JP6266617B2 - 置換ヘテロアゼピノン - Google Patents
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Description
の式中:
W、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5及びR6が本出願に記載されている。これらの化合物は、XIAP及びcIAPを含むIAPタンパク質のBIR2及び/又はBIR3領域に結合し、カスパーゼカスケードの活性化又は再活性化をもたらすなどして、がんを含む増殖性疾患の治療に有用である。
本発明は、
の式中:
W及びXが、同一か又は異なっていて、H、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル又はアルキニルから独立して選択され、又は、X及びWは、それらが結合する窒素と共にC2−9ヘテロ環を形成してもよく、又は、窒素と結合するW、及び炭素と結合するYがC3−9ヘテロ環を形成してもよく;YがC1−6−アルキル又はC3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキルであり;R1がH、ハロ、C1−6−アルキル、アリール−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、アシル、OR7、SR7、NR8R9、N−アシル、N−スルホニル、シアノ又はSO2R10から選択され;R2がH、ハロ、C1−6−アルキル、アリール−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、アシル、OR7、SR7、NR8R9、N−アシル、N−スルホニル、シアノ又はSO2R10であり;R3が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アリール−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、アシル、OR7、SR7、NR8R9、N−アシル、N−スルホニル、シアノ又はSO2R10であり;R4が、H、又はC1−6−アルキルであり;R5及びR6が、同一か又は異なっていて、H、C1−6−アルキル、アリール又はC3−7−シクロアルキルから独立して選択され、又は、R5及びR6が、それらが結合する炭素と共に、R5及びR6は両方ともが水素ではないという条件でC4−7炭素環又はヘテロ環を形成してもよく;Vが、S又はOであり;Zがアリール、ヘテロアリール、多環芳香族、多環式ヘテロ芳香族、混合アリール及び非アリール多環、又は混合アリール及び非アリールポリヘテロ環から選択され;R7が、C1−6−アルキル、アリール、ヘテロアリール又はスルホニルであり;R8及びR9が、同一か又は異なっていて、独立して、H、C1−6−アルキル、アリール、アリール−C1−6−アルキル又はヘテロアリール−C1−6−アルキルから選択され;及びR10がC1−6−アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はアリール−C1−6−アルキルである;
化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
W及びXが、同一か又は異なっていて、H、C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、アリール−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル−C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル−C1−6−アルキル及びヘテロ環から独立して選択され、又は、
X及びWが、それらが結合する窒素と共に、C2−9−ヘテロ環を形成してもよく、又は、結合する窒素と共にW及び結合する炭素と共にYがC3−9−ヘテロ環を形成してもよく;
Yが、C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル又はC3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキルであり;
R1が、H、ハロ、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、アリール−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、COOH、C(O)NR8’R9’、アシル、OR7、SR7、NR8R9、N−アシル、N−スルホニル、シアノ及びSO2R10から選択され;
R2が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アリール−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、アシル、OR7、SR7、NR8R9、N−アシル、N−スルホニル、シアノ及びSO2R10から選択され;
R3が、H、ハロ、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、アリール−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、アシル、OR7、SR7、NR8R9、N−アシル、N−スルホニル、シアノ及びSO2R10から選択され;
R4が、H又はC1−6−アルキルであり;
R5及びR6が、同一か又は異なっていて、H、C1−6−アルキル、C1−6−アルキル−S−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、アリール及びC3−7−シクロアルキルから独立して選択され、又は、
R5及びR6が、それらが結合する炭素と共に、C1−6−アルキル−SO2で置換されていてもよいC4−7炭素環又はヘテロ環を形成してもよく;
Vが、S、O又はSO2であり
Zが、C1−6−アルキル、
C3−7−シクロアルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ、ハロ−C1−6−アルコキシ、C(O)N(C1−6−アルキル、C1−6−アルキル)、C(O)NHSO2−C1−6−アルキル、C(O)N(C1−6−アルキル,ヒドロキシ−C1−6−アルキル)、C(O)N(C1−6−アルキル,COOH−C1−6−アルキル)、シアノによって置換されていてもよいフェニル、COO−C1−6−アルキル又はCOOH、によって置換されていてもよいアリール;アリール−C1−6−アルキル、
C(O)N(H、C1−6−アルキル)、シアノ又はCOOHで置換されていてもよいフェニル、C1−6−アルコキシ又はシアノ、で置換されていてもよいヘテロアリール、
多環式芳香族、
ハロ、SO2−フェニル、C1−6−アルキル−フェニル、又はシアノで置換されていてもよいフェニル、で置換されていてもよい多環式ヘテロ芳香族;
混合アリール及び非アリール多環及び
SO2−C1−6−アルキル、オキソ、ハロ又はC1−6−アルキルによって置換されていてもよい混合アリール及び非アリールポリヘテロ環から選択され;
R7が、C1−6−アルキル、アリール、ヘテロアリール又はスルホニルであり;
R8及びR9が、同一か又は異なっていて、アルキル部分がオキソによって置換されていてもよい、H、C1−6−アルキル、アリール、アリール−C1−6−アルキル;及びヘテロアリール−C1−6−アルキルから独立して選択され、
R8’が、H及びC1−6−アルキルから選択され;
R9’が、HOOC−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル及び、アリール部分がCOOHで置換されるアリール−C1−6−アルキルから選択され、
又は、R8’及びR9’が、それらが結合する窒素と共に、ヒドロキシ−C1−6−アルキルで置換されたヘテロシクリルを形成し;及び
R10が、C1−6−アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はアリール−C1−6−アルキルである、
式1の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
W及びXが、同一か又は異なっていて、H、C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、及びヘテロ環から独立して選択され、又は、
Yが、C1−6−アルキル又はヒドロキシ−C1−6−アルキルであり;
R1が、H、ハロ、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、COOH、C(O)NR8’R9’、NR8R9、N−アシル又はN−スルホニルであり;
R2が、H、ハロ、C1−6−アルキル又はシアノであり;
R3が、H、又はハロ−C1−6−アルキルであり;
R4が、H又はC1−6−アルキルであり;
R5及びR6が、同一か又は異なっていて、H、C1−6−アルキル、C1−6−アルキル−S−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル又はC3−7−シクロアルキルから独立して選択され、又は、
R5及びR6が、それらが結合する炭素と共に、C1−6−アルキル−SO2で置換されていてもよいC4−7炭素環又はヘテロ環を形成してもよく、
Vが、S又はO;SO2であり
Zが、C1−6−アルキル、
C3−7−シクロアルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ、ハロ−C1−6−アルコキシ、C(O)N(C1−6−アルキル、C1−6−アルキル)、C(O)NHSO2−C1−6−アルキル、C(O)N(C1−6−アルキル,ヒドロキシ−C1−6−アルキル)、C(O)N(C1−6−アルキル,COOH−C1−6−アルキル)、シアノによって置換されていてもよいフェニル、COO−C1−6−アルキル又はCOOH、によって置換されていてもよいアリール;アリール−C1−6−アルキル、
C(O)N(H、C1−6−アルキル)、シアノ又はCOOHで置換されていてもよいフェニル、C1−6−アルコキシ又はシアノ、で置換されていてもよいヘテロアリール、
ハロ、SO2−フェニル、C1−6−アルキル−フェニル、又はシアノで置換されていてもよいフェニル、で置換されていてもよい多環式ヘテロ芳香族;及び
SO2−C1−6−アルキル、オキソ、ハロ又はC1−6−アルキルによって置換されていてもよい混合アリール及び非アリールポリヘテロ環から選択され;
R8及びR9が、同一か又は異なっていて、アルキル部分がオキソによって置換されていてもよい、H、C1−6−アルキル、アリール、アリール−C1−6−アルキル;及びヘテロアリール−C1−6−アルキルから独立して選択され、
R8’が、H及びC1−6−アルキルから選択され;
R9’が、HOOC−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、及びアリール部分がCOOHで置換されるアリール−C1−6−アルキル、
又、R8’及びR9’が、それらが結合する窒素と共に、ヒドロキシ−C1−6−アルキルで置換されたヘテロシクリルを形成し;及び
R10が、C1−6−アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はアリール−C1−6−アルキルである、
式1の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
W及びXが、同一か又は異なっていて、H、C1−6−アルキル、アリール−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル−C1−6−アルキル又はC2−6−アルキニル、C1−6−アルキルから独立して選択されるか、又は
X及びWが、それらが結合する窒素と共に、C2−9−ヘテロ環を形成し得、又は、結合する窒素と共にW及び結合する炭素と共にYがC3−9−ヘテロ環を形成してもよく;
Yが、C1−6−アルキル、又はC3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキルであり;
R1が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アリール−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、アシル、OR7、SR7、NR8R9、N−アシル、N−スルホニル、シアノ又はSO2R10から選択され;
R2が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アリール−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、アシル、OR7、SR7、NR8R9、N−アシル、N−スルホニル、シアノ又はSO2R10から選択され;
R3が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アリール−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、アシル、OR7、SR7、NR8R9、N−アシル、N−スルホニル、シアノ又はSO2R10であり;
R4が、H又はC1−6−アルキルであり;
R5及びR6は、同一か又は異なっていて、H、C1−6−アルキル、アリール又はC3−7−シクロアルキルから独立して選択され、又は、
R5及びR6が、それらが結合する炭素と共に、R5及びR6は両方とも水素ではないという条件でC4−7炭素環又はヘテロ環を形成してもよく;
Vが、S又はOであり;
Zが、
アリール、
ヘテロアリール
多環式芳香族、
多環式ヘテロ芳香族、混合アリール及び非アリール多環又は
混合アリール及び非アリールポリヘテロ環から選択され;
R7が、C1−6−アルキル、アリール、ヘテロアリール又はスルホニルであり;
R8及びR9が、同一か又は異なっていて、H、C1−6−アルキル、アリール、アリール−C1−6−アルキル又はヘテロアリール−C1−6−アルキルから独立して選択され;
R10が、C1−6−アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はアリール−C1−6−アルキルである
式1の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
の式中:
Xが、C1−6−アルキル、アリール−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C1−6−アルキル又はC2−6−アルキニルC1−6−アルキルから選択され;
Yが、C1−6−アルキル又はC3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキルから選択され;
R1が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アリール−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、アシル、OR7、SR7、NR8R9、N−アシル、N−スルホニル、シアノ又はSO2R10から選択され;
R2が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アリール−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、アシル、OR7、SR7、NR8R9、N−アシル、N−スルホニル、シアノ又はSO2R10から選択され;
R3が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アリール−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、アシル、OR7、SR7、NR8R9、N−アシル、N−スルホニル、シアノ又はSO2R10から選択され;
R4が、H又はC1−6−アルキルから選択され;
R5及びR6が、同一か又は異なっていて、H、C1−6−アルキル、アリール又はC3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキルから独立して選択され、又は、R5及びR6が、R5及びR6の両方が水素ではないという条件で、それらが結合している炭素と共にC3−7−炭素環又はヘテロ環を形成してもよく;
Vが、S又はOから選択され;
Zが、アリール、ヘテロアリール、多環式芳香族、多環式ヘテロ芳香族、混合アリール及び非アリール多環又は混合アリール及び非アリールポリヘテロ環から選択され;
R7が、C1−6−アルキル、アリール、ヘテロアリール又はスルホニルから選択され;
R8及びR9が、同一か又は異なっていて、H、C1−6−アルキル、アリール、アリール−C1−6−アルキル又はヘテロアリール−C1−6−アルキルから独立して選択され;
R10が、C1−6−アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はアリール−C1−6−アルキルから選択される;
式1の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
の式中:
Xが、C1−6−アルキル、アリール−C1−6−アルキル又はC3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキルから選択され;
Yが、C1−6−アルキル又はC3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキルから選択され;
R1が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アシル、OR7、N−アシル、N−スルホニル、シアノ又はSO2R10から選択され;
R2が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アシル、OR7、N−アシル、N−スルホニル、シアノ又はSO2R10から選択され;
R3が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アシル、OR7、N−アシル、N−スルホニル、シアノ又はSO2R10から選択され;
R4が、H又はC1−6−アルキルから選択され;
R5及びR6が、同一か又は異なっていて、H又はC1−6−アルキルから独立して選択されるが、両方ともが水素ではなく、又は、R5及びR6が、それらが結合している炭素と共にC3−6−炭素環又はヘテロ環を形成してもよく;
Vが、S又はOから選択され;
Zが、アリール、ヘテロアリール、多環式芳香族又は多環式ヘテロ芳香から選択され;
R7が、C1−6−アルキル、アリール、ヘテロアリール又はスルホニルから選択され;
R10が、C1−6−アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はアリール−C1−6−アルキルから選択される;
式1の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
Xが、メチル、エチル、メチル−d3、エチル−d5、n−プロピル;i−プロピル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はオキセタン−3−イルから選択され;
Yが、メチル、エチル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、ヒドロキシメチル、(S)−1−ヒドロキシエチル又は(R)−1−ヒドロキシエチルから選択され;
R1が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アシル、OR7、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;
R2が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アシル、OR7、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;
R3が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アシル、OR7、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;
R4が、H又はC1−6−アルキルから選択され;
R5及びR6が、同一か又は異なっていて、H又はC1−6−アルキルから独立して選択されるが、両方ともが水素ではなく、又は、R5及びR6が、それらが結合している炭素と共にC3−6−炭素環又はヘテロ環を形成してもよく;
Vが、S又はOから選択され;
Zが、アリール、ヘテロアリール、多環式芳香族又は多環式ヘテロ芳香から選択され;
R7が、C1−6−アルキル、アリール、ヘテロアリール又はスルホニルから選択され;
又はその薬学的に許容される塩から成る基より選択される、化合物を提供する。
Xが、メチル、エチル、メチル−d3、エチル−d5、又は2−ヒドロキシエチルから選択され;
Yが、メチル、エチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル又は(S)−1−ヒドロキシエチルから選択され;
R1が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アシル、N−アシル又はN−スルホニル、シアノから選択され;
R2が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アシル、N−アシル又はN−スルホニル、シアノから選択され;
R3が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アシル、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;
R4が、H、メチル又はエチルから選択され;
R5及びR6が、同一か又は異なっていて、H又はC1−6−アルキルから独立して選択されるが、両方ともが水素ではなく、又は、R5及びR6が、それらが結合している炭素と共にC3−6−炭素環又はヘテロ環を形成してもよく;
Vが、S又はOから選択され;
Zが、アリール、ヘテロアリール、多環式芳香族又は多環式ヘテロ芳香から選択され;
式1の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
Xが、メチル、エチル、メチル−d3、エチル−d5、又は2−ヒドロキシエチルから選択され;
Yが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル又は(S)−1−ヒドロキシエチルから選択され;
R1が、H、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;
R2が、H、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;
R3が、H、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;
R4が、Hであり;
R5及びR6が、同一か又は異なっていて、H又はC1−6−アルキルから独立して選択されるが、両方ともが水素ではなく、又は、R5及びR6が、それらが結合している炭素と共にC3−6−炭素環又はヘテロ環を形成してもよく;
Vが、S又はOから選択され;
Zが、アリール、ヘテロアリール、多環式芳香族又は多環式ヘテロ芳香から選択され;
式1の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
Xが、メチル、エチル、メチル−d3又はエチル−d5から選択され;
Yが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル又は(S)−1−ヒドロキシエチルから選択され;
R1が、H、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;
R2が、H、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;
R3が、H、F、Cl、Br又はシアノから選択され;
R4が、Hであり;
R5及びR6が、同一か又は異なっていて、H又はC1−6−アルキルから独立して選択されるが、両方ともが水素ではなく、又は、R5及びR6が、それらが結合している炭素と共にC3−6−炭素環又はヘテロ環を形成してもよく;
Vが、Oであり;
Zが、2,5−二置換フェニル、2−置換ナフタレン−1−イル、2,5−二置換−ナフタレン−1−イル、2,6−二置換−ナフタレン−1−イル、2,7−二置換−ナフタレン−1−イル、5−置換−ナフタレン−1−イル、1−置換−1H−インダゾール−3−イル、ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル、4−キノリニル、5−キノリニル、3−置換キノリン−4−イル、1,2−二置換インドール−3−イル、1,6−二置換−1H−インダゾール−3−イル、1−置換−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン−4−イル、1,6−1H−キノリン−2−オン−4−イル、2−置換−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル、2−(4−メチル−インドール−1−イル)−ベンゾニトリル、1−置換インドール−4−イルから選択される;
式1の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
Xが、メチル、エチル、メチル−d3又はエチル−d5から選択され;
Yが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル又は(S)−1−ヒドロキシエチルから選択され;
R1が、H、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;
R2が、H、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;
R3が、H、F、Cl、Br又はシアノから選択され;
R4が、Hであり;
R5及びR6が、メチル又はHであるが、両方とも水素ではなく;
Vが、Oであり;
Zが、5−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル、6−ブロモ−2−(d3−メトキシ)−ナフタレン−1−イル、6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イル、3−メトキシ−キノリン−4−イル、キノリン−4−イル、2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ナフタレン−1−イル、2−ジフルオロメトキシ−ナフタレン−1−イル、
から選択される;
式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
Xが、メチル、エチル、メチル−d3又はエチル−d5から選択され;
Yが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル又は(S)−1−ヒドロキシエチルから選択され;
R1が、H、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;
R2が、H、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;
R3が、H、F、Cl、Br又はシアノから選択され;
R4が、Hであり;
R5及びR6は共に
又は
から選択される環を形成し
Vが、Oであり;
Zが、5−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル、6−ブロモ−2−(d3−メトキシ)−ナフタレン−1−イル、6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イル、3−メトキシ−キノリン−4−イル、キノリン−4−イル、2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ナフタレン−1−イル、2−ジフルオロメトキシ−ナフタレン−1−イル、
から選択される;
式1の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
Xが、メチル、エチル、メチル−d3又はエチル−d5から選択され;
Yが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル又は(S)−1−ヒドロキシエチルから選択され;
R1が、H、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;
R2が、H、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;
R3が、H、F、Cl、Br又はシアノから選択され;
R4が、Hであり;
R5が、
であり
R6が、
であり
Vが、Oであり;
Zが、5−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル、6−ブロモ−2−(d3−メトキシ)−ナフタレン−1−イル、6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イル、3−メトキシ−キノリン−4−イル、キノリン−4−イル、2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ナフタレン−1−イル、2−ジフルオロメトキシ−ナフタレン−1−イル、
から選択される;
式1の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
Xが、メチル、エチル、メチル−d3又はエチル−d5から選択され;
Yが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル又は(S)−1−ヒドロキシエチルから選択され;
R1が、H、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;
R2が、H、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;
R3が、H、F、Cl、Br又はシアノから選択され;
R4が、Hであり;
R5が、
であり
R6が、
であり
Vが、Oであり;
Zが、5−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル、6−ブロモ−2−(d3−メトキシ)−ナフタレン−1−イル、6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イル、3−メトキシ−キノリン−4−イル、キノリン−4−イル、2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ナフタレン−1−イル、2−ジフルオロメトキシ−ナフタレン−1−イル、
から選択される;
式1の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3S)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,1’−シクロヘキサン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
6−メトキシ−5−(((S)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−5(4H)−イル)メチル)−2−ナフトエ酸トリフルオロアセテート;
6−メトキシ−5−(((S)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−5(4H)−イル)メチル)−N−(メチルスルホニル)−2−ナフタミドトリフルオロアセテート;
(R)−N−[(S)−5−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−(5−ベンジル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イル)−2−メチルアミノプロパンアミド塩酸塩;
N−(5−ベンジル1,1,4トリオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イル)−2−(S)−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
N−(5−(4−フェニル−ブチル)−1,1,4トリオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イル)−2−(S)−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
N−(5−ビフェニル−3−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イル)−2−(S)−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3R)−8,9ジフルオロ−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3S)−8,9ジフルオロ−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3R)−9−フルオロ−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3S)−9−フルオロ−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩、及び
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3R)−9−フルオロ−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)ブタンアミド塩酸塩。
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3S)−9−フルオロ−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)ブタンアミド塩酸塩;
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3S)−8−フルオロ−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3S)−8−フルオロ−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)ブタンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−N−(5−((3−メトキシキノリン−N−オキシド−4−イル)メチル)−(3S)−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3S)−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチル−d3−アミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−(メトキシ−d3)−ナフタレン−1−イル)メチル)−(3S)−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチル−d3−アミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(R)−N−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−アミノプロパン;
(S)−N−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−アミノプロパン;
(S)−N−{(R)−9−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−アセチルアミノ]−5−ナフタレン−1−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
1−アセチル−ピペリジン−4−カルボン酸[(R)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−5−ナフタレン−1−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−9−イル]−アミド、及び
5−オキソ−ヘキサン酸[(R)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−5−ナフタレン−1−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−9−イル]−アミド塩酸塩。
3,4,5−トリメトキシ−N−[(R)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−5−ナフタレン−1−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−9−イル]−ベンズアミド塩酸塩;
6−オキソ−ヘプタン酸[(R)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−5−ナフタレン−1−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−9−イル]−アミド塩酸塩;
(S)−N−((R)−9−アミノ−5−ナフタレン−1−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
N−[(R)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−5−ナフタレン−1−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−9−イル]−ベンズアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−9−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテート;
(S)−N−[(S)−9−(6−シクロプロピル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテート;
メチル6−メトキシ−5−(((S)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)メチル)−2−ナフトエ酸トリフルオロアセテート;
6−メトキシ−5−(((S)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)メチル)−2−ナフトエ酸トリフルオロアセテート;
6−メトキシ−7−[(S)−7−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−
8−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミド;
4−({6−メトキシ−7−[(S)−7−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボニル}−アミノ)−酪酸トリフルオロアセテート;
6−メトキシ−7−[(S)−7−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸ジメチルアミドトリフルオロアセテート、及び
(S)−N−[(S)−9−(7−ブロモ−3−メトキシ−ナフタレン−2−イルメチル)−3−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテート。
