CN106467515B - 一类6-吡啶苯并咪唑吲哚衍生物及其制备方法与医药领域的应用 - Google Patents
一类6-吡啶苯并咪唑吲哚衍生物及其制备方法与医药领域的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106467515B CN106467515B CN201510507146.XA CN201510507146A CN106467515B CN 106467515 B CN106467515 B CN 106467515B CN 201510507146 A CN201510507146 A CN 201510507146A CN 106467515 B CN106467515 B CN 106467515B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- base
- pyridine
- indoles
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- -1 2- ethyl Chemical group 0.000 claims description 36
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 10
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 6
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 abstract description 6
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 abstract description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 abstract description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 abstract description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SGRPRVZRPNVSKY-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)N2C3=CC=CC(=C3C=C2C#N)CO Chemical class C1=CC=C(C=C1)N2C3=CC=CC(=C3C=C2C#N)CO SGRPRVZRPNVSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 4
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 4
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 4
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010083387 Saralasin Proteins 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 2
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 2
- OTZPDMHRBFFPPJ-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)N2C3=CC=CC(=C3C=C2C#N)C=O Chemical compound C1=CC=C(C=C1)N2C3=CC=CC(=C3C=C2C#N)C=O OTZPDMHRBFFPPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWMAFLAJXHEGO-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)N2C3=CC=CC(=C3C=C2C(=O)O)CO Chemical class C1=CC=C(C=C1)N2C3=CC=CC(=C3C=C2C(=O)O)CO CIWMAFLAJXHEGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical class C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000400 angiotensin II type 1 receptor blocker Substances 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- PFGWGEPQIUAZME-NXSMLHPHSA-N saralasin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)CNC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 PFGWGEPQIUAZME-NXSMLHPHSA-N 0.000 description 2
- 229960004785 saralasin Drugs 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 1
- YBFCBQMICVOSRW-UHFFFAOYSA-N 1-phenylindole Chemical group C1=CC2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 YBFCBQMICVOSRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOYCBUUKISWFER-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-ethyl-4-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N=C4CCCCN4C=3)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O SOYCBUUKISWFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPGUZRRLMQSMAQ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-1-phenylbenzimidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(N(C=N2)C=3C=CC=CC=3)C2=C1 OPGUZRRLMQSMAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- YUBBCBRPCGQHNG-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=C(NC2=CC=CC(=C12)CBr)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(#N)C1=C(NC2=CC=CC(=C12)CBr)C1=CC=CC=C1 YUBBCBRPCGQHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- ABBDJIAGJUDMNN-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)N2C3=CC=CC(=C3C=C2C#N)CBr Chemical class C1=CC=C(C=C1)N2C3=CC=CC(=C3C=C2C#N)CBr ABBDJIAGJUDMNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100191768 Caenorhabditis elegans pbs-4 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001269238 Data Species 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 239000005473 Pomisartan Substances 0.000 description 1
- 208000027032 Renal vascular disease Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOFINMJRLYEONQ-UHFFFAOYSA-N [N].C=1C=CNC=1 Chemical class [N].C=1C=CNC=1 MOFINMJRLYEONQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N azilsartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NOC(=O)N1 KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 238000003053 completely randomized design Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 229940124567 diuretic antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- WUJUYHMGDPTLMG-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=NC=CN1 WUJUYHMGDPTLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- JFDDFGLNZWNJTK-UHFFFAOYSA-N indole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC2=C1C=CN2 JFDDFGLNZWNJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229950004971 pomisartan Drugs 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000002315 pressor effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 108700038606 rat Smooth muscle Proteins 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 208000015670 renal artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一类6‑吡啶苯并咪唑吲哚衍生物及其制备方法。该类化合物是一种新型血管紧张素II受体拮抗剂，可用于预防和治疗高血压、冠心病、肺动脉高压等心脑肾血管疾病。
Description
技术领域
本发明涉及一类新的6-吡啶苯并咪唑吲哚衍生物以及该类化合物的制备方法。该化合物能够有效预防和治疗高血压、冠心病、偏头痛、肺动脉高压等心脑肾血管疾病。
背景技术
1970年Marshall等人合成了第一个血管紧张素II(Angiotensin II，A II)受体拮抗剂--肽类化合物沙拉新(Saralasin：Sarl-Ala8-Ang II)，它与血管紧张素II的结构十分相似，其对离体组织有专属性拮抗作用。但在临床实际应用中，由于口服无效、代谢不稳定且会使部分A II产生激动作用而受到限制。1982年，日本武田制药公司在研究咪唑乙酸类化合物的利尿降压作用时，发现S-8307能够抑制A II诱发的兔动脉收缩和升压效应，虽然活性较弱，但属于A II受体专一性拮抗剂，且没有沙拉新的激动效应。80年代末期，Dupont公司(Med.Rev.1992，12：149-158)和Smithkline Beecham公司(Drugs of thefixture.1992，17：575-593)的研究人员，将A II的C-末端区域与S-8307排列比较，对S-8307进行了系列的结构修饰，结果分别得到了两种不同结构类型的、都具有较高活性的化合物Dup-753(Losartan，氯沙坦)和SK&F-108566(Eprosartan，伊普沙坦)，氯沙坦于1994年在瑞典上市(Drugs of the Future.1997，22：1079-1085)。伊普沙坦于1997年在德国上市(Drugs of the future.1996，21(8)：794-798)。
非肽类A II受体拮抗剂以其与A II受体亲和力强、选择性高、口服有效、作用时间长等优点而被看好，是一类很有前途的降压药。目前上市的非肽类A II受体拮抗剂有缬沙坦(Valsartan)、氯沙坦、伊普沙坦、伊贝沙坦(Irbesartan)、替米沙坦(Telmisartan)等。
氯沙坦(化合物XIII)于1994年在瑞典上市，成为第一个用于临床的ARB类药物。对氯沙坦的构效关系的研究表明：在苄基对位引入1个额外的苯环，构成联苯结构，生物活性提高；引人的苯环邻位有一酸性官能团，亲和力增强，例如：-CN、-COOMe、-CONH2、-COOH、四氮唑等；咪唑环的2位取代基为长度3-4个碳原子的亲脂性侧链如正烷烃，而亲脂性侧链为支链烷烃、环烷烃和芳香取代基均降低亲合力；咪唑环4位最好是1个亲脂性的大功能团或基团；咪唑环5位取代基为能形成氢键的小基团，如醇、醛、酸等。
