペプチド小分子融合物。
- 前記VHLデグロン部分が、前記タンパク質を標的とするステープルペプチドのC末端にコンジュゲートしている、請求項78に記載のペプチド小分子融合物。
- 前記VHLデグロン部分が以下の構造を含む、請求項81に記載のペプチド小分子。
- 前記サリドマイド部分が、前記タンパク質を標的とするステープルペプチドのN末端とC末端との間のペプチド配列に挿入された非天然アミノ酸内に含まれる、請求項78に記載のペプチド小分子融合物。
- 前記ステープルペプチドが、疾患の原因となるタンパク質を標的とする、請求項78から83のいずれか一項に記載のペプチド小分子融合物。
- 前記ステープルペプチドが、細胞内タンパク質、受容体タンパク質、または細胞外タンパク質を標的とする、請求項78から83のいずれか一項に記載のペプチド小分子融合物。
- 前記ステープルペプチドが、キラータンパク質(例えば、BAX、BAK)、または神経変性(例えば、IgG、ベータ−アミロイド、タウ、α−シヌクレイン、TDP−43、HbS、スーパーオキシドジスムターゼ、Notch3、FUS、GFAP)の原因となる細胞に損傷を与えるタンパク質を標的とする、請求項78から84のいずれか一項に記載のペプチド小分子融合物。
- 前記細胞内タンパク質、受容体タンパク質、または細胞外タンパク質が、BCL2、BCLXL、MCL−1、BFL−1、BCL−w、BCL−B、EZH2、HDM2/HDMX、KRAS/NRAS/HRAS、MYC、b−カテニン、PI3K、PTEN、TSC、AKT、BRCA1/2、EWS−FLI、MLL融合物、受容体チロシンキナーゼ、HOXホモログ、JUN、サイクリンD、サイクリンE、BRAF、CRAF、CDK4、CDK2、HPV−E6/E7、オーロラキナーゼ、MITF、Wnt1、PD−1、BCR、およびCCR5からなる群から選択される、請求項85に記載のペプチド小分子融合物。
- 前記ステープルペプチドが細菌性タンパク質を標的とする、請求項78から83のいずれか一項に記載のペプチド小分子融合物。
- 前記ステープルペプチドがウイルス性タンパク質を標的とする、請求項78から83のいずれか一項に記載のペプチド小分子融合物。
- 病理学的ペプチドまたはタンパク質によって引き起こされる疾患または障害を、それを必要とする対象において処置する方法であって、治療有効量の請求項78から89のいずれか一項に記載のペプチド小分子融合物を前記対象に投与することを含む方法。
- 構成的光形態形成1(Cop1)タンパク質に結合するペプチドであって、アミノ酸配列DQIVPEY(配列番号25)の改変型を含み、前記改変型が、配列番号25中に少なくとも1個のアミノ酸置換、少なくとも1個のアミノ酸欠失、少なくとも1個のアミノ酸挿入、またはこれらの任意の組合せを含むが、前記改変型が単一のアミノ酸置換からなる場合、前記アミノ酸置換は、配列番号25の1から7位のうちのいずれか1つのAまたはRに対しても、配列番号25の4位のVに対しても行われていない、ペプチド。
- 少なくとも1個のアミノ酸置換を有することを除いて、配列番号25に記載のアミノ酸配列を含む、請求項91に記載のペプチド。
- 少なくとも1個のアミノ酸欠失を有することを除いて、配列番号25に記載のアミノ酸配列を含む、請求項91に記載のペプチド。
- 少なくとも1個のアミノ酸置換および少なくとも1個のアミノ酸欠失を有することを除いて、配列番号25に記載のアミノ酸配列を含む、請求項91に記載のペプチド。
- 1から6個のアミノ酸置換を有することを除いて、配列番号25に記載のアミノ酸配列を含む、請求項91に記載のペプチド。
- 配列番号25の4位(V)および/または5位(P)が置換されていない、請求項91に記載のペプチド。
- 配列番号25の1位(D)、2位(Q)、3位(I)、および6位(E)のうちの1個または複数が置換されている、請求項91に記載のペプチド。
- 1個のアミノ酸欠失を有することを除いて、配列番号25に記載のアミノ酸配列を含む、請求項91に記載のペプチド。
- 配列番号25に記載のアミノ酸配列の7位(Y)が欠失している、請求項91に記載のペプチド。
- 1から6個のアミノ酸置換および少なくとも1個のアミノ酸欠失を有することを除いて、配列番号25に記載のアミノ酸配列を含む、請求項91に記載のペプチド。
- 配列番号26から30からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項91に記載のペプチド。
- 配列番号30に記載のアミノ酸配列を有する、請求項91に記載のペプチド。
- 4から10個のアミノ酸長である、請求項91から102のいずれか一項に記載のペプチド。
- 1nMから300nMの結合親和性でCop1に結合する、請求項91から102のいずれか一項に記載のペプチド。
- 10nMから300nMの結合親和性でCop1に結合する、請求項91から102のいずれか一項に記載のペプチド。
- 100nMから300nMの結合親和性でCop1に結合する、請求項91から102のいずれか一項に記載のペプチド。
- 200nMから300nMの結合親和性でCop1に結合する、請求項91から102のいずれか一項に記載のペプチド。
- タンパク質を標的とするステープルペプチドおよび請求項91から107のいずれか一項に記載のペプチドを含む、キメラ融合ポリペプチド。
- 前記ステープルペプチドが、細胞内タンパク質または細胞表面受容体を標的とする、請求項108に記載のキメラ融合ポリペプチド。
- 前記ステープルペプチドが、疾患の原因となるか、または疾患に関連するタンパク質を標的とする、請求項108に記載のキメラ融合ポリペプチド。
- 前記ステープルペプチドが、キラータンパク質(例えば、BAX、BAK)または神経変性の原因となる細胞に損傷を与えるタンパク質(例えば、IgG、ベータ−アミロイド、タウ、α−シヌクレイン、TDP−43、HbS、スーパーオキシドジスムターゼ、Notch3、FUS、GFAP)を標的とする、請求項108に記載のキメラ融合ポリペプチド。
- 前記細胞内タンパク質または細胞表面受容体が、BCL2、BCLXL、MCL−1、BFL−1、BCL−w、BCL−B、EZH2、HDM2/HDMX、KRAS/NRAS/HRAS、MYC、β−カテニン、PI3K、PTEN、TSC、AKT、BRCA1/2、EWS−FLI融合物、MLL融合物、受容体チロシンキナーゼ、HOXホモログ、JUN、サイクリンD、サイクリンE、BRAF、CRAF、CDK4、CDK2、HPV−E6/E7、オーロラキナーゼ、MITF、Wnt1、PD−1、BCR、およびCCR5からなる群から選択される、請求項109に記載のキメラ融合ポリペプチド。
- 前記ステープルペプチドが細菌性タンパク質を標的とする、請求項108に記載のキメラ融合ポリペプチド。
- 前記ステープルペプチドがウイルス性タンパク質を標的とする、請求項108に記載のキメラ融合ポリペプチド。