(2S,3R)−2−アミノ−N−[(S)−9−(7−ブロモ−3−メトキシ−ナフタレン−2−イルメチル)−3−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−3−ヒドロキシ−ブチルアミドトリフルオロアセテート;
(2S,3S)−2−アミノN−[(S)−9−(7−ブロモ−3−メトキシ−ナフタレン−2−イルメチル)−3−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−3−ヒドロキシ−ブチルアミドトリフルオロアセテート;
(S)−N−((2S,3S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2,8−ジメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミドトリフルオロアセテート;
メチル5−(((2S,3S)−2,8ジメチル−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)メチル)−6−メトキシ−2−ナフトエ酸トリフルオロアセテート;
(2S,3S)−2−アミノN−[(6S,7S)−9−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−3,6−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−3−ヒドロキシ−ブチルアミドトリフルオロアセテート;
(S)−N−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミドトリフルオロアセテート;
(S)−N−[(6S,7S)−9−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−6−メチル−8−オキソ−2−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテート;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)9−(2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−5−(2−クロロベンジル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−(3−クロロベンジル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−(4−クロロベンジル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−カルボン酸トリフルオロアセテート、及び
3−{[(S)9−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−7−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸トリフルオロアセテート。
4−({[(S)9−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−7−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−4−カルボニル]−アミノ}−メチル)−安息香酸メチルエステル;
(S)−5−((6−カルボキシ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−カルボン酸トリフルオロアセテート;
5−(((S)−9−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)カルバモイル)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)メチル)−6−メトキシ−2−ナフトエ酸トリフルオロアセテート;
S)−5−((4−ブロモナフタレン−1−イル)メチル)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−カルボン酸トリフルオロアセテート;
(S)−N−((S)−5−((4−ブロモナフタレン−1−イル)メチル)−9−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−((4−ブロモナフタレン−1−イル)メチル)−9−(4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−カルボニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−((2−クロロ−1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−4−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−((2−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−[(S)−9−(1−ベンゼンスルホニル−2−クロロ−1H−インドール−3−イルメチル)−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−5−((6−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−[(S)−9−(1−ベンジル−2−クロロ−1H−インドール−3−イルメチル)−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド、及び
(S)−N−((S)−5−((1−エチル−2−オキソインドリン−4−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド。
(S)−2−アミノ−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−((2−シアノ−1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミドトリフルオロアセテート;
(S)−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(オキセタン−3−イルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(エチル−d5−アミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−6−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]
[1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(エチルアミノ)プロパンアミド;
S)−N−((S)−5−((6−ブロモ−1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミドトリフルオロアセテート;
(S)−N−((S)−5−((2−シアノ−1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−N−((2S,3S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−2−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(エチルアミノ)プロパンアミドトリフルオロアセテート;
(S)−N−((R)−5−((2−シアノ−1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イル)−2−(エチルアミノ)プロパンアミド、及び
(S)−N−((2S,3S)−5−((2−シアノ−1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−2−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド。
(S)−N−((2S,3S)−5−((2−シアノ−1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−2−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(エチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−8−ブロモ−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミドトリフルオロアセテート;
(S)−N−((S)−8−シアノ−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート;
3−シアノ−4−(3−(((2S,3S)−2−メチル−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)メチル)−1H−インダゾール−1−イル)安息香酸トリフルオロアセテート;
3−シアノ−N−エチル−4−(3−(((2S,3S)−2−メチル−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)メチル)−1H−インダゾール−1−イル)ベンズアミドトリフルオロアセテート;
(S)−N−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)ブタンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ブタンアミドトリフルオロアセテート;
(S)−N−((S)−5−(ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルメチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−5−((2−(ジフルオロメトキシ)ナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(S)−N−((R)−5−((2−(ジフルオロメトキシ)ナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−5−((6−ブロモ−2メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−9−フルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩、及び
(S)−N−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩。
(S)−2−(メチルアミノ)−N−((S)−5−((2−メチルナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)プロパンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−5−(ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルメチル)−4−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−9−ブロモ−5−((2−メチルナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(S)−5−((2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−カルボン酸トリフルオロアセテート、及び
(S)−N−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−9−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩。
別の態様において、本発明は、R4がH又はC1−6アルキルである、式1の化合物に関する。
の式中:
Xが、C1−6−アルキル、アリール−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル−C1−6−アルキル又はC2−6−アルキニル−C1−6−アルキルから選択され;Yが、C1−6−アルキル又はC3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキルから選択され;R1が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アリール、アリール−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、アシル、OR7、SR7、NR8R9、N−アシル、N−スルホニル、シアノ又はSO2R10から選択され;R2が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アリール、アリール−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、アシル、OR7、SR7、NR8R9、N−アシル、N−スルホニル、シアノ又はSO2R10から選択され;R3が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アリール、アリール−C1−6−アルキル、C3−7− シクロアルキル−C1−6−アルキル、アシル、OR7、SR7、NR8R9、N−アシル、N−スルホニル、シアノ又はSO2R10から選択され;R4が、H又はC1−6−アルキルから選択され;R5及びR6が、同一か又は異なっていて、H、C1−6−アルキル、アリール又はC3−7−シクロアルキルから独立して選択され、又は、R5及びR6が、それらが結合する炭素と共に、R5及びR6は両方ともが水素ではないという条件でC4−7炭素環又はヘテロ環を形成してもよく;Vが、S又はOから選択され;Zが、アリール、ヘテロアリール、多環芳香族、多環式ヘテロ芳香族、混合アリール及び非アリール多環又は混合アリール及び非アリールポリヘテロから選択され;R7が、C1−6−アルキル、アリール、ヘテロアリール又はスルホニルから選択され;R8及びR9が、同一か又は異なっていて、H、C1−6−アルキル、アリール、アリール−C1−6−アルキル又はヘテロアリール−C1−6−アルキルから独立して選択され;R10が、C1−6−アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はアリール−C1−6−アルキルから選択される;
式IIの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
の式中:
Xが、C1−6−アルキル、アリール−C1−6−アルキル又はC3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキルから選択され;Yが、C1−6−アルキル又はC3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキルから選択さ;R1が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アシル、OR7、N−アシル、N−スルホニル、シアノ又はSO2R10から選択され;R2が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アシル、OR7、N−アシル、N−スルホニル、シアノ又はSO2R10から選択され;R3が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アシル、OR7、N−アシル、N−スルホニル、シアノ又はSO2R10から選択され;R4は、H又はC1−6−アルキルから選択され;R5及びR6が、同一か又は異なっていて、H又はC1−6−アルキルから独立して選択されるが、両方ともが水素ではなく、又は、R5及びR6が、それらが結合している炭素と共にC3−6−炭素環又はヘテロ環を形成してもよく、Vが、S又はOから選択され;Zが、アリール、ヘテロアリール、多環式芳香族又は多環式ヘテロ芳香から選択され;R7が、C1−6−アルキル、アリール、ヘテロアリール又はスルホニルから選択され;R10が、C1−6−アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はアリール−C1−6−アルキルから選択される;
式IIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
式中:
Xが、メチル、エチル、メチル−d3、エチル−d5、n−プロピル;i−プロピル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はオキセタン−3−イルから選択され;
Yが、メチル、エチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、(S)−1−ヒドロキシエチル又は(R)−1−ヒドロキシエチルから選択され;R1が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アシル、OR7、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;R2が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アシル、OR7、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;R3が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アシル、OR7、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;R4が、H又はC1−6−アルキルから選択され;R5及びR6が、同一か又は異なっていて、H又はC1−6−アルキルから独立して選択されるが、両方ともが水素ではなく、又は、R5及びR6が、それらが結合している炭素と共にC3−6−炭素環又はヘテロ環を形成してもよく;Vが、S又はOから選択され;Zが、アリール、ヘテロアリール、多環式芳香族又は多環式ヘテロ芳香から選択され;R7が、C1−6−アルキル、アリール、ヘテロアリール又はスルホニルから選択される;
式IIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
式中:
Xが、メチル、エチル、メチル−d3、エチル−d5、2−ヒドロキシエチルから選択され;Yが、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル又は(S)−1−ヒドロキシエチルから選択され;R1が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アシル、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;R2が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アシル、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;R3が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アシル、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;R4が、H、メチル又はエチルから選択され;R5及びR6が、同一か又は異なっていて、H又はC1−6−アルキルから独立して選択されるが、両方ともが水素ではなく、又は、R5及びR6が、それらが結合している炭素と共にC3−6−炭素環又はヘテロ環を形成してもよく;Vが、S又はOから選択され;Zが、アリール、ヘテロアリール、多環式芳香族又は多環式ヘテロ芳香から選択される;
式IIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
式中:
Xが、メチル、エチル、メチル−d3、エチル−d5、2−ヒドロキシエチルから選択され;Yが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル又は(S)−1−ヒドロキシエチルから選択され;R1が、H、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;R2が、H、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;R3が、H、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;R4は、Hであり;R5及びR6が、同一か又は異なっていて、H又はC1−6−アルキルから独立して選択されるが、両方ともが水素ではなく、又は、R5及びR6が、それらが結合している炭素と共にC3−C6炭素環又はヘテロ環を形成してもよく;Vが、S又はOから選択され;Zが、アリール、ヘテロアリール、多環式芳香族又は多環式ヘテロ芳香から選択される;
式IIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
式中:
Xが、メチル、エチル、メチル−d3又はエチル−d5から選択され;Yが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル又は(S)−1−ヒドロキシエチルから選択され;R1が、H、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;R2が、H、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;R3が、H、F、Cl、Br又はシアノから選択され;R4は、Hであり;R5及びR6が、同一か又は異なっていて、H又はC1−6−アルキルから独立して選択されるが、両方ともが水素ではなく、又は、R5及びR6が、それらが結合している炭素と共にC3−6−炭素環又はヘテロ環を形成してもよく;Vが、Oであり;Zが、2,5−二置換フェニル、2−置換−ナフタレン−1−イル、2,5−二置換−ナフタレン−1−イル、2,6−二置換−ナフタレン−1−イル、2,7−二置換−ナフタレン−1−イル、5−置換−ナフタレン−1−イル、1−置換−1H−インダゾール−3−イル、ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル、4−キノリニル、5−キノリニル、3−置換−キノリン−4−イル、1,2−二置換−インドール−3−イル、1,6−二置換−1H−インダゾール−3−イル、1−置換−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン−4−イル、1,6−1H−キノリン−2−オン−4−イル、2−置換−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル、2−(4−メチル−インドール−1−イル)−ベンゾニトリル又は1−置換−インドール−4−イルから選択される;
式IIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
式中:
Xが、メチル、エチル、メチル−d3又はエチル−d5から選択され;Yが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル又は(S)−1−ヒドロキシエチルから選択され;R1が、H、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;R2が、H、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;R3が、H、F、Cl、Br又はシアノから選択され;R4が、Hであり;R5及びR6は、メチル又はHであるが、両方ともが水素ではなく;Vが、Oであり;Zが、5−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル、6−ブロモ−2−(d3−メトキシ)−ナフタレン−1−イル、6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イル、3−メトキシ−キノリン−4−イル、キノリン−4−イル、2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ナフタレン−1−イル、2−ジフルオロメトキシ−ナフタレン−1−イル、
から選択される
式IIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
式中:
Xが、メチル、エチル、メチル−d3又はエチル−d5から選択され;Yが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル又は(S)−1−ヒドロキシエチルから選択され;R1が、H、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;R2が、H、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;R3が、H、F、Cl、Br又はシアノから選択され;R4が、Hであり;R5及びR6は共に
又は
から選択される環を形成し、VがOであり;Zが、5−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル、6−ブロモ−2−(d3−メトキシ)−ナフタレン−1−イル、6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イル、3−メトキシ−キノリン−4−イル、キノリン−4−イル、2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ナフタレン−1−イル、2−ジフルオロメトキシ−ナフタレン−1−イル、
から選択される、
式IIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
式中:
Xが、メチル、エチル、メチル−d3又はエチル−d5から選択され;Yが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル又は(S)−1−ヒドロキシエチルから選択され;R1が、H、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;R2が、H、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;R3が、H、F、Cl、Br又はシアノから選択され;R4が、Hであり;R5が、
であり;R6が、
であり、Vが、Oであり;Zが、5−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル、6−ブロモ−2−(d3−メトキシ)−ナフタレン−1−イル、6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イル、3−メトキシ−キノリン−4−イル、キノリン−4−イル、2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ナフタレン−1−イル、2−ジフルオロメトキシ−ナフタレン−1−イル、
から選択される、
式IIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
式中:
Xがメチル、エチル、メチル−d3又はエチル−d5から選択され;Yがメチル、エチル、ヒドロキシメチル又は(S)−1−ヒドロキシエチルから選択され;R1がH、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;R2がH、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;R3がH、F、Cl、Br又はシアノから選択され;R4がHであり;R5が
であり、R6が
であり、VがOであり;Zが5−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル、6−ブロモ−2−(d3−メトキシ)−ナフタレン−1−イル、6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イル、3−メトキシ−キノリン−4−イル、キノリン−4−イル、2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ナフタレン−1−イル、2−ジフルオロメトキシ−ナフタレン−1−イル、
から選択される、
式IIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3S)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,1’−シクロヘキサン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
6−メトキシ−5−(((S)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−5(4H)−イル)メチル)−2−ナフトエ酸トリフルオロアセテート;
6−メトキシ−5−(((S)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−5(4H)−イル)メチル)−N−(メチルスルホニル)−2−ナフタミドトリフルオロアセテート;
(R)−N−[(S)−5−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−(5−ベンジル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イル)−2−メチルアミノプロパンアミド塩酸塩;
N−(5−ベンジル1,1,4トリオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イル)−2−(S)−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
N−(5−(4−フェニル−ブチル)−1,1,4トリオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イル)−2−(S)−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
N−(5−ビフェニル−3−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イル)−2−(S)−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3R)−8,9ジフルオロ−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3S)−8,9ジフルオロ−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3R)−9−フルオロ−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3S)−9−フルオロ−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3R)−9−フルオロ−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)ブタンアミド塩酸塩;
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3S)−9−フルオロ−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)ブタンアミド塩酸塩;
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3S)−8−フルオロ−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3S)−8−フルオロ−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)ブタンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−N−(5−((3−メトキシキノリン−N−オキシド−4−イル)メチル)−(3S)−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3S)−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチル−d3−アミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−(メトキシ−d3)−ナフタレン−1−イル)メチル)−(3S)−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチル−d3−アミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(R)−N−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−アミノプロパン;
(S)−N−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−アミノプロパン;
(S)−N−{(R)−9−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−アセチルアミノ]−5−ナフタレン−1−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
1−アセチル−ピペリジン−4−カルボン酸[(R)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−5−ナフタレン−1−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−9−イル]−アミド
5−オキソ−ヘキサン酸[(R)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−5−ナフタレン−1−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−9−イル]−アミド塩酸塩;
3,4,5−トリメトキシ−N−[(R)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−5−ナフタレン−1−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−9−イル]−ベンズアミド塩酸塩;
6−オキソ−ヘプタン酸[(R)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−5−ナフタレン−1−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−9−イル]−アミド塩酸塩;
(S)−N−((R)−9−アミノ−5−ナフタレン−1−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
N−[(R)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−5−ナフタレン−1−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−9−イル]−ベンズアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−9−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテート;
(S)−N−[(S)−9−(6−シクロプロピル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−メチルミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテート;
メチル6−メトキシ−5−(((S)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)メチル)−2−ナフトエ酸トリフルオロアセテート;
6−メトキシ−5−(((S)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)メチル)−2−ナフトエ酸トリフルオロアセテート;
6−メトキシ−7−[(S)−7−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミド;
4−({6−メトキシ−7−[(S)−7−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボニル}−アミノ)−酪酸トリフルオロアセテート;
6−メトキシ−7−[(S)−7−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸ジメチルアミドトリフルオロアセテート;
(S)−N−[(S)−9−(7−ブロモ−3−メトキシ−ナフタレン−2−イルメチル)−3−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテート;
(2S,3R)−2−アミノ−N−[(S)−9−(7−ブロモ−3−メトキシ−ナフタレン−2−イルメチル)−3−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−3−ヒドロキシ−ブチルアミドトリフルオロアセテート;
(2S,3S)−2−アミノN−[(S)−9−(7−ブロモ−3−メトキシ−ナフタレン−2−イルメチル)−3−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−3−ヒドロキシ−ブチルアミドトリフルオロアセテート;
(S)−N−((2S,3S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2,8−ジメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミドトリフルオロアセテート;
メチル5−(((2S,3S)−2,8ジメチル−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)メチル)−6−メトキシ−2−ナフトエ酸トリフルオロアセテート;
(2S,3S)−2−アミノN−[(6S,7S)−9−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−3,6−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−3−ヒドロキシ−ブチルアミドトリフルオロアセテート;
(S)−N−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミドトリフルオロアセテート;
(S)−N−[(6S,7S)−9−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−6−メチル−8−オキソ−2−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテート;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)9−(2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−5−(2−クロロベンジル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−(3−クロロベンジル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−(4−クロロベンジル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−カルボン酸トリフルオロアセテート;
