ES2610531T3 - Polipéptidos cosidos - Google Patents

Polipéptidos cosidos Download PDF

Info

Publication number
ES2610531T3
ES2610531T3 ES12159110.1T ES12159110T ES2610531T3 ES 2610531 T3 ES2610531 T3 ES 2610531T3 ES 12159110 T ES12159110 T ES 12159110T ES 2610531 T3 ES2610531 T3 ES 2610531T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
branched
unbranched
dical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12159110.1T
Other languages
English (en)
Inventor
Gregory L. Verdine
Young-Woo Kim
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Harvard College
Original Assignee
Harvard College
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Harvard College filed Critical Harvard College
Application granted granted Critical
Publication of ES2610531T3 publication Critical patent/ES2610531T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
    • C07K1/1072—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups
    • C07K1/1075—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups by covalent attachment of amino acids or peptide residues
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
    • C07K1/113—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides without change of the primary structure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/001—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof by chemical synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4702—Regulators; Modulating activity
    • C07K14/4705—Regulators; Modulating activity stimulating, promoting or activating activity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4746—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used p53
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4747—Apoptosis related proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
    • C12N9/22—Ribonucleases RNAses, DNAses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y301/00—Hydrolases acting on ester bonds (3.1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
    • C12N2740/00011—Details
    • C12N2740/10011—Retroviridae
    • C12N2740/16011—Human Immunodeficiency Virus, HIV
    • C12N2740/16311—Human Immunodeficiency Virus, HIV concerning HIV regulatory proteins
    • C12N2740/16322—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/24011—Flaviviridae
    • C12N2770/24211—Hepacivirus, e.g. hepatitis C virus, hepatitis G virus
    • C12N2770/24222—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)

