CN103201263A - p53-Mdm2拮抗剂 - Google Patents
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Abstract
符合式I或式II的新型p53-Mdm2拮抗剂：
，其中指出的取代基被限定，所述拮抗剂可用于治疗或预防癌症。特别地，化合物和它们的药物组合物可用于治疗复发的/顽固性的急性髓性和类淋巴白血病以及顽固性的慢性淋巴细胞性白血病/小细胞淋巴细胞性淋巴瘤。
Description
相关专利申请的交叉引用
本申请要求2010年9月8日提交的美国临时申请号61/381,038的权益，其通过引用全部并入。
发明背景
转录因子p53和它的负调节物Mdm2之间的蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)在目前的癌症药物发现中是主要目标。显示中断p53和Mdm2之间的相互作用恢复野生型p53活性并且驱动癌细胞选择性地进入程序性细胞死亡1。在不同癌细胞系和动物模型中的小分子p53-Mdm2拮抗剂的许多研究支持了它们作为具有新型作用方式的可能抗癌剂的效用。尽管在文献中已经描述了数类小分子p53-Mdm2拮抗剂，但是仅一些化合物具有充分效能以及已在结构上表征。参见Czarna，A.；Beck，B.；Srivastava，S.；Popowicz，G.M.；Wolf，S.；Huang，Y.；Bista，M.；Holak，T.A.；
A.Angew. Chem.Int.Ed.2010，49，5352-5356，和Popowicz，G.M.；
A.；Holak，T.A.，Angew.Chem.Int.Ed.2011，50，2680-2688。
由于其通常延伸的和相当平的界面，蛋白质-蛋白质相互作用拮抗剂被描述为小分子药物发现的挑战性目标。但是，p53和Mdm2之间的界面基于它的尺寸、凹度以及结合位点的疏水性易接受小分子进入。参见Fry，D.；Vassilev，L.J.Mol.Med.2005，83，955-963。尽管p53-Mdm2拮抗剂已经通过包括高效筛选(HTS)、计算HTS以及基于结构的设计的不同分析技术被发现，但是本发明人基于Ugi多组分反应使用基于网络的和基于结构的设计工具“ANCHOR.QUERY”，其引起新型有效的p53-Mdm2拮抗剂的发现和优化。
发明内容
本发明涉及p53-Mdm2复合物的新型小分子拮抗剂，该拮抗剂根据式I和II。依据一个实施方式，提供式I化合物，连同它们的立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐以及它们的酯。
在式I中，取代基R1和R2各自独立地选自氢、直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C14)芳基、甲酰基、乙酰基、苄基、(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-、-C(O)-(C1-C6)烷基、(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基-和(C3-C14)杂环烷基-(C1-C6)亚烷基-。
取代基R3是任选取代的吲哚，如
当吲哚被取代时，Ra选自氢、-C(O)R’和-C(O)OR’，取代基Rb是氢、Cl、Br或F，并且Rc是H或-C(O)ORd。
当Rc是-C(O)ORd时，Rd是氢或直链或支链(C1-C6)烷基。
取代基R4是氢，并且R5选自直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C14)芳基、苄基、(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-、(C3-C14)环烷基和(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基-。
对于式I化合物，任何烷基、苄基、芳基、(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-、杂芳基、环烷基、(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基-或杂环烷基任选地用一个或多个选自-OH、-Cl、-F、-Br、-I、-氧代(C3-C14)芳基、(C1-C6)烷基、(C3-C14)芳基、(C3-C14)杂芳基、(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-、(C3-C14)杂环烷基-(C1-C6)亚烷基-、-C(O)R’、-C(O)OR'和氧代的成员取代。
取代基R’选自氢、直链或支链(C1-C6)烷基、-NH-(OH)、-NH-(C1-C6)亚烷基-(C3-C14)杂芳基、-(C3-C14)杂环亚烷基-N(R”)(R”’)、-NH-(C1-C6)亚烷基-ORe、-NH-(C1-C6)亚烷基-N(R”)(R”’)和-(C1-C6)亚烷基-OH，同时R”和R”’各自独立地选自氢、直链或支链(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-N(Rf)(Rg)。
可选地，R”和R”’连同它们连接至的氮原子形成芳环、任选地具有1-3个选自-N、-S或-O的杂原子的饱和或不饱和的(C3-C14)环状结构；并且
取代基Re、Rf和Rg各自独立地是氢或直链或支链(C1-C6)烷基。
对于某些式I化合物，取代基Rb是氯，Ra是氢、-C(O)R’、或-C(O)OR’，并且Rc是氢。在一个实施方式中，Ra是-C(O)OR’，并且R’是氢或乙基。
在另一实施方式中，本发明提供式I化合物，其中Ra是-C(O)R’，并且R’是-NH-(C1-C6)亚烷基-(C3-C14)杂芳基，如
基团。可选地，R’是-(C3-C14)杂环亚烷基-N(R”)(R”’)部分，例如，取代基R’是
基团。
依据本发明的另一实施方式，还提供的化合物是符合式II的化合物，以及它们的立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐以及它们的酯。
在式II中，取代基X是-(O)-或-NH-。
取代基R6选自氢、直链或支链(C1-C6)烷基、-NH-(OH)和-OH，并且R7是氢或直链或支链-(C1-C6)烷基。
取代基R8和R10是氢，并且式II中的取代基R9是结构上描述为
的任选取代的吲哚。当吲哚被取代时，Ra选自氢、-C(O)R’和-C(O)OR'，Rb是氢、Cl、Br或F，并且Rc是H或-C(O)ORd。
在一个实施方式中，Rd是氢。可选地，Rd是直链或支链(C1-C6)烷基。
式II中的取代基R11选自直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C14)芳基、苄基、(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-、(C3-C14)环烷基和(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基-。
式II中的任何烷基、苄基、芳基、(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-、杂芳基、环烷基、或杂环烷基任选地用一个或多个选自-OH、-Cl、-F、-Br、-I、-氧代(C3-C14)芳基、(C1-C6)烷基、(C3-C14)芳基、(C3-C14)杂芳基、(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-、(C3-C14)杂环烷基-(C1-C6)亚烷基-、-C(O)R’、-C(O)OR’和氧代的成员取代。
当取代基-C(O)R’或-C(O)OR'存在时，R’选自氢、直链或支链(C1-C6)烷基、-NH-(OH)、-NH-(C1-C6)亚烷基-(C3-C14)杂芳基和-(C1-C6)亚烷基-OH。
根据本发明的实施方式，提供了式II化合物，其中取代基R11是苄基，变量X是-(O)，并且R6是氢或-(C1-C6)烷基。
根据式II化合物的实施方式，取代基R11是苄基，X是-NH-，并且R6是-(C1-C6)烷基或选自
和NH(OH)的基团。
附图简述
图1示出了基于药效团的虚拟筛选平台ANCHOR.QUERY的屏幕截图，涉及衍生自MCR的Mdm2拮抗剂的发现。Mdm2受体在表面呈现(PDB ID：1YCR)中显示。热点p53衍生的氨基酸Phe19和Leu26显示为线和绿色的球，并且Trp23吲哚锚定为黄色盘状物。虚拟的Ugi-4-组分反应(U-4CR)产物被描述为灰色的棍。
图2示出了与Mdm2复合的p53-Mdm2拮抗剂(A)的共晶结构。化合物(A)的苄基和His96(Mdm2)的咪唑环之间的平行布置表明苄基环适于优化π-π相互作用。
图3图解了代表性色谱迹线，其用于使用(A)分析型超临界流体手性层析法和(B)制备型超临界流体手性层析法拆分式I化合物(8l)的对映异构体。
优选实施方式的详述
本发明化合物是p53-Mdm2相互作用的拮抗剂。因此，符合式I的本发明化合物以及它们的药物组合物可用于治疗或预防癌症。特别地，它们可用于治疗具有复发的/顽固性的急性髓性和类淋巴白血病以及顽固性慢性淋巴细胞性白血病/小细胞淋巴细胞性淋巴瘤的患者。
定义
除非另外指出，本说明书中使用的术语和短语具有下列含义：“烷基”指包括1至大约20个碳原子的直链、支链或环状的烃基。例如，烷基可具有1至10个碳原子或1至6个碳原子。示例性的烷基包括直链烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等，并且还包括直链烷基的支链异构体，非限制性地例如，-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2等。因此，烷基包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。
短语“取代的烷基”指以本文所述的取代在一个或多个位置例如1个、2个、3个、4个、5个或甚至6个位置上被取代的烷基，其中取代基被连接在任何可用的原子上，以产生稳定化合物。“任选取代的烷基”指烷基或取代的烷基。
术语“卤素”、“卤根”和“卤基”中的每个指-F、-Cl、-Br、或-I。
术语“亚烷基”和“取代的亚烷基”分别指二价烷基和二价取代的烷基。亚烷基的实例非限制性地包括亚乙基(-CH2-CH2-)。“任选取代的亚烷基”指亚烷基或取代的亚烷基。
“烯”指包括具有1-3个、1-2个或至少一个碳-碳双键的2至大约20个碳原子的直链、支链或环状烃基。“取代的烯”指以本文所述的取代在1个或多个例如1个、2个、3个、4个、5个或甚至6个位置上被取代的烯，其中取代基被连接在任何可用的原子上，以产生稳定化合物。“任选取代的烯”指烯或取代的烯。
术语“亚烯基”指二价烯。亚烯基的实例非限制性地包括亚乙烯基(-CH＝CH-)以及其所有的立体异构和构象异构形式。“取代的亚烯基”指二价的取代烯。“任选取代的亚烯基”指亚烯基或取代的亚烯基。
“炔”或“炔基”指具有指示数目的碳原子以及至少一个三键的直链或支链不饱和烃。炔基可未被取代或用一个或多个本文以下所述的取代基任选取代。
术语“亚炔基”指二价炔。亚炔基的实例非限制性地包括亚乙炔基，亚丙炔基。“取代的亚炔基”指二价的取代炔。
术语“烷氧基”指具有指示数目的碳原子的-O-烷基。例如，(C1-C6)烷氧基包括-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-异丙基、-O-丁基、-O-仲丁基、-O-叔丁基、-O-戊基、-O-异戊基、-O-新戊基、-O-己基、-O-异己基和-O-新己基。
术语“芳基”单独地或结合地指具有三至十四个碳原子的芳族单环或双环环系统，如苯基或萘基。“芳基”还包括任选用此处定义的环烷基环稠合的芳环系统。
“取代的芳基”是独立地用被连接在任何可用的原子上以产生稳定化合物的一个或多个取代基取代的芳基，其中取代基如本文所述。“任选取代的芳基”指芳基或取代的芳基。
“亚芳基”表示二价芳基，并且“取代的亚芳基”指二价取代的芳基。“任选取代的亚芳基”指亚芳基或取代的亚芳基。
术语“杂原子”指N、O和S。包含N或S原子的发明化合物可被任选地氧化为相应的N-氧化物、亚砜或砜化合物。
“杂芳基”单独地或与本文所述任何其它部分结合地指包含5或6个环原子的单环芳环结构或具有8至10个原子的双环芳基，其包含一个或多个如1-4个、1-3个或1-2个独立地选自O、S和N的杂原子。杂芳基还意欲包括氧化的S或N，如亚硫酰基、磺酰基、和叔环氮的N-氧化物。碳或杂原子是杂芳基环结构的连接点，以便产生稳定化合物。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基(pyridinyl)、哒嗪基、吡嗪基、喹喔啉基(quinaoxalyl)、中氮茚基(indolizinyl)、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基(purinyl)、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、
唑基、噻唑基、噻吩基、异
唑基、氧杂噻二唑基(oxathiadiazolyl)、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基。
除非另外指出，“取代的杂芳基”是用被连接在任何可用的原子上以产生稳定化合物的一个或多个例如1个、2个、3个、4个或5个还可以是1个、2个或3个取代基还可以是1个取代基独立地取代的杂芳基，其中取代基如本文所述。“任选取代的杂芳基”指杂芳基或取代的杂芳基。
“杂亚芳基”指二价杂芳基，并且“取代的杂亚芳基”指二价取代的杂芳基。“任选取代的杂亚芳基”指杂亚芳基或取代的杂亚芳基。
“杂环烷基”指具有5至14个原子的饱和或不饱和的非芳族单环、双环、三环或多环环系统，其中环中的1至3个碳原子被O、S或N的杂原子取代。杂环烷基任选地与5-6环成员的苯并或杂芳基稠合，并且包括氧化的S或N如亚硫酰基、磺酰基和叔环氮的N-氧化物。杂环烷基环的连接点在碳或杂原子上，以便保持稳定的环。杂环烷基的实例非限制性地包括吗啉代、四氢呋喃基、二氢吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、二氢苯并呋喃基和二氢吲哚基。
“任选取代的杂环烷基”表示用被连接在任何可用的原子上以产生稳定化合物的1至3个取代基例如1个、2个或3个取代基取代的杂环烷基，其中取代基如本文所述。
术语“环烷基”指单环、双环、三环或多环、3-至14-元环系统，其是饱和的、不饱和的或芳族的。杂环可通过任何原子连接。环烷基还考虑稠合环，其中环烷基被稠合至以上定义的芳环或杂芳环。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环异丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、苯基、萘基、蒽基、苯并呋喃基和苯并苯硫基。环烷基可未被取代或用一个或多个本文以下所述的取代基任选地取代。
术语“亚环烷基”指二价亚环烷基。术语“任选取代的亚环烷基”指用连接在任何可用的原子上以产生稳定化合物的1至3个取代基例如1个、2个或3个取代基取代的亚环烷基，其中取代基如本文所述。
术语“腈或氰基”可互换使用，并且指连接至杂芳基环、芳环和杂环烷基环的碳原子上的-CN基团。
术语“氧代”指连接至饱和或不饱和的(C3-C8)环部分或(C1-C8)无环部分的＝O原子。＝O原子可连接至为环或无环部分的一部分的碳、硫和氮原子。
术语“胺或氨基”指-NRfRg基团，其中Rf和Rg各自独立地指氢、(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、(C1-C8)卤烷基和(C1-C6)羟烷基。
术语“酰胺(amide)”指-NR'R”C(O)-基团，其中R’和R”各自独立地指氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)亚烷基-(C3-C6)芳基、(C1-C8)亚烷基-(C3-C6)杂芳基、或(C3-C6)芳基。
术语“酰胺基(carboxamido)”指-C(O)NR'R”基团，其中R’和R”各自独立地指氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)亚烷基-(C3-C6)芳基、(C1-C8)亚烷基-(C3-C6)杂芳基、或(C3-C6)芳基。
术语“羟烷基”指具有指示数目的碳原子的烷基，其中烷基的氢原子中的一个或多个用-OH基团取代。羟烷基的实例包括但不限于-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH以及它们的支链形式。
术语“氨烷基”指(C1-C6)烷基基团，其中C1-C6烷基中的一个或多个氢原子用-NRfRg基团取代，其中Rf和Rg可以是相同或不同的，例如，Rf和Rg各自独立地指氢、(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、(C1-C8)卤烷基和(C1-C6)羟烷基基团。氨烷基的实例包括但不限于氨甲基、氨乙基、4-氨丁基和3-氨丁基。
“羟基(hydroxyl)”或“羟(hydroxy)”指-OH基团。
术语“(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基”指其中C1-C6亚烷基中的一个或多个氢原子用(C3-C14)杂芳基取代的二价亚烷基。(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基的实例非限制性地包括1-吡啶亚丁基、喹啉基-2-亚丁基和1-吡啶基-2-甲基亚丙基。
术语“(C3-C14)杂环烷基-(C1-C6)亚烷基”指其中C1-C6亚烷基中的一个或多个氢原子被(C3-C14)杂环烷基取代的二价亚烷基。(C3-C14)杂环烷基-(C1-C6)亚烷基的实例非限制性地包括1-吗啉代亚丙基、氮杂环丁烷基-2-亚丁基和1-四氢呋喃基-2-甲基亚丙基。
术语“(C3-C14)芳基-(C1-C6)亚烷基”指其中C1-C6亚烷基中的一个或多个氢原子被(C3-C14)芳基取代的二价亚烷基。(C3-C14)芳基-(C1-C6)亚烷基的实例非限制性地包括苄基。
“乙酰基”指-C(O)CH3。
“甲酰基”指-C(O)H。
本发明的化合物可以以各种异构形式存在，包括构型异构体、几何异构体和构象异构体。本发明的化合物还可以以一种或多种互变异构形式存在，包括单一互变异构体以及互变异构体的混合物。例如，本发明化合物可经历酮类至烯醇的互变异构、酰胺至酰亚胺的互变异构、内酰胺至内酰亚胺的互变异构以及胺至亚胺的互变异构。术语“异构体”意欲包括本发明化合物的所有异构形式，包括化合物的互变异构形式。
本发明的化合物还可以以开链或环化形式存在。在一些情况中，环化形式中的一种或多种可导致水的损失。开链和环化形式的具体组成可取决于化合物如何被分离、储存或施用。例如化合物在酸性条件下可主要以开链形式存在，但是在中性条件下环化。所有形式都包括在本发明中。
此处所述的一些化合物可具有不对称中心，并且因此以不同的对映形式和非对映形式存在。本发明化合物可以是光学异构体或非对映体的形式。因此，本发明包括它们的光学异构体、非对映异构体以及它们的混合物——包括外消旋混合物的形式的本发明化合物以及本文所述的它们的用途。本发明化合物的光学异构体可通过已知技术如不对称合成、手性层析法获得，或通过采用光学活性的拆解试剂经由立体异构体的化学分离获得。
除非另外指出，“立体异构体”指基本上没有化合物的其它立体异构体的该化合物的一种立体异构体。因而，具有一个手性中心的立体异构纯的化合物将基本上没有该化合物的对立对映体。具有两个手性中心的立体异构纯的化合物将基本上没有该化合物的其它非对映体。典型的立体异构纯的化合物包括该化合物的一种立体异构体大于大约按重量计80％，并且该化合物的其它立体异构体小于按重量计大约20％，例如该化合物的一种立体异构体大于大约按重量计90％，并且该化合物的其他立体异构体小于大约按重量计10％，或该化合物的一种立体异构体大于按重量计大约95％，并且该化合物的其他立体异构体小于大约按重量计5％，或该化合物的一种立体异构体大于大约按重量计97％，并且该化合物的其他立体异构体小于大约按重量计3％。
如果在所述结构和给予该化合物的名称之间有差异，那么以所述结构为准。此外，如果结构或结构的一部分的立体化学未用例如粗线或虚线指示，那么该结构或该结构的一部分被解释为包括它的所有立体异构体。但是，在一些情况中，在不止一个手性中心存在的情况下，结构和名称可被表示为单一对映异构体，以帮助描述相关的立体化学。有机合成领域的技术人员将明白化合物是否由用于制备它们的方法制备为单一的对映异构体。
“药学上可接受的盐”是本发明化合物的药学上可接受的、有机或无机酸或碱的盐。代表性的药学上可接受的盐包括例如碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、水溶性和水不溶性盐如乙酸盐、氨芪磺酸盐(4，4-二氨基芪-2，2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐(benzonate)、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二氢氯化物、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、丙酸酯月桂硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐(gluconate)、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐(lactobionate)、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐(methylnitrate)、甲基硫酸盐(methylsulfate)、粘酸盐(mucate)、萘磺酸盐(napsylate)、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐(pamoate)(1，1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐、双羟萘酸盐(einbonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、suramate、单宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。药学上可接受的盐可在它的结构中具有不止一个带电原子。在该情况中，药学上可接受的盐可具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
“患者”包括动物，如人、牛、马、羊、羔羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠。动物可以是哺乳动物如非灵长类和灵长类(例如，猴和人)。在一个实施方式中，患者是人，如人类婴儿、儿童、青少年或成人。
术语“锚形体”或“锚定残基”被定义为深深地埋入蛋白质-蛋白质相互作用界面内的氨基酸侧链。
新型p53/Mdm2拮抗剂
在p53-Mdm2界面的蛋白质-蛋白质相互作用的分析告知分别符合式I和式II的两个新种类小分子拮抗剂的本发明人的观念。
部分地基于Trp23的吲哚侧链被埋入Mdm2的口袋内的观察，制备一系列的式I和II化合物，所述化合物具有任选取代的吲哚环。测试这些化合物的它们对抗p53-Mdm2相互作用的能力。
