CN107721919B - 苯基喹啉类trpv1拮抗剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(I)化合物及其盐，这类化合物有较强的镇痛作用，部分化合物活性远高于辛可芬和BCTC，并且几乎无肝毒性、胃粘膜损伤及体温升高副作用，本发明还涉及该类化合物的制备方法及含有它们的药物制剂。本发明合成了一系列通式(I)化合物及其药学上可接受的盐：
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类TRPV1拮抗剂，本发明还公开了其制备方法，以该类化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在治疗疼痛中的应用。
技术背景
疼痛是临床上最常见的症状之一，由于其病理机制的复杂性，疼痛已成为未被满足的主要医学需求。目前用于临床的镇痛药物主要有两类：阿片类药物和非甾体类抗炎药物(NSAIDs)。
阿片类镇痛剂通过与阿片受体结合，激活阿片受体，进而产生镇痛作用。该类药物通常起效迅速，并能显著减轻或消除疼痛。但该类药物最大的副作用在于：连续反复应用，会产生耐药性并致成瘾，一旦停药即出现戒断症状，危害极大。NSAIDs的作用机制主要是通过抑制花生四烯酸环氧合酶(COX)来抑制前列腺素(PG)的生物合成。非甾体抗炎药物的临床疗效较好，且不易产生耐受及成瘾性，由于其作用部位主要在外周，因此不能代替吗啡类镇痛药物使用。此外，该类药物的胃肠道反应、胃溃疡、胃出血以及变态反应等不良反应仍然令人生畏。
近年来，随着相关学科的发展及新技术的应用，对各种与疼痛传导相关的受体及其选择性配体的研究取得了一定进展。1997年，瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1，又称为香草酸受体或辣椒碱受体)的成功克隆为治疗疼痛找到了新的作用靶点。是瞬时受体电位的非选择性阳离子通道蛋白家族成员之一，主要表达在初级传入感觉神经元伤害性感受器上，在神经炎症应答的起始和疼痛的转导过程中起到十分关键的作用。目前，TRPV1已经成为重要的新型镇痛药物靶点，TRPV1拮抗剂能直接阻断受体，抑制疼痛信号从外周神经到中枢神经的传导，阻断与受体相关联的各种病理状态，起到镇痛效果。天然产物辣椒碱作为最早发现的TRPV1受体激动剂，具有极高的应用研究价值，但是应用辣椒碱会产生一些副作用，如局部使用辣椒碱会有灼热感、数天至几星期后会导致痛觉丧失以及对各种有害刺激失去反应。相对于TRPV1激动剂，TRPV1拮抗剂能够抑制伤害性感受和热痛觉增敏，尤其是减弱急性热伤害性感受和减少不同炎症模型中的热痛觉增敏，而且能避免TRPV1激动剂的副作用。因此近年来，对TRPV1拮抗剂的研究逐渐受到重视，有良好好的应用前景。
本发明涉及结构新颖的苯基喹啉类化合物，是由传统镇痛药物辛可芬及哌嗪甲酰胺类似物中部分结构拼接而来，并通过氢键受体头部、连接臂中部和芳香区尾部的官能团的修饰和有效基团的改造来克服传统药物成药性、水溶性及口服生物利用度等问题。此类苯基喹啉类化合物具有良好的TRPV1抑制活性，且部分化合物活性高于BCTC；与传统镇痛药物辛可芬、BCTC相比几乎无肝毒性、胃粘膜损伤及体温升高副作用。因此所述通式(I)化合物及其药用盐安全有效，具有较好的镇痛作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型TRPV1拮抗剂。其拮抗TRPV1受体的作用，该类化合物具有苯基喹啉结构，可用于制备新型镇痛药物。
本发明的目的还在于提供一种合成新型TRPV1拮抗剂的制备方法。
详细发明内容如下：
本发明合成了一系列通式(I)化合物及其药学上可接受的盐：
其中R1和R2相同或不同，分别选自：H、F、Cl、Br、I、CF3、C1-C5的烷基或烷氧基；
其中R3选自：H、卤素、取代或未取代C1-C5烷基，取代或未取代C1-C5烷氧基、硝基、叔丁基、三氟甲基；
其中L选自：-NHCH2CH2CH2-、
或-Ph-基团。
本发明的优选方案，一种通式(I)的化合物或其可药用的盐，其是通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
其中R1和R2相同或不同，分别选自：H、F、Cl、CF3；
其中R3选自：H、卤素、取代或未取代C1-C5烷基，取代或未取代C1-C5烷氧基、硝基、叔丁基、三氟甲基；
其中L选自：-NHCH2CH2CH2-、
本发明的优选化合物包括，但不限于：
N-苯基-4-(2-苯基喹啉-4-羰基)哌嗪-1-甲酰胺(1)；
4-(2-苯基喹啉4-羰基)-N-(4-甲苯及)哌嗪-1-甲酰胺(2)；
4-(2-苯基喹啉-4-羰基)-N-(邻甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(3)；
N-(4-甲氧基苯基)-4-(2-苯基喹啉4-羰基)哌嗪-1-甲酰胺(4)；
N-(2-甲氧基苯基)-4-(2-苯基喹啉-4-羰基)哌嗪-1-甲酰胺(5)；
N-(4-氯苯基)-4-(2-苯基喹啉-4-羰基)哌嗪-1-甲酰胺(6)；
N-(3-氯苯基)-4-(2-苯基喹啉-4-羰基)哌嗪-1-甲酰胺(7)；
N-(2-氯苯基)-4-(2-苯基喹啉-4-羰基)哌嗪-1-甲酰胺(8)；
N-(2-氟苯基)-4-(2-苯基喹啉-4-羰基)哌嗪-1-甲酰胺(9)；
N-(4-正丁基苯基)-4-(2-苯基喹啉-4-羰基)哌嗪-1-甲酰胺(10)；
N-(4-(叔丁基)苯基)-4-(2-苯基喹啉4-羰基)哌嗪-1-甲酰胺(11)；
N-(2-乙基苯基)-4-(2-苯基喹啉-4-羰基)哌嗪-1-甲酰胺(12)；
N-(3-异丙基苯基)-4-(2-苯基异喹啉-4-羰基)哌嗪-1-甲酰胺(13)；
4-(2-苯基喹啉-4-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(14)；
4-(2-苯基喹啉-4-羰基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(15)；
4-(2-苯基喹啉-4-羰基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(16)；
N-(4-硝基苯基)-4-(2-苯基喹啉-4-羰基)哌嗪-1-甲酰胺(17)；
N-(4-二乙胺基)苯基-4-(2-苯基喹啉-4-羰基)哌嗪-1-甲酰胺(18)；
4-(8-甲基-2-苯基喹啉-4-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(19)；
4-(8-氯-2-苯基喹啉-4-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(20)；
4-(8-氟-2-苯基喹啉-4-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(21)；
4-(2-苯基-8-(三氟甲基)喹啉-4-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(22)；
4-(8-氯-2-苯基喹啉-4-羰基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(23)；
4-(2-(对甲苯基)喹啉-4-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(24)；
4-(2-(4-(叔丁基)苯基)喹啉-4-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(25)；
4-(2-(4-羟基苯基)喹啉-4-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(26)；
1-(2-苯基喹啉-4-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酰胺(27)；
1-(2-苯基喹啉-4-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯-2-酰胺(28)；