Abstract

Un aminoácido que tiene la fórmula (A):**Fórmula** en la que: L1 y L2 son independientemente un alquileno de cadena lineal de 3 a 7 átomos de carbono; Ra es hidrógeno; alifático cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifático cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo cíclico o acíclico, sustituido o no sustituido; o Ra es un grupo protector de amino adecuado; cada caso de Rc es, independientemente, hidrógeno; alifático cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifático cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo cíclico o acíclico, sustituido o no sustituido; hidroxilo sustituido o no sustituido; tiol sustituido o no sustituido; amino sustituido o no sustituido; ciano; isociano; halo; o nitro; Re es hidrógeno, alifático cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifático cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; una resina; un grupo protector de hidroxilo, amino o tiol adecuado; Rf es hidrógeno; alifático cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifático cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; una resina; un grupo protector de amino adecuado; una etiqueta unida opcionalmente por un enlazador, en el que el enlazador se selecciona de alquileno cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquenileno cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquinileno cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquileno cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquenileno cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquinileno cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arileno sustituido o no sustituido; heteroarileno sustituido o no sustituido; o acileno sustituido o no sustituido; o Rf y Ra forman juntos un anillo heterocíclico o heteroaromático de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido; cada caso de x es, independientemente, un número entero entre 0 y 3; y en el que corresponde a un doble o triple enlace.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
DESCRIPCION
Polipeptidos cosidos
Los papeles biologicos importantes que los peptidos y polipeptidos desempenan como hormonas, inhibidores de enzimas, sustratos, neurotransmisores y mediadores han conducido al uso ampliamente extendido de peptidos o mimeticos peptidicos en qmmica medica como agentes terapeuticos. La conformacion bioactiva del peptido, que combina elementos estructurales tales como helices alfa, laminas beta, giros, y/o bucles, es importante puesto que permite el reconocimiento biologico selectivo de receptores o enzimas, influyendo de ese modo en la comunicacion celula-celula y/o controlando funciones celulares vitales, tales como metabolismo, defensa inmunitaria, y reproduccion (Babine et al., Chem. Rev. (1997) 97:1359). La helice alfa es uno de los componentes estructurales principales de los peptidos. Sin embargo, los peptidos alfa-helicoidales tienen propension a desenredarse y formar rollos aleatorios, que, en la mayona de los casos, son biologicamente menos activos, o incluso inactivos, y son muy susceptibles a la degradacion proteolttica.
Muchos grupos de investigacion han desarrollado estrategias para el diseno y smtesis de peptidos mas robustos como agentes terapeuticos. Por ejemplo, una estrategia ha sido incorporar funcionalidades mas robustas en la cadena peptfdica mientras que todavfa se mantiene la conformacion unica y estructura secundaria de los peptidos (veanse, por ejemplo, Gante, J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1994) 33:1699-1720; R. M. J. Liskamp, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1994, 113, 1; Giannis, T. Kolter, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993, 32, 1244; P. D. Bailey, peptido Chemistry, Wiley, Nueva York, 1990, p. 182; y referencias citadas aid). Otro enfoque ha sido estabilizar el peptido via reticulaciones covalentes (veanse, por ejemplo, Phelan et al. 1997 J. Am. Chem. Soc. 119:455; Leuc et al. 2003 Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 100:11273; Bracken et al., 1994 J. Am. Chem. Soc. 116:6432; Yan et al. 2004 Bioorg. Med. Chem. 14:1403). Sin embargo, la mayona de las metodologfas dadas a conocer implican el uso de grupos reticulantes polares y/o labiles.
El “grapado pepddico” es una expresion acunada de una metodologfa sintetica en la que dos cadenas laterales que contienen olefinas, presentes en una cadena polipepddica, se unen covalentemente (por ejemplo, “se grapan juntas”) usando una reaccion de metatesis de cierre de anillo (RCM) para formar un anillo reticulado (vease, la ilustracion en el exterior para J. Org. Chem. (2001) vol. 66, publicacion 16, que describe la reticulacion a base de metatesis de peptidos alfa-helicoidales; Blackwell et al.; Angew Chem. Int. Ed. (1994) 37:3281). Sin embargo, la expresion “grapado pepddico”, como se describe aqrn, engloba la union de dos cadenas laterales que contienen dobles enlaces, dos cadenas laterales que contienen triples enlaces, o una cadena lateral que contiene dobles enlaces y una cadena lateral que contiene triples enlaces, que pueden estar presentes en una cadena polipepddica, usando cualquier numero de condiciones de reaccion y/o catalizadores para facilitar tal reaccion, para proporcionar un polipeptido “grapado” de forma individual. Adicionalmente, la expresion “cosido peptfdico”, como se usa aqrn, se refiere a sucesos de “cosido” multiples y en tandem en una unica cadena polipepddica para proporcionar un polipeptido “cosido” (grapado de forma multiple).
Se ha demostrado que el grapado de un peptido usando reticulacion toda hidrocarbonada ayuda a mantener su conformacion nativa y/o estructura secundaria, particularmente en condiciones fisiologicamente relevantes (veanse Schafmiester, et al., J. Am. Chem. Soc. (2000) 122:5891-5892; Walensky et al., Science (2004) 305:1466-1470). Por ejemplo, el grapado de un polipeptido mediante una reticulacion toda hidrocarbonada predispuesto a tener una secuencia secundaria alfa-helicoidal puede constrenir al polipeptido a su conformacion alfa-helicoidal nativa. La estructura secundaria constrenida puede incrementar por ejemplo la resistencia del peptido a la escision proteolttica, puede incrementar la hidrofobia del peptido, puede permitir una mejor penetracion del peptido en la membrana de la celula diana (por ejemplo, a traves de un mecanismo de transporte dependiente de la energfa, tal como pinocitosis), y/o puede conducir a una mejora en la actividad biologica del peptido con respecto al peptido no reticulado correspondiente (por ejemplo, “descosido” o “no grapado”). Tales restricciones se han aplicado a la helice alfa de BID-BH3 inductora de apoptosis, dando como resultado una mayor supresion del crecimiento maligno de leucemia en un modelo de animal en comparacion con el polipeptido descosido; veanse Walensky et al., Science (2004) 305:1466-1470; Publicacion de Solicitud de Patente U.S. n° 2005/02506890; y Publicacion de Solicitud de Patente U.S. n° 2006/0008848. Walensky et al., (2006) Mol. Cell. 24, 199-210; Bernal et al., (febrero de 2007) Jacs 129, 2456-2457; WO 2005/044839A; US 2006/008848A1; Phelan et al., (1997) Jacs 119, 455-460; WO 2008/061192A; WO 2008/095063A; WO 2004/041275A; Roos et al., (1993) J. Org. Chem. 58, 3259-3268 y Ellis et al., (2006) J. Org. Chem. 71, 8572-8578 se refieren a polipeptidos macrodclicos pero no emplean derivados de dialquilenaminoacidos. WO 2008/095063 se refiere a polipeptidos macrodclicos que se han sintetizado empleando divinilaminoacidos.
Nuevos polipeptidos cosidos y sus precursores “descosidos” son el foco de la presente divulgacion. Se describen nuevos polipeptidos cosidos y “descosidos”, y metodos para su preparacion y uso. Se proporcionan tambien composiciones farmaceuticas, incluyendo composiciones farmaceuticas para administracion oral, que comprenden un polipeptido cosido de la invencion y un excipiente farmaceuticamente aceptable. Se describen nuevos polipeptidos cosidos alfa-helicoidales. En ciertos casos, los polipeptidos alfa-helicoidales de la invencion retienen su estructura alfa-helicoidal en condiciones fisiologicas, tales como en el cuerpo de un sujeto (por ejemplo, en el tubo digestivo; en el torrente sangumeo).
Se describe aqrn un polipeptido sustancialmente alfa-helicoidal “descosido” de la formula:
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen1
cada caso de K, Li, L2, y M es, independientemente, un enlace, alquileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquenileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquinileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquenileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquinileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arileno sustituido o no sustituido; heteroarileno sustituido o no sustituido; o acileno sustituido o no sustituido;
cada caso de Ra es, independientemente, hidrogeno; alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo dclico o adclico, sustituido o no sustituido; o Ra es un grupo protector de amino adecuado;
cada caso de Rb es, independientemente, una cadena lateral de aminoacido adecuada; hidrogeno; alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo dclico o adclico, sustituido o no sustituido; hidroxilo sustituido o no sustituido; tiol sustituido o no sustituido; amino sustituido o no sustituido; ciano; isociano; halo; o nitro;
cada caso de Rc es, independientemente, hidrogeno; alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo dclico o adclico, sustituido o no sustituido; hidroxilo sustituido o no sustituido; tiol sustituido o no sustituido; amino sustituido o no sustituido; ciano; isociano; halo; o nitro;
cada caso de Re es, independientemente, -RE, -ORE, -N(RE)2, o -SRE, en el que cada caso de RE es, independientemente, hidrogeno, alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; una resina; un grupo protector de hidroxilo, amino o tiol adecuado; o dos grupos RE forman juntos un anillo heterodclico o heteroaromatico de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido; cada caso de Rf es, independientemente, hidrogeno, alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; una resina; un grupo protector de amino adecuado; una etiqueta unida opcionalmente por un enlazador, en el que el enlazador se selecciona de alquileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquenileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquinileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquenileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquinileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arileno sustituido o no sustituido; heteroarileno sustituido o no sustituido; o acileno sustituido o no sustituido; o Rf y Ra forman juntos un anillo heterodclico o heteroaromatico de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido;
cada caso de Xaa es, independientemente, un aminoacido natural o no natural;
cada caso de x es, independientemente, un numero entero entre 0 y 3;
5
10
15
20
y y z son, independientemente, un numero entero entre 2 y 6; j es, independientemente, un numero entero entre 1 y 10; p es un numero entero entre 0 y 10;
cada caso de s y t es, independientemente, un numero entero entre 0 y 100; y
en la que----------------corresponde a un doble o triple enlace.
La secuencia de aminoacidos puede ser sustancialmente similar a, u homologa a, un peptido bioactivo conocido.
Se describe aqm un polipeptido sustancialmente alfa-helicoidal “cosido” de la formula:
imagen2
en la que
K, Li, L2, M, Ra, Rb, Re, Rf, s, t, y, z, j, p, y Xaa son como se definen aqm;
cada caso de RKL, RLL, y RLM es, independientemente, hidrogeno; alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; hidroxilo sustituido o no sustituido; tiol sustituido o no sustituido; amino sustituido o no sustituido; azido; ciano; isociano; halo; nitro;
o dos grupos RKL adyacentes estan unidos para formar un anillo cicloalifatico de 5 a 8 miembros sustituido o no sustituido; anillo cicloheteroalifatico de 5 a 8 miembros sustituido o no sustituido; anillo anlico sustituido o no sustituido; o anillo heteroanlico sustituido o no sustituido; dos grupos RKL adyacentes estan unidos para formar un anillo cicloalifatico de 5 a 8 miembros sustituido o no sustituido; anillo cicloheteroalifatico de 5 a 8 miembros sustituido o no sustituido; anillo anlico sustituido o no sustituido; anillo heteroanlico o sustituido o no sustituido; o dos grupos RLM adyacentes estan unidos para formar un anillo cicloalifatico de 5 a 8 miembros sustituido o no sustituido; anillo cicloheteroalifatico de 5 a 8 miembros sustituido o no sustituido; anillo anlico sustituido o no sustituido; o anillo heteroanlico sustituido o no sustituido;
cada caso de u, v, y q es, independientemente, un numero entero entre 0 y 4; y
corresponde a un enlace sencillo, doble enlace o triple enlace.
Se describen aqm polipeptidos sustancialmente alfa-helicoidales de una de las siguientes formulas:
imagen3
imagen4
imagen5
5
imagen6
imagen7
en las que K, Li, L2, M, Ra, Rb, Re, Rf, Rc, RKL, RLL, RLM, s, t, x, y, z, j, p, v, u, q, XAA,
--------------------se definen aquf
Se describe aqm un metodo para obtener un polipeptido sustancialmente alfa-helicoidal, comprendiendo dicho metodo las etapas de:
(i) proporcionar un bis-aminoacido de la formula (A):
imagen8
o
y
imagen9
en la que Li, l_2, Ra, Re, Rf, Rc, x, y--------------------se definen aqui;
(ii) proporcionar un aminoacido de la formula (B):
5
10
15
20
25
imagen10
en la que K, Ra, Rb, Re, Rf, Rc, x, y----------------------se definen aqui;
(iii) proporcionar un aminoacido de la formula (C):
imagen11
en la que M, Ra, Rb, Re, Rf, Rc, x, y —---------------------se definen aqui;
(iv) proporcionar al menos un aminoacido adicional; y
(v) hacer reaccionar dichos aminoacidos de formulas (A), (B), y (C) con al menos un aminoacido de la etapa (iv) para proporcionar un polipeptido de formula (I).
El metodo anterior puede comprender ademas obtener un polipeptido sustancialmente alfa-helicoidal de formulas (II) a (VII) (vi) tratando el polipeptido de la etapa (v) con un catalizador. El catalizador puede ser un catalizador de metatesis de cierre del anillo.
Se describe aqrn un bis-aminoacido que tiene la formula:
en la que Li, L2, Ra, Re, Rf, Rc,
x, y
imagen12
se definen aqrn.
Se describe una composicion farmaceutica que comprende un polipeptido sustancialmente alfa-helicoidal de la invencion y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
La composicion farmaceutica puede ser adecuada para administracion oral. La composicion farmaceutica puede ser adecuada para administracion IV.
Tambien se describe un metodo para tratar una enfermedad, trastorno o afeccion en un sujeto, administrando una cantidad terapeuticamente eficaz de un polipeptido sustancialmente alfa-helicoidal de una cualquiera de las formulas (II) a (VII) a un sujeto que lo necesite.
Las definiciones de grupos funcionales espedficos y terminos qrnmicos se describen con mas detalle a continuacion. Para los fines de esta invencion, los elementos qrnmicos se identifican segun la Tabla Periodica de los Elementos, version CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed., cubierta interior, y los grupos funcionales espedficos se definen generalmente como se describen allf Adicionalmente, los principios generales de qrnmica organica, asf como los restos funcionales espedficos y la reactividad, se describen en Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith y March March's Advanced Organic Chemistry, 5a Edicion, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc.,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Nueva York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a Edicion, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
Los compuestos de la presente invencion (por ejemplo, aminoacidos, y peptidos y polipeptidos descosidos, parcialmente cosidos y cosidos) pueden existir en formas geometricas o estereoisomeras particulares. La presente invencion contempla todos los citados compuestos, incluyendo isomeros cis y trans, enantiomeros R y S, diastereoisomeros, isomeros (D), isomeros (L), las mezclas racemicas de los mismos, y otras mezclas de los mismos, como caen dentro del alcance de la invencion.
Cuando se prefiere un isomero/enantiomero, este puede, en algunas realizaciones, proporcionarse sustancialmente libre del enantiomero correspondiente, y puede referirse tambien como “opticamente enriquecido”. “Opticamente enriquecido”, como se usa aqrn, significa que el compuesto esta formado de una proporcion significativamente mayor de un enantiomero. En ciertas realizaciones, el compuesto de la presente invencion esta formado de al menos alrededor de 90% en peso de un enantiomero preferido. En otras realizaciones, el compuesto esta formado de al menos alrededor de 95%, 98%, o 99% en peso de un enantiomero preferido. Los enantiomeros preferidos se pueden aislar a partir de mezclas racemicas por cualquier metodo conocido por aquellos expertos en la tecnica, incluyendo cromatograffa de lfquidos de alta presion quiral (HPLC) y la formacion y cristalizacion de sales quirales, o se pueden preparar mediante smtesis asimetrica. Vease, por ejemplo, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
Se apreciara que los compuestos de la presente invencion, como se describen aqrn, pueden estar sustituidos con cualquier numero de sustituyentes o restos funcionales. En general, el termino “sustituido”, tanto si esta precedido por el termino “opcionalmente” como si no, y los sustituyentes contenidos en las formulas de esta invencion, se refieren a la sustitucion de radicales hidrogeno en una estructura dada por el radical de un sustituyente especificado. Cuando mas de una posicion en cualquier estructura dada puede estar sustituida con mas de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posicion. Como se usa aqrn, se contempla que el termino “sustituido” incluya sustitucion con todos los sustituyentes aceptables de los compuestos organicos, cualquiera de los sustituyentes descritos aqrn (por ejemplo, alifatico, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalifatico, heterodclico, arilo, heteroarilo, acilo, oxo, imino, thiooxo, ciano, isociano, amino, azido, nitro, hidroxilo, tiol, halo, etc.), y cualquiera de sus combinaciones (por ejemplo, amino alifatico, amino heteroalifatico, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarilo, arilalquilo, oxi alifatico, oxi heteroalifatico, alquiloxi, heteroalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, tioxi alifatico, tioxi heteroalifatico, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, aciloxi, y similares) que dan como resultado la formacion de un resto estable. La presente invencion contempla cualquiera y todas las citadas combinaciones a fin de llegar a un sustituyente/resto estable. Los ejemplos adicionales de sustituyentes generalmente aplicables se ilustran mediante las realizaciones espedficas mostradas en los Ejemplos, que se describen aqrn. Para los fines de esta invencion, los heteroatomos tales como nitrogeno pueden tener sustituyentes de hidrogeno y/o cualquier sustituyente adecuado como se describe aqrn, que satisfacen las valencias de los heteroatomos y dan como resultado la formacion de un resto estable.
Como se usan aqrn, los nombres de los sustituyentes que terminan en el sufijo “eno” se refieren a un birradical derivado de la eliminacion de dos atomos de hidrogeno del sustituyente. De este modo, por ejemplo, acilo es acileno; alquilo es alquileno; alquenilo es alquenileno; alquinilo es alquinileno; heteroalquilo es heteroalquileno, heteroalquenilo es heteroalquenileno, heteroalquinilo es heteroalquinileno, arilo es arileno, y heteroarilo es heteroarileno.
El termino “acilo”, como se usa aqrn, se refiere a un grupo que tiene la formula general -C(=O)RA, -C(=O)ORA, - C(=O)-O-C(=O)RA, -C(=O)SRA -C(=O)N(RA)2, -C(=S)Ra, - C(=S)N(Ra)2, y -C(=S)S(RA), -C(=NRA)RA, -C(=NRA)ORA, - c(=NRa)SRa, y -C(=NRa)N(RA)2, en las que RA es hidrogeno; halogeno; hidroxilo sustituido o no sustituido; tiol sustituido o no sustituido; amino sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido, alifatico dclico o adclico, sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado; heteroalifatico dclico o adclico, sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado; alquilo dclico o adclico, sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado; alquenilo dclico o adclico, sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado; alquinilo sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, oxi alifatico, oxi heteroalifatico, alquiloxi, heteroalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, tioxi alifatico, tioxi heteroalifatico, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, amino mono- o dialifatico, amino mono- o diheteroalifatico, mono- o dialquilamino, mono- o diheteroalquilamino, mono- o diarilamino, o mono- o diheteroarilamino; o dos grupos RA, tomados juntos, forman un anillo heterodclico de 5 a 6 miembros. Los grupos acilo ejemplares incluyen aldehfdos (-CHO), acidos carboxflicos (- CO2H), cetonas, haluros de acilo, esteres, amidas, iminas, carbonatos, carbamatos, y ureas. Los sustituyentes acilo incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los sustituyentes descritos aqrn, que dan como resultado la formacion de un resto estable (por ejemplo, alifatico, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalifatico, heterodclico, arilo, heteroarilo, acilo, oxo, imino, tiooxo, ciano, isociano, amino, azido, nitro, hidroxilo, tiol, halo, amino alifatico, amino heteroalifatico, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarilo, arilalquilo, oxi alifatico, oxi heteroalifatico, alquiloxi, heteroalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, tioxi alifatico, tioxi heteroalifatico, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, aciloxi, y similares, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente o no).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El termino “aciloxi” se refiere a un “hidroxilo sustituido” de la formula (-ORi), en la que Ri es un grupo acilo opcionalmente sustituido, como se define aqrn, y el resto oxfgeno esta unido directamente a la molecula progenitora.
El termino “acileno”, como se usa aqrn, se refiere a un acilo grupo que tiene las formulas generales: -R°-(C=X1)-R°-, -R°-X2(C=X1)-R°-, o -R°-X2(C=X1)X3-R°-, en las queX1, X2, y X3 son, independientemente, oxfgeno, azufre, o NRr, en las que Rr es hidrogeno o alifatico, y R° es un grupo alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, heteroalquenileno, o heteroalquinileno opcionalmente sustituido, como se definen aqrn. Los grupos acileno ejemplares en el que R° es alquileno incluyen -(CH2)t-0(C=0)-(CH2)t-; -(CH2)T-NRr(C=O)-(CH2)T-; -(CH2)t- 0(C=NRp)-(CH2)t-; -(CH2)T-NRr(C=NRr)-(CH2)T-; -(CH2)t-(C=0)-(CH2)t-; -(CH2)t-(C=NRp)-(CH2)t-; -(CH2)t-S(C=S)- (CH2)t-; -(CH2)t-NRp(C=S)-(CH2)t-; -(CH2)T-S(C=NRr)-(CH2)T-; -(CH2)t-O(C=S)-(CH2)T-; -(CH2)t-(C=S)-(CH2)t-; o - (CH2)t-S(C=0)-(CH2)t-, y similares, que puede tener uno o mas sustituyentes; y en los que cada caso de xx es, independientemente, un numero entero entre ° y 2°. Los grupos acileno pueden ser dclicos o adclicos, ramificados o no ramificados, sustituidos o no sustituidos. Los sustituyentes acileno incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los sustituyentes descritos aqrn, que dan como resultado la formacion de un resto estable (por ejemplo, alifatico, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalifatico, heterodclico, arilo, heteroarilo, acilo, oxo, imino, tiooxo, ciano, isociano, amino, azido, nitro, hidroxilo, tiol, halo, amino alifatico, amino heteroalifatico, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarilo, arilalquilo, oxi alifatico, oxi heteroalifatico, alquiloxi, heteroalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, tioxi alifatico, tioxi heteroalifatico, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, aciloxi, y similares, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente o no).
El termino “alifatico”, como se usa aqrn, incluye hidrocarburos tanto saturados como insaturados, no aromaticos, de cadena lineal (es dedr, no ramificada), ramificados, adclicos, y dclicos (es decir, carbodclicos), que estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos funcionales. Como se apreciara por un experto normal en la tecnica, “alifatico” se entiende aqrn que incluye, pero no se limita a, restos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, y cicloalquinilo. De este modo, como se usa aqrn, el termino “alquilo” incluye grupos alquilo lineales, ramificados y dclicos. Se aplica una convencion analoga a otros terminos genericos tales como “alquenilo”, “alquinilo”, y similares. Ademas, como se usa aqrn, los terminos “alquilo”, “alquenilo”, “alquinilo”, y similares engloban tanto grupos sustituidos como no sustituidos. En ciertas realizaciones, como se usa aqrn, “alifatico” se usa para indicar aquellos grupos alifaticos (dclicos, adclicos, sustituidos, no sustituidos, ramificados o no ramificados) que tienen 1-2° atomos de carbono. Los sustituyentes de grupos alifaticos incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los sustituyentes descritos aqrn, que dan como resultado la formacion de un resto estable (por ejemplo, alifatico, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalifatico, heterodclico, arilo, heteroarilo, acilo, oxo, imino, tiooxo, ciano, isociano, amino, azido, nitro, hidroxilo, tiol, halo, amino alifatico, amino heteroalifatico, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarilo, arilalquilo, oxi alifatico, oxi heteroalifatico, alquiloxi, heteroalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, tioxi alifatico, tioxi heteroalifatico, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, aciloxi, y similares, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente o no).
El termino “alquilo”, como se usa aqrn, se refiere a radicales hidrocarbonados saturados, de cadena lineal o ramificada, derivados de un resto de hidrocarburo que contienen entre uno y veinte atomos de carbono mediante la eliminacion de un unico atomo de hidrogeno. En algunas realizaciones, el grupo alquilo empleado en la invencion contiene 1-2° atomos de carbono. En otra realizacion, el grupo alquilo empleado contiene 1-15 atomos de carbono. En otra realizacion, el grupo alquilo empleado contiene 1-1° atomos de carbono. En otra realizacion, el grupo alquilo empleado contiene 1-8 atomos de carbono. En otra realizacion, el grupo alquilo empleado contiene 1-5 atomos de carbono. Ejemplos de radicales alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso- butilo, sec-butilo, sec-pentilo, iso-pentilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, sec-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n- decilo, n-undecilo, dodecilo, y similares, que pueden tener uno o mas sustituyentes. Los sustituyentes del grupo alquilo incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los sustituyentes descritos aqrn, que dan como resultado la formacion de un resto estable (por ejemplo, alifatico, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalifatico, heterodclico, arilo, heteroarilo, acilo, oxo, imino, tiooxo, ciano, isociano, amino, azido, nitro, hidroxilo, tiol, halo, amino alifatico, amino heteroalifatico, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarilo, arilalquilo, oxi alifatico, oxi heteroalifatico, alquiloxi, heteroalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, tioxi alifatico, tioxi heteroalifatico, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, aciloxi, y similares, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente o no).
El termino “alquileno”, como se usa aqrn, se refiere a un birradical derivado de un grupo alquilo, como se define aqrn, mediante la eliminacion de dos atomos de hidrogeno. Los grupos alquileno pueden ser dclicos o adclicos, ramificados o no ramificados, sustituidos o no sustituidos. Los sustituyentes del grupo alquileno incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los sustituyentes descritos aqrn, que dan como resultado la formacion de un resto estable (por ejemplo, alifatico, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalifatico, heterodclico, arilo, heteroarilo, acilo, oxo, imino, tiooxo, ciano, isociano, amino, azido, nitro, hidroxilo, tiol, halo, amino alifatico, amino heteroalifatico, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarilo, arilalquilo, oxi alifatico, oxi heteroalifatico, alquiloxi, heteroalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, tioxi alifatico, tioxi heteroalifatico, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, aciloxi, y similares, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente o no).
El termino “alquenilo”, como se usa aqrn, representa un grupo monovalente derivado de un resto de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono mediante la eliminacion de un unico atomo de carbono. En ciertas realizaciones, el grupo alquenilo empleado en la invencion contiene 2-2° atomos de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquenilo empleado en la invencion contiene 2-15 atomos de carbono. En otra realizacion, el grupo alquenilo empleado contiene 2-10 atomos de carbono. En todavfa otras realizaciones, el grupo alquenilo contiene 2-8 atomos de carbono. En aun otras realizaciones, el grupo alquenilo contiene 2-5 carbonos. Los grupos alquenilo incluyen, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, 1-metil-2-buten-1-ilo, y similares, que pueden tener uno o mas sustituyentes. Los sustituyentes del grupo alquenilo incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los sustituyentes descritos aqrn, que dan como resultado la formacion de un resto estable (por ejemplo, alifatico, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalifatico, heterodclico, arilo, heteroarilo, acilo, oxo, imino, tiooxo, ciano, isociano, amino, azido, nitro, hidroxilo, tiol, halo, amino alifatico, amino heteroalifatico, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarilo, arilalquilo, oxi alifatico, oxi heteroalifatico, alquiloxi, heteroalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, tioxi alifatico, tioxi heteroalifatico, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, aciloxi, y similares, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente o no).
El termino “alquenileno”, como se usa aqrn, se refiere a un birradical derivado de un grupo alquenilo, como se define aqrn, mediante la eliminacion de dos atomos de hidrogeno. Los grupos alquenileno pueden ser dclicos o adclicos, ramificados o no ramificados, sustituidos o no sustituidos. Los sustituyentes del grupo alquenileno incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los sustituyentes descritos aqrn, que dan como resultado la formacion de un resto estable (por ejemplo, alifatico, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalifatico, heterodclico, arilo, heteroarilo, acilo, oxo, imino, tiooxo, ciano, isociano, amino, azido, nitro, hidroxilo, tiol, halo, amino alifatico, amino heteroalifatico, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarilo, arilalquilo, oxi alifatico, oxi heteroalifatico, alquiloxi, heteroalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, tioxi alifatico, tioxi heteroalifatico, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, aciloxi, y similares, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente o no).
El termino “alquinilo”, como se usa aqrn, se refiere a un grupo monovalente derivado de un resto de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono mediante la eliminacion de un unico atomo de hidrogeno. En ciertas realizaciones, el grupo alquinilo empleado en la invencion contiene 2-20 atomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquinilo empleado en la invencion contiene 2-15 atomos de carbono. En otra realizacion, el grupo alquinilo empleado contiene 2-10 atomos de carbono. En todavfa otras realizaciones, el grupo alquinilo contiene 2-8 atomos de carbono. En todavfa otras realizaciones, el grupo alquinilo contiene 2-5 atomos de carbono. Los grupos alquinilo representativos incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 2-propinilo (propargilo), 1 -propinilo, y similares, que pueden tener uno o mas sustituyentes. Los sustituyentes del grupo alquinilo incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los sustituyentes descritos aqrn, que dan como resultado la formacion de un resto estable (por ejemplo, alifatico, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalifatico, heterodclico, arilo, heteroarilo, acilo, oxo, imino, tiooxo, ciano, isociano, amino, azido, nitro, hidroxilo, tiol, halo, amino alifatico, amino heteroalifatico, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarilo, arilalquilo, oxi alifatico, oxi heteroalifatico, alquiloxi, heteroalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, tioxi alifatico, tioxi heteroalifatico, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, aciloxi, y similares, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente o no).
El termino “alquimleno”, como se usa aqrn, se refiere a un birradical derivado de un grupo alquinileno, como se define aqrn, mediante la eliminacion de dos atomos de hidrogeno. Los grupos alquinileno pueden ser dclicos o adclicos, ramificados o no ramificados, sustituidos o no sustituidos. Los sustituyentes del grupo alquinileno incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los sustituyentes descritos aqrn, que dan como resultado la formacion de un resto estable (por ejemplo, alifatico, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalifatico, heterodclico, arilo, heteroarilo, acilo, oxo, imino, tiooxo, ciano, isociano, amino, azido, nitro, hidroxilo, tiol, halo, amino alifatico, amino heteroalifatico, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarilo, arilalquilo, oxi alifatico, oxi heteroalifatico, alquiloxi, heteroalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, tioxi alifatico, tioxi heteroalifatico, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, aciloxi, y similares, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente o no).
El termino “amino”, como se usa aqrn, se refiere a un grupo de la formula (-NH2). Un “amino sustituido” se refiere a una amina mono-sustituida (-NHRh) o una amina disustituida (-NRh2), en las que el sustituyente Rh es cualquier sustituyente como se describe aqrn que da como resultado la formacion de un resto estable (por ejemplo, un grupo protector de amino adecuado; alifatico, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalifatico, heterodclico, arilo, heteroarilo, acilo, amino, nitro, hidroxilo, tiol, halo, amino alifatico, amino heteroalifatico, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarilo, arilalquilo, oxi alifatico, oxi heteroalifatico, alquiloxi, heteroalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, tioxi alifatico, tioxi heteroalifatico, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, aciloxi, y similares, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente o no). En ciertas realizaciones, los sustituyentes Rh del grupo amino di-sustituido (-NRh2) forman un anillo hetereodclico de 5 a 6 miembros.
El termino “amino alifatico”, se refiere a un “amino sustituido” de la formula (-NRh2), en la que Rh es, independientemente, un hidrogeno o un grupo alifatico opcionalmente sustituido, como se define aqrn, y el resto amino esta unido directamente a la molecula progenitora.
El termino “oxi alifatico”, se refiere a un “hidroxilo sustituido” de la formula (-ORi), en la que Ri es un grupo alifatico opcionalmente sustituido, como se define aqrn, y el resto oxfgeno esta unido directamente a la molecula progenitora.
El termino “alquiloxi” se refiere a un “hidroxilo sustituido” de la formula (-ORi), en la que Ri es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, como se define aqrn, y el resto oxfgeno esta unido directamente a la molecula progenitora.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
El termino “alquiltioxi” se refiere a un “tiol sustituido” de la formula (-SRr), en la que Rr es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, como se define aqrn, y el resto azufre esta unido directamente a la molecula progenitora.
El termino “alquilamino” se refiere a un “amino sustituido” de la formula (-NRh2), en la que Rh es, independientemente, un hidrogeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, como se define aqrn, y el resto nitrogeno esta unido directamente a la molecula progenitora.
El termino “arilo”, como se usa aqrn, se refiere a un sistema anular estable aromatico mono- o polidclico que tiene 3-20 atomos anulares, de los cuales todos los atomos anulares son carbono, y que puede estar sustituido o no sustituido. En ciertas realizaciones de la presente invencion, “arilo” se refiere a un sistema anular aromatico de C4- C20 mono, bi, o tridclico que tiene uno, dos, o tres anillos aromaticos que incluyen, pero no se limitan a, fenilo, bifenilo, naftilo, y similares, que pueden tener uno o mas sustituyentes. Los sustituyentes de arilo incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los sustituyentes descritos aqrn, que dan como resultado la formacion de un resto estable (por ejemplo, alifatico, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalifatico, heterodclico, arilo, heteroarilo, acilo, oxo, imino, tiooxo, ciano, isociano, amino, azido, nitro, hidroxilo, tiol, halo, amino alifatico, amino heteroalifatico, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarilo, arilalquilo, oxi alifatico, oxi heteroalifatico, alquiloxi, heteroalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, tioxi alifatico, tioxi heteroalifatico, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, aciloxi, y similares, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente o no).
El termino “arileno”, como se usa aqrn, se refiere a un birradical anlico derivado de un grupo arilo, como se define aqrn, mediante la eliminacion de dos atomos de hidrogeno. Los grupos arileno pueden estar sustituidos o no sustituidos. Los sustituyentes del grupo arileno incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los sustituyentes descritos aqrn, que dan como resultado la formacion de un resto estable (por ejemplo, alifatico, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalifatico, heterodclico, arilo, heteroarilo, acilo, oxo, imino, tiooxo, ciano, isociano, amino, azido, nitro, hidroxilo, tiol, halo, amino alifatico, amino heteroalifatico, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarilo, arilalquilo, oxi alifatico, oxi heteroalifatico, alquiloxi, heteroalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, tioxi alifatico, tioxi heteroalifatico, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, aciloxi, y similares, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente o no). Adicionalmente, los grupos arileno se pueden incorporar como un grupo enlazador en un grupo alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, heteroalquenileno, o heteroalquinileno, como se define aqrn.
El termino “arilalquilo”, como se usa aqrn, se refiere a un grupo alquilo sustituido con arilo, en el que los terminos “arilo” y “alquilo” se definen aqrn, y en el que el grupo arilo se une al grupo alquilo, que a su vez se une a la molecula progenitora. Un grupo arilalquilo ejemplar incluye bencilo.
El termino “ariloxi” se refiere a un “hidroxilo sustituido” de la formula (-ORi), en la que Ri es un grupo arilo opcionalmente sustituido, como se define aqrn, y el resto oxfgeno esta unido directamente a la molecula progenitora.
El termino “arilamino”, se refiere a un “amino sustituido” de la formula (-NRh2), en la que Rh es, independientemente, un hidrogeno o un grupo arilo opcionalmente sustituido, como se define aqrn, y el resto nitrogeno esta unido directamente a la molecula progenitora.
El termino “ariltioxi” se refiere a un “tiol sustituido” de la formula (-SRr), en la que Rr es un grupo arilo opcionalmente sustituido, como se define aqrn, y el resto azufre esta unido directamente a la molecula progenitora.
El termino “azido”, como se usa aqrn, se refiere a un grupo de la formula (-N3). Un “azido opcionalmente sustituido” se refiere a un grupo de la formula (-N3Rt), en la que Rt puede ser cualquier sustituyente (distinto de hidrogeno). Los sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los sustituyentes descritos aqrn, que dan como resultado la formacion de un resto estable (por ejemplo, un grupo protector de amino adecuado; (por ejemplo, alifatico, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalifatico, heterodclico, arilo, heteroarilo, acilo, ciano, amino, nitro, hidroxilo, amino alifatico, amino heteroalifatico, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarilo, arilalquilo, oxi alifatico, oxi heteroalifatico, alquiloxi, heteroalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, tioxi alifatico, tioxi heteroalifatico, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, y similares, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente o no).
El termino “ciano”, como se usa aqrn, se refiere a un grupo de la formula (-CN).
Los terminos “halo” y “halogeno”, como se usan aqrn, se refieren a un atomo seleccionado de fluor (fluoro, -F), cloro (cloro, -Cl), bromo (bromo, -Br), y yodo (yodo, -I).
El termino “heteroalifatico”, como se usa aqrn, se refiere a un resto alifatico, como se define aqrn, que incluye tanto hidrocarburos saturados como insaturados, no aromaticos, de cadena lineal (es decir, no ramificada), ramificados, adclicos, dclicos (es decir, heterodclicos), o polidclicos, que estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos funcionales, y que contienen uno o mas atomos de oxfgeno, azufre, nitrogeno, fosforo, o silicio, por ejemplo, en lugar de atomos de carbono. En ciertas realizaciones, los restos heteroalifaticos estan sustituidos mediante sustituciones independientes de uno o mas de los atomos de hidrogeno allf por uno o mas sustituyentes. Como se apreciara por un experto normal en la tecnica, “heteroalifatico” se entiende aqrn que incluye, pero no se limita a, restos heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, y heterocicloalquinilo. De este
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
modo, el termino “heteroalifatico” incluye los terminos “heteroalquilo”, “heteroalquenilo”, “heteroalquinilo”, y similares. Ademas, como se usan aqm, los terminos “heteroalquilo”, “heteroalquenilo”, “heteroalquinilo”, y similares engloban tanto grupos sustituidos como no sustituidos. En ciertas realizaciones, como se usa aqm, “heteroalifatico” se usa para indicar aquellos grupos heteroalifaticos (dclicos, adclicos, sustituidos, no sustituidos, ramificados o no ramificados) que tienen 1-20 atomos de carbono. Los sustituyentes del grupo heteroalifatico incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los sustituyentes descritos aqm, que dan como resultado la formacion de un resto estable (por ejemplo, alifatico, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalifatico, heterodclico, arilo, heteroarilo, acilo, sulfinilo, sulfonilo, oxo, imino, tiooxo, ciano, isociano, amino, azido, nitro, hidroxilo, tiol, halo, amino alifatico, amino heteroalifatico, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarilo, arilalquilo, oxi alifatico, oxi heteroalifatico, alquiloxi, heteroalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, tioxi alifatico, tioxi heteroalifatico, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, aciloxi, y similares, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente o no).
El termino “amino heteroalifatico” se refiere a un “amino sustituido” de la formula (-NRh2), en la que Rh es, independientemente, un hidrogeno o un grupo heteroalifatico opcionalmente sustituido, como se define aqm, y el resto nitrogeno esta unido directamente a la molecula progenitora.
El termino “oxi heteroalifatico” se refiere a un “hidroxilo sustituido” de la formula (-ORi), en la que Ri es un grupo heteroalifatico opcionalmente sustituido, como se define aqm, y el resto oxfgeno esta unido directamente a la molecula progenitora.
El termino “tioxi heteroalifatico” se refiere a un “tiol sustituido” de la formula (-SRr), en la que Rr es un grupo heteroalifatico opcionalmente sustituido, como se define aqm, y el resto azufre esta unido directamente a la molecula progenitora.
El termino “heteroalquilo”, como se usa aqm, se refiere a un resto alquilo, como se define aqm, que contiene uno o mas atomos de oxfgeno, azufre, nitrogeno, fosforo, o silicio, por ejemplo, en lugar de atomos de carbono.
El termino “heteroalquileno”, como se usa aqm, se refiere a un birradical derivado de un grupo heteroalquilo, como se define aqm, mediante la eliminacion de dos atomos de hidrogeno. Los grupos heteroalquileno pueden ser dclicos o adclicos, ramificados o no ramificados, sustituidos o no sustituidos. Los sustituyentes del grupo heteroalquileno incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los sustituyentes descritos aqm, que dan como resultado la formacion de un resto estable (por ejemplo, alifatico, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalifatico, heterodclico, arilo, heteroarilo, acilo, oxo, imino, tiooxo, ciano, isociano, amino, azido, nitro, hidroxilo, tiol, halo, amino alifatico, amino heteroalifatico, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarilo, arilalquilo, oxi alifatico, oxi heteroalifatico, alquiloxi, heteroalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, tioxi alifatico, tioxi heteroalifatico, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, aciloxi, y similares, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente o no).
El termino “heteroalquenilo”, como se usa aqm, se refiere a un resto alquenilo, como se define aqm, que contiene uno o mas atomos de oxfgeno, azufre, nitrogeno, fosforo, o silicio, por ejemplo, en lugar de atomos de carbono.
El termino “heteroalquenileno”, como se usa aqm, se refiere a un birradical derivado de un grupo heteroalquenilo, como se define aqm, mediante la eliminacion de dos atomos de hidrogeno. Los grupos heteroalquenileno pueden ser dclicos o adclicos, ramificados o no ramificados, sustituidos o no sustituidos.
El termino “heteroalquinilo”, como se usa aqm, se refiere a un resto alquinilo, como se define aqm, que contiene uno o mas atomos de oxfgeno, azufre, nitrogeno, fosforo, o silicio, por ejemplo, en lugar de atomos de carbono.
El termino “heteroalquinileno”, como se usa aqm, se refiere a un birradical derivado de un grupo heteroalquinilo, como se define aqm, mediante la eliminacion de dos atomos de hidrogeno. Los grupos heteroalquinileno pueden ser dclicos o adclicos, ramificados o no ramificados, sustituidos o no sustituidos.
El termino “heteroalquilamino” se refiere a un “amino sustituido” de la formula (-NRh2), en la que Rh es, independientemente, un hidrogeno o un grupo heteroalquilo opcionalmente sustituido, como se define aqm, y el resto nitrogeno esta unido directamente a la molecula progenitora.
El termino “heteroalquiloxi” se refiere a un “hidroxilo sustituido” de la formula (-ORi), en el que Ri es un grupo heteroalquilo opcionalmente sustituido, como se define aqm, y el resto oxfgeno esta unido directamente a la molecula progenitora.
El termino “heteroalquiltioxi” se refiere a un “tiol sustituido” de la formula (-SR)r, en la que Rr es un grupo heteroalquilo opcionalmente sustituido, como se define aqm, y el resto azufre esta unido directamente a la molecula progenitora.
El termino “heterocfclico”, “heterociclos”, o “heterociclilo”, como se usa aqm, se refiere a un grupo heteroalifatico dclico. Un grupo heterodclico se refiere a un sistema anular no aromatico, parcialmente insaturado o completamente saturado, de 3 a 10 miembros, que incluye anillos individuales de 3 a 8 atomos en tamano, y sistemas anulares bi- y tri-dclicos que pueden incluir grupos arilo o heteroarilo aromaticos de cinco o seis miembros
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
condensados a un anillo no aromatico. Estos anillos heterodclicos incluyen aquellos que tienen de uno a tres heteroatomos seleccionados independientemente de ox^geno, azufre, y nitrogeno, en los que los heteroatomos de nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroatomo de nitrogeno puede estar opcionalmente cuaternizado. En ciertas realizaciones, el termino heterodclico se refiere a un anillo no aromatico de 5-, 6, o 7 miembros o a un grupo polidclico en el que al menos un atomo anular es un heteroatomo seleccionado de O, S, y N (en el que los heteroatomos de nitrogeno y azufre pueden estar oxidados opcionalmente), y los atomos anulares restantes son carbono, estando el radical unido al resto de la molecula via cualquiera de los atomos anulares. Los grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, un grupo bi- o tri-dclico, que comprende anillos de cinco, seis, o siete miembros condensados que tienen entre uno y tres heteroatomos seleccionados independientemente de oxfgeno, azufre, y nitrogeno, en el que (i) cada anillo de 5 miembros tiene 0 a 2 dobles enlaces, cada anillo de 6 miembros tiene 0 a 2 dobles enlaces, y cada anillo de 7 miembros tiene 0 a 3 dobles enlaces, (ii) los heteroatomos de nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, (iii) el heteroatomo de nitrogeno puede estar opcionalmente cuaternizado, y (iv) cualquiera de los anillos heterodclicos anteriores puede estar condensado a un anillo arilo o heteroanlico. Los heterociclos ejemplares incluyen azaciclopropanilo, azaciclobutanilo, 1,3-diazatidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azocanilo, tiaranilo, tietanilo, tetrahidrotiofenilo, ditiolanilo, tiaciclohexanilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropuranilo, dioxanilo, oxatiolanilo, morfolinilo, tioxanilo, tetrahidronaftilo, y similares, que pueden tener uno o mas sustituyentes. Los sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los sustituyentes descritos aqrn, que dan como resultado la formacion de un resto estable (por ejemplo, alifatico, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalifatico, heterodclico, arilo, heteroarilo, acilo, sulfinilo, sulfonilo, oxo, imino, tiooxo, ciano, isociano, amino, azido, nitro, hidroxilo, tiol, halo, amino alifatico, amino heteroalifatico, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarilo, arilalquilo, oxi alifatico, oxi heteroalifatico, alquiloxi, heteroalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, tioxi alifatico, tioxi heteroalifatico, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, aciloxi, y similares, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente o no).
El termino “heteroarilo”, como se usa aqrn, se refiere a un sistema anular estable aromatico mono- o polidclico que tiene 3-20 atomos anulares, de los que un atomo anular se selecciona de S, O, y N; cero, uno, o dos atomos anulares son heteroatomos adicionales seleccionados independientemente de S, O, y N; y los atomos anulares restantes son carbono, estando el radical unido al resto de la molecula via cualquiera de los atomos anulares. Los heteroarilos ejemplares incluyen, pero no se limitan a pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, tetrazinilo, pirrolizinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolizinilo, cinolinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, naftridinilo, quinoxalinilo, tiofenilo, tianaftenilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolilo, tiadiazolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiaziolilo, oxadiaziolilo, y similares, que puede tener uno o mas sustituyentes. Los sustituyentes heteroanlicos incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los sustituyentes descritos aqrn, que dan como resultado la formacion de un resto estable (por ejemplo, alifatico, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalifatico, heterodclico, arilo, heteroarilo, acilo, sulfinilo, sulfonilo, oxo, imino, tiooxo, ciano, isociano, amino, azido, nitro, hidroxilo, tiol, halo, amino alifatico, amino heteroalifatico, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarilo, arilalquilo, oxi alifatico, oxi heteroalifatico, alquiloxi, heteroalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, tioxi alifatico, tioxi heteroalifatico, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, aciloxi, y similares, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente o no).
El termino “heteroarileno”, como se usa aqrn, se refiere a un birradical derivado de un grupo heteroarilo, como se define aqrn, mediante la eliminacion de dos atomos de hidrogeno. Los grupos heteroarileno pueden estar sustituidos o no sustituidos. Adicionalmente, los grupos heteroarileno se pueden incorporar como un grupo enlazador en un grupo alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, heteroalquenileno, o heteroalquinileno, como se definen aqrn. Los sustituyentes del grupo heteroarileno incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los sustituyentes descritos aqrn, que dan como resultado la formacion de un resto estable (por ejemplo, alifatico, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalifatico, heterodclico, arilo, heteroarilo, acilo, oxo, imino, tiooxo, ciano, isociano, amino, azido, nitro, hidroxilo, tiol, halo, amino alifatico, amino heteroalifatico, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarilo, arilalquilo, oxi alifatico, oxi heteroalifatico, alquiloxi, heteroalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, tioxi alifatico, tioxi heteroalifatico, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, aciloxi, y similares, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente o no).
El termino “heteroarilamino” se refiere a un “amino sustituido” de la formula (-NRh2), en la que Rh es, independientemente, un hidrogeno o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, como se define aqrn, y el resto nitrogeno esta unido directamente a la molecula progenitora.
El termino “heteroariloxi” se refiere a un “hidroxilo sustituido” de la formula (-ORi), en la que Ri es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, como se define aqrn, y el resto oxfgeno esta unido directamente a la molecula progenitora.
El termino “heteroariltioxi” se refiere a un “tiol sustituido” de la formula (-SR1), en la que Rr es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, como se define aqrn, y el resto azufre esta unido directamente a la molecula progenitora.
El termino “hidroxi”, o “hidroxilo”, como se usa aqrn, se refiere ^ a un grupo de la formula (-OH). Un “hidroxilo sustituido” se refiere a un grupo de la formula (-ORi), en la que Ri puede ser cualquier sustituyente que da como resultado un resto estable (por ejemplo, un grupo protector de hidroxilo adecuado; alifatico, alquilo, alquenilo,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
alquinilo, heteroalifatico, heterodclico, arilo, heteroarilo, acilo, nitro, alquilarilo, arilalquilo, y similares, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente o no).
El termino “imino”, como se usa aqm, se refiere a un grupo de la formula (=NRr), en la que Rr corresponde a hidrogeno o cualquier sustituyente como se describe aqm, que da como resultado la formacion de un resto estable (por ejemplo, un grupo protector de amino adecuado; alifatico, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalifatico, heterodclico, arilo, heteroarilo, acilo, amino, hidroxilo, alquilarilo, arilalquilo, y similares, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente o no).
El termino “isociano”, como se usa aqm, se refiere a un grupo de la formula (-NC).
El termino “nitro”, como se usa aqm, se refiere a un grupo de la formula (-NO2).
El termino “oxo”, como se usa aqm, se refiere a un grupo de la formula (=O).
Como se usa aqm, el termino “resina” se refiere a una resina util para smtesis en fase solida. La smtesis en fase solida es una tecnica sintetica bien conocida; vease generalmente, Atherton, E., Sheppard, R.C. Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press, Oxford, Inglaterra, 1989, y Stewart J.M., Young, J.D. Solid Phase Peptide Synthesis, 2a edicion, Pierce Chemical Company, Rockford, 1984 incorporandose aqm por la presente la totalidad de los contenidos de cada una de las cuales por referencia. Las resinas ejemplares que pueden ser empleadas incluyen, pero no se limitan a:
(1) resinas alquemlicas (por ejemplo, resina REM, resina unida a polfmero de vinilsulfona, resina de vinil- poliestireno);
(2) resinas funcionalizadas con amina (por ejemplo, resina de amidina, N-(4-Benciloxibencil)hidroxilamina unida a polfmero, (aminometil)poliestireno, (R)-(+)-a-metilbencilamina unida a polfmero, resina de 2-Clorotritil Knorr, 2-W-Fmoc-Amino-dibenzociclohepta-1,4-dieno, resina unida a polfmero, resina de 4-[4-(1-Fmoc- aminoetil)-2-metoxi-5-nitrofenoxi]butiramidometil-poliestireno, 4-Benciloxibencilamina, unida a polfmero, 4- Carboxibencenosulfonamida, unida a polfmero, Bis(terc-butoxicarbonil)tiopseudourea, unida a polfmero, Dimetilaminometil-poliestireno, acido Fmoc-3-amino-3-(2-nitrofenil)propionico, unido a polfmero, poliestireno N-Metil aminometilado, resina PAL, resina de amida Sieber, N-(2-mercaptoetil)carbamato de terc-Butilo, unido a polfmero, Trifenilclorometano-4-carboxamida unida a polfmero);
(3) resinas de benzhidrilamina (BHA) (por ejemplo, cloruro de 2-Clorobenzhidrilo, unido a polfmero, HMPB- benzhidrilamina unida a polfmero, 4-Metilbenzhidrol, unido a polfmero, cloruro de benzhidrilo, unido a polfmero, Benzhidrilamina unida a polfmero);
(4) resinas funcionalizadas con Br (por ejemplo, bromuro de 4-(Benciloxi)bencilo unido a polfmero, 4- Bromopoliestireno, resina PPOA bromada, resina Wang bromada, Bromoacetal, unido a polfmero, Bromopoliestireno, HypoGel® 200 Br, Poliestireno A-Br para smtesis de peptido, bromuro de selenio, unido a polfmero, TentaGel HL-Br, TentaGel MB-Br, TentaGel S-Br, TentaGel S-Br);
(5) Clorometilresinas (por ejemplo, 5-[4-(Clorometil)fenil]pentil]estireno, unido a polfmero, cloruro de 4- (Benciloxi)bencilo unido a poKmero, cloruro de 4-Metoxibenzhidrilo, unido a polfmero);
(6) resinas funcionalizadas con CHO (por ejemplo, (4-Formil-3-metoxifenoximetil)poliestireno, (4-Formil-3- metoxifenoximetil)poliestireno, 3-Benciloxibenzaldelmdo, unido a poUmero, 4-Benciloxi-2,6- dimetoxibenzaldetndo, unido a poUmero, Formilpoliestireno, HypoGel® 200 CHO, resina de indol, Poliestireno A-CH(OEt)2, TentaGel HL-CH (OEt)2);
(7) resinas funcionalizadas con Cl (por ejemplo, cloruro de Benzoilo unido a polfmero, (Clorometil)poliestireno, resina de Merrifield);
(8) resinas funcionalizadas con CO2H (por ejemplo, Carboxietilpoliestireno, HypoGel® 200 COOH, Poliestireno AM-COOH, TentaGel HL-COOH, TentaGel MB-COOH, TentaGel S-COOH);
(9) resinas Hypo-Gel (por ejemplo, HypoGel® 200 FMP, HypoGel® 200 PHB, HypoGel® 200 Trt-OH, HypoGel® 200 HMB);
(10) resinas funcionalizadas con I (por ejemplo, 4-Yodofenol, unido a polfmero, Yodopoliestireno); Janda-
Jels™ (JandaJela-Rink amida, JandaJel-NH2, JandaJel-Cl, JandaJel-4-Mercaptofenol, JandaJel-OH, JandaJel-1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, JandaJel-1,3,4,6,7,8-hexahidro-2H-pirimido-[1,2-
a]pirimidina, JandaJel-morfolina, JandaJel-polipiridina, JandaJel-Trifenilfosfina, JandaJel-Wang);
(11) resinas MBHA (resina de acido 3[4'-(Hidroximetil)fenoxi]propionico-4-metilbenzhidrilamina, acido 4- (Hidroximetil)fenoxiacetico unido a polfmero a resina MBHA, HMBA-4-metilbenzhidrilamina unida a polfmero, hidrocloruro de 4-Metilbenzhidrilamina unido a pol^mero Capacity (amina));
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
(12) resinas funcionalizadas con NH2 ((Aminometil)poliestireno, (Aminometil)poliestireno, HypoGel® 200 NH2, Poliestireno AM-NH2, microesferas de Poliestireno 2-aminoetiladas, microesferas de Polistyrol 2- bromoetiladas, microesferas de Polistyrol 2-hidroxietiladas, TentaGel HL-NH2, Tentagel M Br, Tentagel M NH2, Tentagel M OH, TentaGel MB-NH2, TentaGel S-NH2, TentaGel S-NH2);
(13) resinas funcionalizadas con OH (por ejemplo, acido 4-Hidroximetilbenzoico, unido a polfmero, resinas de Hidroximetilo, Resinas Wang funcionalizadas con OH);
(14) resinas de oxima (por ejemplo, oxima de 4-Clorobenzofenona unida a polfmero, oxima de Benzofenona unida a polfmero, oxima de 4-Metoxibenzofenona unida a polfmero);
(15) resinas PEG (por ejemplo, etilenglicol unido a polfmero);
(16) resinas de smtesis de peptidos Boc-/Blz (por ejemplo, resina Boc-Lys(Boc)-Lys[Boc-Lys(Boc)]-Cys(Acm)- b-Ala-O-PAM, resina Boc-Lys(Fmoc)-Lys[Boc-Lys(Fmoc)]-b-Ala-O-Pam, resina Boc-Lys(Boc)-Lys[Boc- Lys(Boc)]-Lys{Boc-Lys(Boc)-Lys[Boc-Lys(Boc)]}-b-Ala-O-PAM, resina Boc-Lys(Fmoc)-Lys[Boc-Lys(Fmoc)]- Lys{Boc-Lys(Fmoc)-Lys[Boc-Lys(Fmoc)]}-b-Ala-O-PAM, resina Boc-Lys(Boc)-Lys[Boc-Lys(Boc)]-Lys{Boc- Lys(Boc)-Lys[Boc-Lys(Boc)]}-Cys(Acm)-b-Ala-O-PAM, resinas PAM precargadas);
(17) resinas de smtesis de peptidos Fmoc-/t-Bu (por ejemplo, resina Fmoc-Lys(Fmoc)-Lys[Fmoc-Lys(Fmoc)]- b-Ala-O-Wang, resina Fmoc-Lys(Fmoc)-Lys[Fmoc-Lys(Fmoc)]-Lys{Fmoc-Lys(Fmoc)-Lys[Fmoc-Lys(Fmoc)]}- b-Ala-O-Wang, Resinas TentaGel® S Tritilo Precargadas, Resinas TentaGel® Precargadas, Resinas de Tritilo, Resinas Wang Precargadas, Resinas de Tritilo Precargadas con Amino Alcoholes);
(19) resinas funcionalizadas con tiol (por ejemplo, HypoGel® 200 S-Trt, Poliestireno AM-S-Tritilo, TentaGel HL-S-Tritilo, TentaGel MB-S-Tritilo, TentaGel S-S-Tritilo); y
(20) resinas Wang (por ejemplo, resina Fmoc-Ala-Wang, resina Fmoc-Arg(Pbf)-Wang, resina Fmoc-Arg(Pmc)- Wang, resina Fmoc-Asn (Trt)-Wang, resina Fmoc-Asp(OtBu)-Wang, resina Fmoc-Cys(Acm)-Wang, resina Fmoc-Cys(StBu)-Wang, resina Fmoc-Cys(Trt) Wang, resina Fmoc-Gln(Trt)-Wang, resina Fmoc-Glu(OtBu)- Wang, resina Fmoc-Gly-Wang, resina Fmoc-His (Trt)-Wang, resina Fmoc-Ile-Wang, resina Fmoc-Leu-Wang, resina Fmoc-Lys(Boc)-Wang, resina Fmoc-Met-Wang, resina Fmoc-D-Met-Wang, resina Fmoc-Phe-Wang, resina Fmoc-Pro-Wang, resina Fmoc-Ser(tBu)-Wang, resina Fmoc-Ser(Trt)-Wang, resina Fmoc-Tr(tBu)- Wang, resina Fmoc-Trp(Boc) Wang, resina Fmoc-Trp-Wang, resina Fmoc-Tyr (tBu)-Wang, resina Fmoc-Val- Wang).
El termino “resto estable”, como se usa aqm, se refiere preferiblemente a un resto que posee estabilidad suficiente para permitir su fabricacion, y que mantiene su integridad durante un penodo de tiempo suficiente para ser util para los fines detallados aqm.
Un “grupo protector de amino adecuado”, como se usa aqm, es bien conocido en la tecnica, e incluye los descritos con detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3a edicion, John Wiley & Sons, 1999 incoporandose la totalidad de la cual aqm por referencia. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, carbamato de 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo, carbamato de 2,7-di-f-butil-[9-(10,10-dioxo- 10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metilo (DBD-Tmoc), carbamato de 4-metoxifenacilo (Fenoc), carbamato de 2,2,2- tricloroetilo (Troc), carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc), carbamato de 2-feniletilo (hZ), carbamato de 1-(1- adamantil)-1-metiletilo (Adpoc), carbamato de 1,1 -dimetil-2-haloetilo, carbamato de 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo (DB- t-BOC), carbamato de 1,1 -dimetil-2,2,2-tricloroetilo (TCBOC), carbamato de 1 -metil-1 -(4-bifenilil)etilo (Bpoc), carbamato de 1 -(3,5-di-f-butilfenil)-1 -metiletilo (f-Bumeoc), carbamato de 2-(2'- y 4'-piridil)etilo (Pyoc), carbamato de 2-(A/,W-diciclohexilcarboxamido)etilo, carbamato de f-butilo (BOC), carbamato de 1-adamantilo (Adoc), carbamato de vinilo (Voc), carbamato de alilo (Alloc), carbamato de 1 -isopropilalilo (Ipaoc), carbamato de cinamilo (Coc), carbamato de 4-nitrocinamilo (Noc), carbamato de 8-quinolilo, carbamato de N-hidroxipiperidinilo, carbamato de alquilditio, carbamato de bencilo (Cbz), carbamato de p-metoxibencilo (Moz), carbamato de p-nitrobencilo, carbamato de p-bromobencilo, carbamato de p-clorobencilo, carbamato de 2,4-diclorobencilo, carbamato de 4- metilsulfinilbencilo (Msz), carbamato de 9-antrilmetilo, carbamato de difenilmetilo, carbamato de 2-metiltioetilo, carbamato de 2-metilsulfoniletilo, carbamato de 2-(p-toluenosulfonil)etilo, carbamato de [2-(1,3-ditianil)]metilo (Dmoc), carbamato de 4-metiltiofenilo (Mtpc), carbamato de 2,4-dimetiltiofenilo (Bmpc), carbamato de 2-fosfonioetilo (Peoc), carbamato de 2-trifenilfosfonioisopropilo (Ppoc), carbamato de 1,1 -dimetil-2-cianoetilo, carbamato de m- cloro-p-aciloxibencilo, carbamato de p-(dihidroxiboril)bencilo, carbamato de 5-bencisoxazolilmetilo, carbamato de 2- (trifluorometil)-6-cromonilmetilo (Tcroc), carbamato de m-nitrofenilo, carbamato de 3,5-dimetoxibencilo, carbamato de o-nitrobencilo, carbamato de 3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo, carbamato de fenil(o-nitrofenil)metilo, derivado de fenotiazinil-(10)-carbonilo, derivado de W'-p-toluenosulfonilaminocarbonilo, derivado de N'-fenilaminotiocarbonilo, carbamato de f-amilo, tiocarbamato de S-bencilo, carbamato de p-cianobencilo, carbamato de ciclobutilo, carbamato de ciclohexilo, carbamato de ciclopentilo, carbamato de ciclopropilmetilo, carbamato de p-deciloxibencilo, carbamato de 2,2-dimetoxicarbonilvinilo, carbamato de o-(W,W-dimetilcarboxamido)bencilo, carbamato de 1,1-dimetil-3-(W,W- dimetilcarboxamido)propilo, carbamato de 1,1 -dimetilpropinilo, carbamato de di(2-piridil)metilo, carbamato de 2-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
furanilmetilo, carbamato de 2-yodoetilo, carbamato de isobornilo, carbamato de isobutilo, carbamato de isonicotinilo, carbamate de p-(p’-metoxifenilazo)bencilo, carbamato de 1-metilciclobutilo, carbamato de 1-metilciclohexilo, carbamato de 1 -metil-1-ciclopropilmetilo, carbamato de 1-metil-1-(3,5-dimetoxifenil)etilo, carbamato de 1 -metil-1 -(p- fenilazofenil)etilo, carbamato de 1 -metil-1-feniletilo, carbamato de 1-metil-1-(4-piridil)etilo, carbamato de fenilo, carbamato de p-(fenilazo)bencilo, carbamato de 2,4,6-tri-f-butilfenilo, carbamato de 4-(trimetilamonio)bencilo, carbamato de 2,4,6-trimetilbencilo, formamida, acetamida, cloroacetamida, tricloroacetamida, trifluoroacetamida, fenilacetamida, 3-fenilpropanamida, picolinamida, 3-piridilcarboxamida, derivado de W-benzoilfenilalanilo, benzamida, p-fenilbenzamida, o-nitrofenilacetamida, o-nitrofenoxiacetamida, acetoacetamida, (W’-
ditiobenciloxicarbonilamino)acetamida, 3-(p-hidroxifenil)propanamida, 3-(o-nitrofenil)propanamida, 2-metil-2-(o-
nitrofenoxi)propanamida, 2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propanamida, 4-clorobutanamida, 3-metil-3-nitrobutanamida, o- nitrocinamida, derivado de W-acetilmetionina, o-nitrobenzamida, o-(benzoiloximetil)benzamida, 4,5-difenil-3-oxazolin- 2-ona, W-ftalimida, W-ditiasuccinimida (Dts), W-2,3-difenilmaleimida, W-2,5-dimetilpirrol, aducto de W-1,1,4,4- tetrametildisililazaciclopentano (STABASE), 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida, 1,3-dibencil-1,3,5- triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida, 3,5-dinitro-4-piridona 1 -sustituida, W-metilamina, W-alilamina, W-[2-
(trimetilsilil)etoxi]metilamina (SEM), W-3-acetoxipropilamina, W-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-il)amina, sales de amonio cuaternarias, W-bencilamina, W-di(4-metoxifenil)metilamina, W-5-dibenzosuberilamina, W-trifenilmetilamina (Tr), W-[(4-metoxifenil)difenilmetil]amina (MMTr), W-9-fenilfluorenilamina (PhF), W-2,7-dicloro-9-fluorenilmetilenamina, W-ferrocenilmetilamino (Fcm), N'-oxido de W-2-picolilamino, W-1,1-dimetiltiometilenamina, W-bencilidenamina, W-p- metoxibencilidenamina, W-difenilmetilenamina, W-[(2-piridil)mesitil]metilenamina, W-(W',W-dimetilaminometilen)amina, W,W'-isopropilidendiamina, W-p-nitrobencilidenamina, W-salicilidenamina, W-5-clorosalicilidenamina, W-(5-cloro-2- hidroxifenil)fenilmetilenamina, W-ciclohexilidenamina, W-(5,5-dimetil-3-oxo-1-ciclohexenil)amina, derivado de W- borano, derivado de acido W-difenilbormico, W-[fenil(pentacarbonilcromo o volframio)carbonil]amina, quelato de W- cobre, quelato de N-cinc, W-nitroamina, W-nitrosoamina, W-oxido de amina, difenilfosfinamida (Dpp), dimetiltiofosfinamida (Mpt), difeniltiofosfinamida (Ppt), fosforamidatos de dialquilo, fosforamidato de dibencilo, fosforamidato de difenilo, bencenosulfenamida, o-nitrobencenosulfenamida (Nps), 2,4-dinitrobencenosulfenamida, pentaclorobencenosulfenamida, 2-nitro-4-metoxibencenosulfenamida, trifenilmetilsulfenamida, 3-
nitropiridinsulfenamida (Npys), p-toluenosulfonamida (Ts), bencenosulfonamida, 2,3,6,-trimetil-4- metoxibencenosulfonamida (Mtr), 2,4,6-trimetoxibencenosulfonamida (Mtb), 2,6-dimetil-4-metoxibencenosulfonamida (Pme), 2,3,5,6-tetrametil-4-metoxibencenosulfonamida (Mte), 4-metoxibencenosulfonamida (Mbs), 2,4,6- trimetilbencenosulfonamida (Mts), 2,6-dimetoxi-4-metilbencenosulfonamida (iMds), 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6- sulfonamida (Pmc), metanosulfonamida (Ms), S-trimetilsililetanosulfonamida (SES), 9-antracenosulfonamida, 4-(4',8'- dimetoxinaftilmetil)bencenosulfonamida (DNMBS), bencilsulfonamida, trifluorometilsulfonamida, y fenacilsulfonamida.
Un “grupo protector de acido carboxHico adecuado”, o “acido carbox^lico protegido”, como se usan aqrn, son bien conocidos en la tecnica, e incluyen aquellos descritos con detalle en Greene (1999). Los ejemplos de acidos carboxflicos protegidos adecuados adicionales incluyen, pero no se limitan a, acidos carboxflicos silil-, alquil-, alquenil-, aril-, y arilalquil-protegidos. Los ejemplos de grupos sililo adecuados incluyen trimetilsililo, trietilsililo, t- butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, triisopropilsililo, y similares. Los ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, tritilo, t-butilo, tetrahidro-piran-2-ilo. Los ejemplos de grupos alquenilo adecuados incluyen alilo. Los ejemplos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo opcionalmente sustituido, bifenilo, o naftilo. Los ejemplos de grupos arilalquilo adecuados incluyen bencilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, p-metoxibencilo (MPM), 3,4-dimetoxibencilo, O-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-
diclorobencilo, p-cianobencilo), y 2- y 4-picolilo.
Un “grupo protector de hidroxilo adecuado” como se usa aqrn, es bien conocido en la tecnica, e incluye aquellos descritos con detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3a edicion, John Wiley & Sons, 1999 incoporandose la totalidad de la cual aqrn por referencia. Los grupos protectores de hidroxilo adecuados incluyen metilo, metoximetilo (MOM), metiltiometilo (MTM), f-butiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo (SMOM), benciloximetilo (BOM), p-metoxibenciloximetilo (PMBM), (4-metoxifenoxi)metilo (p-AOM), guayacolmetilo (GUM), f-butoximetilo, 4-penteniloximetilo (POM), siloximetilo, 2-metoxietoximetilo (MEM), 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEMOR), tetrahidropiranilo (THP), 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo (MTHP), 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dioxido de 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo (CTMP), 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo, 1- etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1 -metil-1 -benciloxietilo, 1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2- tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, f-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2-picolilo, 4-picolilo, W-oxido de 3-metil-2-picolilo, difenilmetilo, p,p-dinitrobenzhidrilo, 5- dibenzosuberilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri(p- metoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxifenil)difenilmetilo, 4,4',4”-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4”- tris(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4',4”-tris(benzoiloxifenil)metilo, 3-(imidazol-1-il)bis(4',4”-dimetoxifenil)metilo, 1,1-bis(4- metoxifenil)-1'-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzoditiolan-2-ilo, S,S-dioxido de bencisotiazolilo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), dimetilisopropilsililo (IPDMS), dietilisopropilsililo (DEIPS), dimetilhexilsililo, f-butildimetilsililo (TBDMS), f-butildifenilsililo (TBDpS), tribencilsililo, tri-p- xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo (DPMS), f-butilmetoxifenilsililo (TBMPS), formiato, formiato de benzoflo, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
clorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenditio)pentanoato (levulinoilditioacetal), pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato), alquil metil carbonato, 9-fluorenilmetil carbonato (Fmoc), alquil etil carbonato, alquil 2,2,2-tricloroetil carbonato (Troc), 2-(trimetilsilil)etil carbonato (TMSEC), 2-(fenilsulfonil) etil carbonato (Psec), 2-(trifenilfosfonio) etil carbonato (Peoc), alquil isobutil carbonato, alquil vinil carbonato, alquil alil carbonato, alquil p-nitrofenil carbonato, alquil bencil carbonato, alquil p-metoxibencilo carbonato, alquil 3,4-dimetoxibencil carbonato, alquil o-nitrobencil carbonato, alquil p-nitrobencil carbonato, alquil S-bencil tiocarbonato, 4-etoxi-1 -naftil carbonato, metil ditiocarbonato, 2-yodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbencenosulfonato, 2- (metiltiometoxi)etilo, 4-(metiltiometoxi)butirato, 2-(metiltiometoximetil)benzoato, 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6- dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (£)-2-metil-2-butenoato, o-(metoxicarbonil)benzoato, a-naftoato, nitrato, N,N,N'N-
tetrametilfosforodiamidato de alquilo, N-fenilcarbamato de alquilo, borato, dimetilfosfinotioilo, 2,4-dinitrofenilsulfenato de alquilo, sulfato, metanosulfonato (mesilato), bencilsulfonato, y tosilato (Ts). Para proteger 1,2- o 1,3-dioles, los grupos protectores incluyen metilen acetal, etiliden acetal, 1-f-butiletiliden cetal, 1 -feniletiliden cetal, (4- metoxifenil)etiliden acetal, 2,2,2-tricloroetiliden acetal, acetonido, ciclopentiliden cetal, ciclohexiliden cetal, cicloheptiliden cetal, benciliden acetal, p-metoxibenciliden acetal, 2,4-dimetoxibenciliden cetal, 3,4-dimetoxibenciliden acetal, 2-nitrobenciliden acetal, metoximetilen acetal, etoximetilen acetal, dimetoximetilen orto ester, 1-metoxietiliden orto ester, 1 -etoxietilidin orto ester, 1,2-dimetoxietiliden orto ester, a-metoxibenciliden orto ester, derivado de 1-(N,N- dimetilamino)etilideno, derivado de a-(N,N'-dimetilamino)bencilideno, 2-oxaciclopentiliden orto ester, grupo di-f- butilsilileno (DTBS), derivado de 1,3-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxanilideno) (TIPDS), derivado de tetra-f- butoxidisiloxano-1,3-diilideno (TBDS), carbonatos dclicos, boronatos dclicos, etilboronato, y fenilboronato.
Un “grupo protector de tiol adecuado”, como se usa aqrn, es bien conocido en la tecnica, e incluye aquellos descritos con detalle en Protecting groups in organic synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3a edicion, John Wiley & Sons, 1999 incoporandose la totalidad de la cual aqrn por referencia. Los ejemplos de grupos tiol adecuadamente protegidos incluyen ademas, pero no se limitan a, tioesteres, carbonatos, sulfonatos alil tioeteres, tioeteres, silil tioeteres, alquil tioeteres, arilalquil tioeteres, y alquiloxialquil tioeteres. Los ejemplos de grupos ester adecuados incluyen formiatos, acetatos, propionatos, pentanoatos, crotonatos, y benzoatos. Los ejemplos espedficos de grupos ester adecuados incluyen formiato, formiato de benzoflo, cloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato, 4,4-(etilenditio)pentanoato, pivaloato (trimetilacetato), crotonato, 4-metoxi-crotonato, benzoato, p-bencilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato. Los ejemplos de carbonatos adecuados incluyen carbonato de 9-fluorenilmetilo, etilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2- (fenilsulfonil)etilo, vinilo, alilo, y p-nitrobencilo. Los ejemplos de grupos sililo adecuados incluyen trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, triisopropilsilil eter, y otros trialquilsilil eteres. Los ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, tritilo, t-butilo, y eter de alilo, o sus derivados. Los ejemplos de grupos arilalquilo adecuados incluyen bencilo, p-metoxibencilo (MPM), 3,4- dimetoxibencilo, O-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, eteres de 2- y 4- picolilo.
El termino “tio”, o “tiol”, como se usa aqrn, se refiere a un grupo de la formula (-SH). Un “tiol sustituido” se refiere a un grupo de la formula (-SRr), en la que Rr puede ser cualquier sustituyente que da como resultado la formacion de un resto estable (por ejemplo, un grupo protector de tiol adecuado; alifatico, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalifatico, heterodclico, arilo, heteroarilo, acilo, sulfinilo, sulfonilo, ciano, nitro, alquilarilo, arilalquilo, y similares, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente o no).
El termino “tiooxo”, como se usa aqrn, se refiere a un grupo de la formula (=S).
Como se usa aqrn, una “forma farmaceuticamente aceptable del mismo” incluye cualquiera de sales, profarmacos, tautomeros, isomeros, y/o polimorfos farmaceuticamente aceptables de un compuesto de la presente invencion, como se define mas abajo y aqrn.
Como se usa aqrn, la expresion “sal farmaceuticamente aceptable” se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del buen juicio medico, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritacion, respuesta alergica y similares exageradas, y son proporcionales a una relacion beneficio/riesgo razonable. Las sales farmaceuticamente aceptables son bien conocidas en la tecnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describen sales farmaceuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19 incorporada aqrn por referencia. Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de esta invencion incluyen aquellas derivadas de acidos y bases inorganicos y organicos adecuados. Los ejemplos de sales de adicion de acidos no toxicas, farmaceuticamente aceptables, son sales de un grupo amino formadas con acidos inorganicos tales como acido clorlddrico, acido bromlddrico, acido fosforico, acido sulfurico y acido perclorico, o con acidos organicos tales como acido acetico, acido oxalico, acido maleico, acido tartarico, acido dtrico, acido sucdnico o acido malonico, o usando otros metodos usados en la tecnica, tales como intercambio ionico. Otras sales farmaceuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canfosulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p- toluenosulfonato, undecanoato, sales de valerato, y similares. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalino-terreos, de amonio y N+(alquilo de Ci-4)4. Las sales representativas de metales alcalinos o alcalino-terreos incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Otras sales farmaceuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, amonio no toxico, amonio cuaternario, y cationes amina formados usando contraiones tales como haluro, hidroxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilo inferior sulfonato y arilsulfonato.
Como se usa aqrn, el termino “profarmaco” se refiere a un derivado de un compuesto progenitor que requiere transformacion en el cuerpo a fin de liberar el compuesto progenitor. En ciertos casos, un profarmaco tiene propiedades ffsicas y/o de suministro mejoradas con respecto al compuesto progenitor. Los profarmacos se disenan ffpicamente para potenciar las propiedades farmaceuticas y/o farmacocineticas asociadas con el compuesto progenitor. La ventaja de un profarmaco puede residir en sus propiedades ffsicas, tales como mayor solubilidad en agua para la administracion parenteral a pH fisiologico en comparacion con el compuesto progenitor, o potencia la absorcion desde el tubo digestivo, o puede potenciar la estabilidad del farmaco durante el almacenamiento a largo plazo. En anos recientes, se han explotado diversos tipos de derivados biorreversibles para la utilizacion a la hora de disenar profarmacos. El uso de esteres como un tipo de profarmaco para compuestos que contienen una funcionalidad carboxilo o hidroxilo es conocido en la tecnica, como se describe, por ejemplo, en “The Organic Chemistry of Drug Design y Drug Interaction” Richard Silverman, publicado por Academic Press (1992).
Como se usa aqrn, el termino “tautomero” incluye dos o compuestos interconvertibles que resultan de al menos una migracion formal de un atomo de hidrogeno y al menos un cambio de valencia (por ejemplo, un enlace sencillo a un enlace doble, un enlace triple a un enlace doble, o viceversa). La relacion exacta de los tautomeros depende de varios factores, incluyendo la temperatura, el disolvente, y el pH. Las tautomerizaciones (es decir, la reaccion que proporciona un par tautomerico) pueden estar catalizadas por acido o por base. Las tautomerizaciones ejemplares incluyen tautomerizaciones de ceto a enol; amida a imida; lactama a lactima; enamina a imina; y enamina a enamina (diferente).
Como se usa aqrn, el termino “isomeros” incluye cualesquiera y todos los isomeros geometricos y estereoisomeros. Por ejemplo, “isomeros” incluye isomeros cis y trans, isomeros E y Z, enantiomeros R y S, diastereomeros, isomeros (D), isomeros (L), mezclas racemicas de los mismos, y otras mezclas racemicas de los mismos, como caen dentro del alcance de la invencion. Por ejemplo, un isomero/enantiomero se puede proporcionar, en algunas realizaciones, sustancialmente libre del enantiomero correspondiente, y tambien se puede denominar como “opticamente enriquecido”. “Opticamente enriquecido”, como se usa aqrn, significa que el compuesto esta formado de una proporcion significativamente mayor de un enantiomero. En ciertas realizaciones, el compuesto de la presente invencion esta formado por al menos alrededor de 90% en peso de un enantiomero preferido. En otras realizaciones, el compuesto esta formado por al menos alrededor de 95%, 98%, o 99% en peso de un enantiomero preferido. Los enantiomeros preferidos se pueden aislar a partir de mezclas racemicas mediante cualquier metodo conocido por los expertos en la tecnica, incluyendo cromatograffa de lfquidos de alta presion quiral (HPLC) y la formacion y cristalizacion de sales quirales, o se pueden preparar mediante smtesis asimetricas. Veanse, por ejemplo, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
Como se usa aqrn, “polimorfo” se refiere a un compuesto cristalino de la invencion que existe en mas de una forma/estructura cristalina. Cuando existe polimorfismo como resultado de la diferencia en el empaquetamiento cristalino, se denomina polimorfismo de empaquetamiento. El polimorfismo tambien puede resultar de la existencia de diferentes conformeros de la misma molecula en polimorfismo conformacional. En pseudopolimorfismo, los diferentes tipos cristalinos son el resultado de la hidratacion o solvatacion.
El termino “aminoacido” se refiere a una molecula que contiene tanto un grupo amino como un grupo carboxilo. Los aminoacidos incluyen alfa-aminoacidos y beta-aminoacidos, cuyas estructuras se representan a continuacion. En ciertas realizaciones, un aminoacido es un alfa aminoacido.
imagen13
10
Los aminoacidos adecuados incluyen, sin limitacion, alfa-aminoacidos naturales tales como los isomeros D y L de los 20 alfa-aminoacidos de origen natural habituales encontrados en peptidos (por ejemplo, A, R, N, C, D, Q, E, G, H, I, L, K, M, F, P, S, T, W, Y, V, como se proporcionan en la Tabla 1 representada mas abajo), alfa-aminoacidos no naturales (como se representan en las Tablas 2 y 3 mas abajo), beta-aminoacidos naturales (por ejemplo, beta- alanina), y beta-aminoacidos no naturales.
Los aminoacidos usados en la construccion de peptidos de la presente invencion se pueden preparar mediante sfntesis organica, o se pueden obtener mediante otras vfas, tales como, por ejemplo, degradacion de o aislamiento a partir de una fuente natural. En ciertas realizaciones de la presente invencion, la formula -[Xaa]- corresponde a los aminoacidos naturales y/o no naturales que tienen las siguientes formulas:
imagen14
en las que R y R' corresponden a una cadena lateral de aminoacido adecuada, como se define mas abajo y aquf, y Ra es como se define mas abajo y aquf.
Tabla 1.
Cadenas laterales de aminoacidos adecuadas
Alfa-aminoacidos naturales ejemplares
R R'
L-Alanina (A)
-CH3 -h
L-Arginina (R)
-CH2CH2CH2-NHC(=NH)NH2 -h
L-Asparagina (N)
-CH2C(=O)NH2 -h
Acido L-aspartico (D)
-CH2CO2H -h
L-Cistefna (C)
-CH2SH -h
Acido L-glutamico (E)
-CH2CH2CO2H -h
L-Glutamina (Q)
-CH2CH2C(=O)NH2 -h
Glicina (G)
-h -h
L-Histidina (H)
-CH2-2-(1H-imidazol) -h
L-Isoleucina (I)
-sec-butilo -h
L-Leucina (L)
-iso-butilo -h
L-Lisina (K)
-CH2CH2CH2CH2NH2 -h
L-Metionina (M)
-CH2CH2SCH3 -h
L-Fenilalanina (F)
-CH2Ph -h
L-Prolina (P)
-2-(pirrolidina) -h
L-Serina (S)
-CH2OH -h
L-Treonina (T)
-CH2CH(OH)(CH3) -h
L-Triptofano (W)
-CH2-3-(1H-indol) -h
L-Tirosina (Y)
-CH2-(p-hidroxifenil) -h
L-Valina (V)
-isopropilo -h
Tabla 2.
Cadenas laterales de aminoacidos adecuadas
Alfa-aminoacidos no naturales ejemplares
R R'
D-Alanina
-H -CH3
D-Arginina
-H -CH2CH2CH2-NHC(=NH)NH2
D-Asparagina
-H -CH2C(=O)NH2
Acido D-aspartico
-H -CH2CO2H
D-Cistema
-H -CH2SH
Acido D-glutamico
-H -CH2CH2CO2H
D-Glutamina
-H -CH2CH2C(=O)NH2
D-Histidina
-H -CH2-2-(1H-imidazol)
D-Isoleucina
-H -sec-butilo
D-Leucina
-H -iso-butilo
D-Lisina
-H -CH2CH2CH2CH2NH2
D-Metionina
-H -CH2CH2SCH3
D-Fenilalanina
-H -CH2Ph
D-Prolina
-H -2-(pirrolidina)
D-Serina
-H -CH2OH
D-Treonina
-H -CH2CH(OH)(CH3)
D-Triptofano
-H -CH2-3-(1H-indol)
D-Tirosina
-H -CH2-(p-hidroxifenilo)
D-Valina
-H -isopropilo
Di-vinilo
-CH=CH2 -CH=CH2
Alfa-aminoacidos no naturales ejemplares
R y R' son iguales a:
a-metil-Alanina (Aib)
-CH3 -CH3
a-metil-Arginina
-CH3 -CH2CH2CH2-NHC(=NH)NH2
a-metil-Asparagina
-CH3 -CH2C(=O)NH2
Acido a-metil-aspartico
-CH3 -CH2CO2H
a-metil-Cistema
-CH3 -CH2SH
Acido a-metil-glutamico
-CH3 -CH2CH2CO2H
a-metil-Glutamina
-CH3 -CH2CH2C(=O)NH2
a-metil-Histidina
-CH3 -CH2-2-(1H-imidazol)
a-metil-Isoleucina
-CH3 -sec-butilo
a-metil-Leucina
-CH3 -iso-butilo
a-metil-Lisina
-CH3 -CH2CH2CH2CH2NH2
a-metil-Metionina
-CH3 -CH2CH2SCH3
Tabla 2.
Cadenas laterales de aminoacidos adecuadas
Alfa-aminoacidos no naturales ejemplares
R R'
a-metil-Fenilalanina
-CH3 -CH2Ph
a-metil-Prolina
-CH3 -2-(pirrolidina)
a-metil-Serina
-CH3 -CH2OH
a-metil-Treonina
-CH3 -CH2CH(OH)(CH3)
a-metil-Triptofano
-CH3 -CH2-3-(1H-indol)
a-metil-Tirosina
-CH3 -CH2-(p-hidroxifenilo)
a-metil-Valina
-CH3 -isopropilo
Di-vinilo
-CH=CH2 -CH=CH2
Norleucina
-H -CH2CH2CH2CH3
Tabla 3.
Cadenas laterales de aminoacidos adecuadas
Alfa-aminoacidos no naturales ejemplares
R y R' son iguales al hidrogeno o -CH3, y:
Alfa-aminoacidos y bis-aminoacidos terminalmente insaturados (por ejemplo, cistema modificada, lisina modificada, triptofano modificado, serina modificada, treonina modificada, prolina modificada, histidina modificada, alanina modificada, y similares).
-(CH2)g-S-(CH2)gCH = CH2, -(CH2)g-O-(CH2)gCH = CH2, -(CH2)g-NH-(CH2)gCH = CH2, -(CH2)g-(C = O)-S-(CH2)gCH = CH2, -(CH2)g-(C = O)-O-(CH2)gCH = CH2, -(CH2)g-(C = O)-NH-(CH2)gCH = CH2, -CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)gCH=CH2, -(CaH5)-p-O-(CH2)gCH=CH2, -CH(CH3)-O-(CH2)gCH=CH2, -CH2CH(-O-CH=CH2)(CH3), -histidina-N((CH2)gCH=CH2), -triptofano-N((CH2)gCH=CH2), y -(CH2)g+l(CH = CH2), en las que: cadad caso de g es, independientemente, 0 a 10.
imagen15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
imagen16
Hay muchos aminoacidos no naturales conocidos, cualquiera de los cuales se puede incluir en los peptidos de la presente invencion. Vease, por ejemplo, S. Hunt, The Non-Protein Amino Acids: In Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids, editado por G. -C. Barrett, Chapman and Hall, 1985. Algunos ejemplos de aminoacidos no naturales son 4-hidroxiprolina, desmosina, acido gamma-aminobutmco, beta-cianoalanina, norvalina, 4-(E)-butenil- 4(R)-metil-N-metil-L-treonina, N-metil-L-leucina, acido 1-amino-ciclopropanocarbox^lico, acido 1-amino-2-fenil- ciclopropanocarbox^lico, acido 1-amino-ciclobutanocarbox^lico, acido 4-amino-ciclopentenocarboxflico, acido 3- amino-ciclohexanocarbox^lico, acido 4-piperidilacetico, acido 4-amino-1-metilpirrol-2-carbox^lico, acido 2,4- diaminobutmco, acido 2,3-diaminopropionico, acido 2,4-diaminobutmco, acido 2-aminoheptanodioico, acido 4- (aminometil)benzoico, acido 4-aminobenzoico, fenilalaninas sustituidas en orto, meta y para (por ejemplo, sustituidas con -C(=O)C6H5; -CF3; -CN; -halo; -NO2; CH3), fenilalaninas disustituidas, tirosinas sustituidas (por ejemplo, sustituidas adicionalmente con -C(=O)C6H5; -CF3; -CN; -halo; -NO2; CH3), y estatina. Adicionalmente, los aminoacidos adecuados para uso en la presente invencion se pueden derivatizar para incluir restos de aminoacidos que estan hidroxilados, fosforilados, sulfonados, acilados, y glicosilados, por nombrar unos pocos
La expresion “cadena lateral de aminoacido" se refiere a un grupo unido a un carbono alfa o beta de un aminoacido. Una “cadena lateral de aminoacido adecuada" incluye, pero no se limita a, cualquiera de las cadenas laterales de aminoacidos adecuadas como se definen anteriormente, y como se proporcionan en las Tablas 1 a 3.
Por ejemplo, las cadenas laterales de aminoacidos adecuadas incluyen metilo (como la cadena lateral de un alfa- aminoacido para alanina es metilo), 4-hidroxifenilmetilo (como la cadena lateral de un alfa-aminoacido para tirosina es 4-hidroxifenilmetilo) y tiometilo (como la cadena lateral de un alfa-aminoacido para cistema es tiometilo), etc. Una “cadena lateral de aminoacido terminalmente insaturada" se refiere a una cadena lateral de aminoacido que posee un resto insaturado terminal, tal como un doble enlace (por ejemplo, olefmico) o un triple enlace (por ejemplo, acetilenico), sustituido o no sustituido, que participa en la reaccion de reticulacion con otros restos insaturados terminales en la cadena polipeptfdica. En ciertas realizaciones, una “cadena lateral de aminoacido terminalmente insaturada" es una cadena lateral de aminoacido olefmica terminal. En ciertas realizaciones, una “cadena lateral de aminoacido terminalmente insaturada" es una cadena lateral de aminoacido acetilenica terminal. En ciertas realizaciones, el resto terminal de una “cadena lateral de aminoacido terminalmente insaturada" no esta sustituido adicionalmente. Las cadenas laterales de aminoacidos terminalmente insaturadas incluyen, pero no se limitan a, cadenas laterales como se representan en la Tabla 3.
Un “peptido" o “polipeptido" comprende un polfmero de restos de aminoacidos enlazados juntos mediante enlaces peptfdicos (amfdicos). El termino o terminos, como se usan aqrn, se refieren a protemas, polipeptidos, y peptidos de cualquier tamano, estructura o funcion. Tfpicamente, un peptido o polipeptido tendra una longitud de al menos tres aminoacidos. Un peptido o polipeptido se puede referir a una protema individual o a una coleccion de protemas. Las protemas de la invencion contienen preferiblemente solo aminoacidos naturales, aunque se pueden emplear como alternativa aminoacidos no naturales (es decir, compuestos que no aparecen en la naturaleza pero que se pueden incorporar en una cadena polipeptfdica) y/o analogos de aminoacidos como son conocidos en la tecnica. Tambien, uno o mas de los aminoacidos en un peptido o polipeptido se pueden modificar, por ejemplo, mediante la adicion de una entidad qrnmica tal como un grupo hidrato de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo fosfato, un grupo farnesilo, un grupo isofarnesilo, un grupo acido graso, un enlazador para conjugacion, funcionalizacion, u otra modificacion, etc. Un peptido o polipeptido tambien puede ser una unica molecula, o puede ser un complejo multimolecular, tal como una protema. Un peptido o polipeptido puede ser solo un fragmento de una protema o peptido de origen natural. Un peptido o polipeptido puede ser de origen natural, recombinante, o sintetico, o cualquier combinacion de los mismos. Como se usa aqrn “dipeptido" se refiere a dos aminoacidos enlazados covalentemente.
Las siguientes definiciones son terminos mas generales usados a lo largo de la presente solicitud:
El termino “sujeto", como se usa aqrn, se refiere cualquier animal. En ciertas realizaciones, el sujeto es un mairnfero. En ciertas realizaciones, el termino “sujeto", como se usa aqrn, se refiere a un ser humano (por ejemplo, un hombre, una mujer, o un nino).
Los terminos “administrar", “administrando" o “administraci6n", como se usan aqrn se refieren a implantar, absorber, ingerir, inyectar o inhalar el polipeptido o compuesto de la invencion.
Los terminos “tratar" o “tratando", como se usan aqrn, se refieren a aliviar, inhibir, mejorar y/o mitigar parcial o completamente la enfermedad o afeccion que sufre el sujeto.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Las expresiones “cantidad eficaz” y “cantidad terapeuticamente eficaz”, como se usan aqrn, se refieren a la cantidad o concentracion de un agente biologicamente activo conjugado a un polipeptido de la invencion de esta invencion reivindicada, o a una cantidad o concentracion de un polipeptido de la invencion que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para tratar al menos parcialmente una afeccion que sufre el sujeto.
Como se usa aqrn, cuando dos entidades estan “conjugadas” entre s^ estan enlazadas mediante una interaccion covalente o no covalente, directa o indirecta. En ciertas realizaciones, la asociacion es covalente. En otras realizaciones, la asociacion no es covalente. Las interacciones no covalentes incluyen enlace de hidrogeno, interacciones de van der Waals, interacciones hidrofobas, interacciones magneticas, interacciones electrostaticas, etc. Una interaccion covalente indirecta es cuando dos entidades estan conectadas covalentemente, opcionalmente a traves de un grupo enlazador.
Como se usa aqrn, un “agente biologicamente activo” o “agente terapeuticamente activo” se refiere a cualquier sustancia usada como medicina para el tratamiento, prevencion, retraso, reduccion o mejora de una enfermedad, afeccion o trastorno, y se refiere a una sustancia que es util para terapia, incluyendo el tratamiento profilactico y terapeutico. Un agente biologicamente activo tambien incluye un compuesto que incrementa el efecto o eficacia de otro compuesto, por ejemplo potenciando la potencia o reduciendo los efectos adversos del otro compuesto.
En ciertas realizaciones, un agente biologicamente activo es un agente contra el cancer, antibiotico, agente antiviral, agente anti-VIH, agente antiparasitario, agente antiprotozoario, anestesico, anticoagulante, inhibidor de una enzima, agente esteroideo, agente antiinflamatorio esteroideo o no esteroideo, antihistamina, agente inmunosupresor, agente antineoplasico, antfgeno, vacuna, anticuerpo, descongestionante, sedante, opioide, analgesico, antipiretico, agente anticonceptivo, hormona, prostaglandina, agente progestageno, agente contra el glaucoma, agente oftalmico, anticolinergico, analgesico, antidepresivo, antipsicotico, neurotoxina, hipnotico, tranquilizante, anticonvulsionante, relajante muscular, agente antiparkinsoniano, antiespasmodico, contractor muscular, bloqueante de canales, agente miotico, agente antisecretor, agente antitrombotico, anticoagulante, anticolinergico, agente bloqueante p- adrenergico, diuretico, agente activo cardiovascular, agente vasoactivo, agente vasodilatador, agente antihipertensivo, agente angiogenico, moduladores de interacciones de celula-matriz extracelular (por ejemplo, inhibidores del crecimiento celular y moleculas antiadhesion), o inhibidores/intercaladores de ADN, ARN, interacciones protema-protema, interacciones protema-receptor, etc.
Los agentes biologicamente activos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, moleculas organicas pequenas tales como compuestos farmaceuticos, peptidos, protemas, hidratos de carbono, monosacaridos, oligosacaridos, polisacaridos, nucleoprotemas, mucoprotemas, lipoprotemas, polipeptidos o protemas sinteticos, pequenas moleculas enlazadas a protemas, glucoprotemas, esteroides, acidos nucleicos, ADN, ARN, nucleotidos, nucleosidos, oligonucleotidos, oligonucleotidos antisentido, Upidos, hormonas, vitaminas, y celulas. En ciertas realizaciones, el agente biologicamente activo es una celula. Las celulas ejemplares incluyen celulas del sistema inmunitario (por ejemplo, mastocitos, linfocitos, celulas plasmaticas, macrofagos, celulas dendnticas, neutrofilos, eosinofilos), celulas del tejido conjuntivo (por ejemplo, globulos rojos, eritrocitos, leucocitos, megacariocitos, fibroblastos, osteoclastos), celulas madre (por ejemplo, celulas madre embrionicas, celulas madre adultas), osteocitos, gliocitos, celulas pancreaticas, celulas renales, neuronas, celulas de la piel, hepatocitos, celulas musculares, adipocitos, celulas de Schwann, celulas de Langerhans, asf como (micro)tejidos tales como los Islotes de Langerhans.
En ciertas realizaciones, el agente biologicamente activo es una molecula organica pequena. En ciertas realizaciones, una molecula organica pequena es no peptfdica. En ciertas realizaciones, una molecula organica pequena es no oligomerica. En ciertas realizaciones, una molecula organica pequena es un producto natural o un compuesto semejante a un producto natural que tiene una estructura parcial (por ejemplo, una subestructura) basada en la estructura completa de un producto natural. Los productos naturales ejemplares incluyen esteroides, penicilinas, prostaglandinas, venenos, toxinas, morfina, paclitaxel (Taxol), morfina, cocama, digitalina, quinina, tubocurarina, nicotina, muscarina, artemisinina, cefalosporinas, tetraciclinas, aminoglucosidos, rifamicinas, cloranfenicol, asperlicina, lovastatina, ciclosporina, curacina A, eleuterobina, discodermolida, briostatinas, dolostatinas, cefalostatinas, peptidos antibioticos, epibatidina, a-bungarotoxina, tetrodotoxina, teprotida, y neurotoxinas de Clostridium botulinum. En ciertas realizaciones, una molecula organica pequena es un farmaco aprobado por la Food and Drugs Administration segun se proporciona en el Code of Federal Regulations (CFR).
Como se usa aqrn, una “etiqueta” se refiere a un resto que tiene al menos un elemento, isotopo o grupo funcional incorporado en el resto, que permite la deteccion del polipeptido de la invencion al que esta unida la etiqueta. Las etiquetas se pueden unir directamente (es decir, via un enlace) o se pueden unir via un enlazador (por ejemplo, tal como, por ejemplo, alquileno un dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquenileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquinileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquenileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquinileno dciico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arileno sustituido o no sustituido; heteroarileno sustituido o no sustituido; o acileno sustituido o no sustituido, o cualquiera de sus combinaciones, que pueden constituir un enlazador). Se apreciara que la etiqueta puede estar unida al polipeptido de la invencion en cualquier posicion que no interfiera con la actividad biologica o caractenstica del polipeptido de la invencion que se este detectando.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
En general, una etiqueta puede caer en una cualquiera (o mas) de cinco clases: a) una etiqueta que contiene restos isotopicos que pueden ser isotopos radioactivos o pesados, incluyendo, pero sin limitarse a, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 31P, 32P, 35S, 67Ga, 99mTc (Tc-99m), 111In, 1231, 1251, 169Yb, y 186Re; b) una etiqueta que contiene un resto inmunitario, que puede ser anticuerpos o antigenos, que puede estar unido a enzimas (por ejemplo, tal como peroxidasa de rabano picante); c) una etiqueta que es un resto coloreado, luminiscente, fosforescente, o fluorescente (por ejemplo, tal como la etiqueta fluorescente FITC); d) una etiqueta que tiene uno o mas restos de fotoafinidad; y e) una etiqueta que tiene un resto ligando con una o mas parejas de union conocidas (tales como biotina-estreptavidina, FK506- FKBP, etc.). Cualquiera de estos tipos de etiquetas como se describen anteriormente tambien se pueden denominar como “agentes de diagnostico” como se define aqrn.
En ciertas realizaciones, tal como en la identificacion de una diana biologica, la etiqueta comprende un isotopo radioactivo, preferiblemente un isotopo que emite partmulas detectables, tales como partmulas p. En ciertas realizaciones, la etiqueta comprende uno o mas restos de fotoafinidad para la elucidacion directa de interacciones intermoleculares en sistemas biologicos. Se puede emplear una variedad de fotoforos conocidos, basandose la mayona en la fotoconversion de diazocompuestos, azidas, o diazirinas a nitrenos o carbenos (vease, Bayley, H., Photogenerated Reagents in Biochemistry and Molecular Biology (1983), Elsevier, Amsterdam incorporandose la totalidad de los contenidos de la cual aqrn por referenda.). En ciertas realizaciones de la invencion, las etiquetas de fotoafinidad empleadas son o-, m- y p-azidobenzoflos, sustituidos con uno o mas restos de halogeno, incluyendo, pero sin limitarse a acido 4-azido-2,3,5,6-tetrafluorobenzoico.
En ciertas realizaciones, la etiqueta comprende uno o mas restos fluorescentes. En ciertas realizaciones, la etiqueta es la etiqueta fluorescente FITC. En ciertas realizaciones, la etiqueta comprende un resto de ligando con una o mas parejas de union conocidas. En ciertas realizaciones, la etiqueta comprende el resto de ligando biotina.
Como se usa aqrn, un “agente de diagnostico” se refiere a agentes formadores de imagenes. Los agentes formadores de imagenes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, los usados en tomograffa de emision positronica (PET), tomograffa asistida por ordenador (CAT), tomograffa computerizada de emision de un solo foton, rayos X, fluoroscopia, y formacion de imagenes mediante resonancia magnetica (MRI); anti-emeticos; y agentes de contraste. Los agentes de diagnostico ejemplares incluyen, pero no se limitan a, restos fluorescentes, restos luminescentes, restos magneticos; quelatos de gadolinio (por ejemplo, quelatos de gadolinio con DTPA, DTPA-BMA, DOTA y HP- DO3A), quelatos de hierro, quelatos de magnesio, quelatos de manganeso, quelatos de cobre, quelatos de cromo, materiales a base de yodo utiles para formacion de imagenes mediante CAT y rayos X, y radionuclidos. Los radionuclidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, 123I, 125I, 130I, 1311, 133I, 135I, 47Sc, 72As, 72Se, 90Y, 88Y, 97Ru, 100Pd, 101mRh, 119Sb, 128Ba, 197Hg, 211At, 212Bi, 212Pb, 109Pd, 111In, 67Ga, 68Ga, 67Cu, 75Br, 77Br, 99mTc, 14C, 13N, 15O, P, P, y F. Los restos fluorescentes y luminescentes incluyen, pero no se limitan a, una variedad de diferentes moleculas pequenas organicas o inorganicas denominadas habitualmente como “colorantes”, “etiquetas”, o “indicadores”. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, fluorescema, rodamina, colorantes de acridina, colorantes Alexa, colorantes de cianina, etc. Los restos fluorescentes y luminescentes pueden incluir una variedad de protemas de origen natural y sus derivados, por ejemplo, variantes manipuladas geneticamente mediante ingeniena. Por ejemplo, las protemas fluorescentes incluyen protema fluorescente verde (GFP), GFP potenciada, protemas fluorescentes rojas, azules, amarillas, ciano, y zafiro, protema fluorescente de coral de arrecife, etc. Las protemas luminiscentes incluyen luciferasa, aequorina y sus derivados. En la tecnica se conocen numerosos colorantes y protemas fluorescentes y luminescentes (vease, por ejemplo, la Publicacion de Patente U.S. 2004/0067503; Valeur, B., “Molecular Fluorescence: Principles and Applications”, John Wiley and Sons, 2002; y Handbook of Fluorescent Probes and Research Products, Molecular Probes, 9a edicion, 2002).
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
Figura 1. Smtesis de peptidos a-helicoidales cosidos mediante metatesis olefmica de cierre del anillo en tandem. (A) Estructura esquematica de un peptido tetraolefmico a-helicoidal disenado para sufrir RCM en tandem. Son posibles tres caminos de RCM en tandem regioisomericos (a+b, c+d, y e+f); estos producinan los productos 2, 3 y 4 de rendimiento, respectivamente. (B) Estructura esquematica del unico producto, el peptido cosido 4. La configuracion estereoqmmica del carbono espiro (punto rojo) y la olefina N-terminal se establecio mediante formacion de modelos; la de la olefina C-terminal no se establecio de forma ineqmvoca, pero se espera que sea trans. (C) Estructura esquematica del producto de una reaccion de reticulacion i+4+4, el peptido cosido 8. La configuracion estereoqmmica del carbono espiro (punto rojo) y las olefinas se establecio mediante formacion de modelos. (D) Aminoacidos que poseen olefinas usados en este estudio. (A-D) Los grupos en azul miran hacia delante en estas vistas; los rojos hacia atras.
Figuras 2A-2C. Espectros de dicrofsmo celular dependientes de la temperatura de (A) 5, y (B) 4. Recuadro: curvas de fusion termica y Tm. (C) Comparacion de las velocidades de digestion con tripsina de 4 frente a 5.
Figuras 3A-3C. Espectros de dicrofsmo circular dependientes de la temperatura de (A) peptido 9 (97 pM), (B) 6 (98 pM), (C) 8 (94 pM).
Figura 4. Curvas de fusion termica y Tm.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Figura 5. Cromatograma de HPLC del peptido purificado 9. 10-64% de B durante 0-12 min.; 64-10% de B durante 1215 min.; 10% de B durante 15-18 min. en una columna de fase inversa Agilent C-is (3,5 x 150 mm); A: 0,1% de TFA en H2O, B: acetonitrilo; caudal: 0,5 ml/min.
Figura 6. Cromatograma de HPLC del peptido purificado 4. 50-85% de B durante 0-14 min.; 85-50% durante 14-18 min. en una columna de fase inversa Agilent C18 (3,5 x 150 mm); A: 0,1% de TFA en H2O, B: acetonitrilo; caudal: 0,5 ml/min.
Figura 7. Cromatograma de HPLC del peptido purificado 6. 10-100% de B durante 0-20 min.; 100% de B durante 2025 min.; 100-10% de B durante 25-30 min.; 10% de B durante 30-35 min. en una columna de fase inversa Agilent C18 (3,5 x 150 mm); A: 0,1% de THF A en H2O, B: acetonitrilo; caudal: 0,5 ml/min.
Figura 8. Cromatograma de HPLC del peptido purificado 5. 10-100% de B durante 0-20 min.; 100% de B durante 2025 min.; 100-10% de B durante 25-30 min.; 10% de B durante 30-35 min. en una columna de fase inversa Agilent C18 (3,5 x 150 mm); A: 0,1% de THF A en H2O, B: acetonitrilo; caudal: 0,5 ml/min.
Figura 9. Cromatograma de HPLC del peptido purificado 8. 50-85% de B durante 0-14 min.; 85-50% durante 14-18 min. en una columna de fase inversa Agilent C18 (3,5 x 150 mm); A: 0,1% de THF A en H2O, B: acetonitrilo; caudal: 0,5 ml/min.
Figura 10. Estructuras esquematicas de los peptidos 3, 4, 8, y 16.
Figura 11. Representacion grafica del peptido mmimo global 4 (A y B) y del peptido 3 (C y D). Los terminos N caen en los extremos inferiores de los peptidos. Las vistas B y D representan rotaciones ~90° de A y C, respectivamente. Los carbonos alfa unidos a la grapa se representan como esferas, mientras que el resto olefrnico esta coloreado de rojo.
Figura 12. Representacion grafica del peptido mmimo global 8 (A y B) y peptido 16 (C y D) de los peptidos cosidos. Los terminos N caen en los extremos inferiores de los peptidos. Las vistas B y D representan rotaciones ~90° de A y C, respectivamente. Los carbonos a unidos a la grapa se representan como esferas, mientras que el resto olefrnico esta coloreado de rojo.
Figura 13. Cosido triple via metatesis de cierre de anillo en tandem del peptido basado en polialanina (S5-Ala-Ala- Ala-B5-Ala-Ala-Ala-B5-Ala-Ala-Ala-S5) en resina.
Figura 14. Cromatograma de HPLC a 0, 5, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 165 minutos de la metatesis de cierre de anillo del peptido basado en polialanina usando catalizador de Grubbs al 30%.
Figura 15. Un peptido modelo que posee B5 en i y i+4 (peptido 25) no produce el compuesto doblemente cosido 27, y proporciono solo el producto 26 individualmente grapado. Ademas, un peptido modelo que contiene R5 en i y S5 en la posicion i+4 (peptido 28) no sufrio RCM. Los resultados de este estudio modelo indicaron que el peptido 24 de la Figura 13 es la estructura mas probable para el producto triplemente cosido. Este resultado sugiere que tambien se pueden introducir cuatro o mas reticulaciones al sistema peptfdico mediante diseno racional.
Figura 16. La helice alfa del dominio BID BH3 (SAHBa), como se da a conocer en Walensqui et al. Science (2004) 305: 1466, se establecio mediante grapado, como se da a conocer aqrn, y se sometio al ensayo de liberacion de citocromo C, como se da a conocer allk Uno de los productos de RCM en tandem, peptido 34, que es mas corto que SAHBa en 8 restos, mostro una potencia similar en el efecto liberador de citocromo C, probablemente via un camino BAX/BAK proapoptotico. El peptido 34 mostro una menor afinidad de union por la protema antiapoptotica BCL-XL, sugiriendo que este peptido puede tener una mayor especificidad por la protema BAX que la que tiene SAHBa.
Figura 17. Representacion de la smtesis de alfa-metil-alfa-aminoacidos terminalmente insaturados como se describe por la Publicacion de Solicitud de Patente U.S. n° 2005/0250680.
Figura 18. Representacion de la smtesis de alfa-metil-alfa-aminoacidos terminalmente insaturados como se describe por la Publicacion de Solicitud de Patente U.S. n° 2006/0008848.
Figura 19. Mecanismo de reaccion ejemplar para la reaccion de metatesis de cierre del anillo (RCM) usando un catalizador de rutenio (Grubbs).
Figura 20. Captacion de peptidos cosidos por celulas Jurkat en un ensayo de inmunofluorescencia cuantitativo. Los peptidos cosidos (“multiplemente grapados”) muestran una permeabilidad celular compatible en comparacion con sus analogos “grapados” individualmente.
Figuras 21A-21D. Estabilidades de peptidos frente a hidrocloruro de guanidina. El peptido cosido 4 presenta un nivel elevado de estabilidad frente al agente desnaturalizante ya que permanece completamente helicoidal incluso a concentraciones extremadamente elevadas de sal de guanidina.
5
10
15
20
25
30
35
Figuras 22A-22B. Estabilidades de peptidos frente a proteasas. El peptido cosido 4 muestra un nivel de estabilidad mayor frente a tanto tripsina (A) como quimotripsina (B) que el peptido grapado 5.
Figuras 23A-23F. Espectros de dicrofsmo circular de peptidos cosidos con diversas constituciones. El peptido triplemente cosido Id muestra un nivel elevado de estabilidad termica.
Figuras 24A-24C. Permeabilidades celulares de peptidos etiquetados con FITC analizados mediante FACS a 37°C.
Figuras 25A-25C. Penetracion celular de peptidos dependiente de la temperatura. El peptido cosido lie se ve menos afectado por la temperatura baja en comparacion con el peptido grapado lid.
Se describen aqrn nuevos polipeptidos que comprenden (i) al menos dos aminoacidos, comprendiendo cada uno al menos una cadena lateral de aminoacido terminalmente insaturada, y (ii) al menos un aminoacido que comprende al menos dos cadenas laterales de aminoacidos terminalmente insaturadas. Tales polipeptidos se pueden hacer reaccionar en condiciones adecuadas para formar polipeptidos “cosidos” estabilizados de la invencion. En ciertos casos, estas multiples “grapas”, o reticulaciones, que pueden comprender la “costura”, se usan para estabilizar la estructura secundaria de los polipeptidos (por ejemplo, una helice alfa).
Tambien se describen compuestos farmaceuticos que comprenden un polipeptido cosido descrito. Tambien se describen metodos para obtener y usar tales polipeptidos cosidos.
Los polipeptidos cosidos, como se describen aqrn, pueden ser utiles allf donde tales motivos estructurales secundarios estabilizados son ventajosos, por ejemplo como un agente terapeutico, como una sonda biologica, o como un agente de suministro de farmacos. Los peptidos descritos pueden funcionar como moduladores de las interacciones de la union protema-protema, protema-ligando, o protema-receptor. En ciertos casos, los polipeptidos cosidos son utiles en el tratamiento de enfermedades, trastornos y/o afecciones proliferativas, neurologicas, inmunologicas, endocrinologicas, cardiovasculares, hematologicas y/o inflamatorias, y afecciones caracterizadas por muerte celular prematura o indeseada.
Los motivos estructurales secundarios ejemplares de polipeptidos y protemas incluyen, pero no se limitan a, una helice alfa, alfa-L, helice 3io, helice n, y helices tipo II (por ejemplo, helices zurdas). El motivo estructural secundario predominante del polipeptido de la invencion puede ser una helice alfa.
En un aspecto, la presente invencion proporciona un polipeptido “descosido” de la formula (I):
imagen17
cada caso de K, Li, L2, y M, es, independientemente, un enlace, alquileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquenileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquinileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquileno dclico o adciico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquenileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquinileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arileno sustituido o no sustituido; heteroarileno sustituido o no sustituido; o acileno sustituido o no sustituido;
cada caso de Ra es, independientemente, hidrogeno; alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo dclico o adclico, sustituido o no sustituido; o Ra es un grupo protector de amino adecuado;
5
10
15
20
25
30
35
40
cada caso de Rb es, independientemente, una cadena lateral de aminoacido adecuada; hidrogeno; alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo dclico o adclico, sustituido o no sustituido; hidroxilo sustituido o no sustituido; tiol sustituido o no sustituido; amino sustituido o no sustituidos; ciano; isociano; halo; o nitro;
cada caso de Rc, es, independientemente, hidrogeno; alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo dclico o adclico, sustituido o no sustituido; hidroxilo sustituido o no sustituido; tiol sustituido o no sustituido; amino sustituido o no sustituido; ciano; isociano; halo; o nitro;
cada caso de Re es, independientemente, -RE, -ORE, -N(RE)2, o -SRE, en el que cada caso de RE es, independientemente, hidrogeno, alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; una resina; un grupo protector de hidroxilo, amino o tiol adecuado; o dos grupos RE forman juntos un anillo heterodclico o heteroaromatico de 5 a 6 miembros, sustituido o no sustituido;
cada caso de Rf es, independientemente, hidrogeno; alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; una resina; un grupo protector de amino adecuado; una etiqueta unida opcionalmente por un enlazador, en el que el enlazador se selecciona de alquileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquenileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquinileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquenileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquinileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arileno sustituido o no sustituido; heteroarileno sustituido o no sustituido; o acileno sustituido o no sustituido; o Rf y Ra forman juntos un anillo heterodclico o heteroaromatico de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido;
cada caso de Xaa es, independientemente, un aminoacido natural o no natural; cada caso de x es, independientemente, un numero entero entre 0 y 3; cada caso de y y z es, independientemente, un numero entero entre 2 y 6; cada caso de j es, independientemente, un numero entero entre 1 y 10; cada caso de p es, independientemente, un numero entero entre 0 y 10; cada caso de s y t es, independientemente, un numero entero entre 0 y 100; cada caso de u, v, y q, es, independientemente, un numero entero entre 0 y 4; y en la que:
corresponde a un doble o triple enlace.
Como se entiende por un experto en la tecnica, Rf corresponde al termino N, y Re corresponde al termino C de la cadena peptfdica.
En condiciones de reaccion adecuadas, un polipeptido “cosido” de la formula (II) se genera a partir de un polipeptido de formula (I):
imagen18
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen19
cada caso de K, Li, L2, y M, es, independientemente, un enlace, alquileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquenileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquinileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquenileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquinileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arileno sustituido o no sustituido; heteroarileno sustituido o no sustituido; o acileno sustituido o no sustituido;
cada caso de Ra es, independientemente, hidrogeno; alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo dclico o adclico, sustituido o no sustituido; o Ra es un grupo protector de amino adecuado;
cada caso de Rb es, independientemente, una cadena lateral de aminoacido adecuada; hidrogeno; alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido arilo; sustituido o no sustituido; acilo dclico o adclico, sustituido o no sustituido; hidroxilo sustituido o no sustituido; tiol sustituido o no sustituido; amino sustituido o no sustituido; ciano; isociano; halo; o nitro;
cada caso de Rc, es, independientemente, hidrogeno; alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo dclico o adclico, sustituido o no sustituido; hidroxilo sustituido o no sustituido; tiol sustituido o no sustituido; amino sustituido o no sustituido; ciano; isociano; halo; o nitro;
cada caso de Re es, independientemente, -RE, -ORE, -N(RE)2, o -SRE, en el que cada caso de RE es, independientemente, hidrogeno, alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; una resina; un grupo protector de hidroxilo, amino o tiol adecuado; o dos grupos RE forman juntos un anillo heterodclico o heteroaromatico de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido;
cada caso de Rf es, independientemente, hidrogeno; alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; una resina; un grupo protector de amino adecuado; una etiqueta unida opcionalmente por un enlazador, en el que el enlazador se selecciona de alquileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquenileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquinileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquenileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquinileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arileno sustituido o no sustituido; heteroarileno sustituido o no sustituido; o acileno sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; o Rf y Ra forman juntos un anillo heterodclico o heteroaromatico de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido;
cada caso de RKL, RLL, y RLM, es, independientemente, hidrogeno; alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no
10
15
20
sustituido; hidroxilo sustituido o no sustituido; tiol sustituido o no sustituido; amino sustituido o no sustituido; azido; ciano; isociano; halo; nitro;
o dos grupos RKL adyacentes estan unidos para formar un anillo cicloalifatico de 5 a 8 miembros sustituido o no sustituido; anillo cicloheteroalifatico de 5 a 8 miembros sustituido o no sustituido; anillo anlico sustituido o no sustituido; o anillo heteroanlico sustituido o no sustituido; dos grupos RKL adyacentes estan unidos para formar un anillo cicloalifatico de 5 a 8 miembros sustituido o no sustituido; anillo cicloheteroalifatico de 5 a 8 miembros sustituido o no sustituido; anillo anlico sustituido o no sustituido; o anillo heteroanlico sustituido o no sustituido; o dos grupos RLM adyacentes estan unidos para formar un anillo cicloalifatico de 5 a 8 miembros sustituido o no sustituido; anillo cicloheteroalifatico de 5 a 8 miembros sustituido o no sustituido; anillo anlico sustituido o no sustituido; o anillo heteroanlico sustituido o no sustituido;
cada caso de Xaa es, independientemente, un aminoacido natural o no natural;
cada caso de x es, independientemente, un numero entero entre 0 y 3;
cada caso de y y z es, independientemente, un numero entero entre 2 y 6;
cada caso de j es, independientemente, un numero entero entre 1 y 10;
cada caso de p es, independientemente, un numero entero entre 0 y 10;
cada caso de s y t es, independientemente, un numero entero entre 0 y 100;
cada caso de u, v, y q, es, independientemente, un numero entero entre 0 y 4;
y en la que:
corresponde a un enlace sencillo, doble enlace o triple enlace.
Como se apreciara por un experto en la tecnica, un polipeptido parcialmente “cosido” de las formulas (III) a (VII) tambien se puede generar a partir de un polipeptido de la formula (I) en condiciones de reaccion adecuadas:
imagen20
imagen21
5
10
imagen22
imagen23
imagen24
en las que:
cada caso de K, Li, L2, y M, es, independientemente, un enlace, alquileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquenileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquinileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquenileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquinileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arileno sustituido o no sustituido; heteroarileno sustituido o no sustituido; o acileno sustituido o no sustituido;
cada caso de Ra es, independientemente, hidrogeno; alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo dclico o adclico, sustituido o no sustituido; o Ra es un grupo protector de amino adecuado;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
cada caso de Rb es, independientemente, una cadena lateral de aminoacido adecuada; hidrogeno; alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo dclico o adclico, sustituido o no sustituido; hidroxilo sustituido o no sustituido; tiol sustituido o no sustituido; amino sustituido o no sustituido; ciano; isociano; halo; o nitro;
cada caso de Rc, es, independientemente, hidrogeno; alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo dclico o adclico, sustituido o no sustituido; hidroxilo sustituido o no sustituido; tiol sustituido o no sustituido; amino sustituido o no sustituido; ciano; isociano; halo; o nitro;
cada caso de Re es, independientemente, -RE, -ORE, -N(RE)2, o -SRE, en el que cada caso de RE es, independientemente, hidrogeno, alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; una resina; un grupo protector de hidroxilo, amino o tiol adecuado; o dos grupos RE forman juntos un anillo heterodclico o heteroaromatico de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido;
cada caso de Rf es, independientemente, hidrogeno; alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; una resina; un grupo protector de amino adecuado; una etiqueta unida opcionalmente por un enlazador, en el que el enlazador se selecciona de alquileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquenileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquinileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquenileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquinileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arileno sustituido o no sustituido; heteroarileno sustituido o no sustituido; o acileno sustituido o no sustituido; o Rf y Ra forman juntos un anillo heterodclico o heteroaromatico de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido;
cada caso de RKL, RLL, y RLM, es, independientemente, hidrogeno; alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; hidroxilo sustituido o no sustituido; tiol sustituido o no sustituido; amino sustituido o no sustituido; azido; ciano; isociano; halo; nitro;
o dos grupos RKL adyacentes estan unidos para formar un anillo cicloalifatico de 5 a 8 miembros sustituido o no sustituido; anillo cicloheteroalifatico de 5 a 8 miembros sustituido o no sustituido; anillo anlico sustituido o no sustituido; o anillo heteroanlico sustituido o no sustituido; dos grupos RKL adyacentes estan unidos para formar un anillo cicloalifatico de 5 a 8 miembros sustituido o no sustituido; anillo cicloheteroalifatico de 5 a 8 miembros sustituido o no sustituido; anillo anlico sustituido o no sustituido; o anillo heteroanlico sustituido o no sustituido; o dos grupos RLM adyacentes estan unidos para formar un anillo cicloalifatico de 5 a 8 miembros sustituido o no sustituido; anillo cicloheteroalifatico de 5 a 8 miembros sustituido o no sustituido; anillo anlico sustituido o no sustituido; o anillo heteroanlico sustituido o no sustituido;
cada caso de Xaa es, independientemente, un aminoacido natural o no natural;
cada caso de x es, independientemente, un numero entero entre 0 y 3;
cada caso de y y z es, independientemente, un numero entero entre 2 y 6;
cada caso de j es, independientemente, un numero entero entre 1 y 10;
cada caso de p es, independientemente, un numero entero entre 0 y 10;
cada caso de s y t es, independientemente, un numero entero entre 0 y 100;
cada caso de u, v, y q, es, independientemente, un numero entero entre 0 y 4;
y en las que:
corresponde a un doble o triple enlace; y
5
10
15
20
25
corresponde a un enlace sencillo, doble enlace o triple enlace.
En ciertos casos,
corresponde a un doble enlace.
En ciertos casos,
corresponde a un triple enlace.
En ciertos casos
corresponde a un enlace sencillo.
En ciertos casos
corresponde a un doble enlace.
En ciertos casos, corresponde a un triple enlace.
En ciertos casos, el polipeptido de las formulas anteriores (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), o (VII) es un polipeptido alfa- helicoidal. En ciertos casos, el polipeptido de las formulas anteriores (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), o (VII) es un polipeptido sustancialmente alfa-helicoidal. Como se usa aqm, la frase “sustancialmente alfa-helicoidal” se refiere a un polipeptido que adopta, de media, angulos diedricos ( 9,y) de la cadena principal en un intervalo de alrededor de (-90°, -15°) a alrededor de (-35°, -70°). Como alternativa, la frase “sustancialmente alfa-helicoidal” se refiere a un polipeptido angulos diedricos de manera que el angulo diedrico y de un resto y el angulo diedrico 9 del siguiente resto suman, de media, alrededor de -80° a alrededor de -125°. En ciertos casos, el polipeptido de la invencion adopta angulos diedricos de manera que el angulo diedrico y de un resto y el angulo diedrico 9 del siguiente resto suman, de media, alrededor de -100° a alrededor de -110°. En ciertos casos, el polipeptido de la invencion adopta angulos diedricos de manera que el angulo diedrico y de un resto y el angulo diedrico 9 del siguiente resto suman, de media, alrededor de -105°. Adicionalmente, la frase “sustancialmente alfa-helicoidal” tambien se puede referir a un polipeptido que tiene al menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, o 95% de los aminoacidos proporcionados en la cadena polipeptfdica en una conformacion alfa-helicoidal, o con angulos diedricos como se especifican anteriormente y aqm. La conformacion de una estructura secundaria alfa-helicoidal del polipeptido se puede averiguar mediante tecnicas analfticas bien conocidas, tales como cristalograffa de rayos X, cristalograffa electronica, difraccion de fibras, anisotropfa de fluorescencia, dicrofsmo circular (CD), y espectroscopfa de resonancia magnetica nuclear.
Se describe un polipeptido de las formulas:
imagen25
imagen26
imagen27
imagen28
imagen29
imagen30
en las que corresponde a un enlace sencillo o doble enlace; y
en las que u, v y q son, independientemente, 0, 1, 2, 3, o 4.
En ciertos casos, todos 10 independientemente, 0, 1,2, 3, o 4.
corresponden a un enlace sencillo, y u, v y q son,
imagen31
En ciertos casos, todos corresponden a un doble enlace, u, v y q son, independientemente,
0, 1, o 2.
En ciertos casos, la presente invencion proporciona un polipeptido de las formulas:
imagen32
imagen33
imagen34
5
imagen35
imagen36
imagen37
5 en las que K, M, Li, L2, Ra, Rb, Rc, Re, Rf, Xaa, Rkl, Rll, Rlm, s, t, j, p, y, y z son como se definen y se describen
anteriormente y aqm.
En ciertos casos, la presente invencion proporciona un polipeptido de las formulas:
imagen38
imagen39
imagen40
imagen41
imagen42
5 en las que K, M, Li, L2, Ra, Rb, Rc, Re, Rf, Xaa, Rkl, Rll, Rlm, s, t, j, p, y, y z son como se definen y se describen
anteriormente y aqm.
En ciertos casos, la presente invencion proporciona un polipeptido de la formula:
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen43
En ciertos casos, cada caso de K, Li, L2, y M, independientemente, corresponde a un enlace, alquileno de C1-20 dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquenileno de C1-20 dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquinileno de C1-20 dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquileno de C1-20 dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquenileno de C1-20 dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquinileno de C1-20 dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arileno de C1-20 sustituido o no sustituido; heteroarileno de C1-20 sustituido o no sustituido; o acileno de C1-20 sustituido o no sustituido; alquileno de C1-15 dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquenileno de C1-15 dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquinileno de C1-15 dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquileno de C1-15 dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquenileno de C1-15 dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquinileno de C1-15 dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arileno de C1-15 sustituido o no sustituido; heteroarileno de C1-15 sustituido o no sustituido; o acileno de C1- 15 sustituido o no sustituido; alquileno de C1-10 dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquenileno de C1-10 dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquinileno de C1-10 dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquileno de C1-10 dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquenileno de C1-10 dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquinileno de C1-10 dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arileno de C1-10 sustituido o no sustituido; heteroarileno de C1-10 sustituido o no sustituido; o acileno de C1-10 sustituido o no sustituido; alquileno de C1-8 dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquenileno de C1-8 dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquinileno de C1-8 dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquileno de C1-8 dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquenileno de C1-8 dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquinileno de C1-8 dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arileno de C1-8 sustituido o no sustituido; heteroarileno de C1-8 sustituido o no sustituido; o acileno de C1-8 sustituido o no sustituido; alquileno de C1-5 dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquenileno de C1-5 dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquinileno de C1-5 dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquileno de C1-5 dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquenileno de C1-5 dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquinileno de C1-5 dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arileno de C1-5 sustituido o no sustituido; heteroarileno de C1-5 sustituido o no sustituido; o acileno de C1-5 sustituido o no sustituido.
En ciertos casos, K es adclico. En ciertos casos, K es no ramificado. En ciertos casos, K no esta sustituido. En ciertos casos, K es un enlace. En ciertos casos, K no es un enlace.
En ciertos casos, M es adclico. En ciertos casos, M es no ramificado. En ciertos casos, M no esta sustituido. En ciertos casos, M es un enlace. En ciertos casos, M no es un enlace.
En ciertos casos, Li es adclico. En ciertos casos, Li es no ramificado. En ciertos casos, Li no esta sustituido. En ciertos casos, Li es un enlace. En ciertos casos, Li no es un enlace.
En ciertos casos, L2 es adclico. En ciertos casos, L2 es no ramificado. En ciertos casos, L2 no esta sustituido. En ciertos casos, L2 es un enlace. En ciertos casos, L2 no es un enlace.
En ciertos casos, Li y L2 son los mismos. En ciertos casos, Li y L2 son diferentes. En ciertos casos, cuando Li es un enlace, L2 no es un enlace, o cuando L2 es un enlace, Li no es un enlace. En ciertos casos, se excluye espedficamente un polipeptido de cualquiera de las formulas anteriores en las que Li y L2 son ambos enlaces.
En ciertos casos, K y M son iguales. En ciertos casos, K y M son diferentes.
5 En ciertos casos, K y Li son iguales. En ciertos casos, K y Li son diferentes. En ciertos casos, K y L2 son iguales. En ciertos casos, K y L2 son diferentes.
En ciertos casos, M y Li son iguales. En ciertos casos, M y Li son diferentes. En ciertos casos, M y L2 son iguales. En ciertos casos, M y L2 son diferentes.
En ciertos casos, todos de K, Li, L2, y M son iguales. En ciertos casos, todos de K, Li, L2, y M son diferentes.
10 En ciertos casos, cada caso de K, Li, L2, y M, independientemente, corresponde a las formulas: -(CH2)g+i-; -(CH2)g- S-(CH2)g-; -(CH2)g-(C=O)-S-(CH2)g-; -(CH2)g-O-(CH2)g-; -(CH2)g-(C=O)-O-(CH2)g-; -(CH2)g-NH-(CH2)g-; -(CH2)g-(C=O)- NH-(CH2)g-; -(CH2)gCH(CH3)-O-(CH2)g-;
imagen44
15 En ciertos casos, cada caso de K, Li, L2, y M, independientemente, corresponde a las formulas -(CH2)g+i-, y g es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6.
En ciertos casos, -[Xaa]- corresponde a las formulas:
imagen45
en las que:
20 cada caso de R y R' son, independientemente, hidrogeno, o una cadena lateral de aminoacido adecuada
como se define aqrn, y Ra es como se define previamente antes y aqrn.
Las cadenas laterales de aminoacidos adecuadas incluyen, pero no se limitan a, cadenas laterales de aminoacidos tanto naturales como no naturales segun se proporcionan en las Tablas 1 a 3, y como se describen aqrn. En ciertas realizaciones, cada caso de Xaa es un alfa-aminoacido, que corresponde a la formula (a). En ciertos casos, cada 25 caso de Xaa es un L-aminoacido natural, como se proporciona en la Tabla 1. En ciertos casos, cada caso de Xaa es, independientemente, un L-aminoacido natural como se proporciona en la Tabla 1, o un D-aminoacido no natural como se proporciona en la Tabla 2.
El grupo Re corresponde al termino C de la cadena peptfdica, y corresponde a las variables -Re, -ORe, -N(Re)2, o - SRe, en las que RE es como se define anteriormente y aqrn. Por ejemplo, si -[Xaa]- corresponde a un alfa-aminoacido 30 de la formula:
imagen46
5
10
se concluye que, en ciertos casos, -[XAA]t-Re corresponde a las formulas:
imagen47
o
en las que cada caso de RE es, independientemente, hidrogeno; alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; una resina; o un grupo protector de hidroxilo, de amino o de tiol adecuado; y dos grupos RE, tornados juntos, pueden formar opcionalmente un anillo heterodclico o heteroaromatico de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido.
En ciertos casos, Re es -ORE, y RE es hidrogeno, alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; una resina; o un grupo protector de hidroxilo adecuado.
En ciertos casos, Re es -SRE, y RE es hidrogeno, alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o 15 no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; una resina; o un grupo protector de tiol adecuado.
En ciertos casos, Re es -N(RE)2, y cada caso de RE es, independientemente, hidrogeno, alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, 20 sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; una resina; un grupo protector de amino adecuado; o dos grupos RE juntos forman un anillo heterodclico o heteroaromatico de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido.
El grupo Rf corresponde al termino N de la cadena peptfdica. Por ejemplo, si -[Xaa]- corresponde a un alfa aminoacido de formula:
5
10
15
20
25
imagen48
se concluye que, en ciertos casos, Rf-[XAA]s- corresponde a las formulas:
imagen49
en las que R y R' son como se definen como antes y aqm; y
en las que Rf es hidrogeno; alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; una resina; un grupo protector de amino adecuado; una etiqueta unida opcionalmente por un enlazador, en el que el enlazador se selecciona de alquileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquenileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquinileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquenileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquinileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arileno sustituido o no sustituido; heteroarileno sustituido o no sustituido; o acileno sustituido o no sustituido; o
Rf y Ra forman juntos un anillo heterodclico o heteroaromatico de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido.
En ciertos casos, Rf es hidrogeno. En ciertos casos, Rf es alquilo de C1-6. En ciertos casos, Rf es -CH3. En ciertos casos, Rf es un grupo protector de amino adecuado. En ciertos casos, Rf es -Boc. En ciertos casos, Rf es -Fmoc. En ciertos casos, Rres acilo. En ciertos casos, Rf es -(C=O)CH3.
En ciertos casos, Rf es una etiqueta unida opcionalmente por un enlazador, en el que el enlazador se selecciona de alquileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquenileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquinileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquenileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquinileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arileno sustituido o no sustituido; heteroarileno sustituido o no sustituido; o acileno sustituido o no sustituido.
Las etiquetas ejemplares incluyen, pero no se limitan a, FITC y biotina:
imagen50
En ciertos casos, la etiqueta esta unida directamente al polipeptido de la invencion (es decir, a traves de un enlazador).
En ciertos casos, la etiqueta esta unida indirectamente al polipeptido de la invencion (es dedr, a traves de un enlazador).
En ciertos casos, el enlazador es un alquileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido. En ciertos casos, el enlazador es un alquenileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no 5 sustituido. En ciertos casos, el enlazador es un alquinileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido. En ciertos casos, el enlazador es un heteroalquileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido. En ciertos casos, el enlazador es un heteroalquenileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido. En ciertos casos, el enlazador es un heteroalquinileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido. En ciertos casos, el enlazador es un arileno sustituido o no 10 sustituido. En ciertos casos, el enlazador es un heteroarileno sustituido o no sustituido. En ciertos casos, el enlazador es un acileno sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, en ciertos casos, el enlazador es heteroalquileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido seleccionado de:
imagen51
15 En ciertos casos, Ra es hidrogeno. En ciertos casos, Ra es alquilo de C1-6. En ciertos casos, Ra es -CH3. En ciertos casos, Ra es acilo. En ciertos casos, Ra es -(C=O)CH3.
En ciertos casos, cada caso de Rb es, independientemente, hidrogeno o alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido. En ciertos casos, Rb es hidrogeno o -CH3. En ciertos casos, Rb es -CH3.
En ciertos casos, cada caso de Rc, es, independientemente, hidrogeno; alifatico dclico o adclico, ramificado o no 20 ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido. En ciertos casos, cada caso de Rc, es, independientemente, hidrogeno; o alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido. En ciertos casos, cada caso de Rc es, independientemente, hidrogeno o alquilo dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido. En ciertos casos, Rb es hidrogeno o -CH3. En ciertos casos, 25 cada caso de Rc es hidrogeno.
En ciertos casos, cada caso de RKL, RLL, y RLM, es, independientemente, hidrogeno; alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; hidroxilo sustituido o no sustituido; tiol sustituido o no sustituido; amino sustituido o no sustituido; azido; 30 ciano; isociano; halo; o nitro.
En ciertos casos, cada caso de RKL, RLL, y RLM, es, independientemente, hidrogeno; alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; hidroxilo sustituido o no sustituido; tiol sustituido o no sustituido; amino sustituido o no sustituido; ciano; 35 isociano; halo; o nitro.
En ciertos casos, p es 0. En ciertos casos, p es 1. En ciertos casos, p es 2. En ciertos casos, p es 3. En ciertos casos, p es 4. En ciertos casos, p es 5. En ciertos casos, p es 6. En ciertos casos, p es 7. En ciertos casos, p es 8. En ciertos casos, p es 9. En ciertos casos, p es 10.
Las variables y y z indican cuantos aminoacidos, definidos por la variable [Xaa], hay entre aminoacidos que 40 contienen una cadena o cadenas laterales de aminoacidos terminalmente insaturadas, como se proporciona en los polipeptidos de las formulas (I) a (VII). Por ejemplo, como se representa mas abajo para un polipeptido de formula (I), en el que p es 0 (en lo sucesivo denominada como formula (I-c)), en la que las variables K, M, Li, L2, Ra, Rb, Rc, Re, Rf, Xaa, s, t, j, y, y z son como se definen y describen anteriormente y aqrn, y en la que i representa un sitio de un aminoacido alfa,alfa-disustituido (cadena lateral de aminoacido terminalmente insaturada), la variable y 45 proporciona informacion en cuanto a la posicion del aminoacido que contiene una cadena lateral terminalmente insaturada en el lado N-terminal de i, tal como las posiciones i-3, i-4, i-6, e i-7, y z proporciona informacion en cuanto a la posicion del aminoacido que contienen una cadena lateral terminalmente insaturada en el lado C-terminal de i, tal como las posiciones i+3, i+4, i+6, e i+7. La Tabla 3 correlaciona estas localizaciones espedficas de i con respecto a las variables y y z para la formula (I-c).
imagen52
i-7 i-6 i-4 i-3 i i+3 i+4 i+6 i+7
y
6 5 3 2
z
2 3 5 6
En ciertos casos, cada caso de y y z son, independientemente, 2, 3, 5, o 6.
5 En ciertos casos, tanto y como z son 2. En ciertos casos, tanto y como z son 3. En ciertos casos, tanto y como z son 5. En ciertos casos, tanto y como z son 6.