使用Ugi四组分反应(U-4CR)合成根据式I的发明化合物。如方案1中显示的，适当取代的3-甲酰吲哚用作锚定基团的合成子。使用3-甲酰吲哚(1)、苄异腈、伯胺(例如异丁胺或苄胺)和乙酸的Ugi反应的初步研究，在室温下搅拌2天后给出期望的缩合产物7a-b。通过随后在室温下使用TFA在二氯甲烷中的10％溶液脱保护7a-b过夜，获得相应的Boc-脱保护产物8a-b。
方案1.3-甲酰吲哚的Ugi四组分反应
改变Ugi缩合方法，以说明不同原材料的反应性的差异。参见方案1，方法A-C。例如，使用3-甲酰吲哚2作为原材料以及方案1中图解的方法B，合成化合物8c-g。但是，当甲酸或丁酸用作起始羧酸时形成Boc-脱保护产物8h-i(方案1，方法B)。
但是，当未保护的吲哚醛3用作原材料时，反应缓慢进行。在室温下搅拌5天后，以与使用Boc-保护的3-甲酰吲哚2(方案1，方法C)获得的那些相当的产率获得终产物。
在吲哚的位置2具有酯化羧酸基团的吲哚衍生物8的碱催化水解产生相应的游离羧酸类似物9(方法D，方案2)。
方案2.吲哚-2-羧酸衍生物9的合成
为了评估氢键合在连接中的作用，本发明人使用无机酸来去除使用以上方案1中图解的方法(A)-(C)合成的化合物的-C(O)R3基团。因而，使用无机酸如二
烷中的盐酸的脱酰作用，给出相应的仲胺，如对于方案3中两个示例性化合物所图解的。为了增强式I化合物的溶解度，将增溶取代基引入至吲哚环的C-2。
因而，通过在1，5，7-三叠氮双环[4，4，0]癸-5-烯(TBD)的存在下在化合物8e中在吲哚的C-2上将伯胺连接至羧基，如方案4中所图解地合成化合物13，以给出相应的酰胺。但是，C-2羧基至酰胺的转化导致结合亲和力下降2至3倍。
方案3：
方案4：
式I化合物的结合亲和力
采用荧光偏振(FP)测定测量小分子与Mdm2的结合亲和力。p53-Mdm2相互作用的已知拮抗剂并且对Mdm2具有Ki＝0.04μM的Nutlin-3a在FP测定中作为对照。表1图解了各种式I化合物的阻聚常数(Ki’s)的值。
来自FP研究的结果表明，通过在R2(参见化合物8，表1)上引入疏水残基增强结合。增强的结合被认为是由于在占据Mdm2的Leu26口袋的化合物8中的R2上的取代基之间增加的疏水相互作用。化合物8l被发现是该系列中最有效的一个，其表明片段的最佳结合。
表1代表性式I化合物(8)的SAR研究
1阻聚常数(Ki)通过FP测定(SI)测量。缩写n.i.代表“没有相互作用”。
式I化合物，如化合物8的类似物，紧紧地结合至Mdm2，如由它们的低微摩尔Ki值说明的。为了说明在吲哚的C-2上的游离羧酸残基的作用，使用含水碱性条件将化合物8的某些类似物水解(方案2)。在吲哚的C-2上具有游离羧酸残基的式I化合物的结合常数(Ki值)通过FP测定确定并且在表2中图解说明。
表2代表性式I化合物(9)的SAR研究
1阻聚常数(Ki)通过FP测定(SI)测量。缩写n.d.代表“未测定”。
如表2中的数据说明，酯的水解改进了与Mdm2的结合相互作用，如化合物9的类似物的更低Ki值表明的。化合物9l显示出最好的效力，Ki值在低于微摩尔范围内。采用制备型超临界流体层析法(SFC)分离化合物9l的两个对映异构体。对映体(+)9l(Ki＝300nM)证明比对映体(-)9l(Ki＝700nM)更有效。化合物9l还显示了良好的水溶解性(1.3mg/ml)，表明式I化合物具备类似药物的性能，并且因此是用于治疗疾病如癌症的候选疗法。
如指出的，本发明提供根据式I的化合物
在该情况中，式I化合物的R1和R2各自独立地选自氢、直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C14)芳基、甲酰基、乙酰基、苄基、(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-、-C(O)-(C1-C6)烷基、(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基-和(C3-C14)杂环烷基-(C1-C6)亚烷基-。
取代基R3是取代的吲哚，如
在一个实施方式中，吲哚的Ra、Rb和Rc中的每一个是氢。在一些实施方式中，取代基Ra选自氢、-C(O)R’和-C(O)OR’，取代基Rb是氢、Cl、Br或F，并且Rc是H或-C(O)ORd。
取代基Rd是氢或直链或支链(C1-C6)烷基。
取代基R5选自直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C14)芳基、苄基、(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-、(C3-C14)环烷基和(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基-。
对于式I化合物，任何烷基、苄基、芳基、(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-、杂芳基、环烷基、(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基-或杂环烷基任选地用一个或多个选自-OH、-Cl、-F、-Br、-I、-氧代(C3-C14)芳基、(C1-C6)烷基、(C3-C14)芳基、(C3-C14)杂芳基、(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-、(C3-C14)杂环烷基-(C1-C6)亚烷基-、-C(O)R’、-C(O)OR'和氧代的成员取代。
对于具有-C(O)R’或-C(O)OR’取代基的式I化合物，R’选自氢、直链或支链(C1-C6)烷基、-NH-(OH)、-NH-(C1-C6)亚烷基-(C3-C14)杂芳基、-(C3-C14)杂环亚烷基-N(R”)(R”’)、-NH-(C1-C6)亚烷基-ORe、-NH-(C1-C6)亚烷基-N(R”)(R”’)和-(C1-C6)亚烷基-OH。
取代基R”和R”’各自独立地选自氢、直链或支链(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-N(Rf)(Rg)，或者R”和R”’与它们连接至的氮原子一起形成芳基环、任选具有1-3个选自-N、-S或-O的杂原子的饱和或不饱和的(C3-C14)环状结构，而Re、Rf和Rg各自独立地是氢或直链或支链(C1-C6)烷基。
式I化合物的种类非限制性地包括以下表3中确定的化合物。尽管这些示例性化合物中的一些用立体化学描述，但是应当理解本发明包括化合物的所有可能的立体异构体，如非对映体。
表3
式I的氟化类似物
在药物发现过程中，氟的引入特别有价值。例如，氟已经用于增加小分子与它的靶的结合亲和力、改变pKB和logD、提高靶选择性、改进口服吸收以及防止新陈代谢。而且，区域选择引入氟的合成方案在文献中被很好地建立。
为了增强式I化合物的结合，本发明人对于符合式I的p53-Mdm2拮抗剂执行系统性氟扫描(F-扫描)。特别地，发明人研究了当位于吲哚的C-3上的2-氨基苄基的一个或多个氢原子被氟原子取代时，对于结合相互作用的贡献。
本发明人基于式I p53-Mdm2拮抗剂3-(2-(叔丁基氨基)-1-(N-4-氯苄基)甲酰胺基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(A)的晶体结构进行的结构-活性研究显示，相应于p53的Trp23、Phe19和Leu26的侧链残基的化合物(A)上的取代基占据Mdm2结合口袋内的类似位置。
复合至Mdm2的(A)的晶体结构进一步显示，(A)的苄基取代基涉及与Mdm2的His96的咪唑环的叠加相互作用(stacking interaction)(图2)。不归因于具体的理论，本发明人相信苄基环的氢原子用一个或多个氟原子取代应当增强His96的咪唑环与化合物(A)的苄基之间的π-叠加相互作用。因而，合成化合物(A)的所有19个氟代异构体。
荧光偏振(FP)研究表明，与相应的母体乙酯化合物(6B-6T)比较，在吲哚的C-2上具有游离羧酸基团的式I化合物(化合物7B-7T)展示增强的结合效力。有趣地，化合物7B-7T的Ki值改变了因子44，Ki值在5.7μM和130nM之间。最有效的类似物是化合物7m(Ki＝130nM，分子量：495Da。)。
此外，化合物7m展示比已知p53-Mdm2拮抗剂Nutlin-3a更高的结合效率指数(BEI＝13.9)，其表明化合物7m比nutlin-3a(BEI＝12.3)展示更好的功效。在本发明的情况中，术语“BEI”指比率pKi/MW(KDa)。
而且，化合物7m比Nutlin(0.1mg/mL)展示较高的水溶解度(0.85mg/mL)，并且它的计算的亲油性(cLogP＝3.69)比nutlin-3a的(cLogP＝5.17)低。
表4说明了氟化化合物6B-6T的阻聚常数(Ki值)以及相应的2-吲哚羧酸(化合物7B-7T)的Ki值。如表4中的数据显示的，许多式I化合物紧紧结合至Mdm2，Ki值在纳摩尔范围内。
表4
示例性的氟化式I化合物非限制性地包括以下表5中提及的化合物。
表5
本发明还提供符合式II的化合物：
对于符合式II的化合物，X是-(O)-或-NH-。
取代基R6选自氢、直链或支链(C1-C6)烷基、-NH-(OH)和-OH，而R7是氢或直链或支链-(C1-C6)烷基。
取代基R8和R10都是氢，而R9是吲哚或取代的吲哚基团。
对于某些式II化合物，R9是取代的吲哚，如
对于包含取代的吲哚作为R9的化合物，取代基Ra选自氢、-C(O)R’和-C(O)OR'，取代基Rb是氢、Cl、Br或F，并且取代基Rc是H或-C(O)ORd。当Rc是C(O)ORd时，取代基Rd是氢或直链或支链(C1-C6)烷基。
R11选自直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C14)芳基、苄基、(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-、(C3-C14)环烷基和(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基-；
对于式II化合物，任何烷基、苄基、芳基、(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地用一个或多个选自-OH、-Cl、-F、-Br、-I、-氧代(C3-C14)芳基、(C1-C6)烷基、(C3-C14)芳基、(C3-C14)杂芳基、(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-、(C3-C14)杂环烷基-(C1-C6)亚烷基-、-C(O)R’、-C(O)OR'和氧代的成员取代。
当取代基-C(O)R’或-C(O)OR’存在于式II化合物中时，取代基R’选自氢、直链或支链(C1-C6)烷基、-NH-(OH)、-NH-(C1-C6)亚烷基-(C3-C14)杂芳基和-(C1-C6)亚烷基-OH。
式II化合物的种类非限制性地包括以下表6中确定的化合物。
表6
如先前指出的，尽管表6中的一些示例性化合物用立体化学描述的事实，但是本发明包括化合物的所有可能的立体异构体。
式I化合物的合成
Ugi反应/脱保护的一般过程：
方案1-方法A
将0.5mL甲醇中的Boc-保护的吲哚-3-醛(0.2mmol)、胺(0.2mmol)、胩(0.2mmol)、酸(0.2mmol)的混合物在RT下搅拌2天。产物通过层析法在硅胶上纯化。将Boc-保护的化合物用DCM和TFA处理，并且Ugi产物通过层析法在硅胶上纯化。
方案5
水解的一般过程：
将Ugi化合物用EtOH/水(1∶1)中的KOH(或LiOH)处理，然后反应混合物用1M HCl(pH～6)酸化。混合物用DCM(10mL×3)提取。结合的有机层在硫酸钠上进行干燥，并蒸发。
方案6
去除-N(R2)酰基的一般过程：
将酸衍生物用0.4mL的二
烷(4M HCI)、0.1mL的水处理，并且在60℃下搅拌过夜。蒸发后获得产物。
方案7
在吲哚的C-2上结合的一般过程：
将酸衍生物和胺的混合物在肽偶联剂如羰基二咪唑、HOBt或HATU的存在下在40℃搅拌过夜。产物通过层析法在硅胶上纯化。
方案8
荧光偏振(FP)测定的方法：
如下进行荧光偏振实验。简而言之，荧光偏振实验在具有485nm激发和535nm发射滤色片的Ultra Evolution384-孔板读取器(Tecan)上读取。在室温(～20℃)下，平行(Intparallel)和垂直(Intperpedicular)于激发平面的荧光强度在平行的垂直黑色384-孔NBS测定板(Corning)中测定。包含参比缓冲剂的空白样品的背景荧光强度被减去，并且稳态荧光偏振使用方程式：P＝(Int平行-Gint垂直)/(Int平行+Gint垂直)计算，并且引入校正因子G(经验上确定的G＝0.998)，以消除垂直地和水平地偏振的光的发射的差异。所有荧光偏振值以毫偏振化单位(mP)表示。Hu等人的荧光p53-衍生肽(P4肽)1对Mdm2的结合亲和力在包含50mMNaCl、10mM Tris pH8.0、1mM EDTA、10％DMSO的缓冲剂中确定。竞争结合测定使用10nM荧光P4肽和100nM Mdm2进行。结合常数和抑制曲线使用SigmaPlot(SPSS Science Software)拟合。
NMR方法：
在298K下，所有NMR谱在装备有冷冻探针的Bruker DRX600MHz分光计上获得。一般地，NMR样品包含50mM KH2PO4和50mMNa2HPO4中的0.1-0.2mM蛋白质，pH7.4，其包含150mM NaCl和5mMβ-巯基乙醇。水抑制使用WATERGATE序列进行。NMR数据使用Bruker program Xwin-NMR version3.5处理。以与先前所述的那些类似的方法进行NMR配体结合实验。参见D’Silva L.等人，J. Am.Chem.Soc.2005，127，13220-13226和Popowicz G.M.等人，Cell Cycle.2007，6，2386-2392。在滴定实验终点的DMSO的最大浓度小于1％。pH在整个滴定过程中被维持恒定。1H-15N-HSQC光谱使用由Mori等人，J.Magn.Reson.B1995，108，94-98所述的快速HSQC脉冲序列记录。
结晶和结构测定
纯的MDM2被浓缩至5mg/ml。向蛋白质中加入3倍过量的选择的抑制剂，随后进一步浓缩蛋白质-抑制剂复合物，以达到大约15mg/ml的最终蛋白质浓度。探究数个结晶条件并且使用沉滴蒸发扩散法(sittingdrop vapor diffusion method)，在4℃和20℃下进行结晶。
简言之，每个2μl滴状物由蛋白质在适合缓冲剂中的1∶1(vol/vol)混合物组成。孔由150mM KBr和30％聚乙二醇(PEG2000MME)组成的溶液组成。晶体浸泡在包含用20％的MPD或甘油补充的母液的冷冻溶液中，并且在液氮中被速冻。X射线数据组在瑞士菲利根的PaulScherrer Institut的SLS beamline PXII上收集。
虽然晶体衍射至
但是它们显示高的镶嵌度(mosaicity)和各向异性衍射。数据组通过XDS和XSCALE程序进行积分、绘制(scale)和合并。使用来自CCP4套的Molrep程序通过分子置换(启动模式PDBID 1YCR)确定结构。参见CCP4(Collaborative Computational Project，Number4)Acta Crystallogr.D.Biol.Crystallogr.，1994，50，760-763。模型建立和优化通过在使用REFMAC5的程序Mifit和优化中手动模型建立的几个循环执行。使用由Perrakis，A.，R.Morris等人Nature Struct.Biol.1999，6：458-463公开的Arp/Warp加入水分子。衍射数据的有限质量不允许优化在R/R游离22.3/30.8以下进行，但是配体在电子密度图中是清晰可见的。无论晶体接触如何，不对称单元中发现的两种复合物的结构几乎是相同的。
化合物
3-(1-(N-苄乙酰氨基-2-(苄氨基)-2-氧乙基吲哚-1-羧酸叔丁酯(YH146)：
获得终产物，为灰白色固体(70mg，产率：68％)。HPLC/MS：tR＝11.80分钟；m/z＝512.0[M+H]+.HRMS：C31H33N3O4，[M+Na]+；534.2369(计算的)，534.2367(发现的)。
N-苄基-2-(N-苄乙酰氨基-2-(1H-吲哚-3-基)乙酰胺(YH149)：
获得终产物，为灰白色固体(26mg，产率：46％)。HPLC/MS：tR＝10.35分钟；m/z＝412.2[M+H]+。HRMS：C26H25N3O2，[M+Na]+；434.1844(计算的)，434.1812(发现的)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：2.05(s，3H)，4.38-4.53(m，2H)，4.63-4.67(m，2H)，6.53(s，1H)，6.60(m，1H)，6.90(m，2H)，7.04-7.06(m，3H)，7.13(m，1H)，7.21(m，1H)，7.24-7.32(m，5H)，7.52(m，1H)，7.57(m，1H)，8.49(s，1H)。
13C NMR(150MHz，CDCl3)：22.6，43.6，50.1，54.4，109.2，111.5，118.6，120.3，122.6，126.0，126.1，126.7，127.1，127.4，127.7，128.3，128.6，135.8，137.7，138.0，170.2，172.8。
3-(2-(苄氨基)-1-(N-异丁基乙酰氨基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-1，2-二羧酸1-叔丁基2-乙基酯(YH147)：
获得终产物，为黄色固体(32mg，产率：27％)。HPLC/MS：tR＝12.38分钟；m/z＝583.9[M+H]+.HRMS：C31H38N3O6Cl，[M+Na]+；606.2347(计算的)，606.2401(发现的)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：0.58(d，3H，J＝6.0Hz)，0.75(d，3H，J＝6.6Hz)，1.37(t，3H，J＝72Hz)，1.46(m，1H)，1.65(s，9H)，2.22(s，3H)，3.24(d，2H，J＝7.2Hz)，4.35-4.49(m，4H)，6.08(s，1H)，6.30(s，1H)，7.18-7.26(m，6H)，7.74(m，1H)，8.14(m，1H)。
13C NMR(150MHz，CDCl3)：13.9，14，0，19.90，19.91，22.1，27.9，28.5，43.9，54.6，54.7，62.5，86.1，115.3，117.3，122.7，124.5，125.7，127.4，127.9，128.6，131.4，132.8，136.2，137.7，148.4，161.9，168.5，172.2。
3-(2-(苄氨基)-1-(N-异丁基乙酰氨基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(YH145)：
获得终产物，为淡黄色固体(17mg，产率：64％)。HPLC/MS：tR＝11.01分钟；m/z＝484.0[M+H]+。HRMS：C26H30CIN3O4，[M+Na]+；506.1823(计算的)，506.1801(发现的)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，较多旋转异构体)：0.54(d，3H，J＝6.0Hz)，0.69(d，3H，J＝6.0Hz)，1.36(t，3H，J＝7.2Hz)，1.86(m，1H)，2.23(s，3H)，3.16(d，2H，J＝7.2Hz)，4.29-4.51(m，4H)，6.10(s，1H)，6.87(s，1H)，7.06(m，1H)，7.18-7.35(m，6H)，7.79(m，1H)，9.64(s，1H)。
13C NMR(150MHz，CDCl3，较多旋转异构体)：14.3，19.8，20.0，22.2，28.6，42.2，43.9，54.8，55.3，61.8，111.9，115.6，122.4，123.5，125.4，126.9，127.0，127.7，127.8，127.9，128.0，128.6，128.8，131.8，136.1，137.6，137.9，161.1，161.2，169.9，171.9。
3-(2-(苄氨基)-1-(N-异丁基乙酰氨基)-2-氧乙基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(YH155)：
获得终产物，为灰白色固体(44mg，产率：46％)。HPLC/MS：tR＝12.04分钟；m/z＝478.1[M+H]+。HRMS：C28H35N3O4，[M+Na]+；500.2525(计算的)，500.2558(发现的)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：0.72(d，1H，J＝6.6Hz)，0.76(d，1H，J＝6.6Hz)，1.68(s，9H)，1.86(m，1H)，2.22(s，3H)，3.02-3.13(m，2H)，4.41-4.54(m，2H)，6.20(s，1H)，7.13(s，1H)，7.22-7.37(m，8H)，8.14(s，1H)，8.20(m，1H)。
13C NMR(150MHz，CDCl3)：19.7，20.1，22.4，27.8，28.2，43.5，54.5，54.9，84.1，113.5，115.5，118.4，123.0，124.9，127.2，127.3，127.7，128.6，129.7，135.1，138.1，149.5，169.8，172.5。
N-苄基-2-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-异丁基乙酰氨基)乙酰胺(YH159)：
获得终产物，为灰白色固体(19mg，产率：55％)。HPLC/MS：tR＝10.30分钟；m/z＝378.2[M+H]+。HRMS：C23H27N3O2，[M+Na]+；400.2001(计算的)，400.1994(发现的)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：0.71(d，1H，J＝6.6Hz)，0.77(d，1H，J＝6.6Hz)，1.84(m，1H)，2.21(s，3H)，3.07-3.09(m，2H)，4.35-4.54(m，2H)，6.06(s，1H)，6.91(s，1H)，7.14-7.28(m，H)，7.41(d，1H，J＝7.8Hz)，7.48(d，1H，J＝7.8Hz)，7.74(s，1H)，8.79(s，1H)。
13C NMR(150MHz，CDCl3)：19.7，20.1，22.4，27.8，43.5，55.5，55.6，109.8，111.6，118.1，120.2，122.5，126.1，127.2，127.6，128.6，135.6，138.2，170.6，172.1。
6-氯-3-(1-(N-(4-氯苄基)乙酰氨基)-2-(环己氨基)-2-氧乙基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸1-叔丁基2-乙基酯(YH173)：
获得终产物，为黄色固体(53mg，产率：41％)。HPLC/MS：tR＝13.20分钟；m/z＝643.9[M+H]+。HRMS：C33H39Cl2N3O6，643.22159(计算的)，643.221049(发现的).