- 病理学的ペプチドまたはタンパク質によって引き起こされる疾患または障害を、それを必要とする対象において処置する方法であって、請求項108から114のいずれか一項に記載の治療有効量の前記キメラ融合ポリペプチドを前記対象に投与することを含む方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023096835A JP2023107892A (ja) | 2017-12-15 | 2023-06-13 | 安定化ペプチドによって介在される標的タンパク質の分解 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762599608P | 2017-12-15 | 2017-12-15 | |
US62/599,608 | 2017-12-15 | ||
PCT/US2018/065784 WO2019118893A1 (en) | 2017-12-15 | 2018-12-14 | Stabilized peptide-mediated targeted protein degradation |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023096835A Division JP2023107892A (ja) | 2017-12-15 | 2023-06-13 | 安定化ペプチドによって介在される標的タンパク質の分解 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021506814A true JP2021506814A (ja) | 2021-02-22 |
JPWO2019118893A5 JPWO2019118893A5 (ja) | 2022-01-18 |
Family
ID=65201672
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020532803A Pending JP2021506814A (ja) | 2017-12-15 | 2018-12-14 | 安定化ペプチドによって介在される標的タンパク質の分解 |
JP2023096835A Pending JP2023107892A (ja) | 2017-12-15 | 2023-06-13 | 安定化ペプチドによって介在される標的タンパク質の分解 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023096835A Pending JP2023107892A (ja) | 2017-12-15 | 2023-06-13 | 安定化ペプチドによって介在される標的タンパク質の分解 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20200354413A1 (ja) |
EP (1) | EP3724216A1 (ja) |
JP (2) | JP2021506814A (ja) |
CN (1) | CN112119085A (ja) |
AU (2) | AU2018385697B2 (ja) |
CA (1) | CA3078682A1 (ja) |
WO (1) | WO2019118893A1 (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7515175B2 (ja) | 2018-07-31 | 2024-07-12 | ファイメクス株式会社 | 複素環化合物 |
CN111393519B (zh) * | 2019-11-21 | 2022-11-08 | 中国药科大学 | 作为krasg12c/sos1抑制剂的新型订书肽及其用途 |
US12042513B2 (en) * | 2020-01-10 | 2024-07-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Proteolysis targeting chimeric molecules (PROTACs) with functional handles and uses thereof |
US20220025341A1 (en) * | 2020-05-29 | 2022-01-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Minimal peptide fusions for targeted intracellular protein degradation |
BR112022026364A2 (pt) * | 2020-06-23 | 2023-01-17 | Genentech Inc | Composto macrocíclico, compostos, complexo, uso de um composto, composição farmacêutica, métodos para tratar câncer e para tratar uma condição fibrótica e invenção |
CA3193261A1 (en) | 2020-10-14 | 2022-04-21 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Chimeric conjugates for degradation of viral and host proteins and methods of use |
WO2022129621A1 (en) * | 2020-12-18 | 2022-06-23 | John Innes Centre | Methods for targeted protein degradation |
WO2022194087A1 (en) * | 2021-03-16 | 2022-09-22 | Cullgen (Shanghai) , Inc. | Modified proteins and protein binders |
CN113845598B (zh) * | 2021-09-18 | 2023-06-30 | 中国人民解放军海军军医大学 | 一种蛋白质靶向嵌合体降解mdm2/mdmx蛋白的订书肽缀合物及其用途 |
US20230257725A1 (en) * | 2021-10-22 | 2023-08-17 | Massachusetts Institute Of Technology | Minimal Peptide Fusions for Targeted Intracellular Degradation of FOXP3 |
WO2023203127A1 (en) | 2022-04-20 | 2023-10-26 | Vib Vzw | Alphabody-based degrader molecules |
WO2023225625A2 (en) * | 2022-05-19 | 2023-11-23 | The Scripps Research Institute | Bifunctional degraders comprising electrophilic protacs that engage dcaf1 and pharmaceutical compositions comprising the same |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016105518A1 (en) * | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules |
WO2017201449A1 (en) * | 2016-05-20 | 2017-11-23 | Genentech, Inc. | Protac antibody conjugates and methods of use |
Family Cites Families (69)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5446090A (en) | 1993-11-12 | 1995-08-29 | Shearwater Polymers, Inc. | Isolatable, water soluble, and hydrolytically stable active sulfones of poly(ethylene glycol) and related polymers for modification of surfaces and molecules |
EP0958305B1 (en) | 1996-07-05 | 2008-06-04 | Cancer Research Technology Limited | Inhibitions of the interaction between p53 and mdm2 |
US20020064546A1 (en) | 1996-09-13 | 2002-05-30 | J. Milton Harris | Degradable poly(ethylene glycol) hydrogels with controlled half-life and precursors therefor |
WO1999034833A1 (en) | 1998-01-07 | 1999-07-15 | Shearwater Polymers, Incorporated | Degradable heterobifunctional poly(ethylene glycol) acrylates and gels and conjugates derived therefrom |
US7192713B1 (en) | 1999-05-18 | 2007-03-20 | President And Fellows Of Harvard College | Stabilized compounds having secondary structure motifs |
US6348558B1 (en) | 1999-12-10 | 2002-02-19 | Shearwater Corporation | Hydrolytically degradable polymers and hydrogels made therefrom |
BR0001870B1 (pt) | 2000-05-29 | 2014-02-25 | Peptídeo, processo de obtenção de peptídeo, formulação compreendendo peptídeo, método de prevenção de crescimento de parasitas, fungos e bactérias, método para inativar a endotoxina de bactérias gram-negativas | |
CN1906209A (zh) | 2003-11-05 | 2007-01-31 | 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 | 稳定的α螺旋肽及其用途 |
US8937154B2 (en) | 2006-10-05 | 2015-01-20 | New York Blood Center, Inc. | Stabilized therapeutic small helical antiviral peptides |
DK2118123T3 (en) | 2007-01-31 | 2016-01-25 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Stabilized p53 peptides and uses thereof |
WO2008104000A2 (en) | 2007-02-23 | 2008-08-28 | Aileron Therapeutics, Inc. | Triazole macrocycle systems |
ES2610531T3 (es) | 2007-03-28 | 2017-04-28 | President And Fellows Of Harvard College | Polipéptidos cosidos |
CA2700925C (en) | 2007-09-26 | 2016-08-23 | Dana Farber Cancer Institute | Methods and compositions for modulating bcl-2 family polypeptides |
GB0804701D0 (en) | 2008-03-13 | 2008-04-16 | Amura Therapeutics Ltd | Compounds |
JP2011522796A (ja) | 2008-05-06 | 2011-08-04 | ニューヨーク ブラッド センター, インコーポレイテッド | 抗ウイルス細胞透過性ペプチド |
EP2356139A4 (en) | 2008-07-23 | 2013-01-09 | Harvard College | LIGATURE OF STAPLED POLYPEPTIDES |
WO2010033617A2 (en) | 2008-09-16 | 2010-03-25 | The Research Foundation Of State University Of New York | Stapled peptides and method of synthesis |
EP2342222B1 (en) | 2008-09-22 | 2018-03-21 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles |
JP2012509902A (ja) | 2008-11-24 | 2012-04-26 | エルロン・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 改善された特性を有するペプチド模倣大環状分子 |
US9079970B2 (en) | 2008-12-09 | 2015-07-14 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Methods and compositions for specific modulation of MCL-1 |
CA2744088A1 (en) | 2009-01-14 | 2010-07-22 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles |
JP5908832B2 (ja) | 2009-06-18 | 2016-04-26 | ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート インコーポレイテッド | 構築されたウィルス性ペプチド組成物及び使用方法 |
EP2453908B1 (en) | 2009-07-13 | 2018-03-14 | President and Fellows of Harvard College | Bifunctional stapled polypeptides and uses thereof |
AU2010327998B2 (en) | 2009-12-10 | 2015-11-12 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | TAL effector-mediated DNA modification |
US9227995B2 (en) | 2010-04-23 | 2016-01-05 | Øyvind Jacobsen | Peptides |
WO2011156524A2 (en) | 2010-06-08 | 2011-12-15 | Laura Sheard | Methods and compositions for targeted protein degradation |
US9765019B2 (en) | 2010-06-30 | 2017-09-19 | Brandeis University | Small-molecule-targeted protein degradation |
AU2011274474B2 (en) | 2010-07-09 | 2015-06-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Stabilized insulinotropic peptides and methods of use |
ES2711526T3 (es) | 2010-08-13 | 2019-05-06 | Aileron Therapeutics Inc | Macrociclos peptidomiméticos |
US8957026B2 (en) | 2010-09-22 | 2015-02-17 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-catenin targeting peptides and uses thereof |
JP2014502152A (ja) | 2010-11-12 | 2014-01-30 | ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート,インコーポレイテッド | 癌の治療及び診断 |
CN103502275A (zh) | 2010-12-07 | 2014-01-08 | 耶鲁大学 | 融合蛋白的小分子疏水性标记和引起的其降解 |
US8762795B2 (en) | 2010-12-17 | 2014-06-24 | Microsoft Corporation | Alerting recipients to errors occurring when accessing external services |
EP3444262A3 (en) | 2011-09-09 | 2019-04-10 | Agency For Science, Technology And Research | P53 activating peptides |
RU2639523C2 (ru) | 2011-10-18 | 2017-12-21 | Эйлерон Терапьютикс, Инк. | Пептидомиметические макроциклы и их применение |
US9346868B2 (en) | 2011-11-14 | 2016-05-24 | Carlos Witte-Hoffmann | BLID; a novel protein domain for interaction with the Bcl-2 family of proteins. Applications in oncology |
US9408885B2 (en) | 2011-12-01 | 2016-08-09 | Vib Vzw | Combinations of therapeutic agents for treating melanoma |
WO2013116829A1 (en) | 2012-02-03 | 2013-08-08 | The Trustees Of Princeton University | Novel engineered potent cytotoxic stapled bh3 peptides |
MX362492B (es) | 2012-02-15 | 2019-01-21 | Aileron Therapeutics Inc | Macrociclos peptidomiméticos. |
US9556229B2 (en) | 2012-05-18 | 2017-01-31 | The Regents Of The University Of California | Modification of peptides using a bis(thioether)arylbridge approach |
WO2014052647A2 (en) | 2012-09-26 | 2014-04-03 | President And Fellows Of Harvard College | Proline-locked stapled peptides and uses thereof |
WO2014053879A1 (en) | 2012-10-04 | 2014-04-10 | Centre National De La Recherche Scientifique | Cell penetrating peptides for intracellular delivery of molecules |
WO2014053881A1 (en) | 2012-10-04 | 2014-04-10 | Centre National De La Recherche Scientifique | Cell penetrating peptides for intracellular delivery of molecules |
KR101616603B1 (ko) | 2012-10-11 | 2016-04-28 | 서울대학교산학협력단 | 메틸 데그론 펩타이드 및 이를 이용한 단백질 수명 조절 방법 |
EP3825401A1 (en) | 2012-12-12 | 2021-05-26 | The Broad Institute, Inc. | Crispr-cas component systems, methods and compositions for sequence manipulation |