氯沙坦的发现为Ang II受体拮抗剂的研究提供了分子模型，揭示了该类化合物的3大部分结构：咪唑环结构、4-亚甲基-1，1’-联苯结构、四氮唑或羧酸结构。近年来许多国家都以此为模板，进行结构修饰和改造，得到更多良好的AT1受体拮抗剂。
血管紧张素II受体拮抗剂新药大多是对氯沙坦的结构进行改造而成，如Candesartan(J.Med.Chem.1993，36，15：2182-2195)，Pomisartan(中国药科大学学报，2005，36，2：99-101)、TAK-536(J.Med.Chem.1996，39，26：5228-5235)是将氯沙坦的咪唑结构用苯并咪唑结构代替。
发明内容
为寻找制备方便，并具有更佳AT1受体拮抗效果的新药，本发明在前人研究的基础上，在苯并咪唑的6位上引入吡啶基团，再用N-苯基吲哚基团替换沙坦类药物的联苯基团，并通过增减苯并咪唑2位上碳链的长度来寻找最优键长，设计合成了一类新的6-吡啶苯并咪唑吲哚衍生物(系列I和系列II)，并提供了该化合物的制备方法。
其中R为乙基、正丙基、正丁基。
所保护的化合物为：
2-(4-((2-乙基-4-甲基-6(吡啶-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ia)
2-(4-((2-正丙基-4-甲基-6-(吡啶-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ib)
2-(4-((2-正丁基-4-甲基-6-(吡啶-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ic)
2-(5-((2-乙基-4-甲基-6-(吡啶-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物IIa)
2-(5-((2-正丙基-4-甲基-6-(吡啶-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物IIb)
2-(5-((2-正丁基-4-甲基-6-(吡啶-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物IIc)
本发明提供的化合物，可以通过下述两种方法制备(以Ib的合成为例)：
方法一：
化合物III在碱性条件下与邻氟苯腈发生取代反应生成化合物V。化合物V被还原为醇类化合物VI。醇类化合物VI被溴化后与6-吡啶苯并咪唑化合物VIII在碱性条件下发生取代反应得到化合物IX，最后水解得到6-吡啶苯并咪唑吲哚化合物Ib。Ia与Ic的合成方法与化合物Ib类似；IIa-c的起始原料为1H-吲哚-5-甲醛，合成方法与Ib类似。
方法二：
由方法一得到的化合物VI，在碱性条件下水解为羧酸化合物X，然后发生酯化反应得到化合物XI。化合物XI发生溴化反应，然后与6-吡啶苯并咪唑化合物VIII在碱性条件下发生取代反应，并接着水解得到6-吡啶苯并咪唑吲哚化合物Ib。Ia与Ic的合成方法与化合物Ib类似；IIa-c的起始原料为1H-吲哚-5-甲醛，合成方法与Ib类似。
本领域技术人员根据上述描述的两种方法可以合成该类化合物。
经进一步的研究发现，上述化合物对高血压、冠心病、偏头痛、肺动脉高压等心脑肾血管疾病具有较好的预防或治疗作用。因此，本发明的化合物可用于制备预防或治疗高血压等疾病的药物。
具体实施方式
[实施例1]
2-(4-((2-正丙基-4-甲基-6-(吡啶-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ib)的制备方法具体包括以下步骤：
步骤1：N-邻氰基苯基-1H-吲哚-4-甲醛(化合物V)的合成：
将1H-吲哚-4-甲醛(10.00g，68.97mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(150mL)中，加入邻氟苯腈(8.40mL，75.86mmol)和碳酸钾(19.03g，137.94mmol)。混合液于160℃搅拌回流约2h，TLC监测至反应完全。待反应液温度降低至常温后，过滤，滤饼用二氯甲烷(20mL)洗涤三次。向滤液中加入200mL二氯甲烷和200mL水，分取有机相；用二氯甲烷(150mL×3)萃取水相，合并有机相。有机相用饱和食盐水(300mL×4)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤。将滤液减压蒸除溶剂，得到黄褐色固体。将该固体重结晶得到灰白色固体产物V约16g(收率约94.3％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：10.32(s，1H)，7.91(d，1H)，7.81(t，1H)，7.76(d，1H)，7.61-7.56(m，5H)，7.42(t，1H)。MS(ESI)m/z：247.2[M+H]+，269.2[M+Na]+。
步骤2：N-邻氰基苯基-4-羟甲基-1H-吲哚(化合物VI)的合成：
将N-邻氰基苯基-1H-吲哚-4-甲醛(10g，40.65mmol)溶于乙醇(100mL)和四氢呋喃(50mL)的混合液中，于冰浴下搅拌。边搅拌边缓慢加入硼氢化钠(386mg，10.16mmol)，添加完毕后于室温下搅拌。TLC监测反应完全后，加入200mL水终止反应。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到淡黄色固体。将该固体重结晶得到灰白色固体产物VI约10g(收率约99.2％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.88(d，1H)，7.78(t，1H)，7.63(d，1H)，7.54(t，1H)，7.46(d，1H)，7.32-7.26(m，3H)，6.94(d，1H)，5.06(s，2H)。MS(ESI)m/z：249.2[M+H]+，271.2[M+Na]+。
步骤3：N-邻氰基苯基-4-溴甲基吲哚(化合物VII)的合成
将N-邻氰基苯基-4-羟甲基-1H-吲哚(500mg，2.02mmol)溶于100mL无水二氯甲烷中，于冰浴下搅拌，缓慢滴加含约35％溴化氢的醋酸溶液(0.5mL)。滴毕，冰浴下继续搅拌1-2h。反应完毕后，往反应液中加入50mL二氯甲烷和150mL水，分取有机相；用二氯甲烷(100mL×3)萃取水相三次；合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mlL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到灰色固体。对所得固体进行重结晶得到灰白色固体VII约500mg(收率约80.0％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.88(d，1H)，7.79(t，1H)，7.63(d，1H)，7.57-7.51(m，2H)，7.33-7.22(m，3H)，6.97(d，1H)，4.89(s，2H)。MS(ESI)m/z：311.0[M+H]+，313.0[M+2+H]+。