6-氯-3-(1-(N-(4-氯苄基)乙酰氨基)-2-(环己氨基)-2-氧乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(YH176)：
获得终产物，为灰白色固体(32mg，产率：71％)。HPLC/MS：tR＝11.64分钟；m/z＝543.9[M+H]+。HRMS：C28H31Cl2N3O4，543.16916(计算的)，543.168429(发现的)。
1H NMR(600MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：0.93-1.36(m，6H)，1.38(t，3H，J＝7.2Hz)，1.42(t，3H，J＝7.2Hz)，1.59-1.89(m，8H)，2.22(s，2H)，2.37(s，3H)，3.79(m，2H)，4.34-4.40(m，4H)，4.81(m，1H)，5.25(m，1H)，6.28(m，2H)，6.55(m，2H)，6.82(d，2H，J＝7.8Hz)，6.94(d，2H，J＝7.8Hz)，7.12(m，1H)，7.16(m，1H)，7.35(s，1H)，7.40(s，1H)，7.74(m，2H)，7.91(d，1H，J＝-7.8Hz)，8.16(d，J＝7.2Hz)。
13C NMR(150MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：13.35，13.39，20.6，20.8，24.7，24.75，24.79，24.9，25.08，25.13，32.1，32.2，32.3，32.4，32,5，49.0，49.1，49.7，54.2，56.8，60.7，60.8，111.9，112.1，113.4，113.7，121.2，121.3，121.4，121.5，124.5，125.3，126.2，126.8，127.0，127.4，127.5，128.0，130.5，130.7，131.3，131.8，136.3，136.4，136.5，137.5，160.4，160.7。
6-氯-3-(2-(环己氨基)-1-(N-(3，4-二氯苄基)乙酰氨基)-2-氧乙基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸1-叔丁基2-乙基酯(YH174)：
获得终产物，为黄色固体(34mg，产率：25％)。HPLC/MS：tR＝12.89分钟；m/z＝677.9[M+H]+。HRMS：C33H38Cl3N3O6，677.18262(计算的)，677，181174(发现的)。
6-氯-3-(2-(环己氨基)-1-(N-(3，4-二氯苄基)乙酰氨基)-2-氧乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(YH177)：
获得终产物，为灰白色固体(10mg，产率：35％)。HPLC/MS：tR＝11.93分钟；m/z＝577.9[M+H]+。HRMS：C28H30Cl3N3O4，577.13019(计算的)，577.129139(发现的)。
1H NMR(600MHz，DMSO，旋转异构体的混合物)：0.85-1.25(m，14H)，1.33-1.38(m，5H)，1.50-1.75(m，14H)，2.00(s，2H)，2.20(s，2H)，3.16(s，3H)，3.57-3.74(m，6H)，4.27-4.36(m，4H)，4.77(m，1H)，5.07(m，1H)，6.29(m，2H)，6.44(m，1H)，6.63-6.84(m，2H)，7.11-7.39(m，6H)，7.68-8.13(m，5H)。
13C NMR(150MHz，DMSO，旋转异构体的混合物)：14.6，14.8，22.0，22.3，24.8，24.9，25.0，25.5，25.6，32.65，32.76，32.81，47.0，48.4，48.5，49.1，49.4，53.9，56.5，61.30，61.33，112.5，112.7，114.5，114.7，121.5，121.9，122.1，122.4，124.9，125.8，126.2，127.3，127.7，128.5，129.0，129.6，129.8，130.1，130.2，130.8，136.6，140.5，140.9，160.4，169.0，171.2。
3-(1-(苄氨基)-2-(环己氨基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(YH194)：
获得终产物，为淡黄色固体(34mg，产率：58％)。HRMS：C26H30ClN3O3Na，490.1873(计算的)，490.1864(发现的)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：0.82-1.06(m，6H)，1.26-1.37(m，10H)，1.59-1.92(m，10H)，3.64-3.83(m，6H)，4.30-4.70(m，7H)，5.61-5.74(m，2H)，6.20(s，1H)，6.60(m，2H)，6.78(s，1H)，6.97-7.27(m，12H)，7.50(m，1H)，7.78(m，1H)，8.44(s，1H)，8.53(s，1H)。
13C NMR(150MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：14.3，14.4，24.76，24.80，24.9，25.3，25，4，32.6，32.7，32.8，32.9，42.9，46.4，48.88，48.92，50.1，52.3，57.3，61.6，61.65，61.68，71.1，72.3，111.9，112.3，113.5，115.1，122.2，122.3，122.4，122.7，124.8，125.6，126.0，126.3，127.2，127.3，127.8，127.9，128.2，128.4，128.5，131.6，131.8，131.9，136.0，137.3，137.4，160.6，160.7，163.7，164.8，167.9，168.1。
3-(1-(苄氨基)-2-(环己氨基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(YH230)：
获得终产物，为黄色固体(21mg，74％)。HPLC/MS：tR＝12.10分钟；m/z＝468.2[M+H]+。HRMS：C24H27N3O3Cl，440.1741(计算的)，440.1721(发现的)。
1H NMR(600MHz，DMSO，旋转异构体的混合物)：0.85-1.63(m，16H)，3.57(m，2H)，4.17(ABd，1H，J＝16.2Hz)，4.22(ABd，J＝15.6Hz)，4.67(ABd，1H，J＝16.8Hz)，4.88(ABd，1H，J＝15.6Hz)，6.10(s，1H)，6.51(m，1H)，6.60(s，1H)，6.78(m，2H)，6.91-7.28(m，7H)，7.66-7.91(m，4H)，8.27(s，1H)，8.34(s，1H)，11.56(s，1H)，11.88(s，1H)，13.15(br.s，1H)，13.53(br.s，1H)。
13C NMR(150MHz，DMSO，旋转异构体的混合物)：25.0，25.1，25.5，32.5，32.6，47.0，48.5，56.2，112.4，121.3，122.4，125.2，125.8，126.7，126.8，127.1，127.7，127.9，129.0，129.3，136.4，138.0，164.2，168.8。
6-氯-3-(2-(环己氨基)-1-(N-(4-氟苄基)甲酰胺基)-2-氧乙基)-1H-吲哚-2-羧酸(YH280)：
获得终产物，为黄色固体(45mg，92％)。HPLC/MS：tR＝10.96分钟；m/z＝486.3[M+H]+。HRMS：C25H25N3O4ClFNa，508.1415(计算的)，508.1419(发现的)。
1H NMR(600MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：0.92-1.12(m，8H)，1.29-1.36(m，4H)，1.58-1.90(m，8H)，2.13-2.37(m，2H)，3.67-3.77(m，2H)，4.27-4.32(m，2H)，4.69(ABd，1H，J＝16.2Hz)，5.10(ABd，H，J＝15.0Hz)，6.33(s，1H)，6.50-6.85(m，6H)7.11-7.14(m，2H)，7.39-7.42(m，2H)，7.69-7.95(m，4H)，8.40(s，1H)，8.47(s，1H)。
13C NMR(150MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：21.4，24.3，24.7，24.8，24.9，25.1，25.2，28.9，32.1，32.2，46.0，49.0，49.1，49.3，52.0，52.2，56.5，111.8，111.9，112.4，113.7，113.8，113.9，114.0，121.1，121.2，121.4，121.5，124.8，125.6，127.0，127.1，128.1，128.7，128.8，130.3，130.4，132.9，133.5，133.6，136.3，160，8，160.9，162.4，162.5，162.6，164.8，165.3，169.5，169.6。
3-(2-(叔丁基氨基)-1-(N-(4-氯苄基)甲酰胺基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(YH270)：
获得终产物，为黄色固体(58mg，94％)。HPLC/MS：tR＝10.82分钟；m/z＝476.1[M+H]+。HRMS：C23H23Cl2N3O4Na，498.0963(计算的)，498.0947(发现的)。
1H NMR(600MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：1.25(s，9H)，1.31(s，5H)，4.29(m，2H)，4.70(ABd，1H，J＝16.2Hz)，5.13(ABd，1H，J＝15.0Hz)，5.52(s，1H)，6.25(s，1H)，6.47(m，1H)，6.77-7.14(m，8H)，7.39(s，1H)，7.42(s，1H)，7.60(s，1H)，7.80(m，1H)，7.84(m，1H)，8.37(s，1H)，8.47(s，1H)。
13C NMR(150MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：27.4，27.5，46.1，51.2，56.9，111.8，111.9，120.9，121.1，121.7，121.9，124.7，126.8，127.2，127.4，128.6，130.3，130.5，132.1，132.2，135.8，136.3，136.5，165.3，169.7。
3-(2-(叔丁基氨基)-1-(N-(3，4-二氯苄基)甲酰胺基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(YH289)：
获得终产物，为黄色固体(70mg，98％)。HPLC/MS：tR＝11.28分钟；m/z＝510.2[M+H]+。
1H NMR(600MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：1.27(s，9H)，1.31(s，4H)，4.22(ABd，1H，J＝15.6Hz)，4.29(ABd，1H，J＝16.8Hz)，4.70(ABd，1H＝16.2Hz)，5.15(ABd，1H，J＝16.2Hz)，5.51(s，1H)，6.32(s，1H)，6.45(m，1H)，6.70-7.15(m，6H)，7.40-7.84(m，4H)，8.42(s，1H)，8.48(s，1H)。
13C NMR(150MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：27.4，27，5，45.6，49.1，51.3，52.5，53.5，56.8，111.9，112.0，112.3，113.7，121.1，121.2，121.5，121.7，124.7，125.0，125.4，126.6，127.3，128.3，128.8，129.1，129.2，129.9，130.3，130.4，130.9，131.0，136.1，136.2，137.9，138.5，162.1，162.6，164.7，165.3，169.8。
3-(1-(N-苄乙酰氨基-2-(环己氨基)-2-氧乙基)-6-氯-N-(2-甲氧乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(YH220)：
获得终产物，为淡黄色固体(14mg，产率：26％)。HPLC/MS：tR＝15.45分钟；m/z＝539.4[M+H]+。HRMS：C29H35N4O4Cl，538.234684(计算的)，538.234872(发现的)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：0.85-1.33(m，7H)，1.56-1.92(m，7H)，2.18(s，3H)，3.36-3.83(m，8H)，4.68(ABd，1H，J＝18.0Hz)，4.92(ABd，1H，J＝17.4Hz)，6.65(m，2H)，6.84(s，1H)，6.97(m，3H)，7.06(m，1H)，7.59(m，1H)，7.94(s，1H)，10.03(s，1H)。
13C NMR(150MHz，CDCl3)：22.2，24.8，24.9，25.3，32.7，32.9，39.5，40.0，49.2，51.2，53.8，58.7，58.8，58.9，70.5，70.6，108.4，112.1，112.2，120.8，121.5，121.6，122.0，125.3，126.8，127.6，127.9，128.1，128.8，130.5，131.6，135.4，137.3，159.8，161.0，168.2，173.8。
2-(N-苄乙酰氨基-2-(6-氯-2-((S)-3-((3-(二甲氨基)丙基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-3-基)-N-环己基乙酰胺(YH260)：
获得终产物，为淡黄色固体(8mg，41％产率)。HPLC/MS：tR＝10.03分钟；m/z＝649.6[M+H]+。HRMS：C36H50N6O3Cl，649.3633(计算的)，649.3599(发现的)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，非对映体的混合物)：0.87-1.32(m，10H)，1.52-1.88(m，12H)，2.13(s，2H)，2.31-2.38(m，8H)，2.61-2.81(m，2H)，2.97(s，3H)，3.74-3.83(m，2H)，4.75(m，2H)，5.17(m，1H)，5.82(m，1H)，6.04(m，1H)，6.53(m，2H)，6.82-7.12(m，7H)，7.62(m，1H)，7.89(m，1H)，13.76(s，1H)，13.97(s，1H)。
13C NMR(150MHz，CDCl3，非对映体的混合物)：22.4，22.9，24.6，24.7，25.4，29.6，31.3，32.7，43.8，45，8，47.3，48.2，50.0，53.0，55.4，111.1，112.0，121.1，122，6，125.4，125.7，126.1，126.9，127.4，128.0，129.1，131.9，135.7，138.9，172.4。
3-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代-1-(4-苯氧基苄氨基)乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(YH287)：
获得终产物，为黄色固体(40mg，产率：94％)。HPLC/MS：tR＝11.03分钟；m/z＝506.4[M+H]+。HRMS：C28H29ClN3O4，506.1847(计算的)，506.1888(发现的)。
1H NMR(600MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：1.28(s，9H)，1.84(s，3H)，4.28-4.34(m，2H)，5.89(s，1H)，6，59-6.81(m，3H)，7.01-7.20(m，8H)，7.36-7.55(m，6H)，7.84(m，1H)。
13C NMR(150MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：27.4，42.5，51.5，71.1，72.2，106，0，110.5，112.1，117.8，118.1，118.2，118.8，119.2，121.4，121.9，123.4，123.8，124.9，126.4，128.2，129.2，129.6，129.8，131.0，132.1，136.5，156.3，156.5，157.4，158.8，165.4。
3-(2-(苄氨基)-1-(N-异丁基乙酰氨基)-2-氧乙基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(7a)：
终产物是灰白色固体(44mg，产率：46％)。HPLC/MS：tR＝12.04分钟；m/z＝478.1[M+H]+ HRMS：C28H35N3O4，[M+Na]+；500.2525(计算的)，500.2558(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：0.72(d，1H，J＝6.6Hz)，0.76(d，1H，J＝6.6Hz)，1.68(s，9H)，1.86(m，1H)，2.22(s，3H)，3.02-3.13(m，2H)，4.41-4.54(m，2H)，6.20(s，1H)，7.13(s，1H)，7.22-7.37(m，8H)，8.14(s，1H)，8.20(m，1H)。13C NMR(150MHz，CDCl3)：19.7，20.1，22.4，27.8，28.2，43.5，54.5，54.9，84.1，113.5，115.5，118.4，123.0，124.9，127.2，127.3，127.7，128.6，129.7，135.1，138.1，149.5，169.8，172.5。
N-苄基-2-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-异丁基乙酰氨基)乙酰胺(8a)：
终产物是灰白色固体(19mg，产率：55％)。HPLC/MS：tR＝10.30分钟；m/z＝378.2[M+H]+HRMS：C23H27N3O2，[M+Na]+；400.2001(计算的)，400.1994(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：0.71(d，1H，J＝6.6Hz)，0.77(d，1H，J＝6.6Hz)，1.84(m，1H)，2.21(s，3H)，3.07-3.09(m，2H)，4.35-4.54(m，2H)，6.06(s，1H)，6.91(s，1H)，7.14-7.28(m，H)，7.41(d，1H，J＝7.8Hz)，7.48(d，1H，J＝7.8Hz)，7.74(s，1H)，8.79(s，1H)。13C NMR(150MHz，CDCl3)：19.7，20.1，22.4，27.8，43.5，55.5，55.6，109.8，111.6，118.1，120.2，122.5，126.1，127.2，127.6，128.6，135.6，138.2，170.6，172.1。
N-苄基-2-(N-苄乙酰氨基-2-(1H-吲哚-3-基)乙酰胺(8b)：
终产物是灰白色固体(26mg，产率：46％)。HPLC/MS：tR＝10.35分钟；m/z＝412.2[M+H]+ HRMS：C26H25N3O2，[M+Na]+；434.1844(计算的)，434.1812(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：2.05(s，3H)，4.38-4.53(m，2H)，4.63-4.67(m，2H)，6.53(s，1H)，6.60(m，1H)，6.90(m，2H)，7.04-7.06(m，3H)，7.13(m，1H)，7.21(m，1H)，7.24-7.32(m，5H)，7.52(m，1H)，7.57(m，1H)，8.49(s，1H)。13C NMR(150MHz，CDCl3)：22.6，43.6，50.1，54.4，109.2，111.5，118.6，120.3，122.6，126.0，126.1，126.7，127.1，127.4，127.7，128.3，128.6，135.8，137.7，138.0，170.2，172.8。
3-(2-(苄氨基)-1-(N-异丁基乙酰氨基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-1，2-二羧酸1-叔丁基2-乙基酯(7c)：
终产物是黄色固体(32mg，产率：27％)。HPLC/MS：tR＝12.38分钟；m/z＝583.9[M+H]+HRMS：C31H38N3O6Cl，[M+Na]+；606.2347(计算的)，606.2401(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：0.58(d，3H，J＝6.0Hz)，0.75(d，3H，J＝6.6Hz)，1.37(t，3H，J＝7.2Hz)，1.46(m，1H)，1.65(s，9H)，2.22(s，3H)，3.24(d，2H，J＝7.2Hz)，4.35-4.49(m，4H)，6.08(s，1H)，6.30(s，1H)，7.18-7.26(m，6H)，7.74(m，1H)，8.14(m，1H)。13C NMR(150MHz，CDCl3)：13.9，14.0，19.90，19.91，22.1，27.9，28.5，43.9，54.6，54.7，62.5，86.1，115.3，117.3，122.7，124.5，125.7，127.4，127.9，128.6，131.4，132.8，136.2，137.7，148.4，161.9，168.5，172.2。
3-(2-(苄氨基)-1-(N-异丁基乙酰氨基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(8c)：
终产物是淡黄色固体(17mg，产率：64％)。HPLC/MS：tR＝11.01分钟；m/z＝484.0[M+H]+HRMS：C26H30ClN3O4，[M+Na]+；506.1823(计算的)，506.1801(发现的)。1H NMR(600MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：0.17(d，2H，J＝6.6Hz)，0.39(d，3H，J＝6.0Hz)，0.52(d，2H，J＝6.6Hz)，0.65(d，3H，J＝6.6Hz)，1.39(t，3H，J＝7.2Hz)，1.43(t，2H，J＝7.2Hz)，2.24(s，3H)，2.29(s，2H)，2.84(m，1H)，3.24-3.33(m，4H)，3.69(m，1H)，4.36-4.42(m，7H)，6.65(s，1H)，6.94-6.98(m，3H)，7.14-7.23(m，8H)，7.30-7.41(m，3H)，7.51(m，2H)，7.58(m，1H)。13C NMR(150MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：13.3，13.4，18.6，18.8，20.9，27.7，28.4，41.3，42.9，43.2，51.7，54.2，55.0，57.3，61.0，111.9，112.0，114.2，115.0，121.3，121.4，121.6，122.1，124.7，126.3，126.6，126.9，127.0，127.2，127.7，127.9，128.0，128.2，130.7，130.8，136.4，136.6，138.2，138.3，160.9，161.3，162.2，171.0，171.4，173.0，173.3。
3-(1-(N-苄乙酰氨基-2-(苄氨基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-1，2-二羧酸1-叔丁基2-乙基酯(7d)：
终产物是黄色固体(49mg，产率：40％)。HPLC/MS：tR＝12.13分钟；m/z＝618.0[M+H]+ HRMS：C34H36N3O6Cl，[M+Na]+；640.2190(计算的)，640.2181(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：1.37(t，3H，J＝7.2Hz)，1.59(s，9H)，2.12(s，3H)，4.35-4.54(m，4H)，4.76-4.84(m，2H)，6.20(s，1H)，6.67(s，1H)，6.81(m，2H)，6.98-7.00(m，3H)，7.17-7.37(m，6H)，7.64(m，1H)，7.94(s，1H)。13C NMR(150MHz，CDCl3)：13.9，22.1，27.8，44.0，50.4，53.4，62.4，85.7，115.1，116.9，121.9，124.4，125.5，126.0，126.6，127.5，127.88，127.92，128.6，131.1，132.7，136.0，137.0，137.5，137.5，148.1，161.7，168.4，172.5。
3-(1-(N-苄乙酰氨基-2-(苄氨基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(8d)：
终产物是灰白色固体(18mg，产率：44％)。HPLC/MS：tR＝10.97分钟；m/z＝518.0[M+H]+HRMS：C29H28N3O4Cl，[M+Na]+；540.1666(计算的)，540.1695(发现的)。1H NMR(600MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：1.37(t，2H，J＝7.2Hz)，1.41(t，3H，J＝7.2Hz)，2.23(s，3H)，2.39(s，2H)，4.33-4.45(m，7H)，4.85(m，1H)，6.28(m，1H)，6.60(m，1H)，6.66(s，1H)，6.81(m，1H)，6.89(m，1H)，6.95-6.99(m，4H)，7.12(s，1H)，7.19-7.25(m，5H)，7.31(m，1H)，7.44(m，1H)，7.57(m，1H)。13C NMR(150MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：13.3，13.4，20.8，42.9，43.2，50.2，54.4，60.6，60.8，111.7，111.8，113.1，113.5，121.2，121.3，121.6，124.5，125.2，125.5，125.6，126.2，126.6，126.8，127.0，127.3，127.4，127.8，127.9，128.0，128.1，130.38，130.40，136.4，137.5，138.1，138.3，160.5，160.8。
3-(1-(N-苄乙酰氨基-2-(环己氨基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-1，2-二羧酸1-叔丁基2-乙基酯(7e)：
终产物是淡黄色固体(44mg，产率：36％)。HPLC/MS：tR＝12.91分钟；m/z＝610.1[M+H]+HRMS：C33H40N3O6Cl，[M+Na]+；632.2503(计算的)，632.2499(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：0.94-1.35(m，6H)，1.39(t，3H，J＝7.2Hz)，1.60(s，9H)，1.66-2.09(m，4H)，2.17(s，3H)，3.78(m，1H)，4.39(m，2H)，4.72-4.82(m，2H)，5.54(m，1H)，6.55(s，1H)，6.83(m，2H)，7.01(m，3H)，7.22-7.28(m，1H)，7.72(m，1H)，7.96(s，1H)。13CNMR(150MHz，CDCl3)：13.9，22.1，24.8，24.9，25.4，27.8，32.7，32.9，49.0，50.5，53.3，62.4，85.7，115.1，117.1，122.0，124.3，125.5，126.5，127.9，131.2，132.6，136.1，137.1，148.2，161.7，167.3，172.2。
3-(1-(N-苄乙酰氨基-2-(环己氨基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(8e)：
终产物是灰白色固体(16mg，产率：44％)。HPLC/MS：tR＝11.26分钟；m/z＝509.9[M+H]+HRMS：C28H32N3O4Cl，[M+Na]+；532.1979(计算的)，532.1959(发现的)。1H NMR(600MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：0.98-1.40(m，6H)，1.40(m，3H)，1.44(m，3H)，1.63-1.91(m，10H)，2.21(s，3H)，2.38(s，2H)，3.75-3.85(m，3H)，4.34-4.42(m，4H)，4.83(m，2H)，5.31(m，1H)，6.32(m，1H)，6.57-7.15(m，10H)，7.34(m，1H)，7.75(m，2H)，7.89(m，1H)，8.12(m，1H)。13C NMR(150MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：12.12，12.17，19.4，19.6，23.49，23.54，23.6，23.7，23.86，23.92，30.9，30.98，31.01，31.2，47.6，47.7，49.0，53.0，55.6，59.4，59.5，110.6，110.7，112.1，112.4，119.9，129.97，120.02，120.3，123.3，123.4，124.1，124.2，124.4，124.9，125.6，126.2，126.4，126.9，129.2，129.3，135.1，136.4，137.3，159.2，159.6。
6-氯-3-(1-(N-(4-氯苄基)乙酰氨基)-2-(环己氨基)-2-氧乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(8f)：
终产物是灰白色固体(32mg，产率：71％)。HPLC/MS：tR＝11.64分钟；m/z＝543.9[M+H]+ HRMS：C28H31Cl2N3O4，543.16916(计算的)，543.168429(发现的)。1H NMR(600MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：0.93-1.36(m，6H)，1.38(t，3H，J＝7.2Hz)，1.42(t，3H，J＝7.2Hz)，1.59-1.89(m，8H)，2.22(s，2H)，2.37(s，3H)，3.79(m，2H)，4.34-4.40(m，4H)，4.81(m，1H)，5.25(m，1H)，6.28(m，2H)，6.55(m，2H)，6.82(d，2H，J＝7.8Hz)，6.94(d，2H，J＝7.8Hz)，7.12(m，1H)，7.16(m，1H)，7.35(s，1H)，7.40(s，1H)，7.74(m，2H)，7.91(d，1H，J＝7.8Hz)，8.16(d，1H，J＝7.2Hz)。13C NMR(150MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：13.35，13.39，20.6，20.8，24.7，24.75，24.79，24.9，25.08，25.13，32.1，32.2，32.3，32.4，32.5，49.0，49.1，49.7，54.2，56.8，60.7，60.8，111.9，112.1，113.4，113.7，121.2，121.3，121.4，121.5，124.5，125.3，126.2，126.8，127.0，127.4，127.5，128.0，130.5，130.7，131.3，131.8，136.3，136.4，136.5，137.5，160.4，160.7。
6-氯-3-(2-(环己氨基)-1-(N-(3，4-二氯苄基)乙酰氨基)-2-氧乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(8g)：
终产物是灰白色固体(10mg，产率：35％)。HPLC/MS：tR＝11.93分钟；m/z＝577.9[M+H]+ HRMS：C28H30Cl3N3O4，577.13019(计算的)，577.129139(发现的)。1H NMR(600MHz，DMSO，旋转异构体的混合物)：0.85-1.25(m，14H)，1.33-1.38(m，5H)，1.50-1.75(m，14H)，2.00(s，2H)，2.20(s，2H)，3.16(s，3H)，3.57-3.74(m，6H)，4.27-4.36(m，4H)，4.77(m，1H)，5.07(m，1H)，6.29(m，2H)，6.44(m，1H)，6.63-6.84(m，2H)，7.11-7.39(m，6H)，7.68-8.13(m，5H)。13C NMR(150MHz，DMSO，旋转异构体的混合物)：14.6，14.8，22.0，22.3，24.8，24.9，25.0，25.5，25.6，32.65，32.76，32.81，47.0，48.4，48.5，49.1，49.4，53.9，56.5，61.30，61.33，112.5，112.7，114.5，114.7，121.5，121.9，122.1，122.4，124.9，125.8，126.2，127.3，127.7，128.5，129.0，129.6，129.8，130.1，130.2，130.8，136.6，140.5，140.9，160.4，169.0，171.2。
方案1-方法B：
将0.5mL甲醇中的醛(2，0.2mmol)、胩(4，0.2mmol)、胺(5，0.2mmol)、酸(6，0.2mmol)的混合物在RT下搅拌2天。将产物(7和8)在硅胶(石油醚/乙酸乙酯，3∶1)上通过层析法纯化。
3-(1-(N-苄基丁酰胺基)-2-(环己氨基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-1，2-二羧酸1-叔丁基2-乙基酯(7h)：
终产物是黄色固体(58mg，产率：46％)。HPLC/MS：tR＝13.53分钟；m/z＝638.0[M+H]+ HRMS：C35H44ClN3O6，637.29186(计算的)，637.290037(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：0.90-1.38(m，14H)，1.59(s，9H)，1.67-2.46(m，8H)，3.78(m，1H)，4.37(m，2H)，4.71-4.84(ABd，2H，J＝18.0Hz)，5.63(m，1H)，6.60(s，1H)，6.79(m，2H)，6.98(m，3H)，7.20-7.22(m，1H)，7.71(m，1H)，7.93(s，1H)。13C NMR(150MHz，CDCl3)：13.9，14.0，18.9，24.78，24.84，25.4，27.8，32.7，32.9，35.5，49.0，49.6，53.2，62.3，85.5，115.0，117.3，122.0，124.2，125.5，126.1，126.4，127.8，131.1，132.6，136.1，137.3，148.2，161.7，167.5，174.6。
3-(1-(N-苄基丁酰胺基)-2-(环己氨基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(8h)：
终产物是黄色固体(37mg，产率：34％)。HPLC/MS：tR＝11.93分钟；m/z＝538.1[M+H]+HRMS：C30H36ClN3O4，537.23943(计算的)，537.239259(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3，较多旋转异构体)：0.92-1.06(m，8H)，1.28-1.39(m，6H)，1.57-1.93(m，10H)，2.27-2.45(m，2H)，3.85(m，1H)，4.30-4.31(m，2H)，4.47(ABd，1H，J＝18.0Hz)，4.78(ABd，1H，J＝18.0Hz)，5.56(m，1H)，6.53(m，1H)，6.64(m，2H)，6.97-7.24(m，7H)，7.84(m，1H)，9.32(m，1H)。13C NMR(150MHz，CDCl3，较多旋转异构体)：13.9，14.3，18.9，24.8，24.9，25.4，32.90，32.94，35.6，48.8，49.6，54.2，61.6，111.9，114.5，122.3，122.8，125.0，125.7，126.5，126.6，127.3，127.7，127.8，131.5，135.9，138.1，160.9，169.0，174.2。
3-(1-(N-苄基甲酰胺基)-2-(环己氨基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-1，2-二羧酸1-叔丁基2-乙基酯(7i)：
终产物是黄色固体(75mg，产率：63％)。HPLC/MS：tR＝12.89分钟；m/z＝595.9[M+H]+ HRMS：C32H38ClN3O6Na，618.2347(计算的)，618.2329(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：0.85-1.06(m，6H)，1.27-1.39(m，7H)，1.59-1.65(m，20H)，1.76-1.92(m，3H)，3.75(m，2H)，4.24-4.66(m，6H)，5.40(s，1H)，5.72-5.91(m，2H)，6.33(s，1H)，6.77-7.05(m，6H)，7.16-7.20(m，4H)，7.48-7.62(m，2H)，7.93(s，1H)，8.01(s，1H)，8.35(s，1H)，8.44(s，1H)。13C NMR(150MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：13.9，14.0，24.65，24.73，24.80，24.84，25.3，25.4，27.8，27.9，32.4，32.6，32.7，32.9，46.3，49.0，49.1，49.8，51.0，56.4，62.3，85.7，86.0，115.0，115.3，116.4，117.7，121.8，122.1，124.2，124.6，125.1，125.9，126.6，127.1，127.4，127.8，128.0，128.4，130.4，131.0，132.7，133.1，136.0，136.3，136.4，136.5，148.1，148.3，161.6，161.7，163.7，163.8，166.2，166.4。
3-(1-(N-苄基甲酰胺基)-2-(环己氨基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(8i)：
终产物是淡黄色固体(27mg，产率：27％)。HPLC/MS：tR＝16.99分钟；m/z＝496.3[M+H]+ HRMS：C27H30ClN3O4Na，518.1823(计算的)，518.1794(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：0.89-1.31(m，12H)，1.33-1.38(m，6H)，1.59-1.94(m，12H)，3.82(m，2H)，4.30-4.72(m，8H)，5.59-5.72(m，2H)，6.20(s，1H)，6.59(m，2H)，6.77(s，1H)，6.97-7.26(m，14H)，7.52(m，1H)，7.79(m，1H)，8.44(s，1H)，8.52(s，1H)，9.26(s，1H)，9.58(s，1H)。13C NMR(150MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：14.3，14.4，24.75，24.79，24.9，25.3，25.4，32.6，32.7，32.8，32.9，33.0，46.4，48.9，50.1，52.2，57.3，61.6，61.7，111.9，112.3，113.5，115.2，122.3，122.4，122.5，122.7，124.9，125.6，125.9，126.3，127.1，127.26，127.28，127.69，127.72，127.79，127.84，128.3，128.8，131.7，131.8，135.9，136.0，137.3，137.4，160.4，160.6，160.7，161.1，163.7，164.7，167.9，168.1。
方案1-方法C：
将0.5mL甲醇中的醛(3，0.2mmol)、胩(4，0.2mmol)、胺(5，0.2mmol)、酸(6，0.2mmol)的混合物在RT下搅拌5-7天。产物(8)在硅胶上通过层析法(石油醚/乙酸乙酯，1∶1)纯化。
6-氯-3-(1-(N-(4-氯苄基)甲酰胺基)-2-(环己氨基)-2-氧乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(8j)：
终产物是黄色固体(55mg，产率：52％)。HPLC/MS：tR＝17.00分钟；m/z＝530.1[M+H]+ HRMS：C27H29N3O4Cl2Na，552.1433(计算的)，552.1401(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：0.86-1.07(m，6H)，1.31-1.39(m，9H)，1.58-1.87(m，10H)，3.65-3.84(m，3H)，4.25(ABd，1H，J＝15.0Hz)，4.30-4.35(m，4H)，4.59(ABd，1H，J＝16.8Hz)，4.85(ABd，1H，J＝15.6Hz)，5.57(m，1H)，5.65(m，1H)，6.18(s，1H)，6.51(m，1H)，6.76(s，1H)，6.79-7.28(m，9H)，7.56(m，1H)，7.79(m，1H)，8.41(s，1H)，8.48(s，1H)，9.34(s，1H)，9.58(s，1H)。13C NMR(150MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：14.3，24.7，24.8，25.3，25.4，32.7，32.8，45.9，49.0，49.5，52.1，56.9，61.7，112.0，112.4，113.4，114.9，122.1，122.5，122.6，124.7，125.5，126.4，127.17，127.23，127.3，127.8，128.1，128.2，128.8，129.1，131.8，131.9，132.8，135.86，135.89，136.0，160.5，160.6，163.6，164.6，167.8，168.0。
6-氯-3-(2-(环己氨基)-1-(N-(4-氟苄基)甲酰胺基)-2-氧乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(8k)：
终产物是黄色固体(56mg，产率：55％)。HPLC/MS：tR＝16.73分钟；m/z＝514.3[M+H]+ HRMS：C27H29N3O4ClFNa，536.1728(计算的)，536.1700(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：0.88-1.19(m，8H)，1.32-1.41(m，10H)，1.59-1.96(m，14H)，3.85(m，3H)，4.27(ABd，1H，J＝15.0Hz)，4.34-4.38(m，4H)，4.60(ABd，1H，J＝16.2Hz)，4.88(ABd，1H，J＝15.6Hz)，5.48(m，1H)，5.58(m，1H)，6.17(s，1H)，6.55-6.86(m，8H)，7.17(m，2H)，7.32(m，1H)，7.59(m，1H)，7.83(m，1H)，8.42(s，1H)，8.50(s，1H)，9.06(s，1H)，9.24(s，1H)。13C NMR(150MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：14.38，14.40，24.7，24.8，24.9，25.3，25.39，25.41，32.7，32.8，32.9，33.0，33.1，45.7，49.0，49.5，52.0，56.8，61.7，61.8，111.8，112.1，113.6，114.5，114.6，114.7，114.9，115.3，122.3，122.6，122.7，122.8，124.8，125.6，126.3，127.1，127.4，127.5，129.09，129.14，131.9，132.1，133.2，135.7，135.8，160.3，160.5，163.5，164.5，167.7，167.8。
3-(2-(叔丁基氨基)-1-(N-(4-氯苄基)甲酰胺基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(8l)：
终产物是黄色固体(70mg，产率：70％)。HPLC/MS：tR＝16.83分钟；m/z＝504.4[M+H]+ HRMS：C25H27N3O4Cl2Na，526.1276(计算的)，526.1237(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：1.25(s，9H)，1.30(s，7H)，1.35-1.39(m，10H)，4.22(ABd，1H，J＝15.0Hz)，4.29-4.45(m，4H)，4.58(ABd，1H，J＝16.2Hz)，4.94(ABd，1H，J＝15.6Hz)，5.54(s，1H)，6.11(s，1H)，6.45(m，1H)，6.71(s，1H)，6.82-7.28(m，9H)，7.32(s，1H)，7.65(m，1H)，7.87(m，1H)，8.41(s，1H)，8.47(s，1H)，9.53(s，1H)，9.79(s，1H)。13C NMR(150MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：14.36，14.39，28.4，28.6，28.9，30.8，46.1，49.5，51.9，52.1，52.5，57.1，61.7，112.0，112.3，115.2，122.3，122.5，122.6，122.7，124.7，126.3，127.1，127.2，127.7，128.1，128.6，128.8，128.9，129.1，129.7，131.7，131.9，132.7，132.8，135.9，136.0，160.56，160.64，163.5，164.6，168.0，168.1。
3-(2-(叔丁基氨基)-1-(N-(3，4-二氯苄基)甲酰胺基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(8m)：
终产物是黄色固体(77mg，产率：72％)。HPLC/MS：tR＝11.93分钟；m/z＝538.2[M+H]+ HRMS：C25H26Cl3N3O4Na，560.0887(计算的)，560.0878(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3x旋转异构体的混合物)：1.30(s，9H)，1.31(s，6H)，1.37-1.41(m，6H)，4.13(ABd，1H，J＝15.6Hz)，4.30-4.36(m，4H)，4.59(m，1H)，5.03(ABd，1H，J＝15.6Hz)，5.60(m，1H)，6.16(s，1H)，6.30-6.76(m，4H)，6.94-7.19(m，4H)，7.35(m，1H)，7.68(m，1H)，7.86(m，1H)，8.42(s，1H)，8.46(s，1H)，9.66(m，1H)，9.89(m，1H)。13C NMR(150MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：14.4，28.5，28.6，45.5，49.2，52.0，52.2，56.9，61.8，61.9，112.2，112.4，113.1，114.8，122.0，122.4，113.1，114.8，122.0，122.4，122.7，122.8，124.6，124.9，125.4，126.4，126.6，127.2，127.5，128.9，129.4，129.6，130.5，130.6，131.6，131.9，132.0，136.0，137.7，138.0，160.5，160.6，163.5，164.6，168.1。
3-(2-(叔丁基氨基)-1-(N-(2，4-二氯苄基)甲酰胺基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(8n)：
终产物是黄色固体(92mg，产率：86％)。HPLC/MS：tR＝11.58分钟；m/z＝537.8[M+H]+ HRMS：C25H26N3O4Cl3Na，560.0887(计算的)，560.0880(发现的)。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：1.26(s，9H)，1.29(s，5H)，1.35-1.39(m，6H)，4.30-4.39(m，3H)，4.48-4.61(m，3H)，4.96(ABd，1H，J＝16.4Hz)，5.59(s，1H)，6.18(s，1H)，6.73(s，1H)，6.82-6.89(m，2H)，6.95-7.12(m，5H)，7.31(m，2H)，7.64(m，1H)，7.81(m，1H)，8.33(s，1H)，8.48(s，1H)，9.84(s，1H)，10.13(s，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：14.3，28.5，28.6，28.9，30.9，39.5，44.5，47.5，51.9，52.1，52.9，57.3，61.7，61.8，112.0，112.3，113.4，115.0，122.2，122.5，122.7，122.9，124.4，125.3，126.2，126.4，126.6，127.0，127.4，128.7，128.8，129.1，129.3，129.7，130.7，131.8，132.0，132.8，133.1，133.4，133.8，134.1，136.0，160.8，161.4，164.1，164.5，167.8。
3-(2-(叔丁基氨基)-1-(N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)甲酰胺基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(8o)：
终产物是黄色固体(48mg，48％)。HRMS：C24H27Cl2N4O4，505.1409(计算的)，505.1459(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：1.28(s，9H)，1.30(s，4H)，1.33-1.36(m，6H)，4.22(ABd，1H，J＝15.0Hz)，4.27-4.33(m，3H)，4.40(ABd，1H，J＝16.8Hz)，4.62(ABd，1H，J＝16.8Hz)，5.04(ABd，1H，J＝15.6Hz)，6.15(s，1H)，6.70(s，1H)，6.91(s，1H)，7.01(m，1H)，7.15(m，1H)，7.30(m，1H)，7.36(s，1H)，7.40(s，1H)，7.55(s，1H)，7.70(m，1H)，7.86(m，1H)，8.03(s，1H)，8.29(m，1H)，8.43(s，1H)，8.46(s，1H)。13C NMR(150MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：14.3，28.5，28.6，28.9，30.9，43.9，47.1，50.5，51.5，52.0，52.2，56.8，60.5，61.7，112.4，112.6，113.0，114.8，122.0，122.3，122.7，122.8，123.1，123.4，124.4，125.2，126.3，127.1，132.1，132.3，132.4，136.1，136.3，138.5，147.1，148.0，149.7，160.6，160.8，163.1，163.3，164.6，168.1。
3-(2-(叔丁基氨基)-1-(N-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)甲酰胺基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(8p)：
终产物是黄色固体(55mg，产率：53％)。HPLC/MS：tR＝11.88，12.12分钟；m/z＝518.3[M+H]+ HRMS：C26H29Cl2N3O4Na，540.1433(计算的)，540.1450(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3，非对映体的5∶3混合物)：1.09(m，6H)，1.24-1.47(m，28H)，1.74-1.78(m，4H)，4.19-4.69(m，6H)，5.56-5.67(m，2H)，6.46(m，2H)，6.70-6.92(m，4H)，6.95-7.19(m，8H)，7.29-7.37(m，6H)，7.45-7.94(m，6H)，8.59(s，1H)，8.69(s，1H)。13C NMR(150MHz，CDCl3，非对映体的混合物)：14.3，14.4，17.3，17.7，21.7，23.4，28.3，28.5，28.6，28.9，30.9，51.4，51.7，51.9，52.0，53.5，54.1，54.6，55.7，55.8，61.6，61.7，61.9，112.1，112.3，113.6，122.6，122.7，124.9，125.1，125.4，125.6，126.1，127.1，127.3，127.9，128.4，128.7，128.8，129.0，130.4，131.8，131.9，132.4，133.6，133.8，135.9，136.2，138.1，139.8，141.6，160.5，160.9，161.1，162.0，163.2，164.8，167.9，168.4。
3-(2-(叔丁基氨基)-1-(N-((R)-1-(4-氯苯基)乙基)甲酰胺基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(8q)：
终产物是黄色固体(75mg，产率：73％)。HPLC/MS：tR＝11.88，12.12分钟；m/z＝518.3[M+H]+ HRMS：C26H29Cl2N3O4Na，540.1433(计算的)，540.1473(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3，非对映体的5∶4混合物)：1.08(m，9H)，1.23-1.48(m，30H)，1.74-1.77(m，4H)，4.25-4.59(m，8H)，5.07(m，1H)，5.58-5.68(m，3H)，5.99(s，1H)，6.46(m，2H)，6.70-6.91(m，4H)，6.95-7.18(m，6H)，7.30-7.38(m，6H)，7.45-7.93(m，6H)，8.59(s，1H)，8.68(s，1H)。13C NMR(150MHz，CDCl3，非对映体的混合物)：14.3，14.4，17.3，17.6，21.7，23.4，28.3，28.5，28.6，51.4，51.7，51.9，52.0，53.5，54.1，54.6，55.7，55.8，61.6，61.8，112.2，112.4，113.5，122.4，122.5，122.6，124.8，125.1，125.4，125.6，126.1，127.3，127.6，127.8，128.4，128.6，128.8，129.0，130.4，131.7，131.8，132.4，133.6，133.8，136.0，136.2，138.1，139.8，141.6，160.5，160.9，161.1，162.1，163.2，164.8，167.9，168.4。
3-(2-(叔丁基氨基)-1-(N-(4-羟苄基)甲酰胺基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(8r)：
终产物是黄色固体(34mg，产率：35％)。HPLC/MS：tR＝10.53分钟；m/z＝486.3[M+H]+ HRMS：C25H28ClN3O5Na，508.1615(计算的)，508.1633(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：1.26(s，9H)，1.33-1.41(m，24H)，4.11-4.29(m，6H)，4.58(ABd，1H，J＝16.2Hz)，4.85(ABd，1H，J＝14.4Hz)，5.72(m，2H)，6.15(s，1H)，6.23-7.17(m，12H)，7.34-8.27(m，6H)，8.44(s，1H)，8.47(s，1H)。13CNMR(150MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：14.3，28.4，28.6，28.9，29.7，30.9，46.3，50.0，50.6，51.6，52.1，52.2，57.5，61.6，61.7，112.3，112.4，112.9，114.8，114.9，115.2，115.7，122.3，122.5，124.8，125.5，126.5，127.0，127.5，128.3，128.4，129.0，129.2，131.4，131.8，136.2，136.4，155.7，155.8，160.8，160.9，163.2，164.3，164.9，168.5，168.9。
3-(1-(N-(联苯-4-基甲基)甲酰胺基)-2-(叔丁基氨基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(8s)：
终产物是黄色的油(86mg，产率：79％)。HPLC/MS：tR＝12.12分钟；m/z＝546.3[M+H]+ HRMS：C31H32N3O4ClNa，568.1979(计算的)，568.1971(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：1.20(s，9H)，1.29(s，7H)，1.31-1.36(m，12H)，4.23-4.59(m，8H)，4.87(ABd，1H，J＝15.0Hz)，5.65(m，2H)，6.16(s，1H)，6.59(m，2H)，6.73(s，1H)，7.08-7.17(m，6H)，7.26-7.43(m，14H)，7.48-7.56(m，4H)，7.62(m，1H)，7.85(m，1H)，8.43(m，1H)，8.52(s，1H)。13C NMR(150MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：14.34，14.37，28.4，28.6，28.9，30.8，41.8，46.5，49.9，50.5，51.9，52.0，52.8，57.6，61.6，112.1，112.4，112.5，113.4，115.4，122.3，122.4，122.8，124.8，125.6，126.3，126.4，126.9，127.0，127.1，127.4，127.5，128.2，128.4，128.8，131.5，131.7，136.1，136.2，136.5，139.9，140.7，160.8，160.9，161.4，163.7，164.8，168.3。
3-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代-1-(N-(4-苯氧基苄基)甲酰胺基)乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(8t)：
终产物是黄色固体(80mg，产率：71％)。HPLC/MS：tR＝12.11分钟；m/z＝562.2[M+H]+ HRMS：C31H32ClN3O5Na，584.1928(计算的)，584.1909(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：1.29(s，9H)，1.33(s，9H)，1.37-1.41(m，6H)，4.30-4.38(m，6H)，4.61(ABd，1H，J＝16.2Hz)，4.88(ABd，1H，J＝15.0Hz)，5.57(s，1H)，5.64(s，1H)，6.18(s，1H)，6.50(d，2H，J＝8.4Hz)，6.61(d，2H，J＝8.4Hz)，6.74-6.96(m，9H)，7.09-7.36(m，10H)，7.63(d，1H，J＝8.4Hz)，7.88(d，2H，J＝9.0Hz)，8.47(s，1H)，8.52(s，1H)，9.39(s，1H)，9.69(s，1H)。13C NMR(150MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：14.39，14.44，28.5，28.6，46.1，49.6，52.0，52.1，52.5，57.4，61.7，61.8，111.9，112.3，113.6，115.6，118.4，118.6，118.7，118.9，119.0，122.3，122.4，122.5，122.8，123.2，123.3，124.8，125.6，126.2，127.2，129.2，129.4，129.8，131.7，131.9，132.3，132.4，135.9，156.0，157.1，157.2，160.68，160.72，163.6，164.6，168.19，168.24。
方案2-方法D：
将酯化合物8用EtOH/水(1∶1)中的LiOH处理，并且在RT下搅拌2天。然后，将反应混合物用1M HCl酸化以达到pH～6。反应混合物用DCM(10mL×3)提取。将结合的有机层在硫酸钠上干燥，并且蒸发。
3-(1-(N-苄乙酰氨基-2-(环己氨基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(9e)：
终产物是白色固体(39mg，81％)。HPLC/MS：tR＝11.17分钟；m/z＝482.3[M+H]+ HRMS：C26H28ClN3O4Na，504.1666(计算的)，504.1681(发现的)。1H NMR(600MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：0.91-1.36(m，14H)，1.54-1.86(m，10H)，2.04(s，3H)，2.40(s，3H)，3.71-3.79(m，2H)，4.14(ABd，1H，J＝15.6Hz)，4.68(m，2H)，5.13(ABd，1H，J＝16.2Hz)，6.54(m，2H)，6.95(m，4H)，6.99-7.29(m，8H)，7.61(m，1H)，7.70(m，1H)。13C NMR(150MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：20.8，21.1，24.6，24.7，24.8，25.1，25.2，32.1，32.17，32.23，32.3，48.7，48.9，50.0，57.3，109.2，111.47，111.54，120.07，120.13，120.7，121.3，125.0，125.2，125.3，125.4，126.0，126.8，127.7，128.4，128.6，135.18，135.24，138.1，138.3，171.1，171.3，173.2。
3-(1-(N-苄基甲酰胺基)-2-(环己氨基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(9i)：
终产物是黄色固体(18mg，91％)。HPLC/MS：tR＝16.91分钟；m/z＝468.3[M+H]+ HRMS：C25H27N3O4Cl，468.1690(计算的)，468.1690(发现的)。1H NMR(600MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：0.88-1.30(m，9H)，1.56-1.84(m，9H)，3.63(m，2H)，4.26(m，2H)，4.68(ABd，1H，J＝16.2Hz)，5.09(ABd，1H，J＝15.0Hz)，6.27(s，1H)，6.48(m，1H)，6.78-7.08(m，9H)，7.32(s，1H)，7.34(s，1H)，7.64(m，1H)，7.66(m，1H)，8.36(s，1H)，8.42(s，1H)。13C NMR(150MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：24.7，24.8，25.08，25.14，32.0，32.2，46.7，48.9，49.9，52.2，56.5，111.7，111.9，113.9，120.9，121.1，121.4，121.5，124.7，125.2，126.4，126.5，126.9，127.2，127.3，130.2，130.4，136.27，136.29，136.8，137.5，164.8，165.2，169.48，169.53。
6-氯-3-(1-(N-(4-氯苄基)乙酰氨基)-2-(环己氨基)-2-氧乙基)-1H-吲哚-2-羧酸(9j)：
终产物是黄色固体(16mg，70％)。HPLC/MS：tR＝11.55分钟；m/z＝516.3[M+H]+ HRMS：C26H27C12N3O4，515.137862(计算的)，515.137663(发现的)。1H NMR(600MHz，丙酮，旋转异构体的混合物)：0.88-1.34(m，8H)，1.55-1.95(m，8H)，2.29(s，3H)，3.32(s，2H)，3.73-3.86(m，2H)，3.94(ABd，1H，J＝15.6Hz)，4.36(m，1H)，4.58(ABd，1H，J＝18.0Hz)，4.80(ABd，1H，J＝18.0Hz)，5.25(ABd，1H，J＝15.6Hz)，6.44(m，2H)，6.53(s，1H)，6.83(m，2H)，6.99-7.55(m，6H)，7.84(m，1H)，7.94(m，1H)，10.92(s，1H)，11.02(s，1H)。13C NMR(150MHz，丙酮，旋转异构体的混合物)：14.5，21.1，21.8，24.8，25.3，32.5，32.7，41.9，47.0，48.7，56.6，64.7，111.9，112.2，120.7，121.4，122.2，123.5，126.9，127.4，127.6，128.3，129.2，130.2，130.6，136.3，138.7，169.0，171.0。
6-氯-3-(2-(环己氨基)-1-(N-(4-氟苄基)甲酰胺基)-2-氧乙基)-1H-吲哚-2-羧酸(9k)：
终产物是黄色固体(45mg，92％)。HPLC/MS：tR＝10.96分钟；m/z＝486.3[M+H]+ HRMS：C25H25N3O4ClFNa，508.1415(计算的)，508.1419(发现的)。1H NMR(600MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：0.92-1.12(m，8H)，1.29-1.36(m，4H)，1.58-1.90(m，8H)，2.13-2.37(m，2H)，3.67-3.77(m，2H)，4.27-4.32(m，2H)，4.69(ABd，1H，J＝16.2Hz)，5.10(ABd，1H，J＝15.0Hz)，6.33(s，1H)，6.50-6.85(m，6H)，7.11-7.14(m，2H)，7.39-7.42(m，2H)，7.69-7.95(m，4H)，8.40(s，1H)，8.47(s，1H)。13C NMR(150MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：21.4，24.3，24.7，24.8，24.9，25.1，25.2，28.9，32.1，32.2，46.0，49.0，49.1，49.3，52.0，52.2，56.5，111.8，111.9，112.4，113.7，113.8，113.9，114.0，121.1，121.2，121.4，121.5，124.8，125.6，127.0，127.1，128.1，128.7，128.8，130.3，130.4，132.9，133.5，133.6，136.3，160.8，160.9，162.4，162.5，162.6，164.8，165.3，169.5，169.6。
3-(2-(叔丁基氨基)-1-(N-(4-氯苄基)甲酰胺基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(9l)：
终产物是黄色固体(58mg，94％)。HPLC/MS：tR＝10.82分钟；m/z＝476.1[M+H]+HRMS：C23H23Cl2N3O4Na，498.0963(计算的)，498.0947(发现的)。1H NMR(600MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：1.25(s，9H)，1.31(s，5H)，4.29(m，2H)，4.70(ABd，1H，J＝16.2Hz)，5.13(ABd，1H，J＝15.0Hz)，6.25(s，1H)，6.47(m，1H)，6.77(s，1H)，6.81-7.14(m，8H)，7.39(s，1H)，7.42(s，1H)，7.60(s，1H)，7.80(m，1H)，7.84(m，1H)，8.37(s，1H)，8.47(s，1H)。13C NMR(150MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：27.4，27.5，46.1，48.4，51.2，52.7，56.9，111.8，111.9，120.9，121.1，121.7，121.9，124.7，126.8，127.2，127.4，128.6，130.3，130.5，132.1，132.2，135.8，136.3，136.5，165.3，169.7。
3-(2-(叔丁基氨基)-1-(N-(3，4-二氯苄基)甲酰胺基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(9m)：
终产物是黄色固体(70mg，98％)。HPLC/MS：tR＝11.28分钟；m/z＝510.2[M+H]+ HRMS：C23H23Cl3N3O4，510.0754(计算的)，510.0783(发现的)。1H NMR(600MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：1.27(s，9H)，1.31(s，4H)，4.22(ABd，1H，J＝15.6Hz)，4.29(ABd，1H，J＝16.8Hz)，4.70(ABd，1H，J＝16.2Hz)，5.15(ABd，1H，J＝16.2Hz)，5.51(s，1H)，6.32(s，1H)，6.45(m，1H)，6.70-7.15(m，6H)，7.40-7.84(m，4H)，8.42(s，1H)，8.48(s，1H)。13C NMR(150MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：27.4，27.5，45.6，49.1，51.3，52.5，53.5，56.8，111.9，112.0，112.3，113.7，121.1，121.2，121.5，121.7，124.7，125.0，125.4，126.6，127.3，128.3，128.8，129.1，129.2，129.9，130.3，130.4，130.9，131.0，136.1，136.2，137.9，138.5，162.1，162.6，164.7，165.3，169.8。
3-(2-(叔丁基氨基)-1-(N-(2，4-二氯苄基)甲酰胺基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(9n)：
终产物是淡黄色固体(74mg，85％)。HPLC/MS：tR＝11.34分钟；m/z＝509.9[M+H]+ HRMS：C23H22Cl3N3O4Na，532.0574(计算的)，532.0572(发现的)。1H NMR(600MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：1.27(s，9H)，1.31(s，5H)，4.64-4.74(m，2H)，4.97-4.99(m，2H)，6.38(s，1H)，6.82(s，1H)，6.99-7.07(m，5H)，7.15(s，1H)，7.35(m，1H)，7.38(s，1H)，7.63(s，1H)，7.71(s，1H)，7.75-7.77(m，1H)，7.80(m，1H)，8.43(s，1H)，8.44(s，1H)。13C NMR(150MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：27.4，27.5，44.1，47.0，51.3，52.0，52.9，57.0，111.7，111.8，112.1，113.6，121.0，121.2，121.7，122.1，124.5，125.3，126.0，126.1，127.9，128.0，128.7，129.4，130.4，130.5，132.1，132.6，132.8，134.0，136.1，136.3，165.3，169.6。
3-(2-(叔丁基氨基)-1-(N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)甲酰胺基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(9o)：
终产物是黄色固体(28mg，产率：74％)。HPLC/MS：tR＝11.63分钟；m/z＝476.5[M+H]+ HRMS：C22H22Cl2N4O4Na，499.0916(计算的)，499.0942(发现的)。1H NMR(600MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：1.16(s，9H)，1.19(s，4H)，4.21(ABd，1H，J＝15.6Hz)，4.27(ABd，1H，J＝16.8Hz)，4.62(ABd，1H，J＝16.8Hz)，5.02(ABd，1H，J＝15.6Hz)，6.16(s，1H)，6.61(s，1H)，6.92(m，1H)，6.97-7.04(m，2H)，7.16(m，2H)，7.29(s，1H)，7.32(s，1H)，7.51(s，1H)，7.56(s，1H)，7.68-7.72(m，2H)，8.27(s，1H)，8.41(s，1H).13C NMR(150MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：28.8，28.9，45.0，52.7，54.0，58.3，113.4，113.5，115.3，122.7，122.8，123.0，123.3，124.4，124.6，125.9，132.0，132.1，134.2，134.6，137.6，138.3，139.9，147.6，149.1，150.5，166.8，171.0。
3-(2-(叔丁基氨基)-1-(N-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)甲酰胺基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(9p)：
终产物是黄色固体(46mg，92％)。HPLC/MS：tR＝9.30分钟；m/z＝490.0[M+H]+ HRMS：C24H25Cl2N3O4Na，512.1120(计算的)，512.1072(发现的)。1H NMR(400MHz，MeOD，非对映体的3∶2混合物)：1.02(s，9H)，1.29(s，7H)，1.65(d，3H，J＝7.2Hz)，1.75(d，2H，J＝7.2Hz)，5.14(q，1H，J＝6.8Hz)，5.75(q，1H，J＝6.8Hz)，6.25(s，1H)，6.70(s，1H)，6.81(m，1H)，6.98-7.06(m，5H)，7.14-7.20(m，2H)，7.34-7.53(m，7H)，7.72-7.86(m，2H)，8.40(s，1H)，8.45(s，1H)。13C NMR(100MHz，MeOD，非对映体的混合物)：16.2，17.6，21.3，27.3，27.4，27.5，50.2，50.5，50.7，50.8，52.8，54.3，54.7，56.3，108.2，109.8，110.8，111.5，111.6，120.1，120.3，121.4，121.6，125.3，126.8，127.5，127.7，128.1，128.7，130.8，131.8，133.3，134.3，135.3，137.3，140.9，141.8，163.5，165.6，165.7，168.1，169.2，170.5。
3-(2-(叔丁基氨基)-1-(N-((R)-1-(4-氯苯基)乙基)甲酰胺基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(9q)：
终产物是黄色固体(68mg，98％)。HPLC/MS：tR＝11.28分钟；m/z＝490.2[M+H]+HRMS：C24H26Cl2N3O4，490.1300(计算的)，490.1290(发现的)。1H NMR(400MHz，MeOD，非对映体的3∶2混合物)：1.02(s，9H)，1.27(s，6H)，1.64(d，3H，J＝6.8Hz)，1.76(m，2H)，5.12(m，1H)，5.75(q，1H，J＝6.8Hz)，6.26(s，1H)，6.69(s，1H)，6.75(m，1H)，6.95-7.18(m，5H)，7.34-7.52(m，6H)，7.72-7.83(m，2H)，8.42(m，1H)，8.45(s，1H)。13C NMR(100MHz，MeOD，非对映体的混合物)：16.2，17.6，21.6，27.3，27.4，27.5，29.4，50.8，50.9，54.7，56.4，110.9，111.5，111.6，120.4，121.4，125.4，126.6，127.5，127.6，128.1，128.8，129.3，130.8，132.0，133.3，134.2，135.3，137.3，140.8，141.7，165.6，169.2，170.4。
3-(2-(叔丁基氨基)-1-(N-(4-羟苄基)甲酰胺基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(9r)：
终产物是黄色固体(24mg，91％)。HPLC/MS：tR＝10.65分钟；m/z＝458.2[M+H]+ HRMS：C23H24ClN3O5Na，480.1302(计算的)，480.1336(发现的)。1H NMR(600MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：1.21(s，9H)，1.31(s，7H)，4.21-4.28(m，2H)，4.59(ABd，1H，J＝16.2Hz)，5.06(ABd，1H，J＝14.4Hz)，6.17(s，1H)，6.34-6.39(m，2H)，6.54(m，2H)，6.75(s，1H)，6.83(m，2H)，7.09-7.13(m，2H)，7.41-7.50(m，3H)，7.79(m，1H)，7.84(m，1H)，8.31(s，1H)，8.41(s，1H)。13C NMR(150MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：27.4，27.5，46.6，49.6，51.0，51.2，52.0，52.9，56.8，111.8，111.9，112.8，114.1，114.3，114.6，120.8，121.1，121.9，122.1，124.8，125.6，126.7，127.4，127.5，128.2，129.1，130.2，130.5，136.4，156.0，156.2，162.3，164.6，165.2，169.5。
3-(1-(N-(联苯-4-基甲基)甲酰胺基)-2-(叔丁基氨基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(9s)：
终产物是黄色固体(70mg，89％)。HPLC/MS：tR＝11.50分钟；m/z＝518.1[M+H]+ HRMS：C29H29ClN3O4，518.1847(计算的)，518.1844(发现的)。1H NMR(600MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：1.21(s，9H)，1.31(s，5H)，4.33-4.37(m，2H)，4.74(ABd，1H，J＝16.2Hz)，5.22(ABd，1H，J＝15.0Hz)，6.30(s，1H)，6.55(m，1H)，6.81(s，1H)，6.98-7.16(m，5H)，7.29-7.56(m，14H)，7.81(m，1H)，7.87(m，1H)，8.41(s，1H)，8.49(s，1H)。13C NMR(150MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：27.4，27.6，46.7，49.9，51.1，51.2，51.3，52.0，52.9，56.9，111.7，111.9，112.5，114.1，120.9，121.1，121.8，122.0，124.8，125.6，125.8，126.0，126.5，126.8，127.9，128.3，128.4，130.3，130.4，135.8，136.3，136.6，139.6，139.7，140.7，164.7，165.3，169.6，169.9。
3-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代-1-(N-(4-苯氧基苄基)甲酰胺基)乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(9t)：
终产物是黄色固体(68mg，92％)。HPLC/MS：tR＝11.53分钟；m/z＝534.3[M+H]+ HRMS：C29H28ClN3O5Na，556.1615(计算的)，556.1614(发现的)。1H NMR(600MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：1.26(s，9H)，1.32(s，6H)，4.28-4.32(m，2H)，4.70(ABd，1H，J＝16.2Hz)，5.17(ABd，1H，J＝15.6Hz)，6.30(s，1H)，6.44-6.90(m，10H)，7.09-7.44(m，8H)，7.59-7.87(m，4H)，8.39(s，1H)，8.48(s，1H)。13C NMR(150MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：27.45，27.51，46.2，51.20，51.25，56.8，111.8，111.9，112.5，114.0，117.7，117.8，118.1，118.2，120.9，121.0，121.8，122.0，122.7，122.8，124.8，125.6，126.7，128.6，129.4，129.5，130.2，130.3，131.9，132.6，136.2，136.3，155.9，156.0，157.3，157.4，164.6，165.3，169.8，170.0。
3-(1-(苄氨基)-2-(环己氨基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(10)的合成：
将化合物7i用0.4mL的二烷(2M HCl)、0.1mL的水处理，在RT下搅拌过夜。在用0.5mL的三乙胺淬灭后，将产物在硅胶(石油醚/乙酸乙酯，1∶2)上通过层析法纯化，为淡黄色固体(34mg，产率：58％)。HRMS：C26H30ClN3O3Na，490.1873(计算的)，490.1864(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：0.82-1.06(m，6H)，1.26-1.37(m，10H)，1.59-1.92(m，10H)，3.64-3.83(m，6H)，4.30-4.70(m，7H)，5.61-5.74(m，2H)，6.20(s，1H)，6.60(m，2H)，6.78(s，1H)，6.97-7.27(m，12H)，7.50(m，1H)，7.78(m，1H)，8.44(s，1H)，8.53(s，1H)。13C NMR(150MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：14.3，14.4，24.76，24.80，24.9，25.3，25.4，32.6，32.7，32.8，32.9，42.9，46.4，48.88，48.92，50.1，52.3，57.3，61.6，61.65，61.68，71.1，72.3，111.9，112.3，113.5，115.1，122.2，122.3，122.4，122.7，124.8，125.6，126.0，126.3，127.2，127.3，127.8，127.9，128.2，128.4，128.5，131.6，131.8，131.9，136.0，137.3，137.4，160.6，160.7，163.7，164.8，167.9.168.1。
3-(1-(苄氨基)-2-(环己氨基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(11a)的合成：
将10(28mg)、EtOH(0.5mL)、水(0.5mL)、KOH(10mg)的混合物回流5h。冷却后，反应混合物用1M HCl(pH～6)酸化。然后，混合物用DCM(10mL×3)提取。结合的有机层在硫酸钠上干燥。溶剂蒸发后，获得21mg的黄色固体(74％)。HPLC/MS：tR＝12.10分钟；m/z＝440.4[M+H]+HRMS：C24H27N3O3Cl，440.1741(计算的)，440.1721(发现的)。1H NMR(600MHz，DMSO，旋转异构体的混合物)：0.85-1.63(m，16H)，3.57(m，2H)，4.17(ABd，1H，J＝16.2Hz)，4.22(ABd，1H，J＝15.6Hz)，4.67(ABd，1H，J＝16.8Hz)，4.88(ABd，1H，J＝15.6Hz)，6.10(s，1H)，6.51(m，1H)，6.60(s，1H)，6.78(m，2H)，6.91-7.28(m，7H)，7.66-7.91(m，4H)，8.27(s，1H)，8.34(s，1H)，11.56(s，1H)，11.88(s，1H)，13.15(br.s，1H)，13.53(br.s，1H)。13C NMR(150MHz，DMSO，旋转异构体的混合物)：25.0，25.1，25.5，32.5，32.6，47.0，48.5，56.2，112.4，121.3，122.4，125.2，125.8，126.7，126.8，127.1，127.7，127.9，129.0，129.3，136.4，138.0，164.2，168.8。
3-(2-(叔丁基氨基)-1-(4-氯苄氨基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(11b)的合成：
将化合物9l(24mg，0.05mmol)用0.4mL的二烷(2M HCl)、0.1mL的水处理，在60℃下搅拌过夜。蒸发后，获得产物，为黄色固体(20mg，产率：89％)。HPLC/MS：tR＝10.42分钟；m/z＝448.3[M+H]+HRMS：C22H22Cl2N3O3，[M-H]-；446.1038(计算的)，446.1050(发现的)。1HNMR(600MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：1.25(s，9H)，1.31(s，6H)，4.27-4.33(m，2H)，4.70(ABd，1H，J＝16.2Hz)，5.13(ABd，1H，J＝15.6Hz)，5.88(s，1H)，6.24(s，1H)，6.47(m，1H)，6.76-7.27(m，8H)，7.39-7.60(m，6H)，7.79-7.85(m，2H)，8.38(s，1H)，8.47(s，1H)，11.35(s，1H)，11.60(s，1H)。13C NMR(150MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：27.3，27.4，46.5，50.9，51.0，57.1，111.6，120.4，121.3，125.0，126.8，127.3，127.5，127.9，128.6，128.9，129.0，129.6，131.0，132.1，135.3，135.5，170.1。
3-(1-(N-苄乙酰氨基-2-(环己氨基)-2-氧乙基)-6-氯-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(13a)的合成：
将8e(50.9mg，0.1mmol)、THF(1mL)、4-(2-氨基乙基)吡啶(0.2mmol，23.7uL)、TBD(0.02mmol，3mg)的混合物在40℃下搅拌过夜。产物在硅胶(甲醇/乙酸乙酯，1∶5)上通过层析法纯化，为黄色固体(25mg，产率：43％)。HPLC/MS：tR＝9.24分钟；m/z＝586.0[M+H]+ HRMS：C33H36ClN5O3Na，608.2404(计算的)，608.2427(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：0.85-1.34(m，6H)，1.57-1.92(m，7H)，2.03(s，3H)，3.04(m，2H)，3.74-3.90(m，3H)，4.75-4.90(m，2H)，5.80(s，1H)，6.52(m，2H)，6.86(s，1H)，6.95-7.02(m，4H)，7.20(m，2H)，7.32(s，1H)，7.49(m，1H)，8.42(m，2H)，8.57(s，1H)，10.11(br.s，1H)。13C NMR(150MHz，CDCl3)：22.2，24.7，24.8，24.9，25.3，29.7，32.7，33.0，34.4，40.4，49.3，51.5，53.5，108.3，112.1，121.5，122.1，124.2，125.1，125.2，126.9，128.2，130.6，131.3，135.3，136.9，148.1，149.7，150.3，160.8，167.9，174.3。
3-(1-(N-苄乙酰氨基-2-(环己氨基)-2-氧乙基)-6-氯-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(13b)的合成：
将8e(50.9mg，0.1mmol)、THF(1mL)、2-甲氧基乙基胺(0.2mmol，17.5uL)、TBD(0.02mmol，3mg)的混合物在40℃下搅拌过夜。产物在硅胶(乙酸乙酯)上通过层析法纯化，为淡黄色固体(14mg，产率：26％)。HPLC/MS：tR＝15.45分钟；m/z＝539.4[M+H]+HRMS：C29H35N4O4Cl，538.234684(计算的)，538.234872(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：0.85-1.33(m，7H)，1.56-1.92(m，7H)，2.18(s，3H)，3.36-3.83(m，8H)，4.68(ABd，1H，J＝18.0Hz)，4.92(ABd，1H，J＝17.4Hz)，6.65(m，2H)，6.84(s，1H)，6.97(m，3H)，7.06(m，1H)，7.59(m，1H)，7.94(s，1H)，10.03(s，1H)。13C NMR(150MHz，CDCl3)：22.2，24.8，24.9，25.3，32.7，32.9，39.5，40.0，49.2，51.2，53.8，58.7，58.8，58.9，70.5，70.6，108.4，112.1，112.2，120.8，121.5，121.6，122.0，125.3，126.8，127.6，127.9，128.1，128.8，130.5，131.6，135.4，137.3，159.8，161.0，168.2，173.8。
3-(2-(苄氨基)-1-((4-甲基-1-吗啉代-l-氧代戊-2-基)氨基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(KK276.)
终产物具有540.21g/mol的分子量，并且以95％的总产率获得。HPLC-MS r_t：16.30，m/z[M-H]+：541.3，[M-H]+：539.5。
(B)氟化的式I化合物的合成
Ugi-4CR反应用于合成式I化合物的各种单氟化、二氟化、三氟化、四氟化和五氟化的类似物。参见方案9。
方案9
3-(2-(叔丁基氨基)-1-(N-(4-氟苄基)甲酰胺基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(6B)：
获得最终化合物，为淡黄色固体(75mg，产率：77％)。HPLC/MS：tR＝11.37分钟；m/z＝488.2[M+H]+ HRMS：C25H27ClFN3O4Na，510.1572(计算的)，510.1576(发现的)。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：1.25(s，9H)，1.29(s，6H)，1.34-1.38(m，6H)，4.23-4.33(m，5H)，4.57(ABd，1H，J＝16.0Hz)，4.91(ABd，1H，J＝15.2Hz)，5.60(m，2H)，6.12(s，1H)，6.50(m，1H)，6.61(m，1H)，6.73-6.77(m，3H)，6.88-6.91(m，2H)，7.11-7.16(m，2H)，7.31(m，2H)，7.65(d，1H，J＝8.8Hz)，7.86(d，1H，J＝8.8Hz)，8.41(s，1H)，8.46(s，1H)。13C NMR(100MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：14.31，14.34，28.4，28.6，28.9，30.8，46.0，49.4，51.9，52.0，52.6，57.2，61.6，122.1，122.4，113.4，114.4，114.6，114.7，114.9，115.1，122.2，122.3，122.5，122.7，124.7，125.5，126.3，127.3，127.4，127.5，129.3，131.6，131.8，133.1，133.2，133.3，136.1，136.2，160.6，160.7，163.6，164.6，168.1，168.2。
3-(2-(叔丁基氨基)-1-(N-(3-氟苄基)甲酰胺基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(6C)：
获得最终化合物，为淡黄色固体(79mg，产率：81％)。HRMS：C25H27ClFN3O4Na，510.1572(计算的)，510.1600(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：1.26(s，9H)，1.30(s，6H)，1.36-1.38(m，6H)，4.26-4.35(m，5H)，4.60(ABd，1H，J＝16.8Hz)，4.93(ABd，1H，J＝15.6Hz)，5.65(m，2H)，6.16(s，1H)，6.21-6.28(m，2H)，6.62(m，2H)，6.65-6.78(m，3H)，6.86(m，1H)，6.99-7.03(m，2H)，7.13-7.16(m，2H)，7.32(m，2H)，7.65(d，1H，J＝9.0Hz)，7.86(d，1H，J＝8.4Hz)，8.42(s，1H)，8.48(s，1H)，9.86(s，1H)，10.15(s，1H)。13C NMR(150MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：14.3，14.4，28.4，28.6，28.9，30.9，46.2，49.6，50.5，50.7，51.4，51.9，52.1，52.5，57.2，61.7，112.1，112.4，112.5，112.6，112.9，113.8，113.9，114.2，114.3，114.9，121.3，122.1，122.4，122.5，123.0，123.2，124.7，125.5，126.4，127.4，129.2，129.3，129.5，131.6，131.8，136.1，139.9，140.3，160.8，160.9，161.5，161.7，163.2，163.3，163.6，164.7，168.2。
3-(2-(叔丁基氨基)-1-(N-(2-氟苄基)甲酰胺基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(6D)：
获得最终化合物，为淡黄色固体(82mg，产率：84％)。HRMS：C25H27ClFN3O4Na，510.1572(计算的)，510.1604(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：1.24(s，9H)，1.31(s，7H)，1.34-1.37(m，6H)，4.28-4.34(m，4H)，4.44(ABd，1H，J＝16.2Hz)，4.54(ABd，1H，J＝15.6Hz)，4.60(ABd，1H，J＝16.2Hz)，5.02(ABd，1H，J＝15.0Hz)，5.67(m，2H)，6.15(s，1H)，6.38(m，1H)，6.67(s，1H)，6.69(m，1H)，6.76(m，1H)，6.87(m，1H)，6.96(m，1H)，7.07-7.14(m，4H)，7.23(m，2H)，7.61(d，1H，J＝8.4Hz)，7.80(d，1H，J＝9.0Hz)，8.45(s，1H)，8.47(s，1H)。13CNMR(150MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：14.2，14.3，28.4，28.6，28.9，30.9，40.9，41.0，45.0，45.1，51.9，52.0，52.9，53.5，57.6，61.6，61.7，112.0，112.3，113.3，114.9，115.0，115.4，115.5，122.2，122.4，122.9，123.5，123.7，123.8，124.1，124.2，124.4，124.5，125.5，126.0，127.2，128.9，129.0，129.1，129.2，130.4，131.6，131.7，136.1，159.7，159.8，160.9，161.4，163.2，164.1，164.7，168.0，168.2。
3-(2-(叔丁基氨基)-1-(N-(3，4-二氟苄基)甲酰胺基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(6E)：
获得最终化合物，为淡黄色固体(79mg，产率：78％)。HPLC/MS：tR＝11.48分钟；m/z＝506.0[M+H]+ HRMS：C25H26N3O4F2ClNa，528.1478(计算的)，528.1483(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：1.28(s，9H)，1.30(s，6H)，1.37-1.39(m，6H)，4.17(ABd，1H，J＝15.6Hz)，4.30-4.36(m，4H)，4.58(ABd，1H，J＝16.2Hz)，4.98(ABd，1H，J＝15.6Hz)，5.62(m，2H)，6.15(m，2H)，6.39(m，1H)，6.47(m，1H)，6.65-6.78(m，4H)，7.15-7.17(m，2H)，7.35(m，2H)，7.68(d，1H，J＝9.0Hz)，7.86(d，1H，J＝9.0Hz)，8.41(s，1H)，8.45(s，1H)。13CNMR(150MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：14.3，14.4，28.5，28.6，28.9，30.8，45.8，49.2，52.0，52.2，52.4，57.0，61.7，61.8，112.1，112.4，113.1，114.5，114.6，114.8，116.1，116.2，116.3，116.4，116.5，121.6，122.1，122.4，122.5，122.7，123.2，124.6，125.4，126.3，127.2，131.8，131.9，134.4，134.5，134.8，136.0，148.2，148.3，148.8，148.9，150.4，150.5，160.6，160.7，163.5，164.6，168.1。
3-(2-(叔丁基氨基)-1-(N-(2，4-二氟苄基)甲酰胺基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(6F)：
获得最终化合物，为淡黄色固体(68mg，产率：67％)。HRMS：C25H26ClF2N3O4Na，528.1478(计算的)，528.1456(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：1.26(s，9H)，1.32(s，6H)，1.36-1.42(m，6H)，4.36-4.50(m，7H)，4.60(ABd，1H，J＝16.2Hz)，4.98(ABd，1H，J＝16.2Hz)，5.55(m，2H)，6.13(s，1H)，6.36(m，1H)，6.43(m，1H)，6.50(m，1H)，6.59(m，1H)，6.66-6.69(m，2H)，6.82-6.86(m，2H)，7.11-7.19(m，3H)，7.33-7.36(m，2H)，7.66(d，1H，J＝9.0Hz)，7.85(d，1H，J＝9.0Hz)，8.24(s，1H)，8.44(m，2H)。13C NMR(150MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：14.3，14.4，28.5，28.6，28.9，30.9，35.6，40.3，44.5，51.9，52.1，52.7，57.3，61.7，61.8，103.1，103.8，103.9，110.3，110.5，111.1，111.5，111.9，122.1，113.3，115.4，122.4，122.7，122.9，124.5，125.5，126.0，127.2，131.2，131.8，132.0，136.0，160.7，160.8，161.2，163.0，163.9，164.5，167.8，168.1。
3-(2-(叔丁基氨基)-1-(N-(2，3-二氟苄基)甲酰胺基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(6G)：
获得最终化合物，为淡黄色固体(66mg，产率：65％)。HRMS：C25H26ClF2N3O4Na，528.1478(计算的)，528.1489(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：1.27(s，9H)，1.32(s，6H)，1.35-1.40(m，6H)，4.34-4.39(m，4H)，4.50-4.57(m，2H)，4.65(ABd，1H，J＝16.2Hz)，5.03(ABd，1H，J＝15.6Hz)，5.57(s，1H)，5.62(s，1H)，6.15(m，2H)，6.63(m，1H)，6.67(s，1H)，6.86(m，2H)，6.95(m，2H)，7.11-7.16(m，2H)，7.31-7.33(m，2H)，7.66(d，1H，J＝8.4Hz)，7.85(d，1H，J＝9.0Hz)，8.45(m，2H)。13C NMR(150MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：14.2，14.3，28.4，28.6，40.6，44.7，52.0，52.1，52.7，57.4，61.7，61.9，111.9，112.1，113.2，115.3，115.9，116.0，116.1，116.2，122.3，122.5，122.7，122.8，123.2，123.3，123.8，124.5，124.9，125.5，126.0，126.4，126.9，127.0，127.2，131.9，132.1，135.9，147.6，149.3，150.9，160.8，163.9，164.5，167.7，168.0。
3-(2-(叔丁基氨基)-1-(N-(2，5-二氟苄基)甲酰胺基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(6H)：
获得最终化合物，为淡黄色固体(46mg，产率：46％)。HPLC/MS：tR＝10.62分钟；m/z＝406.3[M+H]+ HRMS：C25H26ClF2N3O4Na，528.1478(计算的)，528.1469(发现的)。1H NMR(400MHz，CD2Cl2，旋转异构体的混合物)：1.30(s，9H)，1.32(s，5H)，1.41-1.47(m，4H)，4.38-4.59(m，6H)，4.62(ABd，1H，J＝16.8Hz)，4.95(ABd，1H，J＝16.0Hz)，5.48(s，1H)，6.19(s，1H)，6.28(m，1H)，6.66(s，1H)，6.69-6.79(m，4H)，7.00-7.12(m，4H)，7.17-7.21(m，2H)，7.39(m，2H)，7.73(d，1H，J＝8.8Hz)，7.88(d，1H，J＝8.8Hz)，8.29(m，2H)，8.41(s，1H)，8.48(s，1H)，9.03(s，1H)，9.19(s，1H)。13C NMR(100MHz，CD2Cl2，旋转异构体的混合物)：14.0，14.1，28.2，28.3，35.6，40.2，40.3，44.2，51.2，51.9，52.5，57.0，61.8，61.9，111.6，111.8m113.4，114.5，114.7，115.3，115.4，115.5，115.8，115.9，116.0，116.2，116.3，116.5，122.4，122.5，122.6，123.0，124.7，125.6，126.4，127.3，131.7，131.9，135.7，160.6，160.9，163.6，164.2，167.7。
3-(2-(叔丁基氨基)-1-(N-(3，5-二氟苄基)甲酰胺基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(6I)：
获得最终化合物，为淡黄色固体(75mg，产率：74％)。HRMS：C25H26ClF2N3O4Na，528.1478(计算的)，528.1453(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：1.31(s，9H)，1.33(s，6H)，1.41-1.44(m，6H)，4.21(ABd，1H，J＝15.6Hz)，4.34-4.50(m，6H)，5.02(ABd，1H，J＝16.2Hz)，5.49(m，2H)，6.06(m，2H)，6.17(s，1H)，6.33(m，2H)，6.50(m，2H)，6.74(s，1H)，6.83(m，1H)，7.19-7.21(m，2H)，7.36-7.37(m，2H)，7.70(d，1H，J＝9.0Hz)，7.90(d，1H，J＝8.4Hz)，8.42(s，1H)，8.49(s，1H)。13CNMR(150MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：14.4，28.5，28.6，28.9，30.9，41.3，46.0，49.4，50.9，52.0，52.2，52.3，56.9，61.9，62.0，102.1，102.3，108.3，108.5，109.8，110.0，111.9，112.2，113.1，115.1，122.2，122.5，122.8，122.9，124.7，125.5，126.4，127.3，132.1，132.3，135.8，141.5，160.5，161.2，163.4，167.9，168.0。
3-(2-(叔丁基氨基)-1-(N-(2，6-二氟苄基)甲酰胺基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(6J)：
获得最终化合物，为淡黄色固体(75mg，产率：74％)。HRMS：C25H26ClF2N3O4Na，528.1478(计算的)，528.1467(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：1.21(s，9H)，1.33(s，9H)，1.36(m，6H)，4.25-4.31(m，4H)，4.49-4.57(m，2H)，4.68(ABd，1H，J＝15.0Hz)，5.13(ABd，1H，J＝15.0Hz)，5.65(s，1H)，5.81(s，1H)，6.02(s，1H)，6.55-6.58(m，3H)，6.80(m，2H)，6.89(m，1H)，7.05(m，3H)，7.20(m，1H)，7.63(d，1H，J＝9.0Hz)，7.70(d，1H，J＝9.0Hz)，8.29(s，1H)，8.44(s，1H)。13C NMR(150MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：14.2，14.3，28.4，28.6，35.4，39.0，51.9，53.7，57.2，61.5，61.7，111.0，111.1，111.2，111.3，111.6，111.9，112.3，112.8，113.0，115.1，122.0，122.2，122.4，122.8，124.7，125.6，125.9，127.2，129.6，131.4，131.6，136.1，136.2，160.9，161.0，164.0，164.1，167.8，168.2。
3-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代-1-(N-(2，3，4-三氟苄基)甲酰胺基)乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(6K)：
获得最终化合物，为淡黄色固体(40mg，产率：38％)。HRMS：C25H25ClF3N3O4Na，546.1383(计算的)，546.1398(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：1.28(s，9H)，1.33(s，6H)，1.40-1.46(m，6H)，4.44-4.54(m，6H)，4.65(ABd，1H，J＝16.2Hz)，5.00(ABd，1H，J＝15.6Hz)，5.46(s，1H)，6.13-6.16(m，2H)，6.51(m，1H)，6.66(s，1H)，6.75-6.79(m，1H)，6.94-6.99(m，2H)，7.11-7.19(m，2H)，7.38(s，1H)，7.69(d，1H，J＝8.4Hz)，7.88(d，1H，J＝9.0Hz)，8.06(s，1H)，8.29(m，2H)，8.44(s，1H)，9.35(br.s，1H)，9.44(br.s，1H)。13C NMR(150MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：14.3，14.4，28.5，28.6，28.9，30.9，35.6，40.3，44.4，52.0，52.2，52.5，57.2，61.8，62.0，111.0，111.2，111.6，111.7，111.8，112.0，112.2，112.3，113.3，115.5，122.4，122.7，122.9，123.0，123.7，124.5，125.4，125.9，127.1，132.1，132.4，135.8，160.6，160.7，161.1，162.9，163.7，164.4，167.5，167.8。
3-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代-1-(N-(2，4，5-三氟苄基)甲酰胺基)乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(6L)：
获得最终化合物，为淡黄色固体(42mg，产率：40％)。HRMS：C25H25ClF3N3O4Na，546.1383(计算的)，546.1370(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：1.29(s，9H)，1.31(s，5H)，3.36-4.47(m，6H)，4.58(ABd，1H，J＝16.2Hz)，4.92(ABd，1H，J＝15.6Hz)，5.58(m，2H)，6.18(s，1H)，6.27(m，1H)，6.56-6.64(m，2H)，6.70(s，1H)，6.88-6.94(m，2H)，7.12-7.23(m，3H)，7.35(s，1H)，7.38(s，1H)，7.67(d，1H，J＝8.4Hz)，7.85(d，1H，J＝9.0Hz)，8.27(m，1H)，8.41(s，1H)，8.44(s，1H)。13C NMR(150MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：14.2，14.3，28.5，28.6，28.9，30.8，35.3，40.1，44.0，52.0，52.2，52.5，57.1，61.8，61.9，104.5，104.6，104.8，105.5，105.6，112.1，112.2，113.1，115.0，122.2，122.6，122.7，124.4，125.3，126.1，127.2，132.1，136.0，160.8，161.5，163.3，163.8，164.6，167.8，168.0。
3-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代-1-(N-(3，4，5-三氟苄基)甲酰胺基)乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(6M)：
获得最终化合物，为淡黄色固体(80mg，产率：76％)。HRMS：C25H25ClF3N3O4Na，546.1383(计算的)，546.1384(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：1.32(s，14H)，1.41-1.44(m，5H)，4.14(ABd，1H，J＝15.6Hz)，4.33(ABd，1H，J＝16.8Hz)，4.39-4.43(m，3H)，4.58(ABd，1H，J＝16.2Hz)，5.01(ABd，1H，J＝15.6Hz)，6.17(m，2H)，6.39-6.42(m，2H)，6.75(s，1H)，7.19-7.21(m，2H)，7.38-7.40(m，2H)，7.71(d，1H，J＝8.4Hz)，7.89(d，1H，J＝8.4Hz)，8.40(s，1H)，8.46(s，1H)。13C NMR(150MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：14.3，28.5，28.6，45.7，49.1，52.1，52.2，56.8，61.9，62.0，109.5，109.6，109.7，109.9，110.9，111.0，111.1，112.0，112.3，113.2，115.0，122.1，122.4，122.8，123.0，124.6，125.4，126.3，127.2，132.1，132.3，135.9，160.5，163.4，164.4，167.9。
3-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代-1-(N-(2，3，6-三氟苄基)甲酰胺基)乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(6N)：
获得最终化合物，为淡黄色固体(72mg，产率：69％)。HRMS：C25H25ClF3N3O4Na，546.1383(计算的)，546.1387(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：1.24(s，9H)，1.33(s，7H)，1.37-1.40(m，6H)，4.31-4.37(m，4H)，4.61(m，2H)，4.70(ABd，1H，J＝15.0Hz)，5.11(ABd，1H，J＝15.0Hz)，5.56(s，1H)，5.63(s，1H)，6.05(s，1H)，6.48(m，1H)，6.57(s，1H)，6.72(m，1H)，6.83-6.88(m，2H)，6.98-7.02(m，1H)，7.09-7.10(m，2H)，7.34(m，2H)，7.67(d，1H，J＝8.4Hz)，7.76(d，1H，J＝9.0Hz)，8.29(s，1H)，8.47(s，1H).13C NMR(150MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：14.1，14.3，28.4，28.6，28.9，30.9，35.5，39.4，50.7，51.9，52.0，53.3，57.0，61.7，61.9，111.8，112.1，112.7，115.1，122.3，122.4，122.7，122.8，124.7，125.5，126.0，127.2，131.8，131.9，136.0，136.1，160.7，160.8，160.9，161.0，163.1，163.8，163.9，167.6，168.0。
3-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代-1-(N-(2，4，6-三氟苄基)甲酰胺基)乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(60)：
获得最终化合物，为淡黄色固体(64mg，产率：61％)。HRMS：C25H25ClF3N3O4K，562.1123(计算的)，562.1135(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：1.24(s，9H)，1.34(s，9H)，1.36-1.43(m，6H)，4.34-4.39(m，4H)，4.53-4.55(m，2H)，4.64(ABd，1H，J＝14.4Hz)，5.08(ABd，1H，J＝14.4Hz)，5.48(s，1H)，5.59(s，1H)，6.00(s，1H)，6.33-6.36(m，2H)，6.56-6.60(m，3H)，7.10-7.12(m，2H)，7.34(m，2H)，7.68(d，1H，J＝8.4Hz)，7.78(d，1H，J＝9.0Hz)，8.28(s，1H)，8.45(s，1H)，9.46(s，1H)，9.68(s，1H)。13C NMR(150MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：14.2，14.4，28.5，28.6，35.0，38.8，52.0，53.4，56.9，61.7，61.9，99.9，100.0，100.1，111.7，112.1，113.1，115.4，122.3，122.5，122.8，123.0，124.7，125.6，125.8，127.1，131.9，132.1，135.9，160.7，160.9，163.8，167.6，168.0。
3-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代-1-(N-(2，3，5-三氟苄基)甲酰胺基)乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(6P)：
获得最终化合物，为淡黄色固体(50mg，产率：48％)。HRMS：C25H25ClF3N3O4Na，546.1383(计算的)，546.1355(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：1.30(s，9H)，1.33(s，5H)，4.43-4.57(m，6H)，4.66(ABd，1H，J＝16.8Hz)，5.01(ABd，1H，J＝16.2Hz)，5.46(m，2H)，5.99(m，1H)，6.19(s，1H)，6.22(m，1H)，6.59-6.66(m，3H)，6.70(s，1H)，6.87-6.91(m，2H)，7.15-7.20(m，2H)，7.36-7.38(m，2H)，7.70(d，1H，J＝9.0Hz)，7.88(d，1H，J＝9.0Hz)，8.06(s，1H)，8.30(m，1H)，8.43(s，1H)，8.48(s，1H)。13C NMR(150MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：14.3，14.4，28.5，28.6，28.9，30.9，35.6，40.3，44.3，52.0，52.2，52.4，57.1，61.9，62.1，104.7，104.8，104.9，105.0，110.5，110.7，111.1，111.3，111.9，112.0，113.0，115.2，122.3，122.6，122.8，123.0，124.4，125.4，126.1，127.2，132.2，132.4，135.7，135.8，160.6，160.7，161.2，162.9，163.7，164.4，167.6，167.8。
3-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代-1-(N-(2，3，5，6-四氟苄基)甲酰胺基)乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(6Q)：
获得最终化合物，为淡黄色固体(79mg，产率：73％)。HPLC/MS：tR＝11.03分钟；m/z＝541.9[M+H]+HRMS：C25H24ClF4N3O4Na，564.1289(计算的)，564.1276(发现的)。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：1.24(s，9H)，1.30(s，5H)，1.32-1.38(m，6H)，4.24-4.35(m，3H)，4.58-4.63(m，2H)，4.74(ABd，1H，J＝15.2Hz)，5.07(ABd，1H，J＝15.2Hz)，5.70(s，1H)，5.72(s，1H)，6.08(s，1H)，6.58(s，1H)，6.75(m，1H)，6.88(m，1H)，7.00(m，1H)，7.06-7.09(m，2H)，7.35(m，2H)，7.65(d，1H，J＝8.8Hz)，7.72(d，1H，J＝8.8Hz)，8.15(s，1H)，8.25(s，1H)，8.46(s，1H)。13C NMR(100MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：14.0，14.2，28.4，28.5，28.8，30.8，35.6，50.5，51.4，51.9，52.1，53.2，56.9，61.6，61.8，104.9，105.1，105.4，105.6，112.0，112.3，114.6，116.0，122.1，122.3，122.4，1，125.3，126.1，127.2，131.8，131.9，136.1，136.2，160.8，160.9，161.2，163.2，164.0，167.7，168.0。
3-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代-1-(N-(2，3，4，6-四氟苄基)甲酰胺基)乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(6R)：
获得最终化合物，为淡黄色固体(60mg，产率：55％)。HRMS：C25H24ClF4N3O4Na，564.1289(计算的)，564.1314(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：1.25(s，9H)，1.33(s，6H)，1.35-1.40(m，6H)，4.32-4.37(m，4H)，4.59(m，2H)，4.69(ABd，1H，J＝14.4Hz)，5.04(ABd，1H，J＝15.0Hz)，5.53(s，1H)，5.62(s，1H)，6.04(s，1H)，6.43(m，1H)，6.57(s，1H)，6.66(m，1H)，7.10-7.12(m，2H)，7.38(m，2H)，7.68(d，1H，J＝8.4Hz)，7.77(d，1H，J＝8.4Hz)，8.25(s，1H)，8.46(s，1H)，9.82(s，1H)，10.04(s，1H)。13C NMR(150MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：14.2，14.3，28.4，28.6，30.8，35.3，39.1，45.6，52.0，52.1，53.2，56.8，61.7，61.9，100.3，100.5，111.8，112.2，112.8，115.0，122.3，122.4，122.7，122.8，124.6，125.4，125.9，127.0，132.0，132.1，135.9，136.0，160.7，163.9，167.6，167.9。