3−{[(S)9−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−7−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸トリフルオロアセテート;
4−({[(S)9−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−7−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−4−カルボニル]−アミノ}−メチル)−安息香酸メチルエステル;
(S)−5−((6−カルボキシ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−カルボン酸トリフルオロアセテート;
5−(((S)−9−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)カルバモイル)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)メチル)−6−メトキシ−2−ナフトエ酸トリフルオロアセテート;
S)−5−((4−ブロモナフタレン−1−イル)メチル)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−カルボン酸トリフルオロアセテート;
(S)−N−((S)−5−((4−ブロモナフタレン−1−イル)メチル)−9−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−((4−ブロモナフタレン−1−イル)メチル)−9−(4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−カルボニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−((2−クロロ−1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−4−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−((2−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−[(S)−9−(1−ベンゼンスルホニル−2−クロロ−1H−インドール−3−イルメチル)−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−5−((6−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−[(S)−9−(1−ベンジル−2−クロロ−1H−インドール−3−イルメチル)−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−5−((1−エチル−2−オキソインドリン−4−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−2−アミノ−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−((2−シアノ−1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミドトリフルオロアセテート;
(S)−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(オキセタン−3−イルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(エチル−d5−アミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−6−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(エチルアミノ)プロパンアミド;
S)−N−((S)−5−((6−ブロモ−1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミドトリフルオロアセテート;
(S)−N−((S)−5−((2−シアノ−1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−N−((2S,3S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−2−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(エチルアミノ)プロパンアミドトリフルオロアセテート;
(S)−N−((R)−5−((2−シアノ−1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イル)−2−(エチルアミノ)プロパンアミド
(S)−N−((2S,3S)−5−((2−シアノ−1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−2−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((2S,3S)−5−((2−シアノ−1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−2−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(エチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−8−ブロモ−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミドトリフルオロアセテート;
(S)−N−((S)−8−シアノ−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート;
3−シアノ−4−(3−(((2S,3S)−2−メチル−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)メチル)−1H−インダゾール−1−イル)安息香酸トリフルオロアセテート;
3−シアノ−N−エチル−4−(3−(((2S,3S)−2−メチル−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)メチル)−1H−インダゾール−1−イル)ベンズアミドトリフルオロアセテート;
(S)−N−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)ブタンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ブタンアミドトリフルオロアセテート;
(S)−N−((S)−5−(ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルメチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−5−((2−(ジフルオロメトキシ)ナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(S)−N−((R)−5−((2−(ジフルオロメトキシ)ナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−5−((6−ブロモ−2メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−9−フルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(S)−2−(メチルアミノ)−N−((S)−5−((2−メチルナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)プロパンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−5−(ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルメチル)−4−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−9−ブロモ−5−((2−メチルナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(S)−5−((2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−カルボン酸トリフルオロアセテート
及び
(S)−N−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−9−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩、の化合物に関する。
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−イル−1−メトキシナフタレン)メチル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,3’−オキセタン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート;
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−イル−1−メトキシナフタレン)メチル)−2−(メトキシメチル)−2−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(2S,3S)−2−アミノ−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−3−ヒドロキシブタンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−5−((3−メトキシキノリン−4−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3Hスピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(S)−2−(メチルアミノ)−N−((S)−4−オキソ−5−(キノリン−4−イルメチル)−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3Hスピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)プロパンアミド二塩酸塩;
(S)−2−(メチルアミノ)−N−((S)−4−オキソ−5−((2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ナフタレン−1−イル)メチル)−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)プロパンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−5−((2−クロロ−1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−((2−シアノ−1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミドトリフルオロアセテート;
(S)−N−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ブタンアミドトリフルオロアセテート;
(S)−N−((S)−5−((2−(ジフルオロメトキシ)ナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(エチル−d5−アミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−6−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(エチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−((2−シアノ−1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−N−((2S,3S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−2−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(エチルアミノ)プロパンアミドトリフルオロアセテート;
(S)−N−((2S,3S)−5−((2−シアノ−1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−2−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((2S,3S)−5−((2−シアノ−1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−2−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(エチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−8−シアノ−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート、及び
3−シアノ−N−エチル−4−(3−(((2S,3S)−2−メチル−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)メチル)−1H−インダゾール−1−イル)ベンズアミドトリフルオロアセテート、の化合物である。
本明細書で使用される場合、以下の用語は以下の定義を有するものとする。
(即ち、本発明の化合物又はその薬学的組成物)の洗練された見栄え(elegant presentation)を提供するか、又は医薬製品(即ち、医薬)の製造を補助するための既知の添加剤を含んでいてもよい。
本発明における化合物(一般式1の化合物)は、スキーム1に示す一般的な反応スキームを用いて調製され得る。
工程1:PG1が合成シークエンスの残りで使用される反応条件に対して、2−アミンNを不活性化させる基であり、PG2が合成シークエンスの残りで使用される反応条件に対して、2−アミンNを不活性化させる任意の基であり、PG3が合成シークエンスの残りに使用される反応条件に対して、カルボン酸を不活性させる任意の基である、一般式2の適切に保護された2−アミノ−3−ヒドロキシプロピオン酸又は2−アミノ−3−チオプロピオン酸、及び一般式3の置換又は非置換の1−フルオロ−2−ニトロベンゼンは、一般式(4)の生成物を得るため、十分な時間、適切な溶媒中に適切な温度で塩基と反応し得る。塩基は、無機、例えば、NaH、Na2CO3を又はCs2CO3、又は有機、例えば、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドであり得る。溶媒は、塩基及び温度などの他の反応条件と適合するように選択され、限定されないが、例えば、THF又はDMFが含まれる。この反応に適した温度は、約−40℃〜約150℃の範囲であり得る。保護基PG1、PG2及びPG3についての好ましい選択は、有機化学の教科書(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greeneら)を参照して化学文献の原典によってなされてよく、又は有機合成分野の当業者には一般的に知られているであろう。特に、2−アミンNがPG1により単一で保護されている場合、カルバメートベースの保護基、例えばtert−ブチルオキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルが好ましい。2−アミンNがPG1及びPG2の2つに保護される場合、アリールアルキルベースの保護基、例えばベンジル又は4−メトキシベンジルが好ましい。PG1単独、又はPG2を伴ったPG1のための他のアミン保護基もまた効果的であり得る。PG3は、H、又はアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、tert−ブチル基であり得る。
4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル
工程1:0℃のDMF(25mL)中のNaH(鉱油中60%、2.88g、72mmol)の懸濁液に、DMF(25mL)中の(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸(7g、34mmol)を添加した。2時間後、DMF(25mL)中で1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(5.29g、37.5mmol)を添加し、得られた混合物を0℃で3時間撹拌した。混合物を1NのHClでpH5.0に酸性化し、EtOAcで抽出し、氷/H2O(200mL)中に注ぎ入れた。混合抽出物を、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2−ニトロ−フェノキシ)−プロピオン酸(10.9g、97%)を得た。
4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル(2g、7.19mmol、当量:1.00)の溶液に、DCM(16.7mL)中で0℃のトリフルオロ酢酸(TFA、16.4g、10.7mL、144mmol、当量:20.00)を添加した。1時間後、混合物を濃縮し、残留物を5mLのEt2Oでトリチュレートし、ガム状のペンタン35mlを得た。溶液を除去し、このガム状の残留物質を乾燥させ、ピンク色の泡状物として、表題化合物(2.1g)を得、これを精製せずに使用した。
−3−イルアミノ)プロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
DMF(5ml)中の(S)−3−アミノ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オントリフルオロアセテート(500mg、1.71mmol、当量:1.00)、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパン酸(348mg、1.71mmol、当量:1.00)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU、682mg、1.8mmol、当量:1.05)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT・H2O、243mg、1.8mmol、当量:1.05)の混合物にN、N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、553mg、4.28mmol、当量:2.50)を添加した。混合物を45分間撹拌し、50mLのEtOAcで希釈して、H2O、2%のKHSO4、5%のNaHCO3及び5%の食塩水で洗浄した。有機溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄褐色の泡状物として表題化合物(525mg、84%)を得、これを精製せずに使用した。
工程1:DMF(15mL)中のNaHの懸濁液(鉱油中60%、1.48g、36.9mmol、当量:2.10)を0℃に冷却し、DMF(15mL)中の(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸(3.61g、17.6mmol、当量:1.00)を15分かけて滴下した。混合物を0℃で30分間、室温(RT)で30分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、DMF(15mL)中のメチル2−フルオロ−3−ニトロ安息香酸(3.5g、17.6mmol、当量:1.00)を10分間かけて滴下した。2.5時間後、混合物を氷冷H2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。混合抽出物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して残留物を得、クロマトグラフィーにより精製し、黄色泡状物として、2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−カルボキシ−エトキシ)−3−ニトロ安息香酸メチルエステル(4.3g、50%)を得た。
工程1:(2S,3R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシ酪酸及びNaH(鉱油中60%)の混合物を30分間0℃で、1時間室温で撹拌し、0℃に冷却した以外は、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2−ニトロ−フェノキシ)−プロピオン酸の調製について記載した方法と同様の方法で、(2S,3R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシ酪酸(4.99g)及び1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(3.22g)を(2S,3R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2−ニトロ−フェノキシ)−酪酸(3.6g、53%)に変換し、黄色の泡状物として得た。
DCM(11.2mL)において、0℃で、(2R、3S)−2−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(0.65g、2.22mmol、当量:1.00)の溶液に、TFA(12.7g、8.26mL、111mmol、当量:50.00)を添加した。1時間後、混合物を濃縮し、残留物を50mLのDCMに溶解し、飽和NaHCOで洗浄した。NaHCO3の混合物をDCMで抽出し、混合抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の泡状物として表題化合物(0.42g、96%)を得、これを精製せずに使用した。
混合物を1.5時間撹拌し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した以外は、メチル((S)−1−オキソ−1−((S)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)プロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルの調製について記載した方法と同様の方法で、(2R、3S)−3−アミノ−2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]−オキサゼピン−4(5H)−オン(420mg、2.19mmol)を表題化合物(505mg、61%)に変換し、白色の泡状物として得た。
DMF(20mL)において、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−メチル(S)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−カルボキシレート(1g、2.97mmol、当量:1.00)及び6−ブロモ−1−(クロロメチル)−2−メトキシナフタレン(866mg、3.03mmol、当量:1.02)の溶液にCs2CO3(1.02g、3.12mmol、当量:1.05)及びNaI(446mg、2.97mmol、当量:1.0)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。その後、50℃に加熱した。
75分後、混合物を室温まで冷却し、1/1のEtOAc/H2Oで希釈した。水層をEtOAcで抽出し、及び混合有機相をH2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の泡状物として、(S)−メチル5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−カルボキシレート(1.35g、75%)を得た。
工程1:(S)−3−アミノ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オントリフルオロアセテートの調製について記載した方法と同様の方法で、(S)−メチル5−((6−ブロモが−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−カルボキシレート(652mg、1.11mmol)を、(S)−メチル3−アミノ−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−カルボキシレートトリフルオロアセテート(660mg、99%)に変換し、これを精製せずに使用した。
LiOH・H2O(31.3mg、746μmol、当量:2.5)及びH2O(1.00mL)をMeOH(6.0mL)中の(S)−メチル5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−3−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−カルボキシレート(200mg、298μmol、当量:1.00)の溶液に加え、混合物を50℃に加熱した。90分後、混合物をH2Oで希釈し、Et2Oで抽出し、濃縮した。混合したEt2O抽出物は、5%のNaHCO3で抽出した。混合した水性混合物を、1NのHClでpH2.0に酸性化し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、混合有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、オフホワイトの泡状物として、表題化合物(180mg、91%)を得、これを精製せずに使用した。
工程1:0.01当量のNaIを使用し、混合物を2時間、室温で45分間撹拌したことを除き、(S)−メチル5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−カルボキシレートについて記載した方法と同様の方法で、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−メチル(S)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−カルボキシレート(349mg、1.04mmol、当量:1.00)及び1−ブロモ−4−(ブロモメチル)ナフタレン(311mg、1.04mmol、当量:1.0)を(S)−メチル5−((4−ブロモナフタレン−1−イル)メチル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−カルボキシレート(519mg、90%)に変換し、白色の泡状物として得た。
工程1:DMF(90mL)中において0℃で、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸(5.5g、26.8mmol、当量:1.00)を溶解し、NaH(鉱油60%、2.57g、64.3mmol、当量:2.4)を少量ずつ添加した。混合物を30分間撹拌し、DMF(10mL)において、2−フルオロ−4−メチル−1−ニトロベンゼン(4.16g、26.8mmol、当量:1.00)を滴下した。得られた混合物を60分間撹拌し、1.0MのKHSO4で希釈し、EtOAcで抽出した。混合有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、赤色の油状物として、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(5−メチル−2−ニトロフェノキシ)プロパン酸(7.60g、83%)を得た。
これを精製せずに使用した。
工程1:反応混合物を4時間0oCで撹拌したことを除き、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(5−メチル−2−ニトロフェノキシ)プロパン酸の調製について記載した方法と同様の方法で、(2S、3S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシブタン酸DCHA(2.0g、5.00mmol)及び2−フルオロ−4−メチル−1−ニトロベンゼン(1.55g、9.99mmol)を(2S、3S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(5−メチル−2−ニトロ−フェノキシ)−酪酸(0.95g、収率53.6%)に変換した。
工程3で、反応混合物を4時間撹拌し、工程4で得られた材料をヘキサンでトリチュレートしたことを除き、(S)−3−アミノ−8−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オントリフルオロアセテートの調製について記載した方法と同様の方法で、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸(4.1g、20.0mmol)及び1−フルオロ−2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(4.18g、20.0mmol)を表題化合物(1.06g)に変換し、これを精製せずに使用した。
工程1で混合物を一晩撹拌し、工程2で混合物を3時間撹拌したことを除き、(S)−3−アミノ−8−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オントリフルオロアセテートの調製について記載した方法と同様の方法で、(2S,3S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシブタン酸ジシクロヘキシルアミン塩(2.0g、5.00mmol)及び1−フルオロ−2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.04g、5.00mmol)を表題化合物(58mg)に変換し、これを精製せずに使用した。
工程3で1.2当量のEDCIを使用し、反応混合物を2時間撹拌し、工程4で混合物を1時間撹拌したことを除き、(S)−3−アミノ−8−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オントリフルオロアセテートの調製について記載した方法と同様の方法で、Et2O/ペンタンでトリチュレートして得られた物質を、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸(4.96g、24.2mmol)及び2−フルオロ−1−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(5.05g、24.2mmol)を表題化合物(1.6g)に変換し、淡黄色の固体として得た。
工程1:L−BOC−Cys−OH(1.1g、4.9mmol)、次いでCs2CO3(4.0g、12.3mmol)をDMF中の2−クロロ−1,3−ジニトロベンゼン(1.0g、4.9mmol)の溶液(25mL)に添加し、得られた混合物を15分間室温で撹拌した。反応物を0℃に冷却し、1.0NのHCl(15mL)で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を混合し、H2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2,6−ジニトロ−フェニルスルファニル)−プロピオン酸を得、精製(1.9g)をせずに使用した。
残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによりクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(560mg、59%)を得た。
工程1:0℃のジオキサン(15mL)中で((R)−9−アミノ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(560mg、1.8mmol)の溶液に塩化水素ガスを1分間バブリングし、反応物を室温まで加温した。1時間後、混合物を濃縮し、残留物をEt2Oでトリチュレートした。得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、(R)−3,9ジアミノ−2,3−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−4−オン二塩酸塩(500mg、99%)を得た。
ジオキサン/H2O(10:1、18mL)中の1−ブロモ−2−フルオロ−3−ニトロベンゼン(800mg、3.6mmol)、カリウムベンジルトリフルオロボレート(2.2g、10.9mmol)及びCs2CO3(3.6g、10.9mmol)の混合物に[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン](II)二塩化パラジウム(60mg、2mol%)を添加し、混合物を8時間100℃に加熱した。混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出し、室温まで冷却した。混合抽出物をろ過し、濃縮し、Na2SO4で乾燥させ、H2O、食塩水で洗浄した。混合抽出物をH2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
工程1:THF(40mL)中のエチル2−(ジベンジルアミノ)アセテート(4.92g、17.4mmol、当量:1.2)を、−40℃のTHF中でLDAの溶液に添加した。15分後、混合物を−78℃に冷却し、THF(10mL)中のシクロヘキサノン(1.42g、1.5mL、14.5mmol、当量:1.00)を添加した。2時間後、10mLの飽和NH4Clを添加し、混合物を室温まで加温した。2時間後、混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。混合抽出物をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、H2Oで洗浄した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物(1.63g、30%)として、2−(ベンジルアミノ)−2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸を得た。MS m/z 382.1(MH+)
工程1:2−(ベンジルアミノ)−2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸(0.70g、1.98mmol、当量:1.00)及び1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(293mg、219μl、2.08mmol、当量:1.05)をTHF(10mL)に溶解し、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(8.71mL、4.36mmol、当量:2.2)をトルエン中で0.5M加えた。1時間後、混合物を室温に冷却し、0.2mLの1−フルオロ−2−ニトロベンゼン及び追加の9mLのカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中0.5M)を添加し、混合物を90分間60℃で撹拌した。混合物をH2Oで希釈し、飽和KHSO4で酸性化し、EtOAcで抽出した。混合抽出物をH2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、明褐色の油状物(0.80g、85%)として、2−(1−(2−アミノフェノキシ)シクロヘキシル)−2−(ジベンジルアミノ)酢酸を得た。MS m/z 475.1 (MH+)
灰色の懸濁液を得、混合物を90分間65℃に加熱した。セライトを通して、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、飽和NaOAc水溶液とEt2Oに分配した。
相を分離し、有機層を、H2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、明褐色の固体(0.6365g、85%)として2−(1−(2−アミノフェノキシ)シクロヘキシル)−2−(ジベンジルアミノ)酢酸を得た。MS m/z 475.1 (MH+)。
3−アミノ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,1’−シクロヘキサン]−4(5H)−オン(0.29g、1.18mmol、当量:1.00)、BOC−N−Me−Ala−OH(287mg、1.41mmol、当量:1.2)及びTEA(357mg、492μl、3.53mmol、当量:3)DMF(10mL)と混合し、DMF(10mL)中で、HBTUの溶液(536mg、1.41mmol、当量:1.2)及びHOBT・H2O(216mg、1.41mmol、当量:1.2)を添加した。
1時間後、混合物をEtOAcで希釈し、1:1のNaHCO3/食塩水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、最初に溶出した(tert−ブチル)−(2S)−1−オキソ−1−((3R)−(4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,1’−シクロヘキサン]−3−イルアミノ))プロパン−2−イル、二番目に溶出した(tert−ブチル)−(2S)−1−オキソ−1−((3S)−(4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,1’−シクロヘキサン]−3−イルアミノ))プロパン−2−イルカルバミン酸メチルの2つのジアステレオマーを得た。各ジアステレオマーは、個別にMeCN/H2Oに溶解し、凍結乾燥し、白色の固体としてそれぞれ、(tert−ブチル)−(2S)−1−オキソ−1−((3R)−(4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,1’−シクロヘキサン]−3−イルアミノ))プロパン−2−イルカルバミン酸メチル(98.2mg)、及び(tert−ブチル)−(2S)−1−オキソ−1−((3S)−(4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]))−3−イルアミノ]−シクロヘキサンオキサゼピン−2,1’−プロパン−2−イルカルバミン酸メチル(44.1mg)のジアステレオマーを得た。
DMF(300mL)中のHBTUの溶液(43.2g、114mmol、当量:1.2)及びHOBT・H2O(17.4g、114mmol、当量:1.2)を、DMF(300mL)中の3−アミノ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−4(5H)−オン塩酸塩(27g、94.8mmol、当量:1.00)、BOC−N−Me−Ala−OH(23.1g、114mmol、当量:1.2)及びTEA(38.4mg、52.9μl、379mmol、当量:4)の混合物に添加した。18時間後、混合物を食塩水(750mL)及びEtOAcで抽出した混合物に注いだ。混合抽出物を1:1の飽和炭酸水素ナトリウム/食塩水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、明黄色の固体として、ジアステレオマー(36.2g)の混合物を得た。ジアステレオマーは、Daicel社のADカラム(5X25cm)を使用して、超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)により分離し、200mL/分で15%のMeOH/CO2、100barの背圧、220nmでの検出、及び35℃のオーブンで溶出した。カラムから溶出した最初のジアステレオマーは、オフホワイトの泡状物として表題化合物(15.29g、37%)を得た。MS m/z 434.1 (MH+).