EP2934563B1 (en) | 2012-12-18 | 2020-07-08 | Jawaharlal Nehru Centre for Advanced Scientific Research | Antimicrobial compounds, their synthesis and applications thereof |
US9493510B2 (en) | 2013-01-10 | 2016-11-15 | Noliva Therapeutics Llc | Peptidomimetic compounds |
US9115184B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-08-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Light-inducible system for regulating protein stability |
SG11201507287SA (en) | 2013-03-15 | 2015-10-29 | Univ California | Peptides having reduced toxicity that stimulate cholesterol efflux |
US9234213B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-12 | System Biosciences, Llc | Compositions and methods directed to CRISPR/Cas genomic engineering systems |
EP3052520A4 (en) | 2013-10-01 | 2017-12-06 | President and Fellows of Harvard College | Stabilized polypeptides and uses thereof |
WO2015070083A1 (en) | 2013-11-07 | 2015-05-14 | Editas Medicine,Inc. | CRISPR-RELATED METHODS AND COMPOSITIONS WITH GOVERNING gRNAS |
US9068179B1 (en) | 2013-12-12 | 2015-06-30 | President And Fellows Of Harvard College | Methods for correcting presenilin point mutations |
US10682388B2 (en) | 2014-01-15 | 2020-06-16 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Targeting of PELP1 in cancer therapy |
WO2015134539A1 (en) | 2014-03-03 | 2015-09-11 | The Regents Of The University Of California | Mcl-1 antagonists |
AU2015259191B2 (en) | 2014-05-13 | 2019-03-21 | Sangamo Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for prevention or treatment of a disease |
CN106573032B (zh) | 2014-05-21 | 2022-03-18 | 哈佛大学的校长及成员们 | Ras抑制肽和其用途 |
US9616090B2 (en) | 2014-07-30 | 2017-04-11 | Sangamo Biosciences, Inc. | Gene correction of SCID-related genes in hematopoietic stem and progenitor cells |
US9816080B2 (en) | 2014-10-31 | 2017-11-14 | President And Fellows Of Harvard College | Delivery of CAS9 via ARRDC1-mediated microvesicles (ARMMs) |
EP3234133B1 (en) | 2014-12-18 | 2020-11-11 | Integrated DNA Technologies, Inc. | Crispr-based compositions and methods of use |
US9694084B2 (en) | 2014-12-23 | 2017-07-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules |
KR20190112855A (ko) | 2015-01-28 | 2019-10-07 | 파이어니어 하이 부렛드 인터내쇼날 인코포레이팃드 | Crispr 하이브리드 dna/rna 폴리뉴클레오티드 및 사용 방법 |
US9790490B2 (en) | 2015-06-18 | 2017-10-17 | The Broad Institute Inc. | CRISPR enzymes and systems |
US10059741B2 (en) | 2015-07-01 | 2018-08-28 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles |
AU2016287754B2 (en) | 2015-07-02 | 2021-02-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Stabilized anti-microbial peptides |
US20190002506A1 (en) * | 2015-08-28 | 2019-01-03 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Stabilized peptides for covalent binding to target protein |
JP7049989B2 (ja) * | 2015-08-28 | 2022-04-07 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド | Bfl-1と結合するペプチド |
EP3423075B1 (en) | 2016-02-29 | 2024-04-03 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Stapled intracellular-targeting antimicrobial peptides to treat infection |
EP3433261A4 (en) | 2016-03-23 | 2019-12-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | COMPOSITIONS, ASSAYS AND METHODS FOR TARGETING HDM2 AND HDMX FOR INVERTING P53 INHIBITION IN PEDIATRIC CANCERS |
-
2018
- 2018-12-14 EP EP18839646.9A patent/EP3724216A1/en active Pending
- 2018-12-14 CA CA3078682A patent/CA3078682A1/en active Pending
- 2018-12-14 JP JP2020532803A patent/JP2021506814A/ja active Pending
- 2018-12-14 AU AU2018385697A patent/AU2018385697B2/en active Active
- 2018-12-14 WO PCT/US2018/065784 patent/WO2019118893A1/en unknown
- 2018-12-14 US US16/766,083 patent/US20200354413A1/en not_active Abandoned
- 2018-12-14 CN CN201880088640.9A patent/CN112119085A/zh active Pending
-
2023
- 2023-02-23 US US18/113,539 patent/US20240140999A1/en active Pending
- 2023-06-13 JP JP2023096835A patent/JP2023107892A/ja active Pending
-
2024
- 2024-01-29 AU AU2024200512A patent/AU2024200512A1/en active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016105518A1 (en) * | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules |
WO2017201449A1 (en) * | 2016-05-20 | 2017-11-23 | Genentech, Inc. | Protac antibody conjugates and methods of use |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
CELL CHEMICAL BIOLOGY REVIEW, vol. 24, JPN6022052972, 21 September 2017 (2017-09-21), pages 1181 - 1190, ISSN: 0005134967 * |
RICHARDSON, STACIE L.: "Towards the developmentof a peptide-PROTAC conjugate targeting a viral protein: Rational design and", DIVISION OF MEDICINAL CHEMISTRY SCIENTIFIC ABSTRACTS FOR THE 254TH NATIONAL MEETING AND EXPOSITION, JPN6022052973, pages 96, ISSN: 0005134966 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3078682A1 (en) | 2019-06-20 |
US20240140999A1 (en) | 2024-05-02 |
US20200354413A1 (en) | 2020-11-12 |
AU2024200512A1 (en) | 2024-02-15 |
JP2023107892A (ja) | 2023-08-03 |
AU2018385697B2 (en) | 2023-11-09 |
CN112119085A (zh) | 2020-12-22 |
WO2019118893A1 (en) | 2019-06-20 |
AU2018385697A1 (en) | 2020-04-30 |
EP3724216A1 (en) | 2020-10-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2021506814A (ja) | 安定化ペプチドによって介在される標的タンパク質の分解 | |
US9527896B2 (en) | Stabilized p53 peptides and uses thereof | |
US20240294574A1 (en) | Stabilized peptides for covalent binding to target protein | |
US10308926B2 (en) | Stablized EZH2 peptides | |
JP7394903B2 (ja) | Bfl-1と結合するペプチド | |
AU2022203604A1 (en) | COMPOSITIONS, ASSAYS, AND METHODS FOR TARGETING HDM2 AND HDMX TO REVERSE THE INHIBITION OF p53 IN PEDIATRIC CANCERS | |
JP2023546561A (ja) | ウイルスタンパク質および宿主タンパク質の分解のためのキメラコンジュゲートならびに使用方法 | |
US20240228539A9 (en) | Selective targeting of apoptosis proteins by structurally-stabilized and/or cysteine-reactive noxa peptides | |
EP2970417B1 (en) | Bh4 stabilized peptides and uses thereof | |
WO2018017922A2 (en) | Selective bfl-1 peptides |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211213 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211213 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220106 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221213 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230310 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230510 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230613 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230823 |