3-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代-1-(N-(2，3，4，5-四氟苄基)甲酰胺基)乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(6S)：
获得最终化合物，为淡黄色固体(44mg，产率：41％)。HRMS：C25H24ClF4N3O4Na，564.1289(计算的)，564.1298(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：1.22(s，9H)，1.31(s，7H)，1.38-1.41(m，6H)，4.34-4.39(m，4H)，4.48-4.51(m，2H)，4.62(ABd，1H，J＝16.2Hz)，4.83(ABd，1H，J＝15.0Hz)，5.50(s，1H)，5.57(s，1H)，6.14(s，1H)，6.56(m，2H)，6.73(s，1H)，6.95-6.98(m，2H)，7.01-7.05(m，3H)，7.15-7.17(m，5H)，7.30-7.32(m，2H)，7.62(d，1H，J＝9.0Hz)，7.88(d，1H，J＝8.4Hz)，8.05(s，1H)，8.29(m，1H)，8.45(s，1H)，8.53(s，1H)。13C NMR(150MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：14.4，28.4，28.6，28.9，30.9，46.7，50.1，51.9，52.6，57.6，61.6，61.7，111.8，112.2，113.5，115.6，122.3，122.5，122.9，124.9，125.7，125.8，126.3，127.1，127.3，127.8，127.9，128.4，128.8，131.7，131.9，135.9，136.0，137.4，137.5，160.6，160.7，161.4，163.0，163.6，164.7，168.1，168.2。
3-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代-1-(N-(全氟苄基)甲酰胺基)乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(6T)：
获得最终化合物，为淡黄色固体(68mg，产率：61％)。HJPLC/MS：tR＝11.76分钟；m/z＝559.7[M+H]+HRMS：C25H23ClF5N3O4Na，582.1195(计算的)，582.1151(发现的)。1H NMR(600MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：1.28(s，9H)，1.33(s，5H)，1.38-1.43(m，5H)，4.36-4.43(m，3H)，4.65(m，1H)，4.76(ABd，1H，J＝15.0Hz)，5.03(ABd，1H，J＝15.0Hz)，5.44(s，1H)，5.51(s，1H)，6.05(s，1H)，6.57(s，1H)，7.14(m，1H)，7.38(m，1H)，7.69(d，1H，J＝9.0Hz)，7.78(d，1H，J＝8.4Hz)，8.25(s，1H)，8.47(s，1H)。13C NMR(150MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：14.2，14.3，28.5，28.6，35.2，39.1，50.8，52.1，52.2，53.0，56.8，61.8，62.1，111.8，112.1，112.8，115.0，122.3，122.7，123.0，124.6，125.3，125.9，127.0，132.3，132.4，135.8，135.9，160.6，160.7，160.9，163.7，167.5，167.7。
水解氟化的式I化合物的C-2酯的一般过程：
将酯化合物用EtOH/水(1∶1)中的LiOH处理，并且在RT下搅拌2天。然后，反应混合物用1M HCl(pH～6)酸化。混合物用二氯甲烷(10mL×3)提取。结合的有机层在硫酸钠上干燥，并且过滤。溶剂蒸发后，在没有进一步纯化的情况下，获得化合物7。
3-(2-(叔丁基氨基)-1-(N-(4-氟苄基)甲酰胺基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(7B)：
获得最终化合物，为白色固体(30mg，62％)。HPLC/MS：tR＝11.45分钟；m/z＝459.8[M+H]+ HRMS：C23H23C1FN3O4Na，482.1259(计算的)，482.1286(发现的)。1H NMR(400MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：1.24(s，9H)，1.31(s，5H)，4.27-4.32(m，2H)，4.68(ABd，1H，J＝16.0Hz)，5.12(ABd，1H，J＝15.2Hz)，6.25(s，1H)，6.48-6.51(m，1H)，6.62-6.67(m，1H)，6.74-6.79(m，3H)，6.86-6.89(m，2H)，7.10-7.14(m，2H)，7.39-7.42(m，2H)，7.56(s，1H)，7.80(d，1H，J＝8.8Hz)，7.84(d，1H，J＝8.8Hz)，8.36(s，1H)，8.46(s，1H)。13C NMR(100MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：27.4，27.5，46.1，49.4，51.1，51.2，52.7，56.8，56.9，111.8，111.9，113.7，113.9，114.0，114.1，120.9，121.1，121.8，122.0，124.7，125.5，127.0，127.1，129.0，129.1，130.3，130.4，132.9，133.6，136.3，160.6，163.0，164.6，165.2，169.6，169.8。
3-(2-(叔丁基氨基)-1-(N-(3-氟苄基)甲酰胺基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(7C)：
获得最终化合物，为淡黄色固体(65mg，91％)。HPLC/MS：tR＝11.30分钟；m/z＝459.9[M+H]+ HRMS：C23H23ClFN3O4Na，482.1259(计算的)，482.1257(发现的)。1H NMR(600MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：1.13(s，9H)，1.19(s，5H)，4.17-4.19(m，2H)，4.60(ABd，1H，J＝16.8Hz)，5.03(ABd，1H，J＝15.6Hz)，6.17(m，2H)，6.46-6.50(m，2H)，6.58(m，1H)，6.65-6.68(m，2H)，6.79(m，1H)，6.88-6.90(m，1H)，6.98-7.01(m，2H)，7.26-7.29(m，2H)，7.41(s，1H)，7.47(s，1H)，7.68(m，1H)，7.73(m，1H)，8.28(s，1H)，8.34(s，1H)。13C NMR(150MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：28.9，29.0，47.8，49.5，51.0，52.7，54.1，58.4，113.2，113.3，113.5，113.8，114.4，114.5，114.6，115.0，115.2，115.3，122.4，122.6，123.1，123.3，124.1，126.1，127.0，129.6，130.4，131.7，131.8，137.7，141.2，142.0，163.0，164.6，166.1，166.8，171.1，171.3。
3-(2-(叔丁基氨基)-1-(N-(2-氟苄基)甲酰胺基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(7D)：
获得最终化合物，为淡黄色固体(55mg，78％)。HPLC/MS：tR＝11.27分钟；m/z＝459.8[M+H]+ HRMS：C23H23ClFN3O4Na，482.1259(计算的)，482.1237(发现的)。1H NMR(600MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：1.10(s，9H)，1.18(s，5H)，4.39(ABd，1H，J＝16.2Hz)，4.52(ABd，1H，J＝15.6Hz)，4.61(ABd，1H，J＝16.8Hz)，4.92(ABd，1H，J＝15.6Hz)，6.16(s，1H)，6.35(m，1H)，6.56-6.62(m，2H)，6.68(m，1H)，6.79(m，1H)，6.90-6.99(m，4H)，7.26(m，2H)，7.35(s，1H)，7.49(s，1H)，7.64(m，1H)，7.68(m，1H)，8.24(s，1H)，8.34(s，1H)。13C NMR(150MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：28.8，28.9，41.9，42.0，45.8，45.9，52.7，54.3，58.5，113.1，113.2，115.5，115.6，115.8，122.3，122.5，123.2，123.5，124.4，124.5，124.7，124.8，124.9，126.0，126.9，129.1，129.4，129.8，129.9，130.9，131.8，131.9，137.7，161.0，162.6，163.6，163.9，166.6，166.7，170.8，171.2。
3-(2-(叔丁基氨基)-1-(N-(3，4-二氟苄基)甲酰胺基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(7E)：
获得最终化合物，为淡黄色固体(62mg，91％)。HPLC/MS：tR＝10.85分钟；m/z＝477.9[M+H]+HRMS：C22H22N3O4F2ClNa，500.1165(计算的)，500.1166(发现的)。1H NMR(400MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：1.20(s，9H)，1.26(s，3H)，4.32-4.40(m，2H)，4.59(ABd，1H，J＝16.4Hz)，5.01(ABd，1H，J＝15.2Hz)，6.39-6.44(m，1H)，6.58(s，1H)，6.76-6.78(m，2H)，6.85-6.97(m，2H)，7.00-7.02(m，2H)，7.09(s，1H)，7.32-7.37(m，2H)，7.69(d，1H，J＝8.8Hz)，7.73(d，1H，J＝8.8Hz)，8.34(s，1H)，8.37(s，1H)。13C NMR(100MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：27.4，27.5，46.3，49.0，50.9，53.1，57.1，108.2，109.8，111.4，111.5，116.0，116.2，116.3，116.5，120.1，120.3，121.2，121.5，123.8，123.9，125.0，128.7，128.8，134.4，134.5，135.3，147.9，148.3，148.4，150.3，150.4，150.8，164.9，165.4，167.6，170.0，170.4。
3-(2-(叔丁基氨基)-1-(N-(2，4-二氟苄基)甲酰胺基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(7F)：
获得最终化合物，为淡黄色固体(50mg，78％)。HPLC/MS：tR＝11.64分钟；m/z＝477.5[M+H]+ HRMS：C23H22ClF2N3O4Na，500.1165(计算的)，500.1190(发现的)。1H NMR(400MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：1.21(s，9H)，1.27(s，5H)，4.44(ABd，1H，J＝16.4Hz)，4.57(ABd，1H，J＝15.2Hz)，4.66(ABd，1H，J＝16.4Hz)，4.95(ABd，1H，J＝15.6Hz)，6.26(s，1H)，6.43-6.52(m，2H)，6.60-6.70(m，3H)，7.02-7.09(m，3H)，7.37(m，2H)，7.73(d，1H，J＝8.8Hz)，7.79(d，1H，J＝8.8Hz)，8.31(s，1H)，8.42(s，1H)。13C NMR(100MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：27.4，27.5，40.0，44.0，51.1，51.2，52.9，57.0，102.2，102.5，102.7，110.0，110.1，110.4，111.7，111.8，113.7，119.7，119.8，120.9，121.1，121.7，122.0，124.6，125.4，129.1，130.4，130.6，130.7，136.2，136.3，159.1，159.2，163.2，163.3，165.2，169.4，169.7。
3-(2-(叔丁基氨基)-1-(N-(2，3-二氟苄基)甲酰胺基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(7G)：
获得最终化合物，为白色固体(32mg，55％)。HPLC/MS：tR＝12.13分钟；m/z＝477.4[M+H]+ HRMS：C23H23ClF2N3O4，478.1345(计算的)，478.1375(发现的)。1HNMR(400MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：1.25(s，9H)，1.31(s，5H)，4.54(ABd，1H，J＝16.8Hz)，4.65(ABd，1H，J＝15.6Hz)，4.76(ABd，1H，J＝16.8Hz)，5.06(ABd，1H，J＝15.6Hz)，6.25-6.29(m，2H)，6.69-6.74(m，2H)，6.84-6.91(m，2H)，6.94-7.01(m，1H)，7.07-7.11(m，2H)，7.40(m，2H)，7.77(d，1H，J＝8.8Hz)，7.82(d，1H，J＝8.8Hz)，8.36(s，1H)，8.48(s，1H)。13C NMR(100MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：27.4，27.5，40.1，44.1，51.1，51.3，52.8，57.0，111.7，111.8，112.3，114.0，115.2，115.4，121.0，121.2，121.7，121.9，122.8，123.0，123.3，123.4，124.5，125.4，126.3，126.4，127.3，127.4，130.4，130.5，136.2，136.3，165.0，165.2，169.3，169.6。
3-(2-(叔丁基氨基)-1-(N-(2，5-二氟苄基)甲酰胺基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(7H)：
获得最终化合物，为淡黄色固体(30mg，74％)。HPLC/MS：tR＝11.73分钟；m/z＝477.8[M+H]+ HRMS：C23H23ClF2N3O4，478.1345(计算的)，478.1321(发现的)。1H NMR(400MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：1.24(s，9H)，1.29(s，3H)，4.60-4.65(m，2H)，4.98(ABd，1H，J＝16.0Hz)，6.42-6.46(m，1H)，6.68(s，1H)，6.71(m，1H)，6.80-6.90(m，3H)，6.97-7.01(m，2H)，7.06(s，1H)，7.34-7.37(m，2H)，7.69(d，1H，J＝8.8Hz)，7.73(d，1H，J＝8.4Hz)，8.37(s，1H)，8.40(s，1H)。13C NMR(100MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：25.9，26.0，39.4，49.4，55.9，108.0，109.9，112.65，112.74，113.0，113.7，113.96，114.02，114.3，118.7，119.6，123.4，127.2，133.7，163.9，165.9，168.5。
3-(2-(叔丁基氨基)-1-(N-(3，5-二氟苄基)甲酰胺基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(7I)：
获得最终化合物，为淡黄色固体(60mg，93％)。HPLC/MS：tR＝11.93分钟；m/z＝477.5[M+H]+HRMS：C23H23ClF2N3O4，478.1345(计算的)，478.1353(发现的)。1H NMR(600MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：1.28(s，9H)，1.31(s，4H)，4.27(ABd，1H，J＝15.6Hz)，4.33(ABd，1H，J＝16.8Hz)，4.71(ABd，1H，J＝16.8Hz)，5.14(ABd，1H，J＝15.6Hz)，6.06(m，1H)，6.33(s，1H)，6.35(m，2H)，6.53-6.61(m，2H)，6.80(s，1H)，7.13-7.16(m，2H)，7.41(m，1H)，7.42(m，1H)，7.58(s，1H)，7.65(s，1H)，7.80(d，1H，J＝9.0Hz)，7.84(d，1H，J＝8.4Hz)，8.42(s，1H)，8.46(s，1H)。13C NMR(150MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：27.4，27.5，46.1，48.1，49.4，51.3，52.6，56.9，101.1，101.3，101.4，101.5，108.0，108.1，109.4，109.5，109.6，111.8，111.9，112.3，113.7，121.1，121.2，121.6，121.7，124.7，125.5，128.3，128.8，130.4，136.2，141.6，141.7，161.5，161.6，162.2，162.6，163.2，163.3，164.7，165.4，169.7。
3-(2-(叔丁基氨基)-1-(N-(2，6-二氟苄基)甲酰胺基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(7J)：
获得最终化合物，为淡黄色固体(30mg，64％)。HPLC/MS：tR＝10.88分钟；m/z＝477.4[M+H]+ HRMS：C23H22ClF2N3O4Na，500.1165(计算的)，500.1121(发现的)。1H NMR(600MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：1.17(s，9H)，1.30(s，5H)，4.61(ABd，1H，J＝16.2Hz)，4.70(ABd，1H，J＝15.6Hz)，4.86-5.01(m，2H)，6.14(s，1H)，6.57(m，2H)，6.87-6.90(m，2H)，7.02-7.07(m，2H)，7.29-7.32(m，1H)，7.40-7.46(m，2H)，7.74-7.76(m，2H)，8.11(s，1H)，8.50(s，1H)。13C NMR(150MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：27.4，27.5，34.6，39.3，48.5，51.0，51.1，51.2，53.6，56.6，110.5，110.6，110.7，110.8，110.9，111.0，111.5，111.7，111.8，120.7，121.1，121.8，122.1，124.8，125.7，129.1，129.8，129.9，130.3，130.4，136.2，136.4，160.3，160.4，161.2，162.0，162.8，162.9，164.5，165.4，169.0，169.6。
3-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代-1-(N-(2，3，4-三氟苄基)甲酰胺基)乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(7K)：
获得最终化合物，为白色固体(29mg，79％)。HPLC/MS：tR＝12.39分钟；m/z＝495.6[M+H]+ HRMS：C23H21ClF3N3O4Na，518.1070(计算的)，518.1038(发现的)。1H NMR(600MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：1.26(s，9H)，1.31(s，5H)，4.49(ABd，1H，J＝16.2Hz)，4.61(ABd，1H，J＝15.0Hz)，4.73(ABd，1H，J＝16.8Hz)，5.01(ABd，1H，J＝15.6Hz)，6.29(s，1H)，6.72(s，1H)，6.86-6.88(m，2H)，7.08-7.12(m，2H)，7.42(m，2H)，7.58(s，1H)，7.71(s，1H)，7.76(d，1H，J＝8.4Hz)，7.82(d，1H，J＝9.0Hz)，8.33(s，1H)，8.48(s，1H)。13C NMR(150MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：27.4，27.5，39.8，43.9，51.3，52.0，52.8，57.0，110.7，110.8，111.1，111.2，111.7，111.8，112.1，113.6，121.0，121.2，121.6，121.8，121.9，123.6，124.5，125.4，130.5，136.1，136.2，165.0，165.2，169.4，169.7。
3-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代-1-(N-(2，4，5-三氟苄基)甲酰胺基)乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(7L)：
获得最终化合物，为淡黄色固体(36mg，93％)。HPLC/MS：tR＝12.16分钟；m/z＝495.7[M+H]+ HRMS：C23H21ClF3N3O4Na，518.1070(计算的)，518.1069(发现的)。1HNMR(400MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：1.27(s，9H)，1.31(s，5H)，4.48(ABd，1H，J＝16.8Hz)，4.57(ABd，1H，J＝16.0Hz)，4.68(ABd，1H，J＝16.8Hz)，4.97(m，1H)，6.30(s，1H)，6.40(m，1H)，6.69-6.74(m，1H)，6.79-6.96(m，2H)，7.07-7.12(m，2H)，7.41(m，2H)，7.77(m，1H)，7.82(m，1H)，8.38(s，1H)，8.45(s，1H)。13C NMR(100MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：27.4，27.5，39.7，43.7，51.2，52.7，57.0，104.1，104.3，104.4，104.6，111.7，111.8，112.3，113.8，116.8，117.0，121.1，121.2，121.7，121.9，124.5，125.3，127.9，128.5，130.6，136.2，136.3，162.1，162.5，165.0，165.4，169.4，169.6。
3-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代-1-(N-(3，4，5-三氟苄基)甲酰胺基)乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(7M)：
获得最终化合物，为淡黄色固体(65mg，95％)。HPLC/MS：tR＝111.59分钟；m/z＝495.7[M+H]+HRMS：C23H22ClF3N3O4，496.1251(计算的)，496.1249(发现的)。1H NMR(600MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：1.17(s，9H)，1.19(s，4H)，4.10(ABd，1H，J＝15.6Hz)，4.16(ABd，1H，J＝16.2Hz)，4.56(ABd，1H，J＝16.8Hz)，4.97(ABd，1H，J＝15.6Hz)，6.07(m，1H)，6.19(m，1H)，6.32-6.35(m，2H)，6.65(s，1H)，7.02-7.04(m，2H)，7.30-7.32(m，2H)，7.50(s，1H)，7.55(s，1H)，7.67(m，1H)，7.69(m，1H)，8.28(s，1H)，8.33(s，1H)。13C NMR(150MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：28.85，28.94，47.1，49.5，50.5，52.8，53.4，54.0，58.3，110.8，110.9，112.2，112.3，112.4，113.2，113.3，113.8，115.2，122.6，122.7，123.0，123.2，126.1，126.8，131.9，132.0，135.9，137.6，137.7，138.6，140.2，150.7，152.3，166.1，166.8，171.1。
3-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代-1-(N-(2，3，6-三氟苄基)甲酰胺基)乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(7N)：
获得最终化合物，为淡黄色固体(15mg，79％)。HPLC/MS：tR＝11.19分钟；m/z＝495.9[M+H]+ HRMS：C23H21ClF3N3O4Na，518.1070(计算的)，518.1078(发现的)。1H NMR(600MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：1.20(s，9H)，1.31(s，7H)，4.63(ABd，1H，J＝15.6Hz)，4.76(ABd，1H，J＝16.2Hz)，4.93-5.02(m，2H)，6.15(s，1H)，6.57(s，1H)，6.86(m，1H)，6.96(m，1H)，7.04-7.08(m，2H)，7.17-7.20(m，2H)，7.41-7.45(m，2H)，7.74-7.80(m，2H)，8.12(s，1H)，8.52(s，1H)。13C NMR(150MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：27.4，27.5，34.8，39.5，51.2，53.4，56.7，110.5，111.5，111.8，113.4，116.5，120.8，121.1，121.7，122.0，124.7，125.6，130.4，136.2，136.4，164.4，165.3，169.0，169.6。
3-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代-1-(N-(2，4，6-三氟苄基)甲酰胺基)乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(70)：
获得最终化合物，为淡黄色固体(42mg，74％)。HPLC/MS：tR＝11.57分钟；m/z＝495.4[M+H]+ HRMS：C23H22ClF3N3O4，496.1251(计算的)，496.1260(发现的)。1HNMR(400MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：1.20(s，9H)，1.30(s，5H)，4.55(ABd，1H，J＝16.0Hz)，4.68(ABd，1H，J＝16.0Hz)，4.83-4.93(m，2H)，6.09(s，1H)，6.44(m，1H)，6.55(s，1H)，6.75-6.79(m，2H)，7.03-7.08(m，2H)，7.42-7.47(m，2H)，7.74-7.78(m，2H)，8.08(s，1H)，8.49(s，1H)。13C NMR(100MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：27.4，27.5，34.2，39.0，51.0，51.1，53.5，56.5，99.4，99.7，99.9，111.5，111.8，111.9，113.4，120.8，121.1，121.8，122.1，124.8，125.6，130.4，130.5，136.2，136.5，164.4，168.9，169.5。
3-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代-1-(N-(2，3，5-三氟苄基)甲酰胺基)乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(7P)：
获得最终化合物，为白色固体(28mg，60％)。HPLC/MS：tR＝11.96分钟；m/z＝495.4[M+H]+ HRMS：C23H21ClF3N3O4Na，518.1070(计算的)，518.0989(发现的)。1HNMR(600MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：1.28(s，9H)，1.32(s，5H)，4.56(ABd，1H，J＝15.6Hz)，4.63(ABd，1H，J＝16.2Hz)，4.75(ABd，1H，J＝16.8Hz)，5.03(ABd，1H，J＝15.6Hz)，6.11(m，1H)，6.34(s，1H)，6.58(m，1H)，6.75-6.86(m，2H)，7.09(m，1H)，7.41(s，1H)，7.71(s，1H)，7.77(d，1H，J＝9.0Hz)，7.82(d，1H，J＝9.0Hz)，8.40(s，1H)，8.47(s，1H)。13C NMR(150MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：27.4，27.5，40.0，43.9，51.3，52.7，57.0，103.1，103.3，103.5，110.2，110.4，111.7，111.8，112.1，113.6，121.1，121.2，121.5，121.8，124.5，125.3，127.6，127.7，130.5，136.1，136.2，165.0，165.4，169.5，169.6。
3-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代-1-(N-(2，3，5，6-四氟苄基)甲酰胺基)乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(7Q)：
获得最终化合物，为白色固体(22mg，93％)。HPLC/MS：tR＝11.44分钟；m/z＝513.8[M+H]+ HRMS：C23H20ClF4N3O4Na，536.85898(计算的)，537.3983(发现的)。1H NMR(400MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：1.20(s，9H)，1.28(s，5H)，4.65(ABd，1H，J＝16.4Hz)，4.78(ABd，1H，J＝16.0Hz)，4.92-5.02(m，2H)，6.15(s，1H)，6.55(s，1H)，7.01-7.06(m，2H)，7.20-7.29(m，2H)，7.39-7.43(m，2H)，7.51(s，1H)，7.70-7.73(m，2H)，7.79(s，1H)，8.11(s，1H)，8.50(s，1H)。13C NMR(100MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：27.4，27.5，34.8，39.6，51.1，53.2，56.9，104.6，105.1，105.3，105.6，111.5，111.7，111.8，113.1，115.7，121.0，121.2，121.6，121.9，124.7，125.5，130.4，130.5，136.1，136.3，164.5，165.3，168.9，169.4。