步骤4：2-(4-((2-正丙基-4-甲基-6-(吡啶-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯腈(化合物IX)的合成
将2-正丙基-4-甲基-6-(吡啶-2-基)苯并咪唑(化合物VIII，300mg，1.20mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加入N-邻氰基苯基-4-溴甲基-1H-吲哚(化合物VII，409mg，1.32mmol)和碳酸钾(331mg，2.40mmol)，于40℃-50℃下反应4h。TLC监测反应近完全后，过滤，往滤液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取滤液(100mL×3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(100mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，对所得残留物进行柱层析分离纯化(洗脱液为二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)，得淡黄色固体IX约515mg(收率约89.6％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.65(d，1H)，7.90(d，1H)，7.80-7.69(m，5H)，7.64(d，1H)，7.56(t，1H)，7.50(d，1H)，7.26(d，1H)，7.18(m，1H)，7.09(t，1H)，6.80(d，1H)，6.52(d，1H)，5.78(s，2H)，2.93(t，2H)，2.82(s，3H)，1.85(m，2H)，1.02(t，3H)。MS(ESI)m/z：482.4[M+H]+。
步骤5：2-(4-((2-正丙基-4-甲基-6-(吡啶-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ib)的合成
将2-(4-((2-正丙基-4-甲基-6-(吡啶-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯腈(化合物IX)(500mg，1.04mmol)用40mL甲醇溶解，加入5M的NaOH溶液40mL，搅拌回流18h，减压蒸出甲醇，盐酸调pH至5-6，用二氯甲烷(100mL×3)萃取反应液三次，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，对所得残留物进行柱层析(洗脱液为二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)，得灰白色固体Ib约320mg(收率约61.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.93(s，1H)，8.60(s，1H)，8.04-7.95(m，3H)，7.81-7.73(m，3H)，7.59-7.54(m，3H)，7.27-7.26(m，1H)，7.01(s，2H)，6.74-6.73(m，1H)，6.35-6.34(m，1H)，5.88(s，2H)，2.83(t，2H)，2.65(s，3H)，1.78-1.76(m，2H)，0.95(t，3H)。13C NMR(101MHz，DMSO)：δ167.62，157.29，156.52，149.71，143.12，137.72，137.51，137.48，137.19，136.26，132.98，132.95，131.11，130.49，129.23，128.91，128.47，128.45，126.50，122.45，122.24，121.16，120.52，116.75，109.74，106.42，101.17，45.07，29.30，20.99，17.14，14.32。HRMS(ESI)m/z：501.2278[M+H]+。
[实施例2]
2-(4-((2-正丙基-4-甲基-6-(吡啶-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ib)的制备方法具体包括以下步骤：
步骤1：N-邻羧基苯基-4-羟甲基-1H-吲哚(化合物X)的合成：
将N-邻氰基苯基-4-羟甲基-1H-吲哚(10g，40.32mmol)溶于乙二醇(100mL)中，缓慢滴加5M氢氧化钠(80mL)溶液，添加完毕后回流搅拌。TLC监测反应完全后，冷却至室温，于冰浴下加入5M盐酸(约80mL)溶液调节pH至5-7，用二氯甲烷(100mL×3)萃取三次，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除有机相，得到淡黄色固体。将该固体重结晶得到灰白色固体X约10g(收率约92.9％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.03(d，1H)，7.78(t，1H)，7.63(d，1H)，7.54(t，1H)，7.46(d，1H)，7.32-7.26(m，3H)，6.94(d，1H)，5.77(s，2H)。MS(ESI)m/z：268.1[M+H]+。
步骤2：N-邻甲氧羰基苯基-4-羟甲基-1H-吲哚(化合物XI)的合成：
将N-邻羧基苯基-4-羟甲基-1H-吲哚(10g，37.45mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(150mL)中，加入碳酸钾(5.2g，37.45mmol)，室温下搅拌，缓慢滴加碘甲烷(5.85g，41.20mmol)。滴加完毕后继续在室温下搅拌约2h，TLC监测至反应完全。过滤，滤饼用二氯甲烷(10mL×3)洗涤三次。合并滤液，加入200mL二氯甲烷和200mL水，分取有机相；用二氯甲烷(150mL×3)萃取水相三次；合并有机相。有机相用饱和食盐水(300mL×4)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到黄褐色固体。将该固体重结晶得到灰白色固体XI约10g(收率约95.2％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.02(dd，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.57-7.51(m，2H)，7.31(d，1H)，7.21-7.11(m，3H)，7.14-7.11(m，1H)，6.86(d，1H)，5.77(s，2H)，3.47(s，3H)。MS(ESI)m/z：282.2[M+H]+。
步骤3：N-邻甲氧羰基苯基-4-溴甲基-1H-吲哚(化合物XII)的合成：