ベンジル2,2−ジメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(0.67g、1.88mmol、当量:1.00、WO96/11940)、及び33%のHBr/HOAc(9mL、54.7mmol、当量:29)を混合し、黄色の溶液を得た。75分後、混合物を100mLのEt2Oで希釈した。生じた沈殿物を濾過により収集し、Et2Oで洗浄し、炭酸水素ナトリウム水溶液100mlを添加した。混合物はEtOAc及びDCMで抽出した。混合抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、白色固体として表題化合物を得(0.3370g、81%)、これを精製せずに使用した。MS m/z 379.0 (MH+).
3−アミノ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピン−4(5H)−オン(0.337g、1.52mmol、当量:1.00)、BOC−N−Me−Ala−OH(370mg、1.82mmol、当量:1.2)及びTEA(460mg、634μl、4.55mmol、当量:3)をDMF(5mL)と混合し、DMF(5mL)中のHBTUの溶液(690mg、1.82mmol、当量:1.2)及びHOBT・H2O(279mg、1.82mmol、当量:1.2)を添加した。15時間後、混合物をEtOAcで希釈し、1:1の飽和NaHCO3/食塩水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。(S)−1−((S)−2,2−ジメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(最初に溶出、0.241g、白色泡状物)、及び(S)−1−((R)−2,2−ジメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(二番目に溶出、0.207g、白色泡状物)の2つのジアステレオマーに分離された。
3−アミノ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン塩酸塩(1.0g、5.15mmol、当量:1.00)、BOC−N−Me−ALA−OH(1.26g、1.62mmol、当量:1.2)及びTEA(2.2mL、15.45mmol、当量:3.00)をDMF(30mL)中に溶解し、HOBT・H2O(697mg、5.14mmol、当量:1.20)及びHBTU(2.34g、6.18mmol、当量:1.20)を添加した。1時間20分後。混合物を1NのHClで希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、1NのNaOH、食塩水で洗浄し、表題化合物(1.66g、収率85%)を濃縮し、これを精製せずに使用した。
工程1:THF中で1Mの溶液(4.22mL、4.22mmol、当量:3.00)のカリウムビス(トリメチルシリル)アミドを、THF(10mL)中の2−(ジベンジルアミノ)−2−(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−酢酸の溶液に室温で添加し、混合物を15分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、2,3,4−トリフルオロニトロベンゼン(1.25g、0.83mL、7mmol、当量:5.00)を添加し、混合物を45分間0℃で撹拌した。混合物を0℃でH2Oで希釈し、室温まで温めた。pHは飽和KHSO4で約2−3に調整し、混合物をEtOAcで抽出した。混合抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、2−(ベンジルアミノ)−2−(4−(5,6−ジフルオロ−2−ニトロフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−酢酸(0.23g、収率32%)を得た。MS m/z 513.0 (MH+)
DMF(3mL)中の3−アミノ−8,9−ジフルオロ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−4−(5h)−オン(60mg、211μmol、当量:1.00)、BOC−N−Me−Ala−OH(51.5mg、253μmol、当量:1.2)及びTEA(53.4mg、74.2μl、528μmol、当量:2.5)の混合物にHOBT・H2O(38.8mg、253μmol、当量:1.2)及びHBTU(96.1mg、253μmol、当量:1.2)を添加した。2時間後、混合物をH2O/1NのHClで希釈し、EtOAcで抽出した。混合抽出物を1NのNaOH、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、(2S)−1−オキソ−1−((3R)−(8,9−ジフルオロ−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ))プロパン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(最初に溶出、40mg、40%)及び(2S)−1−オキソ−1−((3S)−(8,9−ジフルオロ−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ))プロパン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(二番目に溶出、42mg、収率42%)を得た。
工程4で混合物を一晩水素添加したことを除き、3−アミノ−8,9−ジフルオロ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−4(5H)−オンの調製について記載した方法と同様の方法で、2,3−ジフルオロニトロベンゼン(4.48g、2.98mL、28.1mmol)を、ベージュ色の固体(480mg)として、表題化合物に変換し、これを精製せずに使用した。MS m/z 266.9 (MH+)
混合物を1時間撹拌したことを除き、(2S)−1−オキソ−1−((3R)−(8,9−ジフルオロ−4−オキソ−2’、3’、4,5,5’、6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ))プロパン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル及び(2S)−1−オキソ−1−((3S)−(8,9−ジフルオロ−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ))プロパン−2−イルカルバミン酸tert−ブチルの調製について記載した方法と同様の方法で、3−アミノ−9−フルオロ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−4(5H)−オン(80mg、300μmol、当量:1.00)及びBOC−N−Me−Ala−OH(73.3mg、361μmol、当量:1.2)を、(2S)−1−オキソ−1−((3R)−(9−フルオロ−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ))プロパン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(最初に溶出、64mg、47%、MS m/z 492.0(MH+))及び(2S)−1−オキソ−1−((3S)−(9−フルオロ−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ))プロパン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(二番目に溶出、49mg、36%、MS m/z 492.0(MH+))に変換した。
混合物を1時間撹拌したことを除き、(2S)−1−オキソ−1−((3R)−(8,9−ジフルオロ−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ))プロパン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル及び(2S)−1−オキソ−1−((3S)−(8,9−ジフルオロ−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ))プロパン−2−イルカルバミン酸tert−ブチルの調製について記載した方法と同様の方法で、3−アミノ−9−フルオロ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−4(5H)−オン(80mg、300μmol、当量:1.00)及び(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)ブタン酸(78mg、361μmol、当量:1.20)を、(2S)−1−オキソ−1−((3R)−(9−フルオロ−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ))ブタン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(最初に溶出、50mg、36%、MS m/z 488.0(MH+))及び(2S)−1−オキソ−1−((3S)−(9−フルオロ−4−オキソ−2’、3’、4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ))ブタン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(二番目に溶出、40mg、36%、MS m/z 488.0(MH+))に変換した。
工程2で2.5当量のNH4Cl及び12当量のZnを使用し、工程3で混合物を6時間撹拌し、工程4で混合物を一晩水素添加したことを除き、3−アミノ−8,9−ジフルオロ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−4(5H)−オンの調製について記載した方法と同様の方法で、2,4−ジフルオロニトロベンゼン(2.69g、1.79mL、16.9mmol)を、、ベージュ色の固体(110mg)として、表題化合物に変換し、これを精製せずに使用した。
混合物を1.5時間撹拌したことを除き、(2S)−1−オキソ−1−((3R)−(8,9−ジフルオロ−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ))プロパン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル及び(2S)−1−オキソ−1−((3S)−(8,9−ジフルオロ−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ))プロパン−2−イルカルバミン酸tert−ブチルの調製について記載した方法と同様の方法で、3−アミノ−8−フルオロ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−4(5H)−1(59mg、222μmol、当量:1.00)、BOC−N−Me−Ala−OH(54.0mg、266μmol、当量:1.2)を、(2S)−1−オキソ−1−((3R)−(8−フルオロ−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ))プロパン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(最初に溶出、42mg、42%、MS m/z 474.0(M+Na+))及び(2S)−1−オキソ−1−((3S)−(8−フルオロ−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ))プロパン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(二番目に溶出、42mg、42%、MS m/z 474.0(M+Na+))に変換した。
混合物を1.5時間撹拌したことを除き、(2S)−1−オキソ−1−((3R)−(8,9−ジフルオロ−4−オキソ−2’、3’、4,5,5’、6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ))プロパン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル及び(2S)−1−オキソ−1−((3S)−(8,9−ジフルオロ−4−オキソ−2’、3’、4,5,5’、6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ))プロパン−2−イルカルバミン酸tert−ブチルの調製について記載した方法と同様の方法で、3−アミノ−8−フルオロ−2’、3’、5’、6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−4(5H)−オン(54mg、203μmol、当量:1.00)、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)ブタン酸(52.9MG、243μmol、当量:1.2)を、(2S)−1−オキソ−1−((3R)−(8−フルオロ−4−オキソ−2’、3’、4,5,5’、6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ))ブタン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(最初に溶出、40mg、42%、MS m/z 488.0(M+Na+))及び(2S)−1−オキソ−1−((3S)−(8−フルオロ−4−オキソ−2’、3’、4,5,5’、6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ))ブタン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(二番目に溶出、42mg、44%、MSのm/z 488.0(M+Na+)に変換した。
THF(40mL)中、0℃で、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(2g、10.6mmol、当量:1.00)及びヨードメタン−d3(12.3g、5.26mL、84.6mmol、当量:8.00)の混合物に水素化ナトリウム(1.27g、31.7mmol、当量:3.00)を添加し、混合物を室温で、5分間撹拌した。4時間後、混合物を水で希釈し、Et2Oで抽出した。水性混合物のpHを約2に調整し、Et2Oで抽出し、これらの混合抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、放置して固化した無色の油状物として表題化合物(2.1g、収率96%)を得、これを精製することなく使用した。
混合物を2.5時間撹拌したことを除き、(2S)−1−オキソ−1−((3R)−(8,9−ジフルオロ−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ))プロパン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル及び(2S)−1−オキソ−1−((3S)−(8,9−ジフルオロ−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ))プロパン−2−イルカルバミン酸tert−ブチルの調製について記載した方法と同様の方法で、3−アミノ−2’、3’、5’、6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−4(5H)−オン塩酸塩(80mg、281μmol、当量:1.00)、BOC−N−(メチル−d3)−Ala−OH(69.5mg、337μmol、当量:1.2)を、d3−(tert−ブチル)−(2S)−1−オキソ−1−((3R)−(4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ))プロパン−2−イルカルバミン酸メチル(最初に溶出、41mg、33%、MSのm/z459.1(M+Na+))、及びd3−(tert−ブチル)−(2S)−1−オキソ−1−((3S)−(4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ))プロパン−2−イルカルバミン酸メチル(二番目に溶出、50mg、41%、MS m/z 459.1(M+Na+))に変換した。
工程1:DMF(100ml)中で、6−ブロモ−2−ナフトール(5g、22.4mmol、当量:1.00)及びK2CO3(4.65g、33.6mmol、当量:1.5)の混合物を、ヨードメタン−d3(3.9g、1.67mL、26.9mmol、当量:1.2)に添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物をH2Oで希釈し、得られた沈殿物をEtOAcに溶解し、順次、1NのNaOH及び食塩水で洗浄し、濾過した。有機溶液をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、ベージュ色の固体(5g、93%)として、6−ブロモ−2−(d3−メトキシ)ナフトールを得、これを精製せずに使用した。
工程1:マイクロ波バイアル中の1−メチル−2−ピロリジノン中(NMP、5mL)で、2−クロロ−1H−インドール−3−カルバルデヒド(1g、5.57mmol、当量:1.00)の溶液にNaH(鉱油中60%、223mg、5.57mmol、当量:1.00)を添加した。10分後、2−フルオロベンゾニトリル(3.37g、3.02mL、27.8mmol、当量:5)を添加した。反応物を密閉し、150℃で加熱した。16時間後、混合物を飽和NH4Cl溶液で希釈し、EtOAcで抽出し、混合抽出物を濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、明褐色の固体として、2−(2−クロロ−3−ホルミル−1H−インドール−1−イル)ベンゾニトリル(120mg、8%)を得た。
工程1:DMF(12mL)中、0℃で、1H−インドール−4−カルバルデヒド(1g、6.89mmol、当量:1.00)の溶液に、NaH(鉱油中60%、303mg、7.58mmol、当量:1.1)を添加した。10分後、混合物を室温まで加温し、2分間超音波処理で処理した。2−フルオロベンゾニトリル(918mg、822μl、7.58mmol、当量:1.1)を添加し、混合物を3分間超音波処理で処理した。3時間後、混合物を飽和NH4Clで希釈し、EtOAcで抽出し、混合抽出物をH2Oで洗浄し、濃縮した。残留物をヘキサン/Et2Oでトリチュレートし、灰色の固体として、2−(4−ホルミル−1H−インドール−1−イル)ベンゾニトリル(1.2g、70.7%)を得た。
工程1:DMF(5ml)中で、2−クロロ−1H−インドール−3−カルバルデヒド(0.5g、2.78mmol)及びベンゼンスルホニルクロリド(0.39mL、3.06mmol)の溶液に、Cs2CO3(996mg、3.06mmol)を添加し、混合物を60℃に加熱した。3時間後、混合物を食塩水で希釈し、EtOAcで抽出した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として、2−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−カルバルデヒド(33mg、5%)を得た。
工程1:DCM(10mL)中で、メチルイソインドリン−4−カルボキシレート(0.5g、2.82mmol)及び塩化メシル(0.36g、3.1mmol)の溶液に、DIEA(0.438g、3.39mmol)を添加した。12時間後、混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイトの固体として、メチル2−(メチルスルホニル)イソインドリン−4−カルボキシレート(0.37g、52%)を得た。
工程1:DMF(10mL)中で、6−フルオロ−4−メチルキノリン−2(1H)−オン(135mg、0.762mmol)及びCs2CO3(248mg、0.762mmol)の懸濁液に、MeI(130mg、0.914mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、Na2CO3溶液とEtOAcに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、乾燥させ、白色固体として6−フルオロ−1,4−ジメチルキノリン−2(1H)−オン(100mg、68%)を得、これを精製せずに使用した。
MeOH(10mL)中で、1−ベンジル−2−クロロ−1H−インドール−3−カルバルデヒド(0.51g、1.89mmol)の溶液に、NaBH4(71.5mg、1.89mmol)を添加した。12時間後、混合物を飽和NH4Clで希釈し、EtOAcで抽出した。混合抽出物をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、白色固体として、表題化合物(350mg、68%)を得、これを精製せずに使用した。
エタノール(30ml)及びDCM(15mL)中、0℃で、1−エチル−1H−インドール−4−カルバルデヒド(800mg、4.39mmol、当量:1.00)の溶液に、NaBH4(49.8mg、1.32mmol、当量:0.3)を添加し、混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。DCMを除去するために、混合物を濃縮し、得られた混合物をNH4Clで希釈し、DCMで抽出し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油状物として表題化合物(700mg、91%)を得た。
工程1:DMF(20ml)中で、3−メチルインダゾール(0.634g、4.8mmol)及び2フルオロベンゾニトリル(1mL、9.6mmol)の溶液にCs2CO3(1.56g、4.8mmol)を添加し、混合物を12時間室温で撹拌した。混合物を飽和NH4Clで希釈し、沈殿物が形成された。固体を濾過し、H2O、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ、2−(3−メチル−1H−インダゾール−1−イル)ベンゾニトリル(1g、89%)を得、これを精製せずに使用した。
工程1:DMF(10mL)中の3−メチル−1H−インドール−2−カルボニトリル(500mg、3.2mmol)、2−フルオロベンゾニトリル(388mg、3.2mmol)及びCs2CO3(1.05g、3.2mmol)の混合物を60℃で一晩加熱した。混合物をH2Oに注ぎ、沈殿物が形成された。濾過により固体を回収し、H2O及びヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ、オフホワイトの固体として、1−(2−シアノフェニル)−3−メチル−1H−インドール−2−カルボニトリル(780mg、94.6%)を得、それを精製せずに使用した。
THF(20mL)中で、(S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロパン酸(0.892g、4mmol)及びd5−エチルヨウ化物(5.15g、2.64mL、32mmol)にNaH(鉱油中60%、480mg、12mmol)を添加し、混合物を一晩60℃に加熱した。混合物をEtOAcとH2O分配し、有機層をH2Oで洗浄した。混合水性混合物をクエン酸溶液でpH 4に酸性化し、EtOAcで抽出し、混合有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、無色の油状物として、表題化合物(440mg、40%)を得、これを精製せずに使用した。
工程1で混合物をH2Oで希釈し、工程2で混合物を一晩還流させながら加熱したことを除き、2−(3−(ブロモメチル)−1H−インダゾール−1−イル)ベンゾニトリルの調製について記載した方法と同様の方法で、6−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール(2g、13.3mmol)及び2−フルオロベンゾニトリル(1.73mL、16mmol)を表題化合物(800mg、61%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。
工程1で混合物をH2Oで希釈し、工程2で混合物を一晩還流させながら加熱したことを除き、2−(3−(ブロモメチル)−1H−インダゾール−1−イル)ベンゾニトリルの調製について記載した方法と同様の方法で、6−ブロモ−3−メチル−1H−インダゾール(1g、4.74mmol)及び2フルオロベンゾニトリル(0.617mL、5.69mmol)を表題化合物(800mg、64%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。
工程1:EtOH(70.0mL)中で、(R)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−メルカプト−3−メチルブタン酸(19.5g、68.8mmol、式:1.00)のスラリーに、NaHCO3(14.5g、172mmol、当量:2.5)及びH2O(210mL)を添加した。20分後、混合物が均一になり、1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(9.71g、7.00mL、68.8mmol、当量:1.00)を添加し、混合物を6時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、H2O(300mL)に注ぎ、MTBEで抽出した。水層を1NのHClでpH5に酸性化し、Et2Oで抽出した。混合有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、明黄色の油状物として、(R)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−メチル−3−(2−ニトロフェニルチオ)ブタン酸(18.7g、67.2%)を得、これを精製せずに使用した。
工程1で混合物をH2Oで希釈し、生成物をMeOHから再結晶させ、工程2で1,2−ジクロロエタンを塩化炭素の代わりに使用したことを除き、2−(3−(ブロモメチル)−1H−インダゾール−1−イル)ベンゾニトリルの調製について記載した方法と同様の方法で、白色の固体として、3−メチル−1H−インダゾール(1g、7.57mmol))及びメチル3−シアノ−4−フルオロベンゾエート(1.36g、7.57mmol)を得た。
工程1:DMF(5mL)中で、NaH(鉱油中60%、402mg、10.0mmol)の懸濁液に、DMF(5.00mL)中のBOC−Ser−OH(981mg、4.78mmol)の溶液を添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、DMF(5mL)中の2−フルオロ−1−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1g、4.78mmol)の溶液を添加した。2時間後、混合物をH2Oで希釈し、1NのHClでpH3に酸性化した。混合物をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ混合抽出物をろ過し、ろ液を濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、明黄色の固体として、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(2−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロパン酸(1.53g、81%)を得た。MS m/z 417 (M+Na)+
工程1:EtOH(29.9mL)中で、2−(ジフルオロメトキシ)−1−ナフトアルデヒド(0.997g、4.49mmol)の懸濁液に、NaBH4(255mg、6.73mmol)を添加した。3時間後、混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出し、混合抽出物を食塩水(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オレンジ色の固体として、(2−(ジフルオロメトキシ)ナフタレン−1−イル)メタノール(387mg、39%)を得た。
工程2:CH2Cl2(8.63mL)及びTEA(505μL、3.62mmol)中で、(2−(ジフルオロメトキシ)ナフタレン−1−イル)メタノール(387mg、1.73mmol)の混合物にメタンスルホニルクロリド(160μL、2.07mmol)を添加した。20時間後、混合物をCH2Cl2で希釈し、H2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濾液を濃縮し、褐色の油状物として、(2−(ジフルオロメトキシ)ナフタレン−1−イル)メチルメタンスルホネート(342mg)を得、それを更に精製することなく使用した。
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3S)−4−オキソ−4、5−ジヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,1’−シクロヘキサン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩
工程1:DMF(2mL)中の(tert−ブチル)−(2S)−1−オキソ−1−((3S)−(4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,1’−シクロヘキサン]−3−イルアミノ))プロパン−2−イルカルバミン酸メチル(44.1mg、102μmol、当量:1.00)、6−ブロモ−1−(クロロメチル)−2−メトキシナフタレン(43.8mg、153μmol、当量:1.5)、NaI(23.0mg、153μmol、当量:1.5)及びCs2CO3(49.9mg、153μmol、当量:1.5)の混合物を65℃に加熱した。18時間後、混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色泡状物として、(2S)−1−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3S)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,1’−シクロヘキサン]−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(33.7mg、48%)を得た。MS m/z 682.0 (MH+)
6−メトキシ−5−(((S)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−5(4H)−イル)メチル)−2−ナフトエ酸トリフルオロアセテート
工程1:(S)−1−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(0.17g、249μmol、当量:1.00)、Pd(OAc)2(2.24mg、9.96μmol、当量:0.04)及び4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントホス)(11.5mg、19.9μmol、当量:0.08)を5mLのマイクロ波管中で混合し、容器を排気し、N2でパージした。MeOH(79.8mg、101μl、2.49mmol、当量:10)及びTEA(0.5mL)を添加し、容器を約30秒間COガスでパージし、70℃に加熱した油浴に入れた。18時間後、混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、1NのHCl、H2O、及び食塩水で洗浄した。有機混合物を、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチル5−(((S)−3−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ3Hスピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−5(4H)−イル)メチル)−6−メトキシ−2−ナフトエを(淡黄色の泡状物として、110.5mg、67%)得た。MS m/z 662.3 (MH+)
6−メトキシ−5−(((S)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−5(4H)−イル)メチル)−N−(メチルスルホニル)−2−ナフタミドトリフルオロアセテート
DCM(5mL)中で、5−(((S)−3−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−5(4H)−イル)メチル)−6−メトキシ−2−ナフトエ酸(59.4mg、91.7μmol、当量:1.00)、EDCI(22.0mg、115μmol、当量:1.25)及びDMAP(14.0mg、115μmol、当量:1.25)の混合物に、メタンスルホンアミド(10.9mg、115μmol、当量:1.25)を添加した。2時間後、混合物をDCMで希釈し、1MのHCl、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、白色の泡状物として、5−(((S)−3−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−5(4H)−イル)メチル)−6−メトキシ−N−(メチルスルホニル)−2−ナフトアミド(65.4mg)を得、これを精製せずに使用した。
(R)−N−[(S)−5−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
工程1において混合物を15時間加熱し、工程2において混合物を2時間撹拌したことを除き、実施例1について記載した方法と同様の方法で、(S)−1−((R)−2,2−ジメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(0.2067g、507μmol、当量:1.00)及び6−ブロモ−1−(クロロメチル)−2−メトキシナフタレン(217mg、761μmol、当量:1.5)を表題化合物(49.0mg)に変換し、黄色の固体として得た。MS m/z 557.7 (MH+)
工程1:DMF中、室温で(S)−1−(4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(100mg、0.26mmol、当量:1.00)の溶液にNaH(鉱油中60%、16mg、0.40mmol、当量:1.50)を添加した。5分後、臭化ベンジル(35μl、0.29mmol、当量:1.10)を添加し、混合物を35分間撹拌し、1NのHClで希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、(S)−1−(5−ベンジル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(96mg、77%)を得た。
N−(5−ベンジル1,1,4トリオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イル)−2−(S)−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩
工程1:DCM(1.5mL)中で、(S)−1−(5−ベンジル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(60mg、128μmol、当量:1.00)の溶液に、77%の3−クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA、72mg、319μmol、当量:2.50)を添加した。45分後、反応物を1NのNaOHで希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、放置すると固化する無色の油状物として、(S)−1−(5−ベンジル1,1,4トリオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(52mg、収率81%)を得、これを精製することなく使用した。
N−(5−(4−フェニル−ブチル)−1,1,4トリオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イル)−2−(S)−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩
工程1:DCM(1.5mL)中で、(S)−1−(4−オキソ−5−(4−フェニル−ブチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(56mg、109μmol、当量:1.00)の溶液に、77%のmCPBA(62mg、274μmol、当量:2.50)を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を1NのNaOHで希釈し、EtOAcで抽出した。混合抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(S)−1−(5−(4−フェニル−ブチル)−1,1,4トリオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(56mg、95%)を得、これを精製せずに使用した。
N−(5−ビフェニル−3−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イル)−2−(S)−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:DMF(6mL)中の(S)−1−(4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(200mg、527μmol、当量:1.00)、3−ブロモメチル−ビフェニル(195mg、0.79mmol、当量:1.5)、及びCs2CO3(49.9mg、153μmol、当量:1.5)の混合物を60℃に加熱した。1時間後、混合物を1NのHClで希釈し、EtOAcで抽出した。混合抽出物を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、(S)−1−((5−ビフェニル−3−イルメチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(264mg、92%)を得た。
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3R)−8,9ジフルオロ−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩
工程1で混合物を60℃に加熱し、工程2で混合物を6時間撹拌したことを除き、実施例1について記載した方法と同様の方法で、(2S)−1−オキソ−1−((3R)−(8,9−ジフルオロ−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ))プロパン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(40mg、85.2μmol)を表題化合物(40mg)に変換した。MS m/z 619.8 (MH+)
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3S)−8,9ジフルオロ−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩
工程1で混合物を60℃に加熱し、工程2で混合物を6時間撹拌したことを除き、実施例1について記載した方法と同様の方法で、(2S)−1−オキソ−1−((3S)−(8,9−ジフルオロ−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3イルアミノ))プロパン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(42mg、89.5μmol)を表題化合物(36mg)に変換した。MS m/z 619.8 (MH+)
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3R)−9−フルオロ−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩
工程1で混合物を4.5時間撹拌し、工程2で混合物を一晩撹拌したことを除き、実施例1について記載した方法と同様の方法で、(2S)−1−オキソ−1−((3R)−(9−フルオロ−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ))プロパン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(64mg、142μmol)を表題化合物(63mg)に変換した。MS m/z 601.9 (MH+)
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3S)−9−フルオロ−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩
工程1で混合物を4.5時間撹拌し、工程2で混合物を一晩撹拌したことを除き、実施例1について記載した方法と同様の方法で、(2S)−1−オキソ−1−((3S)−(9−ジフルオロ−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ))プロパン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(49mg、109μmol)を表題化合物(49mg)に変換した。MS m/z 601.9 (MH+)
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3R)−9−フルオロ−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)ブタンアミド塩酸塩
工程1で混合物を4時間撹拌し、工程2で混合物を一晩撹拌したことを除き、実施例1について記載した方法と同様の方法で、(tert−ブチル)−(2S)−1−オキソ−1−((3R)−(9−フルオロ−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ))ブタン−2−イルカルバミン酸メチル(50mg、107μmol)を表題化合物(57mg)に変換した。MS m/z 616.0 (MH+)
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3S)−9−フルオロ−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)ブタンアミド塩酸塩
工程1で混合物を4時間撹拌し、工程2で混合物を一晩撹拌したことを除き、実施例1について記載した方法と同様の方法で、(tert−ブチル)−(2S)−1−オキソ−1−((3S)−(9−フルオロ−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ))ブタン−2−イルカルバミン酸メチル(51.5mg、180μmol)を表題化合物(58mg)に変換した。MS m/z 615.9 (MH+)
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3S)−8−フルオロ−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩
工程1で混合物を4時間撹拌し、工程2で混合物を4時間撹拌したことを除き、実施例1について記載した方法と同様の方法で、(2S)−1−オキソ−1−((3S)−(8−フルオロ−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3イルアミノ))プロパン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(39.8mg、140μmol)を表題化合物(30mg)に変換した。MS m/z 601.9 (MH+)
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3S)−8−フルオロ−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)ブタンアミド塩酸塩
工程1:で混合物を4時間撹拌し、工程2で混合物を4時間撹拌したことを除き、実施例1について記載した方法と同様の方法で、(tert−ブチル)−(2S)−1−オキソ−1−((3S)−(8−フルオロ−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ))ブタン−2−イルカルバミン酸メチル(38.6mg、135μmol)を表題化合物(29mg)に変換した。MS m/z 616.0 (MH+)
(S)−N−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロパンアミド
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5.14mg、81.8μmol、当量:1.50)は、MeOH(1mL)中、(S)−N−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−アミノプロパンアミド(31mg、54.5μmol、当量:1.00)、グリコールアルデヒド二量体(3.6mg、30.0μmol、当量:0.55)及び酢酸(3.27mg、3.15μl、54.5μmol、当量:1.00)の溶液に添加され、混合物は一晩室温で撹拌された。混合物を1NのHClで希釈し、H2O/1NのNaOHのpHを約8−9に調整した。混合物をEtOAcで抽出し、混合抽出物をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、食塩水で洗浄した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(30mg、収率90%)を得た。MS m/z 613.8 (MH+).
(2S)−N−(5−((3−メトキシキノリン−N−オキシド−4−イル)メチル)−(3S)−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド
工程1:DCM(1mL)中で、(S)−1−((S)−5−((3−メトキシキノリン−4−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(30mg、49.6μmol、当量:1.00)の溶液に、77%のmCPBA(23.3mg、104μmol、当量:2.1)を添加し、混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を、0.1NのNaOHで希釈し、EtOAcで抽出し、混合抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、(S)−1−((S)−5−((3−メトキシキノリン−N−オキシド−4−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(22mg、71%)を得た。MS m/z 621.1 (MH+)
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3S)−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチル−d3−アミノ)プロパンアミド塩酸塩
工程1:メチルd3−(tert−ブチル)−(2S)−1−オキソ−1−((3S)−(4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ))プロパン−2−イルカルバミン酸(50mg、115μmol、当量:1.00)及び6−ブロモ−1−(クロロメチル)−2−メトキシナフタレン(49.1mg、172μmol、当量:1.5)の溶液に、Cs2CO3(56.0mg、172μmol、当量:1.5)及びNaI(25.8mg、172μmol、当量:1.5)を添加し、混合物を65℃で一晩撹拌した。混合物を、H2Oで希釈し、EtOAcで抽出し、混合抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、(S)−1−((S)−5−((6−ブロモ−2−はメトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル−d3)カルバミン酸tert−ブチル(57mg、73%)を得た。MS m/z 687.0 (MH+)
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−(メトキシ−d3)−ナフタレン−1−イル)メチル)−(3S)−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチル−d3−アミノ)プロパンアミド塩酸塩
工程1でNaIを省き、工程2で混合物を2時間撹拌したことを除き、実施例19について記載した方法と同様の方法で、メチルd3−(tert−ブチル)−(2S)−1−オキソ−1−((3S)−(4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ))プロパン−2−イルカルバミン酸(65mg、149μmol、当量:1.00)及び6−ブロモ−1−クロロ−2−(メトキシ−d3)−ナフタレン(64.5mg、223μmol、当量:1.5)を表題化合物(35mg)に変換した。MS m/z 589.8 (MH+)
(R)−N−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−アミノプロパン、及び((S)−N−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−アミノプロパン;
工程1:DMF(8mL)中の3−アミノ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−4(5H)−オン(0.3g、1.21mmol、当量:1.00)、BOC−Ala−OH(229mg、1.21mmol、当量:1.00)及びTEA(367mg、505μl、3.62mmol、当量:3)の溶液に、DMF(8mL)中のHBTU(550mg、1.45mmol、当量:1.2)及びHOBT・H2O(222mg、1.45mmol、当量:1.2)の溶液を添加した。2日後に、混合物をEtOAcに注ぎ、1:1の飽和NaHCO3/飽和NaCl、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。
-残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色の泡状物として、(2S)−1−オキソ−1−(4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(0.46g、91%)を得た。MS m/z 420.0 (MH+)
(S)−N−{(R)−9−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−アセチルアミノ]−5−ナフタレン−1−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:ピリジン(2mL)中[(S)−1−((R)−9−アミノ−5−ナフタレン−1−イルメチル4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(100mg、187μmol)、DMAP(1.1mg、9.4μmol)及びTEA(104μL、748μmol)の溶液に(2−メトキシ−エトキシ)−アセチルクロライド(29.8μL、224μmol)が添加された。6時間後、混合物を0.5MのHCl(5mL)中に注ぎ、EtOAcで抽出した。混合抽出物をH2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、((S)−1−{(R)−9−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−アセチルアミノ]−5−ナフタレン−1−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イルカルバモイル}−エチル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(80mg、66%)を得た。
HR−MS:C29H34N4O5Sの計算値 (MH+) 551.2326、実測値 551.2323。
1−アセチル−ピペリジン−4−カルボン酸[(R)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−5−ナフタレン−1−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−9−イル]−アミド
実施例22について記載した方法と同様の方法で、[(S)−1−((R)−9−アミノ−5−ナフタレン−1−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び1−アセチルピペリジン−4−カルボニルクロリドを、1−アセチル−ピペリジン−4−カルボン酸[(R)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−5−ナフタレン−1−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−9−イル]−アミド塩酸塩に変換した。トリチュレーション後に得られた物質を逆相HPLCにより精製し、1−アセチル−ピペリジン−4−カルボン酸[(R)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−5−ナフタレン−1−イルメチル−4−オキソ2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−9−イル]−アミドトリフルオロアセテートを得、この物質をEtOAc(10mL)と飽和NaHCO3溶液(5mL)に分配した。有機層をH2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。HRMS:C32H37N5O4Sの計算値 (MH+) 588.2639、実測値 588.2639
5−オキソ−ヘキサン酸[(R)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−5−ナフタレン−1−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−9−イル]−アミド塩酸塩
ピリジン(1.0mL)中の[(S)−1−((R)−9−アミノ−5−ナフタレン−1−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(80mg、0.15mmol)及び5−オキソ−ヘキサン酸(29.2mg、0.22mmol)の溶液にオキシ塩化リン(34.4mg、0.22mmol)を添加した。2時間後、混合物を0.5MのHCl(5mL)中に注ぎ、EtOAcで抽出し、混合抽出物を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。HR−MS:C30H34N4O4Sの計算値 (MH+) 547.2374、実測値 547.2374
3,4,5−トリメトキシ−N−[(R)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−5−ナフタレン−1−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−9−イル]−ベンズアミド塩酸塩
実施例24について記載した方法と同様の方法で、[(S)−1−((R)−9−アミノ−5−ナフタレン−1−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び3,4,5−トリメトキシ−安息香酸を表題化合物に変換した。HR−MS:C34H36N4O6Sの計算値 (MH+) 629.2429、実測値 629.2428
6−オキソ−ヘプタン酸[(R)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−5−ナフタレン−1−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−9−イル]−アミド塩酸塩
実施例24について記載した方法と同様の方法で、[(S)−1−((R)−9−アミノ−5−ナフタレン−1−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び6−オキソヘプタン酸を、表題化合物に変換した。HR−MS:C31H36N4O4Sの計算値 (MH+) 561.2530、実測値 561.2530
(S)−N−((R)−9−アミノ−5−ナフタレン−1−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
実施例22の工程2について記載した方法と同様の方法で、[(S)−1−((R)−9−アミノ−5−ナフタレン−1−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを表題化合物に変換した。HR−MS:C24H26N4O2Sの計算値 (MH+) 435.1849、実測値 435.1850
N−[(R)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−5−ナフタレン−1−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−9−イル]−ベンズアミド塩酸塩
実施例22について記載した方法と同様の方法で、[(S)−1−((R)−9−アミノ−5−ナフタレン−1−イルメチル−4−オキソ2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び塩化ベンゾイルを表題化合物に変換した。MS m/z 539 (MH+)
(S)−N−[(S)−9−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
工程1:DMF(20mL)中のメチル((S)−1−オキソ−1−((S)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)プロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(1.1g、3.03mmol、当量:1.00)(実施例1)、6−ブロモ−1−(クロロメチル)−2−メトキシナフタレン(951mg、3.33mmol、当量:1.10)、Cs2CO3の(1.08g、3.33mmol、当量:1.10)、及びNaI(499mg、3.33mmol、当量:1.1)の混合物を室温で3.5の間撹拌し、その後、1時間50℃で、その後30分間60℃で加熱した。混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機溶液をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、明黄色の泡状物として、(S)−1−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(1.00g、1.63mmol、53.9%)を得た。
実施例29について記載した方法と同様の方法で、温度が50℃〜70℃の範囲とすることができるように、条件は変更し得、反応時間は2〜24時間の範囲であり得、1〜3当量のNaIを任意に添加し得、メチル((S)−1−オキソ−1−((S)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)プロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルは、表4に示す化合物に変換し得る。
(S)−N−[(S)−9−(6−シクロプロピル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
工程1:5分間、1,4−ジオキサン(2mL)中の(S)−1−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(200mg、327μmol、当量:1.00)、シクロプロピルボロン酸(33.7mg、392μmol、当量:1.20)、Na2CO3(408μl、816μmol、当量:2.50)の混合物中に、N2をバブリングし、その後、Pd(Ph3P)4(18.9mg、16.3μmol、当量:0.05)を添加した。混合物を一晩加熱還流し、冷却し、EtOAcで希釈した。混合物を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、(S)−1−((S)−5−((6−シクロプロピル−2−はメトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(24mg、41.8μmol、12.8%)を得、これを精製せずに使用した。
メチル6−メトキシ−5−(((S)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)メチル)−2−ナフトエ酸トリフルオロアセテート
工程1:マイクロ波管中の(S)−1−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(1.8g、2.94mmol、当量:1.00)、Pd(OAc)2(33.0mg、147μmol、当量:0.05)、及び4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントホス)(170mg、294μmol、当量:0.10)の混合物を排気した後、N2でパージした。MeOH(1.43g、1.8ml、44.5mmol、当量:15.1)及びTEAを加え、容器をCOでパージし、一晩CO下で、70℃で加熱した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル5−(((S)−3−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)メチル)−6−メトキシ−2−ナフトエ酸(1.24g、2.1mmol、71.3%)を得た。
6−メトキシ−5−(((S)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)メチル)−2−ナフトエ酸トリフルオロアセテート
工程1:LiOH・H2O(24.0mg、573μmol、当量:3)を水に溶解し、MeOH(3mL)中のメチル5−(((S)−3−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)メチル)−6−メトキシ−2−ナフトエ酸(113mg、191μmol、当量:1.00)の溶液に、その溶液を添加し、混合物を50℃まで1時間、その後60℃で1時間加熱した。混合物を冷却し、KHSO4溶液を添加して、混合物をEtOAcで抽出した。混合抽出物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末として、5−(((S)−3−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)メチル)−6−メトキシ−2−ナフトエ酸(103mg、93%)を得た。
6−メトキシ−7−[(S)−7−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−
8−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミド
工程1:DMF中の5−(((S)−3−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)メチル)−6−メトキシ−2−ナフトエ酸(100mg、173μmol、当量:1.00)、2−(メチルアミノ)エタノール(26.0mg、27.8μl、346μmol、当量:2.00)、HOBT・H2O(31.8mg、208μmol、当量:1.20)、HBTU(78.8mg、208μmol、当量:1.2)、DIEA(67.1mg、90.5μl、519μmol、当量:3.00)の混合物を、0℃で2時間撹拌した。混合物をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、水、食塩水で洗浄し、EtOAcで希釈した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、油状物として、(S)−1−((S)−5−((6−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)カルバモイル)−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(94mg、収率85%)を得た。
4−({6−メトキシ−7−[(S)−7−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボニル}−アミノ)−酪酸トリフルオロアセテート
工程1:DMF中の5−(((S)−3−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)メチル)−6−メトキシ−2−ナフトエ酸(100mg、173μmol、当量:1.00)、DIEA(90.5μl、519μmol、当量:3.00)、HOBT・H2O(31.8mg、208μmol、当量:1.20)、HBTU(78.8mg、208μmol、当量:1.2)、tert−ブチル3−アミノプロパン塩酸塩(31.6mg、173μmol、当量:1.00)の混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機溶液を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、3−[(5−{(S)−7−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−−5−オキサ−9−アザシクロヘプテン−9−イルメチル}−6−メトキシナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸tert−ブチルエステル(93mg、76%)を得た。
6−メトキシ−7−[(S)−7−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸ジメチルアミドトリフルオロアセテート
工程1においてDIEAを省いたことを除いて、実施例33について記載した方法と同様に、THFはDMFの代わりとして使用し、物質は精製しなかった。5−(((S)−3−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)メチル)−6−メトキシ−2−ナフトエ酸(96mg、166μmol、当量:1.00)及びジメチルアミン(249μl、499μmol、当量:3.00)は、表題化合物(99mg)に変換した。MS m/z (MH+) 505.2
(S)−N−[(S)−9−(7−ブロモ−3−メトキシ−ナフタレン−2−イルメチル)−3−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
工程1:DMF(50mL)中の(S)−3−アミノ−8−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オントリフルオロアセテート(1.60g、5.23mmol、当量:1.00)、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパン酸(1.06g、5.23mmol、当量:1.00)、HOBT(801mg、5.23mmol、当量:1.00)、0℃のHBTU(1.98g、5.23mmol、当量:1.00)、及びDIEA(2.03g、2.73mL、15.7mmol、当量:3.00)の混合物を1時間0℃で撹拌し、EtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル−[(S)−1−((S)−3−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.04g)を得、これを精製せずに使用した。
(2S,3R)−2−アミノ−N−[(S)−9−(7−ブロモ−3−メトキシ−ナフタレン−2−イルメチル)−3−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−3−ヒドロキシ−ブチルアミドトリフルオロアセテート
工程1:4当量のDIEAを使用し、混合物を2時間0℃で撹拌したことを除き、実施例36の工程1について記載した方法と同様の方法で、(S)−3−アミノ−8−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オントリフルオロアセテート(0.50g、1.63mmol)、及び(2S,3R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシブタン酸(358mg、1.63mmol)を、(2S、3R)−3−ヒドロキシ−1−((S)−8−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソブタン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(500mg、78%)に変換し、明黄色の泡状物として得た。
(2S,3S)−2−アミノN−[(S)−9−(7−ブロモ−3−メトキシ−ナフタレン−2−イルメチル)−3−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−3−ヒドロキシ−ブチルアミドトリフルオロアセテート
工程1:4当量のDIEAを使用し、混合物を2時間0℃で撹拌したことを除き、実施例36の工程1について記載した方法と同様の方法で、(S)−3−アミノ−8−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オントリフルオロアセテート(0.3g、980μmol)、及び(2S、3S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシブタン酸ジシクロヘキシルアミン塩(0.39mg、980μmol、当量:1.00)を、[(1S,2S)−2−ヒドロキシ−1−((S)−3−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イルカルバモイル)−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.37g、99%)に変換した。
(S)−N−((2S,3S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2,8−ジメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミドトリフルオロアセテート
工程1:4当量のDIEAを使用したことを除き、実施例36の工程1について記載した方法と同様の方法で、(2S,3S)−3−アミノ−2,8−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オントリフルオロアセテート(100mg、278μmol)、及び(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパン酸(56.5mg、278μmol)を、(S)−1−((2S,3S)−2,8ジメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(95mg、87%)に変換した。
メチル5−(((2S,3S)−2,8ジメチル−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)メチル)−6−メトキシ−2−ナフトエ酸トリフルオロアセテート
工程1:マイクロ波管中の(S)−1−((2S、3S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2,8ジメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(70mg、109μmol、当量:1.00)、Pd(OAc)2(2.45mg、10.9μmol、当量:0.1)、キサントホス(12.6mg、21.9μmol、当量:0.2)、MeOH(35.0mg、44.2μl、1.09mmol、当量:10)、及びTEAの混合物をCOでパージし、一晩CO下で、70℃で加熱した。混合物をEtOAc、水、食塩水で希釈し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、メチル5−(((2S、3S)−3−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパンアミド)−2,8−ジメチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)メチル)−6−メトキシ−2−ナフトエ酸(43mg、63%)を得た。
(2S,3S)−2−アミノN−[(6S,7S)−9−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−3,6−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−3−ヒドロキシ−ブチルアミドトリフルオロアセテート
工程1:4当量のDIEAを使用し、混合物を2時間0℃で撹拌したことを除き、実施例36の工程1について記載した方法と同様の方法で、(2S,3S)−3−アミノ−2、8−ジメチル−2、3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オントリフルオロアセテート(75mg、208μmol)、及び(2S,3S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシブタン酸ジシクロヘキシルアミン塩(83.4mg、208μmol、当量:1.00)を、(2S,3S)−1−((2S,3S)−2,8ジメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)−3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(72mg、85%)に変換した。
(S)−N−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミドトリフルオロアセテート
工程1:6当量のDIEAを使用して、混合物を30分間0℃で撹拌し、その生成物を、精製せずに使用したことを除き、実施例36の工程1について記載した方法と同様の方法で、(S)−3−アミノ−8−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オントリフルオロアセテート(0.70g、1.97mmol、当量:1.00)、及び(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパン酸(0.40g、1.97mmol、当量:1.00)を、((S)−1−オキソ−1−((S)−4−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)プロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.90g)に変換した。
(S)−N−[(6S,7S)−9−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−6−メチル−8−オキソ−2−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
工程1:4当量のDIEAを用いたことを除き、実施例36の工程1について記載した方法と同様の方法で、(2S,3S)−3−アミノ−2−メチル−7−(トリフルオロメチル)−2、3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オントリフルオロアセテート(58mg、0.155mmol)及び(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパン酸(31.5mg、155μmol)を物質に変換し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル−[(S)−1−((6S,7S)−6−メチル−8−オキソ−2−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(52mg、75%)を得た。
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)9−(2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−プロピオンアミド
工程1:−78℃のTHF(10mL)中で、((S)−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(855mg、3.07mmol、1.0当量)の溶液に、THF(3.07mL、1当量)中の1Mのリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを添加した。30分後、1−(クロロメチル)−2−メチルナフタレン(586mg、3.07mmol、1当量)及びNaI(461mg、3.07mmol、1当量)を添加し、混合物を2時間かけて室温に加温した。溶媒を除去し、残留物をEtOAcに懸濁させ、H2Oで洗浄した。水性抽出物をEtOAcで抽出し、混合有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィーにより精製し、黄色の泡状物として、5−((2−メチルナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル(1.01g、75%)を得た。
(S)−N−((S)−5−(2−クロロベンジル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド
工程1:DMF中のメチル((S)−1−オキソ−1−((S)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)プロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(170mg、468μmol、当量:1.00)及び1−(ブロモメチル)−2−クロロベンゼン(144mg、702μmol、当量:1.50)の溶液にCs2CO3(229mg、702μmol、当量:1.50)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をH2Oに注ぎ、EtOAcで抽出した。混合抽出物を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィーにより精製し、黄色の泡状物として、(S)−1−((S)−5−(2−クロロベンジル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(170mg、75%)を得た。
(S)−N−((S)−5−(3−クロロベンジル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド
工程1において混合物を室温で2時間撹拌したことを除いて、実施例45について記載した方法と同様の方法で、メチル((S)−1−オキソ−1−((S)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)プロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(175mg、482μmol)及び1−(ブロモメチル)−3−クロロベンゼン(104mg、506μmol))を表題化合物(125mg)に変換し、オフホワイトの泡状物として得た。HRMS:C20H22N3O3Clの計算値:(MH+) 388.1421、実測値 388.1423
(S)−N−((S)−5−(4−クロロベンジル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド
工程2においてクロマトグラフィー後に得られた物質がトリチュレートされなかったことを除いて、実施例45について記載した方法と同様の方法で、メチル((S)−1−オキソ−1−((S)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)プロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(173mg、476μmol)及び1−(ブロモメチル)−4−クロロベンゼン(103mg、500μmol)を表題化合物(113mg)に変換し、オフホワイトの泡状物として得た。HRMS:C20H22N3O3Clの計算値:(MH+) 388.1422、実測値 388.1423
(S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−カルボン酸トリフルオロアセテート
実施例45工程2について記載した方法と同様の方法で、(S)−5−((6−ブロモが−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−3−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−カルボン酸(68mg、104μmol)をオフホワイトの固体として表題化合物(51mg、73%)に変換した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6) δppm 13.09(br.s.、1H) 9.08(d、J=7.8Hz、1H) 8.77(br.s.、2H) 8.02−8.09(m、2H) 7.82(d、J=9.4Hz、1H) 7.77(d、J=8.2Hz、1H) 7.52(dd,J=9.1、2.1Hz、1H) 7.45(dd、J=7.8、1.5Hz、1H) 7.36(d、J=9.1Hz、1H) 7.25(t、J=8.0Hz、1H) 5.91(d、J=14.8Hz、1H) 5.26(d、J=14.8Hz、1H) 4.69−4.86(m、1H) 4.46(dd,J=9.8、7.4Hz、1H) 4.20(dd、J=11.6、9.8Hz、1H) 3.81−3.95(m、1H) 3.80(s、3H) 2.512.53(m、3H) 1.42(d、J=6.9Hz、3H)
(S)−5−((2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−カルボン酸トリフルオロアセテート
工程1:MeOH(5mL)中の(S)−メチル5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−3−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−カルボキシレート(100mg、149μmol、当量:1.00)及び10%のPd/C(5.22mg、4.92μmol、当量:0.033)の混合物を室温で一晩水素添加した。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、黄褐色の泡状物として、(S)−メチル3−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパンアミド)−5−((2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−カルボキシレート(95mg、97%)を
得た。
3−{[(S)9−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−7−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸トリフルオロアセテート
工程1:DMF(3.41mL)中、0℃で、(S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−3−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−カルボン酸(180mg、274μmol、当量:1.00)、tert−ブチル3−アミノプロパン塩酸塩(49.8mg、274μmol、当量:1.00)、HBTU(104mg、274μmol、当量:1.0)及びHOBT・H2O(37.0mg、274μmol、当量:1.0)の混合物にDIEA(177mg、242μl、1.37mmol、当量:5.00)を添加し、混合物を室温まで加温した。45分後、混合物をEtOAcで希釈し、H2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイトの泡状物として、3−({(S)−9−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−7−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−4−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸tert−ブチルエステル(150mg、69%)を得た。
4−({[(S)9−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−7−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−4−カルボニル]−アミノ}−メチル)−安息香酸メチルエステル
工程1:実施例50工程1について記載した方法と同様の方法で、反応混合物を1時間15分撹拌した以外は、(S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−3−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−カルボン酸(80mg、122μmol)及びメチル4−(アミノメチル)安息香酸塩酸塩(25mg、122μmol)を4−[({(S)−9−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−7−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−4−カルボニル}−アミノ)−メチル]−安息香酸メチルエステル(67mg、68%)に変換し、オフホワイトの泡状物として得た。
(S)−5−((6−カルボキシ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−カルボン酸トリフルオロアセテート
工程1:(S)−メチル5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−カルボキシレート(100mg、171μmol、当量:1.00)、Pd(OAc)2(1.53mg、6.83μmol、当量:0.04)、及び4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(7.91mg、13.7μmol、当量:0.08)、TEA(0.7mL)及びMeOH(82.1mg、104μl、2.56mmol、当量:15.00)の混合物を5分間マイクロ波管の中でN2をバブリングした。COを混合物に5分間バブリングし、混合物を70℃で一晩加熱した。次いで、混合物を0.5NのHCl、H2O及び食塩水で洗浄し、EtOAcで希釈した。有機混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して残留物を得、これを濾過し、濃縮し、Na2SO4で乾燥させて、(S)−メチル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−((2−メトキシ−6−(メトキシカルボニル)ナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−カルボキシレート(90mg、90%)を得た。
5−(((S)−9−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)カルバモイル)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)メチル)−6−メトキシ−2−ナフトエ酸トリフルオロアセテート
工程1:MeOH(20mL)中の(S)−メチル5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−カルボキシレート(0.35g、598μmol、当量:1.00)の溶液にLiOH・H2O(5.98mL、598μmol、当量:1.00)の0.1M水溶液を添加し、混合物を45〜50℃まで加温した。7時間後、MeOHを真空中で除去し、混合物を飽和NaHCOで希釈し、次いでEtOAcで抽出した。水性混合物を3NのHClでpH3.0に酸性化し、EtOAcで抽出し、0℃に冷却した。混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した物質を濃縮し、(S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−カルボン酸(310mg、90%)を白色の泡状物として得た。
S)−5−((4−ブロモナフタレン−1−イル)メチル)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−カルボン酸トリフルオロアセテート
実施例49の工程3について記載した方法と同様の方法で、(S)−5−((4−ブロモナフタレン−1−イル)メチル)−3−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−カルボン酸(25mg、39.9μmol)を表題化合物(21mg、82%)に変換した。MS m/z 527.4 (MH+)
(S)−N−((S)−5−((4−ブロモナフタレン−1−イル)メチル)−9−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド
工程1:物質を精製しなかったことを除き、実施例50の工程1について記載した方法と同様の方法で、(S)−5−((4−ブロモナフタレン−1−イル)メチル)−3−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−カルボン酸(130mg、208μmol、当量:1.00)及び2−(ピペラジン−1−イル)エタノール(27mg、208μmol、当量:1)を、(S)−1−((S)−5−((4−ブロモナフタレン−1−イル)メチル)−9−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(130mg、86%)に変換し、白色泡状物として得た。
(S)−N−((S)−5−((4−ブロモナフタレン−1−イル)メチル)−9−(4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−カルボニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド
工程1:物質を精製しなかったことを除き、実施例50の工程1について記載した方法と同様の方法で、(S)−5−((4−ブロモナフタレン−1−イル)メチル)−3−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパンアミド)を−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−カルボン酸(70mg、112μmol、当量:1.00)及び3−(ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール(16.1mg、112μmol、当量:1.00)を、(S)−1−((S)−5−((4−ブロモナフタレン−1−イル)メチル)−9−(4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−カルボニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(79mg、94%)に変換し、白色泡状物として得た。
(S)−N−((S)−5−((2−クロロ−1−(2−シアノフェニル)−
1H−インドール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド
工程1:THF(5mL)中のメチル((S)−1−オキソ−1−((S)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)プロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(226mg、621μmol、当量:1.5)、2−(2−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−1−イル)ベンゾニトリル(117mg、414μmol、当量:1.00)及びPh3P(217mg、828μmol、当量:2)の溶液に、トルエン中の40wt.%のアゾジカルボン酸ジエチル溶液(40%w/wのDEAD、360mg、377μl、828μmol、当量:2)を添加し、混合物を2.5日間室温で撹拌した。混合物をMeOH(10mL)で希釈し、濃縮し、残留物を分取TLCによって精製し、黄色の固体として、(S)−1−((S)−5−((2−クロロ−1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(130mg、50%)を得た。
(S)−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−4−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
工程1で混合物を2.5日間60℃で加熱したこと、及び工程2で物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製したことを除き、実施例57について記載した方法と同様の方法で、メチル((S)−1−オキソ−1−((S)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)プロパン−2−−イル)カルバミン酸tert−ブチル(250mg、688μmol、当量:1.00)、2−(4−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−1−イル)ベンゾニトリル(440mg、1.77mmol、当量:2.58)を表題の化合物(35mg)に変換し、白色の固体として得た。MS m/z 494 (MH+)
(S)−N−((S)−5−((2−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド
工程1:THF(10.0mL)中の(2−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)メタノール(44mg、137μmol、当量:1.00)、メチル((S)−1−オキソ−1−((S)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)プロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(99.4mg、273μmol、当量:2)及びPh3P(71.7mg、273μmol、当量:2)の溶液に、40%w/wのDEAD(119mg、124μl、273μmol、当量:2)を添加した。室温で12時間撹拌した後、混合物を食塩水で希釈し、EtOAcで抽出した。混合抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取TLCにより精製し、白色の固体として、(S)−1−((S)−5−((2−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(36mg、36%)を得た。
(S)−N−[(S)−9−(1−ベンゼンスルホニル−2−クロロ−1H−インドール−3−イルメチル)−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:混合物を16時間撹拌したことを除き、実施例57の工程1について記載した方法と同様の方法で、メチル((S)−1−オキソ−1−((S)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)プロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(150mg、413μmol、当量:1.00)、(2−(メチルスルホニル)イソインドリン−4−イル)メタノール(250mg、1.1mmol、当量:2.66)を、メチル((S)−1−((S)−5−((2−(メチルスルホニル)イソインドリン−4−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(170mg、72%)に変換した。
(S)−N−((S)−5−((6−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド
工程1:実施例1の工程1について記載した方法と同様の方法で、NaIを省き、生成物を分取TLCによって精製したことを除き、メチル((S)−1−オキソ−1−((S)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)プロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(87.5mg、0.241mmol)、及び4−(ブロモメチル)−6−フルオロ−1−メチルキノリン−2(1H)−オン(50mg、0.185mmol)を、(S)−1−((S)−5−((6−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(40mg40%)に変換した。
S)−N−[(S)−9−(1−ベンジル−2−クロロ−1H−インドール−3−イルメチル)−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド
3当量のPh3P及びDEADのそれぞれを使用したことを除き、実施例59の工程1について記載した方法と同様の方法で、(1−ベンジル−2−クロロ−1H−インドール−3−イル)メタノール(310mg、1.14mmol、当量:3.03)及びメチル((S)−1−オキソ−1−((S)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)プロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(137mg、377μmol、当量:1.00)を、(S)−1−((S)−5−((1−ベンジル−2−クロロ−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(90mg、39%)に変換し、粘性油状物として得た。
((S)−N−((S)−5−((1−エチル−2−オキソインドリン−4−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド
工程1:THF(10mL)中のメチル((S)−1−オキソ−1−((S)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)プロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(100mg、275μmol、当量:1.00)、(1−エチル−1H−インドール−4−イル)メタノール(48.2mg、275μmol、当量:1.00)、及びポリマー結合Ph3P(500mg、275μmol、当量:1.00)の混合物に40%w/wのDEAD(359mg、376μl、826μmol、当量:3)を添加した。2.5日後に、(1−エチル−1H−インドール−4−イル)メタノールの追加分割量(48.2mg、275μmol、当量:1.00)、ポリマー結合Ph3P(1当量)及びDEAD(1当量)を添加した。1日後、混合物を濾過し、フィルターケーキをMeOH及びTHFで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を分取TLCにより精製し、(S)−1−((S)−5−((1−エチル−1H−インドール−4−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(73mg、51%)を得た。
(S)−2−アミノ−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)プロパンアミド
工程1:NaIを省き、生成物を分取TLCによって精製したことを除き、実施例1の工程1について記載した方法と同様の方法で、4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル(589mg、1.8mmol)及び2−(3−(ブロモメチル)−1H−インダゾール−1−イル)ベンゾニトリル(673mg、2.16mmol)を、5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル(915mg、100%)に変換した。
(S)−N−((S)−5−((2−シアノ−1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミドトリフルオロアセテート
工程1:NaIを省き、混合物を室温で16時間撹拌し、生成物を分取TLCにより精製したことを除き、実施例1の工程1について記載した方法と同様の方法で、メチル((S)−1−オキソ−1−((S)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)プロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(30mg、82.6μmol、当量:1.00)及び3−(ブロモメチル)−1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−2−カルボニトリル(40mg、119μmol、当量:1.44)を、(S)−1−((S)−5−((2−シアノ−1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(45mg、88%)に変換した。
(S)−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(オキセタン−3−イルアミノ)プロパンアミド
MeOH中の(5mL)(S)−2−アミノ−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)プロパンアミド(40mg、83.2μmol)及びオキセタン−3−オン(19mg、264μmmol)の混合物に、NaBH 3 CN(10mg、159μmmol)及びAcOH(1mL)を添加した。16時間後、混合物を濃縮し、飽和NaHCO3で処理された残留物、得られた混合物をDCMで抽出した。混合抽出物をH2Oで洗浄し、濃縮し、残留物を分取TLCによって精製し、表題化合物(10mg、22.4%)を得た。MS m/z 537 (MH+)
(S)−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)プロパンアミド
マイクロ波反応バイアル中、(S)−2−アミノ−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)プロパンアミド(50mg、104μmol、当量:1.00)、LiClO4(11.1mg、4.56μl、104μmol、当量:1.00)、2,2−ジメチルオキシラン(1mL)をEtOH(7ml)と混合し、バイアルを密封し、100℃でマイクロ波中で加熱した。2時間後、20当量の2,2−ジメチルオキシランを添加し、3時間100℃で、マイクロ波下で加熱を続けた。MS m/z 553 (MH+)
(S)−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロパンアミド
DCM(1.5mL)中の(S)−2−アミノ−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)プロパンアミド(23mg、47.9μmol、当量:1.00)及びグリコールアルデヒド二量体(3.16mg、26.3μmol、当量:0.55)の溶液にNa(OAc)3BH(14.2mg、67.0μmol、当量:1.4)を添加した。72時間後、室温で混合物をNaHCO3で希釈し、DCMで抽出し、混合抽出物を濃縮した。残留物を分取TLCによって精製し、固体として、表題化合物(16mg、95%)を得た。MS m/z 525 (MH+)
(S)−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド
工程1:NaIを省き、生成物を分取TLCによって精製したことを除き、実施例1の工程1について記載した方法と同様の方法で、メチル((S)−1−オキソ−1−((S)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ)プロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(55mg、127μmol、当量:1.00)及び2−(3−(ブロモメチル)−1H−インダゾール−1−イル)ベンゾニトリル(78mg、250μmol、当量:1.97)を、(S)−2−アミノ−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)プロパンアミド(60mg、71.1%)に変換した。
(S)−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(エチル−d5−アミノ)プロパンアミド
工程1:THF(2.00mL)中の(S)−2−(ベンジルオキシエチル(d5)−アミノ)−プロピオン酸(106mg、414μmol、当量:1.5)、(S)−2−(3−((3−アミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)メチル)−1H−インダゾール−1−イル)ベンゾニトリル(113mg、276μmol、当量:1.00)及びDIEA(71.3mg、96.4μl、552μmol、当量:2)の混合物に、PyBOP(215mg、414μmol、当量:1.5)を添加した。2時間後、混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3及びNH4Clで洗浄した。有機混合物を濃縮し、残留物を分取TLCによって精製し、((S)−1−{(S)−9−[1−(2−シアノ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イルメチル]−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イルカルバモイル}−エチル)−エチル−d5−カルバミン酸ベンジルエステル(77mg、43.1%)を得た。
(S)−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−6−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]
[1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(エチルアミノ)プロパンアミド
工程1:NaIを省き、生成物を精製せずに使用したことを除き、実施例1の工程1について記載した方法と同様の方法で、4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル(0.125g、449μmol)及び2−(3−(ブロモメチル)−6−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)ベンゾニトリル(162mg、494μmol)を、5−((1−(2−シアノフェニル)−6−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル(237mg、100%)に変換した。
S)−N−((S)−5−((6−ブロモ−1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミドトリフルオロアセテート
工程1:DMF(5mL)中の4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル(0.125g、449μmol)及び2−(3−(ブロモメチル)−6−ブロモ−1H−インダゾール−1−イル)ベンゾニトリル(193mg、494μmol)の混合物にCs2CO3(163mg、494μmol)を添加し、混合物を70℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、飽和NH4Clに注いで、沈殿物を得た。固体を濾過し、H2O、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ、5−((6−ブロモ−1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル(237mg、100%)を得、これを精製せずに使用した。
(S)−N−((S)−5−((2−シアノ−1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド
工程1:DMF(20ml)中の3−(ブロモメチル)−1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−2−カルボニトリル(9.89g、29.4mmol、当量:1.5)及びメチル((S)−1−オキソ−1−((S)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ)プロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(8.5g、19.6mmol、当量:1.00)の混合物にCs2CO3(9.58g、29.4mmol、当量:1.5)を添加し、混合物を1時間70℃に加熱した。混合物を冷却し、飽和NH4Clで希釈し、EtOAcで抽出した。混合抽出物を、H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、物質を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、明黄色の固体として、(S)−1−((S)−5−((2−シアノ−1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(13g、96.3%)を得た。
(2S)−N−((2S,3S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−2−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(エチルアミノ)プロパンアミドトリフルオロアセテート
工程1:1.3当量でDIEA及びPyBOPのそれぞれを使用し、飽和NaHCO3の洗浄を省いたことを除き、実施例71の工程3について記載した方法と同様の方法で、(2S,3S)−3−アミノ−2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オン(113mg、588μmol、当量:1.00)及び(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(エチル)アミノ)プロパン酸(Peptides:Struct. Funct., Proc. Am. Pept. Symp. 1983, 8, 143−6、166mg、764μmol、当量:1.3)を、エチル((S)−1−((2S、3S)−2−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(35mg、82%)に変換した。
(S)−N−((R)−5−((2−シアノ−1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イル)−2−(エチルアミノ)プロパンアミド
工程1:反応物を室温で16時間撹拌したことを除き、実施例71の工程3について記載した方法と同様の方法で、(R)−3−アミノ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピン−4(5H)−オン(343mg、1.54mmol、当量:1.00)及び(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(エチル)アミノ)プロパン酸(436mg、2.01mmol、当量:1.3)を、エチル((S)−1−((2S、3S)−2−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(500mg、77%)に変換した。
(S)−N−((2S,3S)−5−((2−シアノ−1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−2−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド
工程1:NaIを省き、反応混合物を1.5時間65℃で加熱し、生成物を分取TLCによって精製したことを除き、実施例1の工程1について記載した方法と同様の方法で、(2S,3S)−2−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 1789−94、400mg、1.37mmol、当量:1.00)及び3−(ブロモメチル)−1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−2−カルボニトリル(598mg、1.78mmol、当量:1.3)を(2S、3S)−5−((2−シアノ−1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−2−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(320mg、43%)に変換した。
(S)−N−((2S,3S)−5−((2−シアノ−1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−2−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(エチルアミノ)プロパンアミド
工程1:反応物を16時間、1.5当量を室温で撹拌し、DIEA及びPyBOPのそれぞれを使用したことを除き、実施例71の工程3について記載した方法と同様の方法で、3−(((2S,3S)−3−アミノ−2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)メチル)−1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−2−カルボニトリル(95mg、212μmol、当量:1.00)及び(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(エチル)アミノ)プロパン酸(69.2mg、318μmol、当量:1.5)を、(S)−1−((2S、3S)−5−((2−シアノ−1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−2−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(エチル)カルバミン酸tert−ブチル(120mg、87%)に変換した。
(S)−N−((S)−8−ブロモ−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミドトリフルオロアセテート
工程1:メチル((S)−1−オキソ−1−((S)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ)プロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(200mg、461μmol、当量:1.00)とDMF(10mL)の溶液にCs2CO3(331mg、1.01mmol、当量:2.2)を添加し、混合物を0℃に冷却し、2mLのDMF中のNBS(82.1mg、461μmol、当量:1.00)の溶液を5分間かけて滴下して、混合物を室温まで加温した。10時間後、混合物を飽和NH4Clで希釈し、EtOAcで抽出した。混合抽出物を、H2Oで洗浄し、濃縮し、残留物を分取TLCによって精製し、(S)−1−((S)−8−ブロモ−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(300mg、98%)を得た。
(S)−N−((S)−8−シアノ−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート
工程1:DMF(1.5mL)中の(S)−1−((S)−8−ブロモ−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(50mg、67.2μmol、当量:1.00)の溶液をアルゴンで脱気し、Zn(CN)2(15.8mg、134μmol、当量:2)及びPd(Ph3P)4(23.3mg、20.2μmol、当量:0.3)を添加した。30分間110℃で、混合物をマイクロ波で加熱し、冷却し、飽和NH4Clで希釈し、EtOAcで抽出した。混合抽出物をH2Oで洗浄し、その後、濃縮し、残留物を分取TLCによって精製し、(S)−1−((S)−8−シアノ−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’、6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(43.5mg、94%)を得た。
3−シアノ−4−(3−(((2S,3S)−2−メチル−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)メチル)−1H−インダゾール−1−イル)安息香酸トリフルオロアセテート
工程1:混合物を1時間70℃で加熱したことを除き、実施例72の工程1について記載した方法と同様の方法で、(2S,3S)−2−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルカルバメート(200mg、0.684mmol)及びメチル4−(3−(ブロモメチル)−1H−インダゾール−1−イル)−3−シアノベンゾエートをメチル4−(3−(((2S、3S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)メチル)−1H−インダゾール−1−イル)−3−シアノベンゾエート(395mg、97%)に変換し、白色の固体として得た。
3−シアノ−N−エチル−4−(3−(((2S,3S)−2−メチル−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)メチル)−1H−インダゾール−1−イル)ベンズアミドトリフルオロアセテート
工程1:4−(3−(((2S,3S)−3−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパンアミド)−2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)メチル)−1H−インダゾール−1−イル)−3−シアノ安息香酸(42mg、64.3μmol、当量:1.00)、DIEA(37.0mg、50μl、286μmol、当量:4.45)、及びPyBOP(43.5mg、83.7μmol、当量:1.3)の混合物にエチルアミン(100μl、200μmol、当量:3.11)を添加した。16時間後、混合物を飽和NH4Clで希釈し、EtOAcで抽出した。混合抽出物を飽和NaHCO、NH4Cl、及びH2Oで洗浄し、次いでNa2 SO4で乾燥し、濃縮し、残留物を得、それを分取TLCにより精製して、(S)−1−((2S,3S)−5−((1−(2−シアノ−4−(エチルカルバモイル)フェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−2−メチル4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(40mg、92%)を得た。
(S)−N−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)ブタンアミド塩酸塩;
工程1:DMF(16.9mL)中の4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル(1.412g、5.07mmol)、6−ブロモ−1−(クロロメチル)−2−メトキシナフタレン(1.59g、5.58mmol)、Cs2CO3(1.98g、6.09mmol)、及びNaI(913mg、6.09mmol)の混合物を22時間室温で撹拌し、H2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。混合抽出物をNa2SO4上で乾燥し、食塩水で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイトの固体として、5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル(1.804g、67%)を得た。MS m/z 549/551 (MNa)+
(S)−N−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ブタンアミドトリフルオロアセテート
工程1:DMF(2.5mL)中の(S)−3−アミノ−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オン塩酸塩(348mg、750μmol)、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(168mg、825μmol)、DIEA(519μL、3.00mmol)、及びHBTU(313mg、825μmol)の混合物を室温で30分間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、H2O及び食塩水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して残留物を得、白色固体として、(S)−1−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソブタン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(431、94%)を得た。MS m/z 634/636 (MNa)+
(S)−N−((S)−5−(ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルメチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩
工程1:DMF(900μL)中のメチル((2S)−1−オキソ−1−(4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3イルアミノ)プロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(156mg、360μmol)、3−(ブロモメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール(83.9mg、396μmol)、Cs2CO3(141mg、432μmol)及びNaI(64.7mg、432μmol)の混合物を室温で18時間撹拌し、EtOAcで希釈し、H2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得られた物質を超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)によって精製し、白色の泡状物として、(S)−1−((S)−5−(ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルメチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(54.5mg、27%)を得た。
(S)−N−((S)−5−((2−(ジフルオロメトキシ)ナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
工程1:DMF(681μL)中のメチル((2S)−1−オキソ−1−(4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ)プロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(118mg,272μmol)、(2−(ジフルオロメトキシ)ナフタレン−1−イル)メチルメタンスルホネート(98.7mg,327μmol)及びCs2CO3(115mg,354μmol)の混合物を室温で20時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、H2O及び食塩水で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して残留物を得た。得られた物質をSFCにより精製し、白色の泡状物(MS m/z662(MNA)+)として、(S)−1−((S)−5−((2−(ジフルオロメトキシ)ナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(52.6mg、30%)、及び、白色の泡状物(MS m/z662(MNA)+)として、(S)−1−((R)−5−((2−(ジフルオロメトキシ)ナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6「−ヘキサヒドロ−−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(72.8mg、42%)を得た。
(S)−N−((R)−5−((2−(ジフルオロメトキシ)ナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩
実施例82の工程4について記載した方法と同様の方法で、(S)−1−((R)−5−((2−(ジフルオロメトキシ)ナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバメート(72.8mg、114μmol)に変換し、白色の固体として、表題化合物(61.7mg、94%)を得た。MS m/z 540 (MH)+
(S)−N−((S)−5−((6−ブロモ−2メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−9−フルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩
工程1:DMF(10.00mL)中のBOC−Ser−OH(2.58g、12.6mmol)の溶液を、10分間0℃で、DMF(10mL)中のNaHの懸濁液(鉱油中60%、1.06g、26.4mmol)に添加した。0℃で1時間後、DMF(10mL)中の1,2−ジフルオロ−3−ニトロベンゼンの溶液(2g、12.6mmol)を添加し、混合物を2時間0℃で撹拌した。混合物を、H2Oで希釈し、1NのHClでpH3に酸性化し、次いで、EtOAcで抽出した。混合抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾液を濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の泡状物として、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(2−フルオロ−6−ニトロフェノキシ)プロパン酸(2.94g、68%)を得た。
(S)−N−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩
工程1:DMF(15.6mL)中の4−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル(389mg、1.12mmol)、6−ブロモ−1−(クロロメチル)−2−メトキシナフタレン(481mg、1.68mmol)、NaI(253mg、1.68mmol)及びCs2CO3(549mg、1.68mmol)の混合物を6時間室温で撹拌し、EtOAcで希釈した。混合物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濾液を濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色ワックス状固体として、5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル(321mg、48%)を得た。MS m/z 617/619 (MNa)+
(S)−2−(メチルアミノ)−N−((S)−5−((2−メチルナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)プロパンアミド塩酸塩
工程1:実施例88の工程1について記載した方法と同様の方法で、4−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル(200mg、578μmol)及び1−(クロロメチル)−2−メチルナフタレン(165mg、866μmol)を5−((2−メチルナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル(184mg、64%)に変換し、無色の油状物として得た。MS m/z 523 (MNa)+
(S)−N−((S)−5−(ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルメチル)−4−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩
工程1:実施例88の工程1について記載した方法と同様の方法で、4−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル(200mg、578μmol)及び3−(ブロモメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール(184mg、866μmol)を5−(ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルメチル)−4−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル(168mg、61%)に変換し、白色泡状物として得た。MS m/z 500 (MNa)+
(S)−N−((S)−9−ブロモ−5−((2−メチルナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩
工程1:実施例87の工程1について記載した方法と同様の方法で、BOC−Ser−OH(1.87g、9.09mmol)及び3−ブロモ−2−フルオロニトロベンゼン(2g、9.09mmol)を(S)−3−(2−ブロモ−6−ニトロフェノキシ)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(2.45g、67%)に変換し、黄色のガム状物として得た。
(S)−N−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−9−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩。
工程1:実施例87の工程1について記載した方法と同様の方法で、BOC−Ser−OH(1.98g、9.67mmol)及び2−フルオロ−1−メチル−3−ニトロベンゼン(1.5g、9.67mmol)を、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(2−メチル−6−ニトロフェノキシ)プロパン酸(2.93g、89%)に変換し、黄色の油状物として得た。
生化学的アッセイ
BIR2及びBIR3に対するTR−FRETアッセイ
ペプチドA(後述のSMAC由来ペプチド)のXIAPタンパク質のBIR2及び/又はBIR3ドメインの結合を阻害する試験化合物の能力は、試験化合物が細胞のアポトーシス経路の活性化をもたらすSMAC模倣として作用することを証明する。
EQLARAGFYALGEGDKVKCFHCGGGLTDWKPSEDPWEQHAKWYPGCKYLL
EQKGQEYINNIHLTHSLEECLVRTTである。
Claims (21)
- 式
[上式中:
W及びXは、同一か又は異なっていて、H、C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、アリール−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル−C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル−C1−6−アルキル及びヘテロ環から独立して選択され、又は、
X及びWは、それらが結合する窒素と共に、C2−9−ヘテロ環を形成してもよく、又は、結合する窒素と共にW及び結合する炭素と共にYは、C3−9−ヘテロ環を形成してもよく;
Yは、C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル又はC3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキルであり;
R1は、H、ハロ、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、アリール−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、COOH、C(O)NR8’R9’、アシル、OR7、SR7、NR8R9、N−アシル、N−スルホニル、シアノ及びSO2R10から選択され;
R2は、H、ハロ、C1−6−アルキル、アリール−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、アシル、OR7、SR7、NR8R9、N−アシル、N−スルホニル、シアノ及びSO2R10から選択され;
R3は、H、ハロ、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、アリール−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、アシル、OR7、SR7、NR8R9、N−アシル、N−スルホニル、シアノ及びSO2R10から選択され;
R4は、H又はC1−6−アルキルであり;
R5及びR6は、同一か又は異なっていて、H、C1−6−アルキル、C1−6−アルキル−S−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、アリール及びC3−7−シクロアルキルから独立して選択され、又は、
R5及びR6は、それらが結合する炭素と共に、C1−6−アルキル−SO2によって置換されていてもよいC4−7炭素環又はヘテロ環を形成してもよく;
Vは、S、O又はSO 2 であり
Zは、C1−6−アルキル、
C3−7−シクロアルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ、ハロ−C1−6−アルコキシ、C(O)N(C1−6−アルキル、C1−6−アルキル)、C(O)NHSO2−C1−6−アルキル、C(O)N(C1−6−アルキル,ヒドロキシ−C1−6−アルキル)、C(O)N(C1−6−アルキル,COOH−C1−6−アルキル)、シアノによって置換されていてもよいフェニル、COO−C1−6−アルキル又はCOOH、によって置換されていてもよいアリール;アリール−C1−6−アルキル、
C(O)N(H、C1−6−アルキル)、シアノ又はCOOHによって置換されていてもよいフェニル、C1−6−アルコキシ又はシアノ、によって置換されていてもよいヘテロアリール、
多環式芳香族、
ハロ、SO2−フェニル、C1−6−アルキル−フェニル、又はシアノによって置換されていてもよいフェニル、によって置換されていてもよい多環式ヘテロ芳香族;
混合アリール及び非アリール多環及び
SO2−C1−6−アルキル、オキソ、ハロ又はC1−6−アルキルによって置換されていてもよい混合アリール及び非アリールポリヘテロ環から選択され;
R7は、C1−6−アルキル、アリール、ヘテロアリール又はスルホニルであり;
R8及びR9は、同一か又は異なっていて、アルキル部分がオキソによって置換されていてもよい、H、C1−6−アルキル、アリール、アリール−C1−6−アルキル;及びヘテロアリール−C1−6−アルキルから独立して選択され、
R8’は、H及びC1−6−アルキルから選択され;
R9’は、HOOC−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル及び、アリール部分がCOOHによって置換されるアリール−C1−6−アルキルから選択され、
又は、R8’及びR9’は、それらが結合する窒素と共に、ヒドロキシ−C1−6−アルキルによって置換されたヘテロシクリルを形成し;及び
R10は、C1−6−アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はアリール−C1−6−アルキルである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - W及びXが、同一か又は異なっていて、H、C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、及びヘテロ環から独立して選択され、又は、
Yが、C1−6−アルキル又はヒドロキシ−C1−6−アルキルであり;
R1が、H、ハロ、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、COOH、C(O)NR8’R9’、NR8R9、N−アシル又はN−スルホニルであり;
R2が、H、ハロ、C1−6−アルキル又はシアノであり;
R3が、H、又はハロ−C1−6−アルキルであり;
R4が、H又はC1−6−アルキルであり;
R5及びR6が、同一か又は異なっていて、H、C1−6−アルキル、C1−6−アルキル−S−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル又はC3−7−シクロアルキルであり、又は、
R5及びR6が、それらが結合する炭素と共に、C1−6−アルキル−SO2によって置換されていてもよいC4−7炭素環又はヘテロ環を形成してもよく、
Vが、S又はO;SO 2 であり
Zが、C1−6−アルキル、
C3−7−シクロアルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ、ハロ−C1−6−アルコキシ、C(O)N(C1−6−アルキル、C1−6−アルキル)、C(O)NHSO2−C1−6−アルキル、C(O)N(C1−6−アルキル,ヒドロキシ−C1−6−アルキル)、C(O)N(C1−6−アルキル,COOH−C1−6−アルキル)、シアノによって置換されていてもよいフェニル、COO−C1−6−アルキル又はCOOH、によって置換されていてもよいアリール;アリール−C1−6−アルキル、
C(O)N(H、C1−6−アルキル)、シアノ又はCOOHによって置換されていてもよいフェニル、C1−6−アルコキシ又はシアノ、によって置換されていてもよいヘテロアリール、
ハロ、SO2−フェニル、C1−6−アルキル−フェニル、又はシアノによって置換されていてもよいフェニル、によって置換されていてもよい多環式ヘテロ芳香族;及び
SO2−C1−6−アルキル、オキソ、ハロ又はC1−6−アルキルによって置換されていてもよい混合アリール及び非アリールポリヘテロ環から選択され;
R8及びR9が、同一か又は異なっていて、アルキル部分がオキソによって置換されていてもよい、H、C1−6−アルキル、アリール、アリール−C1−6−アルキル;及びヘテロアリール−C1−6−アルキルから独立して選択され、
R8’が、H及びC1−6−アルキルから選択され;
R9’が、HOOC−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、及びアリール部分がCOOHによって置換されるアリール−C1−6−アルキル、
又は、R8’及びR9’が、それらが結合する窒素と共に、ヒドロキシ−C1−6−アルキルによって置換されたヘテロシクリルを形成し;及び
R10が、C1−6−アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はアリール−C1−6−アルキルである、
請求項1に記載の式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - WがHである、請求項1又は2に記載の式Iの化合物。
- XがC1−6−アルキルである、請求項1から3の何れか一項に記載の式Iの化合物。
- YがC1−6−アルキルである、請求項1から4の何れか一項に記載の式Iの化合物。
- R1、R2、R3及びR4がHである、請求項1から5の何れか一項に記載の式Iの化合物。
- R5及びR6が個々に、H、C1−6−アルキル及びC4−7−炭素環から選択される、請求項1から6の何れか一項に記載の式Iの化合物。
- Zが、ハロ、C1−6−アルキル及びC1−6−アルコキシから選択される0から2個の置換基によって置換されていてもよいナフチルである、請求項1から6の何れか一項に記載の式Iの化合物。
- W及びXが、同一か又は異なっていて、H、C1−6−アルキル、アリール−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル−C1−6−アルキル又はC2−6−アルキニル−C1−6−アルキルから独立して選択されるか、又は、
X及びWが、それらが結合する窒素と共に、C2−9−ヘテロ環を形成してもよいか、又は、結合する窒素と共にW及び結合する炭素と共にYがC3−9−ヘテロ環を形成してもよく;
Yが、C1−6−アルキル、又はC3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキルであり;
R1が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アリール−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、アシル、OR7、SR7、NR8R9、N−アシル、N−スルホニル、シアノ又はSO2R10から選択され;
R2が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アリール−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、アシル、OR7、SR7、NR8R9、N−アシル、N−スルホニル、シアノ又はSO2R10から選択され;
R3が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アリール−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、アシル、OR7、SR7、NR8R9、N−アシル、N−スルホニル、シアノ又はSO2R10から選択され;
R4が、H又はC1−6−アルキルであり;
R5及びR6が、同一か又は異なっていて、H、C1−6−アルキル、アリール又はC3−7−シクロアルキルから独立して選択され、又は、
R5及びR6が、それらが結合する炭素と共に、R5及びR6は両方とも水素ではないという条件でC4−7炭素環又はヘテロ環を形成してもよく;
Vが、S又はOであり;
Zが、
アリール、
ヘテロアリール
多環式芳香族、
多環式ヘテロ芳香族、混合アリール及び非アリール多環又は
混合アリール及び非アリールポリヘテロ環から選択され;
R7が、C1−6−アルキル、アリール、ヘテロアリール又はスルホニルであり;
R8及びR9が、同一か又は異なっていて、H、C1−6−アルキル、アリール、アリール−C1−6−アルキル又はヘテロアリール−C1−6−アルキルから独立して選択され、
R10が、C1−6−アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はアリール−C1−6−アルキルである、
請求項1に記載の式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 式
[上式中:
Xが、C1−6−アルキル、アリール−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル−C1−6−アルキル又はC2−6−アルキニル−C1−6−アルキルから選択され;
Yが、C1−6−アルキル又はC3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキルから選択され;
R1が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アリール−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、アシル、OR7、SR7、NR8R9、N−アシル、N−スルホニル、シアノ又はSO2R10から選択され;
R2が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アリール−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、アシル、OR7、SR7、NR8R9、N−アシル、N−スルホニル、シアノ又はSO2R10から選択され;
R3が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アリール−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、アシル、OR7、SR7、NR8R9、N−アシル、N−スルホニル、シアノ又はSO2R10から選択され;
R4が、H又はC1−6−アルキルから選択され;
R5及びR6が、同一か又は異なっていて、H、C1−6−アルキル、アリール又はC3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキルから独立して選択され、又は、R5及びR6が、R5及びR6の両方が水素ではないという条件で、それらが結合している炭素と共にC3−7−炭素環又はヘテロ環を形成してもよく;
Vが、S又はOから選択され;
Zが、アリール、ヘテロアリール、多環式芳香族、多環式ヘテロ芳香族、混合アリール及び非アリール多環又は混合アリール及び非アリールポリヘテロ環から選択され;
R7が、C1−6−アルキル、アリール、ヘテロアリール又はスルホニルから選択され;
R8及びR9が、同一か又は異なっていて、H、C1−6−アルキル、アリール、アリール−C1−6−アルキル又はヘテロアリール−C1−6−アルキルから独立して選択され;
R10が、C1−6−アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はアリール−C1−6−アルキルから選択される]
の請求項1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 式
[上式中:
Xが、C1−6−アルキル、アリール−C1−6−アルキル又はC3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキルから選択され;
Yが、C1−6−アルキル又はC3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキルから選択され;
R1が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アシル、OR7、N−アシル、N−スルホニル、シアノ又はSO2R10から選択され;
R2が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アシル、OR7、N−アシル、N−スルホニル、シアノ又はSO2R10から選択され;
R3が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アシル、OR7、N−アシル、N−スルホニル、シアノ又はSO2R10から選択され;
R4が、H又はC1−6−アルキルから選択され;
R5及びR6が、同一か又は異なっていて、H又はC1−6−アルキルから独立して選択されるが、両方ともが水素ではなく、又は、R5及びR6が、それらが結合している炭素と共にC3−6−炭素環又はヘテロ環を形成してもよく;
Vが、S又はOから選択され;
Zが、アリール、ヘテロアリール、多環式芳香族又は多環式ヘテロ芳香族から選択され;
R7が、C1−6−アルキル、アリール、ヘテロアリール又はスルホニルから選択され;
R10が、C1−6−アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はアリール−C1−6−アルキルから選択される]
の請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - Xが、メチル、エチル、メチル−d3、エチル−d5、n−プロピル;i−プロピル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はオキセタン−3−イルから選択され;
Yが、メチル、エチル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、ヒドロキシメチル、(S)−1−ヒドロキシエチル又は(R)−1−ヒドロキシエチルから選択され;
R1が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アシル、OR7、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;
R2が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アシル、OR7、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;
R3が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アシル、OR7、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;
R4が、H又はC1−6−アルキルから選択され;
R5及びR6が、同一か又は異なっていて、H又はC1−6−アルキルから独立して選択されるが、両方ともが水素ではなく、又は、R5及びR6が、それらが結合している炭素と共にC3−6−炭素環又はヘテロ環を形成してもよく;
Vが、S又はOから選択され;
Zが、アリール、ヘテロアリール、多環式芳香族又は多環式ヘテロ芳香族から選択され;
R7が、C1−6−アルキル、アリール、ヘテロアリール又はスルホニルから選択される;
請求項1から11の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - Xが、メチル、エチル、メチル−d3、エチル−d5、又は2−ヒドロキシエチルから選択され;
Yが、メチル、エチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル又は(S)−1−ヒドロキシエチルから選択され;
R1が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アシル、N−アシル又はN−スルホニル、シアノから選択され;
R2が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アシル、N−アシル又はN−スルホニル、シアノから選択され;
R3が、H、ハロ、C1−6−アルキル、アシル、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;
R4が、H、メチル又はエチルから選択され;
R5及びR6が、同一か又は異なっていて、H又はC1−6−アルキルから独立して選択されるが、両方ともが水素ではなく、又は、R5及びR6が、それらが結合している炭素と共にC3−6−炭素環又はヘテロ環を形成してもよく;
Vが、S又はOから選択され;
Zが、アリール、ヘテロアリール、多環式芳香族又は多環式ヘテロ芳香族から選択される;
請求項1から12の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - Xが、メチル、エチル、メチル−d3、エチル−d5、又は2−ヒドロキシエチルから選択され;
Yが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル又は(S)−1−ヒドロキシエチルから選択され;
R1が、H、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;
R2が、H、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;
R3が、H、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;
R4が、Hであり;
R5及びR6が、同一か又は異なっていて、H又はC1−6−アルキルから独立して選択されるが、両方ともが水素ではなく、又は、R5及びR6が、それらが結合している炭素と共にC3−6−炭素環又はヘテロ環を形成してもよく;
Vが、S又はOから選択され;
Zが、アリール、ヘテロアリール、多環式芳香族又は多環式ヘテロ芳香族から選択される;
請求項1から13の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - Xが、メチル、エチル、メチル−d3又はエチル−d5から選択され;
Yが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル又は(S)−1−ヒドロキシエチルから選択され;
R1が、H、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;
R2が、H、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;
R3が、H、F、Cl、Br又はシアノから選択され;
R4が、Hであり;
R5及びR6が、同一か又は異なっていて、H又はC1−6−アルキルから独立して選択されるが、両方ともが水素ではなく、又は、R5及びR6が、それらが結合している炭素と共にC3−6−炭素環又はヘテロ環を形成してもよく;
Vが、Oであり;
Zが、2,5−二置換フェニル、2−置換ナフタレン−1−イル、2,5−二置換−ナフタレン−1−イル、2,6−二置換−ナフタレン−1−イル、2,7−二置換−ナフタレン−1−イル、5−置換−ナフタレン−1−イル、1−置換−1H−インダゾール−3−イル、ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル、4−キノリニル、5−キノリニル、3−置換キノリン−4−イル、1,2−二置換インドール−3−イル、1,6−二置換−1H−インダゾール−3−イル、1−置換−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン−4−イル、1,6−1H−キノリン−2−オン−4−イル、2−置換−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル、2−(4−メチル−インドール−1−イル)−ベンゾニトリル、1−置換インドール−4−イルから選択される;
請求項1から14の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - Xが、メチル、エチル、メチル−d3又はエチル−d5から選択され;
Yが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル又は(S)−1−ヒドロキシエチルから選択され;
R1が、H、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;
R2が、H、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;
R3が、H、F、Cl、Br又はシアノから選択され;
R4が、Hであり;
R5及びR6が、メチル又はHであるが、両方ともが水素ではなく;
Vが、Oであり;
Zが、5−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル、6−ブロモ−2−(d3−メトキシ)−ナフタレン−1−イル、6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イル、3−メトキシ−キノリン−4−イル、キノリン−4−イル、2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ナフタレン−1−イル、2−ジフルオロメトキシ−ナフタレン−1−イル、
請求項1から15の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - Xが、メチル、エチル、メチル−d3又はエチル−d5から選択され;
Yが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル又は(S)−1−ヒドロキシエチルから選択され;
R1が、H、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;
R2が、H、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;
R3が、H、F、Cl、Br又はシアノから選択され;
R4が、Hであり;
R5及びR6は共に
又は
から選択される環を形成し
Vが、Oであり;
Zが、5−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル、6−ブロモ−2−(d3−メトキシ)−ナフタレン−1−イル、6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イル、3−メトキシ−キノリン−4−イル、キノリン−4−イル、2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ナフタレン−1−イル、2−ジフルオロメトキシ−ナフタレン−1−イル、
請求項1から16の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - Xが、メチル、エチル、メチル−d3又はエチル−d5から選択され;
Yが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル又は(S)−1−ヒドロキシエチルから選択され;
R1が、H、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;
R2が、H、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;
R3が、H、F、Cl、Br又はシアノから選択され;
R4が、Hであり;
R5が、
であり
R6が、
であり
Vが、Oであり;
Zが、5−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル、6−ブロモ−2−(d3−メトキシ)−ナフタレン−1−イル、6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イル、3−メトキシ−キノリン−4−イル、キノリン−4−イル、2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ナフタレン−1−イル、2−ジフルオロメトキシ−ナフタレン−1−イル、
請求項1から17の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - Xが、メチル、エチル、メチル−d3又はエチル−d5から選択され;
Yが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル又は(S)−1−ヒドロキシエチルから選択され;
R1が、H、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;
R2が、H、F、Cl、Br、カルボキシアミド、N−アシル、N−スルホニル又はシアノから選択され;
R3が、H、F、Cl、Br又はシアノから選択され;
R4が、Hであり;
R5が、
であり
R6が、
であり
Vが、Oであり;
Zが、5−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル、6−ブロモ−2−(d3−メトキシ)−ナフタレン−1−イル、6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イル、3−メトキシ−キノリン−4−イル、キノリン−4−イル、2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ナフタレン−1−イル、2−ジフルオロメトキシ−ナフタレン−1−イル、
請求項1から18の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - (2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3S)−4−オキソ−4、5−ジヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,1’−シクロヘキサン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
6−メトキシ−5−(((S)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−5(4H)−イル)メチル)−2−ナフトエ酸トリフルオロアセテート;
6−メトキシ−5−(((S)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−5(4H)−イル)メチル)−N−(メチルスルホニル)−2−ナフタミドトリフルオロアセテート;
(R)−N−[(S)−5−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−(5−ベンジル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イル)−2−メチルアミノプロパンアミド塩酸塩;
N−(5−ベンジル1,1,4トリオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イル)−2−(S)−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
N−(5−(4−フェニル−ブチル)−1,1,4トリオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イル)−2−(S)−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
N−(5−ビフェニル−3−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イル)−2−(S)−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3R)−8,9ジフルオロ−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3S)−8,9ジフルオロ−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3R)−9−フルオロ−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3S)−9−フルオロ−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3R)−9−フルオロ−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)ブタンアミド塩酸塩;
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3S)−9−フルオロ−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)ブタンアミド塩酸塩;
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3S)−8−フルオロ−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3S)−8−フルオロ−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)ブタンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−N−(5−((3−メトキシキノリン−N−オキシド−4−イル)メチル)−(3S)−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−(3S)−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチル−d3−アミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(2S)−N−(5−((6−ブロモ−2−(メトキシ−d3)−ナフタレン−1−イル)メチル)−(3S)−4−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチル−d3−アミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(R)−N−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−アミノプロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−アミノプロパン;
(S)−N−{(R)−9−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−アセチルアミノ]−5−ナフタレン−1−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
1−アセチル−ピペリジン−4−カルボン酸[(R)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−5−ナフタレン−1−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−9−イル]−アミド;
5−オキソ−ヘキサン酸[(R)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−5−ナフタレン−1−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−9−イル]−アミド塩酸塩;
3,4,5−トリメトキシ−N−[(R)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−5−ナフタレン−1−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−9−イル]−ベンズアミド塩酸塩;
6−オキソ−ヘプタン酸[(R)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−5−ナフタレン−1−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−9−イル]−アミド塩酸塩;
(S)−N−((R)−9−アミノ−5−ナフタレン−1−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
N−[(R)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−5−ナフタレン−1−イルメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−9−イル]−ベンズアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−9−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテート;
(S)−N−[(S)−9−(6−シクロプロピル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテート;
メチル6−メトキシ−5−(((S)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)メチル)−2−ナフトエ酸トリフルオロアセテート;
6−メトキシ−5−(((S)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)メチル)−2−ナフトエ酸トリフルオロアセテート;
6−メトキシ−7−[(S)−7−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミド;
4−({6−メトキシ−7−[(S)−7−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボニル}−アミノ)−酪酸トリフルオロアセテート;
6−メトキシ−7−[(S)−7−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸ジメチルアミドトリフルオロアセテート;
(S)−N−[(S)−9−(7−ブロモ−3−メトキシ−ナフタレン−2−イルメチル)−3−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテート;
(2S,3R)−2−アミノ−N−[(S)−9−(7−ブロモ−3−メトキシ−ナフタレン−2−イルメチル)−3−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−3−ヒドロキシ−ブチルアミドトリフルオロアセテート;
(2S,3S)−2−アミノN−[(S)−9−(7−ブロモ−3−メトキシ−ナフタレン−2−イルメチル)−3−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−3−ヒドロキシ−ブチルアミドトリフルオロアセテート;
(S)−N−((2S,3S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2,8−ジメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミドトリフルオロアセテート;
メチル5−(((2S,3S)−2,8ジメチル−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)メチル)−6−メトキシ−2−ナフトエ酸トリフルオロアセテート;
(2S,3S)−2−アミノN−[(6S,7S)−9−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−3,6−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−3−ヒドロキシ−ブチルアミドトリフルオロアセテート;
(S)−N−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミドトリフルオロアセテート;
(S)−N−[(6S,7S)−9−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−6−メチル−8−オキソ−2−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテート;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)9−(2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−5−(2−クロロベンジル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−(3−クロロベンジル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−(4−クロロベンジル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−
3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−カルボン酸トリフルオロアセテート;
3−{[(S)9−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−7−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸トリフルオロアセテート;
4−({[(S)9−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−7−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−4−カルボニル]−アミノ}−メチル)−安息香酸メチルエステル;
(S)−5−((6−カルボキシ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−カルボン酸トリフルオロアセテート;
5−(((S)−9−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)カルバモイル)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)メチル)−6−メトキシ−2−ナフトエ酸トリフルオロアセテート;
S)−5−((4−ブロモナフタレン−1−イル)メチル)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−カルボン酸トリフルオロアセテート;
(S)−N−((S)−5−((4−ブロモナフタレン−1−イル)メチル)−9−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−((4−ブロモナフタレン−1−イル)メチル)−9−(4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−カルボニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−((2−クロロ−1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−4−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−((2−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−[(S)−9−(1−ベンゼンスルホニル−2−クロロ−1H−インドール−3−イルメチル)−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−5−((6−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−[(S)−9−(1−ベンジル−2−クロロ−1H−インドール−3−イルメチル)−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−5−((1−エチル−2−オキソインドリン−4−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−2−アミノ−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−((2−シアノ−1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミドトリフルオロアセテート;
(S)−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(オキセタン−3−イルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(エチル−d5−アミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−6−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]
[1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(エチルアミノ)プロパンアミド;
S)−N−((S)−5−((6−ブロモ−1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミドトリフルオロアセテート;
(S)−N−((S)−5−((2−シアノ−1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−N−((2S,3S)−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−2−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(エチルアミノ)プロパンアミドトリフルオロアセテート;
(S)−N−((R)−5−((2−シアノ−1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピン−3−イル)−2−(エチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((2S,3S)−5−((2−シアノ−1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−2−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((2S,3S)−5−((2−シアノ−1−(2−シアノフェニル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−2−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(エチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−8−ブロモ−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミドトリフルオロアセテート;
(S)−N−((S)−8−シアノ−5−((1−(2−シアノフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート;
3−シアノ−4−(3−(((2S,3S)−2−メチル−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)メチル)−1H−インダゾール−1−イル)安息香酸トリフルオロアセテート;
3−シアノ−N−エチル−4−(3−(((2S,3S)−2−メチル−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)メチル)−1H−インダゾール−1−イル)ベンズアミドトリフルオロアセテート;
(S)−N−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)ブタンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ブタンアミドトリフルオロアセテート;
(S)−N−((S)−5−(ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルメチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−5−((2−(ジフルオロメトキシ)ナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(S)−N−((R)−5−((2−(ジフルオロメトキシ)ナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−3H−スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−2,4’−ピラン]−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−5−((6−ブロモ−2メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−9−フルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(S)−2−(メチルアミノ)−N−((S)−5−((2−メチルナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)プロパンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−5−(ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルメチル)−4−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−9−ブロモ−5−((2−メチルナフタレン−1−イル)メチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(S)−5−((2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−カルボン酸トリフルオロアセテート、及び
(S)−N−((S)−5−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−9−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩、
からなる群から選択される、請求項1から19の何れか一項に記載の化合物。 - 請求項1から20の何れか一項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む薬学的組成物。
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