3-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代-1-(N-(2，3，4，6-四氟苄基)甲酰胺基)乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(7R)：
获得最终化合物，为白色固体(38mg，73％)。HPLC/MS：tR＝11.93分钟；m/z＝513.6[M+H]+ HRMS：C23H20ClF4N3O4K，552.0716(计算的)，552.0752(发现的)。1H NMR(400MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：1.22(s，9H)，1.30(s，5H)，4.58(ABd，1H，J＝16.0Hz)，4.73(ABd，1H，J＝16.0Hz)，4.91(m，2H)，6.08(s，1H)，6.55(s，1H)，6.61-6.68(m，1H)，6.93-7.00(m，1H)，7.04-7.09(m，2H)，7.43-7.47(m，2H)，7.74-7.77(m，2H)，7.82(s，1H)，8.09(s，1H)，8.51(s，1H)。13C NMR(100MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：27.4，27.5，31.3，34.3，39.2，51.1，51.2，53.3，56.5，111.6，111.8，120.0，113.5，120.9，121.2，121.7，122.0，124.7，125.5，127.7，130.55，130.61，136.2，136.4，164.4，165.2，168.86，168.94，169.4。
3-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代-1-(N-(2，3，4，5-四氟苄基)甲酰胺基)乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(7S)：
获得最终化合物，为白色固体(27mg，84％)。HPLC/MS：tR＝11.36分钟；m/z＝441.8[M+H]+HRMS：C23H20ClF4N3O4Na，536.85898(计算的)，537.3737(发现的)。1H NMR(600MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：1.22(s，9H)，1.31(s，6H)，4.30-4.35(m，2H)，4.71(ABd，1H，J＝16.2Hz)，5.14(ABd，1H，J＝15.0Hz)，6.27(s，1H)，6.52(m，1H)，6.80(s，1H)，6.92-6.95(m，3H)，7.05-7.13(m，5H)，7.37-7.47(m，4H)，7.80(d，1H，J＝9.0Hz)，7.85(d，1H，J＝9.0Hz)，8.39(s，1H)，8.45(s，1H)。13C NMR(150MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：27.4，27.5，47.0，51.1，51.2，52.0，52.8，56.9，111.7，111.8，112.5，114.0，120.8，121.0，121.8，122.0，124.8，125.3，125.6，126.5，127.3，130.2，136.3，136.8，137.5，162.6，164.7，165.3，169.6，169.9。
3-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代-1-(N-(全氟苄基)甲酰胺基)乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(7T)：
获得最终化合物，为白色固体(55mg，92％)。HPLC/MS：tR＝12.18分钟；m/z＝531.7[M+H]+ HRMS：C23H19ClF5N3O4K，570.0621(计算的)，570.0630(发现的)。1H NMR(400MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：1.25(s，9H)，1.31(s，6H)，4.63(ABd，1H，J＝16.0Hz)，4.79(ABd，1H，J＝16.0Hz)，4.90-5.01(m，2H)，6.10(s，1H)，6.55(s，1H)，7.06-7.11(m，2H)，7.43-7.47(m，2H)，7.73-7.76(m，2H)，8.11(s，1H)，8.52(s，1H)。13C NMR(100MHz，MeOD，旋转异构体的混合物)：27.3，27.5，34.1，39.3，51.1，51.2，53.2，56.5，111.5，111.8，113.1，121.0，121.2，121.6，121.9，124.7，125.5，130.5，130.6，136.1，136.3，164.4，168.9。
(C)式II化合物的合成
使用Ugi反应合成根据式II的化合物。简言之，将1mmol的醛、胩和氨基酸一起加入10mL甲醇中。使反应混合物在室温下静置过夜。在减压下将甲醇蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯中，并且每次用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤2次，并且在硫酸钠上干燥。在减压下蒸发乙酸乙酯，并且残余物通过层析法纯化，以提供终产物。NMR分析在Bruker600MHz NMR上执行。LC-MS分析使用分析型C18柱(Dionex Acclaim120
2.1×50mm，3.0μm，0.2mL/min)在SHIMADZU仪器上执行。
3-(2-(苄氨基)-1-(((S)-1-甲氧基-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(KK228)
终产物具有分子量：499.9g/mol，并且以24％总产率获得。HPLC-MSr_t：12.35，m/z[M+H]+：500.2，[M-H]+：498.1。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ9.091(1H，s)，7.756-7.742(1H，m)，7.291-7.236(3H，m)，7.205-7.194(3H，d)，7.050-7.036(1H，d)，5.275(1H，s)，4.527-4.417(2H，m)，4.329-4.293(2H，q)，3.655(1H，s)，2.907-2.897(1H，d)，1.911-1.877(1H，m)，1.360-1.336(3H，t)1.276-1.244(1H，m)，0.835-0.823(3H，d)，0.742-0.730(3H，d)。
3-(2-(苄氨基)-1-(((R)-1-甲氧基-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(KK229)：
终产物具有分子量＝513.20g/mol，并且以20％总产率获得。HPLC-MS r_t：12.48，m/z[M+H]+：513.9，[M-H]+：512.0。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ9.306(1H，s)，7.637-7.622(1H，d)，7.563(1H，s)，7.376-7.305(2H，m)，7.276-7.260(2H，m)，7.130-7.128(1H，d)，7.024-7.007(1H，m)，5.281(1H，s)，4.581-4.454(2H，m)，4.361-4.254(2H，m)，3.640(1H，s)，3220-3.191(1H，m)，1.629-1.374(3H，m)，1.352-1.382(3H，t)，0.762-0.751(3H，d)，0.480-0.496(3H，d)。
13C NMR(600MHz，CDCl3)δ175.51，171.74，161.37，138.36，136.14，131.68，128.81，128.63，128.11，127.85，127.69，127.38，125.14，122.50，121.63，120.41，118.74，111.92，61.34，57.68，56.38，51.76，43.49，42.16，24.61，22.93，21.25，14.21。
2-((2-(苄氨基)-1-(6-氯-2-(乙氧羰基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧乙基)氨基)-4-甲基戊酸(KK272)
终产物具有499.99g/mol的分子量，并且以30％总产率获得。HPLC-MS r_t：17.04，m/z[M-H]+：500.4，[M-H]+：498.5。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ9.6(1H，s)，7.81(1H，s)，7.57(1H，d)，7.38-7.29(6H，m)，7.28(1H，s)，7.07(1H，s)，7.04-7.01(1H，d)，5.28(1H，s)，476-4.62(1H，m)，4.54-4.49(1H，m)，3.78(1H，s)，3.75(3H，s)，3.66(3H，s)，3.63(1H，s)3.25-2.23(1H，s)，0.77-0.76(3H，d)，0.50-0.49(3H，d)。
13C NMR(600MHz，CDCl3)δ175.48，174.49，172.57，172.04，161.67，161.54，138.60，138.34，136.28，136.14，131.87，131.56，124.97，124.87，122.16，122.02，121.67，120.15，112.18，60.11，58.08，57.76，57.40，56.36，54.58，52.58，52.11，51.87，51.50，51.72，43.51，43.12，43.03，42.81，42.09，24.92，24.71，23.41，22.91，22.68，22.55，22.17，21.26，20.74。
此外，如下合成某些式II化合物。简言之，将1mmol醛、胩、氨基酸和胺一起加入10mL的三氟乙醇中。使反应混合物在室温下静置过夜。在减压下蒸发三氟乙醇。将残余物溶解于乙酸乙酯中，并且每次用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤两(2)次，并且在硫酸钠上干燥。在减压下蒸发乙酸乙酯，并且残余物通过层析法纯化以提供终产物。
3-(2-(苄氨基)-1-(((S)-4-甲基-1-((2-吗啉代乙基)氨基)-1-氧代戊-2-基)氨基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(KK242)
终产物具有611.29g/mol的分子量，并且以35％总产率获得。HPLC-MS r_t：14.01，m/z[M-H]+：612.0，[M-H]+：610.0。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ10.31(1H，s)，8.94(1H，s)，7.72-7.71(1H，d)，7.52(1H，s)，7.28(1H，s)，7.21(1H，s)，7.19-7.18(1H，d)，7.03-7.01(2H，m)，6.88(1H，s)，6.14(1H，s)4.44-4.32(3H，m)，4.29-4.25(1H，m)，4.10-4.07(1H，t)，3.94-3.85(2H，m)，3.78-3.70(3H，m)，3.63(1H，s)，3.38-3.33(2H，t)，3.08(1H，m)，2.96-2.95(1H，m)，2.86-2.85(2H，m)，1.88-1.86(1H，m)，1.76-1.74(1H，m)，1.62-1.60(1H，m)，1.40-1.37(3H，t)，0.91-0.90(3H，d)，0.82-0.81(3H，d)。
13C NMR(600MHz，CDCl3)δ166.59，161.70，136.54，136.15，132.97，128.69，127.79，127.06，126.71，123.50，120.60，112.95，110.32，69.45，63.49，62.87，58.94，57.39，55.69，53.06，52.43，44.15，39.60，33.88，24.58，21.91，21.73，13.80。
3-(2-(苄氨基)-1-(((R)-1-((环丙基甲基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(KK257)
终产物具有568.25g/mol的分子量，并且以20％总产率获得。HPLC-MS r_t：16.06，m/z[M-H]+：569.4，[M-H]+：567.6。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ11.23(1H，s)，7.62(1H，s)，7.45-7.44(1H，d)，7.28(1H，s)，7.25-7.24(1H，m)，7.21-7.19(1H，m)，7.11-7.10(2H，m)，6.90-6.88(1H，t)，5.93(1H，s)，4.48-4.45(1H，m)4.32-4.27(2H，m)，4.23-4.21(1H，m)，3.49-3.43(3H，m)，3.07-3.01(2H，m)，2.76-2.74(1H，m)1.93-1.88(1H，m)，1.49-1.45(1H，m)，0.95-0.94(3H，d)，0.81-0.80(3H，d)。
13C NMR(600MHz，CDCl3)δ166.19，165.84，162.44，160.45，160.19，136.51，136.26，133.45，128.81，128.66，127.93，127.84，127.31，124.77，124.03，119.29，113.70，107.80，66.16，65.49，63.35，55.48，54，88，45.35，44.44，42.81，39.32，24.20，22.92，21.31，13.69。
3-(2-(苄氨基)-1-(((S)-1-((2-羟乙基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(KK259)
终产物具有542.23g/mol的分子量，并且以15％总产率获得。HPLC-MS r.t：15.19，m/z[M-H]+：543.1，[M-H]+：541.2。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ10.57(1H，s)，8.07(1H，t)，7.57(1H，s)，7.49-7.48(1H，d)，7.27-7.23(3H，m)，7.08-7.06(2H，m)，6.22-6.20(1H，m)，5.68(1H，s)，4.52-4.49(1H，m)，4.44-4.36(4H，m)，4.31-4.27(1H，m)，4.20-4.16(1H，q)，4.11-4.09(1H，t)，3.70-3.66(1H，m)，3.50-3.46(1H，m)，1.83-1.71(2H，m)，1.83-1.71(2H，m)，1.61-1.56(1H，m)，1.42-1.39(3H，t)，1.31-1.27(1H，t)，0.88-0.87(3H，d)，0.78-0.77(3H，d)。
13C NMR(600MHz，CDCl3)δ168.67，165.87，162.75，160.21，159.94，136.42，135.82，134.16，128.85，128.22，127.55，125.83，125.01，124.39，118.94，115.80，113.56，108.56，65.68，63.74，58.10，55.33，44.55，39.84，38.57，24.47，21.96，21.54，14.02，13.69。
3-(2-(苄氨基)-1-((1-((2-羟乙基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(KK278)
终产物具有514.20g/mol的分子量，并且以92％总产率获得。HPLC-MS rt：15.81，m/z[M-H]+：515.4，[M-H]+：513.3。
3-(2-(苄氨基)-1-(((S)-4-甲基-1-((3-吗啉代丙基)氨基)-1-氧代戊-2-基)氨基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(KK261)
终产物具有625.30g/mol的分子量，并且以25％总产率获得。HPLC-MS r_t：14.99，m/z[M-H]+：626.3，[M-H]+：624.7。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ9.85(1H，s)，8.13-8.12(1H，m)，7.56-7.54(3H，m)，7.28-7.27(1H，m)，7.24(1H，s)，7.22(1H，s)，7.21(1H，s)，7.05(2H，m)，6.73-6.71(1H，t)，5.87(1H，s)4.48-4.45(1H，m)，4.27-4.24(1H，m)，4.12-4.06(3H，m)，4.03-4.00(2H，m)，3.89-3.82(4H，m)，3.59-3.56(1H，m)，3.52-350(1H，d)，3.46-3.42(1H，d)，3.32-3.23(4H，m)，3.15-3.13(1H，m)，1.94-1.92(2H，t)，1.87-1.86(2H，m)，1.69-1.67(1H，m)，1.58(2H，s)，1.41-1.36(3H，m)，0.89-0.88(3H，d)，0.74-0.73(3H，d)。
13C NMR(600MHz，CDCl3)δ166.13，162.21，160，88，160.61，160.34，160.07，136.19，136.07，133.74，128.9，128.78，128.71128.01，127.53，127.45，126.19，124.11，119.64，117.82，115.92，114.02，113.19，112.13，109.12，63.82，63.76，63.70，63.45，58.53，55.57，54.94，52.53，52.20，44.47，39.86，36.73，27.56，24.47，22.84，22.10，21.03，13.69。
3-(2-(苄氨基)-1-((4-甲基-1-((3-吗啉代丙基)氨基)-1-氧代戊-2-基)氨基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(KK279)
终产物具有597.27g/mol的分子量，并且以91％总产率获得。HPLC-MS rt：15.44，m/z[M-H]+：598.2，[M-H]+：596.6。
(D)具有异羟肟酸(N(H)(OH)-C(O)-)官能度的式II化合物的合成
向1当量的酯中加入10当量的H2NOH.HCl、10当量的NaOH和3当量的Et3N。静置过夜后，期望的产物沉淀出来。
3-(2-(苄氨基)-1-((1-(羟氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基)-2-氧乙基)-6-氯-N-羟基-1H-吲哚-2-甲酰胺(KK271)
终产物具有501.18g/mol的分子量，并且以95％总产率获得。HPLC-MS r_t：17.29，m/z[M-H]+：502.3，[M-H]+：500.34。
1H NMR(600MHz，MeOD)δ7.81-7.73(2H，m)，7.51(1H，s)，7.46-7.45(2H，s)，7.34-7.31(2H，s)，7.01-6.98(2H，m)，5.32(1H，s)，4.46-4.43(1H，d)4.37-4.35(3H，m)，4.33-4.28(2H，m)，4.13-4.09(2H，m)，3.69-3.68(1H，d)，3.09-3.07(1H，t)，2.02(2H，s)，0.98-0.96(4H，m)，0.93-0.90(2H，m)，0.85-0.84(3H，d)，0.67-0.66(2H，d)，0.57-0.56(1H，d)，0.54-0.53(3H，d)。
13C NMR(600MHz，MeOD)δ167.53，167.44，140.21，138.49，138.45，138.37，128.02，136.14，135.56，133.29，133.16，129.91，129.03，128.95，128.79，128.73，128.55，128.21，128.01，127.96，127.38，127.06，126.82，126.76，126.68，126.55，126.51，126.04，121.96，121.56，120.99，120.69，119.84，119.69，111.60，111.27，60.14，58.62，57.58，56.69，56.19，55.90，55.72，54.72，54.49，52.00，51.04，42.96，42.90，42.73，42.59，42.52，42.48，42.07，41.90，41.10，24.39，24.29，24.16，22.05，21.97，21.76，21.64，20.90，20.68，20.61，20.57，19.47，13.07，7.77，7.01，6.49。
3-(2-(苄氨基)-1-(4-甲基-1-(2-吗啉代乙基氨基)-1-氧代戊-2-基氨基)-2-氧乙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(KK273)
终产物具有583.26g/mol的分子量，并且以91％总产率获得。HPLC-MS r_t：15.81，m/z[M-H]+：584.6，[M-H]+：582.6。
使用超临界流体层析法(SFC)拆分对映异构体
包含手性中心的根据式I或II的发明化合物可使用手性超临界流体柱层析法(SFC)进行拆分。例如，使用SFC以20毫克(mg)的量获得化合物8l的两个对映异构体。使用分析型SFC-MS拆分系统(Waters2998Photodiode Array Detector，Waters3100Mass Detector)和制备型TharSFC系统(Waters2998Photodiode Array Detector)进行实验。分析型和制备型SFC柱均在Analytical-2-Prep柱加热炉中在40℃下操作。通过BDS500气体输送系统供应的二氧化碳被用作SFC的主要移动相。
8l的对映异构体通过制备型SFC分离。对映体1具有1.55分钟的保留时间(tR＝1.55分钟)，而第二对映体在2.07分钟(tR＝2.07分钟)时洗脱出。制备型SFC使用具有5μM颗粒和250mm×21.1mm内径(i.d)的RegisCell(#784106，OD)柱进行。流速是100ml/分钟，并且使用20％乙醇进行等度洗脱。注入体积维持在500μl。储备溶液的浓度是100mg/mL。使用(A)分析型和(B)制备型SFC分离化合物8l的对映异构体的代表性色谱迹线在图3中显示。
9l的对映异构体在8l的相应对映异构体的水解(方法D)后获得。每个8l和9l对映体的旋光性和与Mdm2的结合亲和力(FP测定)在表7中显示。旋光性在甲醇中在10em池内在20℃下使用Perkin Elmer241旋光仪测量。
表7
代表性式II化合物的结合常数(Ki值)使用荧光偏振或NMR谱确定，并且在表8中阐明。
表8
*通过NMR(AIDA)测量，所有其它通过FP测量
药物组合物和剂量
本发明进一步包括药物组合物，其包括与药学上可接受的载体一起的式I或式II化合物、它的立体异构体、互变异构体、酯或它们药学上可接受的盐。可以以单一单位剂量形式的本发明药物组合物可包含一种或多种其它治疗剂，如Mdm2-p53复合物拮抗剂。
在这方面，可使用任何常规载体材料。载体材料可以是有机或无机惰性载体材料，例如适于口服给予的载体材料。适合的载体包括水、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇、矿脂等。而且，药物制剂还可包含其它药学上活性的药剂。可根据药物配制的习惯做法，加入其它添加剂如调味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂等。
本发明的药物制剂可以以任何常规形式制备，包括用于口服给予的固体形式如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒等。药物制剂可被消毒，和/或可包含佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于改变渗透压的盐和/或缓冲剂。
根据本发明，本发明的化合物还可通过局部(包括经皮肤、经口或舌下)或肠胃外(包括腹膜内、皮下、静脉内、皮内或肌肉注射)途径给予至患者。在一个实施方式中，口服给予化合物。口服剂型包括片剂、硬的或软的明胶甲基纤维素的胶囊或易溶解于消化道内的另一合适材料的胶囊。根据本发明考虑的口服剂量将根据各个患者的需要变化，由处方医师确定。
对于肠胃外应用，特别适合的是溶液，优选地油或水溶液以及悬浮液、乳状液或植入物，包括栓剂。将以无菌形式以多个或单一剂量形式配制治疗用化合物，如分散于流体载体，如通常与注射液一起使用的无菌生理盐水或5％盐水葡萄糖溶液。
用于给定治疗中的活性化合物的实际优选量将根据使用的具体化合物、配制的具体组合物、应用方式、给药的具体位置等变化。对于给定的给药方案的最佳给药速率可通过本领域技术人员使用常规剂量确定试验快速确定。用于治疗的剂量一般取决于给药途径、患者的年龄和体重。
Claims (20)
1.根据式I的化合物，
其中
R1和R2各自独立地选自氢、直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C14)芳基、甲酰基、乙酰基、苄基、(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-、-C(O)-(C1-C6)烷基、(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基-和(C3-C14)杂环烷基-(C1-C6)亚烷基-；
R3是
Ra选自氢、-C(O)R’和-C(O)OR’；
Rb是氢、Cl、Br或F；
Rc是H或-C(O)ORd，其中Rd是氢或直链或支链(C1-C6)烷基；
R4是氢；
R5选自直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C14)芳基、苄基、(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-、(C3-C14)环烷基和(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基-；
其中任何烷基、苄基、芳基、(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-、杂芳基、环烷基、(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基-或杂环烷基任选地用一个或多个选自-OH、-Cl、-F、-Br、-I、-氧代(C3-C14)芳基、(C1-C6)烷基、(C3-C14)芳基、(C3-C14)杂芳基、(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-、(C3-C14)杂环烷基-(C1-C6)亚烷基-、-C(O)R’、-C(O)OR'和氧代的成员取代；
R’选自氢、直链或支链(C1-C6)烷基、-NH-(OH)、-NH-(C1-C6)亚烷基-(C3-C14)杂芳基、-(C3-C14)杂环亚烷基-N(R”)(R”’)、-NH-(C1-C6)亚烷基-ORe、-NH-(C1-C6)亚烷基-N(R”)(R”’)和-(C1-C6)亚烷基-OH；
R”和R”’各自独立地选自氢、直链或支链(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-N(Rf)(Rg)，或者R”和R”’与它们连接至的氮原子一起形成芳环、任选地具有1-3个选自-N、-S或-O的杂原子的饱和或不饱和的(C3-C14)环状结构；以及
Re、Rf和Rg各自独立地是氢或直链或支链(C1-C6)烷基，
或它们药学上可接受的盐、酯、立体异构体或互变异构体。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Rb是氯、Ra是氢、-C(O)R’和-C(O)OR’，并且Rc是氢。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中Ra是-C(O)OR’。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R’是氢或乙基。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中Ra是-C(O)R’。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R’是-NH-(C1-C6)亚烷基-(C3-C14)杂芳基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R’是
8.根据权利要求5所述的化合物，其中R’是-(C3-C14)杂环亚烷基-N(R”)(R”’)。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R’是
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是吲哚。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是苄基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其选自下表：
13.根据式II的化合物，
其中
X是-(O)-或-NH-；
R6选自氢、直链或支链(C1-C6)烷基、-NH-(OH)和-OH；
R7是氢或直链或支链-(C1-C6)烷基；
R8和R10是氢；
R9是
Ra选自氢、-C(O)R’和-C(O)OR'；
Rb是氢、Cl、Br或F；
Rc是H或-C(O)ORd；
Rd是氢或直链或支链(C1-C6)烷基；
R11选自直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C14)芳基、苄基、(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-、(C3-C14)环烷基和(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基-；
其中任何烷基、苄基、芳基、(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地用一个或多个选自-OH、-Cl、-F、-Br、-I、-氧代(C3-C14)芳基、(C1-C6)烷基、(C3-C14)芳基、(C3-C14)杂芳基、(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-、(C3-C14)杂环烷基-(C1-C6)亚烷基-、-C(O)R’、-C(O)OR'和氧代的成员取代；
R’选自氢、直链或支链(C1-C6)烷基、-NH-(OH)、-NH-(C1-C6)亚烷基-(C3-C14)杂芳基和-(C1-C6)亚烷基-OH；
或它们药学上可接受的盐、酯、立体异构体或互变异构体。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R11是苄基，并且X是-(O)，并且R6是氢。
15.根据权利要求13所述的化合物，其中R6是-(C1-C6)烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R6是甲基。
17.根据权利要求13所述的化合物，其中R11是苄基，并且X是-NH-，并且R6是-(C1-C6)烷基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R6选自
和NH(OH)。
19.根据权利要求13所述的化合物，其中R7是异丁基。
20.根据权利要求13所述的化合物，其选自下表：
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