En ciertos casos, y es 2 y z es 3. En ciertos casos, y es 2 y z es 5. En ciertos casos, y es 2 y z es 6.

En ciertos casos, y es 3 y z es 2. En ciertos casos, y es 3 y z es 5. En ciertos casos, y es 3 y z es 6.

En ciertos casos, y es 5 y z es 2. En ciertos casos, y es 5 y z es 3. En ciertos casos, y es 5 y z es 6.
10 En ciertos casos, y es 6 y z es 2. En ciertos casos, y es 6 y z es 3. En ciertos casos, y es 6 y z es 5.
La presente invencion proporciona intermedios usados en la smtesis de polipeptidos de la invencion. Por ejemplo, la presente invencion proporciona bis-aminoacidos de formula:
imagen53
en la que Li y L2 son independientemente un alquileno de cadena lineal de 3 a 7 atomos de carbono; Ra es 15 hidrogeno; alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo dclico o adclico, sustituido o no sustituido; o Ra es un grupo protector de amino adecuado; cada caso de Rc es, independientemente, hidrogeno; alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no 20 sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo dclico o adclico, sustituido o no sustituido; hidroxilo sustituido o no sustituido; tiol sustituido o no sustituido; amino sustituido o no sustituido; ciano; isociano; halo; o nitro; Re es hidrogeno; alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; una resina; un grupo protector de hidroxilo, amino o tiol adecuado; Rf 25 es hidrogeno, alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o
no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; una resina; un grupo protector de amino adecuado; una etiqueta unida opcionalmente por un enlazador, en el que el enlazador se selecciona de alquileno cfclico o acfclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquenileno cfclico o acfclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquinileno cfclico o acfclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquileno cfclico 5 o acfclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquenileno cfclico o acfclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquinileno cfclico o acfclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arileno sustituido o no sustituido; heteroarileno sustituido o no sustituido; o acileno sustituido o no sustituido; o Rf y Ra forman juntos un anillo heterocfclico o heteroaromatico de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido; cada caso de x es, independientemente, un numero entero entre 0 y 3; y en el que
10 -------------------corresponde a un doble o triple enlace.
En ciertas realizaciones, un bis-aminoacido de formula (A) tiene la formula:
imagen54
en la que Li, L2, Ra, Rc, Re, y Rf son como se definen y describen anteriormente y aquf. En ciertas realizaciones, un bis-aminoacido de formula (A) tiene la formula:
15
imagen55
en la que Li, L2, Ra, Re, y Rf son como se definen y describen anteriormente y aquf.
Los aminoacidos ejemplares de formula (A) incluyen, pero no se limitan a, aquellos como se representan mas abajo, en los que Ra, Rf, y Re son como se definen anteriormente y aquf. En ciertas realizaciones, Ra es hidrogeno, y Rf es un grupo protector de amino adecuado. En ciertas realizaciones, Ra es hidrogeno, y Rf es -Boc o -Fmoc. En ciertas 20 realizaciones, tanto Ra como Rf son grupos protectores de amino adecuados. En ciertas realizaciones, tanto Ra como Rf son hidrogeno. En ciertas realizaciones, Re es hidrogeno.
Aminoacidos ejemplares de formula (A):
imagen56
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen57
La smtesis de un polipeptido descrito implica en primer lugar la seleccion de una secuencia deseada y el numero de aminoacidos y analogos de aminoacidos. Como sabra el experto normal en la tecnica, el numero, estereoqmmica y tipo de estructuras de aminoacidos (naturales o no naturales) seleccionados dependera del tamano del polipeptido a preparar, de la capacidad de los aminoacidos particulares para generar un motivo estructural deseado (por ejemplo, una helice alfa) y cualesquiera motivos particulares que sean deseables imitar (por ejemplo, un peptido helicoidal dador de p53).
Una vez que se seleccionan los aminoacidos, la smtesis del polipeptido descrito se puede lograr usando reacciones estandar de desproteccion y acoplamiento. La formacion de enlaces peptfdicos y la smtesis polipeptfdica son tecnicas bien conocidas por el experto en la tecnica, y engloban metodos tanto en fase solida como en fase de disolucion; vease generalmente Bodanszky y Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984; Atherton y Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press at Oxford University Press Oxford, Inglaterra, 1989, y Stewart y Young, Solid phase Peptide Synthesis, 2a edicion, Pierce Chemical Company, Rockford, 1984 incorporandose aqrn la totalidad de los contenidos de cada una de las cuales por referencia. En las tecnicas tanto en fase de disolucion como en fase solida, se debe de considerar la eleccion de los grupos protectores, asf como las tecnicas de acoplamiento espedficas a utilizar. Para una explicacion detallada de tecnicas de smtesis peptfdica para reacciones en fase de disolucion y en fase solida, vease Bioorganic chemistry: Peptides and Proteins, Hecht, Oxford University Press, Nueva York: 1998 incorporandose aqrn la totalidad de los contenidos de la cual por referencia.
En ciertos casos, el metodo comprende una smtesis en fase de disolucion de un polipeptido de la invencion. La smtesis en fase de disolucion, como se menciono anteriormente, es una tecnica bien conocida para la construccion de polipeptidos. Una smtesis en fase de disolucion ejemplar comprende las etapas de: (1) proporcionar un aminoacido protegido en el termino N con un grupo protector de amino adecuado; (2) proporcionar un aminoacido protegido en el termino C con un grupo protector de acido carboxflico adecuado; (3) acoplar el aminoacido N- protegido al aminoacido C-protegido; (4) desproteger el producto de la reaccion de acoplamiento; y (5) repetir las etapas (3) a (4) hasta que se obtiene un polipeptido deseado, en el que al menos dos de los aminoacidos acoplados en cualquiera de las etapas anteriores comprenden cada uno al menos una cadena lateral de aminoacido terminalmente insaturada, y al menos un aminoacido a,a-disustituido comprende dos cadenas laterales de aminoacidos terminalmente insaturadas. Durante el transcurso de la smtesis anterior, se pueden variar diversos parametros, incluyendo, pero sin limitarse a, la colocacion de los aminoacidos con cadenas laterales terminalmente insaturadas, la estereoqmmica de los aminoacidos, la longitud y funcionalidad de las cadenas laterales terminalmente insaturadas, y los restos de aminoacidos utilizados.
En ciertos casos, el metodo comprende una smtesis en fase solida de un polipeptido de la invencion. La smtesis en fase solida, como se menciono anteriormente, es una tecnica bien conocida para la construccion de polipeptidos. Una smtesis en fase solida ejemplar comprende las etapas de: (1) proporcionar un aminoacido unido a una resina; (2) desproteger el aminoacido unido a la resina; (3) acoplar un aminoacido al aminoacido unido a la resina desprotegido; (4) repetir las etapas (3) hasta que se obtiene un peptido deseado, en el que al menos dos de los aminoacidos acoplados en cualquiera de las etapas anteriores comprenden cada uno al menos una cadena lateral de aminoacido terminalmente insaturada, y al menos un aminoacido a,a-disustituido comprende dos cadenas laterales de aminoacidos terminalmente insaturadas. Durante el transcurso de la smtesis anterior, se pueden variar diversos parametros, incluyendo, pero sin limitarse a, la colocacion de los aminoacidos con cadenas laterales terminalmente insaturadas, la estereoqmmica de los aminoacidos, la longitud y funcionalidad de las cadenas laterales terminalmente insaturadas, y los restos de aminoacidos utilizados.
Despues de que un polipeptido deseado se sintetiza usando una tecnica apropiada, el polipeptido se pone en contacto con un catalizador espedfico para promover el “cosido” del polipeptido. Por ejemplo, el polipeptido unido a
la resina se puede poner en contacto con un catalizador para promover el “cosido”, o se puede escindir primero de la resina, y despues se puede poner en contacto con un catalizador para promover el “cosido”.
Se describe un metodo para obtener un polipeptido de formulas (I), (I-a), (I-b), o (I-c) que comprende las etapas de:
(i) proporcionar un bis-aminoacido de la formula:
5
10
imagen58
(ii) proporcionar un aminoacido de la formula:
imagen59
(iii) proporcionar un aminoacido de la formula:
imagen60
en las que las variables K, Li, L2, M, Ra, Rb, Rc, Re, Rf, x, y--------------------se definen aqui;
(iv) proporcionar al menos un aminoacido adicional; y
(v) acoplar dichos aminoacidos de formulas (A), (B), y (C) con al menos un aminoacido de la etapa (iv) en condiciones adecuadas para proporcionar un polipeptido de formulas (I), (I-a), (I-b), o (I-c).
Como se usa aqui, la frase “proporcionar al menos un aminoacido adicional” se refiere a proporcionar al menos un 15 aminoacido natural o no natural estructuralmente diferente de un compuesto de formulas (A), (B), o (C). El metodo sintetico anterior puede emplear cualquiera y todos los aminoacidos conocidos a fin de generar un polipeptido de una cualquiera de las formulas (I) a (VII), y sus subconjuntos. En ciertos casos, los aminoacidos empleables por el metodo sintetico anterior se definen y describen aqui.
En ciertos casos, la etapa (iv) proporciona al menos dos aminoacidos adicionales (es dedr, estructuralmente 20 diferentes). En ciertos casos, la etapa (iv) proporciona al menos tres aminoacidos adicionales. En ciertos casos, la etapa (iv) proporciona al menos cuatro aminoacidos adicionales. En ciertos casos, la etapa (iv) proporciona al menos cinco aminoacidos adicionales.
En ciertos casos, la etapa (iv) incluye ademas proporcionar un peptido que se incorporara en el polipeptido de la invencion. En ciertos casos, la etapa (iv) incluye ademas proporcionar un peptido que comprende al menos 2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
aminoacidos.
aminoacidos.
aminoacidos.
aminoacidos.