1-(2-苯基喹啉-4-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)四氢吡咯-3-甲酰胺(29)；
N-(4-氧-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)丁酰基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(30)。
部分化合物的结构为：
根据本发明，药学上可接受的盐包括与下列酸形成的加成盐：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、三氟乙酸、丙酮酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、苯磺酸、琥珀酸以及与类似的已知可以接受的酸所成的盐。
本发明苯基喹啉类化合物的制备方法如下：
I 1-26化合物：
I 27-30化合物：
以下是本发明部分化合物的药理学实验数据：
1、本发明部分化合物对TRPV1受体的拮抗活性筛选
采用水母发光蛋白报告基因检测技术，细胞株稳定共表达水母发光蛋白和TRPV1受体。当受体受到激动时，细胞内的Ca2+增加，在Ca2+的参与下，腔肠素会将发光蛋白重构，在469nm处产生生物发光效应。通过对受刺激细胞内钙的释放导致产生的快速化学发光信号进行测量，能够筛选出对TRPV1受体有作用的待测样品。化合物的TRPV1拮抗活性筛选实验做法为：待测样品和细胞温孵后，分别用液体处理系统加入细胞悬液和激动剂辣椒素，然后立即检测在469nm处产生的发光信号，通过计算发光信号的强度来表征胞内钙离子相对浓度，以检测化合物对辣椒碱的拮抗程度，从而检测化合物对TRPV1受体的拮抗活性程度。
部分化合物在10-5mol用量下对TRPV1受体的拮抗活性，结果见表1。
表1部分化合物对TRPV1受体拮抗活性的筛选
表1中化合物代号对应的化学结构同实施例。
测试结果表明，除化合物8、13外，其余化合物对TRPV1抑制率均大于50％，说明受试化合物具有TRPV1抑制活性。
2、本发明部分化合物对三种小鼠疼痛模型的影响
小鼠舔足实验
小鼠按体重随机分组，每组6只。测试前30分钟口服灌胃给药，剂量均为30mg/kg，空白组给予等容积的0.5％CMC-Na。测试时在小鼠右足背的皮下注射20μl(1.6μg/20μl)辣椒碱溶液，记录5分钟内小鼠舔右足的总时长(单位：秒)。
小鼠扭体实验
小鼠按体重随机分组，每组6只。测试前30分钟口服灌胃给药，剂量均为30mg/kg，空白组给予等容积的0.5％CMC-Na。测试时小鼠腹腔注射0.6％醋酸溶液，记录小鼠15分钟内出现扭体反应(腹部内凹、伸展后肢、臀部抬高)的次数。
小鼠缩尾实验
小鼠按体重随机分组，每组6只。小鼠尾巴末端三分之一浸入52℃热水浴中，记录小鼠缩尾响应时间，间隔10分钟测量两次，平均值作为小鼠的基础痛阈，小鼠尾巴浸入热水中的时间不要超过12s。测定基础痛阈后30分钟，每组以30mg/kg剂量口服灌胃给药，空白组给予等容积的0.5％CMC-Na。给药后半小时参考基础痛阈的测定，测试给药半小时后的缩尾响应时间，其平均值为给药后痛阈。并计算各组的percent maximal possible effect(MPE％)＝(基础痛阈-给药后痛阈/(截止时间-基础痛阈)×100，其中截止时间为12s。
表2部分化合物在三种小鼠疼痛模型中的镇痛活性
注：t检验，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001与空白组比较。
表2中化合物代号对应的化学结构同实施例。
测试结果表明，在三种镇痛模型中，本发明的部分化合物如2，3，5，10，27，29等与空白组相比有极显著差异(P＜0.001)，其中优选化合物29镇痛活性优于阳性对照BCTC，具有较强的镇痛作用。
3、本发明部分化合物对小鼠急性肝毒性风险评估
小鼠按体重随机分组，每组6只。禁食12小时，口服灌胃给药，剂量均为100mg/kg，空白组给予等容积的0.5％CMC-Na。8小时后收集小鼠血清，并采用生化自动分析仪测定血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶活性。结果见表3。
表3化合物14、29对小鼠血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶活性的影响
表3中化合物代号对应的化学结构同实施例。
测试结果表明，传统镇痛药辛可芬的谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平与空白组相比有显著差异，导致其活性升高，存在肝毒性风险。优选化合物14、29的谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平与空白组无显著差异，肝毒性风险明显低于辛可芬。证明本发明部分化合物几乎没有肝毒性风险。
4、本发明部分化合物对小鼠胃粘膜的作用
小鼠按体重随机分组，每组6只。每组以30mg/kg剂量口服灌胃给药，空白组给予等容积的0.5％CMC-Na。连续给药5天。第6天小鼠禁食12小时后处死。取出小鼠的胃，延大弯剖开，用生理盐水漂洗后固定，利用显微镜观察胃粘膜损伤程度。
测试结果表明，阳性对照辛可芬组小鼠胃部有较大损伤及大量胃出血，化合物1-30测试组小鼠胃粘膜几乎无变色情况。证明本发明部分化合物对小鼠胃粘膜几乎无损伤。
5、本发明部分化合物对小鼠体温的影响
小鼠按体重随机分组，每组6只。每组以30mg/kg剂量口服灌胃给药，空白组给予等容积的0.5％CMC-Na。给药后0分钟，30分钟，60分钟，90分钟，120分钟分别测试小鼠体温。
测试结果表明，阳性对照BCTC给药后与0分钟相比，有极显著差异，化合物1-30测试组给药后与0分钟相比，与空白组一样，均无显著性差异，小鼠体温无明显变化。证明本发明部分化合物对小鼠体温几乎无影响。
以上药理学数据显示，本发明通式(I)化合物与阳性对照BCTC和辛可芬相比具有较强的镇痛作用，并且优选化合物几乎无肝毒性、胃粘膜损伤及体温升高副作用。
本发明还包括药物制剂，该制剂包含作为活性剂的通式(I)化合物或其药用盐或药学上可接受的载体。上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，是指一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂，助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。
本发明组合物的剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂、注射液等药剂学上常用的剂型。口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。以上活性剂的剂量将因配方而异。
一般地，己证明有利的量，为达到所需结果，每千克每24小时给药的式(1)化合物的总量为约0.01-800mg，优选的总量为0.1-80mg/kg。如果必要，以几次单剂量的形式给药。
然而，如果必要，也可以偏离上述用量，即这取决于待治疗的受试者的类型和体重、个体对药物的行为、疾病的性质和严重性、制剂和给药的类型、以及给药时间和间隔。
以下通过实施例对本发明作进一步描述。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。需要说明的是，下述实施例仅用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1
2-苯基喹啉-3-甲酸(iii)的制备
50ml单颈瓶中加入KOH(0.56g，10.02mmol)，无水乙醇(10ml)，待KOH完全溶解后，加入靛红(i)(0.5g，3.34mmol)，80℃回流搅拌15min，再加入苯乙酮(ii)(0.82g，6.8mmol)，加热回流12h后减压整除溶剂，加入水(20ml)溶解，用饱和食盐水洗涤(20ml×3)取水层，以浓盐酸调节pH＝2，过滤得到淡黄色固体0.82g，产率96.87％。
实施例2
N-苯基-4-(2-苯基喹啉-4-羰基)哌嗪-1-甲酰胺(1)的制备
(a)异氰酸根合苯(v)的制备
将苯胺(1g，10mmol)溶于DMSO(10ml)中，向溶液中加入N，N′-羰基二咪唑(2g，12mmol)，室温搅拌2h后，加入水(30ml)和乙酸乙酯(30ml)，萃取分层，水层用乙酸乙酯洗涤(20ml×3)，合并有机层24h后，减压蒸除溶剂，减压蒸除溶剂，得到油状物；
(b)N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(vii)的制备
将(a)中所得产物溶于二氯甲烷(20ml)中，加入1-Boc-哌嗪(1.67g，9mmol)，室温搅拌2h，减压蒸除溶剂，得到油状物，柱层析，流动相配比为石油醚：乙酸乙酯＝4∶1。将所得产物溶于饱和盐酸放入乙酸乙酯溶剂(20ml)中，室温搅拌2h，减压蒸除溶剂，得到白色固体化合物。将以上白色固体加入饱和NaHCO3溶液中，搅拌30min后，用乙酸乙酯洗涤(30ml×3)，合并有机层24h后，减压蒸除溶剂，减压蒸除溶剂，得到油状物1.2g，产率62.69％。
(c)N-苯基-4-(2-苯基喹啉-4-羰基)哌嗪-1-甲酰胺(1)的制备
将2-苯基喹啉-3-甲酸(iii)(0.5g，2.01mmol)，溶于二氯甲烷(10ml)中，依次滴加氯化亚砜(0.4ml，6.02mmol)和DMF 2～3滴，加热至40℃回流2h后减压蒸除溶剂。将N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(vii)(0.41g，2.01mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，0℃下加入三乙胺(0.56ml，4.02mmol)与上述溶液的混合物，室温反应12h，减压蒸除溶剂，柱层析，得到白色固体0.56g，产率64.0％，mp：143-145℃；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：8.64(s，1H，NH)，8.35(d，J＝8.0Hz，2H，Ar-H)，8.27-8.07(m，2H，Ar-H)，7.87(t，J＝7.8Hz，2H，Ar-H)，7.76-7.36(m，5H，Ar-H)，7.24(t，J＝7.9Hz，2H，Ar-H)，6.95(t，J＝7.3Hz，1H，Ar-H)，4.07-3.63(m，4H，piperazine)，3.32(d，J＝18.2Hz，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：166.47，156.32，155.48，148.13，143.75，140.76，138.54，131.00，130.29，129.35，128.78，127.86，125.23，123.35，122.34，120.10，116.05，46.93，44.46，44.06；ESI-MS m/z：437.21([M+H]+)。
实施例3
4-(2-苯基喹啉-4-羰基)-N-(4-甲苯基)哌嗪-1-酰胺(2)的制备
参照实施例2中1的制备方法，制得化合物2，得淡黄色固体，产率55.2％，mp：105-109℃；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：8.53(s，1H，NH)，8.34(d，J＝6.5Hz，2H，Ar-H)，8.27-8.09(m，2H，Ar-H)，7.86(t，J＝7.3Hz，2H，Ar-H)，7.76-7.46(m，4H，Ar-H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)，7.04(d，J＝8.3Hz，2H，Ar-H)，3.97-3.60(m，4H，piperazine)，3.53-3.12(m，4H，piperazine)，2.22(s，3H，CH3)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：166.45，156.32，155.56，148.12，143.76，138.52，138.14，131.17，131.01，130.43，130.17，129.36，129.21，127.96，127.78，125.24，123.35，120.29，119.24，116.05，46.95，44.43，44.03，41.73，20.80；ESI-MS m/z：451.5([M+H]+)。
实施例4
4-(2-苯基喹啉-4-羰基)-N-(邻甲苯基)哌嗪-1-酰胺(3)的制备
参照实施例2中1的制备方法，制得化合物3，得淡黄色固体，产率43.7％，mp：143-145℃；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：8.36(d，J＝6.5Hz，2H，Ar-H)，8.20(d，J＝8.9Hz，2H，Ar-H)，8.03-7.80(m，2H，Ar-H)，7.69(t，J＝7.1Hz，1H，Ar-H)，7.67-7.49(m，3H，Ar-H)，7.47-6.99(m，4H，Ar-H)，4.15-3.64(m，4H，piperazine)，3.62-2.94(m，4H，piperazine)，2.17(s，3H，CH3)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：166.48，156.65，156.36，156.18，148.14，143.78，138.56，138.19，133.60，130.99，130.68，129.71，129.34，127.86，126.32，125.17，123.36，116.05，46.96，44.64，44.12，41.74，18.40；ESI-MS m/z：467.2([M+H]+)。
实施例5
N-(4-甲氧基苯基)-4-(2-苯基喹啉-4-羰基)哌嗪-1-酰胺(4)的制备
参照实施例2中1的制备方法，制得化合物4，得到纯品白色固体，产率：58.8％；mp：101-103℃；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：8.67-8.32(m，1H，Ar-H)，8.18(d，J＝6.8Hz，2H，Ar-H)，8.09-7.82(m，3H，Ar-H)，7.77-7.49(m，4H，Ar-H)，7.23(d，J＝8.7Hz，2H，Ar-H)，6.81(d，J＝8.6Hz，2H，Ar-H)，6.64(s，1H，NH)，4.20-3.85(m，2H，piperazine)，3.77(s，3H，OCH3)，3.73-3.54(m，2H，piperazine)，3.53-3.18(m，4H，piperazine)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：166.50，156.36，155.77，155.07，148.17，143.80，138.58，133.73，131.00，130.32，129.37，127.88，125.26，123.39，122.12，116.07，114.03，55.58，46.95，44.44，44.02，41.76；ESI-MS m/z：467.6([M+H]+)。
实施例6
N-(2-甲氧基苯基)-4-(2-苯基喹啉-4-羰基)哌嗪-1-酰胺(5)的制备
参照实施例2中1的制备方法，制得化合物5，得到淡黄色固体，产率60.6％，m.p.123-124℃；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：8.68-8.44(m，1H，Ar-H)，8.22(d，J＝6.3Hz，2H，Ar-H)，8.03-7.78(m，3H)，7.78-7.48(m，4H，Ar-H)，7.12(s，1H，NH)，7.08-6.91(m，2H，Ar-H)，6.90-6.82(m，1H，Ar-H)，4.24-3.92(m，2H，piperazine)，3.87(s，3H，OCH3)，3.83-3.69(m，2H，piperazine)，3.61-3.18(m，4H，piperazine)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：166.54，156.41，155.46，150.72，148.20，143.79，138.60，131.01，130.42，130.22，129.37，128.80，127.97，127.82，125.24，124.09，123.39，122.97，120.67，116.10，111.37，56.08，46.85，44.49，43.93，41.71；ESI-MS m/z：467.2([M+H]+)。
实施例7
N-(4-氯苯基)-4-(2-苯基喹啉-4-羰基)哌嗪-1-酰胺(6)的制备
参照实施例2中1的制备方法，制得化合物6，得到白色固体，产率56.3％，m.p.126-128℃；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：8.77(s，1H，NH)，8.34(d，J＝7.1Hz，2H，Ar-H)，8.27-8.05(m，2H，Ar-H)，7.96-7.71(m，2H，Ar-H)，7.67(t，J＝7.5Hz，1H，Ar-H)，7.63-7.38(m，5H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，4.00-3.60(m，4H，pyrrolidine)，3.59-3.02(m，4H，pyrrolidine)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：166.53，156.36，155.28，148.16，143.74，139.84，138.56，131.01，130.31，129.37，128.68，127.88，125.96，125.24，123.37，121.52，116.08，46.90，44.44，44.03，41.73；ESI-MS m/z：471.1([M+H]+)。
实施例8
N-(3-氯苯基)-4-(2-苯基喹啉-4-羰基)哌嗪-1-酰胺(7)的制备
参照实施例2中1的制备方法，制得化合物7，得到黄色固体，产率64.4％，m.p.111-113℃；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：8.83(s，1H，NH)，8.35(d，J＝6.6Hz，2H，Ar-H)，8.28-8.04(m，2H，Ar-H)，7.87(t，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，7.79-7.47(m，5H，Ar-H)，7.40(d，J＝8.3Hz，1H，Ar-H)，7.26(t，J＝＝8.1Hz，1H，Ar-H)，6.99(d，J＝6.9Hz，1H，Ar-H)，4.00-3.63(m，4H，pyrrolidine)，3.62-3.09(m，4H，pyrrolidine)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：166.55，156.37，155.15，148.18，143.73，142.46，138.58，133.26，131.00，130.32，129.36，127.87，125.23，123.37，121.90，119.31，118.19，116.09，46.88，44.46，44.06，41.72；ESI-MS m/z：471.2([M+H]+)。
实施例9
N-(2-氯苯基)-4-(2-苯基喹啉-4-羰基)哌嗪-1-酰胺(8)的制备
参照实施例2中1的制备方法，制得化合物8，得到黄色固体，产率67.4％，m.p.109-110℃；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：8.25(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H)，8.14(d，J＝6.7Hz，2H，Ar-H)，7.76(t，J＝9.6Hz，2H，Ar-H)，7.69-7.45(m，4H，Ar-H)，7.27(d，J＝5.5Hz，1H，Ar-H)，7.18(d，J＝8.6Hz，2H，Ar-H)，7.12-6.96(m，1H，Ar-H)，6.83-6.62(m，1H，Ar-H)，4.07-3.52(m，4H，piperazine)，3.37-3.03(m，4H，piperazine)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：166.49，156.34，155.49，148.13，143.74，138.55，136.91，130.99，130.17，129.73，129.35，128.77，127.95，127.78，127.70，127.50，126.23，125.23，123.25，116.07，46.89，44.61，44.10，41.70；ESI-MS m/z：471.1([M+H]+)。
实施例10
N-(2-氟苯基)-4-(2-苯基喹啉-4-羰基)哌嗪-1-酰胺(9)的制备
参照实施例2中1的制备方法，制得化合物9，得到黄色固体，产率56.1％，m.p.103-105℃；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：8.20(d，J＝7.0Hz，2H，Ar-H)，8.14-7.98(m，2H，Ar-H)，7.98-7.77(m，3H，Ar-H)，7.77-7.44(m，4H，Ar-H)，7.06-6.83(m，3H，Ar-H)，6.62(s，1H，NH)，4.25-3.71(m，4H，piperazine)，3.61-3.26(m，4H，piperazine)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：166.46，157.40，156.32，155.55，154.15，148.12，143.75，138.53，131.00，130.42，130.16，129.71，129.35，129.00，127.95，127.78，126.54，125.24，124.46，123.35，116.05，115.80，114.99，46.89，44.54，44.11，41.69；ESI-MS m/z：455.2([M+H]+)。
实施例11
N-(4-正丁基苯基)-4-(2-苯基喹啉-4-羰基)哌嗪-1-酰胺(10)的制备
参照实施例2中1的制备方法，制得化合物10，得到淡黄色固体，产率77.4％，m.p.109-110℃；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：9.06(s，1H，NH)，8.26(s，2H，Ar-H)，7.90(d，J＝6.9Hz，3H，Ar-H)，7.77(d，J＝6.7Hz，1H，Ar-H)，7.60(s，3H，Ar-H)，7.24(s，2H，Ar-H)，7.07(d，J＝7.9Hz，2H，Ar-H)，6.73(s，1H，Ar-H)，4.19-3.63(m，4H，piperazine)，3.63-3.09(m，4H，piperazine)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：168.89，157.87，148.71，147.13，146.86，132.05，128.15，126.24，125.76，123.03，120.42，112.49，111.83，111.30，109.89，56.73，55.37，47.00，38.13，34.55，28.03；ESI-MS m/z：493.2([M+H]+)。
实施例12
N-(4-(叔丁基)苯基)-4-(2-苯基喹啉-4-羰基)哌嗪-1-酰胺(11)的制备
参照实施例2中1的制备方法，制得化合物11，得到白色固体，产率62.5％，m.p.115-117℃；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：8.55(s，1H，NH)，8.34(d，J＝6.6Hz，2H，Ar-H)，8.24-8.02(m，2H，Ar-H)，7.86(t，J＝7.6Hz，2H，Ar-H)，7.75-7.44(m，4H，Ar-H)，7.34(d，J＝8.7Hz，2H，Ar-H)，7.24(d，J＝8.6Hz，2H，Ar-H)，3.67-3.56(m，4H，piperazine)，3.55-3.02(m，4H，piperazine)，1.24(s，9H，tBu)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：165.99，155.84，155.14，147.65，144.15，143.27，138.05，137.63，130.50，129.92，129.69，128.86，127.45，124.91，124.75，122.87，119.51，115.56；ESI-MS m/z：493.3([M+H]+)。
实施例13
N-(2-乙基苯基)-4-(2-苯基喹啉-4-羰基)哌嗪-1-酰胺(12)的制备
参照实施例2中1的制备方法，制得化合物12，得到白色固体，产率79.1％，m.p.111-113℃；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：8.39-8.11(m，3H，Ar-H)，8.11-7.71(m，3H，Ar-H)，7.71-7.44(m，4H，Ar-H)，7.25-7.03(m，3H，Ar-H)，6.21(s，1H，Ar-H)，4.13-3.87(m，4H，piperazine)，3.57-3.12(m，4H，piperazine)，2.59(q，J＝7.6Hz，2H)，1.23(t，J＝7.6Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：166.48，156.40，148.14，143.78，139.77，138.56，137.49，130.99，130.29，129.35，128.57，127.87，127.49，126.19，125.76，125.23，123.36，116.06，46.99，44.64，44.11，41.76，24.18，14.43；ESI-MS m/z：465.2([M+H]+)。
实施例14
N-(3-异丙基苯基)-4-(2-苯基异喹啉-4-羰基)哌嗪-1-酰胺(13)的制备
参照实施例2中1的制备方法，制得化合物13，得到淡黄色固体，产率71.1％，m.p.115-117℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：8.57(s，1H，NH)，8.34(d，J＝6.6Hz，2H，Ar-H)，8.30-8.09(m，2H，Ar-H)，7.96-7.75(m，2H，Ar-H)，7.71-7.54(m，4H，Ar-H)，7.30(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，7.14(t，J＝7.7Hz，1H，Ar-H)，6.82(d，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，3.99-3.50(m，4H，piperazine)，3.34-3.03(m，4H，piperazine)，2.93-2.77(m，J＝13.7，6.9Hz，1H，isoproyl)，1.17(d，J＝6.9Hz，6H，isoproyl)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：166.46，156.31，155.47，148.95，148.13，143.77，140.71，138.53，130.99，130.41，130.17，129.35，128.65，127.94，127.77，125.25，123.36，120.47，118.03，117.72，116.04，46.94，44.45，44.08，41.74，33.95，24.35；ESI-MS m/z：479.2([M+H]+)。
实施例15
4-(2-苯基喹啉-4-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-酰胺(14)的制备
参照实施例2中1的制备方法，制得化合物14，得到淡黄色固体，产率82.5％，m.p.101-103℃；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：9.05(s，1H，NH)，8.34(d，J＝6.8Hz，2H，Ar-H)，8.28-8.08(m，2H，Ar-H)，7.97-7.80(m，2H，Ar-H)，7.78-7.43(m，8H，Ar-H)，4.04-3.53(m，4H，piperazine)，3.52-3.10(m，4H，piperazine)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：165.99，155.81，154.54，147.65，144.23，143.22，138.05，130.51，129.93，129.68，128.87，127.45，127.29，125.61，124.76，122.87，118.87，116.14，115.58，46.38，43.95，43.58，41.19，39.45；ESI-MS m/z：505.2([M+H]+)。
实施例16
4-(2-苯基喹啉-4-羰基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-酰胺(15)的制备
参照实施例2中1的制备方法，制得化合物15，得到淡黄色固体，产率35.4％，m.p.94～96℃；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：8.93(s，1H，NH)，8.06(d，J＝6.7Hz，2H，Ar-H)，7.73-7.52(m，2H，Ar-H)，7.47-7.32(m，2H，Ar-H)，7.24-7.05(m，8H，Ar-H)，3.88-3.37(m，4H，piperazine)，3.06-2.73(m，4H，piperazine)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：160.38，147.22，147.06，145.38，143.33，139.72，131.23，129.13，127.92，127.64，127.10，126.29，125.83，122.99，116.05，111.88，111.42，109.97，56.72，55.50，54.85，50.07，47.02，40.10，38.98，38.67，28.01；ESI-MS m/z：505.2([M+H]+)。
实施例17
4-(2-苯基喹啉-4-羰基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-酰胺(16)的制备
参照实施例2中1的制备方法，制得化合物16，得到淡黄色固体，产率33.5％，m.p.95～97℃；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：8.84(s，1H，NH)，8.34(d，J＝6.6Hz，2H，Ar-H)，8.30-8.12(m，2H，Ar-H)，7.86(t，J＝7.9Hz，2H，Ar-H)，7.82-7.43(m，7H，Ar-H)，7.24(d，J＝8.6Hz，2H，Ar-H)，4.23-3.40(m，4H，piperazine)，3.31-2.83(m，4H，piperazine)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：166.46，156.31，155.29，148.13，143.72，140.14，138.53，130.99，130.29，129.35，127.85，125.24，123.35，121.72，121.07，116.05，46.89，44.44，41.70；ESI-MS m/z：521.4([M+H]+)。
实施例18
N-(4-硝基苯基)-4-(2-苯基喹啉-4-羰基)哌嗪-1-酰胺(17)的制备
参照实施例2中1的制备方法，制得化合物17，得到淡黄色固体，产率47.5％，m.p.84～86℃；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：9.36(s，1H，NH)，8.34(d，J＝6.6Hz，3H，Ar-H)，8.30-8.07(m，4H，Ar-H)，7.86(t，J＝7.8Hz，2H，Ar-H)，7.81-7.63(m，3H，Ar-H)，7.57(d，J＝7.3Hz，2H，Ar-H)，3.96-3.46(m，4H，piperazine)，3.31-2.90(m，4H，piperazine)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：166.88，156.74，155.63，144.67，144.46，143.99，138.73，133.94，131.05，130.32，129.43，128.04，127.93，126.06，124.53，123.66，122.43，119.70，116.96，46.86，44.46，44.13，41.72；ESI-MS m/z：482.1([M+H]+)。
实施例19
N-(4-二乙胺基)苯基-4-(2-苯基喹啉-4-羰基)哌嗪-1-酰胺(18)的制备
参照实施例2中1的制备方法，制得化合物18，得到棕色固体，产率35.9％，m.p.92～94℃；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：8.89-8.12(m，5H，Ar-H)，7.87(d，J＝7.6Hz，2H，Ar-H)，7.77-7.39(m，4H，Ar-H)，7.18(d，J＝7.7Hz，2H，Ar-H)，6.60(s，1H，Ar-H)，4.01-3.56(m，4H，piperazine)，3.26-3.01(m，4H，piperazine)，2.50(q，J＝6.3Hz，4H，diethylin)1.02(t，J＝6.3Hz，6H，diethylin)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：166.43，156.31，155.99，148.12，143.79，138.53，130.99，130.16，129.35，128.90，127.94，127.77，127.45，125.24，123.35，122.86，116.03，112.65，46.97，44.43，41.74，12.84；ESI-MS m/z：508.6([M+H]+)。
实施例20
4-(8-甲基-2-苯基喹啉-4-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-酰胺(19)的制备
参照实施例2中1的制备方法，制得化合物19，得到淡黄色固体，产率32.3％，m.p.92～94℃；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：9.04(s，1H，NH)，8.39(d，J＝6.8Hz，2H，Ar-H)，8.20(s，1H，Ar-H)，7.84-7.51(m，10H，Ar-H)，3.99-3.66(m，4H，piperazine)，3.64-3.08(m，4H，piperazine)，2.86(s，3H，CH3)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：166.75，154.99，146.93(s)，144.70，144.00，138.86，137.69，130.86，130.31，129.35，127.66，126.11，123.12，119.40，115.63，46.86，44.47，44.09，41.66，18.18；ESI-MS m/z：519.4([M+H]+)。
实施例21
4-(8-氯-2-苯基喹啉-4-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-酰胺(20)的制备
参照实施例2中1的制备方法，制得化合物20，得到棕色固体，产率23.5％，m.p.133～135℃；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：9.05(s，1H，NH)，8.47-8.39(m，2H，Ar-H)，8.35(s，1H，Ar-H)，8.05(d，J＝7.5Hz，1H，Ar-H)，7.87(d，J＝8.3Hz，1H，Ar-H)，7.74-7.74(m，2H，Ar-H)，7.65-7.53(m，5H，Ar-H)，4.04-3.67(m，4H，piperazine)，3.58-3.14(m，4H，piperazine)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：166.08，156.74，155.03，144.67，144.40，143.99，138.13，133.59，131.02，130.83，129.43，128.02，127.94，126.06，124.88，124.66，122.41，119.40，116.90，46.86，44.47，44.03，41.76；ESI-MS m/z：539.5([M+H]+)。
实施例22
4-(8-氟-2-苯基喹啉-4-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-酰胺(21)的制备
参照实施例2中1的制备方法，制得化合物21，得到淡黄色固体，产率28.9％，m.p.98～100℃；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：9.04(s，1H，NH)，8.58(d，2H，J＝7.3Hz，Ar-H)，8.32(s，1H，Ar-H)，8.06-7.45(m，10H，Ar-H)，4.05-3.59(m，4H，piperazine)，3.58-3.10(m，4H，piperazine)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：166.08，162.07，156.58，155.03，144.71，143.74，138.19，130.75，129.42，127.90，126.12，121.27，119.40，117.11，115.13，46.85，44.27，41.73；ESI-MS m/z：523.5([M+H]+)。
实施例23
4-(2-苯基-8-(三氟甲基)喹啉-4-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-酰胺(22)的制备
参照实施例2中1的制备方法，制得化合物22，得到淡黄色固体，产率33.5％，m.p.99～102℃；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：9.05(s，1H，NH)，8.58-8.35(m，3H，Ar-H)，8.29(d，J＝7.1Hz，1H，Ar-H)，8.18(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.80(t，J＝7.7Hz，1H，Ar-H)，7.75-7.51(m，8H，Ar-H)，3.93-3.72(m，4H，piperazine)，3.52-3.03(m，4H，piperazine)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：166.04，156.65，155.74，155.04，144.57，143.77，138.12，133.61，130.36，129.41，127.08，124.98，124.41，122.39，116.37，113.09，55.61，46.87，44.40，43.74；ESI-MS m/z：573.5([M+H]+)。
实施例24
4-(8-氯-2-苯基喹啉-4-羰基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-酰胺(23)的制备
参照实施例2中1的制备方法，制得化合物23，得到淡绿色固体，产率38.9％，m.p.115～117℃；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：8.62-8.16(m，4H，Ar-H)，8.06(d，J＝6.5Hz，1H，Ar-H)，7.86(d，J＝7.4Hz，1H，Ar-H)，7.80-7.48(m，5H，Ar-H)，7.34(d，J＝9.0Hz，1H，Ar-H)，6.84(d，J＝9.0Hz，1H，Ar-H)，4.13-3.76(m，4H，piperazine)，3.71(s，3H，CH3)，3.55-3.06(m，4H，piperazine)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：166.04，156.73，155.74，155.02，144.47，143.97，138.11，133.61，130.94，129.44，127.99，124.78，122.09，116.87，113.99，55.55，46.90，44.40，43.93，41.79；ESI-MS m/z：501.5([M+H]+)。
实施例25
4-(2-(对甲苯基)喹啉-4-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-酰胺(24)的制备
参照实施例2中1的制备方法，制得化合物24，得到淡黄色固体，产率37.5％，m.p.105～107℃；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：8.19(d，J＝8.4Hz，1H，NH)，8.02(d，J＝8.2Hz，2H，Ar-H)，7.71(m，3H，Ar-H)，7.60-7.08(m，8H，Ar-H)，4.02-3.46(m，4H，piperazine)，3.46-3.02(m，4H，piperazine)，2.45(s，3H，CH3)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm：167.63，157.11，154.31，148.49，142.00，140.24，135.90，130.50，129.77，127.37，126.18，123.94，122.77，119.36，115.71，46.63，44.25，41.51，21.35；ESI-MS m/z：519.5([M+H]+)。
实施例26
4-(2-(4-(叔丁基)苯基)喹啉-4-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-酰胺(25)的制备
参照实施例2中1的制备方法，制得化合物25，得到黄色固体，产率45.3％，m.p.94～95℃；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：9.03(s，1H，NH)，8.26(d，J＝8.2Hz，2H，Ar-H)，8.15(d，J＝7.3Hz，2H，Ar-H)，7.85(t，J＝8.6Hz，2H，Ar-H)，7.63-7.46(m，7H，Ar-H)，4.00-3.53(m，4H，piperazine)，3.52-2.96(m，4H，piperazine)，1.33(s，9H，tBu)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：166.56，156.31，155.04，153.15，148.20，144.73，143.56，135.88，135.51，135.24，130.92，130.14，127.66，126.13，125.24，123.29，119.39，115.96，46.88，44.49，44.12，41.70，34.97，31.47；ESI-MS m/z：561.7([M+H]+)。
实施例27
4-(2-(4-羟基苯基)喹啉-4-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-酰胺(26)的制备
参照实施例2中1的制备方法，制得化合物26，得到淡黄色固体，产率39.6％，m.p.96～98℃；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：9.07(s，1H，NH)，8.37(d，J＝6.8Hz，2H，Ar-H)，8.33-8.28(m，2H，Ar-H)，8.07-7.89(m，2H，Ar-H)，7.85-7.56(m，8H，Ar-H)，5.77(s，1H，OH)，4.24-3.59(m，4H，piperazine)，3.57-3.19(m，4H，piperazine)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：156.80，147.74，147.16，146.86，145.32，143.14，127.06，126.25，125.78，122.94，118.99，116.11，114.31，111.86，111.48，109.88，56.74，55.45，54.84，50.08，46.99，38.65，27.99；ESI-MS m/z：525.6([M+H]+)。
实施例28
1-(2-苯基喹啉-4-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-酰胺(27)的制备
2-苯基喹啉-3-甲酸(iii)(0.2g，0.8mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，依次滴加氯化亚砜(0.3ml，4mmol)和DMF 2～3滴，加热至40℃回流2h后减压蒸除溶剂。将上述产物溶于二氯甲烷(10ml)中，冰浴条件下逐滴滴加三乙胺至白烟消失，加入γ-氨基丁酸(0.08g，0.8mmol)，室温搅拌12h后，加入EDCI(0.17g，0.88mmol)和催化量的DMAP，反应搅拌2h，减压蒸除溶剂，柱层析，得到淡黄色固体，产率39.6％，m.p.107～109℃；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：10.35(s，1H，NH)，9.94-8.02(m，5H，Ar-H)，8.01-6.69(m，9H，Ar-H)，3.28-2.60(m，4H，piperidine)，2.06(m，1H，piperidine)，1.96-0.65(m，4H，piperidine)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：173.81，166.14，156.34，148.16，144.17，143.25，138.57，130.99，130.37，130.20，129.34，127.81，126.47，125.14，123.44，119.47，115.73，46.66，43.09，42.96，29.42，28.91；ESI-MS m/z：504.5([M+H]+)。
实施例29
1-(2-苯基喹啉-4-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯-2-酰胺(28)的制备
参照实施例28中27的制备方法，制得化合物28，得到淡黄色固体，产率45-3％，m.p.104～106℃；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：10.56(s，1H，NH)，8.60-8.02(m，5H)，7.84-8.73(m，3H，Ar-H)，7.82-7.66(m，6H，Ar-H)，4.65(t，1H，J＝6.1Hz，pyrrolidine)，3.92-3.69(m，2H，pyrrolidine)，2.47-2.19(m，2H，pyrrolidine)，2.08-1.93(m，2H，pyrrolidine)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：170.86，167.13，157.06，148.48，143.74，141.66，138.81，131.14，129.67，128.94，127.42，125.82，124.76，122.67，120.38，118.79，115.83，61.67，58.34，49.34，47.85；ESI-MS m/z：490.5([M+H]+)。
实施例30
1-(2-苯基喹啉-4-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)四氢吡咯-3-酰胺(29)的制备
参照实施例28中27的制备方法，制得化合物29，得到淡黄色固体，产率39.8％，m.p.89～91℃；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：10.45(s，1H，NH)，10.05-8.00(m，4H，Ar-H)，8.00-6.49(m，9H，Ar-H)，4.31-3.80(m，2H，pyrrolidine)，3.80-3.53(m，2H，pyrrolidine)，2.51(m，1H，pyrrolidine)，2.45-1.95(m，2H，pyrrolidine)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：172.18，171.50，165.93，156.43，148.27，144.76，143.70，138.60，130.89，130.12，129.34，129.07，127.78，127.74，126.56，125.30，122.95，119.66，119.54，115.93，48.37，47.93，43.60，30.12；ESI-MS m/z：490.3([M+H]+)。
实施例31
N-(4-氧-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)丁酰基)-2-苯基喹啉-4-酰胺(30)的制备
参照实施例28中27的制备方法，制得化合物30，得到白色固体，产率45.3％，m.p.101～103℃；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：10.36(s，1H，NH)，8.93(s，1H，Ar-H)，8.32(d，J＝6.4Hz，2H，Ar-H)，8.27-7.91(m，3H，Ar-H)，7.83(d，J＝7.5Hz，2H，Ar-H)，7.75-7.15(m，5H，Ar-H)，3.46(t，J＝5.7Hz，2H，CH2)，2.61-2.47(m，2H，CH2)，1.99(t，J＝6.7Hz，2H，CH2)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：172.03，167.14，156.23，148.37，143.61，143.28，138.68，130.91，130.73，130.46，129.96，129.34，127.65，126.44，125.85，123.85，119.31，117.10，114.99，39.26，34.38，25.1；ESI-MS m/z：478.3([M+H]+)。
实施例32
含活性剂29的片剂：
按常规方法将原辅料混合，制粒，干燥，压片。
Claims (3)
1.化合物及其可药用盐，选自：
N-苯基-4-(2-苯基喹啉-4-羰基)哌嗪-1-甲酰胺；
4-(2-苯基喹啉-4-羰基)-N-(4-甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
4-(2-苯基喹啉-4-羰基)-N-(邻甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-甲氧基苯基)-4-(2-苯基喹啉-4-羰基)哌嗪-1-甲酰胺；
N-(2-甲氧基苯基)-4-(2-苯基喹啉-4-羰基)哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-4-(2-苯基喹啉-4-羰基)哌嗪-1-甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-4-(2-苯基喹啉-4-羰基)哌嗪-1-甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-4-(2-苯基喹啉-4-羰基)哌嗪-1-甲酰胺；
N-(2-氟苯基)-4-(2-苯基喹啉-4-羰基)哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-正丁基苯基)-4-(2-苯基喹啉-4-羰基)哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-(叔丁基)苯基)-4-(2-苯基喹啉-4-羰基)哌嗪-1-甲酰胺；
N-(2-乙基苯基)-4-(2-苯基喹啉-4-羰基)哌嗪-1-甲酰胺；
N-(3-异丙基苯基)-4-(2-苯基异喹啉-4-羰基)哌嗪-1-甲酰胺；
4-(2-苯基喹啉-4-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
4-(2-苯基喹啉-4-羰基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
4-(2-苯基喹啉-4-羰基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-硝基苯基)-4-(2-苯基喹啉-4-羰基)哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-二乙胺基)苯基-4-(2-苯基喹啉-4-羰基)哌嗪-1-甲酰胺；
4-(8-甲基-2-苯基喹啉-4-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
4-(8-氯-2-苯基喹啉-4-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
4-(8-氟-2-苯基喹啉-4-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
4-(2-苯基-8-(三氟甲基)喹啉-4-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
4-(8-氯-2-苯基喹啉-4-羰基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
4-(2-(对甲苯基)喹啉-4-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
4-(2-(4-(叔丁基)苯基)喹啉-4-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
4-(2-(4-羟基苯基)喹啉-4-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
1-(2-苯基喹啉-4-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(2-苯基喹啉-4-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)四氢吡咯-2-酰胺；
1-(2-苯基喹啉-4-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)四氢吡咯-3-甲酰胺；
N-(4-氧-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)丁酰基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺。
2.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的根据权利要求1的化合物或其可用盐和药学上可接受的载体。
3.权利要求1所述的化合物及其可药用盐在制备镇痛药物中的应用。
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| TRPV1 antagonists: a survey of the patent literature;Donald J Kyle等;《Expert Opin. Ther. Patents》;20061231;第16卷(第7期);全文，尤其是第980页表4、第981页表5、第987页表24、第988页表25、第991页表30、第992页表31、第993页表36 * |
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| GR01 | Patent grant | ||
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