将N-邻甲氧羰基苯基-4-羟甲基-1H-吲哚(化合物XI，500mg，1.78mmol)溶于100mL无水二氯甲烷中，于冰浴下搅拌，缓慢滴加含约35％溴化氢的醋酸(0.5mL)溶液。滴加完毕后，冰浴下搅拌1-2h。反应完毕后，往反应液中加入50mL二氯甲烷和150mL水，分取有机相；用二氯甲烷(100mL×3)萃取水相，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mlL×3)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到灰色固体，对所得固体进行重结晶得到灰白色固体产物XII约500mg(收率约82.0％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.03(dd，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.57-7.51(m，2H)，7.31(d，1H)，7.21-7.11(m，3H)，7.14-7.11(m，1H)，6.86(d，1H)，4.91(s，2H)，3.48(s，3H)。MS(ESI)m/z：344.0[M+H]+，346.0[M+2+H]+。
步骤4：2-(4-((2-正丙基-4-甲基-6-(吡啶-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ib)的合成
将2-正丙基-4-甲基-6-(吡啶-2-基)苯并咪唑(化合物VIII，300mg，1.20mmol)溶于20mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入钠氢(86.4mg，3.6mmol)，于室温下搅拌30min，缓慢滴加含N-邻甲氧羰基苯基-4-溴甲基-1H-吲哚(化合物XII，453mg，1.32mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)。滴加完毕后，混合液于室温下继续搅拌约2h，TLC监测至反应完全。补加2M的氢氧化钠溶液2mL，于室温下搅拌反应约2h。待反应完全后，用2M稀盐酸调节pH值至5-6，向反应液中加入200mL二氯甲烷和200mL水，分取有机相；用二氯甲烷(150mL×3)萃取水相三次，合并有机相。有机相用饱和食盐水(300mL×4)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到黄褐色固体。将该固体重结晶得到灰白色固体产物Ib约400mg(收率约66.9％)。1HNMR(400MHz，DMSO)：δ12.93(s，1H)，8.60(s，1H)，8.04-7.95(m，3H)，7.81-7.73(m，3H)，7.59-7.54(m，3H)，7.27-7.26(m，1H)，7.01(s，2H)，6.74-6.73(m，1H)，6.35-6.34(m，1H)，5.88(s，2H)，2.83(t，2H)，2.65(s，3H)，1.78-1.76(m，2H)，0.95(t，3H)。13C NMR(101MHz，DMSO)：δ167.62，157.29，156.52，149.71，143.12，137.72，137.51，137.48，137.19，136.26，132.98，132.95，131.11，130.49，129.23，128.91，128.47，128.45，126.50，122.45，122.24，121.16，120.52，116.75，109.74，106.42，101.17，45.07，29.30，20.99，17.14，14.32。HRMS(ESI)m/z：501.2278[M+H]+。
[实施例3]
2-(4-((2-乙基-4-甲基-6(吡啶-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ia)的制备方法：
合成方法如实施例1和实施例2所述。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.92(s，1H)，8.59(d，J＝4.7Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.99-7.91(m，2H)，7.84-7.81(m，2H)，7.74(t，J＝7.6Hz，1H)，7.61-7.51(m，3H)，7.32-7.20(m，1H)，7.06-6.95(m，2H)，6.72(d，J＝3.2Hz，1H)，6.41-6.30(m，1H)，5.87(s，2H)，2.85(q，J＝7.4Hz，2H)，2.65(s，3H)，1.29(t，J＝7.5Hz，3H).13CNMR(101MHz，DMSO)δ167.33，157.59，157.29，149.71，143.05，137.75，137.48，137.24，137.22，136.41，133.05，133.03，131.11，130.48，129.22，128.96，128.94，128.49，126.50，122.50，122.26，121.13，120.53，116.80，109.68，106.37，101.17，44.85，20.84，17.15，12.13.HRMS(ESI)m/z：487.2121[M+H]+。
[实施例4]
2-(4-((2-正丁基-4-甲基-6-(吡啶-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ic)的制备方法：
合成方法如实施例1和实施例2所述。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.87(s，1H)，8.60(d，2H)，8.04(s，2H)，7.97-7.95(m，2H)，7.84-7.74(m，3H)，7.67-7.44(m，3H)，7.32-7.24(m，1H)，7.01(s，2H)，6.74(d，1H)，6.37-6.36(m，1H)，5.87(s，2H)，2.84(t，2H)，2.64(s，3H)，1.71-1.69(m，2H)，1.36-1.32(m，2H)，0.85(t，J＝7.3Hz，3H).13C NMR(101MHz，DMSO)：δ167.62，157.29，156.67，149.70，143.08，137.80，137.48，137.22，137.21，136.27，133.12，132.99，131.16，130.48，129.24，128.93，128.48，128.45，126.53，122.48，122.24，121.16，120.52，116.85，109.69，106.41，101.19，45.09，29.67，27.11，22.40，17.14，14.16.HRMS(ESI)m/z：515.2429[M+H]+。
[实施例5]
2-(5-((2-乙基-4-甲基-6-(吡啶-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物IIa)的制备方法：