En ciertos casos, la etapa (iv) incluye ademas proporcionar un peptido que comprende al menos 3

En ciertos casos, la etapa (iv) incluye ademas proporcionar un peptido que comprende al menos 4

En ciertos casos, la etapa (iv) incluye ademas proporcionar un peptido que comprende al menos 5
En ciertos casos, el al menos un tipo de aminoacido adicional de la etapa (iv) corresponde a las formulas:
imagen61
en las que R', R, Ra, Re, y Rf son como se definen anteriormente y aqrn.
Diferentes aminoacidos tienen diferentes tendencias a formar estructuras secundarias diferentes. Por ejemplo, metionina (M), alanina (A), leucina (L), glutamato (E), y lisina (K) tienen todos ellos tendencia especialmente elevada a formar helice alfa. Por el contrario, prolina (P) y glicina (G) son destructores de la helice alfa. De este modo, en ciertos casos, el al menos un aminoacido de la etapa (iv) se refiere a un grupo seleccionado de alanina, arginina, asparagina, acido aspartico, cistema, acido glutamico, glutamina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, serina, treonina, triptofano, tirosina, y valina.
En ciertos casos, la reaccion anterior de la etapa (iv) comprende ademas el uso de un reactivo de acoplamiento. Los reactivos de acoplamiento ejemplares incluyen, pero no se limitan a, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi- tris(dimetilamino)-fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBroP), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), N,N'- carbonildiimidazol (CDI), 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (DEPBT), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), 1-hidroxi-7-benzotriazol (HOBt), hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU), hexafluorofosfato de 2-(6-cloro-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilaminio (HCTU), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronio (tAtU), tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU), tetrafluoroborato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-il)uranio (TDBTU), y tetrafluoroborato de O-(N-succinimidil)-1,1,3,3-tetrametiluranio (TSTU)).
En ciertos casos, la reaccion anterior de la etapa (iv) comprende ademas una base adecuada. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, carbonato de potasio, hidroxido de potasio, hidroxido de sodio, hidroxido de tetrabutilamonio, hidroxido de benciltrimetilamonio, hidroxido de trietilbencilamonio, 1,1,3,3-tetrametilguanidina, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), N-metilmorfolina, diisopropiletilamina (DIPEA), tetrametiletilendiamina (TMEDA), piridina (Py), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), o trietilamina (NEta).
En ciertos casos, la reaccion de la etapa (iv) se lleva a cabo en un medio adecuado. Un medio adecuado es un disolvente o una mezcla de disolventes que, en combinacion con las parejas y reactivos de reaccion combinados, facilita el progreso de la reaccion entre ellos. Un disolvente adecuado puede solubilizar uno o mas de los componentes de la reaccion, o, como alternativa, el disolvente adecuado puede facilitar la suspension de uno o mas de los componentes de la reaccion; vease generalmente March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M.B. Smith and J. March, 5a Edicion, John Wiley & Sons, 2001, y Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock, 2a Edicion, John Wiley & Sons, 1999 incorporandose aqrn la totalidad de los contenidos de cada una de las cuales por referencia. Los disolventes adecuados incluyen eteres, hidrocarburos halogenados, disolventes aromaticos, disolventes aproticos polares, o sus mezclas. En otras realizaciones, el disolvente es eter dietilico, dioxano, tetrahidrofurano (THF), diclorometano (DCM), dicloroetano (DCE), acetonitrilo (ACN), cloroformo, tolueno, benceno, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfoxido (DMSO), N- metil pirrolidinona (NMP), o sus mezclas.
En otros casos, la reaccion de la etapa (iv) se lleva a cabo a temperatura adecuada, tal como entre alrededor de 0°C y alrededor de 100°C.
Se describe tambien un metodo para obtener un polipeptido de formulas (II), (III), (IV), (V), (VI), o (VII), o cualesquiera subconjuntos de las mismas, que comprende las etapas de:
(i) proporcionar un bis-aminoacido de la formula:
5
10
15
imagen62
(ii) proporcionar un aminoacido de la formula:
imagen63
(iii) proporcionar un aminoacido de la formula:
imagen64
en las que K, Li, L2, M, Ra, Rb, Rc, Re, Rf, x, y-------------------son como se definen anteriormente y aqui;
(iv) proporcionar al menos un aminoacido adicional;
(v) acoplar por ejemplo aminoacidos de formulas (A), (B), y (C) con al menos un aminoacido adicional de la etapa (iv) para proporcionar un polipeptido de formulas (I), (I-a), o (I-b); y
(vi) tratar el polipeptido de la etapa (v) con un catalizador.
En ciertos casos, la reaccion de la etapa (iv) comprende un reactivo de acoplamiento adecuado, una base adecuada, un medio adecuado, y/o se lleva a cabo a una temperatura adecuada.
Una persona de pericia normal en la tecnica sabra que se puede utilizar una variedad de catalizadores en la etapa
(vi) del metodo anterior. La seleccion de un catalizador particular variara con las condiciones de reaccion utilizadas y los grupos funcionales presentes en el peptido particular. En ciertos casos, el catalizador de la etapa (vi) es un catalizador de metatesis de cierre de anillo (RCM). En ciertos casos, el catalizador de RCM es un catalizador de volframio (W), molibdeno (Mo), o rutenio (Ru). En ciertos casos, el catalizador de RCM es un catalizador de rutenio. Los catalizadores de RCM adecuados, utilizables mediante el metodo sintetico anterior, incluyen catalizadores como se representan mas abajo, y como se describen en Grubbs et al., Acc. Chem. Res. 1995, 28, 446-452; patente U.S. n° 5.8l1.515; Schrock et al., Organometallics (1982) 1 1645; Gallivan et al., Tetrahedron Letters (20O5) 46:25772580; Furstner et al., J. Am. Chem. Soc. (1999) 121:9453; y Chem. Eur. J. (2001) 7:5299 incorporandose aqrn la totalidad de los contenidos de cada una de las cuales por referencia.
En ciertos casos, el catalizador de RCM es un catalizador de Schrock. En ciertas realizaciones, el catalizador de Schrock se selecciona de cualquiera de los siguientes:
5
10
imagen65
(CFalaCHsCO'-Mo
{CF3)aCHaCO
Ph
Catahzador de Schrock
(t-BuO)3W
t-Bu
En ciertos casos, el catalizador de RCM es un catalizador de Grubbs. En ciertas realizaciones, el catalizador de Grubbs se selecciona de cualquiera de los siguientes:
imagen66
X = Cl; Br; I Cy = ciclohexilo
Bencilidenbis-(triciclohexilfosfina)-diclororrutenio (X = Cl) Bencilidenbis-(triciclohexilfosfina)-dibromorrutenio (X = Br) Bencilidenbis-(triciclohexilfosfina)-diyodorrutenio (X = I);
imagen67
X = Cl; Br; I
R = ciclohexilo (Cy); fenilo (Ph); bencilo (Bn)
1.3- (Bis(mesitil)-2-imidazolidinilideno)dicloro-(fenilmetileno)(triciclohexilfosfina)rutenio (X = Cl; R = ciclohexilo)
1.3- (Bis(mesitil)-2-imidazolidinilideno)dibromo-(fenilmetileno)(triciclohexilfosfina)rutenio (X = Br; R = ciclohexilo)
1.3- (Bis(mesitil)-2-imidazolidinilideno)diyodo-(fenilmetileno)(triciclohexilfosfina)rutenio (X = I; R = ciclohexilo)
1.3- (Bis(mesitil)-2-imidazolidinilideno)dicloro-(fenilmetileno)(trifenilfosfina)rutenio (X = Cl; R = fenilo)
1.3- (Bis(mesitil)-2-imidazolidinilideno)dicloro-(fenilmetileno)(tribencilfosfina)rutenio (X = Cl; R = bencilo);
5
imagen68
CIMezN
PR,
/ \
Mes
Mas
Mes" N Mes
f N—Ru—C
Pcy3
R = ciclohexilo (CY); fenilo (ph)
r' = metilo; fenilo
NMe,CI
Py = piridina
Ph = fenilo
En ciertos casos, el catalizador de RCM es un catalizador de Grubbs-Hoveyda. En ciertas realizaciones, el catalizador de Grubbs-Hoveyda se selecciona de cualquiera de los siguientes:
imagen69
En ciertos casos, el catalizador de RCM se selecciona de cualquiera de los siguientes:
imagen70
,,h JMeolyst
Catalizador de Blechart;
Catalizador de Furstner
5
10
15
Tambien se apreciara que, ademas de los catalizadores de RCM, se pueden utilizar igualmente otros reactivos capaces de promover la formacion del enlace carbono-carbono. Por ejemplo, otras reacciones que se pueden utilizar incluyen, pero no se limitan a, reacciones de acoplamiento con paladio, reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metal de transicion, acoplamientos de pinacol (aldetndos terminales), hidrocirconacion (alquinos terminales), reacciones de adicion nucleofflica, y reacciones de acoplamiento de NHK (Nozaki-Hiyama-Kishi (Furstner et al., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 12349)). De este modo, los restos reactivos apropiados se incorporan primero en aminoacidos deseados o aminoacidos no naturales, y despues el peptido se somete a condiciones de reaccion para efectuar el “cosido” y la estabilizacion subsiguiente de una estructura secundaria deseada.
En ciertos casos, un compuesto de formula (B) tiene la formula:
imagen71
en la que K, Ra, Rc, Re, y Rf son como se definen anteriormente y aqrn. En ciertos casos, un compuesto de formula (B) tiene la formula:
imagen72
en la que K, Ra, Rc, Re, y Rf son como se definen anteriormente y aqrn. En ciertos casos, un compuesto de formula (C) tiene la formula:
imagen73
en la que M, Ra, Rc, Re, y Rf son como se definen anteriormente y aqrn. En ciertos casos, un compuesto de formula (C) tiene la formula:
imagen74
en el que M, Ra, Rc, Re, y Rf son como se definen anteriormente y aqrn.
Los aminoacidos ejemplares de formulas (B) y (C) (que corresponden a aminoacidos con una cadena lateral terminalmente insaturada) incluyen, pero no se limitan a, aquellos como se representan mas abajo, en los que Ra, 5 Rf, y Re son como se definen anteriormente y aqrn. En ciertos casos, Ra es hidrogeno, y Rf es -Boc o -Fmoc. En
ciertos casos, tanto Ra como Rf son hidrogeno. En ciertos casos, Re es hidrogeno.
En ciertos casos, un aminoacido de formula (B) es un aminoacido configurado R. En ciertos casos, un aminoacido configurado R de formula (B) es un D-aminoacido. En ciertos casos, un aminoacido de formula (B) es un aminoacido configurado S. En ciertos casos, un aminoacido configurado S de formula (B) es un L-aminoacido. En ciertos casos, 10 un aminoacido de formula (B) es racemico. En ciertos casos, los aminoacidos de formula (B) son una mezcla de D- y L-aminoacidos.
En ciertos casos, un aminoacido de formula (C) es un aminoacido configurado R. En ciertos casos, un aminoacido configurado R de formula (C) es un D-aminoacido. En ciertos casos, un aminoacido de formula (C) es un aminoacido configurado S. En ciertos casos, un aminoacido configurado S de formula (C) es un L-aminoacido. En ciertos casos, 15 un aminoacido de formula (C) es racemico. En ciertos casos, los aminoacidos de formula (C) son una mezcla de D- y L-aminoacidos.
Aminoacidos ejemplares de formulas (B) y (C):
imagen75
imagen76
imagen77
imagen78
Se describe tambien un metodo para sintetizar un polipeptido de la invencion, que comprende las etapas de:
(1) proporcionar un numero seleccionado de aminoacidos que comprende (i) al menos dos aminoacidos, cada
5 comprendiendo cada uno al menos una cadena lateral de aminoacido terminalmente insaturada, y (ii) al
menos un aminoacido a,a-disustituido que comprende dos cadenas laterales de aminoacidos terminalmente insaturadas;
(2) acoplar juntos el numero seleccionado de aminoacidos para generar un primer peptido; y
(3) tratar el primer peptido con un catalizador adecuado para proporcionar un peptido cosido.
10 En ciertos casos, se excluye espedficamente divinil aminoacido como “un aminoacido a,a-disustituido que comprende dos cadenas laterales de aminoacidos terminalmente insaturadas”.
imagen79
En ciertos casos, cada cadena lateral de aminoacido terminalmente insaturada es reactiva frente a la metatesis de cierre de anillo. En ciertos casos, el catalizador adecuado es un catalizador de metatesis de anillo. En ciertos casos, 15 el catalizador de metatesis de cierre de anillo puede generar al menos dos anillos reticulados mediante el metodo anterior. Dependiendo de la naturaleza de los aminoacidos seleccionados y su localizacion espedfica en la cadena peptfdica, los polipeptidos cosidos de la presente invencion pueden comprender al menos 2, 3, 4, 5, 6, o 7 reticulaciones, y pueden comprender uno o mas isomeros constitucionales/estructurales (es dedr, compuestos con el mismo peso molecular pero que tienen diferente conectividad. Por ejemplo, como se representa en el siguiente 20 Esquema, en ciertos casos, el “cosido” en tandem de un polipeptido de formula (I-c), como se describe anteriormente y aqrn, proporciona tres posibles productos cosidos, designados aqrn como (II-d), (VIII), y (IX), en los que K, M, Li, L2, Ra, Rb, Rc, Re, Rf, Xaa, Rkl, Rll, Rlm, s, t, j, p, y, z, u, q, y v, son como se definen aqrn.
En ciertos casos, el metodo sintetico anterior genera un producto cosido como producto preferido. Como se usa aqrn, un “producto preferido” se refiere a un isomero constitucional presente como el constituyente principal en una 25 mezcla de isomeros. En ciertos casos, un “producto preferido” se refiere a un isomero constitucional presente como componente en al menos alrededor de 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, o 99%, de una mezcla isomerica. En ciertos casos, el producto preferido corresponde a un compuesto de formula (II-d).
5
10
15
20
25
30
En ciertos casos, los productos reticulados anidados (por ejemplo, formula (VIII)) o solapantes (por ejemplo, formula (IX)) son productos minoritarios. En ciertos casos, los productos reticulados anidados (por ejemplo, formula (VIII)) o solapantes (por ejemplo, formula (IX)) no se generan a partir de la reaccion.
“Cosido” en tandem de un polipeptido de formula (I-c):
imagen80
El metodo sintetico anterior se puede modificar adicionalmente para incluir al menos tres grapas de reticulacion:
(1) proporcionando un numero seleccionado de aminoacidos naturales o no naturales, en el que dicho numero comprende: (i) al menos cuatro aminoacidos, comprendiendo cada uno al menos una cadena lateral de aminoacido terminalmente insaturada, y (ii) al menos un aminoacido a,a-disustituido que comprende dos cadenas laterales de aminoacidos terminalmente insaturadas;
(2) acoplar juntos el numero seleccionado de aminoacidos para generar un primer peptido; y
(3) tratar el primer peptido con un catalizador adecuado.
Adicionalmente, el metodo sintetico anterior se puede modificar para incluir al menos tres grapas de reticulacion:
(1) proporcionando un numero seleccionado de aminoacidos naturales o no naturales, en el que dicho numero comprende: (i) al menos dos aminoacidos, comprendiendo cada uno al menos una cadena lateral de aminoacido terminalmente insaturada, y (ii) al menos dos aminoacidos a,a-disustituidos, comprendiendo cada uno dos cadenas laterales de aminoacidos terminalmente insaturadas;
(2) acoplar juntos el numero seleccionado de aminoacidos para generar un primer peptido; y
(3) tratar el primer peptido con un catalizador adecuado.
Las modificaciones anteriores al metodo sintetico se proporcionan solamente como ejemplos. Se contempla cualquiera y todos los tipos de modificaciones a fin de proporcionar al menos 2, 3, 4, 5, 6, o 7, grapas reticuladas en los polipeptidos descritos anteriormente.
Los aminoacidos anteriores que comprenden una a dos cadenas laterales de aminoacidos terminalmente insaturadas se incorporan asf en la cadena polipeptfdica a fin de proporcionar cadenas laterales proximas terminalmente insaturadas. Estas cadenas laterales proximas terminalmente insaturadas pueden estar en el mismo plano entre sf, o en el mismo lado de la cadena polipeptidica, en cualquier conformacion dada del polipeptido. Con el tratamiento con un catalizador adecuado, estas cadenas laterales proximas reaccionan entre sf via el “grapado” para proporcionar un polipeptido cosido, conformacionalmente estabilizado. En ciertos casos, las cadenas laterales proximas terminalmente insaturadas estan dispuestas de manera que la “grapa” resultante no interfiera con la actividad biologica/terapeutica del polipeptido cosido de la invencion.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Modificaciones sinteticas adicionales
Despues del “cosido” de un polipeptido de la invencion, como se describe anteriormente, el metodo puede comprender ademas una modificacion o modificaciones sinteticas adicionales. Se puede realizar cualquier modificacion qmmica o biologica. En ciertas realizaciones, tales modificaciones incluyen reduccion, oxidacion, y adiciones nucleofflicas o electrofflicas a un grupo funcional (por ejemplo, un doble enlace proporcionado de una reaccion de metatesis) de la reticulacion para proporcionar un polipeptido cosido modificado sinteticamente. Otras modificaciones pueden incluir conjugacion de un polipeptido cosido, o un polipeptido cosido modificado sinteticamente, con un agente biologicamente activo, etiqueta o agente de diagnostico en cualquier parte en el armazon polipeptfdico cosido, por ejemplo tal como en el termino N del polipeptido cosido, el termino C del polipeptido cosido, en una cadena lateral de aminoacido del polipeptido cosido, o en uno o mas sitios cosidos modificados o no modificados (es dedr, a una grapa). Tal modificacion puede ser util para suministrar el peptido o agente biologicamente activo a una celula, tejido u organo. Tales modificaciones pueden permitir la seleccion como diana de un tipo particular de celula o tejido.
De este modo, en ciertos casos, el metodo sintetico anterior comprende ademas:
(vii) tratar el polipeptido de la etapa (vi) con un agente adecuadamente reactivo en condiciones adecuadas para proporcionar un polipeptido cosido modificado sinteticamente.
Alguien de pericia normal en la tecnica que se puede emplear una amplia variedad de reacciones, condiciones, y “agentes adecuadamente reactivos” para promover tal transformacion; por lo tanto se preve una amplia variedad de reacciones, condiciones y agentes reactivos; vease, generalmente, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M.B. Smith and J. March, 5a Edicion, John Wiley & Sons, 2001; Advance Organic Chemistry, Part B: Reactions and Synthesis, Carey and Sundberg, 3a Edition, Plenum Press, Nueva York, 1993; y Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock, 2a Edicion, John Wiley & Sons, 1999 incorporandose aqrn por la presente la totalidad de cada una de las cuales por referencia. Los “agentes adecuadamente reactivos” ejemplares pueden ser cualquier agente reactivo con un enlace multiple (por ejemplo, un doble o triple enlace). En ciertas realizaciones, los agentes adecuadamente reactivos son capaces de reaccionar con un doble enlace o un triple enlace, por ejemplo, via una reaccion de hidrogenacion, osmilacion, hidroxilacion (mono- o di-), aminacion, halogenacion, cicloadicion (por ejemplo, ciclopropanacion, aziridinacion, epoxidacion), oxi-mercuriacion, y/o una reaccion de hidroboronacion, para proporcionar un enlace sencillo o un enlace doble funcionalizado. Como reconocera claramente una persona de pericia normal en la tecnica, estas transformaciones descritas anteriormente introduciran funcionalidades compatibles con las estructuras estabilizadas particulares y las interacciones biologicas deseadas. Tales funcionalidades incluyen, pero no se limitan a, hidrogeno, alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; hidroxilo sustituido o no sustituido; amino sustituido o no sustituido; tiol sustituido o no sustituido, halo; ciano; nitro; azido; imino; oxo; y tiooxo.
En ciertos casos, el metodo anterior comprende ademas
(vii) tratar el polipeptido de la etapa (vi) con un agente adecuadamente reactivo para proporcionar un polipeptido cosido modificado sinteticamente, y
(viii) tratar el polipeptido cosido modificado de la etapa (vii) con un agente biologicamente activo para proporcionar un polipeptido cosido modificado conjugado a un agente biologicamente activo.
Adicionalmente, en ciertos casos, el metodo anterior comprende:
(vii) tratar un peptido cosido de la etapa (vi) con un agente biologicamente activo para proporcionar un peptido cosido conjugado a un agente biologicamente activo.
En otro aspecto, en ciertas realizaciones, el metodo anterior comprende ademas
(vii) tratar el polipeptido de la etapa (vi) con un reactivo adecuado para proporcionar un polipeptido cosido modificado sinteticamente, y
(viii) tratar el polipeptido cosido modificado de la etapa (vii) con un agente de diagnostico para proporcionar un polipeptido cosido modificado conjugado a un agente de diagnostico.
Adicionalmente, en ciertos casos, el metodo anterior comprende:
(vii) tratar un peptido cosido de la etapa (vi) con un agente de diagnostico para proporcionar un peptido cosido conjugado a un agente de diagnostico.
La conjugacion de un agente (por ejemplo, una etiqueta, un agente de diagnostico, un agente biologicamente activo) al polipeptido de la invencion se puede lograr de muchas maneras diferentes. El agente se puede conjugar covalentemente, directa o indirectamente, al peptido en el sitio del grapado, o al termino N o al termino C de la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
cadena polipeptidica. Como alternativa, el agente se puede conjugar de forma no covalente, directa o indirectamente, al polipeptido en el sitio de grapado, o al termino N o al termino C de la cadena polipeptidica. La conjugacion covalente indirecta es por medio de uno o mas enlaces covalentes. La conjugacion no covalente indirecta es por medio de uno o mas enlaces no covalentes. La conjugacion tambien puede ser via una combinacion de fuerzas/enlaces no covalentes y covalentes. El agente tambien se puede conjugar a traves de un grupo enlazador covalente o no covalente.
En la conjugacion de un agente biologicamente activo y/o agente de diagnostico al polipeptido de la presente invencion, se puede usar cualquier enlace adecuado. Tales enlaces incluyen enlaces amfdicos, enlaces de, ester, enlaces de disulfuro, enlaces carbono-carbono, carbamato, carbonato, urea, hidrazida, y similares. En algunas realizaciones, el enlace es escindible en condiciones fisiologicas (por ejemplo, enzimaticamente escindible, escindible con un pH alto o bajo, con calor, luz, ultrasonidos, rayos X, etc.). Sin embargo, en algunas realizaciones, el enlace no es escindible.
Smtesis combinatoria de nuevas estructuras estabilizadas
Tambien se apreciara por el experto normal en la tecnica que el metodo sintetico como se describe anteriormente tambien se puede aplicar a la smtesis combinatoria de polipeptidos de la invencion. Aunque las tecnicas de smtesis combinatoria se pueden aplicar en disolucion, es mas tfpico que las tecnicas combinatorias se lleven a cabo en fase solida usando tecnicas de separacion y reunion. Durante el transcurso de la smtesis combinatoria, se pueden variar diversos parametros, incluyendo, pero sin limitarse a, la colocacion de aminoacidos con cadenas laterales terminalmente insaturadas, la estereoqmmica de los aminoacidos, la longitud y funcionalidad de las cadenas laterales terminalmente insaturadas, y los restos de aminoacidos utilizados.
Se describen metodos para la smtesis de librenas de nuevos polipeptidos de la invencion, como se describen anteriormente, que comprenden (1) proporcionar una coleccion de aminoacidos unidos a resina; (2) desproteger cada uno de dichos aminoacidos unidos a resina; (3) separar dicha coleccion de aminoacidos desprotegidos unidos a resina en n porciones iguales, en el que n representa el numero de diferentes tipos de aminoacidos a acoplar; (4) acoplar cada uno de los n tipos de aminoacidos al aminoacido desprotegido; (5) combinar juntas cada una de las n porciones; y (6) repetir las etapas (2)-(5) hasta que se obtiene un polipeptido deseado, en el que al menos dos de los aminoacidos acoplados en cualquiera de las etapas anteriores comprenden cada uno al menos una cadena lateral de aminoacido terminalmente insaturada, y al menos un aminoacido a,a-disustituido comprende dos cadenas laterales de aminoacidos terminalmente insaturadas. Despues de que se sintetiza un polipeptido deseado, el polipeptido unido a resina se puede poner en contacto con un catalizador para promover el “cosido”, o se puede escindir primero de la resina y despues se pone en contacto con un catalizador para promover el “cosido”.
Se apreciara por el experto normal en la tecnica que las librenas de los compuestos que tienen estructuras secundarias estabilizadas se pueden diversificar ademas en restos funcionales espedficos despues de que se forman las estructuras estabilizadas deseadas. Por ejemplo, las funcionalidades de aminoacidos libres o latentes se pueden diversificar, o como alternativa o adicionalmente, la funcionalidad libre o latente presente en los reticuladores se puede diversificar. En realizaciones particularmente preferidas, pero en un ejemplo, la hidrofilia de estructuras estabilizadas se puede incrementar mediante la introduccion de restos hidroxilo. Como observara un experto normal en la tecnica, las reacciones de diversificacion se seleccionaran para introducir funcionalidades compatibles con las estructuras estabilizadas particulares y las interacciones biologicas deseadas, y estas funcionalidades incluyen, pero no se limitan a, hidrogeno, alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; hidroxilo sustituido o no sustituido; amino sustituido o no sustituido; tiol sustituido o no sustituido, halo; ciano; nitro; azido; imino; oxo; y tiooxo.
Metodos de uso
Se describe un metodo para tratar una enfermedad, trastorno o afeccion, que comprende administrar a un sujeto diagnosticado con o que tiene susceptibilidad a la enfermedad, trastorno o afeccion, una cantidad terapeuticamente eficaz de un polipeptido descrito, o forma farmaceuticamente aceptable del mismo. Las enfermedades, trastornos o afecciones ejemplares que se pueden tratar mediante administracion de un polipeptido de la invencion comprenden enfermedades, trastornos o afecciones proliferativas, neurologicas, immunologicas, endocrinologicas, cardiovasculares, hematologicas, e inflamatorias, y afecciones caracterizadas por muerte celular prematura o indeseada.
[0250] Como se usa aqrn, una enfermedad, afeccion o trastorno proliferativo incluye, pero no se limita a, cancer, trastornos neoplasicos hematopoyeticos, enfermedad de mama proliferativa, trastornos proliferativos del pulmon, trastornos proliferativos del colon, trastornos proliferativos del hngado, y trastornos proliferativos del ovario.
Los ejemplos de canceres tratables mediante el metodo anterior incluyen carcinoma, sarcoma, o trastornos metastasicos, cancer de mama, cancer de ovarios, cancer de colon, cancer de pulmon fibrosarcoma, miosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogenico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, cancer
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
gastrico, cancer esofagico, cancer rectal, cancer pancreatico, cancer ovarico, cancer de prostata, cancer uterino, cancer de la cabeza y cuello, cancer de piel, cancer de cerebro, carcinoma de celulas escamosas, carcinoma de glandulas sebaceas, carcinoma papilar, adenocarcinoma papilar, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogenico, carcinoma de celulas renales, hepatoma, carcinoma del conducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilm, cancer de cuello uterino, cancer testicular, carcinoma pulmonar microdtico, carcinoma pulmonar no microdtico, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acustico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, leucemia, linfoma, o sarcoma de Kaposi.
Los ejemplos de trastornos neoplasicos hematopoyeticos, tratables mediante el metodo anterior, incluyen enfermedades que implican celulas hiperplasicas/de origen hematopoyetico, por ejemplo que surgen de lmeas mieloides, linfoides o eritroides, o sus celulas precursoras. En ciertas realizaciones, las enfermedades surgen de leucemias agudos pobremente diferenciados, por ejemplo leucemia eritroblastica y leucemia megacarioblastica aguda. Los trastornos de mieloide ejemplares adicionales incluyen, pero no se limitan a, leucemia promieloide aguda (APML), leucemia mielogenosa aguda (AML) y leucemia mielogenosa cronica (CML) (revisado en Vaickus, L. (1991) Crit Rev. in Oncol./Hemotol. 11:267-97); las malignidades linfoides incluyen, pero no se limitan a, leucemia linfoblastica aguda (ALL), que incluye ALL de estirpe B y ALL de estirpe T. Leucemia linfodtica cronica (CLL), leucemia prolinfodtica (PLL), leucemia de celulas pilosas (HLL) y macroglobulinemia de Waldenstrom (WM). Formas adicionales de linfomas malignos incluyen, pero no se limitan a, linfoma no de Hodgkin y sus variantes, linfomas de celulas T periferico, leucemia/linfoma de celulas T del adulto (ATL), linfoma de celulas T cutaneo (CTCL), leucemia linfodtica granular grande (LGF), enfermedad de Hodgkin y enfermedad de Reed-Stemberg.
Los ejemplos de enfermedad de mama proliferativa, tratable mediante el metodo anterior, incluye hiperplasia epitelial, adenosis esclerosante, y papilomas de conductos pequenos; tumores, por ejemplo, tumores estromicos tales como fibroadenoma, tumor filoides, y sarcomas, y tumores epiteliales tales como papiloma de conducto grande; carcinoma de la mama, incluyendo carcinoma in situ (no invasivo) que incluye carcinoma ductal in situ (incluyendo enfermedad de Paget) y carcinoma lobular in situ, y carcinoma invasivo (infiltrante), incluyendo, pero no sin limitarse a, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobulillar invasivo, carcinoma medular, carcinoma coloide (mudgeno), carcinoma tubular, y carcinoma papilar invasivo, y neoplasmas malignos miscelaneos. Los trastornos en la mama masculina incluyen, pero no se limitan a, ginecomastia y carcinoma.
Los ejemplos de trastornos proliferativos del pulmon, tratables mediante el metodo anterior, incluyen, pero no se limitan a, carcinoma broncogenico, incluyendo smdromes paraneoplasicos, carcinoma bronquioloalveolar, tumores neuroendocrinos, tales como carcinoide bronquial, tumores miscelaneos, y tumores metastasicos; patologfas de la pleura, incluyendo efusiones pleurales inflamatorias, efusiones pleurales no inflamatorias, neumotorax, y tumores pleurales, incluyendo tumores fibrosos solitarios (fibroma pleural) y mesotelioma maligno.
Los ejemplos de trastornos proliferativos del colon, tratables mediante el metodo anterior, incluyen, pero no se limitan a, polipos no neoplasicos, adenomas, smdromes familiares, carcinogenesis colorrectal, carcinoma colorrectal, y tumores carcinoides.
Los ejemplos de trastornos proliferativos del hngado, tratables mediante el metodo anterior, incluyen, pero no se limitan a, hiperplasias nodulares, adenomas, y tumores malignos, incluyendo carcinoma primario del hngado y tumores metastasicos.
Los ejemplos de trastornos proliferativos del ovario, tratables mediante el metodo anterior, incluyen, pero no se limitan a, tumores ovaricos tales como tumores de epitelio celomico, tumores serosos, tumores mudgenos, tumores endometeroides, adenocarcinoma de celulas claras, cistadenofibroma, tumor de Brenner, tumores epiteliales superficiales; tumores de celulas germinales tales como teratomas maduros (benignos), teratomas monodermicos, teratomas malignos inmaduros, disgerminoma, tumor de seno endodermico, coriocarcinoma; tumores estromicos del cordon sexual, tales como tumores de celulas teca-granulosas, tecomafibromas, androblastomas, tumores de celulas de Hill, y gonadoblastoma; y tumores metastasicos tales como tumores de Krukenberg.
Los polipeptidos descritos aqu tambien se pueden usar para tratar, prevenir o diagnosticar afecciones caracterizadas por muerte celular sobreactiva o muerte celular debido a agresion fisiologica, etc. Algunos ejemplos de afecciones caracterizadas por muerte celular prematura o indeseada son o como alternativa proliferacion celular indeseada o excesiva incluyen, pero no se limitan a, afecciones hipocelulares/hipoplasicas, acelulares/aplasicas, o hipercelulares/hiperplasicas. Algunos ejemplos incluyen trastornos hematologicos que incluyen, pero no se limitan a, anemia de Fanconi, anemia aplasica, talasemia, neutropenia congenita, mielodisplasia. Los polipeptidos de la invencion que actuan para disminuir la apoptosis se pueden usar para tratar trastornos asociados con un nivel indeseable de muerte celular. De este modo, los peptidos antiapoptoticos de la invencion se pueden usar para tratar trastornos tales como aquellos que conducen a muerte celular asociada con infeccion vmca, por ejemplo infeccion asociada con infeccion con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Una amplia variedad de enfermedades neurologicas se caracterizan por la perdida gradual de conjuntos espedficos de neuronas, y los peptidos antiapoptoticos se pueden usar en el tratamiento de estos trastornos. Tales trastornos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica (ALS), retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal, y diversas formas de degeneracion cerebelosa. La perdida celular en estas enfermedades no incluye una respuesta inflamatoria, y la apoptosis parece ser el mecanismo de muerte celular. Ademas, un numero de enfermedades hematologicas estan asociadas con una menor produccion de globulos rojos. Estos trastornos incluyen anemia asociada con enfermedad cronica, anemia aplasica, neutropenia cronica, y los smdromes mielodisplasicos. Los trastornos de la produccion de globulos rojos, tales como smdrome mielodisplasico y algunas formas de anemia aplasica, estan asociados con un aumento de la muerte celular apoptotica en la medula osea. Estos trastornos podnan resultar de la activacion de genes que promueven la apoptosis, deficiencias adquiridas en celulas estromicas o factores de supervivencia hematopoyeticos, o los efectos directos de toxinas y mediadores de respuestas inmunitarias. Dos trastornos habituales asociados con la muerte celular son infartos de miocardio y apoplejfa. En ambos trastornos, las celulas en el area central de la isquemia, que se produce en el caso de perdida aguda de flujo sangumeo, parecen morir rapidamente como resultado de la necrosis. Sin embargo, fuera de la zona isquemica central, las celulas mueren a lo largo de un penodo de tiempo mas alargado, y morfologicamente parecen morir por apoptosis. Los peptidos antiapoptoticos de la invencion se pueden usar para tratar tales trastornos asociados con muerte celular indeseable.
Algunos ejemplos de trastornos neurologicos que se pueden tratar con los polipeptidos descritos aqrn incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Alzheimer, smdrome de Down, amiloidosis hemorragica cerebral hereditaria de tipo holandesa, amiloidosis reactiva, nefropatfa amiloidea familiar con urticaria y sordera, smdrome de Muckle-Wells, mieloma idiopatico; mieloma asociado a macroglobulinemia, polineuropatia amiloidea familiar, cardiomiopatfa amiloidea familiar, amiloide cardfaca aislada, amiloidosis senil sistemica, diabetes de comienzo en el adulto, insulinoma, amiloide ventricular aislado, carcinoma medular de tiroides, amiloidosis familiar, hemorragia cerebral hereditaria, con amiloidosis, polineuropatfa amiloidotica familiar, encefalopatfa espongiforme ovina, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, smdrome de Gerstmann Straussler-Scheinker, encefalitis espongiforme bovina, una enfermedad mediada por priones, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, esclerosis lateral amiotrofica (ALS), enfermedad de Parkinson, y enfermedad de cuerpos de Lewy.
Algunos ejemplos de trastornos endocrinologicos que se pueden tratar con los polipeptidos descritos aqrn incluyen pero no se limitan a, diabetes, hipotiroidismo, hipopituitarismo, hipoparatiroidismo, hipogonadismo, trastornos de fertilidad, etc.
Algunos ejemplos de trastornos inmunologicos que se pueden tratar con los polipeptidos descritos aqrn incluyen, pero no se limitan a, rechazo de transplante de organos, artritis, lupus, IBD, enfermedad de Crohn, asma, esclerosis multiple, diabetes, enfermedades de injerto frente a hospedante, enfermedades autoinmunitarias, psoriasis, artritis reumatoide, etc.
Los ejemplos de trastornos cardiovasculares que se pueden tratar o prevenir con los polipeptidos de la invencion incluyen, pero no se limitan a, aterosclerosis, infarto de miocardio, apoplejfa, trombosis, aneurisma, insuficiencia cardfaca, cardiopatfa isquemica, angina de pecho, muerte cardfaca repentina, cardiopatfa hipertensiva; enfermedad de vasos no coronarios, tales como arteriosclerosis, enfermedad de vasos pequenos, nefropatfa, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, xantomatosis, asma, hipertension, enfisema y enfermedad pulmonar cronica; o una afeccion cardiovascular asociada con procedimientos de intervencion (“trauma vascular de intervencion quirurgica”) tales como restenosis tras angioplastia, colocacion de una derivacion, endoprotesis, injertos de extirpacion sinteticos o naturales, sonda permanente, valvula u otros dispositivos implantables.
Los polipeptidos cosidos de la invencion pueden servir para tratar las enfermedades, trastornos o afecciones descritas anteriormente, interrumpiendo interacciones nativas protema-protema, protema-ligando, y/o protema- receptor. Por ejemplo, muchas interacciones protema/protema biologicamente importantes, tales como p53/MDM2 y Bcl-X1/Bak, estan mediadas por una protema que da una helice en una hendidura de su pareja aceptora de la helice. La interaccion de p53 y MDM2, y las mutaciones en el gen p53, se han identificado en virtualmente la mitad de los casos de cancer dados a conocer (vease Shair Chem. & Biol. 1997, 4, 791 incorporandose aqrn la totalidad de los contenidos de la cual por referencia). A medida que se impone estres sobre una celula, se cree que p53 orquesta una respuesta que conduce a la detencion del ciclo celular y la reparacion del ADN, o a la muerte celular programada. Al igual que las mutaciones en el gen p53 que alteran la funcion de la protema p53 directamente, p53 se puede alterar mediante cambios en MDM2. Se ha demostrado que la protema MDM2 se une a p53 e interrumpe la activacion transcripcional al asociarse con el dominio de transactivacion de p53. Por ejemplo, un peptido de 11 aminoacidos derivado del dominio de transactivacion de p53 forma una helice alfa anfipatica de 2,5 vueltas, que se inserta en la grieta de MDM2.
De este modo, en ciertos casos, un polipeptido descrito es un polipeptido alfa helicoidal que es capaz de unirse fuertemente a un aceptor de helice e interrumpir interacciones nativas protema/protema. Estas estructuras se pueden identificar entonces usando tecnicas de alto rendimiento para identificar peptidos de pequenas moleculas optimos. En ciertos casos, un polipeptido descrito es un polipeptido p53 alfa helicoidal capaz de unirse a la protema MDM2 de Xenopus. Las nuevas estructuras que interrumpen la interaccion de MDM2 pueden ser utiles para muchas aplicaciones, incluyendo, pero sin limitarse a, el control de sarcomas de tejidos blandos (que sobreexpresan MDM2 en presencia de p53 de tipo salvaje). Estos canceres se pueden mantener bajo control con pequenas moleculas que podnan interceptar MDM2, evitando de ese modo la supresion de p53. Adicionalmente, se podnan usar interruptores
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
de tipo moleculas pequenas de las interacciones MDM2-p53 como terapia adyuvante para ayudar a controlar y modular el grado de la respuesta de apoptosis dependiente de p53 en quimioterapia convencional.
En ciertos casos, el polipeptido descrito es homologo a un peptido alfa helicoidal conocido. En ciertos casos, el polipeptido descrito es al menos 80%, 85%, 90%, o 95% homologo a un peptido alfa helicoidal conocido.
Ademas, los polipeptidos descritos pueden ser utiles en el area de la ciencia de materiales. Por ejemplo, moleculas tales como lfpidos y otras moleculas polimericas se pueden unir a los restos peptfdicos terminales y generar asf biomateriales potencialmente importantes.
Ademas de los usos mencionados anteriormente, los polipeptidos descritos se pueden usar para estudios en qmmica bioinorganica o en catalizadores, ya sea como un ligando para un metal de transicion capaz de imitar un entorno biologico importante, o actuando en concierto con un catalizador de metal de transicion particular para efectuar una reaccion qmmica deseada.
Composiciones farmaceuticas
Se describen composiciones farmaceuticas que comprenden un polipeptido cosido de la invencion, o forma farmaceuticamente aceptable del mismo, y un vehnculo farmaceuticamente aceptable. Tales composiciones farmaceuticas pueden comprender opcionalmente una o mas sustancias biologicamente activas adicionales. Segun algunas realizaciones, se proporciona un metodo de administrar una composicion farmaceutica que comprende composiciones de la invencion a un sujeto que lo necesite. En algunos casos, las composiciones descritas se administran a seres humanos. La frase “ingrediente activo” se refiere generalmente a un polipeptido, como se describe aqm.
Aunque las descripciones de composiciones farmaceuticas proporcionadas aqm estan dirigidas principalmente a composiciones farmaceuticas que son adecuadas para la administracion a seres humanos, se entendera por el experto que tales composiciones son generalmente adecuadas para la administracion a toda clase de animales. La modificacion de composiciones farmaceuticas adecuadas para la administracion a seres humanos a fin de hacer las composiciones adecuadas para la administracion a diversos animales esta bien comprendida, y el farmaceutico veterinario normalmente experto puede disenar y/o llevar a cabo tal modificacion con experimentacion simplemente normal, si la realiza. Los sujetos a los que se contempla la administracion de las composiciones farmaceuticas de la invencion incluyen, pero no se limitan a, seres humanos y/u otros primates, mairnferos, incluyendo mairnferos comercialmente relevantes tales como ganado vacuno, cerdos, caballos, ovejas, gatos, y/o perros; y/o pajaros, incluyendo pajaros comercialmente relevantes tales como pollos, patos, gansos, y/o pavos.
Las formulaciones de las composiciones farmaceuticas descritas aqm se pueden preparar mediante cualquier metodo conocido o desarrollado despues en la tecnica de farmacologfa. En general, tales metodos preparatorios incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con un vetnculo y/o uno o mas ingredientes accesorios adicionales, y despues, si es necesario y/o deseable, conformar y/o empaquetar el producto en una unidad monodosis o de multiples dosis deseada.
Una composicion farmaceutica descrita aqm se puede preparar, envasar y/o vender a granel, como dosis unitaria individual, y/o como una pluralidad de dosis unitarias individuales. Como se usa aqm, una “dosis unitaria” es una cantidad discreta de la composicion farmaceutica que comprende una cantidad predeterminada del ingrediente activo. La cantidad del ingrediente activo es generalmente igual a la dosis del ingrediente activo que se administrana a un sujeto, y/o una fraccion conveniente de tal dosis, tal como, por ejemplo, la mitad o la tercera parte de tal dosis.
Las cantidades relativas del ingrediente activo, el vehnculo farmaceuticamente aceptable, y/o cualesquiera ingredientes adicionales en una composicion farmaceutica de la invencion variaran, dependiendo de la identidad, tamano y/o condicion del sujeto tratado, y dependiendo ademas de la via mediante la cual se administra la composicion. A tftulo de ejemplo, la composicion puede comprender entre 0,1% y 100% (p/p) de ingrediente activo.
Las formulaciones farmaceuticas descritas aqm pueden comprender adicionalmente un excipiente farmaceuticamente aceptable, que, como se usa aqm, incluye cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersion, diluyentes, u otros vehnculos lfquidos, auxiliares de la dispersion o suspension, agentes tensioactivos, agentes isotonicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes solidos, lubricantes, y similares, segun sean adecuados a la forma de dosificacion particular deseada. Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edicion, A. R. Gennaro, (Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2006) describe diversos vehnculos usados para formular composiciones farmaceuticas, y tecnicas conocidas para su preparacion. En tanto en cuanto que cualquier medio vehnculo convencional sea incompatible con una sustancia o sus derivados, de manera que produzca cualquier efecto biologico indeseado o interactue de otro modo de manera perjudicial con cualquier otro componente o componentes de la composicion farmaceutica, se contempla que su uso esta dentro del alcance de esta invencion.
En algunos casos, el excipiente farmaceuticamente aceptable es al menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, o 100% puro. En algunos casos, el excipiente esta aceptado para uso en seres humanos y para uso veterinario. En algunos casos, el excipiente esta aceptado por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos de America. En
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
algunos casos, el excipiente es de grado farmaceutico. En algunos casos, el excipiente satisface los estandar de la Farmacopea de los Estados Unidos de America (USP), la Farmacopea Europea (EP), la Farmacopea Britanica, y/o la Farmacopea Internacional.
Los excipientes farmaceuticamente aceptables usados en la fabricacion de composiciones farmaceuticas incluyen, pero no se limitan a, diluyentes inertes, agentes dispersantes y/o granulantes, agentes tensioactivos y/o emulsionantes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, conservantes, agentes tamponantes, agentes lubricantes, y/o aceites. Tales excipientes se pueden incluir opcionalmente en las formulaciones de la invencion. Los excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorio, agentes colorantes, agentes de revestimiento, edulcorantes, saborizantes, y agentes perfumantes pueden estar presentes en la composicion, segun el juicio del formulador.
Los diluyentes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, carbonato de calcio, carbonato de sodio, fosfato de calcio, fosfato de dicalcico, sulfato de calcio, hidrogenofosfato de calcio, fosfato de sodio, lactosa, sacarosa, celulosa, celulosa microcristalina, caolrn, manitol, sorbitol, inositol, cloruro de sodio, almidon seco, almidon de mafz, azucar en polvo, etc., y sus combinaciones.
Los agentes granulantes y/o dispersantes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, almidon de patata, almidon de mafz, almidon de tapioca, glicolato de almidon sodico, arcillas, acido algmico, goma guar, pasta de cftrico, agar, bentonita, celulosa y productos de la madera, esponja natural, resinas de intercambio cationico, carbonato de calcio, silicatos, carbonato de sodio, polivinilpirrolidona reticulada (crospovidona), carboximetil almidon sodico (glicolato de almidon sodico), carboximetil celulosa, carboximetil celulosa sodica reticulada (croscarmelosa), metilcelulosa, almidon pregelatinizado (almidon 1500), almidon microcristalino, almidon insoluble en agua, carboximetil celulosa de calcio, silicato de aluminio y magnesio (Veegum), lauril sulfato sodio de, compuestos de amonio cuaternario, etc., y sus combinaciones.
Los agentes tensioactivos y/o emulsionantes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, emulsionantes naturales (por ejemplo acacia, agar, acido algmico, alginato de sodio, goma de tragacanto, musgo de Irlanda, colesterol, goma xantana, pectina, gelatina, yema de huevo, casema, grasa de lana, colesterol, cera, y lecitina), arcillas coloidales (por ejemplo bentonita [silicato de aluminio] y Veegum [silicato de aluminio y magnesio]), derivados de aminoacidos de cadena larga, alcoholes de peso molecular elevado (por ejemplo alcohol esteanlico, alcohol cetflico, alcohol oleflico, monoestearato de triacetina, diestearato de etilenglicol, monoestearato de glicerilo, y monoestearato de propilenglicol, polialcohol vimlico), carbomeros (por ejemplo carboxi polimetileno, acido poliacnlico, poftmero de acido acnlico, y poftmero carboxivinftico), carrageenano, derivados celulosicos (por ejemplo carboximetilcelulosa sodica, celulosa en polvo, hidroximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa), esteres de acidos grasos con sorbitan (por ejemplo monolaurato de polioxietilen sorbitan [Tween 20], polioxietilen sorbitan [Tween 60], monooleato de polioxietilen sorbitan [Tween 80], monopalmitato de sorbitan [Span 40], monoestearato de sorbitan [Span 60], triestearato de sorbitan [Span 65], monooleato de glicerilo, monooleato de sorbitan [Span 80]), esteres polioxietilenicos (por ejemplo monoestearato de polioxietileno [Myrj 45], aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado, aceite de ricino polietoxilado, estearato de polioximetileno, y Solutol), esteres de acidos grasos con sacarosa, esteres de acidos grasos con polietilenglicol (por ejemplo Cremophor), eteres polioxietilenicos (por ejemplo polioxietilen lauril eter [Brij 30]), polivinilpirrolidona, monolaurato de dietilenglicol, oleato de trietanolamina, oleato de sodio, oleato de potasio, oleato de etilo, acido oleico, laurato de etilo, laurilsulfato de sodio, Pluronic F 68, Poloxamer 188, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio, docusato sodico, etc. y/o sus combinaciones.
Los agentes aglutinantes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, almidon (por ejemplo almidon de mafz y pasta de almidon); gelatina; azucares (por ejemplo sacarosa, glucosa, dextrosa, dextrina, molasas, lactosa, lactitol, manitol); gomas naturales y sinteticas (por ejemplo acacia, alginato de sodio, extracto de musgo de Irlanda, goma panwar, goma de ghatti, mucftago de cascaras de isapol, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, celulosa microcristalina, acetato de celulosa, polivinilpirrolidona, silicato de magnesio y aluminio (Veegum), y arabogalactano de alerce); alginatos; polioxido de etileno; polietilenglicol; sales inorganicas de calcio; acido siftcico; polimetacrilatos; ceras; agua; alcohol; etc.; y sus combinaciones.
Los conservantes ejemplares pueden incluir antioxidantes, agentes quelantes, conservantes antimicrobianos, conservantes antifungicos, conservantes de tipo alcohol, conservantes acidos, y otros conservantes. Los antioxidantes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, alfa tocoferol, acido ascorbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, monotioglicerol, metabisulfito potasico, acido propionico, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, y sulfito de sodio. Los agentes quelantes ejemplares incluyen acido etilendiaminotetraacetico (EDTA), acido cftrico monohidratado, edetato disodico, edetato dipotasico, acido edetico, acido fumarico, acido malico, acido fosforico, edetato de sodio, acido tartarico, y edetato trisodico. Los conservantes antimicrobianos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencftico, bronopol, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol, cresol, alcohol etflico, glicerina, hexetidina, imidurea, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletftico, nitrato fenilmercurico, propilenglicol, y timerosal. Los conservantes antifungicos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, butil parabeno, metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno, acido benzoico, acido hidroxibenzoico,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
benzoato de potasio, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio, y acido sorbico. Los conservantes de tipo alcohol ejemplares incluyen, pero no se limitan a, etanol, polietilenglicol, fenol, compuestos fenolicos, bisfenol, clorobutanol, hidroxibenzoato, y alcohol feniletflico. Los conservantes acidos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, vitamina A, vitamina C, vitamina E, beta-caroteno, acido cftrico, acido acetico, acido deshidroacetico, acido ascorbico, acido sorbico, y acido ftico. Otros conservantes incluyen, pero no se limitan a, tocoferol, acetato de tocoferol, mesilato de deteroxima, cetrimida, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), etilendiamina, lauril sulfato de sodio (SLS), lauril eter sulfato de sodio (SLES), bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de potasio, metabisulfito de potasio, Glydant Plus, Phenonip, metilparabeno, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon, y Euxil. En ciertas realizaciones, el conservante es un anti-oxidante. En otras realizaciones, el conservante es un agente quelante.
Los agentes tamponantes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, disoluciones de tampon de citrato, disoluciones de tampon de acetato, disoluciones de tampon de fosfato, cloruro de amonio, carbonato de calcio, cloruro de calcio, citrato de calcio, glubionato de calcio, gluceptato de calcio, gluconato de calcio, acido D-gluconico, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, acido propanoico, levulinato de calcio, acido pentanoico, fosfato calcico dibasico, acido fosforico, fosfato calcico tribasico, hidroxifosfato de calcio, acetato potasio, cloruro de potasio, gluconato de potasio, mezclas de potasio, fosfato de potasio dibasico, fosfato de potasio monobasico, mezclas de fosfatos de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, cloruro de sodio, citrato de sodio, lactato de sodio, fosfato de sodio dibasico, fosfato de sodio monobasico, mezclas de fosfatos de sodio, trometamina, hidroxido de magnesio, hidroxido de aluminio, acido algmico, agua libre de pirogenos, disolucion salina isotonica, disolucion de Ringer, alcohol etflico, etc., y sus combinaciones.
Los agentes lubricantes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, estearato de calcio, acido estearico, sflice, talco, malta, behenato de glicerilo, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, leucina, lauril sulfato de magnesio, lauril sulfato de sodio, etc., y sus combinaciones.
Los aceites ejemplares incluyen, pero no se limitan a, aceites de almendra, pepita de albaricoque, aguacate, babassu, bergamota, grosella negra, borraja, cada, manzanilla, canola, alcaravea, carnauba, ricino, canela, manteca de cacao, coco, aceite de tngado de bacalao, cafe, mafz, semilla de algodon, emu, eucalipto, onagra, pescado, semilla de lino, geraniol, calabaza, semilla de uva, nuez de avellana, hisopo, miristato de isopropilo, jojoba, nuez de cucui, lavandina, lavanda, limon, verbena exotica, nuez de macadamia, malva, semilla de mango, semilla de hierba de la pradera, vison, nuez moscada, aceituna, naranja, reloj anaranjado, palma, pepita de palma, pepita de melocoton, cacahuete, semilla de adormidera, semilla de calabaza, colza, salvado de arroz, romero, alazor, madera de sandalo, camelia sasanqua, escabeche, espino amarillo, sesamo, manteca de carite, silicona, haba de soja, girasol, arbol del te, caramillo, tsubaki, vetiver, nuez, y germen de trigo. Los aceites ejemplares incluyen, pero no se limitan a, estearato de butilo, triglicerido capnlico, triglicerido caprico, ciclometicona, sebacato de dietilo, dimeticona 360, miristato de isopropilo, aceite mineral, octildodecanol, alcohol oleflico, aceite de silicona, y sus combinaciones.
Las formas de dosificacion lfquidas para la administracion oral y parenteral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. Ademas de los ingredientes activos, las formas de dosificacion lfquidas pueden comprender diluyentes inertes usados habitualmente en la tecnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etflico, alcohol isopropflico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bendlico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodon, de nuez molida, de mafz, de germen, de oliva, de ricino, y de sesamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfunlico, polietilenglicoles y esteres de acidos grasos con sorbitan, y sus mezclas. Ademas de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspension, edulcorantes, saborizantes, y agentes perfumantes. En ciertas realizaciones para administracion parenteral, los conjugados de la invencion se mezclan con agentes solubilizantes tales como Cremophor, alcoholes, aceites, aceites modificados, glicoles, polisorbatos, ciclodextrinas, polfmeros, y sus combinaciones.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables esteriles, se pueden formular segun la tecnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspension adecuados. La preparacion inyectable esteril puede ser una disolucion, suspension o emulsion inyectable esteril en un diluyente o disolvente no toxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una disolucion en 1,3-butanodiol. Entre los vehfculos aceptables y disolventes que se pueden emplear estan agua, disolucion de Ringer, disolucion de cloruro de sodio isotonica U.S.P. Ademas, convencionalmente se emplean aceites esteriles fijos como un disolvente o medio de suspension. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono- o digliceridos sinteticos. Ademas, en la preparacion de inyectables se usan acidos grasos tales como acido oleico.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtracion a traves de un filtro que retiene bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones solidas esteriles que se pueden disolver o dispersar en agua esteril u otro medio inyectable esteril antes del uso.
A fin de prolongar el efecto de un farmaco, a menudo es deseable ralentizar la absorcion del farmaco a partir de la inyeccion subcutanea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspension lfquida de material
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
cristalino o amorfo con mala solubilidad en agua. La velocidad de absorcion del farmaco depende entonces de su velocidad de disolucion, que, a su vez puede depender del tamano de los cristales y de la forma cristalina. Como alternativa, la absorcion retrasada de una forma farmaceutica administrada parenteralmente se logra disolviendo o suspendiendo el farmaco en un vetnculo oleoso.
Las composiciones para administracion rectal o vaginal son tipicamente supositorios que se pueden preparar mezclando los conjugados de esta invencion con excipientes o vetnculos no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios, que son solidos a temperatura ambiente pero lfquidos a la temperatura corporal, y por lo tanto funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el ingrediente activo.
Las formas de dosificacion solidas para administracion oral incluyen capsulas, comprimidos, pastillas, polvos, y granulos. En tales formas de dosificacion solidas, el ingrediente activo se mezcla con al menos un excipiente o vetnculo inerte, farmaceuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicalcico y/o a) cargas o extendedores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y acido silflico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa, y goma arabiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar, carbonato de calcio, almidon de patata o de tapioca, acido algmico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes que retardan la disolucion, tales como parafina, f) aceleradores de la absorcion tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetflico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolm y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles solidos, laurilsulfato de sodio, y sus mezclas. En el caso de capsulas, comprimidos y pastillas, la forma de dosificacion puede comprender agentes tamponantes.
Las composiciones solidas de un tipo similar se pueden emplear como cargas en capsulas de gelatina blandas y duras, usando excipientes tales como lactosa o azucar de leche, asf como polietilenglicoles de peso molecular elevado y similares. Las formas de dosificaciones solidas de comprimidos, grageas, capsulas, pastillas y granulos se pueden preparar con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entericos y otros revestimientos bien conocidos en la tecnica de formulacion farmaceutica. Opcionalmente pueden comprender agentes opacificantes, y pueden ser una composicion que puede liberar el ingrediente o ingredientes activos solo, o preferentemente, en una cierta parte del tubo digestivo, opcionalmente de manera retrasada. Los ejemplos de composiciones de imbibicion que se pueden usar incluyen sustancias polimericas y ceras. Las composiciones solidas de un tipo similar se pueden emplear como cargas en capsulas de gelatina duras y blandas, usando excipientes tales como lactosa o azucar de leche asf como polietilenglicoles de peso molecular elevado y similares.
Los ingredientes activos pueden estar en forma microencapsulada con uno o mas excipientes como se senala anteriormente. Las formas de dosificacion solidas de comprimidos, grageas, capsulas, pastillas y granulos se pueden preparar con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entericos, revestimientos que controlan la liberacion, y otros revestimientos bien conocidos en la tecnica de formulacion farmaceutica. En tales formas de dosificacion solidas, el ingrediente activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidon. Tales formas de dosificacion pueden comprender, como es practica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para formacion de comprimidos y otros auxiliares para la formacion de comprimidos, tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de capsulas, comprimidos y pastillas, las formas de dosificacion pueden comprender agentes tamponantes. Opcionalmente pueden comprender agentes opacificantes, y pueden ser de una composicion que liberan el ingrediente o ingredientes activos solo, o preferentemente, en una cierta parte del tubo digestivo, opcionalmente de manera retrasada. Los ejemplos de composiciones de imbibicion que se pueden usar incluyen sustancias polimericas y ceras.
Las formas de dosificacion para la administracion topica y/o transdermica de un conjugado de esta invencion pueden incluir unguentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, disoluciones, pulverizaciones, inhalaciones y/o parches. Generalmente, el componente activo se mezcla en condiciones esteriles con un vetnculo farmaceuticamente aceptable y/o cualesquiera conservantes y/o tampones necesarios segun se requieran. Adicionalmente, la presente invencion contempla el uso de parches transdermicos, que a menudo tienen la ventaja anadida de proporcionar suministro controlado de un ingrediente activo al cuerpo. Tales formas de dosificacion se pueden preparar, por ejemplo, disolviendo y/o dispersando el ingrediente activo en el medio apropiado. Como alternativa, o adicionalmente, la velocidad se puede controlar proporcionando una membrana de control de la velocidad, y/o dispersando el ingrediente activo en una matriz polimerica y/o gel.
Los dispositivos adecuados para uso en el suministro de composiciones farmaceuticas intradermicas descritas aqrn incluyen dispositivos de agujas cortas tales como los descritos en las Patentes U.S. 4.886.499; 5.190.521; 5.328.483; 5.527.288; 4.270.537; 5.015.235; 5.141.496; y 5.417.662. Las composiciones intradermicas se pueden administrar mediante dispositivos que limitan la longitud de penetracion eficaz de una aguja en la piel, tales como los descritos en la publicacion PCT WO 99/34850 y sus equivalentes funcionales. Son adecuados los dispositivos de inyeccion de chorro que suministran vacunas lfquidas a la dermis via un inyector de chorro de lfquido y/o via una aguja que atraviesa el estrato corneo y produce un chorro que alcanza la dermis. Los dispositivos de inyeccion de chorro se describen, por ejemplo, en las patentes U.S. 5.480.381; 5.599.302; 5.334.144; 5.993.412; 5.649.912;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
5.569.189; 5.704.911; 5.383.851; 5.893.397; 5.466.220; 5.339.163; 5.312.335; 5.503.627; 5.064.413; 5.520.639; 4.596.556; 4.790.824; 4.941.880; 4.940.460; y en las publicaciones PCT WO 97/37705 y WO 97/13537. Son adecuados los dispositivos de suministro baKsticos de polvo/partroulas que usan gas comprimido para acelerar la vacuna en forma de polvo a traves de las capas exteriores de la piel a la dermis. Como alternativa, o adicionalmente, se pueden usar jeringuillas convencionales en el metodo de mantoux clasico de administracion intradermica.
Las formulaciones adecuadas para la administracion topica incluyen, pero no se limitan a, preparaciones lfquidas y/o semilfquidas tales como linimentos, lociones, emulsiones de aceite en agua y/o de agua en aceite tales como cremas, unguentos y/o pastas, y/o disoluciones y/o suspensiones. Las formulaciones administrables topicamente pueden comprender, por ejemplo, de alrededor de 1% a alrededor de 10% (p/p) de ingrediente activo, aunque la concentracion del ingrediente activo puede ser tan elevada como el lfmite de solubilidad del ingrediente activo en el disolvente. Las formulaciones para administracion topica pueden comprender ademas uno o mas de los ingredientes adicionales descritos aqrn.
Una composicion farmaceutica descrita aqrn se puede preparar, envasar y/o vender en una formulacion adecuada para la administracion pulmonar via la cavidad bucal. Tal formulacion puede comprender partfculas secas que comprenden el ingrediente activo y que tienen un diametro en el intervalo de alrededor de 0,5 a alrededor de 7 nanometros, o de alrededor de 1 a alrededor de 6 nanometros. Tales composiciones estan convenientemente en forma de polvos secos para la administracion usando un dispositivo que comprende un deposito de polvo seco al que se puede dirigir una corriente de propelente para dispersar el polvo, y/o usando un recipiente dispensador de polvo con disolvente autopropelente tal como un dispositivo que comprende el ingrediente activo disuelto y/o suspendido en un propelente de bajo punto de ebullicion en un recipiente cerrado hermeticamente. Tales polvos comprenden partroulas en las que al menos 98% de las partroulas en peso tienen un diametro mayor que 0,5 nanometros, y al menos 95% de las partroulas en numero tienen un diametro menor que 7 nanometros. Como alternativa, al menos 95% de las partroulas en peso tienen un diametro mayor que 1 nanometro, y al menos 90% de las partroulas en numero tienen un diametro menor que 6 nanometros. Las composiciones de polvo seco pueden incluir un diluyente de polvo fino solido, tal como azucar, y se proporcionan convenientemente en una forma de dosis unitaria.
Los propelentes de bajo punto de ebullicion incluyen generalmente propelentes lfquidos que tienen un punto de ebullicion por debajo de 65°F a presion atmosferica. Generalmente, el propelente puede constituir 50 a 99,9% (p/p) de la composicion, y el ingrediente activo puede constituir 0,1 a 20% (p/p) de la composicion. El propelente puede comprender ademas ingredientes adicionales tales como un tensioactivo no ionico lfquido y/o anionico solido, y/o un diluyente solido (que puede tener un tamano de partroulas del mismo orden que las partroulas comprendidas por el ingrediente activo).
Las composiciones farmaceuticas descritas aqrn formuladas para el suministro pulmonar pueden proporcionar el ingrediente activo en forma de gotitas de una disolucion y/o suspension. Tales formulaciones se pueden preparar, envasar y/o vender como disoluciones y/o suspensiones acuosas y/o alcoholicas diluidas, opcionalmente esteriles, que comprenden el ingrediente activo, y se pueden administrar convenientemente usando cualquier dispositivo de nebulizacion y/o atomizacion. Tales formulaciones pueden comprender ademas uno o mas ingredientes adicionales, incluyendo, pero sin limitarse a, un agente saborizante tal como sacarina sodica, un aceite volatil, un agente tamponante, un agente tensioactivo, y/o un conservante tal como hidroxibenzoato de metilo. Las gotitas proporcionadas mediante esta via de administracion pueden tener un diametro medio en el intervalo de alrededor de 0,1 a alrededor de 200 nanometros.
Las formulaciones descritas aqrn como utiles para el suministro pulmonar son utiles para el suministro intranasal de una composicion farmaceutica de la invencion. Otra formulacion adecuada para la administracion intranasal es un polvo grueso que comprende el ingrediente activo y que tiene una partroula media de alrededor de 0,2 a 500 micrometros. Tal formulacion se administra de una manera en la que se inhala, es dear, mediante inhalacion rapida a traves del conducto nasal desde un recipiente del polvo, mantenido proximo a las fosas nasales.
Las formulaciones adecuadas para administracion nasal pueden comprender, por ejemplo, desde alrededor de tan poco como 0,1% (p/p) como tanto como 100% (p/p) del ingrediente activo, y pueden comprender uno o mas de los ingredientes adicionales descritos aqrn. Una composicion farmaceutica de la invencion se puede preparar, envasar y/o vender en una formulacion adecuada para administracion bucal. Tales formulaciones pueden estar, por ejemplo, en forma de comprimidos y/o tabletas obtenidas usando metodos convencionales, y puede ser, por ejemplo, 0,1 a 20% (p/p) de ingrediente activo, comprendiendo el resto una composicion oralmente disolvible y/o degradable y, opcionalmente, uno o mas de los ingredientes adicionales descritos aqrn. Como alternativa, las formulaciones adecuadas para administracion bucal pueden comprender un polvo y/o una disolucion y/o suspension aerosolizada y/o atomizada que comprende el ingrediente activo. Tales formulaciones en polvo, aerosolizadas, y/o atomizadas, cuando se dispersan, pueden tener una partroula media y/o tamano de gotita en el intervalo de alrededor de 0,1 a alrededor de 200 nanometros, y pueden comprender ademas uno o mas de los ingredientes adicionales descritos aqrn.
Una composicion farmaceutica descrita aqrn se puede preparar, envasar y/o vender en una formulacion adecuada para la administracion oftalmica. Tales formulaciones pueden estar, por ejemplo, en forma de colirios, incluyendo,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
por ejemplo, una disolucion y/o suspension al 0,1/1,0% (p/p) del ingrediente activo en el veldculo Ifquido acuoso u oleoso. Tales gotas pueden comprender ademas agentes tamponantes, sales, y/o uno o mas de los ingredientes adicionales descritos aqm. Otras formulaciones oftalmicamente administrates que son utiles incluyen aquellas que comprenden el ingrediente activo en forma microcristalina y/o en una preparacion liposomica. Dentro del alcance de esta invencion se contemplan gotas para los ofdos y/o colirios.
Las consideraciones generales en la formulacion y/o fabricacion de agentes farmaceuticos se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21a ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
Administracion
Una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica descrita puede ser suministrada a un paciente y/u organismo antes, simultaneamente, y/o despues del diagnostico de una enfermedad, trastorno y/o afeccion. En algunos casos, una cantidad terapeutica de una composicion descrita se suministra a un paciente y/u organismo antes, simultaneamente, y/o despues del comienzo de los smtomas de una enfermedad, trastorno y/o afeccion. En algunos casos, la cantidad de conjugado descrito es suficiente para tratar, aliviar, mejorar, mitigar, retrasar el comienzo de, inhibir la progresion de, reducir la gravedad de, y/o reducir la incidencia de uno o mas smtomas o caractensticas de la enfermedad, trastorno y/o afeccion.
Las composiciones se pueden administrar usando cualquier cantidad y cualquier via de administracion eficaces para el tratamiento. La cantidad exacta requerida variara de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, edad y estado general del sujeto, de la gravedad de la infeccion, de la composicion particular, de su modo de administracion, de su modo de actividad, y similar. Las composiciones se pueden formular tfpicamente en forma unitaria de dosificacion para facilidad de administracion y uniformidad de dosificacion. Sin embargo, se entendera que el uso diario total de las composiciones de la presente invencion se decidira por el medico dentro del alcance del buen juicio medico. El nivel de dosis terapeuticamente eficaz espedfico para cualquier sujeto u organismo particular dependera de una variedad de factores, incluyendo el trastorno que se este tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del ingrediente activo espedfico empleado; la composicion espedfica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto; el tiempo de administracion, via de administracion, y velocidad de excrecion del ingrediente activo espedfico empleado; la duracion del tratamiento; farmacos usados en combinacion o coincidentemente con el ingrediente activo espedfico empleado; y factores similares bien conocidos en las tecnicas medicas.
Las composiciones farmaceuticas se pueden administrar mediante cualquier via. En algunos casos, las composiciones farmaceuticas se administran mediante una variedad de vfas, incluyendo oral, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intramedular, intratecal, subcutanea, intraventricular, transdermica, interdermica, rectal, intravaginal, intraperitoneal, topica (mediante polvos, unguentos, cremas, y/o gotas), mucosal, nasal, bucal, enterica, sublingual; mediante instilacion intratraqueal, instilacion bronquial, y/o inhalacion; y/o como una pulverizacion oral, pulverizacion nasal, y/o aerosol. Las vfas espedficamente contempladas son inyeccion intravenosa sistemica, administracion regional via suministro sangumeo y/o linfatico, y/o la administracion directa a un sitio afectado. En general, la via mas apropiada de administracion dependera de una variedad de factores, incluyendo la naturaleza del agente (por ejemplo, su estabilidad en el entorno del tubo digestivo), el estado del sujeto (por ejemplo, si el sujeto es capaz de tolerar la administracion oral), etc. Actualmente, la via oral y/o de pulverizacion nasal y/o de aerosol es la mas usada normalmente para suministrar directamente agentes terapeuticos a los pulmones y/o al sistema respiratorio. Sin embargo, el suministro de la composicion farmaceutica de la invencion puede tener lugar mediante cualquier via apropiada.
Los conjugados descritos de la invencion se pueden administrar a niveles de dosificacion suficientes para suministrar de alrededor de 0,001 mg/kg a alrededor de 100 mg/kg, de alrededor de 0,01 mg/kg a alrededor de 50 mg/kg, de alrededor de 0,1 mg/kg a alrededor de 40 mg/kg, de alrededor de 0,5 mg/kg a alrededor de 30 mg/kg, de alrededor de 0,01 mg/kg a alrededor de 10 mg/kg, de alrededor de 0,1 mg/kg a alrededor de 10 mg/kg, o de alrededor de 1 mg/kg a alrededor de 25 mg/kg de peso corporal del sujeto por dfa, una o mas veces al dfa, para obtener el efecto terapeutico deseado. La dosis deseada se puede suministrar tres veces por dfa, dos veces por dfa, una vez por dfa, dfas alternos, una vez cada tres dfas, cada semana, cada dos semanas, cada tres semanas, o cada cuatro semanas. En ciertos casos, la dosis deseada se puede suministrar usando administraciones multiples (por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce o mas administraciones).
En algunos casos, se describen “cocteles terapeuticos” que comprenden polipeptidos de la invencion. En algunos casos, el polipeptido descrito comprende una unica especie que se puede unir a multiples dianas. En algunos casos, diferentes polipeptidos descritos comprenden diferentes especies de restos seleccionadoras de dianas, y todas las especies de restos seleccionadoras de dianas diferentes se pueden unir a la misma diana. En algunos casos, diferentes polipeptidos descritos comprenden diferentes especies de restos seleccionadoras de dianas, y todas las especies de restos seleccionadoras de dianas diferentes se pueden unir a diferentes dianas. En algunos casos, tales dianas diferentes se pueden asociar con el mismo tipo celular. En algunos casos, tales dianas diferentes se pueden asociar con diferentes tipos celulares.
Se apreciara que se pueden emplear polipeptidos descritos y composiciones farmaceuticas descritas en terapias de combinacion. La combinacion particular de terapias (compuestos terapeuticos o procedimientos) para emplear en un
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
regimen de combinacion tendra en cuenta la compatibilidad de los compuestos terapeuticos y/o procedimientos deseados y el efecto terapeutico deseado a lograr. Se apreciara que las terapias empleadas pueden lograr un efecto deseado para el mismo fin (por ejemplo, un conjugado de la invencion util para detectar tumores se puede administrar concurrentemente con otro agente util para detectar tumores), o pueden lograr diferentes efectos (por ejemplo, control de cualesquiera efectos adversos).
Las composiciones farmaceuticas descritas se pueden administrar solas o en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos. Por “en combinacion con”, no se pretende implicar que los agentes se deben de administrar al mismo tiempo y/o se deben de formular juntos para el suministro, aunque estos metodos de suministro estan dentro del alcance de la invencion. Las composiciones se pueden administrar concurrentemente, antes, o subsiguientemente a uno o mas compuestos terapeuticos o procedimientos medicos deseados. En general, cada agente se administrara a una dosis y/o en un programa de tiempo determinado para ese agente. Adicionalmente, el suministro de las composiciones farmaceuticas descritas en combinacion con agentes que pueden mejorar su biodisponibilidad, reducir y/o modificar su metabolismo, inhibir su excrecion, y/o modificar su distribucion en el cuerpo.
La combinacion particular de terapias (compuestos terapeuticos y/o procedimientos) para emplear en un regimen de combinacion tendra en cuenta la compatibilidad de los compuestos terapeuticos y/o procedimientos deseados, y/o el efecto terapeutico deseado a lograr. Se apreciara que las terapias empleadas pueden lograr un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un polipeptido de la invencion se puede administrar concurrentemente con otro agente biologicamente activo usado para tratar el mismo trastorno), y/o pueden lograr diferentes efectos (por ejemplo, control de cualesquiera efectos adversos). En algunos casos, los polipeptidos de la invencion se administran con un segundo agente biologicamente activo que esta aceptado por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos de America.
Se apreciara ademas que los agentes biologicamente activos utilizados en esta combinacion se pueden administrar juntos en una unica composicion, o se pueden administrar separadamente en composiciones diferentes.
En general, se espera que los agentes biologicamente activos utilizados en combinacion se utilicen a niveles que no excedan los niveles a los que se utilizan individualmente. En algunas realizaciones, los niveles utilizados en combinacion seran menores que los utilizados individualmente.
En algunos casos, las composiciones farmaceuticas descritas se pueden administrar en combinacion con cualquier agente biologicamente activo o regimen terapeutico que sea util para tratar, aliviar, mejorar, mitigar, retrasar el comienzo de, inhibir la progresion de, reducir la gravedad de, y/o reducir la incidencia de uno o mas smtomas o caractensticas de cancer. Por ejemplo, las composiciones descritas se pueden administrar en combinacion con terapias tradicionales contra el cancer, incluyendo, pero sin limitarse a, cirugfa, quimioterapia, terapia de radiacion, terapia hormonal, inmunoterapia, terapia complementaria o alternativa, y cualquier combinacion de estas terapias.
En algunos casos, las composiciones descritas se administran en combinacion con cirugfa para eliminar un tumor. Debido a que la eliminacion total de un tumor con dano mmimo o sin dano al resto del cuerpo del paciente es tipicamente la meta del tratamiento contra el cancer, a menudo se lleva a cabo la cirugfa para eliminar ffsicamente parte o todo el tumor. Si la cirugfa es incapaz de eliminar completamente un tumor, se pueden emplear terapias adicionales (por ejemplo, quimioterapia, terapia de radiacion, terapia hormonal, inmunoterapia, terapia complementaria o alternativa).
En algunos casos, las composiciones descritas se administran en combinacion con terapia de radiacion. La terapia de radiacion (tambien conocida como radioterapia, terapia de rayos X, o irradiacion) es el uso de radiacion ionizante para matar las celulas del cancer y contraer los tumores. La terapia de radiacion se puede usar para tratar casi cualquier tipo de tumor solido, incluyendo canceres del cerebro, mama, cuello uterino, laringe, pulmon, pancreas, prostata, piel, estomago, utero, o sarcomas de tejidos blandos. La radiacion se puede usar para tratar leucemia y linfoma. La terapia de radiacion se puede administrar externamente via radioterapia de haces externa (EBRT) o internamente via braquiterapia. Tfpicamente, los efectos de la terapia de radiacion estan localizados y confinados a la region que se trata. La terapia de radiacion lesiona o destruye celulas tumorales en un area que se este tratando (por ejemplo un organo diana, tejido, y/o celula) danando su material genetico, evitando que las celulas tumorales crezcan y se dividan. En general, la terapia de radiacion intenta danar tantas celulas tumorales como sea posible, a la vez que limita el dano al tejido sano circundante. Por tanto, a menudo se administra en multiples dosis, permitiendo que el tejido sano se recupere entre fracciones.
En algunos casos, las composiciones descritas se administran en combinacion con inmunoterapia. La inmunoterapia es el uso de mecanismos inmunitarios contra los tumores, que se pueden usar en diversas formas de cancer, tales como cancer de mama (por ejemplo trastuzumab/Herceptin®), leucemia (por ejemplo gemtuzumab ozogamicin/Mylotarg®), y linfoma no de Hodgkin (por ejemplo rituximab/Rituxan®). En algunos casos, los agentes de inmunoterapia son anticuerpos monoclonales dirigidos contra protemas que son caractensticas de las celulas del cancer en cuestion. En algunos casos, los agentes inmunoterapeuticos son citocinas que modulan la respuesta del sistema inmunitario. En algunos casos, los agentes inmunoterapeuticos pueden ser vacunas.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
En algunos casos, las vacunas se pueden administrar para prevenir y/o retrasar el comienzo de cancer. En algunos casos, las vacunas contra el cancer previenen y/o retrasan el comienzo del cancer al evitar la infeccion por agentes infecciosos oncogenicos. En algunos casos, las vacunas contra el cancer previenen y/o retrasan el comienzo del cancer montando una respuesta inmunitaria contra epftopos espedficos del cancer. Para dar solo un ejemplo de una vacuna contra el cancer, se demostro que una vacuna experimental para los tipos 16 y 18 de HPV es 100% exitosa a la hora de prevenir la infeccion con estos tipos de HPV, y de este modo es capaz de prevenir la mayona de casos de cancer de cuello uterino (Harper et al., 2004, Lancet, 364:1757).
En algunos casos, las composiciones de la invencion se administran en combinacion con tratamientos medicos complementarios y alternativos. Algunas medidas complementarias ejemplares incluyen, pero no se limitan a, medicina botanica (por ejemplo uso de extracto de muerdago combinado con quimioterapia tradicional para el tratamiento de tumores solidos); acupuntura para manejar nauseas y vomitos asociados con quimioterapia y en el control del dolor asociado con cirugfa; oracion; enfoques psicologicos (por ejemplo “formacion de imagenes” o meditacion) para ayudar al alivio del dolor o mejorar el estado de animo. Algunas medidas alternativas ejemplares incluyen, pero no se limitan a, cambios en la dieta y de otros estilos de vida (por ejemplo dieta a base de plantas, la dieta de la uva, y la dieta de la col).
En algunos casos, las composiciones de la invencion se administran en combinacion con cualquiera de los tratamientos tradicionales contra el cancer descritos aqrn, y a menudo estan asociados con efectos secundarios desagradables, incomodos y/o peligrosos. Por ejemplo, el dolor cronico resulta a menudo de dano continuado al tejido debido al propio cancer o debido al tratamiento (es dear, cirugfa, radiacion, quimioterapia). Como alternativa, o adicionalmente, tales terapias estan asociadas a menudo con perdida de cabello, nauseas, vomitos, diarreas, estrenimiento, anemia, malnutricion, depresion del sistema inmunitario, infeccion, septicemia, hemorragia, neoplasmas secundarios, cardiotoxicidad, hepatotoxicidad, nefrotoxicidad, ototoxicidad, etc. De este modo, las composiciones descritas que se administran en combinacion con cualquiera de los tratamientos tradicionales contra el cancer descritos aqrn tambien se pueden administrar en combinacion con cualquier agente terapeutico o regimen terapeutico que sea util para tratar, aliviar, mejorar, mitigar, retrasar el comienzo de, inhibir la progresion de, reducir la gravedad de, y/o reducir la incidencia de uno o mas efectos secundarios del tratamiento contra el cancer. Por nombrar solo unos pocos ejemplos, el dolor se puede tratar con opioides y/o analgesicos (por ejemplo morfina, oxicodona, antiemeticos, etc.); las nauseas y los vomitos se pueden tratar con inhibidores de 5-HT3 (por ejemplo dolasetron/Anzemet®, granisetron/Quitril®, ondansetron/Zofran®, palonsetron/Aloxi®) y/o inhibidores de la sustancia P (por ejemplo aprepitant/Emend®); la inmunosupresion se puede tratar con una transfusion sangumea; la infeccion y/o la septicemia se pueden tratar con antibioticos (por ejemplo penicilinas, tetraciclinas, cefalosporinas, sulfonamidas, aminoglucosidos, etc.); y asf sucesivamente.
En algunos casos, las composiciones descritas se pueden administrar y/o los metodos de diagnostico descritos se pueden llevar a cabo en combinacion con cualquier agente terapeutico o regimen terapeutico que sea util para diagnosticar uno o mas smtomas o caractensticas del cancer (por ejemplo detectar la presencia de y/o localizar un tumor). En algunos casos, los conjugados descritos se pueden usar en combinacion con uno o mas agentes de diagnostico diferentes. Por dar solo un ejemplo, los conjugados usados para detectar tumores se pueden administrar en combinacion con otros agentes utiles en la deteccion de tumores. Por ejemplo, los conjugados descritos se pueden administrar en combinacion con biopsia tradicional de tejidos, seguido de tincion inmunohistoqmmica y ensayos serologicos (por ejemplo ensayo de antfgeno serico de la prostata). Como alternativa, o adicionalmente, los conjugados descritos se pueden administrar en combinacion con un agente de contraste para uso en barridos de tomograffa computerizada (CT) y/o MRI.
Kits
Se describe una variedad de kits que comprenden uno o mas de los polipeptidos de la invencion. Por ejemplo, se describe un kit que comprende un polipeptido de la invencion e instrucciones para uso. Un kit puede comprender multiples polipeptidos diferentes. Un kit puede comprender cualquiera de un numero de componentes o reactivos adicionales, en cualquier combinacion. Todas las diversas combinaciones no se exponen explfcitamente, pero cada combinacion se incluye en el alcance de la descripcion.
Segun ciertos casos, un kit puede incluir, por ejemplo, (i) uno o mas polipeptidos de la invencion y uno o mas agentes biologicamente activos particulares a suministrar; (ii) instrucciones para administrar el conjugado a un sujeto que lo necesite.
Los kits incluyen tipicamente instrucciones que pueden comprender, por ejemplo, protocolos y/o describir condiciones para la produccion de los polipeptidos de la invencion, la administracion de los polipeptidos de la invencion a un sujeto que lo necesite, el diseno de nuevos polipeptidos de la invencion, etc. Los kits incluiran generalmente una o mas vasijas o recipientes, de manera que algunos o todos los componentes y reactivos individuales se pueden guardar separadamente. Los kits tambien pueden incluir un medio para encerrar los recipientes individuales en confinamiento relativamente cerrado para la escala comercial, por ejemplo una caja de plastico, en la cual se pueden colocar instrucciones, materiales de envasado tales como styrofoam, etc. Puede estar presente en o dentro del kit un identificador, por ejemplo un codigo de barras, una etiqueta de identificacion de radiofrecuencia (ID), etc., o en una o mas de las vasijas o recipientes incluidos en el kit. Se puede usar un
5
10
15
20
25
30
35
identificador, por ejemplo, para identificar de forma ineqmvoca el kit para los fines de control de calidad, control de inventario, seguimiento, movimiento entre oficinas, etc.
Ejemplos
Ejemplo 1. Cosido de peptidos alfa-helicoidales mediante metatesis de cierre de anillo en tandem.
Para el bis-aminoacido olefrnico que proporciona la union espiro del peptido cosido, se escogio bis-pentenilglicina (B5) (Figura 1D). Los estudios con grapas individuales hidrocarbonadas han establecido que una longitud de cadena de cinco carbonos en B5 es optima en el extremo C-terminal de la grapa i,i+4, cuando esta configurado S y se combina con un resto S5 N-terminal; y en el extremo N-terminal de la grapa i,i+7, cuando esta configurado R y se combina con un resto S8 C-terminal. (Schafmeister et al., J. Am. Chem. Soc. (2000) 122:5891-5892). Los peptidos que contienen un S5 N-terminal (i), B5 central (i+4) y S8 C-terminal (i+4+7) poseen cuatro olefinas terminales, que son equivalentes electronicamente pero estan diferenciadas regioqmmicamente en virtud de su union al armazon peptidico.
Considerando solo rutas de interaccion intramoleculares, RCM en tandem podna producir tres productos regioisomeros, 2, 3 y 4 (Figura 1A). De particular interes fue la posibilidad de que las dos olefinas en B5 pueden reaccionar preferentemente entre sf durante RCM (reaccion a), debido a que el anillo de 9 miembros resultante sena mas pequeno que cualquiera de los producidos por RCM entre restos.
Para investigar todas las rutas posibles de reaccion, se volvio a estudios de modelos examinando cada uno aisladamente o usando la secuencia del peptido C de ARNasa A (Bierzynski, A.; Kim, P. S.; Baldwin, R. L. Proc. Acad. Sci. U.S.A. 1982, 79, 2470-2474). Un peptido modelo disenado para ensayar la reaccion a al incorporar solo B5 fue un mal sustrato para RCM (Tabla 5, entrada II), probablemente debido a la constriccion anular en el estado de transicion que conduce al producto ciclononenilo. Una busqueda en la bibliograffa no produjo ningun ejemplo dado a conocer de RCM que conduce a producto de ciclononenilo. El ester etflico de Fmoc aminoacido B5 tambien fracaso a la hora de formar el producto ciclononemlico en condiciones similares; en su lugar, se formo como producto exclusivo un producto de metatesis de 18 miembros dimerico (Esquema 2).
Tabla 5. Secuencias de sustratos peptfdicos y porcentaje de conversiones para la reaccion de metatesis
Secuencia del sustrato8 % conversionb
SEC ID n° Modelado Rxn 2h +2hc
I
Ac-EWAETAAAKFLAAHA, 9 SEC ID 1 -
II
Ac-EWAETAABsKFLAAHA SEC ID 2 a <2d O CM V
III
Ac-EWASsTAAAKFLAAHSs SEC ID 3 b <2d 0 CM V
IV
Ac-EWASaTAARaKFLAAHA SEC ID 4 c <2d 0 CM V
V
Ac-EWAETAASaKFLAAHSs SEC ID 5 c 48 -
VI
Ac-EWASaTAASaKFLAAHA SEC ID 6 e >98 -
VII
Ac-EWAETAARaKFLAAHSa SEC ID 7 >98 -
VIII
Ac-EWASaTAASaKFLAAH*e SEC ID 8 (producto 6) 98
IX
Ac-EWA*TAAR5KFLAAHS8e SEC ID 9 (producto 5) >98
X
Ac-EWAS5TAABaKFLAAHS8 SEC ID 10 (producto 4) >98
XI
Ac-EWASaTAABaKFLRaAHA SEC ID 11 (producto 8) >98
a La metatesis se llevo a cabo sobre soporte solido con el peptido completamente protegido usando 20% en moles de catalizador de Grubbs4b en dicloroetano. b El porcentaje de conversion [producto/(producto + material de partida)] se determino mediante HPLC de fase inversa tras la escision de la resina. c Rendimiento de producto tras una segunda reaccion de metatesis de 2 horas usando catalizador reciente. d No se detecto producto de RCM. e El asterisco representa acido alfa-aminoisobutmco (Aib), que se incorporo para imitar el efecto estabilizador de la helice de los aminoacidos alfa,alfa-disustituidos S5 y S8. f Producto de RCM doble.
Un peptido configurado para ensayar la reaccion b tambien fracaso a la hora de producir cantidades apreciables de producto (entrada III, Tabla 5). Estos resultados indican asf que la ruta de RCM en tandem a+b esta desfavorecida, y las dos alternativas que quedan fueron c+d y e+f. En peptidos modelos, la reaccion c fracaso, y d dio solo rendimientos modestos (entradas IV y V, respectivamente). Por otro lado, ambas reacciones e y f transcurrieron
5
10
15
20
25
30
35
40
45
eficientemente (entradas VI y VII, respectivamente), como se esperaba a partir de estudios previos (vease Schafmeister, C. E.; Po, J.; Verdine, G. L. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 5891-5892). La selectividad exquisita de RCM en estos peptidos es claramente evidente a partir de la comparacion de la entrada VI con IV, en la cual la inversion de un unico centro estereogenico provoca que fracase una reaccion casi cuantitativa.
De las seis reacciones mono-RCM, las dos mas eficientes fueron de lejos e y f. En caso de que esta reactividad preferentemente sea retenida con un peptido que contiene las cuatro ataduras olefrnicas requeridas para introducir una helice cosida, entonces la ruta e+f puede estar favorecida suficientemente para producir limpiamente el producto 4. Para ensayar esto, se sintetizo el peptido 1 y se sometio a RCM en las mismas condiciones que las usadas en las reacciones de componentes, despues se desprotegio el peptido, y se analizaron los productos mediante LCMS. Un unico pico de producto dio cuenta del 90% de la mezcla de productos, siendo el resto material de partida sin reaccionar. Este producto tuvo la masa molecular esperada del producto de metatesis en tandem (es dear, 1 menos 2 equivalentes en moles de etileno). La degradacion de Edman revelo que solo los aminoacidos que contienen olefinas se habfan alterado en la reaccion de RCM. Sometiendo 1 unido a resina a una segunda ronda de RCM, se pudo incrementar la conversion al producto en mas del 98%. Los resultados de las reacciones mono-RCM habfan sugerido que 4 es la estructura mas probable para el producto de RCM en tandem, y esta asignacion se confirmo mediante analisis computacional de los dos productos cosidos posibles, 3 y 4; el modelo molecular indico que el isomero de doble enlace de energfa mas baja del producto 4 es energeticamente menor que el isomero mas estable de 3 en ~15 kcal/mol. Esto es debido en parte a tres interacciones syn-pentanicas que surgen en el producto 3. El analisis computacional indico ademas una preferencia de ~2,5 kcal/mol por la olefina /,/+4 para estar configurada en as; la olefina /,/+7 no tuvo tal desplazamiento configuracional, y por lo tanto probablemente domina la preferencia intrmseca del catalizador para producir olefinas trans.
Se llevaron a cabo medidas de dicrofsmo circular (CD) para determinar los efectos del cosido sobre preferencias conformacionales y estabilidad termica de los peptidos. El peptido 4 cosido presento la signatura de CD caractenstica de helices a, pero se vio menos afectado por el incremento de la temperatura que los peptidos 5 y 6 cosidos una sola vez (Figura 2A, 2B, y 3B). De hecho, mientras que 5 sufrio una transicion de fusion cooperativa a 57°C, 4 retuvo mas del 50% de su helice alfa incluso a 95°C (vease la Figura 4 para datos de fusion adicionales). La mayor estabilidad de la helice del peptido 4 que el 5 estuvo acompanada de una resistencia mejorada a la digestion tnptica; incuso en presencia de un amplio exceso molar de tripsina, el peptido 4 cosido mostro una semivida de casi tres horas (172 min., Fig. 2C).
Para investigar la posibilidad de formar peptidos cosidos que tienen la constitucion /+4+4, se aplicaron nuevamente las reglas de semisitio para disenar el peptido 7 (Tabla 1, entrada XI). Este sustrato tambien sufrio RCM eficiente, conduciendo a un producto doblemente reticulado. El analisis computacional indico que ambas olefinas en el producto 8 cosido (Figura 1C) tendna que estar configurado en cis a fin de formar una helice alfa estable. Aunque 8 claramente mostro un caracter helicoidal mayor que el peptido 5 grapado y menor que el del peptido 4 cosido /+4+7, el comportamiento de fusion aparentemente complejo de 8 excluyo la determinacion exacta de Tm.
Experimento general. Se usaron disolventes y reactivos comercialmente disponibles segun se recibieron, excepto que se indique de otro modo. El tetrahidrofurano (THF) se destilo a partir de sodio metalico en presencia de benzofenona en nitrogeno seco. El diclorometano (CH2O2) se destilo a partir de hidruro de calcio en nitrogeno seco. Las reacciones que implican reactivos sensibles a la humedad se llevaron a cabo en una atmosfera inerte de argon seco. Todo el material de vidrio se seco antes del uso, y todas las transferencias de lfquidos se llevaron a cabo usando jeringuillas y agujas secas. Todos los espectros de RMN se registraron en un espectrometro modelo Varian Mercury 400. Los desplazamientos qmmicos (8) para los espectros de RMN 1H y 13C se dan en ppm con respecto a los protones o carbonos del disolvente residual, respectivamente. Los espectros de masas ESI de alta resolucion se obtuvieron usando un espectrometro de masas LCT (Micromass Inc., Beverly, MA). Los peptidos se purificaron mediante HPLC de fase inversa con una columna de fase inversa Agilent C18 de 9,4 x 250 mm usando una HPLC serie Agilent 1100. El analisis de los peptidos purificados se llevo a cabo en LC serie Agilent 1100/trampa de electropulverizacion MSD con una columna de fase inversa Agilent C18 de 3,5 x 150 mm.
Esquema 1. Smtesis de bis-pentenil glicina B5 protegida con Fmoc
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen81
2-(Difenilmetilenamino)-2-(pent-4-enil)hept-6-enoato de etilo (11). Se uso un procedimiento descrito previamente para dialquilacion de ester efflico de /V-(difenilmetilen)glicina 10 despues de modificaciones (vease Denmark, S. E.; Stavenger, R. A.; Faucher, A.-M.; Edwards, J. P. J. Org. Chem. 1997, 62, 3375-3389): A una disolucion agitada de ester etnico de N-(difenilmetilen)glicina 10 (13,63 g, 51 mmoles) en THF (250 ml) se anadio una disolucion de KHMDS (11,2 g, 56,1 mmoles, 1,1 equiv.) en THF (56 ml) via una canula a -78°C durante 15 min. Despues de agitar a -78°C durante 1 h, la disolucion de color naranja resultante se trato con 5-yodo-1-penteno (12 g, 61,2 mmoles, 1.2 equiv.). La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se agito durante 2 h. La suspension resultante se enfrio a -40°C, y se anadio otra disolucion de KHMDS (15,3 g, 76,5 mmoles, 1,5 equiv.) en THF (77 ml) via una canula durante 15 min. y se agito durante 1 h. Despues se anadio rapidamente a la mezcla de color borgona
5- yodo-1-penteno (16 g, 81,6 mmoles, 1,6 equiv.), y la reaccion se dejo calentar hasta la temperatura ambiente toda la noche (16 h). La reaccion se paralizo mediante adicion de disolucion saturada de NH4Cl en agua (100 ml). Los organicos se extrajeron con acetato de etilo (2 x 150 ml), se lavaron con disolucion de Na2S2O3 y despues con salmuera. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro a presion reducida. El residuo resultante se seco a vach toda la noche, y se uso para la siguiente reaccion sin purificacion adicional: RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,83-7,12 (m, 10H), 5,80 (m, 2H), 5,02 (dd, J = 17,2, 1,6 Hz, 2H), 4,96 (dd, J = 10,4, 1,6 Hz, 2H), 3,74 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,05 (dd, J = 14,0, 7,2 Hz, 4H), 1,92 (m, 4H), 1,45 (m, 4H), 1,13 (t, J = 6,8 Hz, 3H); RMN 13C (100 MHz, CDCla) 8 174,8, 166,0, 141,3, 138,9, 128,5, 128,2, 127,9, 115,0, 69,2, 60,5, 37,5, 34,4, 23,3, 14,2; HRMS (ESI) m/z para C27H34NO2 [M+H]+ calculado 404,2589, encontrado 404,2577.
2-(((9H-Fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-2-(pent-4-enil)hept-6-enoato de etilo (12). A una disolucion agitada de 2-(difenilmetilenamino)-2-(pent-4-enil)hept-6-enoato de etilo 11 bruto (18,2 g, 45,1 mmoles) en eter efflico (200 ml) se anadio una disolucion 6N de acido clorhfdrico (45 ml) a 0°C durante 45 min., y la mezcla resultante se agito durante otros 15 min. Los organicos se extrajeron en eter efflico (2 x 100 ml), y la capa eterea combinada se concentro. El residuo se disolvio en acetona (75 ml), a la que se anadieron consecutivamente una disolucion de N- (9-fluorenilmetoxicarboniloxi)succinimida (16 g, 47,5 mmoles, 1,05 equiv.) en acetona (75 ml) y una disolucion de carbonato de sodio (19,1 g, 180,4 mmoles, 4,0 equiv.) en agua (150 ml). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 16 h. El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml), y la capa organica combinada se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna en gel de sflice (eluyendo con acetato de etilo al 7% en n-hexanos) para dar 12 como un solido blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,77 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,32 (dt, J = 7,2, 0,8 Hz, 2H), 5,90 (br s, 1H), 5,75 (m, 2H), 4,99 (d, J = 17,6 Hz, 2H), 4,95 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 4,39 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,25 (m, 3H), 2,35 (dt, J = 12,8, 4,0 Hz, 2H), 2,02 (m, 4H), 1,76 (dt, J = 12,8, 4,0 Hz, 2H) 1,39 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,06 (m, 2H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 8 174,2, 154,0, 144,2, 141,6, 138,5, 127,9, 127,3, 125,3, 120,2, 115,1, 66,3, 64,2, 62,1, 47,6, 35,3, 33,6, 23,6, 14,5; HRMS (ESI) m/z para C29H36NO4 [M+H]+ calculado 462,2644, encontrado 462,2637.
Acido 2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-2-(pent-4-enil)hept-6-enoico (Br). Se uso un procedimiento descrito previamente para desalquilacion de esteres despues de modificaciones (vease Node et al., J. Org. Chem. 1981, 46, 1991): A una disolucion agitada de bromuro de aluminio (22,4 g, 84,0 mmoles, 3,0 equiv.) en sulfuro de metilo (90 ml) se anadio lentamente una disolucion de 2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-2-(pent-4-enil)hept-
6- enoato de etilo 12 (12,7 g, 27,5 mmoles) en diclorometano (90 ml) a 0°C durante 15 min. La mezcla resultante se dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se agito durante 24 h. La mezcla de reaccion se vertio en agua y se acidifico con HCl diluido. El producto se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml), y la capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro a presion reducida. El solido amarillento residual se purifico mediante cromatograffa en columna en gel de sflice (eluyendo con metanol al 7% en diclorometano) para dar Br como un solido blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 9,94 (bs, 1H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,33 (dt, J = 7,6, 0,8 Hz, 2H), 5,75 (m, 2H), 5,00 (d, J = 18,8 Hz, 2H), 4,96 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 4,42 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,23 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 2,34 (dt, J = 12,8, 3,6 Hz, 2H), 2,04 (m, 4H), 1,82 (dt, J = 12,8, 3,6 Hz, 2H) 1,40 (m, 2H), 1,17 (m, 2H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 8 179,2, 154,2, 144,1, 141,6, 138,3, 128,0,
5
10
15
20
25
30
35
40
127,3, 125,2, 120,3, 115,2, 66,5, 64,1, 47,5, 35,2, 33,6, 23,5; HRMS (ESI) m/z para C27H31NO4 [M+H]+ calculado 434,2331, encontrado 434,2334.
Esquema 2. Metatesis de ester et^lico de bis-pentenil glicina protegida con Fmoc 12
imagen82
Metatesis de cierre del anillo de ester etilico de bis-pentenil glicina protegida con Fmoc 12. Una disolucion de ester etflico de bis-pentenil glicina protegida con Fmoc 12 (116 mg, 0,25 mmoles) en 1,2-dicloroetano (desgasificado, 50 ml para 0,005M) se agito en presencia de catalizador Grubbs de 1a generacion (41 mg, 0,05 mmoles, 20% en moles) a temperatura ambiente. Despues de 19 horas, los datos de LC/MS procedentes de la mezcla de reaccion mostraron que solo quedaba 5% de material de partida sin reaccionar, y que se formaron al menos cinco isomeros diferentes de producto ciclado dimerico 15. La presencia de producto ciclado monomerico 13 no se detecto. El intermedio 14 no se detecto, indicando que la segunda metatesis (RCM intramolecular) pudo transcurrir rapidamente. Despues de que se elimino a presion reducida, los productos se purificaron mediante cromatograffa en columna sobre gel de silice (eluyendo con 12,5% de acetato de etilo en n-hexanos) como una espuma blanca: RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,78-7,75 (m, 4H), 7,65-7,61 (m, 4H), 7,42-7,37 (m, 4H), 7,34-7,29 (m, 4H), 6,01 (br s, 0,6H), 5,95 (br s, 0,3H), 5,92 (br s, 1,1H), 5,19-5,11 (m, 4H), 4,39 (d, J = 7,2 Hz, 4H), 2,47-2,41 (m, 2H), 2,26-2,20 (m, 4H), 2,06-1,66 (m, 10H), 1,54-1,31 (m, 10H), 1,04-0,76 (m, 4H); HRMS (ESI) m/z para C54H66N3O8 [M+NH4]+ calculado 884,4850, encontrado 884,4857.
Sintesis peptidica. Los peptidos se prepararon usando qmmica de Fmoc en resina Rink Amide MBHA (NovaBiochem) con una capacidad de carga de 0,66 mmoles/g. La resina seca se hincho con 1 -metil-2-pirrolidinona (NMP) durante 15 min. antes del uso. El grupo protector Fmoc se elimino mediante tratamiento con piperidina al 25% en NMP (3 x 5 min.). Los aminoacidos naturales se acoplaron durante 30 min. usando hexafluorofosfato de 2-(6- cloro-1-H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilaminio (HCTU) como el agente activante, 10 equivalentes de aminoacido protegido con Fmoc, y 20 equivalentes de diisopropil etilamina (DIPEA) en NMP. Para el acoplamiento de aminoacidos no naturales que poseen olefinas, se uso un tiempo de reaccion de 2 horas con 4 equivalentes de aminoacido y 8 equivalentes de DIPEA. Despues de cada reaccion de acoplamiento o desproteccion, la resina se lavo con NMP (3 x 3 min.), CH2O2 (5 x 3 min.), y NMP (3 x 3 min.). Despues de la desproteccion final de Fmoc, el termino N libre se acetilo mediante tratamiento con 30 equivalentes de anhfdrido acetico y 60 equivalentes de DIPEA en NMP durante 2 horas.
Metatesis y purificacion. La metatesis de cierre del anillo de los peptidos protegidos terminalmente en N unidos a resina se llevo a cabo usando 20% en moles de catalizador de Grubbs en 1,2-dicloroetano (DCE) desgasificado, durante 2 horas a temperatura ambiente. Cuando la metatesis estuvo incompleta, la disolucion de la reaccion se dreno y la resina se trato con catalizador reciente durante otras 2 horas. La resina se lavo con DCE (5 x 3 min.), CH2Cl2 (5 x 3 min.), y metanol (3 x 3 min.), y entonces se seco a vacfo toda la noche. Los peptidos se escindieron de la resina mediante tratamiento con una mezcla de acido trifluoroacetico/triisopropilsilano/agua (95/2,5/2,5) durante 2 horas, y se precipito por adicion de eter dietilico fno. El precipitado se recogio mediante centrifugacion y se lavo dos veces con eter dietilico fno. Los peptidos brutos se disolvieron en metanol, se filtraron para eliminar la resina, y se purificaron mediante HPLC de fase inversa para dar los productos peptfdicos puros.
Espectrometria de masas mediante ionizacion por pulverizacion (ESI-MS).
Peptido 9. ESIMS para C75H111N20O21 [M + H]+ calculado 1627,8, encontrado 1627,6.
Peptido 4. ESIMS para C91H137N20O19 [M + H]+ calculado 1814,0, encontrado 1814,0.
Peptido 6. ESIMS para C82H123N20O19 [M + H]+ calculado 1691,9, encontrado 1691,6.
Peptido 5. ESIMS para C85H129N20O19 [M + H]+ calculado 1734,0, encontrado 1734,0.
Peptido 8. ESIMS para C88H131N20O19 [M + H]+ calculado 1772,0, encontrado 1772,0.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Dicroismo circular. Los peptidos se disolvieron en agua hasta las concentraciones descritas, y las concentraciones se determinaron mediante espectroscop^a de absorbancia (coeficiente de extincion para triptofano, 8280 = 5690 cm-1). Los espectros de dicrofsmo circular se recogieron en un espectropolarimetro Jasco J-710 equipado con un controlador de temperatura que usa los siguientes parametros de medida estandar: resolucion por etapas de 0,5 nm, velocidad 20 nm/s, 10 acumulaciones, respuesta 1 s, anchura de banda 1 nm, longitud de recorrido 0,1 cm. Todos los espectros se convirtieron a una escala uniforma para elipticidad molar despues de la resta del fondo. Los espectros de CD de cada peptido (94-100 |iM) dependientes de la temperatura se registraron a temperaturas variables (4°C y cada 10°C desde 10°C hasta 90°C) de 260 a 185 nm. Las medidas de CD con concentraciones variables (18, 48, 70, y 118 |iM) del peptido 4 se llevaron a cabo a 20°C. Para generar curvas de desenrollamiento termico, la elipticidad a 222 nm para cada peptido (94-100 |iM) se midio cada 1°C desde 4 hasta 95°C, con una pendiente de temperatura de 3°C/min. Para obtener Tm, se analizaron las curvas de desenrollamiento termico usando un modelo de dos estados como se describe previamente con un intervalo de confianza de 95% (vease Favrin, G.; Irback, A.; Samuelsson, B.; Wallin, S. Biophysic. J. 2003, 85, 1457-1465). Los peptidos cosidos 4 y 8 no tuvieron un punto de transicion de fusion cooperativo en este intervalo de temperatura, y por lo tanto su Tm no se pudo determinar mediante este metodo. Sin embargo, el peptido 4 retuvo mas del 50% de su helice alfa incluso a 95°C.
Ensayo de digestion peptidica. 0,4 ml de tripsina inmovilizada en agarosa (Pierce, n° de catalogo 20230) se lavaron con 0,8 ml de un tampon de digestion (tampon NH4HCO3 0,1 M, pH 8,0). El gel se separo del tampon despues de cada lavado mediante centrifugacion. La enzima lavada se suspendio en 1,6 ml del tampon de digestion. Se mezclaron 350 |il de una disolucion peptidica (24 |iM en el tampon de digestion con 150 |il de la suspension enzimatica, y la mezcla resultante se incubo con agitacion rapida a temperatura ambiente durante 10, 30, 90, 135, 180 minutos. La incubacion se paralizo separando por filtracion la enzima, y el sustrato residual en el filtrado se cuantifico mediante deteccion de picos a base de HPLC a 280 nm. El ensayo de digestion presento cinetica de primer orden. La semivida, t-i/2, se determino mediante analisis de regresion lineal usando la grafica de Kaleida (Synergy Software) a partir de una grafica de ln[S] frente al tiempo (min.) (t-i/2 = ln2/pendiente, pendiente: 4,04 ± 0,16 x 10-5 min-1 (4); 7,11 ± 0,66 x 10-5 min-1 (5)).
Estudio de formacion de modelos moleculares. Se llevo a cabo una busqueda conformacional de Monte Carlo para localizar todas las conformaciones de baja energfa de cada enlazador en el estado helicoidal. Para generar las conformaciones de partida para la busqueda conformacional de MC, se construyo un peptido de polialanina de 15 restos con una conformacion helicoidal de mano derecha usando MacroModel's Maestro GUI (Macromodel, v.9.1, Schrodinger, LLC, Nueva York, NY, 2005). Se anadieron manualmente reticulaciones de hidrocarburos, y se minimizaron completamente mientras que todos los atomos no reticuladores se mantuvieron congelados. Para cada isomero, se realizaron dos busquedas conformacionales de Monte Carlo de 10.000 etapas distintas. Para todos los calculos, las energfas se evaluaron usando el campo de fuerza OPLS2005, segun se implementa en Macromodel (Macromodel, v.9.1, Schrodinger, LLC, Nueva York, NY, 2005). Para todas las minimizaciones, se empleo el metodo de gradiente de conjugado de Polak-Ribiere (PRCG), y el criterio de convergencia para la minimizacion de la norma del gradiente se ajusto a <0,05 kJ/mol-A. Se empleo el tratamiento de solvatacion GB/SA (Still, W. C.; Tempczyk, A.; Hawlely, R. C.; Hendrickson, T. A., A General Treatment of Solvation for Molecular Mechanics. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 6127-6129.), modelando el disolvente como cloroformo a medida que todas las reacciones de metatesis se llevaron a cabo en 1,2-dicloroetano. Par truncar los terminos electrostatico y GB, se emplearon cortes de dipolos enlazados. Los cortes no enlazados fueron los siguientes: 8 A en Van der Waals, 99999,0 A en carga-carga (efectivamente infinito), 203/2 A (89,4 A) en carga-dipolo, y 20 A en dipolo-dipolo. Se colocaron restricciones armonicas (100 kJ/mol) en cada angulo diedrico de la cadena principal, para mantener la conformacion helicoidal a lo largo de la busqueda. En cada etapa de la busqueda de Monte Carlo, se seleccionaron 2-5 diedros reticuladores al azar, y sus valores se ajustaron en 0-180°. El enlace C-C C-terminal adyacente a cada olefina se rompio temporalmente durante cada etapa - permitiendo perturbaciones diedricas a lo largo del reticulador - y despues se volvieron a unir despues de la modificacion diedrica. Despues de cada etapa hasta 500, se llevaron a cabo etapas de minimizacion - si la convergencia no se logro en menos etapas - y se guardaron las conformaciones en 50 kJ del mmimo global. Despues de la busqueda, todas las estructuras restantes se minimizaron completamente, y se mantuvieron todas las conformaciones en 15 kJ del mmimo global, mientras que se eliminaron las estructuras redundantes (RMSD < 0,25 A). El numero de estructuras obtenidas despues de reunir las conformaciones obtenidas a partir del segundo experimento con las obtenidas a partir del primer experimento fue insignificante, sugiriendo que se habfa explorado completamente el espacio conformacional.
Estudio de formacion de modelos molecular del sistema i.i+4.i+4+7 (peptido 4 frente a 3). La formacion de modelos moleculares sugiere que el isomero del producto 4 con doble enlace de energfa mas baja es menor en energfa que el isomero mas estable de 3 en ~15 kcal/mol (Tabla 6). Esto es debido en parte a tres interacciones syn- pentano que surgen en el producto 3: dos estan localizadas en la union espiro, mientras que una esta localizada en la union N-terminal de la grapa (Figura 11, C y D). En el producto 4, tambien se observa una preferencia de ~2,5 kcal/mol por un enlace doble cis en la grapa i,i+4. Aunque no hay preferencia entalpica aparente por la orientacion de doble enlace en la grapa i,i+7, parece que el enlace doble cis esta entropicamente favorecido, puesto que hay mas estados de baja energfa presentes para este isomero (31 frente a 18, Tabla 6).
Tabla 6.
5
10
15
20
25
Energfa (kcal/mol)a Conformacionesb
i,i+4.i+4+7
Peptido 4 Peptido 3 Peptido 4 Peptido 3
cis/cis
0,1 (-466,4) 15,3 (-451,2) 31 25
cis/trans
0,0 (-466,5) 15,8 (-450,7) 18 61
trans/cis
2,5 (-464,0) 14,9 (-451,6) 16 32
trans/trans
2,4 (-464,1) 15,0 (-451,5) 9 45
a La energfa es aquella del mmimo global con respecto al mmimo global del isomero de ene^a mas baja; las energfas absolutas se dan entre parentesis. b El numero de conformaciones localizadas en 15 kJ/mol (3,59 kcal) del mmimo global de cada isomero.
Estudio de formacion de modelos moleculares del sistema i.i+4.i+4+4 (peptido 8 frente a 16). La formacion de modelos moleculares sugiere que el isomero del producto 8 de enlace doble de energfa mas baja es menor en energfa que el isomero mas estable de 16 en ~14 kcal/mol (Tabla 7). Esto es debido en parte a cuatro interacciones syn-pentano que estan presentes en el producto 16: dos estan localizadas en la union espiro, mientras que una esta localizada en cada una de las uniones terminales de la reticulacion a la cadena principal peptfdica (Figura 12, C y D). Se observa que el isomero cis/ds del producto 8 es el mas energeticamente favorable. La adicion de un enlace doble trans en el enlace i,i+4 es desfavorable en ~2 kcal, mientras que la sustitucion del enlace doble cis por un enlace doble trans en la grapa i+4,i+4+4 cuesta ~6 kcal. De forma interesante, el isomero de energfa mas baja para el producto 16 es el isomero trans/trans. La adicion del enlace cis N-terminal cuesta ~0,5 kcal, mientras que hacer esta sustitucion en el enlace C-terminal esta desfavorecida en ~1,5 kcal.
Tabla 7.
Energfa (kcal/mol)a Conformacionesb
i,i+4.i+4+4
Peptido 8 Peptido 16 Peptido 8 Peptido 16
cis/cis
0,0 (-462,0) 15,6 (-446,3) 4 16
cis/trans
6,1 (-455,9) 14,1 (-447,9) 12 8
trans/cis
2,3 (-459,7) 15,0 (-446,9) 8 17
trans/trans
8,0 (-453,9) 13,5 (-448,5) 19 8
a La energfa es aquella del mmimo global con respecto al mmimo global del isomero de energfa mas baja; las energfas absolutas se dan entre parentesis. b El numero de conformaciones localizadas en 15 kJ/mol (3,59 kcal) del mmimo global de cada isomero.
Ejemplo de multiples cosidos. Para investigar la posibilidad de peptidos estabilizados mediante tres y mas reticulaciones, se diseno el peptido 17 (Figura 13) para contener S5 en i, dos B5 en i+4 e i+8, y S5 en i+12 sobre
soporte solido, y se sometio a metatesis de cierre del anillo usando catalizador de Grubbs al 30% en disolvente dicloroetanico. Se extrajeron de la vasija de reaccion en el momento indicado pequenas porciones de la resina que contiene el peptido (Figura 14), y los productos se analizaron mediante LcMs despues de la escision. Los resultados de LCMS muestran claramente la formacion de intermedios grapados una sola vez y grapados dos veces, la mayona de los cuales se consumieron eventualmente. Un unico pico de producto dio cuenta del 90% de la mezcla de productos, que tuvo la masa molecular esperada del producto de reticulacion triple (peptido 24). Un peptido modelo que posee B5 en i e i+4 (peptido 25 en la Figura 15) no produjo el compuesto 27 grapado dos veces, proporcionando solo el producto 26 grapado una vez. Ademas, un peptido modelo que contiene R5 en i y S5 en la posicion i+4 (peptido 28) no sufrio RCM para producir el peptido 29 (Figura 15). Los resultados de este estudio modelo indicaron que el peptido 24, como se representa en la Figura 13, es la estructura mas probable para el producto triplemente reticulado. Este resultado sugiere que tambien se pueden introducir cuatro o mas reticulaciones al sistema peptfdico mediante diseno racional.
Ejemplo 2. Peptidos cosidos adicionales
Peptidos cosidos adicionales I: otros analogos de ARNasas A
Tabla 8.
Peptido Ia:
AC-R8WAETAAB5KFLR5AHA-NH2 (SEC ID 12) [ESIMS para C91H138N20O19 [M/2 + H]+ calc. 907,5, encont. 907,6]
Peptido Ib:
AC-R8WAETAAB5KFLAAHS8-NH2 (SEC ID 13) [ESIMS para C94H144N20O19 [M/2 + H]+ calc. 928,5, encont. 928,4]
Peptido Ic:
Ac-EWAR5TAAB5KFLS5AHA-NH2 (SEC ID 14) [ESIMS para C88H132N20O19 [M/2 + H]+ calc. 886,5, encont. 886,4]
Peptido Id:
Ac-S5EWAB5TAAB5KFLS5AHA-NH2 (SEC ID 15) [ESIMS para C98H147N21O20 [M/2 + H]+ calc. 969,1, encont. 968,8]
Peptido Ie:
Ac-enlazador1-EWAS5TAAB5KFLAAHS8-NH2 (SEC ID 16) [ESIMS para C101H156N22O23 [M/2 + H]+ calc. 1022,6, encont. 1022,4]
Peptido If:
Ac-enlazador1-R8WAETAAB5KFLAAHS8-NH2 (SEC ID 17) [ESIMS para C104H162N22O23 [M/2 + H]+ calc. 1043,6, encont. 1043,2]
Peptido Ig:
Ac-enlazador1-EWAS5TAAB5KFLR5AHA-NH2 (SEC ID 18) [ESIMS para C98H150N22O23 [M/2 + H]+ calc. 1001,6, encont. 1001,2]
Peptido Ih:
FITC-enlazador1-R8WAETAAB5KFLAAHS8-NH2 (SEC ID 19) [ESIMS para C123H172N23O27S [M/3 + H]+ calc. 811,7, encont. 811,6]
Peptido Ii:
FITC-enlazador1-EWAS5TAAB5KFLR5AHA-NH2 (SEC ID 20) [ESIMS para C117H160N23O27S [M/3 + H]+ calc. 783,7, encont. 783,6]
Peptidos cosidos adicionales II: analogos de ARNasas A marcados con FITC
Tabla 9.
Peptido IIa:
FITC-enlazador1-EWAETAAAKFLAAHA-NH2 (SEC ID 21) [ESIMS para C104H139N23O29S [M/2 + H]+ calc. 1102.5, encont. 1102.8]
Peptido IIb
FITC-enlazador1-EWAR5TAAR5KFLAAHA/6-NH2 (SEC ID 22) [ESIMS para C111H151N23O27S [M/2 + H]+ calc. 1135,0, encont. 1134,8]
Peptido IIc:
FITC-enlazador1-EWAS5TAAS5KFLAAHA/£-NH2 (SEC ID 23) [ESIMS para C111H151N23O27S [M/2 + H]+ calc. 1135,0, encont. 1134,8]
Peptido IId:
FITC-enlazador1-EWAA/£TAAR5KFLAAHS8-NH2 (SEC ID 24) [ESIMS para C114H157N23O27S [M/2 + H]+ calc. 1156,1, encont. 1155,6]
Peptido IIe:
FITC-enlazador1-EWAS5TAAB5KFLAAHS8NH2 (SEC ID 25) [ESIMS para C120H165N23O27S [M/2 + H]+ calc. 1196,1, encont. 1195,6]
Peptidos cosidos adicionales III: analogos peptidicos cosidos hidrofilos Tabla 10.
Tabla 10.
Peptido Ilia:
Ac-EWSA/bTDNA/bKQEADRA/b-NH (SEC ID 26) [ESIMS para C74H117N23O28 [M/2 + H]+ calc. 887,4, encont. 888,0]
Peptido IIIb:
AC-EWSS5TDNB5KQEADRS8-NH2 (SEC ID 27) [ESIMS para C89H139N23O28 [M/2 + H]+ calc. 989,0, encont. 989,2]
Peptido IIIc:
Ac-EWSS5TDNB5KQER5DRA-NH2 (SEC ID 28) [ESIMS para C86H133N23O28 [M/2 + H]+ calc. 968,0, encont. 968,4]
Peptidos cosidos adicionales IV: peptidos a base de Rev que seleccionan como diana a HIV-RRE
Tabla 11.
Peptido IVa:
Ac-TRQS5RRNB5RRRWRES8QR-NH2 (SEC ID 29) [ESIMS para C111H193N46O24 [M/3 + H]+ calc. 851,5, encont. 852,0]
Peptido IVb:
Ac-TRQS5RRNB5WRRR5RERQR-NH2 (SEC ID 30) [ESIMS para C108H187N46O24 [M/3 + H]+ calc. 837.5, encont. 837.9]
Peptido IVc:
FITC-enlazador2-TRQS5RRNB5RRRWRES8QR-NH2 (SEC ID 31) [ESIMS para C133H207N48O29 [M/3 + H]+ calc. 990,9, encont. 991,2]
Peptido IVd:
FITC-enlazador2-TRQS5RRNB5WRRR5RERQR-NH2 (SEC ID 32) [ESIMS para C130H201N48O29 [M/3 + H]+ calc. 976,8, encont. 977,2]
Peptidos cosidos adicionales V: peptidos a base de ARNT que seleccionan como diana a HIF-1a
Tabla 12.
Peptido Va:
Ac-ILS5MAVBsHMKSLRS8T-NH2 (SEC ID 33) [ESIMS para C90H158N22O18S2 [M/2 + H]+ calc. 949,6, encont. 950,0]
Peptido Vb:
Ac-ILRMAVS5HMKB5LRGR5-NH2 (SEC ID 34) [ESIMS para C88H155N25O16S2 [M/2 + H]+ calc. 941,1, encont. 941,6]
Peptido Vc:
FITC-enlazador2-ILS5MAVB5HMKSLRS8T-NH2 (SEC ID 35)
Peptido Vd:
FITC-enlazador2-ILRMAVS5HMKB5LRGR-NH2 (SEC ID 36)
5
Peptidos cosidos adicionales VI: peptidos a base de p53 que seleccionan como diana a hDM-2 y hDMx
Tabla 13.
Peptido VIa:
Ac-LSS5ETFB5DLWKLLS8EN-NH2 (SEC ID 37) [ESIMS para C104H162N20O26 [M/2 + H]+ calc. 1053,6, encont. 1054,0]
Peptido VIb:
Ac-LSS5ETAB5DLWKLLS8EN-NH2 (SEC ID 38) [ESIMS para C98H158N20O26 [M/2 + H]+ calc. 1015,6, encont. 1016,0]
Tabla 13.
Peptido VIc:
FITC-enlazador2-LSS5ETFB5DLWKLLS8EN-NH2 (SEC ID 39) [ESIMS para C126H176N22O31S [M/2 + H]+ calc. 1262,6, encont. 1262,8]
Peptido VId:
FITC-enlazador2-LSS5ETAB5DLWKLLS8EN-NH2 (SEC ID 40) [ESIMS para C122H172N22O31S [M/2 + H]+ calc. 1224,6, encont. 1224,8]
Peptido VIe:
Biotina-enlazador1-LSS5ETFB5DLWKLLS8EN-NH2 (SEC ID 41) [ESIMS para C122H192N24O31S [M/2 + H]+ calc. 1260,7, encont. 1261,2]
Peptido VIf:
Biotina-enlazador1-LSS5ETAB5DLWKLLS8EN-NH2 (SEC ID 42) [ESIMS para C116H188N24O31S [M/2 + H]+ calc. 1222,7, encont. 1222,8]
Peptido VIg:
FITC-enlazador2-S5DFSB5YWKR5L-NH2 (SEC ID 43) [ESIMS para C96H119N15O20S [M/2 + H]+ calc. 916,9, encont. 917,2]
Peptido VIh:
FITC-enlazador2-R5DFSB5YWKS5L-NH2 (SEC ID 44) [ESIMS para C96H119N15O20S [M/2 + H]+ calc. 916,9, encont. 917,6]
Peptidos cosidos adicionales VII: peptidos a base de BID-BH3 que seleccionan como diana a BCL-Xl
Tabla 14.
Peptido VIIa:
Ac-EDIIRNIAS5HLAB5VGDWNlDS8SI-NH2 (SEC ID 45) [ESIMS para C117H185N29O32 [M/2 + H]+ calc. 1324,7, encont. 1325,2]
Peptido VIIb:
Ac-NIAS5HLAB5VGDWNlDS8SI-NH2 (SEC ID 46) [ESIMS para C90H139N21O23 [M/2 + H]+ calc. 1011,58, encont. 1012,0]
Peptido VIIc:
Ac-NIAS5HLAB5VGDWNlDS8-NH2 (SEC ID 47) [ESIMS para C81H121N19O20 [M/2 + H]+ calc. 911,5, encont. 912,0]
Peptido VIId:
FITC-enlazador2-EDIIRNIAS5HLAB5VGDWNLDS8SI-NH2 (SEC ID 48) [ESIMS para C139H199N31O37S [M/2 + H]+ calc. 1533,8, encont. 1534,4]
Peptido VIIe:
FITC-enlazador2-NIAS5HLAB5VGDWNLDS8SI-NH2 (SEC ID 49) [ESIMS para C112H153N23O28S [M/2 + H]+ calc. 1220,6, encont. 1221,2]
Peptido VIIf:
FITC-enlazador2-NIAS5HLAB5VGDWNLDS8-NH2 (SEC ID 50) [ESIMS para C103H137N21O25S [M/2 + H]+ calc. 1120,6, encont. 1120,8]
Nl = norleucina
Peptidos cosidos adicionales VIII: peptidos a base de hE47 que seleccionan como diana a protemas Id
Tabla 15.
Peptido VIIIa:
Ac-LS5ILQB5AVQR5ILGLEQQVRER-NH2 (SEC ID 51) [ESIMS para C116H199N31O29 [M/3 + H]+ calc. 854,9, encont. 855,2]
Peptido VIIIb:
Ac-LS5ILQB5AVQVILS8LEQQVRER-NH2 (SEC ID 52) [ESIMS para C122H211N31O29 [M/3 + H]+ calc. 882,9, encont. 883,2]
Tabla 15.
Peptido VIIIc:
AC-LLILQQAVS5VILB5LEQR5VRER-NH2 (SEC ID 53) [ESIMS para C120H211N30O28 [M/3 + H]+ calc. 863,9, encont. 864,0]
Peptido Vllld:
AC-LLILQQAVS5VILB5LEQQVRS8R-NH2 (SEC ID 54) [ESIMS para C123H218N31O27 [M/3 + H]+ calc. 877,6, encont. 877,6]
Peptido Vllle:
Ac-LLILS5QAVB5VILR5LEQQVRER-NH2 (SEC ID 55) [ESIMS para C120H211N30O28 [M/3 + H]+ calc. 863,9, encont. 864,4]
Peptido Vlllf:
Ac-LLILS5QAVB5VILGLES8QVRER-NH2 (SEC ID 56) [ESIMS para C120H211N29O27 [M/3 + H]+ calc. 854,2, encont. 854,4]
Peptido Vlllg:
Ac-LLILS5QAVB5VILB5LEQS5VRER-NH2 (SEC ID 57) [ESIMS para C125H215N29O27 [M/3 + H]+ calc. 876,2, encont. 876,4]
Peptido Vlllh:
FITC-enlazador2-LS5ILQB5AVQR5ILGLEQQVRER-NH2 (SEC ID 58) [ESIMS para C138H216N33O34S [M/3 + H]+ calc. 994,2, encont. 994,5]
Peptido Vllli:
FITC-enlazador2-LS5ILQB5AVQVILSsLEQQVRER-NH2 (SEC ID 59) [ESIMS para C144H228N33O34S [M/3 + H]+ calc. 1022,2, encont. 1022,4]
Peptido Vlllj:
FITC-enlazador2-LLILQQAVS5VILB5LEQR5VRER-NH2 (SEC ID 60) [ESIMS para C142H225N32O33S [M/3 + H]+ calc. 1003,2, encont. 1003,6]
Peptido Vlllk:
FITC-enlazador2-LLILQQAVS5VILB5LEQQVRSsR-NH2 (SEC ID 61) [ESIMS para C145H232N33O32S [M/3 + H]+ calc. 1016,9, encont. 1017,2]
Peptido Vllll:
FITC-enlazador2-LLILS5QAVB5VILR5LEQQVRER-NH2 (SEC ID 62) [ESIMS para C142H225N32O33S [M/3 + H]+ calc. 1003,2, encont. 1003,6]
Peptido Vlllm:
FITC-enlazador2-LLILS5QAVB5VILGLES8QVRER-NH2 (SEC ID 63) [ESIMS para C142H226N31O32S [M/3 + H]+ calc. 993,6 encont. 994,0]
Peptido Vllln:
FITC-enlazador2-LLILS5QAVB5VILB5LEQS5VRER-NH2 (SEC ID 64) [ESIMS para C147H232N31O32S [M/3 + H]+ calc. 1024,9, encont. 1015,6]
Peptidos cosidos adicionales IX: peptidos a base de GLP-1 que seleccionan como diana al receptor de GLP-1
Tabla 16.
Peptido IXa:
HAEGTFTSDVSSYS5EGQB5AKEB5IAWS5VKGR-NH2 (SEC ID 65) [ESIMS para C159H245N40O45 [M/3 + H]+calc. 1144,94, encont. 1145,1]
Peptido IXb:
HAEGTFTSDVSSYS5EGQB5AKEFIAS8LVKGR-NH2 (SEC ID 66) [ESIMS para C156H246N39O45 [M/3 + H]+ calc. 1128,6, encont. 1128,8]
Peptido IXc:
HAEGTFTSDVSSYLEGQS5AKEB5IAWLVKS8R-NH2 (SEC ID 67) [ESIMS para C162H255N40O45 [M/3 + H]+ calc. 1160,3, encont. 1160,8]
Peptido IXd:
HAEGTFTSDVSSYLEGS5AAKB5FIAB5LVKS5R-NH2 (SEC ID 68) [ESIMS para C160H253N38O42 [M/3 + H]+ calc. 1126,3, encont. 1126,4]
Tabla 16.
Peptido IXe:
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKS5FIAB5LVKR5R-NH2 (SEC ID 69) [ESIMSpara C155H246N39O43 [M/3 + H]+calc. 1113,9, encont. 1114,4]
Peptido IXf:
HAEGTFTSDR8SSYLEGB5AAKEFIS8WLVKGR-NH2 (SEC ID 70) [ESIMS para C166H256N39O45 [M/3 + H]+ calc. 1166,6, encont. 1166,4]
Peptido IXg:
HAEGTFTSDVSSYLES5QAAB5EFIAWLS8KGR-NH2 (SEC ID 71) [ESIMSpara C163H248N39O45 [M/3 + H]+calc. 1157,2, encont. 1156,8]
Peptido IXh:
HAEGTFTSDVSSR8LEGQAAB5EFIAWLS8KGR-NH2 (SEC ID 72) [ESIMSpara C159H248N39O45 [M/3 + H]+calc. 1135,9, encont. 1135,6]
Peptido IXi:
HAEGTFTSDVSS5YLEB5QAAKEFS8AWLVKGR-NH2 (SEC ID 73) [ESIMS para C165H253N40O44 [M/3 + H]+ calc. 1166,3, encont. 1166,0]
Peptido IXj:
HAEGTFTSDS5SSYB5EGQAAKS8FIAWLVKGR-NH2 (SEC ID 74) [ESIMSpara C160H245N40O43 [M/3 + H]+calc. 1138,3, encont. 1138,0]
Peptido IXk:
HAEGTFTS5DVSB5YLEGQAS8KEFIAWLVKGR-NH2 (SEC ID 75) [ESIMSpara C167H257N40O43 [M/3 + H]+calc. 1170,3, encont. 1170,0]
Peptido IXl:
HAEGTFTS5DVSB5YLER5QAAKEFIAWLVKGR-NH2 (SEC ID 76) [ESIMSpara C165H253N40O43 [M/3 + H]+calc. 1161,0, encont. 1160,8]
Peptido IXm:
HAEGTFTS5DVSB5YLEB5QAAS5EFIAWLVKGR-NH2 (SEC ID 77) [ESIMSpara C169H256N39O43 [M/3 + H]+calc. 1173,3, encont. 1173,2]
Peptido IXn:
HAEGTFTSDVSS5YLEB5QAAR5EFIAWLVKGR-NH2 (SEC ID 78) [ESIMS para C162H246N39O44 [M/3 + H]+ calc. 1147,3, encont. 1146,8]
Peptidos cosidos adicionales X: peptidos a base de NS5A que seleccionan como diana al virus de la hepatitis C
Tabla 17.
Peptido Xa:
SGSWLRDS5WDWB5CTVLTDS8KTWLQSKL-NH2 (SEC ID 79) [ESIMS para C161H245N38O40S [M/3 + H]+ calc. 1127,6, encont. 1127,6]
Peptido Xb:
SGSWLRDVWDWIS5TVLB5DFKB5WLQS5KL-NH2 (SEC ID 80) [ESIMSpara C174H259N38O37 [M/3 + H]+calc. 1157,7, encont. 1157,6]
Peptido Xc:
SGSWLS5DVWB5WICTVLS8DFKTWLQSKL-NH2 (SEC ID 81) [ESIMS para C167H250N35O37S [M/3 + H]+ calc. 1123,3, encont. 1123,6]
Peptido Xd:
SGSWLS5DVWB5WICR5VLTDFKTWLQSKL-NH2 (SEC ID 82) [ESIMS para C164H244N35O37S [M/3 + H]+ calc. 1109,3, encont. 1109,2]
Peptido Xe:
SGSWLS5DVWB5WICB5VLTS5FKTWLQSKL-NH2 (SEC ID 83) [ESIMS para C170H254N35O35S [M/3 + H]+ calc. 1126,0, encont. 1126,0]
Tabla 17.
Peptido Xf:
SGSWLRDVWS5WICB5VLTDFKS8WLQSKL-NH2 (SEC ID 84) [ESIMS para C169H255N38O36S [M/3 + H]+ calc. 1141,7, encont. 1141,6]
Peptido Xg:
SGSWLRDVWS5WICB5VLTR5FKTWLQSKL-NH2 (SEC ID 85) [ESIMS para C166H248N38O35S [M/3 + H]+ calc. 1123,0, encont. 1122,8]
Peptido Xh:
SGSWLRR8VWDWICB5VLTDFKS8WLQSKL-NH2 (SEC ID 86) [ESIMS para C172H261N38O36S [M/3 + H]+ calc. 1155,7, encont. 1155,6]
Peptido Xi:
Ac-SGSWLRDS5WDWB5CTVLTDS8KTWLQSKL-NH2 (SEC ID 87) [ESIMS para C163H247N38O41S [M/3 + H]+ calc. 1141,6, encont. 1141,6]
Peptido Xj:
Ac-SGSWLRDVWDWIS5TVLB5DFKB5WLQS5KL-NH2 (SEC ID 88) [ESIMS para C176H261N38O38 [M/3 + H]+calc. 1171,7, encont. 1171,6]
Peptido Xk:
Ac-SGSWLS5DVWB5WICTVLS8DFKTWLQSKL-NH2 (SEC ID 89) [ESIMS para C169H252N35O38S [M/3 + H]+ calc. 1137,3, encont. 1137,2]
Peptido Xl:
Ac-SGSWLS5DVWB5WICR5VLTDFKTWLQSKL-NH2 (SEC ID 90) [ESIMS para C166H246N35O38S [M/3 + H]+ calc. 1123,3, encont. 1123,2]
Peptido Xm:
Ac-SGSWLS5DVWB5WICB5VLTS5FKTWLQSKL-NH2 (SEC ID 91) [ESIMS para C172H256N35O36S [M/3 + H]+ calc. 1140,0, encont. 1140,0]
Peptido Xn:
Ac-SGSWLRDVWS5WICB5VLTDFKS8WLQSKL-NH2 (SEC ID 92) [ESIMS para C171H257N38O37S [M/3 + H]+ calc. 1155,7, encont. 1155,6]
Peptido Xo:
Ac-SGSWLRDVWS5WICB5VLTR5FKTWLQSKL-NH2 (SEC ID 93) [ESIMS para C168H253N38O36S [M/3 + H]+ calc. 1137,0, encont. 1136,8]
Peptido Xp:
Ac-SGSWLRR8VWDWICB5VLTDFKS8WLQSKL-NH2 (SEC ID 94) [ESIMS para C174H263N38O37S [M/3 + H]+ calc. 1169,7, encont. 1169,6]
Peptido Xq:
Ac-enlazador1-SGSWLRDS5WDWB5CTVLTDS8KTWLQSKL-NH2 (SEC ID 95) [ESIMS para C173H265N40O45S [M/3 + H]+ calc. 1218,7, encont. 1218,6]
Peptido Xr:
Ac-enlazador1-SGSWLRDVWDWIS5TVLB5DFKB5WLQS5KL-NH2 (SEC ID 96) [ESIMS para C186H279N40O42 [M/3 + H]+ calc. 1248,7, encont. 1248,9]
Peptido Xs:
Ac-enlazador1-SGSWLS5DVWB5WICTVLS8DFKTWLQSKL-NH2 (SEC ID 97) [ESIMS para C179H270N37O42S [M/3 + H]+ calc. 1214,4, encont. 1214,4]
Peptido Xt:
Ac-enlazador1-SGSWLS5DVWB5WICR5VLTDFKTWLQSKL-NH2 (SEC ID 98) [ESIMS para C176H264N37O42S [M/3 + H]+ calc. 1200,3, encont. 1200,3]
Peptido Xu:
Ac-enlazador1-SGSWLS5DVWB5WICB5VLTSS5FKTWLQSKL-NH2 (SEC ID 99)
Peptido Xv:
Ac-enlazador1-SGSWLRDVWS5WICB5VLTDFKS8WLQSKL-NH2 (SEC ID 100) [ESIMS para C181H275N40O41S [M/3 + H]+ calc. 1232,7, encont. 1232,7]
Peptido Xw:
Ac-enlazador1-SGSWLRDVWS5WICB5VLTR5FKTWLQSKL-NH2 (SEC ID 101) [ESIMS para C178H271N40O40S [M/3 + H]+ calc. 1214,0, encont. 1214,1]
Tabla 17.
Peptido Xx:
Ac-enlazadoM-SGSWLRR8VWDWICB5VLTDFKSaWLQSKL-NH2 (SEC ID 102) [ESIMS para C184H281N40O41S [M/3 + H]+ calc. 1246,7, encont. 1246,5]
Peptido Xy:
FITC-enlazador1-SGSWLRDS5WDWB5CTVLTDS8KTWLQSKL-NH2 (SEC ID 103) [ESIMS para C192H274N41O49S2 [M/3 + H]+ calc. 1334,4, encont. 1334,1]
Peptido Xz:
FITC-enlazador1-SGSWLRDVWDWIS5TVLB5DFKB5WLQS5KL-NH2 (SEC ID 104) [ESIMS para C205H288N41O46S [M/3 + H]+ calc. 1364,4, encont. 1364,4]
Peptido Xaa:
FITC-enlazador1-SGSWLS5DVWB5WICTVLS8DFKTWLQSKL-NH2 (SEC ID 105) [ESIMS para C198H279N38O46S2 [M/3 + H] calc. 1330,0, encont. 1330,2]
Peptido Xab:
FITC-enlazador1-SGSWLS5DVWB5WICR5VLTDFKTWLQSKL-NH2 (SEC ID 106) [ESIMS para C195H273N38O46S2 [M/3 + H]+ calc. 1316,0, encont. 1316,1]
Peptido Xac:
FITC-enlazador1-SGSWLS5DVWB5WICB5VLTS5FKTWLQSKL-NH2 (SEC ID 107)
Peptido Xad:
FITC-enlazador1-SGSWLRDVWS5WICB5VLTDFKS8WLQSKL-NH2 (SEC ID 108) [ESIMS para C200H281N41O45S2 [M/3 + H]+ calc. 1348,4, encont. 1348,2]
Peptido Xae:
FITC-enlazador1-SGSWLRDVWS5WICB5VLTR5FKTWLQSKL-NH2 (SEC ID 109) [ESIMS para C197H280N41O44S2 [M/3 + H]+ calc. 1329,7, encont. 1330,0]
Peptido Xaf:
FITC-enlazador1-SGSWLRR8VWDWICB5VLTDFKS8WLQSKL-NH2 (SEC ID 110) [ESIMS para C203H290N41O45S2 [M/3 + H]+ calc. 1362,4, encont. 1362,4]
Peptido Xag:
Biotina-enlazador1-SGSWLRDS5WDWB5CTVLTDS8KTWLQSKL-NH2 (SEC ID 111) [ESIMS para C181H277N42O46S2 [M/3 + H]+ calc. 1279,7, encont. 1280,1]
Peptido Xah:
Biotina-enlazador1-SGSWLRDVWDWIS5TVLB5DFKB5WLQS5KL-NH2 (SEC ID 112) [ESIMS para C194H276N42O43S [M/3 + H]+ calc. 1309,7, encont. 1310,1]
Peptido Xai:
Biotina-enlazador1-SGSWLS5DVWB5WICTVLS8DFKTWLQSKL-NH2 (SEC ID 113) [ESIMS para C187H282N39O43S2, [M/3 + H]+ calc. 1275,4, encont. 1275,6]
Peptido Xaj:
Biotina-enlazador1-SGSWLS5DVWB5WICR5VLTDFKTWLQSKL-NH2 (SEC ID 114) [ESIMS para C184H276N39O43S2 [M/3 + H]+ calc. 1261,4, encont. 1261,8]
Peptido Xak:
Biotina-enlazador1-SGSWLS5DVWB5WICB5VLTS5FKTWLQSKL-NH2 (SEC ID 115)
Peptido Xal:
Biotina-enlazador1-SGSWLRDVWS5WICB5VLTDFKSsWLQSKL-NH2 (SEC ID 116) [ESIMS para C189H287N42O42S2 [M/3 + H]+ calc. 1293,7, encont. 1294,2]
Peptido Xam:
Biotina-enlazador1-SGSWLRDVWS5WICB5VLTR5FKTWLQSKL-NH2 (SEC ID 117) [ESIMS para C186H283N42O41S2, [M/3 + H]+ calc. 1275,1, encont. 1275,3]
Peptido Xan:
Biotina-enlazador1-SGSWLRR8VWDWICB5VLTDFKS8WLQSKL-NH2 (SEC ID 118) [ESIMS para C192H293N42O42S2 [M/3 + H]+ calc. 1307,7, encont. 1308,3]
Peptidos cosidos adicionales XI: peptidos a base de Max que seleccionan como diana a Myc Tabla 18.
Tabla 18.
Peptido XIa:
AC-KATEYIQYNLS5RKNB5THQQDIS8DL-NH2 (SEC ID 119) [ESIMS para C133H212N35O38 [M/3 + H]+ calc. 992,6, encont. 992,6]
Peptido Xlb:
AC-KATEYIR8YNLRRKNB5THQQDIS8DL-NH2 (SEC ID 120) [ESIMS para C137H222N37O37 [M/3 + H]+ calc. 1015,9, encont. 1016,3]
Peptidos cosidos adicionales XII: peptidos a base de MITF que seleccionan como diana a MITF
Tabla 19.
Peptido XIIa:
Ac-TILKASVDYS5RKLB5REQQRAS8EL-NH2 (SEC ID 121) [ESIMS para C128H220N35O33 [M/3 + H]+ calc. 972,6, encont. 972,8]
Peptido XIIb:
Ac-TILKASR8DYIRKLB5REQQRAS8EL-NH2 (SEC ID 122) [ESIMS para C132H228N35O33 [M/3 + H]+ calc. 991,3, encont. 991,4]
Listado de abreviaturas
Tabla 20.*
FITC
OH rXjj co2h s H ^
Biotina
0 x HN NH hA-----(-H 0
enlazador1
0 0
enlazador2
0 An--'\xW'y H f
Tabla 20.*
Ac
0 V^CH3
R5
H 2 0 H s
Rb
H II H II 0 o 0
S5
H I0 H 2
S8
H II H II O o O
B5
/sA H 2 o H 5
Aib
Vy* 0
en las que ^ se refiere a 1/2 de un doble enlace C-C que esta unida a otra 1/2 de otro doble enlace C-C (una “grapa” del peptido cosido).

Claims (11)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un aminoacido que tiene la formula (A):
    imagen1
    en la que:
    Li y L2 son independientemente un alquileno de cadena lineal de 3 a 7 atomos de carbono;
    Ra es hidrogeno; alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo dclico o adclico, sustituido o no sustituido; o Ra es un grupo protector de amino adecuado;
    cada caso de Rc es, independientemente, hidrogeno; alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo dclico o adclico, sustituido o no sustituido; hidroxilo sustituido o no sustituido; tiol sustituido o no sustituido; amino sustituido o no sustituido; ciano; isociano; halo; o nitro;
    Re es hidrogeno, alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido;
    heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; una resina; un grupo protector de hidroxilo, amino o tiol adecuado;
    Rf es hidrogeno; alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido;
    heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; una resina; un grupo protector de amino adecuado; una etiqueta unida opcionalmente por un enlazador, en el que el enlazador se selecciona de alquileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquenileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquinileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquenileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquinileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arileno sustituido o no sustituido; heteroarileno sustituido o no sustituido; o acileno sustituido o no sustituido; o Rf y Ra forman juntos un anillo heterodclico o heteroaromatico de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido;
    cada caso de x es, independientemente, un numero entero entre 0 y 3;
    imagen2
    y en el que-------------------corresponde a un doble o triple enlace.
  2. 2. Un aminoacido de la reivindicacion 1, de la formula A2
    imagen3
    en la que Li, L2, Ra, Rey Rf son tal como se definen en la reivindicacion 1.
  3. 3. Un aminoacido como se reivindica en la reivindicacion 1, de una de las siguientes formulas:
    imagen4
    imagen5
  4. 4. Un aminoacido de la reivindicacion 1,2 o 3, en el que Ra es hidrogeno o metilo.
  5. 5. Un aminoacido de la reivindicacion 1,2 o 3, en el que Ra es hidrogeno.
    5 6. Un aminoacido de la reivindicacion 1,2 o 3, en el que Rf es hidrogeno.
  6. 7. Un aminoacido de la reivindicacion 1,2 o 3, en el que Re es hidrogeno.
  7. 8. Un aminoacido de la reivindicacion 1,2 o 3, en el que Rf es un grupo protector de amino.
  8. 9. Un aminoacido de la reivindicacion 1,2 o 3, en el que Rf es Boc.
  9. 10. Un aminoacido de la reivindicacion 1,2 o 3, en el que Rf es Fmoc.
    10 11. Un metodo para la preparacion de un polipeptido sustancialmente alfa-helicoidal de la formula (II):
    imagen6
    en la que:
    cada caso de Li y L2 es, independientemente, un alquileno de cadena lineal de 3 a 7 atomos de carbono;
    cada caso de Ra es, independientemente, hidrogeno; alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido 15 o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo dclico o adclico, sustituido o no sustituido; o Ra es un grupo protector de amino adecuado;
    cada caso de Rc es, independientemente, hidrogeno; alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido 20 o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo dclico o adclico, sustituido o no sustituido; hidroxilo sustituido o no sustituido; tiol sustituido o no sustituido; amino sustituido o no sustituido; ciano; isociano; halo; o nitro;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    Re es hidrogeno, alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico
    dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo
    sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; una resina; un grupo protector de hidroxilo, amino o tiol adecuado;
    Rf es hidrogeno; alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico
    dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo
    sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; una resina; un grupo protector de amino adecuado; una etiqueta unida opcionalmente por un enlazador, en el que el enlazador se selecciona de alquileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquenileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado,
    sustituido o no sustituido; alquinileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido;
    heteroalquileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquenileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquinileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arileno sustituido o no sustituido; heteroarileno sustituido o no sustituido; o acileno sustituido o no sustituido; o Rf y Ra forman juntos un anillo heterodclico o heteroaromatico de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido;
    cada caso de x es, independientemente, un numero entero entre 0 y 3;
    cada caso de K y M es independientemente un enlace, alquileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado,
    sustituido o no sustituido; alquenileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido;
    alquinileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquenileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquinileno dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arileno sustituido o no sustituido; heteroarileno sustituido o no sustituido; o acileno sustituido o no sustituido;
    cada caso de Rb es, independientemente, una cadena lateral de aminoacido adecuada; hidrogeno; alifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalifatico dclico o adclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo dclico o adclico, sustituido o no sustituido; hidroxilo sustituido o no sustituido; tiol sustituido o no sustituido; amino sustituido o no sustituido; ciano; isociano; halo; o nitro;
    cada caso de XAA es, independientemente, un aminoacido natural o no natural;
    cada caso de RKL, RLL y RLM es independientemente un grupo Rc como se define en la reivindicacion 1;
    y y z son, independientemente, un numero entero entre 2 y 6;
    v, q y u son cada una independientemente x como se define en la reivindicacion 1;
    j es, independientemente, un numero entero entre 1 y 10;
    p es un numero entero entre 0 y 10;
    y-------------------es un enlace sencillo o doble enlace;
    donde el metodo comprende:
    (i) proporcionar un bis-aminoacido de la formula (A):
    imagen7
    en la que U, L2, Ra, Re, Rf, Rc, x son como se han definido anteriormente y-------------------es un doble o triple
    enlace;
    (ii) proporcionar un aminoacido de la formula (B):
    imagen8
    en la que K, Ra, Rb, Re, Rf, Rc, x son como se han definido anteriormente y enlace;
    (iii) proporcionar un aminoacido de la formula (C):
    imagen9
    es un doble o triple
    en la que M, Ra, Rb, Re, Rf, Rc, x son como se han definido anteriormente y-------------------es un doble o triple
    enlace;
    (iv) proporcionar al menos un aminoacido adicional; y
    (v) hacer reaccionar dichos aminoacidos de formulas (A), (B) y (C) con al menos un aminoacido de la etapa (iv) para 10 proporcionar un polipeptido de formula (I);
    y tratar el polipeptido de la etapa (v) con un catalizador de metatesis de cierre del anillo.
  10. 12. Un metodo como se reivindica en la reivindicacion 11 en el que el catalizador es un catalizador de rutenio.
  11. 13. Un metodo como se reivindica en la reivindicacion 11 o 12 en el que el compuesto de Formula A es un compuesto de formula A2 como se reivindica en la reivindicacion 2.
    15 14. Un metodo como se reivindica en la reivindicacion 11 en el que cada uno de K y M es independientemente un
    grupo alquileno de cadena lineal de 1 a 7 atomos de carbono.
ES12159110.1T 2007-03-28 2008-03-28 Polipéptidos cosidos Active ES2610531T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90856607P 2007-03-28 2007-03-28
US908566P 2007-03-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2610531T3 true ES2610531T3 (es) 2017-04-28

Family

ID=39808865

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08744544T Active ES2430067T3 (es) 2007-03-28 2008-03-28 Polipéptidos cosidos
ES12159110.1T Active ES2610531T3 (es) 2007-03-28 2008-03-28 Polipéptidos cosidos

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08744544T Active ES2430067T3 (es) 2007-03-28 2008-03-28 Polipéptidos cosidos

Country Status (12)

Country Link
US (3) US8592377B2 (es)
EP (3) EP2508531B1 (es)
JP (5) JP5631201B2 (es)
KR (3) KR20160061439A (es)
CN (1) CN101730708B (es)
AU (1) AU2008232709C1 (es)
BR (1) BRPI0809366B8 (es)
CA (1) CA2682174C (es)
ES (2) ES2430067T3 (es)
HK (1) HK1140215A1 (es)
IL (2) IL201227A (es)
WO (1) WO2008121767A2 (es)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7192713B1 (en) 1999-05-18 2007-03-20 President And Fellows Of Harvard College Stabilized compounds having secondary structure motifs
ES2437567T3 (es) 2003-11-05 2014-01-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Péptidos alfa helicoidales estabilizados y utilizaciones de los mismos
US7202332B2 (en) * 2004-05-27 2007-04-10 New York University Methods for preparing internally constrained peptides and peptidomimetics
JP2010510236A (ja) 2006-11-15 2010-04-02 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート インク． 安定化させたｍａｍｌペプチドおよびその使用法
CA2686827C (en) 2006-12-14 2014-09-16 Aileron Therapeutics, Inc. Bis-sulfhydryl macrocyclization systems
PL2118123T3 (pl) 2007-01-31 2016-06-30 Dana Farber Cancer Inst Inc Stabilizowane peptydy p53 i ich zastosowania
EP2564863B1 (en) 2007-02-23 2017-08-23 Aileron Therapeutics, Inc. Triazole linked macrocyclic peptides
JP5631201B2 (ja) 2007-03-28 2014-11-26 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ ステッチングされたポリペプチド
AU2008247606A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of modulating cellular homeostatic pathways and cellular survival
EP2247298B1 (en) * 2007-12-31 2016-08-31 New York University Control of viral-host membrane fusion with hydrogen bond surrogate-based artificial helices
WO2009099677A2 (en) * 2008-02-08 2009-08-13 Aileron Therapeutics, Inc. Therapeutic peptidomimetic macrocycles
US20110144303A1 (en) * 2008-04-08 2011-06-16 Aileron Therapeutics, Inc. Biologically Active Peptidomimetic Macrocycles
US20110144306A1 (en) * 2008-07-23 2011-06-16 President And Fellows Of Harvard College Ligation of stapled polypeptides
JP2012503025A (ja) 2008-09-22 2012-02-02 エルロン・セラピューティクス・インコーポレイテッド 精製されたポリペプチド組成物を調製するための方法
US20120178700A1 (en) * 2008-09-22 2012-07-12 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
CA2737922A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
DE09740811T9 (de) 2008-10-17 2013-10-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Zytoplasmatische muc-1-domäne-peptide als krebsinhibitoren
EP2344519B1 (en) 2008-11-07 2016-09-28 The General Hospital Corporation C-terminal fragments of glucagon-like peptide-1 (glp-1)
JP2012509902A (ja) 2008-11-24 2012-04-26 エルロン・セラピューティクス・インコーポレイテッド 改善された特性を有するペプチド模倣大環状分子
US9175047B2 (en) 2009-01-14 2015-11-03 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
US8614186B2 (en) 2009-05-27 2013-12-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibition of inflammation using antagonists of MUC1
WO2011008260A2 (en) 2009-07-13 2011-01-20 President And Fellows Of Harvard College Bifunctional stapled polypeptides and uses thereof
EP2480565A4 (en) 2009-09-22 2014-01-01 Aileron Therapeutics Inc PEPTIDOMIMETIC MACROCYCLES
WO2011047215A1 (en) * 2009-10-14 2011-04-21 Aileron Therapeutics, Inc. Improved peptidomimetic macrocycles
PL2493843T3 (pl) * 2009-10-28 2016-05-31 Xellia Pharmaceuticals Aps Kwas 2-amino-3-metylo-heks-5-enowy i jego zastosowanie w produkcji peptydów, takich jak bacytracyny
US8685928B2 (en) 2010-02-12 2014-04-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antagonists of MUC1
CA2806749A1 (en) * 2010-07-28 2012-02-02 Amylin Pharmaceuticals, Llc Glp-1 receptor agonist compounds having stabilized regions
KR20130099938A (ko) 2010-08-13 2013-09-06 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드 펩티도미메틱 거대고리
WO2012040459A2 (en) * 2010-09-22 2012-03-29 President And Fellows Of Harvard College Beta-catenin targeting peptides and uses thereof
US9040481B2 (en) 2010-11-02 2015-05-26 The General Hospital Corporation Methods for treating steatotic disease
US10822374B2 (en) 2010-11-12 2020-11-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Cancer therapies and diagnostics
EP3360892B1 (en) 2011-04-15 2020-06-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Targeting deregulated wnt signaling in cancer using stabilized alpha-helices of bcl-9
US9487562B2 (en) 2011-06-17 2016-11-08 President And Fellows Of Harvard College Stabilized polypeptides as regulators of RAB GTPase function
EP2729157B1 (en) 2011-07-06 2019-01-16 The General Hospital Corporation A pentapeptide derived from the c-terminus of glucagon-like peptide 1 (glp-1) for use in treatment
CN108929375A (zh) 2011-10-18 2018-12-04 爱勒让治疗公司 拟肽大环化合物
CA2895930A1 (en) * 2011-12-21 2013-06-27 New York University Proteolytically resistant hydrogen bond surrogate helices
US10077290B2 (en) 2011-12-29 2018-09-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized antiviral fusion helices
US8927500B2 (en) 2012-02-15 2015-01-06 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
JP6450192B2 (ja) 2012-02-15 2019-01-09 エイルロン セラピューティクス，インコーポレイテッド トリアゾール架橋した、およびチオエーテル架橋したペプチドミメティック大環状化合物
US9044421B2 (en) 2012-03-28 2015-06-02 Genus Oncology, Llc Treating MUC1-expressing cancers with combination therapies
US10501512B2 (en) 2012-04-02 2019-12-10 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides
EP2920197B1 (en) 2012-09-26 2021-03-17 President and Fellows of Harvard College Proline-locked stapled peptides and uses thereof
US20150225471A1 (en) 2012-10-01 2015-08-13 President And Fellows Of Harvard College Stabilized polypeptide insulin receptor modulators
US9604919B2 (en) * 2012-11-01 2017-03-28 Aileron Therapeutics, Inc. Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof
WO2014138429A2 (en) 2013-03-06 2014-09-12 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and use thereof in regulating hif1alpha
CA2909620A1 (en) * 2013-03-13 2014-10-02 President And Fellows Of Harvard College Stapled and stitched polypeptides and uses thereof
WO2014151369A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized ezh2 peptides
CA2906740A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized sos1 peptides
CA2906775A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bh4 stabilized peptides and uses thereof
KR20160019547A (ko) 2013-06-14 2016-02-19 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 안정화된 폴리펩티드 인슐린 수용체 조절제
JP2017503749A (ja) * 2013-10-01 2017-02-02 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 安定化されたポリペプチドおよびその使用
US10774114B2 (en) 2014-03-10 2020-09-15 Fondation The Ark Respiratory syncytial virus (RSV) replication inhibitors
CN106659913A (zh) 2014-03-20 2017-05-10 H.李莫菲特癌症中心研究院 用于过继细胞疗法的肿瘤浸润淋巴细胞
US10197575B2 (en) 2014-03-31 2019-02-05 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Stabilized peptoid-peptide hybrids and uses thereof
US10189887B2 (en) 2014-04-17 2019-01-29 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Polypeptides and uses thereof for reducing CD95-mediated cell motility
CN111620940A (zh) 2014-05-21 2020-09-04 哈佛大学的校长及成员们 Ras抑制肽和其用途
EP3197478A4 (en) * 2014-09-24 2018-05-30 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
CA2961029A1 (en) 2014-09-24 2016-03-31 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and formulations thereof
AU2016232833A1 (en) 2015-03-18 2017-10-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Selective Mcl-1 binding peptides
SG11201707750YA (en) 2015-03-20 2017-10-30 Aileron Therapeutics Inc Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
US11155577B2 (en) 2015-06-22 2021-10-26 University Of Utah Research Foundation Thiol-ene based peptide stapling and uses thereof
BR112017028190A2 (pt) * 2015-06-25 2018-09-04 Univ Nanyang Tech Peptídeo, peptídeo peguilado, composição, composição farmacêutica, frasco, solução de desinfecção, método para inibição de crescimento, replicação ou infectividade de um micro- organismo, método para inibição de crescimento bacteriano, método para inibição de replicação viral em uma célula, método para tratamento de uma infecção de micro-organismo em um sujeito e prevenção de uma doença em um sujeito causada por ou associada a uma infecção de micro- organismo, método para inibição de crescimento bacteriano em um sujeito, método para tratamento de uma infecção bacteriana em um sujeito e tratamento de uma doença causada por ou associada a uma infecção bacteriana, método para prevenção de uma doença causada por ou associada a uma infecção bacteriana em um sujeito, método para inibição de replicação viral em um sujeito, método para tratamento de uma infecção viral em um sujeito e tratamento de uma doença causada por ou associada a uma infecção viral em um sujeito, método para prevenção de uma doença causada por ou associada a uma infecção viral em um sujeito, método para desinfecção de um objeto inanimado ou material biológico e superfície inanimada ou superfície biológica
US10059741B2 (en) 2015-07-01 2018-08-28 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
AU2016287754B2 (en) * 2015-07-02 2021-02-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized anti-microbial peptides
US11078246B2 (en) 2015-08-28 2021-08-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Peptides binding to Bfl-1
MX2018002723A (es) 2015-09-03 2018-08-15 Aileron Therapeutics Inc Macrociclicos peptidomimeticos y usos de los mismos.
EP3347372A4 (en) 2015-09-10 2019-09-04 Aileron Therapeutics, Inc. PEPTIDOMIMETIC MACROCYCLES AS MODULATORS OF MCL-1
US20190365913A1 (en) * 2016-02-04 2019-12-05 Tarveda Therapeutics, Inc. Stapled peptide conjugates and particles
CA3014442A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stapled intracellular-targeting antimicrobial peptides to treat infection
WO2018006009A2 (en) 2016-07-01 2018-01-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions, assays, and methods for direct modulation of fatty acid metabolism
US11034720B2 (en) 2016-07-17 2021-06-15 University Of Utah Research Foundation Thiol-yne based peptide stapling and uses thereof
WO2018017922A2 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Massachusetts Institute Of Technology Selective bfl-1 peptides
JP7069126B2 (ja) 2016-08-26 2022-05-17 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド 化学療法誘発性末梢性ニューロパシーおよび難聴を処置または予防するためのｂｃｌ－ｗポリペプチドおよび模倣物
US20200031895A1 (en) 2016-12-16 2020-01-30 Biogen Ma Inc. Stabilized proteolytically activated growth differentiation factor 11
SG11201908856PA (en) * 2017-03-24 2019-10-30 Agency Science Tech & Res Stapled peptides
US11091427B2 (en) 2017-03-24 2021-08-17 Agency For Science, Technology And Research Building blocks for stapled peptides
AU2018304230A1 (en) 2017-07-19 2020-02-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized anti-microbial peptides for the treatment of antibiotic-resistant bacterial infections
US11198713B2 (en) 2017-09-07 2021-12-14 Fog Pharmaceuticals, Inc. Agents modulating beta-catenin functions and methods thereof
AU2018385697B2 (en) 2017-12-15 2023-11-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized peptide-mediated targeted protein degradation
EP3737404A1 (en) 2017-12-15 2020-11-18 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Selective targeting of apoptosis proteins by structurally-stabilized and/or cysteine-reactive noxa peptides
AU2019218786B2 (en) 2018-02-07 2024-05-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Cell-permeable stapled peptide modules for cellular delivery
WO2019178313A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized peptides for biomarker detection
US11091522B2 (en) 2018-07-23 2021-08-17 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
WO2020060975A1 (en) 2018-09-17 2020-03-26 Massachusetts Institute Of Technology Peptides selective for bcl-2 family proteins
AU2020258482A1 (en) 2019-04-18 2021-10-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Selective targeting of ubiquitin- and ubiquitin-like E1-activating enzymes by structurally-stabilized peptides
US11345725B2 (en) 2019-09-16 2022-05-31 Research Foundation Of The City University Of New York Bis-thioether stapled peptides as inhibitors of PRC2 function
AU2020382099A1 (en) 2019-11-15 2022-06-23 Ospedale San Raffaele S.R.L. Chromogranin A-derived peptides and uses thereof
WO2021126827A1 (en) 2019-12-16 2021-06-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Structurally-stabilized oncolytic peptides and uses thereof
AU2020408070A1 (en) 2019-12-20 2022-06-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Structurally-stabilized glucagon-like peptide 1 peptides and uses thereof
EP3842449A1 (en) * 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled olefin co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
EP3872170A1 (en) * 2020-02-25 2021-09-01 University of Georgia Research Foundation, Inc. Chemically-stabilized allosteric modulators of leucine-rich repeat kinase 2 (lrrk2)
AU2021230544A1 (en) 2020-03-04 2022-09-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antiviral structurally-stabilized SARS-CoV-2 peptides and uses thereof
CA3179872A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antiviral structurally-stabilized ace2 helix 1 peptides and uses thereof
US20230192789A1 (en) 2020-04-27 2023-06-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Structurally-stabilized and hdmx-selective p53 peptides and uses thereof
CA3193261A1 (en) 2020-10-14 2022-04-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Chimeric conjugates for degradation of viral and host proteins and methods of use
EP4240395A1 (en) 2020-11-05 2023-09-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antiviral structurally-stabilized ebolavirus peptides and uses thereof
CN112858395B (zh) * 2021-01-08 2022-12-27 中国工程物理研究院激光聚变研究中心 具有实时检测功能的放射性材料容器

Family Cites Families (594)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4000259A (en) 1975-06-16 1976-12-28 American Home Products Corporation Cyclic dodecapeptide analogs of somatostatin and intermediates
US4438270A (en) 1977-07-11 1984-03-20 Merrell Toraude Et Compagnie α-Halomethyl derivatives of α-amino acids
US4191754A (en) 1979-02-28 1980-03-04 Merck & Co., Inc. Bicyclic somatostatin analogs
US4270537A (en) 1979-11-19 1981-06-02 Romaine Richard A Automatic hypodermic syringe
AU550730B2 (en) 1982-03-09 1986-04-10 Commonwealth Of Australia, The Automated metal detection
US4728726A (en) 1982-10-04 1988-03-01 The Salk Institute For Biological Studies GRF analogs IIIb
US4518586A (en) 1983-01-13 1985-05-21 The Salk Institute For Biological Studies GRF Analogs III
US5416073A (en) 1983-08-10 1995-05-16 The Adminstrators Of The Tulane Educational Fund Growth hormone-releasing peptides and method of treating animals, therewith
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US5036045A (en) 1985-09-12 1991-07-30 The University Of Virginia Alumni Patents Foundation Method for increasing growth hormone secretion
US4730006A (en) 1986-01-27 1988-03-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Derivatives of 2,6-diamino-3-haloheptanedioic acid
US4880778A (en) 1986-05-12 1989-11-14 Eastman Kodak Company Combinations having synergistic growth hormone releasing activity and methods for use thereof
HU906340D0 (en) 1986-10-13 1991-04-29 Sandoz Ag Synthesis in solid phase for producing peptonic alcohols
CA1283827C (en) 1986-12-18 1991-05-07 Giorgio Cirelli Appliance for injection of liquid formulations
GB8704027D0 (en) 1987-02-20 1987-03-25 Owen Mumford Ltd Syringe needle combination
US5112808A (en) 1987-05-11 1992-05-12 American Cyanamid Company Alkylated hormone-releasing peptides and method of treatig mammals therewith
US4940460A (en) 1987-06-19 1990-07-10 Bioject, Inc. Patient-fillable and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US5877277A (en) 1987-09-24 1999-03-02 Biomeasure, Inc. Octapeptide bombesin analogs
US5453418A (en) 1988-03-07 1995-09-26 Eli Lilly And Company Ractopamine and growth hormone combinations
US5339163A (en) 1988-03-16 1994-08-16 Canon Kabushiki Kaisha Automatic exposure control device using plural image plane detection areas
WO1989009233A1 (en) 1988-03-24 1989-10-05 Terrapin Technologies, Inc. Molecular sticks for controlling protein conformation
US5094951A (en) 1988-06-21 1992-03-10 Chiron Corporation Production of glucose oxidase in recombinant systems
US5043322A (en) 1988-07-22 1991-08-27 The Salk Institute For Biological Studies Cyclic GRF analogs
FR2638359A1 (fr) 1988-11-03 1990-05-04 Tino Dalto Guide de seringue avec reglage de la profondeur de penetration de l'aiguille dans la peau
US5384309A (en) 1989-07-17 1995-01-24 Genentech, Inc. Cyclized peptides and their use as platelet aggregation inhibitors
US5120859A (en) 1989-09-22 1992-06-09 Genentech, Inc. Chimeric amino acid analogues
US5712418A (en) 1989-10-23 1998-01-27 Research Corporation Technologies, Inc. Synthesis and use of amino acid fluorides as peptide coupling reagents
US5650133A (en) 1990-01-19 1997-07-22 Nycomed Salutar Macrocyclic polyaza dichelates linked through ring nitrogens via an amide or ester functionality
US5169932A (en) 1989-10-30 1992-12-08 The Salk Institute For Biological Studies Gnrh analogs
US5352796A (en) 1989-10-30 1994-10-04 The Salk Institute For Biological Studies Amino acids useful in making GnRH analogs
US5580957A (en) 1989-10-30 1996-12-03 The Salk Institute For Biological Studies GnRH analogs
US5296468A (en) 1989-10-30 1994-03-22 The Salk Institute For Biological Studies GnRH analogs
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US5245009A (en) 1990-03-23 1993-09-14 The Salk Institute For Biological Studies CRF antagonists
CA2047042A1 (en) 1990-07-19 1992-01-20 John Hannah Cyclic hiv principal neutralizing determinant peptides
US6331318B1 (en) 1994-09-30 2001-12-18 Emisphere Technologies Inc. Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
US5629020A (en) 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery
US5714167A (en) 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5190521A (en) 1990-08-22 1993-03-02 Tecnol Medical Products, Inc. Apparatus and method for raising a skin wheal and anesthetizing skin
JPH06501950A (ja) 1990-10-11 1994-03-03 ベーリンガー　インゲルハイム　コマンディトゲゼルシャフト 環状ペプチド、その調製法およびその薬理組成物としての使用
DE69118826T2 (de) 1990-11-27 1996-11-14 Fuji Photo Film Co Ltd Propenamidderivate, deren Polymere, Copolymere und deren Verwendung
US5124454A (en) 1990-11-30 1992-06-23 Minnesota Mining And Manufacturing Company Polycyclic diamines and method of preparation
US5527288A (en) 1990-12-13 1996-06-18 Elan Medical Technologies Limited Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs
WO1992013878A2 (en) 1991-02-07 1992-08-20 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Conformationally restricted mimetics of beta turns and beta bulges and peptides containing the same
US5747469A (en) 1991-03-06 1998-05-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53
US5744450A (en) 1991-03-14 1998-04-28 The Salk Institute For Biological Studies GnRH analogs
AU662731B2 (en) 1991-04-09 1995-09-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Growth hormone releasing factor analogs
US5262519A (en) 1991-05-15 1993-11-16 The Salk Institute For Biological Studies GRF analogs XI
US5364851A (en) 1991-06-14 1994-11-15 International Synthecon, Llc Conformationally restricted biologically active peptides, methods for their production and uses thereof
CA2072249C (en) 1991-06-28 2003-06-17 Saiko Hosokawa Human monoclonal antibody specifically binding to surface antigen of cancer cell membrane
GB9114949D0 (en) 1991-07-11 1991-08-28 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP0528312B1 (en) 1991-08-13 1997-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclic peptides and use thereof
US7517644B1 (en) 1991-08-23 2009-04-14 Larry J. Smith Method and compositions for cellular reprogramming
GB9118204D0 (en) 1991-08-23 1991-10-09 Weston Terence E Needle-less injector
SE9102652D0 (sv) 1991-09-13 1991-09-13 Kabi Pharmacia Ab Injection needle arrangement
IL103252A (en) 1991-09-30 1997-03-18 Du Pont Merck Pharma CYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF PLATELET GLYCOPROTEIN IIb/IIIa AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
ES2133295T3 (es) 1991-11-19 1999-09-16 Takeda Chemical Industries Ltd Peptidos ciclicos y su uso.
US5328483A (en) 1992-02-27 1994-07-12 Jacoby Richard M Intradermal injection device with medication and needle guard
WO1996004289A1 (en) 1992-04-03 1996-02-15 California Institute Of Technology High activity ruthenium or osmium metal carbene complexes for olefin metathesis reactions and synthesis thereof
US5411860A (en) 1992-04-07 1995-05-02 The Johns Hopkins University Amplification of human MDM2 gene in human tumors
ATE183514T1 (de) 1992-05-26 1999-09-15 Univ Leiden Peptide des menschlichen proteins p53 zum gebrauch in menschlichen-zytotoxischen-t-zell- antwort-induzierenden kompositionen sowie menschliche p53-protein-spezifische t-lymphocyten
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
DE69332377T2 (de) 1992-07-13 2003-07-03 Bionebraska Inc Verfahren zur modifizierung rekombinanter polypeptide
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5569189A (en) 1992-09-28 1996-10-29 Equidyne Systems, Inc. hypodermic jet injector
US5334144A (en) 1992-10-30 1994-08-02 Becton, Dickinson And Company Single use disposable needleless injector
US5371070A (en) 1992-11-09 1994-12-06 The Salk Institute For Biological Studies Bicyclic GnRH antagonists and a method for regulating the secretion of gonadotropins
EP0684814B1 (en) 1993-02-22 1998-06-17 Alza Corporation Compositions for oral delivery of active agents
WO1994022910A1 (en) 1993-03-29 1994-10-13 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company CYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF PLATELET GLYCOPROTEIN IIb/IIIa
US5643957A (en) 1993-04-22 1997-07-01 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
WO1994025482A1 (en) 1993-04-23 1994-11-10 Evans Herbert J Polypeptides that include conformation-constraining groups which flank a protein-protein interaction site
US5446128A (en) 1993-06-18 1995-08-29 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Alpha-helix mimetics and methods relating thereto
KR100325972B1 (ko) 1993-08-09 2002-07-27 바이오메져 인코퍼레이티드 치료성펩타이드유도체
US5622852A (en) 1994-10-31 1997-04-22 Washington University Bcl-x/Bcl-2 associated cell death regulator
US5536814A (en) 1993-09-27 1996-07-16 La Jolla Cancer Research Foundation Integrin-binding peptides
AU1211895A (en) 1993-11-22 1995-06-13 Onyx Pharmaceuticals P53-binding polypeptides and polynucleotides encoding same
US6287787B1 (en) 1993-11-24 2001-09-11 Torrey Pines Institute For Molecular Studies Dimeric oligopeptide mixture sets
AU1967495A (en) 1994-02-18 1995-09-04 Cell Therapeutics, Inc. Intracellular signalling mediators
WO1995024176A1 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Bioject, Inc. Ampule filling device
US5466220A (en) 1994-03-08 1995-11-14 Bioject, Inc. Drug vial mixing and transfer device
US5506207A (en) 1994-03-18 1996-04-09 The Salk Institute For Biological Studies GNRH antagonists XIII
US5824483A (en) 1994-05-18 1998-10-20 Pence Inc. Conformationally-restricted combinatiorial library composition and method
JP3166482B2 (ja) 1994-06-07 2001-05-14 日産自動車株式会社 反射干渉作用を有する発色構造体
US6407059B1 (en) 1994-06-08 2002-06-18 Peptor Limited Conformationally constrained backbone cyclized peptide analogs
IL109943A (en) 1994-06-08 2006-08-01 Develogen Israel Ltd Conformationally constrained backbone cyclized peptide analogs
US7553929B2 (en) 1994-06-13 2009-06-30 Vanderbilt University Cell permeable peptides for inhibition of inflammatory reactions and methods of use
US5807746A (en) 1994-06-13 1998-09-15 Vanderbilt University Method for importing biologically active molecules into cells
US5702908A (en) 1994-07-20 1997-12-30 University Of Dundee Interruption of binding of MDM2 and p53 protein and therapeutic application thereof
US5770377A (en) 1994-07-20 1998-06-23 University Of Dundee Interruption of binding of MDM2 and P53 protein and therapeutic application thereof
DE69536019D1 (de) 1994-09-19 2009-12-31 Ricardo J Moro Nachweis von krebs
CA2158782C (en) 1994-09-23 2010-01-12 Pierrette Gaudreau Marker for growth hormone-releasing factor receptors
US5681928A (en) 1994-12-16 1997-10-28 The Salk Institute For Biological Studies Betides and methods for screening peptides using same
AU719001B2 (en) 1994-12-29 2000-05-04 Massachusetts Institute Of Technology Chimeric DNA-binding proteins
US5599302A (en) 1995-01-09 1997-02-04 Medi-Ject Corporation Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring
US5792747A (en) 1995-01-24 1998-08-11 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Highly potent agonists of growth hormone releasing hormone
US6169073B1 (en) 1995-02-16 2001-01-02 Bayer Corporation Peptides and peptidomimetics with structural similarity to human p53 that activate p53 function
EP0729972A1 (de) 1995-02-28 1996-09-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydronaphthalin-Peptidderivate
US6514942B1 (en) 1995-03-14 2003-02-04 The Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for stimulating T-lymphocytes
US5675001A (en) 1995-03-14 1997-10-07 Hoffman/Barrett, L.L.C. Heteroatom-functionalized porphyrazines and multimetallic complexes and polymers derived therefrom
US5700775A (en) 1995-03-24 1997-12-23 Gutniak; Mark K. Method and treatment composition for decreasing patient time in catabolic state after traumatic injury
WO1997036480A1 (en) 1996-03-29 1997-10-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
BR9604880A (pt) 1995-03-31 1998-05-19 Emisphere Tech Inc Composto composição forma de unidade de dosagem métodos para administração de um agente biologicamente ativo para preparar uma composição para administração de um agente ativo e para preparar um composto e composição farmacológica
US5650386A (en) 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
US6090958A (en) 1995-03-31 2000-07-18 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6054556A (en) 1995-04-10 2000-04-25 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Melanocortin receptor antagonists and agonists
US5731408A (en) 1995-04-10 1998-03-24 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Peptides having potent antagonist and agonist bioactivities at melanocortin receptors
WO1996032126A1 (en) 1995-04-14 1996-10-17 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Analogs of growth hormone-releasing factor
US5672584A (en) 1995-04-25 1997-09-30 The University Of Kansas Cyclic prodrugs of peptides and peptide nucleic acids having improved metabolic stability and cell membrane permeability
US6184344B1 (en) 1995-05-04 2001-02-06 The Scripps Research Institute Synthesis of proteins by native chemical ligation
WO1996034878A1 (en) 1995-05-04 1996-11-07 The Scripps Research Institute Synthesis of proteins by native chemical ligation
US5730723A (en) 1995-10-10 1998-03-24 Visionary Medical Products Corporation, Inc. Gas pressured needle-less injection device and method
US6020311A (en) 1995-05-26 2000-02-01 Theratechnologies, Inc. GRF analogs with increased biological potency
AU697119B2 (en) 1995-05-26 1998-09-24 Theratechnologies Inc. Chimeric fatty body-pro-GRF analogs with increased biological potency
US6458764B1 (en) 1995-05-26 2002-10-01 Theratechnologies Inc. GRF analogs with increased biological potency
US5817789A (en) 1995-06-06 1998-10-06 Transkaryotic Therapies, Inc. Chimeric proteins for use in transport of a selected substance into cells
US6413994B1 (en) 1999-02-22 2002-07-02 The Salk Institute For Biological Studies Modulators of peroxisome proliferator activated receptor-gamma, and methods for the use thereof
US6051554A (en) 1995-06-07 2000-04-18 Peptor Limited Conformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs
US5811515A (en) 1995-06-12 1998-09-22 California Institute Of Technology Synthesis of conformationally restricted amino acids, peptides, and peptidomimetics by catalytic ring closing metathesis
FR2738151B1 (fr) 1995-09-04 1997-09-26 Rhone Poulenc Rorer Sa Antagonistes de l'activite oncogenique de la proteine mdm2, et leur utilisation dans le traitement des cancers
EP0766966A3 (en) 1995-09-08 2001-02-28 Eli Lilly And Company Method of treating insulin resistance
US5750499A (en) 1995-10-18 1998-05-12 The Salk Institute For Biological Studies Receptor-selective somatostatin analogs
GB9521544D0 (en) 1995-10-20 1995-12-20 Univ Dundee Activation of P53 protein and therapeutic applications thereof
US6123964A (en) 1995-10-27 2000-09-26 Merck & Co., Inc. Wet granulation formulation of a growth hormone secretagogue
US5840833A (en) 1995-10-27 1998-11-24 Molecumetics, Ltd Alpha-helix mimetics and methods relating thereto
HUP9802580A3 (en) 1995-12-22 1999-03-29 Novo Nordisk As Compounds with growth hormone releasing properties
US5807983A (en) 1995-12-28 1998-09-15 The Salk Institute For Biological Studies GNRH antagonist betides
US5893397A (en) 1996-01-12 1999-04-13 Bioject Inc. Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus
EP0880357A4 (en) 1996-01-17 1999-05-12 California Inst Of Techn SYNTHESIS OF CONFORMATORICALLY RESTRICTED AMINO ACIDS, PEPTIDES AND PEPTIDOMIMETIC COMPOUNDS BY CATALYTIC RINGCLOSE METATHESIS
AU4385696A (en) 1996-01-18 1997-08-11 Christian Gronhoj Larsen Synthetic il-10 analogues
US5849954A (en) 1996-01-18 1998-12-15 Research Corporation Technologies, Inc. Method of peptide synthesis
US5849691A (en) 1996-02-20 1998-12-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Peptidomimetic inhibitors of cathepsin D and plasmepsins I and II
GB9607549D0 (en) 1996-04-11 1996-06-12 Weston Medical Ltd Spring-powered dispensing device
JP3792777B2 (ja) 1996-05-10 2006-07-05 株式会社カネカ １−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体の製造方法
US6071926A (en) 1996-05-22 2000-06-06 Arch Development Corporation Sleep quality improvement using a growth hormone secretagogue
US5817752A (en) 1996-06-06 1998-10-06 La Jolla Pharmaceutical Company Cyclic polypeptides comprising a thioether linkage and methods for their preparation
DK0812856T3 (da) 1996-06-14 2000-01-03 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmåde til fjernelse af N-terminalt methionin
US5817627A (en) 1996-06-14 1998-10-06 Theratechnologies Inc. Long-acting galenical formulation for GRF peptides
US5663316A (en) 1996-06-18 1997-09-02 Clontech Laboratories, Inc. BBC6 gene for regulation of cell death
AU3847997A (en) 1996-07-05 1998-02-02 Cancer Research Campaign Technology Limited Inhibitors of the interaction between P53 and MDM2
US7083983B2 (en) 1996-07-05 2006-08-01 Cancer Research Campaign Technology Limited Inhibitors of the interaction between P53 and MDM2
WO1998003473A1 (en) 1996-07-22 1998-01-29 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
US5955593A (en) 1996-09-09 1999-09-21 Washington University BH3 interacting domain death agonist
US20020064546A1 (en) 1996-09-13 2002-05-30 J. Milton Harris Degradable poly(ethylene glycol) hydrogels with controlled half-life and precursors therefor
US5965703A (en) 1996-09-20 1999-10-12 Idun Pharmaceuticals Human bad polypeptides, encoding nucleic acids and methods of use
GB9619757D0 (en) 1996-09-21 1996-11-06 Knoll Ag Chemical process
US5856445A (en) 1996-10-18 1999-01-05 Washington University Serine substituted mutants of BCL-XL /BCL-2 associated cell death regulator
WO1998017625A1 (fr) 1996-10-22 1998-04-30 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux remedes pour des maladies infectieuses
US6271198B1 (en) 1996-11-06 2001-08-07 Genentech, Inc. Constrained helical peptides and methods of making same
WO1998022122A1 (en) 1996-11-21 1998-05-28 Promega Corporation Alkyl peptide amides and applications
US6060513A (en) 1997-02-07 2000-05-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6313088B1 (en) 1997-02-07 2001-11-06 Emisphere Technologies, Inc. 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents
BR9807456A (pt) 1997-02-20 2000-04-25 Yeda Res & Dev Peptìdios antipatogênicos sintéticos e composições que compreendem os mesmos
US6849428B1 (en) 1997-03-05 2005-02-01 New England Biolabs, Inc. Intein-mediated protein ligation of expressed proteins
US6635740B1 (en) 1997-03-27 2003-10-21 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Ligand/lytic peptide compositions and methods of use
WO1998046631A1 (en) 1997-04-11 1998-10-22 Eli Lilly And Company Combinatorial libraries of peptidomimetic macrocycles and processes therefor
GB9708092D0 (en) 1997-04-22 1997-06-11 Univ Dundee Materials and methods relating to inhibiting the interaction of p53 and mdm2
US6329368B1 (en) 1997-05-09 2001-12-11 The Regents Of The University Of California Endocrine modulation with positive modulators of AMPA type glutamate receptors
CA2289960A1 (en) 1997-05-15 1998-11-19 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Peptides having a cyclic structure and restoring the activities of p53 protein to mutant p53 protein
US5993412A (en) 1997-05-19 1999-11-30 Bioject, Inc. Injection apparatus
US6127341A (en) 1997-06-20 2000-10-03 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
US6248358B1 (en) 1998-08-25 2001-06-19 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets and methods of making and using the same
EP1015578A4 (en) 1997-09-17 2004-12-01 Walker And Eliza Hall Inst Of THERAPEUTIC MOLECULES
AU9565598A (en) 1997-09-26 1999-04-23 Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The Use of the tumour suppressor gene p33ing1 for modulation of p53 activity and in tumour diagnosis
US6165732A (en) 1997-10-14 2000-12-26 Washington University Method for identifying apoptosis modulating compounds
US6875594B2 (en) 1997-11-13 2005-04-05 The Rockefeller University Methods of ligating expressed proteins
WO1999029343A1 (en) 1997-12-09 1999-06-17 Thomas Jefferson University Method of treating bladder cancer with wild type vaccinia virus
US6362276B1 (en) 1998-01-07 2002-03-26 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. Degradable heterobifunctional poly(ethylene glycol) acrylates and gels and conjugates derived therefrom
IT1298087B1 (it) 1998-01-08 1999-12-20 Fiderm S R L Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni
US6030997A (en) 1998-01-21 2000-02-29 Eilat; Eran Acid labile prodrugs
US6555156B1 (en) 1998-01-29 2003-04-29 Kinerton Limited Process for making absorbable microparticles
HUP0101250A3 (en) 1998-01-29 2006-06-28 Poly Med Inc Anderson Absorbable microparticles
WO1999046283A1 (en) 1998-03-09 1999-09-16 Zealand Pharmaceuticals A/S Pharmacologically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis
AU767185B2 (en) 1998-03-23 2003-11-06 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of compounds and libraries of compounds
SK15352000A3 (sk) 1998-04-15 2001-04-09 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Spôsob výroby cyklických peptidov viazaných k polymérnemu nosiču
US6190699B1 (en) 1998-05-08 2001-02-20 Nzl Corporation Method of incorporating proteins or peptides into a matrix and administration thereof through mucosa
CA2319495A1 (en) 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
US6326354B1 (en) 1998-08-19 2001-12-04 Washington University Modulation of apoptosis with bid
US6194402B1 (en) 1998-09-02 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Enhancement of return to independent living status with a growth hormone secretagogue
US7173005B2 (en) 1998-09-02 2007-02-06 Antyra Inc. Insulin and IGF-1 receptor agonists and antagonists
US6572856B1 (en) 1998-09-10 2003-06-03 The University Of Virginia Patent Foundation Methods for the prevention and treatment of cancer using anti-C3b(i) antibodies
US6696063B1 (en) 1998-12-30 2004-02-24 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Treatment of HIV-associated dysmorphia/dysmetabolic syndrome (HADDS) with or without lipodystrophy
JP2002535357A (ja) 1999-01-29 2002-10-22 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ イリノイ ｐ５３阻害剤およびその治療用途
US6372490B1 (en) 1999-02-23 2002-04-16 Curagen Corporation Nucleic acid encoding the MDM interacting protein
CA2363077A1 (en) 1999-03-01 2000-09-08 Variagenics, Inc. Methods for targeting rna molecules
TR200102765T2 (tr) 1999-03-29 2002-05-21 The Procter & Gamble Company Melanokortin reseptör ligandları
US6444425B1 (en) 1999-04-02 2002-09-03 Corixa Corporation Compounds for therapy and diagnosis of lung cancer and methods for their use
US6713280B1 (en) 1999-04-07 2004-03-30 Thomas Jefferson University Enhancement of peptide cellular uptake
WO2000064283A1 (en) 1999-04-27 2000-11-02 International Health Products And Services Ltd. Supplement for restoring growth hormone levels
US20090175821A1 (en) 1999-05-17 2009-07-09 Bridon Dominique P Modified therapeutic peptides with extended half-lives in vivo
CA2499211A1 (en) 1999-05-17 2000-11-23 Conjuchem Inc. Modified peptides yy and conjugates thereof
US7192713B1 (en) 1999-05-18 2007-03-20 President And Fellows Of Harvard College Stabilized compounds having secondary structure motifs
US6583299B1 (en) * 1999-05-20 2003-06-24 G.D. Searle & Co. α-amino-β-sulfonyl hydroxamic acid compounds
CA2371922C (en) 1999-05-24 2012-03-27 Introgen Therapeutics, Inc. Methods and compositions for non-viral gene therapy for treatment of hyperproliferative diseases
CN1635898A (zh) 1999-07-26 2005-07-06 贝勒医学院 超级活性的猪生长激素释放激素类似物
US6461634B1 (en) 1999-08-20 2002-10-08 Edward Marshall Food-based delivery of HGH-stimulating and other nutritional supplements
US20080032931A1 (en) 1999-08-25 2008-02-07 Steward Lance E Activatable clostridial toxins
US6696418B1 (en) 1999-09-01 2004-02-24 Pfizer Inc. Somatostatin antagonists and agonists that act at the SST subtype 2 receptor
US20020016298A1 (en) 1999-09-01 2002-02-07 Hay Bruce A. Somatostatin antagonists and agonists that act at the sst subtype 2 receptor
US20030181367A1 (en) 1999-09-27 2003-09-25 O'mahony Daniel Conjugates of membrane translocating agents and pharmaceutically active agents
WO2001038355A2 (en) 1999-11-22 2001-05-31 Zymogenetics, Inc. Method of forming a peptide-receptor complex with zsig33 and therapeutic use thereof
US6831155B2 (en) 1999-12-08 2004-12-14 President And Fellows Of Harvard College Inhibition of p53 degradation
US6348558B1 (en) 1999-12-10 2002-02-19 Shearwater Corporation Hydrolytically degradable polymers and hydrogels made therefrom
US6579967B1 (en) 1999-12-14 2003-06-17 The Salk Institute For Biological Studies Receptor-selective somatostatin analogs
WO2001044807A1 (fr) 1999-12-16 2001-06-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methode de selection d'un remede contre le cancer utilisant des domaines d'interaction de p53 et de la mortaline
GB0018891D0 (en) 2000-08-01 2000-09-20 Novartis Ag Organic compounds
US20010020012A1 (en) 2000-02-01 2001-09-06 Andersen Maibritt Bansholm Use of compounds for the regulation of food intake
DE10009341A1 (de) 2000-02-22 2001-09-06 Florian Kern Verfahren zur antigen-spezifischen Stimulation von T-Lymphozyten
US6495674B1 (en) 2000-02-25 2002-12-17 The Salk Institute For Biological Studies Evectins and their use
US20020002198A1 (en) 2000-04-17 2002-01-03 Parr Tyler B. Chemical synergy to elevate growth hormone release in vertebrates
US6495589B2 (en) 2000-04-28 2002-12-17 Pfizer Inc. Somatostatin antagonists and agonists that act at the SST subtype 2 receptor
US6897286B2 (en) 2000-05-11 2005-05-24 Zymogenetics, Inc. Zsig33-like peptides
CA2380423A1 (en) 2000-05-17 2001-11-22 Bionebraska, Inc. Peptide pharmaceutical formulations
ES2333097T3 (es) 2000-05-31 2010-02-17 Raqualia Pharma Inc Uso de secretagogos de la hormona de crecimiento para estimular la motilidad gastrointestinal.
IL143690A0 (en) 2000-06-19 2002-04-21 Pfizer Prod Inc The use of growth hormone secretagogues to treat systemic lupus erythematosus and inflammatory bowel disease
IL143942A0 (en) 2000-06-29 2002-04-21 Pfizer Prod Inc Use of growth hormone secretagogues for treatment of physical performance decline
US7166712B2 (en) 2000-07-12 2007-01-23 Philadelphia, Health And Education Corporation Mammalian MDM2 binding proteins and uses thereof
IL144468A0 (en) 2000-07-27 2002-05-23 Pfizer Prod Inc Use of growth hormone secretagogues for improvement of functional health status
US7049290B2 (en) 2000-07-28 2006-05-23 Universität Zürich Essential downstream component of the wingless signaling pathway and therapeutic and diagnostic applications based thereon
EP1305338A2 (en) 2000-08-02 2003-05-02 Theratechnologies Inc. Modified peptides with increased potency
US20040228866A1 (en) 2000-08-04 2004-11-18 Ludwig Institute For Cancer Research Suppressor genes
US6703382B2 (en) 2000-08-16 2004-03-09 Georgetown University Medical Center Small molecule inhibitors targeted at Bcl-2
AP2001002264A0 (en) 2000-08-30 2001-09-30 Pfizer Prod Inc Sustained release formulations for growth hormone secretagogues.
IL145106A0 (en) 2000-08-30 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Intermittent administration of a geowth hormone secretagogue
JP2004508338A (ja) 2000-09-08 2004-03-18 グリフォン　セラピューティクス，インコーポレーテッド ポリマー修飾合成タンパク質
US6720330B2 (en) 2000-11-17 2004-04-13 Pfizer Inc. Somatostatin antagonists and agonists that act at the SST subtype 2 receptor
US20030074679A1 (en) 2000-12-12 2003-04-17 Schwartz Robert J. Administration of nucleic acid sequence to female animal to enhance growth in offspring
WO2002064790A2 (en) 2000-12-19 2002-08-22 The Johns Hopkins University Jfy1 protein induces rapid apoptosis
US20020091090A1 (en) 2000-12-28 2002-07-11 Cole Bridget M. Somatostatin antagonists and agonists
CU23157A1 (es) 2001-01-03 2006-07-18 Ct Ingenieria Genetica Biotech COMPOSICION FARMACéUTICA PARA EL TRATAMIENTO DEL DANO TISULAR DEBIDO A FALTA DE IRRIGACION SANGUINEA ARTERIAL
JP2004520395A (ja) 2001-02-02 2004-07-08 コンジュケム，インコーポレーテッド 長期持続性成長ホルモン放出因子誘導体
CA2439178C (en) 2001-02-23 2013-06-04 Polyphor Ltd. Template-fixed peptidomimetics with antimicrobial activity
GB0104588D0 (en) 2001-02-24 2001-04-11 Univ Dundee Novel p-53 inducible protein
DE10109813A1 (de) 2001-03-01 2002-09-12 Thomas Stanislawski Tumor-Peptidantigen aus humanem mdm2 Proto-Onkogen
US20050054770A1 (en) 2001-03-09 2005-03-10 Spatola Arno F. Helicomimetics and stabilized lxxll peptidomimetics
US7019109B2 (en) 2001-03-16 2006-03-28 The Salk Institute For Bilogical Studies SSTR1-selective analogs
CN1541102A (zh) 2001-04-09 2004-10-27 生长激素抑制素激动剂
US6368617B1 (en) 2001-05-15 2002-04-09 Reliv' International, Inc. Dietary supplement
JP4223390B2 (ja) 2001-06-05 2009-02-12 エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド 材料をフライス削りするシステムおよび方法
WO2003004068A1 (en) 2001-07-06 2003-01-16 Auckland Uniservices Limited Hypertension treatment
EP1422215A4 (en) 2001-08-08 2005-07-06 Kaneka Corp PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE 2-SUBSTITUTED CARBOXYLIC ACID
US20030157717A1 (en) 2001-09-07 2003-08-21 Baylor College Of Medicine Texas Medical Center Linear DNA fragments for gene expression
US20040106548A1 (en) 2001-09-07 2004-06-03 Schmidt Michelle A Conformationally constrained labeled peptides for imaging and therapy
US20020045192A1 (en) 2001-09-19 2002-04-18 St. Jude Children's Research Hospital Arf and HDM2 interaction domains and methods of use thereof
EP1312363A1 (en) 2001-09-28 2003-05-21 Pfizer Products Inc. Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue
US20030083241A1 (en) 2001-11-01 2003-05-01 Young Charles W. Use of somatostatin receptor agonists in the treatment of human disorders of sleep hypoxia and oxygen deprivation
CN101157924A (zh) 2001-12-11 2008-04-09 人体基因组科学有限公司 嗜中性白细胞因子α
ES2383796T3 (es) 2001-12-18 2012-06-26 Alizé Pharma SAS Composiciones farmacéuticas que comprenden grelina no acilada para su utilización en el tratamiento de la resistencia a la insulina
EP1321474A1 (en) 2001-12-18 2003-06-25 Universite De Geneve A method for inducing apoptosis
WO2003055510A1 (en) 2001-12-24 2003-07-10 Auckland Uniservices Limited Therapy for growth hormone induced insulin resistance in juveniles with growth disorders
CA2471719A1 (en) 2001-12-31 2003-07-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Method of treating apoptosis and compositions thereof
IL162604A0 (en) 2002-01-03 2005-11-20 Yissum Res Dev Co Conformationally constrained c-backbone cyclic peptides
AU2003215082B2 (en) 2002-02-07 2011-11-10 Baylor College Of Medicine Modified pituitary gland development in offspring from expectant mother animals treated with growth hormone releasing hormone therapy
JP2006514914A (ja) 2002-02-14 2006-05-18 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン 有機溶媒中および乾燥状態のペプチドの安定化における製剤の戦略
AU2003211093A1 (en) 2002-02-15 2003-09-09 The Regents Of The University Of Michigan Inhibitors of rgs proteins
US20030166138A1 (en) 2002-02-21 2003-09-04 Todd Kinsella Cyclic peptides and analogs useful to treat allergies
EP1490696A2 (en) 2002-03-26 2004-12-29 Bayer Aktiengesellschaft Diagnostics and therapeutics for diseases associated with growth hormone secretagogue receptor (ghs)
US7498134B2 (en) 2002-03-30 2009-03-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York HAUSP-Mdm2 interaction and uses thereof
EP1499895B1 (en) 2002-04-22 2008-05-07 University Of Florida Functionalized nanoparticles and methods of use
WO2003095625A2 (en) 2002-05-13 2003-11-20 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Method for cytoprotection through mdm2 and hdm2 inhibition
AU2003247435A1 (en) 2002-05-30 2003-12-19 European Molecular Biology Laboratory Combinatorial chemical library ii
US7375234B2 (en) 2002-05-30 2008-05-20 The Scripps Research Institute Copper-catalysed ligation of azides and acetylenes
US7208154B2 (en) 2002-06-03 2007-04-24 Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for the treatment of MHC-associated conditions
SE0201863D0 (en) 2002-06-18 2002-06-18 Cepep Ab Cell penetrating peptides
AU2003253883A1 (en) 2002-07-15 2004-02-02 The Johns Hopkins University Neuronal and optic nerve gene expression patterns
WO2004009614A2 (en) 2002-07-24 2004-01-29 The Salk Institute For Biological Studies Receptor (sstr4)- selective somatostatin analogs
WO2004022766A1 (ja) 2002-09-06 2004-03-18 Kaneka Corporation Ｌ−αーメチルシステイン誘導体の製造方法
JP2006516383A (ja) 2002-09-09 2006-07-06 デイナ−ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド Ｂｈ３ペプチドおよびその使用方法
CN1688696A (zh) 2002-09-18 2005-10-26 蒙特利尔大学医疗中心 Ghrh类似物
AU2003277891A1 (en) 2002-09-23 2004-04-08 Medivir Ab Hcv ns-3 serine protease inhibitors
US20060100143A1 (en) 2002-10-07 2006-05-11 Xin Lu Polypeptide
US20040208866A1 (en) 2002-10-07 2004-10-21 Jaspers Stephen R. Methods of regulating body weight
EP1407779A1 (en) 2002-10-10 2004-04-14 Gastrotech A/S Use of ghrelin for treating low body weight and body fat in gastrectomized individuals
JP4490278B2 (ja) 2002-10-24 2010-06-23 ダウ グローバル テクノロジーズ インコーポレイティド オレフィン複分解生成混合物の安定化
EP2135867B1 (en) 2002-11-07 2013-09-25 Kosan Biosciences Incorporated Trans-9, 10-dehydroepothilone C and trans-9, 10-dehydroepothilone D, analogs thereof and methods of making the same
WO2004041275A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 4-alkoxyoxazol derivatives as ppar agonists
US20050227932A1 (en) 2002-11-13 2005-10-13 Tianbao Lu Combinational therapy involving a small molecule inhibitor of the MDM2: p53 interaction
US7166575B2 (en) 2002-12-17 2007-01-23 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of peptide YY and methods for treating and preventing obesity
CA2511144A1 (en) 2002-12-20 2004-07-08 7Tm Pharma A/S Ghrelin receptor inverse agonist for regulation of feeding behaviours
WO2004058804A1 (en) 2002-12-24 2004-07-15 Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Peptides and therapeutic uses thereof
AU2004204942A1 (en) 2003-01-08 2004-07-29 Xencor, Inc Novel proteins with altered immunogenicity
US20040231909A1 (en) 2003-01-15 2004-11-25 Tai-Yang Luh Motorized vehicle having forward and backward differential structure
WO2004067719A2 (en) 2003-01-28 2004-08-12 Advisys, Inc. Growth hormone releasing hormone (ghrh) for use in reducing culling in herd animals
WO2004067548A2 (en) 2003-01-31 2004-08-12 Theratechnologies Inc. Chemically modified metabolites of regulatory peptides and methods of producing and using same
WO2004073729A1 (ja) 2003-02-21 2004-09-02 Translational Research Ltd. 薬物の経鼻投与用組成物
US20060159692A1 (en) 2003-02-26 2006-07-20 Yoichi Taya Transcriptional factor inducing apoptosis in cancer cell
EP1452868A2 (en) 2003-02-27 2004-09-01 Pepscan Systems B.V. Method for selecting a candidate drug compound
US20070060512A1 (en) 2003-03-04 2007-03-15 Homayoun Sadeghi Dipeptidyl-peptidase protected protein
WO2004084943A1 (en) 2003-03-19 2004-10-07 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc Use of antagonists of ghrelin or ghrelin receptor to treat intestinal inflammation
US7632920B2 (en) 2003-04-10 2009-12-15 Schering Corporation Soluble, stable form of HDM2, crystalline forms thereof and methods of use thereof
EP2604621B1 (en) 2003-05-01 2015-10-21 Cornell Research Foundation, Inc. Method and carrier complexes for delivering molecules to cells
WO2004103390A2 (en) 2003-05-15 2004-12-02 Trustees Of Tufts College Stable analogs of peptide and polypeptide therapeutics
EP1628676A1 (en) 2003-05-29 2006-03-01 Theratechnologies Inc. Grf analog compositions and their use
AU2003902743A0 (en) 2003-06-02 2003-06-19 Promics Pty Limited Process for the preparation of cyclic peptides
JP2007500243A (ja) 2003-06-09 2007-01-11 ナステック・ファーマシューティカル・カンパニー・インコーポレーテッド 成長ホルモンの増進された経粘膜送達のための組成物および方法
DE602004025569D1 (de) 2003-06-18 2010-04-01 Tranzyme Pharma Inc Makrozyklische motilin rezeptorantagonisten
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
USRE42624E1 (en) 2003-06-18 2011-08-16 Tranzyme Pharma Inc. Methods of using macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
US20090198050A1 (en) 2003-06-18 2009-08-06 Tranzyme Pharma Inc. Macrocyclic Modulators of the Ghrelin Receptor
US7491695B2 (en) 2003-06-18 2009-02-17 Tranzyme Pharma Inc. Methods of using macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
USRE42013E1 (en) 2003-06-18 2010-12-28 Tranzyme Pharma Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
WO2005000876A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Proteologics, Inc. Ring finger family proteins and uses related thereto
WO2005007675A2 (en) 2003-07-09 2005-01-27 The Scripps Research Institute TRIAZOLE &epsiv;-AMINO ACIDS
US20070185031A1 (en) 2003-07-14 2007-08-09 Northwestern University Reducing polyglutamine-based aggregation
GB0317815D0 (en) 2003-07-30 2003-09-03 Amersham Health As Imaging agents
WO2005019440A1 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Northern Sydney And Central Coast Area Health Service Methods for enhancing embryo viability
CN100475271C (zh) 2003-08-20 2009-04-08 加利福尼亚大学董事会 具有抑制生长激素释放活性的促生长素抑制素类似物
WO2005027913A1 (en) 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a growth hormone secretagogue
EP1670444B1 (en) 2003-10-03 2011-04-27 Veijlen N.V. Use of indoleacetic acid derivatives which increase the serum igf-1 level for the preparation of a therapeutical composition for treatment of various diseases
EP1673078B1 (en) 2003-10-03 2008-05-28 Merck & Co., Inc. Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
GB0323728D0 (en) 2003-10-10 2003-11-12 Royal College Of Surgeons Ie Peptidomimetics and uses thereof
JP2007537989A (ja) 2003-10-16 2007-12-27 アプラーゲン ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 安定化ペプチド
WO2005044840A2 (en) 2003-10-17 2005-05-19 The Cbr Institute For Biomedical Research, Inc. Modulation of anergy and methods for isolating anergy-modulating compounds
EP1675610A4 (en) 2003-10-20 2010-04-28 Theratechnologies Inc USE OF GROWTH HORMONE RELEASE FACTOR ANALOGUE IN THE TREATMENT OF PATIENTS WITH EXCEPTION
US7273927B2 (en) 2003-11-03 2007-09-25 University Of Massachusetts Mdm2 splice variants
ES2437567T3 (es) 2003-11-05 2014-01-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Péptidos alfa helicoidales estabilizados y utilizaciones de los mismos
US20050147581A1 (en) 2003-11-19 2005-07-07 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Macromolecular drug complexes having improved stability and therapeutic use of the same
WO2005074521A2 (en) 2004-01-30 2005-08-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York C-TERMINAL p53 PALINDROMIC PEPTIDE THAT INDUCES APOPTOSIS OF CELLS WITH ABERRANT p53 AND USES THEREOF
US20070161551A1 (en) 2004-02-10 2007-07-12 De Luca Giampiero Methods and compositions for the treatment of lipodystrophy
GB0404731D0 (en) 2004-03-03 2004-04-07 Indp Administrative Inst Nims Method and products for the selective degradation of proteins
US20050203009A1 (en) 2004-03-12 2005-09-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation VPAC1 selective antagonists and their pharmacological methods of use
US8193310B2 (en) 2004-03-19 2012-06-05 The University Of Queensland Alpha helical mimics, their uses and methods for their production
KR20070010151A (ko) 2004-03-30 2007-01-22 사파이어 세라퓨틱스, 인크. 성장 호르몬 분비촉진제를 이용하여 ｃ-반응성 단백질을감소시키는 방법
CA2603295A1 (en) 2004-04-07 2006-10-20 Gastrotech Pharma A/S Use of ghrelin for the treatment of hyperthyroidism
US7034050B2 (en) 2004-04-28 2006-04-25 Romano Deghenghi Pseudopeptides growth hormone secretagogues
US7407929B2 (en) 2004-05-07 2008-08-05 Boston Biomedical Research Institute Leptin peptide antagonists
KR100832277B1 (ko) 2004-05-18 2008-05-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규 ｃｉｓ-이미다졸린
US7202332B2 (en) 2004-05-27 2007-04-10 New York University Methods for preparing internally constrained peptides and peptidomimetics
WO2005118634A2 (en) 2004-06-04 2005-12-15 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Helical peptidomimetics with enhanced activity against beta-amyloid production
EP1602663A1 (en) 2004-06-04 2005-12-07 Chiralix B.V. Triazole-linked glycoamino acids and glycopeptides
CN100335467C (zh) 2004-06-04 2007-09-05 中国科学院上海有机化学研究所 一锅法区域选择性合成5－碘代－1，4－二取代－1，2，3－三氮唑化合物
US7893278B2 (en) 2004-06-17 2011-02-22 Hoffman-La Roche Inc. CIS-imidazolines
US7842815B2 (en) 2004-06-17 2010-11-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting the interaction of BCL proteins with binding partners
NZ551335A (en) 2004-06-18 2010-03-26 Ambrx Inc Antibodies and fragments thereof comprising an non naturally encoded amino acid coupled to a linker
US7674787B2 (en) 2004-07-09 2010-03-09 The Regents Of The University Of Michigan Conformationally constrained Smac mimetics and the uses thereof
KR101380200B1 (ko) 2004-08-12 2014-04-01 헬신 세라퓨틱스 (유.에스.) 인크. 성장 호르몬 분비촉진제를 이용하여 위장관계의 운동성을촉진하는 방법
US8039456B2 (en) 2004-08-12 2011-10-18 Helsinn Therapeutics (U.S.), Inc. Method of stimulating the motility of the gastrointestinal system using ipamorelin
CA2576915A1 (en) 2004-08-18 2006-03-02 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Growth-hormone secretagogues
US7402652B2 (en) 2004-09-14 2008-07-22 Miller Landon C G Baclofen conjugate and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders
US7074775B2 (en) 2004-09-14 2006-07-11 Miller Landon C G Aminobutyramide conjugate and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders
US7157421B2 (en) 2004-12-27 2007-01-02 Miller Landon C G Piracetam and piracetam analog conjugate and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders
US7151084B2 (en) 2004-12-27 2006-12-19 Miller Landon C G Compound and method of treating neurogenic conditions using non-steroidal anti-inflammatory drug complexes
US9598470B2 (en) 2004-10-07 2017-03-21 Craig W. Beattie Compositions and methods to prevent cancer by stabilizing P53 through non MDM2-mediated pathways
AU2005297366B2 (en) 2004-10-20 2011-12-08 Theratechnologies Inc. GH secretagogues and uses thereof
ATE432922T1 (de) 2004-10-29 2009-06-15 Schering Corp Substituierte 5-carboxyamidpyrazoles und ä1,2, 4ütriazole als viruzide
US7998930B2 (en) 2004-11-04 2011-08-16 Hanall Biopharma Co., Ltd. Modified growth hormones
US20060148715A1 (en) 2004-12-20 2006-07-06 Baylor College Of Medicine Structural requirements for STAT3 binding and recruitment to phosphotyrosine ligands
GB0428187D0 (en) 2004-12-23 2005-01-26 Univ Liverpool Cancer treatment
PL1844337T3 (pl) 2005-01-24 2013-12-31 Pepscan Systems Bv Związki wiążące, związki immunogenne i peptydomimetyki
FR2881430B1 (fr) 2005-02-01 2010-10-22 Servier Lab Nouveaux peptides interagissant avec les membres anti-apoptotiques de la famille de proteines bcl-2 et utilisations
US7759383B2 (en) 2005-02-22 2010-07-20 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of MDM2 and the uses thereof
JP2008532549A (ja) 2005-03-15 2008-08-21 アラーガン、インコーポレイテッド 内因性クロストリジウム毒素受容体系に対する増大した標的能力を有する修飾クロストリジウム毒素
WO2006103666A2 (en) 2005-03-28 2006-10-05 Yeda Research And Development Co. Ltd. Isolated bid polypeptides, polynucleotides encoding same and antibodies directed thereagainst and methods of using same for inducing cell cycle arrest or apoptosis
WO2006122931A1 (en) 2005-05-20 2006-11-23 Biovitrum Ab (Publ) Beta-carboline derivatives and theri use as ghsr modulators
US20090275648A1 (en) 2005-06-13 2009-11-05 Fraser Graeme L Macrocyclic ghrelin receptor antagonists and inverse agonists and methods of using the same
WO2006137974A2 (en) 2005-06-13 2006-12-28 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic ghrelin receptor antagonists and inverse agonists and methods of using the same
US20070020620A1 (en) 2005-07-14 2007-01-25 Finn M G Compositions and methods for coupling a plurality of compounds to a scaffold
JP2009501731A (ja) 2005-07-21 2009-01-22 ニューサウス イノベーションズ ピティ リミテッド 癌を治療する方法
CA2616396C (en) 2005-07-22 2013-07-23 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R Growth hormone secretagogues
EP1757290A1 (en) 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
EP1928489B1 (en) 2005-09-28 2014-03-26 Ipsen Pharma Analogs of ghrelin
US20070161544A1 (en) 2006-01-06 2007-07-12 Peter Wipf Selective targeting agents for mitcochondria
WO2007095347A2 (en) 2006-02-13 2007-08-23 The Gov. Of The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Methods and compositions related to ghs-r antagonists
US7745573B2 (en) 2006-02-17 2010-06-29 Polychip Pharmaceuticals Pty Ltd. Conotoxin analogues and methods for synthesis of intramolecular dicarba bridge-containing peptides
US7538190B2 (en) 2006-02-17 2009-05-26 Polychip Pharmaceuticals Pty Ltd Methods for the synthesis of two or more dicarba bridges in organic compounds
GB0603295D0 (en) 2006-02-18 2006-03-29 Ardana Bioscience Ltd Methods and kits
CU23592A1 (es) 2006-02-28 2010-11-11 Ct Ingenieria Genetica Biotech Método para prevenir y eliminar las fibrosis y otras formas de depósito patológico en los tejidos aplicando el péptido secretagogo ghrp-6
US7981860B2 (en) 2006-03-13 2011-07-19 Liat Mintz Use of ghrelin splice variant for treating cachexia and/or anorexia and/or anorexia-cachexia and/or malnutrition and/or lipodystrophy and/or muscle wasting and/or appetite-stimulation
JP2010523466A (ja) 2006-04-13 2010-07-15 グラクソ グループ リミテッド 成長ホルモン分泌促進因子受容体アゴニストとしてのアリールおよびヘテロアリールスルホンアミド類
EP2021015A2 (en) 2006-04-28 2009-02-11 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Ghrelin/growth hormone releasing peptide/growth hormone secretatogue receptor antagonists and uses thereof
GB0611405D0 (en) 2006-06-09 2006-07-19 Univ Belfast FKBP-L: A novel inhibitor of angiogenesis
US20090326193A1 (en) 2006-06-23 2009-12-31 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US8084022B2 (en) 2006-06-23 2011-12-27 Aegis Therapeutics, Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US7425542B2 (en) 2006-06-23 2008-09-16 Aegis Therapeutics, Inc. Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US8226949B2 (en) 2006-06-23 2012-07-24 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US8173594B2 (en) 2006-06-23 2012-05-08 Aegis Therapeutics, Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US7998927B2 (en) 2006-06-23 2011-08-16 Aegis Therapeutics, Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
MX2009000132A (es) 2006-06-30 2009-01-26 Schering Corp Metodo para el uso de piperidinas sustituidas que incrementan la actividad de p53.
US7884107B2 (en) 2006-06-30 2011-02-08 Merck Substituted piperidines that increase P53 activity and the uses thereof
US8088733B2 (en) 2006-07-06 2012-01-03 Tranzyme Pharma Inc. Methods of using macrocyclic agonists of the ghrelin receptor for treatment of gastrointestinal motility disorders
CA2657578A1 (en) 2006-07-11 2008-01-17 Harkness Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating obesity using satiety factors
CA2659225A1 (en) 2006-07-26 2008-01-31 Pepscan Systems B.V. Immunogenic compounds and protein mimics
WO2008014216A1 (en) 2006-07-28 2008-01-31 St. Jude Children's Research Hospital Method for treating ocular cancer
US7737174B2 (en) 2006-08-30 2010-06-15 The Regents Of The University Of Michigan Indole inhibitors of MDM2 and the uses thereof
ATE488232T1 (de) 2006-09-04 2010-12-15 Univ Dundee P53 aktivierende benzoylharnstoff- und benzoylthioharnstoff-verbindungen
WO2008033557A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Click chemistry-derived cyclic peptidomimetics as integrin markers
CN101516366B (zh) 2006-09-21 2012-05-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为抗癌剂的羟吲哚衍生物
US7897394B2 (en) 2006-09-21 2011-03-01 Intrexon Corporation Endoplasmic reticulum localization signals
US8299022B2 (en) 2006-09-27 2012-10-30 Ipsen Pharma S.A.S. Analogs of ghrelin substituted at the N-terminal
US20080207621A1 (en) 2006-09-28 2008-08-28 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
AU2007307254A1 (en) 2006-10-05 2008-04-17 New York Blood Center, Inc. Stabilized therapeutic small helical antiviral peptides
KR100860060B1 (ko) 2006-10-12 2008-09-24 한국과학기술연구원 ＨＩＦ-１α Ｃ-말단 펩타이드와 ＣＢＰ 또는 ｐ３００단백질과의 결합을 정량분석하는 방법 및 상기 방법을이용한 단백질 복합체 형성을 저해하는 억제제의 스크리닝방법
US8691761B2 (en) 2006-10-16 2014-04-08 Jean E. F. Rivier Somatostatin receptor 2 antagonists
AU2007311137B2 (en) 2006-10-16 2013-06-20 The Salk Institute For Biological Studies Receptor(SSTR2)-selective somatostatin antagonists
JP2010510236A (ja) 2006-11-15 2010-04-02 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート インク． 安定化させたｍａｍｌペプチドおよびその使用法
US7932397B2 (en) 2006-11-22 2011-04-26 Massachusetts Institute Of Technology Olefin metathesis catalysts and related methods
CA2686827C (en) 2006-12-14 2014-09-16 Aileron Therapeutics, Inc. Bis-sulfhydryl macrocyclization systems
US7981998B2 (en) 2006-12-14 2011-07-19 Aileron Therapeutics, Inc. Bis-sulfhydryl macrocyclization systems
CA2672826A1 (en) 2006-12-21 2008-06-26 Cytos Biotechnology Ag Circular ccr5 peptide conjugates and uses thereof
WO2008092281A1 (en) 2007-01-29 2008-08-07 Polyphor Ltd. Template-fixed peptidomimetics
PL2118123T3 (pl) 2007-01-31 2016-06-30 Dana Farber Cancer Inst Inc Stabilizowane peptydy p53 i ich zastosowania
JP2010518090A (ja) 2007-02-09 2010-05-27 トランザイム・ファーマ，インコーポレイテッド 大環状グレリン受容体修飾因子およびその使用方法
CN101244053B (zh) 2007-02-16 2010-12-08 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 以多西他赛为主组分的新的分散体系
EP2564863B1 (en) 2007-02-23 2017-08-23 Aileron Therapeutics, Inc. Triazole linked macrocyclic peptides
WO2008106507A2 (en) 2007-02-27 2008-09-04 University Of South Florida Mdm2/mdmx inhibitor peptide
US7816324B2 (en) 2007-03-13 2010-10-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Composition and method for the treatment of diseases affected by a peptide receptor
JP5631201B2 (ja) 2007-03-28 2014-11-26 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ ステッチングされたポリペプチド
TWI429436B (zh) 2007-04-10 2014-03-11 Helsinn Therapeutics Us Inc 使用生長激素促泌素治療或預防嘔吐之方法
US20080260820A1 (en) 2007-04-19 2008-10-23 Gilles Borrelly Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides
AU2008247606A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of modulating cellular homeostatic pathways and cellular survival
CA2687246A1 (en) 2007-06-01 2008-12-11 Acologix, Inc. High temperature stable peptide formulation
US20090088380A1 (en) 2007-07-12 2009-04-02 Pierrette Gaudreau Ghrh analogs and therapeutic uses thereof
RU2007133287A (ru) 2007-09-05 2009-03-10 Ионов Иль Давидович (RU) Противопсориатическое средство и способ его применения (варианты)
WO2009033668A2 (en) 2007-09-11 2009-03-19 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide as a therapeutic agent
WO2009033720A1 (en) 2007-09-11 2009-03-19 Mondobiotech Laboratories Ag Mastoparan for the treatment of diseases
US20100204118A1 (en) 2007-09-11 2010-08-12 Dorian Bevec Use of grf-1 (1-29 ) and corticotropin-releasing factor as therapeutic agents
WO2009039146A1 (en) 2007-09-17 2009-03-26 Olas Pharmaceuticals, Inc. Modulation of growth hormone, dhea, and cortisol with positive modulators of ampa type glutamate receptors
WO2009037343A1 (en) 2007-09-21 2009-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
EP2208061B1 (en) 2007-09-26 2017-11-08 Dana Farber Cancer Institute Methods and compositions for modulating bcl-2 family polypeptides
ES2431573T3 (es) 2007-12-03 2013-11-27 Italfarmaco S.P.A. Nuevos análogos no selectivos de somatostatina
EP2247298B1 (en) 2007-12-31 2016-08-31 New York University Control of viral-host membrane fusion with hydrogen bond surrogate-based artificial helices
EP2235064B1 (en) 2008-01-07 2015-11-25 Amgen Inc. Method for making antibody fc-heterodimeric molecules using electrostatic steering effects
BRPI0907637A8 (pt) 2008-01-25 2018-01-02 P53 Inc biomarcadores p53
WO2009094201A2 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Trustees Of Boston College Catalysts for metathesis reactons including enantioselective olefin metathesis, and related methods
WO2009099677A2 (en) 2008-02-08 2009-08-13 Aileron Therapeutics, Inc. Therapeutic peptidomimetic macrocycles
US20110144303A1 (en) 2008-04-08 2011-06-16 Aileron Therapeutics, Inc. Biologically Active Peptidomimetic Macrocycles
EP2310407A4 (en) 2008-04-08 2011-09-14 Aileron Therapeutics Inc BIOLOGIC EFFECTIVE PEPTIDOMIMETIC MACROCYCLES
CA2725227A1 (en) 2008-05-06 2009-11-12 Asim Kumar Debnath Antiviral cell penetrating peptides
EP2285970A4 (en) 2008-06-03 2011-10-12 Aileron Therapeutics Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR REINFORCING THE CELL TRANSPORT OF BIOMOLECULES
US8343760B2 (en) 2008-06-05 2013-01-01 University Of Maryland, Baltimore p53 activator peptides
JP5728380B2 (ja) 2008-06-12 2015-06-03 シンタクシン リミテッドＳｙｎｔａｘｉｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ 神経内分泌疾患の抑制
EP3473643A1 (en) 2008-06-12 2019-04-24 Ipsen Bioinnovation Limited Fusion proteins for use in the treatemnt of cancer
US8796216B2 (en) 2008-06-12 2014-08-05 Syntaxin Limited Suppression of neuroendocrine diseases
US20110158973A1 (en) 2008-06-12 2011-06-30 Syntaxin Limited Suppression of cancers
EP2291194B1 (en) 2008-06-25 2017-02-22 Braasch Biotech LLC Compositions and methods for enhanced somatostatin immunogenicity
US20110144306A1 (en) 2008-07-23 2011-06-16 President And Fellows Of Harvard College Ligation of stapled polypeptides
GB0813873D0 (en) 2008-07-30 2008-09-03 Univ Dundee Compounds
US8583380B2 (en) 2008-09-05 2013-11-12 Aueon, Inc. Methods for stratifying and annotating cancer drug treatment options
US8586707B2 (en) 2008-09-16 2013-11-19 The Research Foundation Of State University Of New York Stapled peptides and method of synthesis
EP2344520B1 (en) 2008-09-18 2013-11-13 New York University Inhibiting interaction between hif-1a and p300/cbp with hydrogen bond surrogate-based helices
US8680263B2 (en) 2008-09-19 2014-03-25 Nektar Therapeutics Carbohydrate-based drug delivery polymers and conjugates thereof
JP2012503025A (ja) 2008-09-22 2012-02-02 エルロン・セラピューティクス・インコーポレイテッド 精製されたポリペプチド組成物を調製するための方法
CA2737918A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
CA2737922A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
AU2009294869A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
US20120178700A1 (en) 2008-09-22 2012-07-12 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
CA2737916A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
EP3401684B1 (en) 2008-10-10 2022-03-16 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Chemical modulators of pro-apoptotic bax and bcl-2 polypeptides
JP2010120881A (ja) 2008-11-19 2010-06-03 Keio Gijuku ヒト癌タンパク質ＭＤＭ２とヒト癌抑制タンパク質ｐ５３との相互作用阻害ペプチド及びその使用
KR101298168B1 (ko) 2008-11-21 2013-08-20 충남대학교산학협력단 스네일―ｐ５３ 간의 결합을 저해하는 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암질환 치료제
JP2012509902A (ja) 2008-11-24 2012-04-26 エルロン・セラピューティクス・インコーポレイテッド 改善された特性を有するペプチド模倣大環状分子
WO2010065572A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 The Salk Institute For Biological Studies Sstr1-selective analogs
JP5731986B2 (ja) 2008-12-09 2015-06-10 ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート インコーポレイテッド Ｍｃｌ−１の特異的調節の方法及び組成物
US20100152114A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Univ Of Miami And Usa By Dept Of Veterans Affairs Antioxidant activity of GH-RH Antagonists
US9175047B2 (en) 2009-01-14 2015-11-03 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
WO2010083501A2 (en) 2009-01-16 2010-07-22 University Of South Florida Alpha-helix mimetic using a 2,5-oligopyrimidine scaffold
US8217051B2 (en) 2009-02-17 2012-07-10 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
US20100239589A1 (en) 2009-02-23 2010-09-23 Salk Institute For Biological Studies Methods and Compositions for Ameliorating Diabetes and Symptoms Thereof
FR2942798B1 (fr) 2009-03-05 2011-04-08 Centre Nat Rech Scient Peptides utilisables pour le traitement de la leucemie lymphoide chronique
WO2010107485A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York E3 ligase inhibitors
WO2010121352A1 (en) 2009-04-20 2010-10-28 Theratechnologies Inc. Use of (hexenoyl trans-3)hgrf(l-44)nh2 and simvastatin in combination therapy
EP2422201B1 (en) 2009-04-22 2015-04-22 The Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research Structure of the c-terminal region of the insulin receptor alpha -chain and of the insulin-like growth factor receptor alpha -chain
US8076482B2 (en) 2009-04-23 2011-12-13 Hoffmann-La Roche Inc. 3,3′-spiroindolinone derivatives
WO2010132580A2 (en) 2009-05-12 2010-11-18 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Methods of inhibiting the ghrelin/growth hormone secretatogue receptor pathway and uses thereof
US20100303791A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Allergan, Inc. Methods of Treating Chronic Neurogenic Inflammation Using Glucagon Like Hormone Retargeted Endopepidases
US20100303794A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Allergan, Inc. Methods of Treating Urogenital-Neurological Disorders Using Glucagon Like Hormone Retargeted Endopepidases
JP2010286127A (ja) 2009-06-09 2010-12-24 Daikin Ind Ltd 吸着熱交換器
WO2011005219A1 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Agency For Science, Technology And Research Novel mdm2 binding peptides and uses thereof
WO2011008260A2 (en) 2009-07-13 2011-01-20 President And Fellows Of Harvard College Bifunctional stapled polypeptides and uses thereof
WO2011023677A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Novartis Ag Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators
EP2480565A4 (en) 2009-09-22 2014-01-01 Aileron Therapeutics Inc PEPTIDOMIMETIC MACROCYCLES
KR20120081166A (ko) 2009-09-30 2012-07-18 트랜자임 파르마 인크 매크로시클릭 그렐린 수용체 효능제의 염, 용매화물 및 약제학적 조성물 및 이를 사용하는 방법
US8017607B2 (en) 2009-10-14 2011-09-13 Hoffmann-La Roche Inc. N-substituted-pyrrolidines as inhibitors of MDM2-P-53 interactions
WO2011047215A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Aileron Therapeutics, Inc. Improved peptidomimetic macrocycles
AU2010313282A1 (en) 2009-10-30 2012-05-24 Ocera Therapeutics, Inc. Macrocyclic ghrelin receptor antagonists and inverse agonists and methods of using the same
US20120283269A1 (en) 2009-11-04 2012-11-08 Health Research Inc. Method and Compositions for Suppression of Aging
WO2011060049A2 (en) 2009-11-12 2011-05-19 The Regents Of The University Of Michigan Spiro-oxindole mdm2 antagonists
US20110118283A1 (en) 2009-11-17 2011-05-19 Qingjie Ding Substituted Pyrrolidine-2-Carboxamides
US8088815B2 (en) 2009-12-02 2012-01-03 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
US8658170B2 (en) 2010-01-06 2014-02-25 Joseph P. Errico Combination therapy with MDM2 and EFGR inhibitors
KR101220516B1 (ko) 2010-01-21 2013-01-10 연세대학교 산학협력단 항－ｍｄｍ２를 발현하는 인간 성체줄기세포 및 그의 용도
EP2534140B1 (en) 2010-02-08 2018-04-11 Trustees of Boston College Efficient methods for z- or cis-selective cross-metathesis
US8288431B2 (en) 2010-02-17 2012-10-16 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted spiroindolinones
WO2011106650A2 (en) 2010-02-27 2011-09-01 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Novel p53-mdm2/p53-mdm4 antagonists to treat proliferative disease
CA2800519A1 (en) 2010-04-09 2011-10-13 The Regents Of The University Of Michigan Biomarkers for mdm2 inhibitors for use in treating disease
WO2011133948A2 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Longevity Biotech, Inc. Highly active polypeptides and methods of making and using the same
JP6121323B2 (ja) 2010-05-13 2017-05-10 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 核内ホルモン受容体の活性を示すグルカゴンスーパーファミリーのペプチド
JP6050746B2 (ja) 2010-05-13 2016-12-21 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｇタンパク質共役受容体活性を示すグルカゴンスーパーファミリーのペプチド
WO2011153491A2 (en) 2010-06-03 2011-12-08 University Of Miami Agonists of growth hormone releasing hormone as effectors for survival and proliferation of pancreatic islets
EP2582715B1 (en) 2010-06-16 2018-11-28 The Administrators of the Tulane Educational Fund Growth hormone secretatogue receptor antagonists and uses thereof
US20110313167A1 (en) 2010-06-22 2011-12-22 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Substituted Heterocycles as Therapeutic agents for treating cancer
US20130177979A1 (en) 2010-06-22 2013-07-11 University Of Central Florida Research Foundation, Inc. Methods and compositions for cell permeable stat3 inhibitor
EP2588126A4 (en) 2010-06-24 2015-07-08 Univ Indiana Res & Tech Corp GLUCAGON SUPERFAMILY AMIDE PEPTIDE PRODRUGS
WO2011162968A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Indiana University Research And Technology Corporation Dipeptide linked medicinal agents
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
US20130137645A1 (en) 2010-07-19 2013-05-30 Mary S. Rosendahl Modified peptides and proteins
WO2012016186A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Macrocyclic kinase inhibitors and uses thereof
KR20130099938A (ko) 2010-08-13 2013-09-06 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드 펩티도미메틱 거대고리
CN103201263A (zh) 2010-09-08 2013-07-10 匹兹堡高等教育联邦体系大学 p53-Mdm2拮抗剂
US20120065210A1 (en) 2010-09-15 2012-03-15 Xin-Jie Chu Substituted hexahydropyrrolo[1,2-c]imidazolones
US20130261058A1 (en) 2010-09-16 2013-10-03 University Of Miami Acceleration of wound healing by growth hormone releasing hormone and its agonists
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
CN102399283B (zh) 2010-09-17 2013-05-29 中国农业大学 水貂生长激素释放激素cDNA及其应用
CN102399284B (zh) 2010-09-17 2013-05-29 中国农业大学 狐狸生长激素释放激素cDNA及其应用
US20120071499A1 (en) 2010-09-20 2012-03-22 Xin-Jie Chu Substituted Spiro[3H-Indole-3,6'(5'H)-[1H]Pyrrolo[1,2c]Imidazole-1',2(1H,2'H)-diones
WO2012040459A2 (en) 2010-09-22 2012-03-29 President And Fellows Of Harvard College Beta-catenin targeting peptides and uses thereof
US20130225603A1 (en) 2010-09-27 2013-08-29 Serrata Llc Mdm2 inhibitors for treatment of ocular conditions
CA2813256A1 (en) 2010-09-30 2012-04-05 St. Jude Children's Research Hospital Aryl-substituted imidazoles
EP2627662B1 (en) 2010-10-13 2015-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Methods for preparing macrocycles and macrocycle stabilized peptides
FR2967072B1 (fr) 2010-11-05 2013-03-29 Univ Dundee Procede pour ameliorer la production de virus et semences vaccinales influenza
UY33725A (es) 2010-11-12 2012-06-29 Sanofi Sa Antagonistas de mdm2 de espiro-oxindol
US10822374B2 (en) 2010-11-12 2020-11-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Cancer therapies and diagnostics
WO2012076513A1 (en) 2010-12-09 2012-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-cyano-1-hydroxymethyl-2-phenylpyrrolidine derivatives as inhibitors of mdm2-p53 interactions useful for the treatment of cancer
US9029332B2 (en) 2010-12-15 2015-05-12 The Research Foundation For The State University Of New York Cross-linked peptides and proteins, methods of making same, and uses thereof
KR20130088170A (ko) 2010-12-16 2013-08-07 로슈 글리카트 아게 비푸코실화 ｃｄ20 항체와 ｍｄｍ2 저해제와의 조합 치료
WO2012083181A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Indiana University Research And Technology Corporation Alpha helix mimetics and methods for using
WO2012080376A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
EP2474625B1 (en) 2011-01-05 2016-11-02 Daniela Kandioler Method for determining the p53 status of a tumour
EP2474624B1 (en) 2011-01-05 2016-08-17 Daniela Kandioler Response prediction in cancer treatment (p53 adapted cancer therapy)
US20130302909A1 (en) 2011-01-14 2013-11-14 Theratechnologies Inc. Assessment of igf-1 levels in hiv-infected subjects and uses thereof
JP5950587B2 (ja) 2011-02-28 2016-07-13 キヤノン株式会社 多孔質ガラスの製造方法および光学部材の製造方法
JP6239979B2 (ja) 2011-03-04 2017-11-29 ニューヨーク・ユニバーシティ Ｒａｓの調節因子としての水素結合代替大環状分子
JP6150726B2 (ja) 2011-03-09 2017-06-21 Jitsubo株式会社 新規な非ペプチド性架橋構造を含む架橋ペプチド、ならびに該架橋ペプチドの合成方法および該方法に用いる新規な有機化合物
PT2684880T (pt) 2011-03-10 2018-04-27 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivado de dispiropirrolidina
WO2012149563A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Kinemed, Inc. Chemical modification of apolipoprotein mimetic peptides for the production of therapeutic agents
WO2012173846A2 (en) 2011-06-06 2012-12-20 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
US9487562B2 (en) 2011-06-17 2016-11-08 President And Fellows Of Harvard College Stabilized polypeptides as regulators of RAB GTPase function
EP2721061A4 (en) 2011-06-17 2014-11-05 Harvard College STABILIZED VARIANT MAML PEPTIDES AND USES THEREOF
GB201110390D0 (en) 2011-06-20 2011-08-03 Medical Res Council Compounds for use in stabilising p53 mutants
US20120328692A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 University Of Maryland, Baltimore Potent d-peptide antagonists of mdm2 and mdmx for anticancer therapy
US20130123196A1 (en) 2011-08-31 2013-05-16 New York University Thioether-, ether-, and alkylamine-linked hydrogen bond surrogate peptidomimetics
US9517252B2 (en) 2011-09-09 2016-12-13 Agency For Science, Technology And Research p53 activating peptides
EP2760845B1 (en) 2011-09-27 2016-11-16 Amgen Inc. Heterocyclic compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
CN108929375A (zh) 2011-10-18 2018-12-04 爱勒让治疗公司 拟肽大环化合物
WO2013059530A2 (en) 2011-10-18 2013-04-25 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
WO2013062923A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. MACROCYCLES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
CA2761253A1 (en) 2011-12-07 2013-06-07 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
WO2013116829A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 The Trustees Of Princeton University Novel engineered potent cytotoxic stapled bh3 peptides
US8927500B2 (en) 2012-02-15 2015-01-06 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
JP6450192B2 (ja) 2012-02-15 2019-01-09 エイルロン セラピューティクス，インコーポレイテッド トリアゾール架橋した、およびチオエーテル架橋したペプチドミメティック大環状化合物
US9890429B2 (en) 2012-02-29 2018-02-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions, kits, and methods for the identification, assessment, prevention, and therapy of cancer
WO2013131019A1 (en) 2012-03-02 2013-09-06 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. Iaspp phosphorylation and metastatic potential
US9216170B2 (en) 2012-03-19 2015-12-22 Hoffmann-La Roche Inc. Combination therapy for proliferative disorders
CA2872147A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Kansas State University Research Foundation Macrocyclic and peptidomimetic compounds as broad-spectrum antivirals against 3c or 3c-like proteases of picornaviruses, caliciviruses and coronaviruses
PT2880447T (pt) 2012-07-31 2019-08-02 Novartis Ag Marcadores associados à sensibilidade a inibidores de minuto duplo humano 2 (mdm2)
WO2014047673A1 (en) 2012-09-25 2014-04-03 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Structure of insulin in complex with n- and c-terminal regions of the insulin receptor alpha-chain
EP2920197B1 (en) 2012-09-26 2021-03-17 President and Fellows of Harvard College Proline-locked stapled peptides and uses thereof
US20150225471A1 (en) 2012-10-01 2015-08-13 President And Fellows Of Harvard College Stabilized polypeptide insulin receptor modulators
US9604919B2 (en) 2012-11-01 2017-03-28 Aileron Therapeutics, Inc. Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof
US9556180B2 (en) 2013-01-22 2017-01-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the P53/MDM2 interaction
MX368703B (es) 2013-02-28 2019-10-11 Amgen Inc Un inhibidor de mdm2 derivado de acido benzoico para el tratamiento del cancer.
WO2014138429A2 (en) 2013-03-06 2014-09-12 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and use thereof in regulating hif1alpha
CA2909620A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 President And Fellows Of Harvard College Stapled and stitched polypeptides and uses thereof
EP2971093B1 (en) 2013-03-15 2018-09-19 Life Technologies Corporation Classification and actionability indices for lung cancer
US9198910B2 (en) 2013-04-04 2015-12-01 The Translational Genomics Research Institute Methods for the treatment of cancer
CA2909683A1 (en) 2013-04-16 2014-10-23 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Companion diagnostic for cdk4 inhibitors
WO2014197821A1 (en) 2013-06-06 2014-12-11 President And Fellows Of Harvard College Homeodomain fusion proteins and uses thereof
KR20160019547A (ko) 2013-06-14 2016-02-19 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 안정화된 폴리펩티드 인슐린 수용체 조절제
CN105378112B (zh) 2013-07-03 2020-10-13 豪夫迈·罗氏有限公司 用于将用MDM2拮抗剂进行患者癌症治疗个人化的基于mRNA的基因表达
US9268662B2 (en) 2013-08-01 2016-02-23 Oracle International Corporation Method and system for a high availability framework
CA2919837A1 (en) 2013-08-02 2015-02-05 Children's Hospital Medical Center Compositions and methods for treating disease states associated with activated t cells and/or b cells
JP2017503749A (ja) 2013-10-01 2017-02-02 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 安定化されたポリペプチドおよびその使用
US20160115556A1 (en) 2013-10-19 2016-04-28 Trovagene, Inc. Detecting mutations in disease over time
HUE059351T2 (hu) 2013-11-11 2022-11-28 Amgen Inc MDM2 inhibitort és egy vagy több további gyógyszerhatóanyagot tartalmazó kombinációs terápia rákbetegségek kezelésére
AR098576A1 (es) 2013-12-05 2016-06-01 Hoffmann La Roche Producto farmacéutico
AU2014372166B2 (en) 2013-12-23 2017-10-26 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
JP6675313B2 (ja) 2013-12-23 2020-04-01 ノバルティス アーゲー 組合せ医薬
JP2017508442A (ja) 2014-01-14 2017-03-30 第一三共株式会社 Ｍｄｍ２阻害剤に対する感受性と関連する遺伝子シグネチャー
WO2015157508A1 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles with pth activity
WO2015179799A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 The General Hospital Corporation DD1alpha RECEPTOR AND USES THEREOF IN IMMUNE DISORDERS
TW201613576A (en) 2014-06-26 2016-04-16 Novartis Ag Intermittent dosing of MDM2 inhibitor
KR20170060042A (ko) 2014-09-13 2017-05-31 노파르티스 아게 Alk 억제제의 조합 요법
EP3197478A4 (en) 2014-09-24 2018-05-30 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
CA2961029A1 (en) 2014-09-24 2016-03-31 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and formulations thereof
US20170283885A1 (en) 2014-10-09 2017-10-05 Daiichi Sankyo Company, Limited Algorithms for gene signature-based predictor of sensitivity to mdm2 inhibitors
CN106716131B (zh) 2014-10-10 2020-07-24 豪夫迈·罗氏有限公司 Mdm2拮抗剂的癌症疗法的患者个性化方法
WO2016073184A1 (en) 2014-11-04 2016-05-12 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating multiple myeloma
EP3237638B1 (en) 2014-12-24 2020-01-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder
SG11201707750YA (en) 2015-03-20 2017-10-30 Aileron Therapeutics Inc Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
US10059741B2 (en) 2015-07-01 2018-08-28 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
AU2016287754B2 (en) 2015-07-02 2021-02-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized anti-microbial peptides
US20170037105A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
MX2018002723A (es) 2015-09-03 2018-08-15 Aileron Therapeutics Inc Macrociclicos peptidomimeticos y usos de los mismos.
EP3347372A4 (en) 2015-09-10 2019-09-04 Aileron Therapeutics, Inc. PEPTIDOMIMETIC MACROCYCLES AS MODULATORS OF MCL-1
WO2017165299A2 (en) 2016-03-21 2017-09-28 Aileron Therapeutics, Inc. Companion diagnostic tool for peptidomimetic macrocycles
WO2017205786A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Aileron Therapeutics, Inc. Cell permeable peptidomimetic macrocycles
US20170360881A1 (en) 2016-06-17 2017-12-21 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0809366B1 (pt) 2021-02-23
CN101730708A (zh) 2010-06-09
EP3159352B1 (en) 2023-08-02
JP2010522769A (ja) 2010-07-08
KR20160061439A (ko) 2016-05-31
US20140011979A1 (en) 2014-01-09
BRPI0809366B8 (pt) 2021-05-25
IL201227A0 (en) 2010-05-31
KR20090126308A (ko) 2009-12-08
JP5631201B2 (ja) 2014-11-26
EP2508531B1 (en) 2016-10-19
BRPI0809366A8 (pt) 2019-01-29
WO2008121767A3 (en) 2009-01-08
JP2018044018A (ja) 2018-03-22
KR20140117695A (ko) 2014-10-07
JP2016094476A (ja) 2016-05-26
US20170066799A1 (en) 2017-03-09
CA2682174A1 (en) 2008-10-09
IL221062B (en) 2018-06-28
CN101730708B (zh) 2013-09-18
US9556227B2 (en) 2017-01-31
KR101623985B1 (ko) 2016-05-25
AU2008232709B2 (en) 2014-05-29
HK1140215A1 (en) 2010-10-08
JP2020007344A (ja) 2020-01-16
EP2142562B1 (en) 2013-07-03
US10301351B2 (en) 2019-05-28
EP2142562A2 (en) 2010-01-13
AU2008232709C1 (en) 2015-01-15
EP3159352A1 (en) 2017-04-26
WO2008121767A2 (en) 2008-10-09
KR101525754B1 (ko) 2015-06-09
ES2430067T3 (es) 2013-11-18
JP6363122B2 (ja) 2018-07-25
AU2008232709A1 (en) 2008-10-09
BRPI0809366A2 (pt) 2014-09-16
EP2508531A1 (en) 2012-10-10
US20100184645A1 (en) 2010-07-22
US8592377B2 (en) 2013-11-26
CA2682174C (en) 2021-04-06
JP2014193932A (ja) 2014-10-09
IL221062A0 (en) 2012-08-30
IL201227A (en) 2017-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2610531T3 (es) Polipéptidos cosidos
US20220372075A1 (en) Stapled and stitched polypeptides and uses thereof
US20240124525A1 (en) Proline-locked stapled peptides and uses thereof
AU2017202063A1 (en) Stitched polypeptides