合成方法如实施例1和实施例2所述。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.83(s，1H)，8.61(d，J＝3.9Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(d，J＝7.5Hz，1H)，7.88-7.75(m，2H)，7.71(t，J＝7.2Hz，1H)，7.57(t，J＝7.4Hz，1H)，7.48(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43(d，J＝3.1Hz，1H)，7.37-7.18(m，2H)，7.07(d，J＝8.5Hz，1H)，7.02-6.85(m，1H)，6.61(d，J＝18.9Hz，1H)，5.63(s，2H)，2.92(q，J＝14.9，7.4Hz，2H)，2.62(s，3H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H).13C NMR(101MHz，DMSO)：δ167.61，157.34，157.29，149.74，143.06，137.80，137.48，136.48，136.15，133.07，133.01，131.10，130.85，130.34，130.31，129.04，129.00，128.82，128.40，128.37，122.25，121.11，120.55，118.57，110.65，106.43，103.21，46.75，20.85，17.13，12.19.HRMS(ESI)m/z：487.2119[M+H]+。
[实施例6]
2-(5-((2-正丙基-4-甲基-6-(吡啶-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物IIb)的制备方法：
合成方法如实施例1和实施例2所述。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.83(s，1H)，8.60(s，1H)，8.06(s，1H)，7.97-7.78(m，4H)，7.70-7.68(m，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.47-7.44(m，2H)，7.27(s，2H)，7.08-7.06(m，1H)，6.98-6.96(m，1H)，6.56(s，1H)，5.63(s，2H)，2.88(t，2H)，2.61(s，3H)，1.81-1.79(m，2H)，0.98(t，3H).13C NMR(101MHz，DMSO)：δ167.62，157.34，156.23，149.74，143.16，137.72，137.48，136.46，136.00，132.97，132.91，131.05，130.88，129.04，128.99，128.76，128.37，128.33，128.28，122.24，121.12，121.01，120.55，118.48，110.67，106.51，103.15，46.80，29.30，21.09，17.12，14.36.HRMS(ESI)m/z：501.2278[M+H]+。
[实施例7]
2-(5-((2-正丁基-4-甲基-6-(吡啶-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物IIc)的制备方法：
合成方法如实施例1和实施例2所述。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.89(s，1H)，8.61(d，J＝3.6Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.95(dd，J＝22.5，7.7Hz，2H)，7.87-7.75(m，2H)，7.70(t，J＝7.4Hz，1H)，7.56(t，J＝7.5Hz，1H)，7.48(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43(d，J＝2.1Hz，1H)，7.34-7.22(m，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，6.58(s，1H)，5.63(s，2H)，2.90(t，J＝7.4Hz，2H)，2.62(s，3H)，1.76-1.74(m，2H)，1.43-1.37(m，2H)，0.89(t，J＝7.1Hz，3H).13C NMR(101MHz，DMSO)：δ167.58，157.35，156.38，149.74，143.10，137.82，137.47，136.49，136.01，133.06，133.00，131.12，130.85，130.35，129.06，129.00，128.81，128.36，128.35，122.24，121.15，121.07，120.55，118.56，110.64，106.50，103.20，46.83，19.78，27.10，22.45，17.12，14.18。HRMS(ESI)m/z：515.2430[M+H]+。
[实施例8]化合物受体结合活性实验
受试细胞为大鼠血管平滑肌细胞(VSMC)，受试化合物为Ia、Ib、Ic、IIa、IIb、IIc，氯沙坦，125I-AngII，[Sar1-Ile8]-Ang II。
平滑肌细胞原代培养及鉴定：将SD大鼠用水合氯醛麻醉后，在无菌条件下剪开胸、腹腔，暴露心脏，除去结缔组织，分离主动脉，用PBS缓冲液冲洗残留血液。然后撕去血管外膜至血管光滑透明，用眼科剪将血管剪开，用眼科镊钝性刮去血管内膜，再用眼科剪将血管剪成1mm×1mm左右的小组织块，用胶原酶37℃消化1h，加入DMEM培养液(进口FBS20％)终止消化并离心倾去上清液，离心管中加入新鲜的培养基重悬细胞，接种于培养瓶中，静置培养3天，当细胞密度达到90％时进行消化传代。
细胞鉴定：常规消化细胞，将细胞接种于已处理的盖玻片。24h后用PBS轻缓洗涤后加入4％多聚甲醛在室温下固定30min，再用PBS缓冲液洗涤3次，2min/次。然后用1％TritonX-100(PBS配制)室温下渗透细胞10min，增加细胞通透性以便抗体更好地进入细胞。3％H2O2室温下作用10min，PBS洗3次，5min/次。用山羊血清封闭非特异性抗原30min，滴加抗SMC-α-actin抗体(1∶200)，放置4℃过夜后用PBS缓冲液洗涤3次，5min/次。次日回收一抗，用PBS洗涤3次，5min/次，以下步骤避光操作，加入二抗(1∶200)在室温下孵育1h，PBS缓冲液洗涤3次，5min/次，然后用荧光封片剂封片后在荧光显微镜下检测。
放射配基受体结合试验饱和实验：定量称取125I-Ang II溶解于1mL PBS溶液，再稀释成不同浓度的溶液，待用。取血管平滑肌细胞3-7代用于试验，铺于24孔板(1×105/孔)，500μL/孔，贴壁后进行试验。细胞板每孔依次加入浓度逐渐增加的125I-Ang II溶液，使其终浓度为0-3.0nM，4℃反应150min，为了扣除非特异性结合，加入未标记的Ang II(终浓度为1×10-6M)，反应结束后去除多余的反应液，用PBS洗涤3次，加入0.1mol/L NaOH溶液消化细胞10min，将细胞消化液移入塑料管，用γ计数器测量每管内溶液的γ计数。经GraphPadPrism 5饱和曲线拟合程序处理得到125I-Ang II受体结合饱和曲线。每个浓度采用(3个)复孔。
竞争试验：取一定量的化合物溶于1mL DMSO溶液，使之浓度为10-2M，再稀释成不同浓度的溶液(1×10-10M-1×10-4M)，待用。细胞铺板(1×105/孔)后，每孔加入饱和浓度的125I-Ang II以及不同浓度的待测化合物(终浓度1×10-6-1×10-11mol/L)，总体积为500μL，4℃反应150min，反应结束后去除游离的125I-Ang II，用PBS洗涤3次，加入0.1mol/L NaOH溶液消化10min，将细胞液移入塑料管，用γ计数器测量每管内溶液的γ计数。经GraphPadPrism 5竞争结合曲线拟合程序处理即可得出新型化合物抑制与膜蛋白结合的半抑制常数和IC50值。
实验结果表明，本系列受试化合物与血管紧张素II AT1受体均具有很好的亲和性(如表1所示)，比较IC50值与Ki值发现，该系列化合物与氯沙坦相比对AngII均具有更好的抑制作用，值得进一步的研究。
表1.化合物系列与AT1受体的亲和性比较
[实施例9]降压药物活性筛选实验
实验动物：健康自发性高血压大鼠(SHR)54只，雌雄各半(雌性未孕)。
受试化合物：化合物Ia-Ic，IIa-IIc。试验时将待测化合物和氯沙坦配制成浓度为10mg/kg的水混悬液。
阳性对照药：氯沙坦，临床用量为150mg/人，设人体重为60kg，换算为大鼠剂量后，氯沙坦为15mg/kg。试验取10mg/kg为对照浓度。
实验方法：选用54只自发性高血压大鼠(SHR)模型，分为空白组、溶剂对照组、氯沙坦组、化合物Ia-Ic和IIa-IIc给药组，每组6只，用无创尾动脉血压测量仪(淮北正华生物仪器设备有限公司)进行检测，并记录给药前，给药后1-11h，12h及24h的收缩压(SBP)，舒张压(DBP)和心率(HR)。
数据处理：所有实验数据均以均数±标准差()表示，用药后各组间血压比较用完全随机设计的方差分析。
实验结果：
血压测试结果(见表1)：以给药前后血压降低值作为变量，结果显示溶剂组对大鼠血压及心率基本没有影响，所有化合物给药后各小时的血压值与空白组相应时间点相比均有显著性差异，其中Ia组降压效果最明显，将压作用持久，平缓且对心率没有影响。化合物Ia给药后1h就达到19.9mmHg的降压值，给药后5h达到最大将压值43.2mmHg，24h后还有较明显的将压效果。该化合物的降压效果与相同剂量下的氯沙坦相当，可认为是一种高效、长效、平稳降压的新型血管紧张素II受体拮抗剂，值得进一步研究开发。
表1.实验后各组血压降低值比较(n＝6)
注：与空白组比较：*P＜0.05，**P＜0.01。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (2)
1.一类6-吡啶苯并咪唑吲哚衍生物(系列I和系列II)，其结构式为：
其中R为乙基、正丙基、正丁基。
2.根据权利要求1所述的6-吡啶苯并咪唑吲哚衍生物，其特征在于所述的R为乙基、正丙基或正丁基，该类化合物为：
2-(4-((2-乙基-4-甲基-6(吡啶-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ia)；
2-(4-((2-正丙基-4-甲基-6-(吡啶-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ib)；
2-(4-((2-正丁基-4-甲基-6-(吡啶-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ic)；
2-(5-((2-乙基-4-甲基-6-(吡啶-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物IIa)；
2-(5-((2-正丙基-4-甲基-6-(吡啶-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物IIb)；
2-(5-((2-正丁基-4-甲基-6-(吡啶-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物IIc)。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510507146.XA CN106467515B (zh) | 2015-08-18 | 2015-08-18 | 一类6-吡啶苯并咪唑吲哚衍生物及其制备方法与医药领域的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510507146.XA CN106467515B (zh) | 2015-08-18 | 2015-08-18 | 一类6-吡啶苯并咪唑吲哚衍生物及其制备方法与医药领域的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106467515A CN106467515A (zh) | 2017-03-01 |
| CN106467515B true CN106467515B (zh) | 2019-09-24 |
Family
ID=58214441
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510507146.XA Expired - Fee Related CN106467515B (zh) | 2015-08-18 | 2015-08-18 | 一类6-吡啶苯并咪唑吲哚衍生物及其制备方法与医药领域的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106467515B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110105339A (zh) * | 2019-05-31 | 2019-08-09 | 东华大学 | 6’-取代胺甲酰基苯并咪唑-5-取代甲基吲哚衍生物 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101798300A (zh) * | 2010-02-23 | 2010-08-11 | 陈志龙 | N-苯基吲哚甲基取代的双苯并咪唑衍生物及其降压等应用 |
| CN101863923A (zh) * | 2004-01-23 | 2010-10-20 | 詹森药业有限公司 | 新的胃促胰酶抑制剂 |
| CN103145697A (zh) * | 2013-03-26 | 2013-06-12 | 东华大学 | 一种硝基苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用 |
| CN103965167A (zh) * | 2013-01-29 | 2014-08-06 | 通化济达医药有限公司 | 咪唑羧酸衍生物 |
| CN104470905A (zh) * | 2012-08-09 | 2015-03-25 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 取代的杂-氮杂*酮化合物 |
-
2015
- 2015-08-18 CN CN201510507146.XA patent/CN106467515B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101863923A (zh) * | 2004-01-23 | 2010-10-20 | 詹森药业有限公司 | 新的胃促胰酶抑制剂 |
| CN101798300A (zh) * | 2010-02-23 | 2010-08-11 | 陈志龙 | N-苯基吲哚甲基取代的双苯并咪唑衍生物及其降压等应用 |
| CN104470905A (zh) * | 2012-08-09 | 2015-03-25 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 取代的杂-氮杂*酮化合物 |
| CN103965167A (zh) * | 2013-01-29 | 2014-08-06 | 通化济达医药有限公司 | 咪唑羧酸衍生物 |
| CN103145697A (zh) * | 2013-03-26 | 2013-06-12 | 东华大学 | 一种硝基苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106467515A (zh) | 2017-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5933746B2 (ja) | イミダゾリジンジオン系化合物およびその用途 | |
| JP6861858B2 (ja) | Ｓｓａｏ阻害剤 | |
| RU2663895C1 (ru) | Новые производные 4-метоксипиррола или их соли и содержащие их фармацевтические композиции | |
| JP6469092B2 (ja) | イミダゾリジンジオン化合物及び薬物組成物 | |
| JPH035464A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体、その製造方法、高血圧およびうっ血性心不全を治療するための製薬組成物、および中間生成物 | |
| CN105272904B (zh) | N-苯基酰胺类化合物及其应用 | |
| CN102311378A (zh) | 稠合吡唑衍生物和其在治疗代谢相关病症的方法中的用途 | |
| Wu et al. | Design, synthesis and biological evaluation of novel fluoro-substituted benzimidazole derivatives with anti-hypertension activities | |
| TW200404775A (en) | Pyrrole compounds | |
| WO2002006264A1 (fr) | Inhibiteurs de plaques riches en lipide | |
| CN108069929B (zh) | 3-取代香豆素类衍生物及应用和gpr35受体的激动剂 | |
| TW200843747A (en) | Benzimidazole VR1 inhibitors | |
| KR101112515B1 (ko) | 이미다졸-5- 카복실산 유도체의 염 및 그 제조방법 및 상기 염으로 구성되는 약학 조성물 | |
| JP2875557B2 (ja) | ヘテロ環置換アルコキシクマリン、その製造方法およびこれを含有する治療剤 | |
| CN101798300B (zh) | N-苯基吲哚甲基取代的双苯并咪唑衍生物及其降压等应用 | |
| CN103145697B (zh) | 一种硝基苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN106467515B (zh) | 一类6-吡啶苯并咪唑吲哚衍生物及其制备方法与医药领域的应用 | |
| KR101685993B1 (ko) | 전압개폐 칼슘이온채널 억제 활성화능을 갖는 ｎ-(피라졸릴메틸)아릴설폰아마이드 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 | |
| CN107721919B (zh) | 苯基喹啉类trpv1拮抗剂及其制备方法和应用 | |
| CN113563319B (zh) | 具有磷酸二酯酶4b抑制活性的吲唑杂环类化合物 | |
| RU2384579C2 (ru) | Орто-замещенное производное анилина и антиоксидантное лекарственное средство | |
| CN106749319B (zh) | 一种6’ - 取代苯并咪唑 - 5 - 取代甲基吲哚衍生物及其制备和应用 | |
| WO2011113351A1 (zh) | [(4-甲基-2-丙基-n-甲氧基取代苯烷基-1h-苯并咪唑-6-甲酰胺)-1-基]甲基联苯类化合物及制备方法 | |
| CN106749220B (zh) | 一种6’-取代苯并咪唑-4-取代甲基吲哚衍生物及其制备和应用 | |
| CN101434601B (zh) | 一种2-呋喃基-1h-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20210907 Address after: Room 1703, No. 14, xindalanzun, Lane 277, Changshui street, Zhongshan street, Songjiang District, Shanghai 201600 Patentee after: SHANGHAI XIANHUI MEDICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Address before: 200433, room 7, No. 873, Lane 1602, Xiangyin Road, Shanghai, Yangpu District Patentee before: NINGBO DONGMI BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd. Patentee before: Chen Zhilong |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20190924 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |