ES2290701T3 - Nuevos derivados de anilina, su obtencion y utilizacion como agentes farmaceuticos. - Google Patents

Nuevos derivados de anilina, su obtencion y utilizacion como agentes farmaceuticos. Download PDF

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ES2290701T3 ES04730211T ES04730211T ES2290701T3 ES 2290701 T3 ES2290701 T3 ES 2290701T3 ES 04730211 T ES04730211 T ES 04730211T ES 04730211 T ES04730211 T ES 04730211T ES 2290701 T3 ES2290701 T3 ES 2290701T3
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Birgit Bossenmaier
Walter-Gunar Friebe
Ulrike Reiff
Matthias Rueth
Edgar Voss
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) fórmula (I) en la que R1 es halógeno, -O-alquilo, -S-alquilo, -S(O)-alquilo; -S(O)2-alquilo; -N-alquilo; o alquilo, todos los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos una o varias veces por halógeno; y R2 es hidrógeno; o halógeno; o R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones; y R3 es hidrógeno; o si R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones, R3 es hidrógeno; o halógeno; R4 es hidrógeno; o alquilo; V es -CH2-; o -C(O)-; W es -CH2-; o un enlace directo; X es -NH-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -S(O)2NH-, -CH=CH- o -CH2-; Y es -(CH2)n-; y n es el número 1, 2 ó 3; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Nuevos derivados de anilina, su obtención y utilización como agentes farmacéuticos.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de anilina, a un proceso para su obtención, a medicamentos que los contienen y a su fabricación así como al uso de estos compuestos como agentes farmacéuticamente activos.
Las proteína-tirosina-quinasas (PTK) catalizan la fosforilación de restos tirosilo de varias proteínas que intervienen en la regulación del crecimiento y la diferenciación de las células (Wilks y col., Progress in Growth Factor Research 97 (1990) 2; Chan, A.C. y Shaw, A.S., Curr. Opin. Immunol. 8 (1996) 394-401). Tales PTK pueden dividirse en tirosina-quinasas de receptores (p.ej. EGFR/HER-1, c-erB2/HER-2, c-met, PDGFr, FGFr) y tirosina-quinasas de no receptores (p.ej. src, lck). Se sabe que muchos oncogenes codifican proteínas que son tirosina-quinasas aberrantes, capaz de provocar la transformación celular (Yarden, Y. y Ullrich, A., Annu. Rev. Biochem. 57 (1988) 443-478; Larsen y col., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, cap. 13). También la sobreexpresión de una tirosina-quinasa protooncogénica normal puede derivar en trastornos proliferantes.
Se sabe que las tirosina-quinasas de receptores del grupo HER, por ejemplo el HER-2 y el EGFR (HER-1), se expresan con frecuencia de modo aberrante en los cánceres humanos habituales, por ejemplo el cáncer de mama, el cáncer gastrointestinal, p.ej. el cáncer de colon, de recto o de estómago, la leucemia y el cáncer de ovarios, de bronquios y de páncreas. Los niveles altos de estos receptores guardan relación con un pronóstico inadecuado y una mala respuesta al tratamiento (Wright, C. y col., Br. J. Cancer 65 (1992) 118-121).
Por consiguiente, se ha reconocido que los inhibidores de tirosina-quinasas de receptor son útiles como inhibidores selectivos del crecimiento de las células cancerosas de mamíferos. Diversos compuestos de moléculas pequeñas así como anticuerpos monoclonales se hallan en fase de estudio clínico para el tratamiento de diversos tipos de cáncer (Baselga, J. y Hammond, L.A., Oncology 63 (supl. 1) (2002) 6-16; Ranson, M. y Sliwkowski, M.X., Oncology 63 (supl. 1) (2002) 17).
En la técnica se conocen algunas anilinas sustituidas. En los documentos WO 98/03505, EP 1 270 571 y WO 01/77107 se describen compuestos heterocíclicos afines como inhibidores de tirosina-quinasa.
Sin embargo, sigue habiendo demanda de nuevos compuestos que tengan propiedades terapéuticas mejoradas, por ejemplo una mayor actividad, solubilidad, tolerabilidad, selectividad o estabilidad, para nombrar solamente unas pocas.
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I),
1
en la que
R^{1}
es halógeno,
\quad
-O-alquilo, -S-alquilo, -S(O)-alquilo; -S(O)_{2}-alquilo;
\quad
-N-alquilo; o
\quad
alquilo; todos los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos una o varias veces por halógeno; y
R^{2}
es hidrógeno;
\quad
o halógeno; o
R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones; y
R^{3}
es hidrógeno; o
\quad
si R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones,
\quad
R^{3} es hidrógeno; o halógeno;
R^{4}
es hidrógeno; o
\quad
alquilo;
V
es -CH_{2}-; o
\quad
-C(O)-;
W
es -CH_{2}-; o
\quad
un enlace directo;
X
es -NH-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -S(O)_{2}NH-, -CH=CH- o -CH_{2}-;
Y
es -(CH_{2})_{n}-; y
n
es el número 1, 2 ó 3; y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención despliegan actividad como inhibidores de la vía de señalización de los HER y por ello poseen actividad antiproliferante. Son objeto de la presente invención los compuestos de la fórmula (I) y sus sales, formas enantioméricas, diastereoisómeros y racematos farmacéuticamente aceptables, la obtención de los compuestos recién mencionados, los medicamentos que los contienen y la fabricación de los mismos, así como el uso de los compuestos recién mencionados para el control o la prevención de enfermedades, en especial de enfermedades y trastornos como los mencionados anteriormente, o para la fabricación de los medicamentos correspondientes.
Tal como se emplea en esta descripción, el término "alquilo" significa un hidrocarburo saturado, de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de 1 a 4, con preferencia 1 ó 2 átomos de carbono. Son ejemplos de ello el metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo o tert-butilo. Dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, con preferencia por flúor. Son ejemplos de ello el difluormetilo, trifluormetilo, 2,2,2-trifluoretilo, perfluoretilo y similares.
El término "halógeno" utilizado en la descripción significa flúor, cloro, bromo o yodo, con preferencia flúor.
El término "halógeno" utilizado en R^{2} significa flúor o cloro, con preferencia flúor.
El término "un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones" aquí empleado indica un hidrocarburo monocíclico saturado o insaturado que tiene 5 ó 6 átomos de carbono, de los que 1 ó 2 átomos se han sustituido por heteroátomos elegidos entre S, N y O, con preferencia entre N y O, y los demás átomos de carbono, si es posible, están opcionalmente sustituidos una o varias veces por halógeno, con preferencia por flúor. Dicho "anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones" está formado con preferencia por R^{1} y R^{2} que están colocado en dos átomos de carbono adyacentes del anillo fenilo al que están unidos. Los ejemplos de "anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones" incluido el anillo fenilo al que están unidos, son el benzo[1,3]dioxol, el 2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol, el 1H-benzoimidazol, la 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, la 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina y similares.
Los compuestos según la presente invención pueden existir en forma de sales farmacéuticamente aceptables. El término "sal farmacéuticamente aceptable" significa las sales convencionales de adición de ácido o las sales de adición de base, que conservan la eficacia y las propiedades biológicas de los compuestos de la fórmula (I) y se forman a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos o de las bases orgánicas o inorgánicas, adecuados y no tóxicos. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido yodhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido sulfámico, el ácido fosfórico y el ácido nítrico y las derivadas de ácidos orgánicos, por ejemplo del ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico y similares. Las sales de adición de base incluyen las derivadas de hidróxidos amónico, potásico, sódico y amónico cuaternario, por ejemplo del hidróxido de tetrametilamonio. La modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir, de un fármaco) para obtener la sal es una técnica que los químicos farmacéuticos conocen perfectamente porque permite obtener una mejor estabilidad física y química, higroscopía, fluidez y solubilidad de los compuestos. Véase p.ej. Ansel, H. y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6ª edición, 1995, en las páginas 196 y 1456-1457.
Los sustituyentes preferidos de R^{1} son metoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, trifluormetilsulfanilo, cloro, flúor y trifluormetilo.
Los ejemplos preferidos del grupo -W-X-Y- son: -(CH_{2})_{4}-; -O-(CH_{2})_{3}-; -C(O)-(CH_{2})_{3}-; -S-(CH_{2})_{3}-; -S(O)_{2}-
(CH_{2})_{3}-; -S(O)-(CH_{2})_{3}-; -S(O)_{2}-NH-(CH_{2})_{2}-; -NH-C(O)-(CH_{2})_{2}-; -C(O)-NH-(CH_{2})_{2}-; -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{2}-; -CH=CH-CH_{2}-; -CH=CH-(CH_{2})_{2}-; o -CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-.
Una forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula (I), en la que
R^{1}
es halógeno;
\quad
-O-alquilo;
\quad
-S-alquilo; o
\quad
alquilo, todos los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos una o varias veces por halógeno; y
R^{2} y R^{3} son, ambos, hidrógeno; y
R^{4}
es hidrógeno; o
\quad
metilo;
V
es -CH_{2}-; y
-W-X-Y- es -(CH_{2})_{4}-; y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Tales compuestos son por ejemplo:
[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina;
[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina;
metil-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina;
{2-[2-(4-difluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina;
{2-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina;
[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetilsulfanil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina;
metil-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetilsulfanil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina;
{2-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-metil-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina;
[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-{2-[2-(3-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina; o
[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-{2-[2-(3-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula (I), en la que
R^{1}
es halógeno;
\quad
-O-alquilo; o
\quad
alquilo, todos los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos una o varias veces por halógeno; y
R^{2}
es halógeno;
R^{3}
es hidrógeno; y
R^{4}
es hidrógeno; o
\quad
metilo;
V
es -CH_{2}-; y
-W-X-Y- es -(CH_{2})_{4}-; y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Tales compuestos son por ejemplo:
{2-[2-(2-flúor-4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina;
{2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina;
{2-[2-(4-flúor-2-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina;
{2-[(E)-2-(2,4-diflúor-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina; o
{2-[(E)-2-(4-cloro-2-flúor-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra forma de ejecución más de la invención son los compuestos de la fórmula (I), en la que
R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono, a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones; y
R^{3}
es hidrógeno; o
\quad
halógeno;
R^{4}
es hidrógeno; o
\quad
metilo;
V
es -CH_{2}-; y
-W-X-Y- es -(CH_{2})_{4}-; y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
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Tales compuestos son por ejemplo:
[2-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-vinil)-oxazol-4-ilmetil]-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina;
{2-[2-(2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina; o
[2-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-vinil)-oxazol-4-ilmetil]-metil-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra forma de ejecución más de la invención son los compuestos de la fórmula (I), en la que
R^{1}
es halógeno;
\quad
-O-alquilo;
\quad
-S-alquilo; o
\quad
alquilo, todos los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos una o varias veces por halógeno; y
R^{2} y R^{3} son, ambos, hidrógeno; y
R^{4}
es hidrógeno; o
\quad
metilo;
V
es -C(O)-; y
-W-X-Y- es -(CH_{2})_{4}-; y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.970000\baselineskip
Tales compuestos son por ejemplo:
la [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amida del ácido 2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico;
la metil-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amida del ácido 2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico;
la [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amida del ácido 2-[2-(4-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico;
la metil-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amida del ácido 2-[2-(4-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico;
la [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amida del ácido 2-[(E)-2-(4-difluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico;
o la metil-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amida del ácido 2-[(E)-2-(4-difluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico.
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Otra forma de ejecución adicional de la invención son los compuestos de la fórmula (I), en la que
R^{1}
es halógeno;
\quad
-O-alquilo; o
\quad
alquilo, todos los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos una o varias veces por halógeno; y
R^{2}
es halógeno;
R^{3}
es hidrógeno; y
R^{4}
es hidrógeno; o
\quad
metilo;
V
es -C(O)-; y
-W-X-Y- es -(CH_{2})_{4}-; y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra forma de ejecución adicional de la invención son los compuestos de la fórmula (I), en la que
R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones; y
R^{3}
es hidrógeno; o
\quad
halógeno;
R^{4}
es hidrógeno; o
\quad
metilo;
V
es -C(O)-; y
-W-X-Y- es -(CH_{2})_{4}-; y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Tales compuestos son por ejemplo:
la metil-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amida del ácido 2-[(E)-2-(2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-vinil]-oxazol-4-carboxílico; o
\global\parskip1.000000\baselineskip
la [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amida del ácido 2-[(E)-2-(2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-vinil]-oxazol-4-carboxílico.
Otra forma de ejecución más de la invención son los compuestos de la fórmula (I), en la que
R^{1}
es halógeno;
\quad
-O-alquilo;
\quad
-S-alquilo; -S(O)-alquilo; -S(O)_{2}-alquilo;
\quad
-N-alquilo; o
\quad
alquilo, todos los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos una o varias veces por halógeno; y
R^{2}
es hidrógeno; o
\quad
halógeno; y
R^{3}
es hidrógeno; y
R^{4}
es hidrógeno; o
\quad
metilo; y
V
es -CH_{2}-; o
\quad
-C(O)-; y
-W-X-Y- es -O-(CH_{2})_{3}-; -C(O)-(CH_{2})_{3}-; -S-(CH_{2})_{3}-; -S(O)_{2}-(CH_{2})_{3}-; -S(O)-(CH_{2})_{3}-; -S(O)_{2}-NH-(CH_{2})_{2}-; -NH-C(O)-(CH_{2})_{2}-; -C(O)-NH-(CH_{2})_{2}-; -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{2}-; -CH=CH-(CH_{2})_{2}-; o -CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-; y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Tales compuestos son por ejemplo:
[4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-propoxi)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina;
metil-[4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-propoxi)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina;
[4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-propoxi)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina;
[4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-propoxi)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetilsulfanil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina;
{2-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-[4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-propoxi)-fenil]-amina;
[4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-propoxi)-fenil]-amida del ácido 2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico;
[4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-propoxi)-fenil]-amida del ácido 2-[2-(4-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico;
metil-[4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-propoxi)-fenil]-amida del ácido 2-[2-(4-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico; o
[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-but-1-enil)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetanosulfinil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra forma de ejecución más de la invención son los compuestos de la fórmula (I), en la que
R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones; y
R^{3}
es hidrógeno; o
\quad
halógeno;
R^{4}
es hidrógeno; o
\quad
metilo;
V
es -CH_{2}-; o
\quad
-C(O)-; y
-W-X-Y- es -O-(CH_{2})_{3}-; -C(O)-(CH_{2})_{3}-; -S-(CH_{2})_{3}-; -S(O)_{2}-(CH_{2})_{3}-; -S(O)-(CH_{2})_{3}-; -S(O)_{2}-NH-(CH_{2})_{2}-; -NH-C(O)-(CH_{2})_{2}-; -C(O)-NH-(CH_{2})_{2}-; -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{2}-; -CH=CH-(CH_{2})_{2}-; o -CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-; y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra forma adicional de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula (I):
[4-(2-[1,2,3]triazol-1-il-etoximetil)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina;
[4-(2-[1,2,3]triazol-1-il-etoximetil)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina;
[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-{2-[(E)-2-(4-trifluormetanosulfinil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina.
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Otra forma de ejecución más de la invención es un proceso para la obtención de los compuestos de la fórmula (I), en la que
1. se hace reaccionar el compuesto de la fórmula (VI)
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2 
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en la que W, X e Y tienen los significados definidos antes, 1a) con un compuesto de la fórmula (VII)
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3 
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en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados definidos antes, para obtener un compuesto de la fórmula (I), en la que V es -C(O)- y R^{4} es hidrógeno; o bien
\newpage
1b) se hace reaccionar dicho compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto de la fórmula (V)
4
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados definidos antes, para obtener un compuesto de la fórmula (I), en la que V es -CH_{2}- y R^{4} es hidrógeno; y
2. si se desea, se hace reaccionar seguidamente el compuesto obtenido en 1a) con un haluro de alquilo idóneo y el compuesto obtenido en 1b) con un aldehído idóneo para obtener el correspondiente compuesto de la fórmula (I), en la que R^{4} es alquilo;
3. se aísla de la mezcla reaccionante dicho compuesto de la fórmula (I), obtenido en el paso 1a), 1b) ó 2; y
4. si se desea, se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable.
Los derivados de anilina de la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos pueden obtenerse por cualquier proceso conocido que sea aplicable a la obtención de compuestos químicamente afines por un experto en la materia. Dichos procesos, cuando se usan para obtener los derivados de anilina de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se proporcionan como un rasgo más de la invención y se ilustran en los siguientes esquemas 1 y 2, en los que, a menos que se indique lo contrario, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados definidos antes. Los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos estándar de la química orgánica. La obtención de tales materiales de partida se describe en los ejemplos no limitantes que se adjuntan. Como alternativa, los materiales de partida pueden obtenerse por procedimientos similares a los ilustrados, que forman parte de los conocimientos ordinarios de un químico orgánico.
La obtención de los compuestos de la fórmula (I) puede variar en función de la naturaleza del sustituyente V de la fórmula (I). Los compuestos de la presente invención, en los que V es CH_{2} pueden obtenerse con arreglo al esquema 1 y se llamarán (Ia). El sustituyente R^{4'} del aldehído R^{4'}CHO, del esquema 1, tiene el significado de R^{4}, por lo tanto, es hidrógeno o alquilo. Sin embargo, la nomenclatura diferente ilustra que a R^{4'} siempre le falta uno átomo de carbono con respecto a R^{4}, ya que un átomo de carbono de R^{4} de los compuestos de la fórmula (Ia) proviene del grupo carbonilo de R^{4'}-CHO.
Esquema 1
5
Un método preferido para la síntesis de los compuestos de la fórmula (Ia) parte de los correspondientes benzaldehídos de la fórmula (II). El paso 1 de la secuencia de reacciones (esquema 1) es una condensación de Knoevenagel con ácido malónico y la descarboxilación concomitante, obteniéndose los derivados ácido acrílico de la fórmula (III). La reacción se lleva a cabo de forma típica en disolventes del tipo piridina, N-metilpirrolidina, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida y mezclas de los mismos, a temperaturas de hasta 140ºC o en ebullición a reflujo. Las bases típicas que se emplean son la piperidina, la trietilamina y la diisopropilamina.
En el paso 2 del esquema 1, los compuestos obtenidos de la fórmula (III) se convierten en las amidas correspondientes de la fórmula (IV), utilizando métodos bien conocidos de los expertos en la materia, p.ej. activando el grupo carboxílico de dichos compuestos de la fórmula (III) con cloruro de oxalilo en disolventes del tipo tetrahidrofurano, diclorometano, N,N-dimetilformamida y mezclas de los mismos, a temperaturas que varían entre -30ºC y 40ºC. La adición de amoniaco acuoso permite obtener las amidas de la fórmula (IV).
En el paso 3 del esquema 1 se sintetizan los cloruros de la fórmula (V) aplicando métodos conocidos en general. Las amidas de la fórmula (IV) y la 1,3-dicloroacetona se someten a una secuencia de condensación/deshidratación que permite obtener los compuestos de la fórmula (V). Los disolventes típicos para las reacciones de este tipo son el tolueno, el benceno, la acetona y el cloroformo. Si se desea, la reacción puede llevarse a cabo sin disolventes. Las temperaturas de la reacción pueden variar entre 50 y 150ºC.
En el paso 4 del esquema 1 se sintetizan los derivados de anilina de la fórmula (Ia) empleando métodos que los expertos en química orgánica conocen bien, p.ej. por alquilación de las anilinas de la fórmula (VI) con compuestos de la fórmula (V) con arreglo a la reacción a) del paso 4. La alquilación se lleva a cabo por ejemplo en disolventes del tipo N,N-dimetilformamida, metanol, etanol e isopropanol. Las bases típicas que se emplean en esta reacción son el metilato sódico, el hidruro sódico o la diisopropil-amida de litio. Las temperaturas de reacción pueden variar entre 50 y 150ºC. Si la síntesis se interrumpe después de la reacción a) se obtienen derivados de la fórmula (Ia), en la que R^{4} es hidrógeno.
Si se efectúa la reacción b) después de la a), entonces pueden obtenerse las aminas de la fórmula (Ia), en la que R^{4} es alquilo, aplicando reacciones que los expertos conocen bien, p.ej. pero sin limitarse a ellas, la aminación reductora de las aminas secundarias obtenidas en la reacción a) del paso 4. La reacción constituye una condensación con aldehídos que se realiza por ejemplo en disolventes del tipo acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, metanol o etanol, a una temperatura entre 20 y 150ºC. Los agentes reductores típicos que pueden emplearse son p.ej. el cianoborhidruro sódico (NaCNBH_{3}), el borhidruro sódico (NaBH_{4}) o el hidruro de litio y aluminio (LiAlH_{4}).
Un método preferido de síntesis de los derivados de la fórmula (I), en la que V es -C(O)-, se describe en el esquema 2. Los derivados de la fórmula (I), en la que V es -C(O)- se llaman Ib en el esquema 2. El sustituyente R^{4''} tiene en el esquema 2 el significado de R^{4} excepto hidrógeno, por lo tanto R^{4''} es alquilo, que ya se ha definido antes.
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Esquema 2
6
Los materiales de partida son los correspondientes benzaldehídos de la fórmula (II), en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados definidos anteriormente. El paso 1 de la secuencia de reacciones del esquema 2 es una condensación de Knoevenagel con ácido malónico y una descarboxilación concomitante, obteniéndose los derivados ácido acrílico de la fórmula (III). La reacción se lleva a cabo de forma típica en disolventes del tipo piridina, N-metilpirrolidina, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida y mezclas de los mismos, a temperaturas de hasta 140ºC o en ebullición a reflujo. Las bases típicas que se emplean son la piperidina, la trietilamina y la diisopropilamina.
En el paso 2 del esquema 2, los compuestos obtenidos de la fórmula (III) se convierten en las amidas correspondientes de la fórmula (IV), utilizando métodos bien conocidos de los expertos en la materia, p.ej. activando el grupo carboxílico de los compuestos de la fórmula (III) con cloruro de oxalilo en disolventes del tipo tetrahidrofurano, diclorometano, N,N-dimetilformamida y mezclas de los mismos, a temperaturas que varían entre -30ºC y 40ºC. La adición de amoniaco acuoso permite obtener las amidas de la fórmula (IV).
En el paso 3 del esquema 2 se obtienen los ácidos carboxílicos de la fórmula (VII). Esta reacción se efectúa por ejemplo en un procedimiento de tres pasos, empezando con la reacción de las amidas de la fórmula (IV) con ésteres del ácido 3-bromo-2-oxo-propiónico, que se efectúa de modo típico en disolventes del tipo THF, acetonitrilo, metanol o etanol, a una temperatura entre 20 y 150ºC o a reflujo. Las bases típicas que se emplean son el bicarbonato sódico (NaHCO_{3}), el carbonato potásico (K_{2}CO_{3}), el hidróxido sódico (NaOH) y el hidróxido potásico (KOH). En un segundo paso se realiza la ciclación en presencia p.ej. de anhídrido trifluoracético, en disolventes del tipo THF, acetonitrilo, metanol o etanol, a una temperatura comprendida entre 0 y 150ºC. El tercer paso es la hidrólisis de los ésteres resultantes y se efectúa por métodos estándar que los expertos ya conocen. Las bases típicas que se emplean son p.ej. el NaOH, el KOH, el hidróxido de litio (LiOH), en disolventes del tipo agua, THF; metanol, etanol o mezclas de los mismos, a una temperatura comprendida entre 0 y 150ºC, obteniéndose los ácidos carboxílicos de la fórmula (VII).
En el paso 4 del esquema 2 se hacen reaccionar los ácidos carboxílicos obtenidos de la fórmula (VII) con anilinas de la fórmula (VI) aplicando métodos estándar conocidos de los expertos, p.ej. activando el grupo carboxílico de los compuestos de la fórmula (VII) con EDCl, hidroxibenzotriazol (HOBt) o cloruro de oxalilo en disolventes del tipo THF, diclorometano, N,N-dimetilformamida o mezclas de los mismos, a temperaturas que varían entre -30ºC y 40ºC, obteniéndose los derivados de la fórmula (Ib), en la que V es -C(O)- y R4 es hidrógeno (reacción a), paso 4).
Si la síntesis se continúa mediante la reacción b) del paso 4, entonces se obtienen los compuestos de la fórmula (Ib), en la que R^{4} es alquilo. La alquilación de las amidas se efectúa por ejemplo con haluros de alquilo, por ejemplo con haluros de alquilo de la fórmula R^{4''}-Hal, en la que "Hal" es un átomo de halógeno, con preferencia yodo o bromo y R^{4''} tiene el significado definido anteriormente (ver paso 4 del esquema 2). La reacción se lleva a cabo en presencia de una base, por ejemplo NaOH, KOH, trietilamina (NEt_{3}) o hidruro sódico (NaH) y en disolventes del tipo acetona, acetato de etilo, metanol, etanol, N,N-dimetilformamida o mezclas de los mismos, a una temperatura comprendida entre 0 y 150ºC.
Otra forma adicional de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula general (Ic)
7
en la que
R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados definidos antes; y
W
es -CH_{2}-; o
\quad
un enlace directo;
X
es -NH-, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO_{2}NH-, -CH=CH-;
Y
es -(CH_{2})_{n}-;
n
es el número 1 ó 2 ó 3; y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los derivados de la fórmula general (Ic) así como los materiales de partida correspondientes pueden obtenerse por reacciones similares a las descritas en el esquema 1. Tales modificaciones de las reacciones descritas en el esquema 1 que son necesarias para obtener los compuestos de la fórmula (Ic), p.ej. empleando los compuestos de la fórmula (VIII) en lugar de los compuestos de la fórmula (VI) en el paso 4 del esquema 1 forman parte de los conocimientos ordinarios de los químicos orgánicos. Los procesos empleados para obtener los derivados de la fórmula (Ic) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se proporcionan como un rasgo adicional de la invención. Un método preferido de obtención de los compuestos de la fórmula (Ic) consiste en la reacción de (a) los compuestos de la fórmula (VIII)
8
en la que
W
es -CH_{2}-; o
\quad
un enlace directo;
X
es -NH-, -O-, -S-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO_{2}NH-, -CH=CH-;
Y
es -(CH_{2})_{n}-; y
n
es el número 1 ó 2 ó 3;
con un compuesto de la fórmula (V)
9
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados definidos anteriormente, obteniéndose los correspondientes compuestos de la fórmula (Ic);
(b) aislamiento de dicho compuesto de la fórmula (Ic) de la mezcla reaccionante y
(c) si se desea, oxidación de un grupo -S- de -W-X-Y- en un grupo -SO- o -SO_{2}- y
(d) si se desea, conversión de los compuestos obtenidos en a)-c) en sales farmacéuticamente aceptables.
La síntesis de los compuestos de la fórmula (V) se describe en los pasos de 1 a 3 del esquema 1 y la descripción que acompaña a los mismos. Los derivados oxazol de la fórmula (Ic) pueden obtenerse por reacciones bien conocidas de los químicos orgánicos, p.ej. por alquilación de los compuestos de la fórmula (VIII), en la que -W-X-Y- tiene los significados definidos anteriormente, con compuestos de la fórmula (V). La alquilación se lleva a cabo por ejemplo en presencia de yoduro potásico o yoduro sódico, en disolventes del tipo metanol, etanol, isopropanol o N,N-dimetilformamida. Las bases típicas que se emplean en esta reacción son el metilato sódico, el hidruro sódico o la diisopropilamida de litio. Las temperaturas de reacción pueden variar entre 50 y 150ºC.
Los compuestos de la fórmula (I) o (Ic) pueden tener uno o varios centros quirales y, en tal caso, pueden estar presentes en formas racémicas u ópticamente activas. Los racematos pueden separarse con arreglo a métodos ya conocidos para obtener los enantiómeros. Por ejemplos, las sales diastereoméricas que pueden separarse por cristalización se forman a partir de mezclas racémicas por reacción con un ácido ópticamente activo, p.ej. el ácido D- o L-tartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o ácido alcanfor-sulfónico. Como alternativa, la separación de los enantiómeros puede realizarse también efectuando una cromatografía a través de fases HPLC quirales, que son productos comerciales.
Los compuestos de la fórmula (I) o (Ic) y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha constatado que dichos compuestos inhiben el mecanismo de señalización de los HER y despliegan actividad antiproliferante. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles para la terapia y/o la prevención de enfermedades provocadas por la sobreexpresión conocida de las tirosina-quinasas de receptores del grupo HER, por ejemplo el HER-2 y el EGFR (HER-1), en especial para la terapia y/o prevención de las enfermedades mencionadas anteriormente. La actividad de los compuestos presentes como inhibidores del mecanismo de señalización de los HER se demuestra mediante el siguiente ensayo biológico.
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Descripción del ensayo
Se cultivan células HCT116 (línea celular del carcinoma de colon humano) en medio RPMI 1640, 2,5% de FCS, 2 mM glutamina, 100 u/ml de penicilina, 100 \mug/ml de estreptomicina. Para el ensayo se siembran las células en placas de 384 hoyos, a razón de 1000 células por hoyo, en el mismo medio.
Al día siguiente se añaden los compuestos (en disolución 10 mM en DMSO) en varias concentraciones, que van de 3 \muM a 0,15 nM. Pasados 5 días se efectúa el ensayo MTT principalmente según las instrucciones del fabricante (kit de proliferación celular I, MTT, de Roche Molecular Biochemicals). Resumiendo: se añade el reactivo de marcado MTT hasta una concentración final de 0,5 mg/ml, se añade y se incuba a 37ºC con un 5% de CO_{2} durante 4 h. Durante la adición se forman cristales de formazano púrpura. Después de añadir la solución de solubilización (20% de SDS en HCl 0,02 M) se incuban las placas a 37ºC con un 5% de CO_{2} durante una noche. Después de mezclar cuidadosamente, se realiza la medición de las placas a 550 nm con un Victor 2 (espectrofotómetro de escaneo multihoyo, de Wallac).
La disminución del número de células vivas se traduce en una disminución de la actividad metabólica total de la muestra. La disminución guarda una relación directa con la cantidad del color púrpura que se produce por solubilización de los cristales de formazano púrpura.
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Materiales
- células HCT116 en 60 \mul por hoyo en placas de 384 hoyos (Greiner)
- medio: RPMI 1640, 2,5% de FCS, glutamina, pen./estrept.
- se incuba a 37ºC durante 1 día.
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Inducción
- Dilución del compuesto en DMSO: 3 \mul de 10 mM, 27 \mul de DMSO, se diluye 1:3
- se añaden 2 \mul de la serie de diluciones del compuesto a 95 \mul del medio
- se añaden 10 \mul de la dilución del compuesto a 60 \mul del medio en la placa de ensayo, resultando un 0,3% del DMSO por hoyo
- se incuba a 37ºC y 5% de CO_{2} durante 120 h (5 días)
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Análisis
- Se añaden 7 \mul de MTT (5 mg/ml/hoyo), se incuban a 37ºC durante 4 h
- se añaden 30 \mul de tampón de lisis (20% SDS, HCl 0,04 N) por hoyo
- se incuba a 37ºC durante una noche.
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Medición
Espectrofotómetro Victor 2 de escaneo multihoyo (Wallac), a 550 nm.
Se efectúa la determinación de la IC50 con el programa XL-fit.
Resultados 
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10 
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Ensayo de inhibición tumoral "in vivo"
Para generar tumores primarios se inyectan células de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) (p.ej. QG56, A549 o Calu-3) (4-5,0 x 10^{6} en un volumen de 100 \mul) por vía subcutánea a la ijada izquierda de ratones hembras SCID de color beige, o ratones BALB/c sin pelo utilizando una jeringuilla de 1 ml con aguja 26G. Las células tumorales se obtienen originalmente del NCI y se depositan en el banco de trabajo celular. Se descongelan las células y se expanden "in vitro" antes de su utilización en el ensayo. Se distribuyen los ratones en grupos de tratamiento 14-21 antes de la inyección de las células. Para la formación de los grupos (n = 10-15 ratones por grupo) se reparten los animales al azar para obtener un volumen tumoral primario promedio similar, de aprox. 100-150 mm^{3} por grupo. Los compuestos a ensayar se administran por vía oral una vez al día en forma de suspensión en un 7,5% de gelatina y un 0,22% de NaCl con un volumen administrado de 10 ml/kg del peso corporal actual. Se inicia el tratamiento un día después de la agrupación y se prosigue hasta el día 20-50, día final del estudio. Se miden los tumores subcutáneos primarios dos veces por semana, comenzando antes del reparto aleatorio, en dos dimensiones (longitud y anchura) utilizando un calibre electrónico. Se calcula el volumen del tumor primario aplicando la fórmula: V [mm^{3}] = (longitud [mm] x anchura [mm] x anchura [mm])/2. Además se anota el peso corporal de todos los animales por lo menos dos veces por semana. Finalmente, al término del estudio se extirpan los tumores y se
pesan.
Los compuestos según esta invención y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede realizarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
Las composiciones farmacéuticas recién mencionadas pueden fabricarse procesando los compuestos según esta invención con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes. Pueden utilizarse por ejemplo la lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales y similares como excipientes de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los excipientes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos y similares. Sin embargo, en función de la naturaleza del principio activo es posible que, habitualmente, no se necesiten excipientes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los excipientes idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales y similares. Los excipientes idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales y los hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos y líquidos y similares.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener además, conservantes, solubilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes y antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas.
\newpage
Las composiciones farmacéuticas contienen p.ej. lo siguiente:
a) Formulación de tabletas (granulación húmeda)
11
Procedimiento de fabricación
1. Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada.
2. Se seca el granulado a 50ºC.
3. Se pasa el granulado por un molino idóneo.
4. Se añade el elemento 5 y se mezcla durante tres minutos; se comprime en una prensa apropiada.
b) Formulación de cápsulas
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Procedimiento de fabricación
1. Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 30 minutos.
2. Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezclan durante 3 minutos.
3. Se envasa en cápsulas adecuadas.
c) Microsuspensión
1. Se pesan 4,0 g de bolas de vidrio en un tubo GL 25, 4 cm, de fabricación propia (las bolas llenan la mitad del tubo).
2. Se añaden 50 mg del compuesto, se dispersan con espátula y con vórtice.
3. Se añaden 2 ml de una solución de gelatina (peso de las bolas de vidrio:solución de gelatina = 2:1) y vórtice.
4. Se cierra con tapón y se envuelve con lámina de aluminio para proteger el contenido de la luz.
5. Se prepara un contrapeso del molino.
6. Se muele durante 4 horas, a 20 rps, en un molino Retsch (para algunas sustancias hasta 24 horas a 30 rps).
7. Se extrae la suspensión de las bolas con dos capas de filtro (100 \mum) dispuestas en un portafiltros, conectadas a un recipiente vial para la centrifugación a 400 rpm durante 2 min.
8. Se trasvasa el extracto a una probeta graduada.
9. Se repite el lavado con volúmenes pequeños (en este caso pasos de 1 ml) hasta alcanzar el volumen final o hasta que el extracto sea transparente.
10. Se completa el volumen final con gelatina y se homogeneiza.
La fabricación recién descrita proporciona microsuspensiones de los compuestos de la presente invención con tamaños de partícula comprendidos entre 1 y 10 \mum. Estas suspensiones son idóneas para la administración oral y pueden utilizarse en los ensayos "in vivo" que se han descrito antes.
Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula (I) o (Ic) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un excipiente terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, así como un proceso para su producción, que consiste en introducir uno o varios compuestos de la fórmula (I) o (Ic) y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, una o varias sustancias terapéuticamente valiosas adicionales, en una forma de administración galénica junto con uno o varios excipientes terapéuticamente inertes.
Según la invención, los compuestos de la fórmula (I) o (Ic) así como sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles para el control o la prevención de enfermedades. Sobre la base de su inhibición del mecanismo de señalización de los HER y de su actividad antiproliferante, dichos compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades, tales como el cáncer, en personas humanas o en animales y para la producción de los medicamentos correspondientes. La dosis dependerá de varios factores, por ejemplo el modo de administración, la especie, la edad y/o el estado de salud del individuo.
Los siguientes ejemplos y referencias se facilitan como una ayuda para una mejor comprensión de la presente invención, cuyo verdadero alcance se define en las reivindicaciones adjuntas. Se da por supuesto que pueden introducirse modificaciones en los procedimientos definidos sin apartarse del espíritu de la invención.
Ejemplos Procedimientos experimentales A: materiales de partida Obtención del 1-[4-(4-nitro-fenil)-butil]-1H-[1,2,3]triazol
Se trata a 0ºC una solución de p-nitrofenilbutanol (5 g, 25,61 mmoles) en acetato de etilo (200 ml) con cloruro de metanosulfonilo (3,52 g, 30,73 mmoles). Se agita la solución resultante a esta temperatura durante 30 min y a temperatura ambiente durante 1 h. Se lava la mezcla con agua-hielo y salmuera, se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra a sequedad. Se cristaliza el residuo aceitoso resultante por enfriamiento, obteniéndose 7,62 g de un sólido amarillo.
A una suspensión del mesilato (6,53 g, 23,9 mmoles) en 2-metil-2-butanol (100 ml) se le añaden el 1H-1,2,3-triazol (2,46 g, 35,6 mmoles), KI (0,392 g, 23,6 mmoles) y NaOH (1,44 g, 36 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Después de evaporar el disolvente se recoge la mezcla en tolueno (150 ml) y se lava con agua. Se concentra la fase toluénica a sequedad y se disuelve el residuo en una mezcla 2/1 de acetato de etilo/éter de isopropilo (15 ml) y después se le añade el ácido metanosulfónico (0,3 g). Se agita a temperatura ambiente durante 1 h, se filtra el precipitado formado, se lava con una mezcla 1/1 de acetato de etilo/éter de isobutilo y se seca, obteniéndose el metanosulfonato del 1-[4-(4-nitro-fenil)-butil]-1H-[1,2,3]triazol en forma de sólido amarillo, que puede utilizarse sin más purificación. Rendimiento = 3,5 g (55,5%).
EM: M = 246,2 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) = 1,73 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 2,79 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 4,60 (t, J \approx 7,2 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 9,54 (ancha, 1H).
Obtención de la 4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenilamina
Se hidrogena el 1-[4-(4-nitro-fenil)-butil]-1H-[1,2,3]triazol (2,89 g, 11,74 mmoles) en una mezcla 1:1 de metanol/ THF (50 ml) en presencia de paladio al 10% sobre carbón (0,5 g) durante 5 h. Después de filtrar se eliminan los disolventes con vacío, obteniéndose la 4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenilamina en forma de goma amarilla. Rendimiento: 2,03 g (80%).
EM: M = 217,3 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) = 1,62 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,63 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,38 (t, J = 7, 0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,69 (s, 1H).
Obtención del 1-(3-cloro-propoxi)-4-nitro-benceno
Se mantienen en ebullición a reflujo durante 24 h el 4-nitrofenol (69,56 g, 0,5 moles), el carbonato potásico (138,21 g, 1 mol) y el 1-bromo-3-cloro-propano (236,16 g, 1,5 moles) en metil-etil-cetona (800 ml). Después de filtrar se eliminan los disolventes, se disuelve el residuo en acetato de etilo (1000 ml) y se lavan con NaOH (1M, 150 ml) y agua (2x200 ml). Se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío, obteniéndose el 1-(3-cloro-propoxi)-4-nitro-benceno en forma de líquido amarillo. Rendimiento = 79 g (73%).
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-[D_{6}]) = 2,23 (m, 2H), 3,82 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Obtención del 1-[3-(4-nitro-fenoxi)-propil]-1H-[1,2,3]triazol
Se disuelve el 1-(3-cloro-propoxi)-4-nitro-benceno (7 g, 32,5 mmoles) en 2-metil-2-butanol (35 ml) y después se le añaden el 1H-1,2,3-triazol (3,43 g, 48,7 mmoles), el yoduro potásico (0,54 g, 3,25 mmoles) y el hidróxido sódico (1,95 g, 48,7 mmoles). Se agita la mezcla a 120ºC durante 20 h, se concentra a sequedad y se suspende en tolueno. Se lava con agua, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío, obteniéndose el producto en bruto, que se lava con éter, obteniéndose el 1-[3-(4-nitro-fenoxi)-propil]-1H-[1,2,3]triazol en forma de sólido incoloro. Rendimiento = 6 g (75%).
EM: M = 249,3 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) = 2,48 (m, 2H), 4,07 (t, J = 5,77 Hz, 2H), 4,64 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,2 Hz, 2H).
Obtención de la 4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-propoxi)-fenilamina
Se disuelve el 1-[3-(4-nitro-fenoxi)-propil]-1H-[1,2,3]triazol (2,87 g, 11,6 mmoles) en THF (40 ml) y se hidrogena durante 2,5 h en presencia de paladio al 10% sobre carbón (500 mg). Se filtra y se concentra con vacío, aislándose la 4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-propoxi)-fenilamina en forma de aceite anaranjado, que se precipita con éter de dietilo. Rendimiento = 2,48 g (98%).
EM: M = 219,2 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-[D_{6}]) = 2,20 (m, 2H), 3,80 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,67 (ancha, 2H, NH_{2}), 6,50 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,14 (s, 1H).
Obtención del 2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxilato de etilo
A una suspensión de la 3-(4-trifluormetil-fenil)-acrilamida (5,0 g, 23,2 mmoles) y NaHCO_{3} (7,80 g, 92,9 mmoles) en THF (90 ml) se le añade en atmósfera de argón el 3-bromo-2-oxo-propionato de etilo (5,53 g, 25,6 mmoles). Se calienta la mezcla a reflujo durante 15 h, se le añade otra porción del 3-bromo-2-oxo-propionato de etilo (5,53 g, 25,6 mmoles) y se continúa la agitación durante 5 h. Se enfría la mezcla a t.amb., se filtra, se concentra con vacío y se suspende el residuo resultante en THF (20 ml). Se añade a 0ºC el anhídrido trifluoracético (16,3 g, 77,9 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se neutraliza la mezcla con una solución sat. de NaHCO_{3}, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2x200 ml), se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na_{2}SO_{4} y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna flash (mezcla 4:1 de acetato de etilo/heptano), obteniéndose el 2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxilato de etilo en forma de sólido incoloro. Rendimiento = 5,84 g (81%).
EM: M = 312,2 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-[D_{6}]) = 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,89 (s, 1H).
Obtención del ácido 2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico
Se disuelve el 2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxilato de etilo (1,64 g, 5,2 mmoles) en THF (20 ml), se trata con una solución acuosa de NaOH (1N, 10,5 ml, 10,5 mmoles) y se agita a la temperatura de reflujo durante 1 h. Después de enfriar se le añade agua y se acidifica la mezcla con una solución acuosa de HCl (3N). Se extrae la mezcla con acetato de etilo (3x50 ml), se lava el extracto con salmuera (50 ml), se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío, obteniéndose el ácido 2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico en forma de sólido incoloro. Rendimiento = 1,36 g (92%).
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-[D_{6}]) = 7,37 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,80 (s, 1H).
Obtención del 4-clorometil-2-[2-(4-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol
Se mantiene en ebullición a reflujo una mezcla de 5,00 g (3,80 ml, 26,3 mmoles) del 4-trifluormetoxi-benzaldehído, 3,10 g (30,0 mmoles) de ácido malónico, 0,26 g (3,0 mmoles) de piperidina y 15,0 ml de piridina hasta que cesa el desprendimiento de dióxido de carbono (3 h). Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se vierte sobre 50 g de hielo y 15 ml de HCl 6N. Se aísla el precipitado, se lava con agua y se seca. Rendimiento: 5,20 g (85%) del ácido 3-(4-trifluormetoxi-fenil)-acrílico.
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-D_{6}): \delta = 6,57 (d, 1H, 2-H), 7,40 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7,62 (d, 1H, 3-H), 7,84 (d, 2H, 2'-/6'-H), 12,5 (ancha, 1H, COOH).
A una suspensión de 4,90 g (21,1 mmoles) del ácido 3-(4-trifluormetoxi-fenil)-acrílico en 30,0 ml de tetrahidrofurano y 0,3 ml de N,N-dimetilformamida se le añade por goteo a 0ºC en 10 min una solución de 2,70 ml (32,0 mmoles) de cloruro de oxalilo en 5,0 ml de tetrahidrofurano. Se continúa la agitación a 0-5ºC durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 2 h. Se enfría de nuevo la solución resultante a 0-5ºC y en 15 min se vierte sobre 75 ml de una solución acuosa de amoniaco al 25%. Se agita durante 30 min, se recoge la amida precipitada, se lava con agua y se seca a 40ºC con vacío. Se obtienen 4,48 g (92%) de la 3-(4-trifluormetoxi-fenil)-acrilamida.
EM: M = 232,2 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-D_{6}): \delta = 6,63 (d, 1H, 2-H), 7,16 (ancha, 1H, NH), 7,42 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7,45 (d, 1H, 3-H), 7,58 (ancha, 1H, NH), 7,70 (d, 2H, 2'-/6'-H).
Se mantienen en ebullición a reflujo durante 16 h 4,28 g (18,5 mmoles) de la 3-(4-trifluormetoxi-fenil)-acrilamida, 2,80 g (22,2 mmoles) de dicloroacetona y 30,0 ml de tolueno, separando en continuo el agua que se va formando con una trampa Dean-Stark. Después de eliminar los disolventes con vacío se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (eluyente: mezcla 20:1 de heptano/acetato de etilo). Se concentran todas las fracciones que contienen producto hasta un volumen de 10 ml, se filtra el material cristalizado, se lava con heptano frío y se seca. Se obtienen 1,75 g (31%) del 4-clorometil-2-[2-(4-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol.
EM: M = 304,2 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-D_{6}): \delta = 4,71 (s, 2H, CH_{2}Cl), 7,21 (d, 1H, =CH), 7,40 (d, 2H, Ar-H), 7,58 (d,
1H, =CH), 7,87 (d, 2H, Ar-H), 8,19 (s, 1H, oxazol).
Obtención del 4-clorometil-2-[2-(4-difluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol
Se mantiene en ebullición a reflujo una mezcla de 10,0 g (7,68 ml, 58,1 mmoles) del 4-difluormetoxi-benzaldehído, 6,65 g (63,9 mmoles) de ácido malónico, 0,21 g (2,50 mmoles) de piperidina y 50 ml de piridina hasta que cesa el desprendimiento de dióxido de carbono (3 h). Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se vierte sobre 200 g de hielo y 100 ml de HCl 6N. Se aísla el precipitado, se lava con agua y se seca. Rendimiento: 8,8 g (71%) del ácido 3-(4-difluormetoxi-fenil)-acrílico.
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-D_{6}): \delta = 6,51 (d, 1H, 2-H), 7,21 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7,32 (t, 1H, OCHF_{2}), 7,59 (d, 1H, 3-H), 7,77 (d, 2H, 2'-/6'-H), 12,4 (ancha, 1H, COOH).
A una suspensión de 8,70 g (40,6 mmoles) del ácido 3-(4-difluormetoxi-fenil)-acrílico en 60,0 ml de tetrahidrofurano y 0,6 ml de N,N-dimetilformamida se le añade por goteo a 0ºC durante 10 min una solución de 5,14 ml (60,9 mmoles) de cloruro de oxalilo en 10 ml de tetrahidrofurano. Se continúa la agitación a 0-5ºC durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 2 h. Se enfría de nuevo la solución resultante a 0-5ºC y se vierte en 15 min sobre 150 ml de una solución acuosa de amoniaco al 25%. Se recoge el aceite que se separa y se agita con agua durante 30 min. Se recoge la amida precipitada, se lava con agua y se seca a 40ºC con vacío. Se obtienen 4,7 g (54%) de la 3-(4-difluormetoxi-fenil)-acrilamida.
EM: M = 214,2 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-D_{6}): \delta = 6,57 (d, 1H, 2-H), 7,10 (ancha, 1H, NH), 7,21 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7,29 (t, 1H, CHF_{2}), 7,45 (d, 1H, 3-H), 7,53 (ancha, 1H, NH), 7,63 (d, 2H, 2'-/6'-H).
Se mantienen en ebullición a reflujo durante 22 h 4,50 g (21,1 mmoles) de la 3-(4-difluormetoxi-fenil)-acrilamida, 3,20 g (25,2 mmoles) de dicloro-acetona y 45 ml de tolueno, eliminando continuamente el agua que se va formando con una trampa Dean-Stark. Se eliminan los disolventes con vacío, se agita el residuo el éter de dietilo, se filtra con succión el precipitado (con algo de materiales de partida) y se concentra el líquido filtrado a sequedad. Se extrae el residuo tres veces con heptano, se concentran las fracciones de heptano y se seca el residuo con vacío. Se obtiene 1,0 g (16%) del 4-clorometil-2-[2-(4-difluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol.
EM: M = 286,2 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-D_{6}): \delta = 4,70 (s, 2H, CH_{2}Cl), 7,14 (d, 1H, =CH), 7,22 (d, 2H, Ar-H), 7,31 (t, 1H, OCHF_{2}), 7,54 (d, 1H, =CH), 7,80 (d, 2H, Ar-H), 8,17 (s, 1H, oxazol).
Obtención del 2-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-vinil)-4-clorometil-oxazol
A una suspensión de 50,0 g (260 mmoles) del ácido 3-benzo[1,3]dioxol-5-il-acrílico en 300 ml de tetrahidrofurano y 3,0 ml de N,N-dimetilformamida se le añade por goteo a 0ºC durante 45 min 44,5 ml (350 mmoles) de cloruro de oxalilo. Se continúa la agitación a 0-5ºC durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 2 h. Se enfría de nuevo la solución resultante a 0-5ºC y en 15 min se vierte sobre 750 ml de una solución acuosa de amoniaco al 25%. Se agita durante 30 min, se recoge la amida precipitada, se lava con agua y se seca a 40ºC con vacío. Se obtienen 49,5 g (99%) de la 3-benzo[1,3]dioxol-5-il-acrilamida.
EM: M = 192,2 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-D_{6}): \delta = 6,06 (s, 2H, OCH_{2}O), 6,45 (d, 1H, 2-H), 6,94 (d, 1H, 7'-H), 7,02 (ancha, 1H, NH), 7,05 (d, 1H, 6'-H), 7,14 (s, 1H, 4'-H), 7,33 (d, 1H, 3-H), 7,42 (ancha, 1H, NH).
Se mantienen en ebullición a reflujo durante 48 h 49,0 g (256 mmoles) de la 3-benzo[1,3]dioxol-5-il-acrilamida, 44,4 g (350 mmoles) de dicloroacetona y 300 ml de tolueno, eliminando continuamente el agua que se va formando con una trampa de Dean-Stark. Después de eliminar los disolventes con vacío se trata el residuo con 600 ml de una mezcla 1:1 de agua/isopropanol. Se filtra el precipitado, se lava en primer lugar con isopropanol y después con heptano. Se seca a 40ºC con vacío, obteniéndose 51,2 g (76%) del 2-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-vinil)-4-clorometil-oxazol.
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-D_{6}): \delta = 4,69 (s, 2H, CH_{2}Cl), 6,07 (s, 2H, OCH_{2}O), 6,94 (d, 1H, 7'-H), 7,02 (d, 1H, 2-H), 7,17 (d, 1H, 6'-H), 7,43 (s, 1H, 4'-H), 7,45 (d, 1H, 3-H), 8,13 (s, 1H, oxazol).
Obtención del 4-clorometil-2-[2-(2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-vinil]-oxazol
Se mantiene en ebullición a reflujo una mezcla de 10,0 g (53,7 mmoles) del 2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-carbaldehído, 6,24 g (60,0 mmoles) de ácido malónico, 0,46 g (5,40 mmoles) de piperidina y 40 ml de piridina hasta que cesa el desprendimiento de dióxido de carbono (3 h). Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se vierte sobre 100 g de hielo y 30 ml de HCl 6N. Se aísla el precipitado, se lava con agua y se seca. Rendimiento: 8,60 g (70%) del ácido 3-(2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acrílico.
A una suspensión de 8,00 g (35,1 mmoles) del ácido 3-(2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acrílico en 40 ml de tetrahidrofurano y 0,4 ml de N,N-dimetilformamida se le añaden por goteo a 0ºC en 10 min 3,86 ml (45,0 mmoles) de cloruro de oxalilo. Se continúa la agitación a 0-5ºC durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 2 h. Se enfría de nuevo la solución resultante a 0-5ºC y en 15 min se vierte sobre 34 ml de una solución acuosa de amónico al 25%. Se agita durante 30 min, se recoge la amida precipitada, se lava con agua y se seca a 40ºC con vacío. Se obtienen 7,20 g (90%) de la 3-(2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acrilamida.
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-D_{6}): \delta = 6,59 (d, 1H, 2-H), 7,14 (ancha, 1H, NH), 7,41-7,46 (m, 3H, 3-H/7'-H/6'-H), 7,53 (ancha, 1H, NH), 7,66 (s, 1H, 4'-H).
Se mantienen en ebullición a reflujo durante 48 h 6,90 g (30,4 mmoles) de la 3-(2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acrilamida, 4,76 g (37,5 mmoles) de dicloroacetona y 50 ml de tolueno, eliminando en continuo el agua que se formando con un trampa Dean-Stark. Se eliminan los disolventes con vacío, se trata el residuo con 60 ml de una mezcla 1:1 de agua/ isopropanol. Se filtra el precipitado, se lava en primer lugar con isopropanol y después con heptano. Se seca con vacío a 40ºC, obteniéndose el 4-clorometil-2-[2-(2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-vinil]-oxazol.
EM: M = 300,0 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-D_{6}): \delta = 4,70 (s, 2H, CH_{2}Cl), 7,20 (d, 1H, 2-H), 7,45 (d, 1H, 7'-H), 7,55 (d, 1H, 3-H), 7,56 (d, 1H, 6'-H), 7,92 (s, 1H, 4'-H), 8,18 (s, 1H, oxazol).
Obtención del 4-clorometil-2-[2-(4-trifluormetilsulfanil-fenil)-vinil]-oxazol
Se mantiene en ebullición a reflujo una mezcla de 5,42 g (26,3 mmoles) del 4-trifluormetilsulfanil-benzaldehído, 3,12 g (30,0 mmoles) de ácido malónico, 0,26 g (3,0 mmoles) de piperidina y 12,0 ml de piridina hasta que cesa el desprendimiento de dióxido de carbono (5 h). Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución de 50 ml de agua-hielo y 15 ml de HCl 6N. Se aísla el precipitado, se lava con agua, después con n-heptano y se seca a 50ºC. Se obtienen 5,9 g (85%) del ácido 3-(4-trifluormetilsulfanil-fenil)-acrílico.
EM: M = 247,2 (API-).
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-D_{6}): \delta = 6,65 (d, 1H, 2-H), 7,63 (d, 1H, 3-H), 7,74 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7,84 (d, 2H, 2'-/6'-H), 12,5 (ancha, 1H, COOH).
A una suspensión de 5,24 g (21,1 mmoles) del ácido 3-(4-trifluormetilsulfanil-fenil)-acrílico en 30,0 ml de tetrahidrofurano y 0,3 ml de N,N-dimetilformamida se le añade por goteo a 0ºC durante 20 min una solución de 2,75 ml (32,0 mmoles) de cloruro de oxalilo en 5,0 ml de tetrahidrofurano. Se continúa la agitación a 0-5ºC durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 3 h. Se concentra la solución resultante con vacío, se diluye con 200 ml de agua y se enfría a 0-5ºC durante 30 min. Se recoge la amida precipitada, se lava con agua y n-heptano y se seca con vacío a 40ºC. Se obtienen 4,62 g (86%) de la 3-(4-trifluormetilsulfanil-fenil)-acrilamida.
EM: M = 248,1 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-D_{6}): \delta = 6,72 (d, 1H, 2-H), 7,21 (ancha, 1H, NH), 7,46 (d, 1H, 3-H), 7,62 (ancha, 1H, NH), 7,73 (mc, 4H, Ar-H).
Se mantienen en ebullición a reflujo durante 30 h 4,45 g (18,0 mmoles) de la 3-(4-trifluormetilsulfanil-fenil)-acrilamida, 2,79 g (22,0 mmoles) de dicloroacetona y 50,0 ml de tolueno con eliminación continua del agua formada con una trampa Dean-Stark. Se enfría la mezcla reaccionante en un baño de hielo durante 30 min y se separa la amida precipitada (1,2 g) por filtración y se desecha. Después de eliminar los disolventes con vacío se purifica el residuo (5,92 g) por cromatografía a través de gel de sílice (eluyente: mezcla 1:1 de heptano/acetato de etilo). Se concentran todas las fracciones que contienen producto hasta un volumen de 10 ml, se les añade n-heptano y se aísla el material cristalizado por filtración, se lava con heptano frío y se seca. Se obtienen 2,02 g (35%) del 4-clorometil-2-[2-(4-trifluormetilsulfanil-fenil)-vinil]-oxazol.
EM: M = 320,1 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-D_{6}): \delta = 4,71 (s, 2H, CH_{2}Cl), 7,30 (d, 1H, =CH), 7,59 (d, 1H, =CH), 7,74 (d, 2H, Ar-H), 7,88 (d, 2H, Ar-H), 8,21 (s, 1H, oxazol).
Obtención del 2-[2-(4-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxilato de etilo
De manera similar a la descrita para la síntesis del 2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxilato de etilo, pero empleando los materiales de partida correspondientes se obtiene el 2-[2-(4-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxilato de etilo en forma de sólido blanco. Rendimiento = 6%.
EM: M = 328,0 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,41 (t, 3H), 4,42 (q, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 8,21 (s, 1H).
Obtención del ácido 2-[2-(4-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico
De manera similar a la descrita para la síntesis del ácido 2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico, pero empleando los materiales de partida correspondientes se obtiene el ácido 2-[2-(4-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico en forma de sólido blanco. Rendimiento = 98%.
EM: M = 298,1 (API-).
Obtención del ácido 2-[2-(2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-vinil]-oxazol-4-carboxílico
De manera similar a la descrita para la síntesis del 2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxilato de etilo, pero empleando los materiales de partida correspondientes se obtiene el 2-[2-(2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-vinil]-oxazol-4-carboxilato de etilo en forma de sólido blanco. Rendimiento = 56%.
De manera similar a la descrita para la síntesis del ácido 2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico, pero empleando los materiales de partida correspondientes se obtiene el ácido 2-[2-(2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-vinil]-oxazol-4-carboxílico en forma de sólido blanco. Rendimiento = 98%.
RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO): \delta = 7,23 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,75 (s, 1H).
Obtención del ácido 2-[2-(4-difluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico
De manera similar a la descrita para la síntesis del ácido 2-[2-(2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-vinil]-oxazol-4-carboxílico, pero empleando los materiales de partida correspondientes se obtiene el ácido 2-[2-(4-difluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico en forma de sólido blanco. Rendimiento = 45%.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 6,43 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,51-7,65 (m, 3H), 8,29 (s, 1H).
Obtención de la 4-(2-[1,2,3]triazol-1-il-etoximetil)-fenilamina
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 1 h una suspensión del 1-clorometil-4-nitro-benceno (10 g, 58,3 mmoles) e yoduro sódico en acetona (150 ml). Se añade agua hasta la disolución completa y se extrae la mezcla con acetato de etilo (4x100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se extraen con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose 13,9 g (95%) del 1-yodometil-4-nitro-benceno en forma de cristales
beige.
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 4,48 (s, 2H), 7,53 (d, 2H), 8,16 (d, 2H).
A una solución del 2-[1,2,3]triazol-1-il-etanol (5,98 g, 52,84 mmoles) en THF seco (150 ml) se le añade a -50ºC el hidruro sódico (1,27 g, 52,84 mmoles) y se agita la mezcla durante 45 min, después se le añade el 1-yodometil-4-nitro-benceno (13,9 g, 52,84 mmoles). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 2 h, se le añade agua (100 ml) y acetato de etilo (150 ml) y se separa por filtración el precipitado formado. Se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (acetato de etilo al 100%), obteniéndose 3,6 g (27%) del 1-[2-(4-nitro-benciloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol.
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,94 (t, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,65 (t, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,19 (d, 2H).
Se suspenden el 1-[2-(4-nitro-benciloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol (3,6 g, 14,5 mmoles) y el dióxido de platino (0,4 g) en metanol (30 ml) y THF (30 ml) y se hidrogenan con presión de 42 mbar durante 3 h. Se filtra la mezcla y se concentra, obteniéndose 3 g (95%) de la 4-(2-[1,2,3]triazol-1-il-etoximetil)-fenilamina en forma de sólido beige.
RMN-H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,78 (t, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,58 (t, 2H), 6,66 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,72 (s, 1H).
Obtención del [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-carbamato de tert-butilo
A una solución de la 4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-etoximetil)-fenilamina (15 g, 69,35 mmoles) en THF (75 ml) se le añade por goteo a 0ºC la hexametildisilazida de litio (138,75 ml, 1M en THF) y se calienta la mezcla a temperatura ambiente. Se le añade por goteo una solución de dicarbonato de di-t-butilo (13,62 g, 62,4 mmoles) en THF (75 ml) y se continúa la agitación durante 30 min. Para la purificación se añade una solución saturada de cloruro amónico, se extrae la mezcla con acetato de etilo, se seca con sulfato sódico y se concentra. Se cristaliza el producto en bruto en éter y se purifica por cromatografía de columna (acetato de etilo al 100%), obteniéndose 17,1 g (78%) del [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-carbamato de tert-butilo en forma de sólido ligeramente amarillo.
EM: M = 317,1 (API+).
RMN-H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,51 (s, 9H), 1,62 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 4,37 (t, 2H), 6,57 (ancha, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,68 (s, 1H).
Obtención del 4-clorometil-2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-vinil]-oxazol
A una suspensión de 5,3 g (23,71 mmoles) del ácido 3-(3,4-dicloro-fenil)-acrílico en 30 ml de THF y 0,3 ml de N,N-dimetilformamida se le añade por goteo a 0ºC en 45 min una solución de 3 ml (34,55 mmoles) de cloruro de oxalilo. Se continúa la agitación a 0-5ºC durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 2 h. Se enfría de nuevo la solución resultante a 0-5ºC y se vierte en 15 min sobre 20 ml de una solución acuosa de amoniaco al 25%. Después de agitar durante 30 min se separa la fase orgánica, se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato sódico. Después de concentrar con vacío y lavar con éter de dietilo se obtiene la 3-(3,4-dicloro-fenil)-acrilamida en forma de sólido blanco. Rendimiento = 3,64 g
(71%).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 5,66 (ancha, 2H), 6,44 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,60 (s, 1H).
Se mantienen en ebullición a reflujo 2,3 g (10,6 mmoles) de la 3-(3,4-dicloro-fenil)-acrilamida, 4,73 g (37,2 mmoles) de la 1,3-dicloro-acetona y 15,0 ml de tolueno durante 16 h eliminando en continuo el agua que se va formando empleando un trampa de Dean-Stark. Se eliminan los disolventes con vacío, se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (mezcla 2:1 de heptano/acetato de etilo). Rendimiento = 2,88 g (94%) del 4-clorometil-2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-vinil]-oxazol en forma de sólido marrón.
EM: M = 288,1 (ESI+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 4,54 (s, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,33-7,45 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,62 (s, 1H).
Obtención del 4-clorometil-2-[2-(3-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol
A una suspensión de 5,0 g (22,67 mmoles) del ácido 3-(3-trifluormetil-fenil)-acrílico en 30 ml de THF y 0,3 ml de N,N-dimetilformamida se le añade por goteo a 0ºC en 45 min una solución de 2,5 ml (29,47 mmoles) de cloruro de oxalilo. Se continúa la agitación a 0-5ºC durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 2 h. Se enfría de nuevo la solución resultante a 0-5ºC y se vierte en 15 min sobre 20 ml de una solución acuosa de amoniaco al 25%. Después de agitar durante 30 min se separa la fase orgánica, se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas y se secan con Na2SO4. Después de concentrar con vacío se obtiene la 3-(3-trifluormetil-fenil)-acrilamida en forma de sólido blanco. Rendimiento = 4,83 g (99%).
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-D_{6}): \delta = 6,76 (d, 1H), 7,20 (ancha, 1H), 7,49-7,56 (m, 2H), 7,63-7,74 (m, 2H), 7,87-7,91 (m, 2H).
Se mantienen en ebullición a reflujo durante 16 h 2,0 g (9,3 mmoles) de la 3-(3-trifluormetil-fenil)-acrilamida, 4,13 g (32,5 mmoles) de 1,3-dicloro-acetona y 20,0 ml de tolueno eliminando en continuo el agua que se va formando empleando una trampa de Dean-Stark. Se eliminan los disolventes con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (mezcla 2:1 de heptanos/acetato de etilo). Rendimiento = 1,92 g (72%) del 4-clorometil-2-[2-(3-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol en forma de sólido marrón.
EM: M = 288,1 (ESI+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 4,54 (s, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,50-7,71 (m, 6H).
Obtención del 4-clorometil-2-[2-(4-flúor-2-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol
Se mantiene en ebullición a reflujo una mezcla del 4-flúor-2-trifluormetil-benzaldehído (2 g, 10,2 mmoles), ácido malónico (1,2 g, 11,2 mmoles), piperidina (0,087 g, 1 mmol) y piridina (7 ml) hasta que cesa el desprendimiento de dióxido de carbono (3 h). Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se vierte sobre 40 g de hielo y 20 ml de HCl 6N. Se aísla el precipitado, se lava con agua y se seca, obteniéndose 1,16 g (49%) del ácido 3-(4-flúor-2-trifluormetil-fenil)-acrílico.
EM = 233,0 (ESI-).
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-D_{6}): \delta = 6,63 (d, 1H), 7,59-7,64 (m, 1H), 7,70-7,78 (m, 2H), 8,11-8,14 (m, 1H), 12,72 (ancha, 1H).
A una suspensión del ácido 3-(4-flúor-2-trifluormetil-fenil)-acrílico (1,22 g, 5,2 mmoles) en THF (10 ml) y N,N-dimetilformamida (0,2 ml) se le añade por goteo a 0ºC en 45 min una solución de cloruro de oxalilo (0,99 g, 7,80 mmoles). Se continúa la agitación a 0-5ºC durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 3 h. Se enfría de nuevo la solución resultante a 0-5ºC y entonces se vierte en 15 min sobre 12 ml de una solución acuosa de amoniaco al 25%. Se agita durante 30 min, se recoge la amida precipitada, se lava con agua y se seca con vacío a 40ºC, obteniéndose 0,53 g (40%) de la 3-(4-flúor-2-trifluormetil-fenil)-acrilamida.
EM: M = 232,2 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 5,58 (ancha, 2H), 6,36 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,90 (d, 1H).
Se mantienen en ebullición a reflujo durante 16 h la 3-(4-flúor-2-trifluormetil-fenil)-acrilamida (1,0 g, 4,29 mmoles), la dicloro-acetona (2,18 g, 17,15 mmoles) y tolueno (10 ml), eliminando en continuo el agua que se va formando con una trampa Dean-Stark. Después de eliminar los disolventes con vacío se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (eluyente: mezcla 2:1 de heptano/acetato de etilo), obteniéndose 0,93 g (71%) del 4-clorometil-2-[2-(4-flúor-2-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol en forma de sólido marrón.
EM: M = 306,1 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 4,54 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,66-7,81 (m, 3H).
Obtención del 4-clorometil-2-[2-(3-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol
Se mantiene en ebullición a reflujo una mezcla del 3-trifluormetoxi-benzaldehído (3 g, 15,78 mmoles), ácido malónico (2,31 g, 20,51 mmoles), piperidina (0,134 g, 1,58 mmoles) y piridina (10 ml) hasta que cesa el desprendimiento de dióxido de carbono (3 h). Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se vierte sobre 60 g de hielo y 30 ml de HCl 6N. Se aísla el precipitado, se lava con agua y se seca, obteniéndose 2,21 g (60%) del ácido 3-(3-trifluormetoxi-fenil)-acrílico.
EM = 231,2 (ESI-).
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-D_{6}): \delta = 6,66 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 12,52 (s, 1H).
A una suspensión del ácido 3-(3-trifluormetoxi-fenil)-acrílico (2,21 g, 9,53 mmoles) en THF (15 ml) y N,N-dimetil-formamida (0,2 ml) se le añade por goteo a 0ºC en 45 min una solución de cloruro de oxalilo (2,42 g, 19,06 mmoles). Se continúa la agitación a 0-5ºC durante 30 y después a temperatura ambiente durante 3 h. Se enfría de nuevo la solución resultante a 0-5ºC y se vierte en 15 min sobre 12 ml de una solución acuosa de amoniaco al 25%. Se agita durante 30 min, se recoge la amida precipitada, se lava con agua y se seca con vacío a 40ºC, obteniéndose 0,99 g (45%) de la 3-(3-trifluormetoxi-fenil)-acrilamida.
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-D_{6}): \delta = 5,66 (ancha, 2H), 5,47 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,36-7,43 (m, 2H), 7,62 (d, 1H).
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 16 h la 3-(3-trifluormetoxi-fenil)-acrilamida (0,99 g, 4,27 mmoles), la dicloro-acetona (1,90 g, 14,95 mmoles) y el tolueno (8 ml) eliminando en continuo el agua que se va formando con una trampa Dean-Stark. Después de eliminar los disolventes con vacío se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (eluyente: mezcla 2:1 de heptano/acetato de etilo), obteniéndose 0,76 g (71%) del 4-clorometil-2-[2-(3-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol en forma de sólido marrón.
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 4,54 (s, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,39-7,53 (m, 3H), 7,64 (s, 1H).
Obtención del 4-clorometil-2-[2-(4-trifluormetanosulfinil-fenil)-vinil]-oxazol
Se agita a temperatura ambiente durante una noche una mezcla del 4-clorometil-2-[2-(4-trifluormetanosulfanil-fenil)-vinil]-oxazol (17,6 g, 55 mmoles) y ácido 3-cloro-bencenocarboperoxoico (14,93 g, 60 mmoles) en 200 ml de diclorometano. Se filtra, se lava el líquido filtrado tres veces con una solución de hidróxido sódico, después con agua, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra. Por purificación a través de gel de sílice y elución con una mezcla 5:1 de heptano/acetato de etilo se obtienen 5,78 g (31%) del 4-clorometil-2-[2-(4-trifluormetanosulfinil-fenil)-vinil]-oxazol en forma de sólido blanco mate, de punto de fusión = 102-104ºC.
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-D_{6}): \delta = 4,72 (s, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,07 (d, 2H), 8,23 (s, 1H).
Obtención del 1-but-3-inil-1H-[1,2,3]triazol
En atmósfera de nitrógeno se disuelven el but-3-inil-1-ol (49,57 g, 707,2 mmoles) y la trietilamina (107,7 ml, 777 mmoles, secada con KOH), en diclorometano seco (500 ml) y se enfrían a 0ºC. En 90 min se añaden el cloruro de metanosulfonilo (54,8 ml, 708 mmoles) disueltos en 500 ml de diclorometano seco, manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3,5 horas, después se vierte sobre 2,5 l de agua-hielo. Se separa la fase orgánica, se lava con 2 x 500 ml de agua y 1 x 250 ml de salmuera y se seca con sulfato sódico. Se eliminan los compuestos volátiles, obteniéndose 94,18 g del metanosulfonato (631,2 mmoles, 89,2%), en forma de líquido amarillo.
En atmósfera de gas inerte se mantiene en ebullición a reflujo durante 1 h una suspensión de NaOH (37,86 g, 946,5 mmoles), yoduro sódico (94,65 g, 631,5 mmoles) y 1H-[1,2,3]triazol (61,03 g, 883,6 mmoles) en 2-metil-2-butanol (750 ml). Se enfría a temperatura ambiente y se le añade en 5 min el metanosulfonato (94,18 g, 631,2 mmoles). Se calienta la suspensión resultante a reflujo durante 3 h, se enfría a temperatura ambiente y se concentra a 45ºC con vacío.
Se añaden agua (500 ml) y diclorometano (1 l), se separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico y se eliminan los componentes volátiles a 30ºC. Se destila el residuo a 1 mm de Hg. Se recoge un primer destilado a 20-70ºC. se destila la fracción principal a 123-129ºC en forma de líquido turbio e incoloro. Después de la filtración a través de Celite se obtiene el 1-but-3-inil-1H-[1,2,3]triazol en forma de líquido incoloro (29,77 g, 38,9%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}): \delta = 2,05 (t, 1H), 2,75 (dt, 2H), 4,5 (t, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,7 (s, 1H).
Obtención del (4-yodo-fenil)-carbamato de tert-butilo
Se disuelve la 4-yodoanilina (3,28 g, 15 mmoles) en THF anhidro (70 ml), se enfría a 0ºC y se trata con hexametildisilazida de litio (1M en THF, 30 ml, 30 mmoles). Se calienta a temperatura ambiente, se le añade por goteo el dicarbonato de di-tert-butilo (3,27 g, 15 mmoles) en THF anhidro (30 ml) y se agita la mezcla durante 2 h. Se interrumpe la reacción por adición de una solución sat. de NH_{4}Cl, se separa la fase orgánica y se lava con agua. Se concentra el producto en bruto, se purifica por cromatografía de columna flash (mezcla 4:1 de acetato de etilo/heptano), obteniéndose el (4-yodo-fenil)-carbamato de tert-butilo en forma de sólido marrón (3,37 g, 70%; \sim 10% de contaminación con el éster de di-tert-butilo).
EM: M = 318,0 (ESI-).
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-D_{6}): \delta = 1,47 (s, 9H), 7,29 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 9,46 (s, ancha, NH).
Obtención del 4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil-1-enil)-fenil]-carbamato de tert-butilo
Se trata a 0ºC una solución de 1-but-3-inil-1H-[1,2,3]triazol (0,76 g, 6,3 mmoles) en THF anhidro (50 ml) con 9-BBN (0,5 M en THF, 27,6 ml, 13,8 mmoles) y se agita durante 2 h. Se vierte esta mezcla sobre una solución del (4-yodo-fenil)-carbamato de tert-butilo (2 g, 6,3 mmoles), [Pd(PPh_{3})_{2}]Cl_{2} (0,51 g, 0,63 mmoles) y una solución acuosa de carbonato potásico (3M, 6,3 ml, 18,8 mmoles) en N,N-dimetilformamida (50 ml) y se agita a 70ºC durante 2 h. Se enfría a temperatura ambiente, se le añade acetato de etilo (100 ml) y se extrae la solución con agua (2x50 ml). Se concentra la fase orgánica y se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna flash (mezcla 3:1 de acetato de etilo/heptano) y se lava con éter de dietilo, obteniéndose el 4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil-1-enil)-fenil]-carbamato de tert-butilo en forma de sólido beige (0,65 g, 33%).
EM: M = 315,0 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,46 (s, 9H), 2,71 (q, 2H), 4,50 (t, 2H), 6,09 (m, 1H), 6,31 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,69 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 9,34 (s, NH).
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B. Productos Ejemplo 1 Obtención de la [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina
Se disuelve la 4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenilamina (0,304 g, 1 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (5 ml) y después se le añade el hidruro sódico (0,024 g, 1 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 15 min, se le añade el 4-clorometil-2-[2-(4-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol (0,324 g, 1,5 mmoles) y se agita la mezcla a 80ºC durante 16 h. Se añade acetato de etilo (25 ml), se lava la mezcla con salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío. Por cromatografía de columna flash (acetato de etilo/hexanos de 1:1 a 2:1) se aísla la [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina, compuesto 1, en forma de sólido amarillo. Rendimiento = 0,14 g (29%); p.f. = 103-105ºC.
EM: M = 484,3 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,59 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,55 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,09 (ancha, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,37 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,2, 2H), 7,50 (m, 5H), 7,68 (s, 1H).
Ejemplo 2 [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina
De modo similar al descrito en el ejemplo 1 puede obtenerse la [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina, compuesto 2 a partir del 4-clorometil-2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol. Rendimiento = 32%; p.f. = 113-115ºC.
EM: M = 468,3 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,52 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,03 (ancha, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,30 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,91 (m, 3H), 7,41-7,58 (m, 7H), 7,61 (s, 1H).
Ejemplo 3 Metil-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina
A una solución de la [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-
amina, compuesto 2 (0,03 g, 0,06 mmoles) en acetonitrilo (2 ml) se le añade el formaldehído (del 36%, 0,1 ml) y el cianoborhidruro sódico (0,012 g, 0,019 mmoles). Se agita a temperatura ambiente durante 10 min, se ajusta el pH a 2 por adición de ácido clorhídrico conc. y se continúa la agitación durante 2 h. Se evaporan los disolventes, se suspende el producto en bruto en agua (10 ml) y se ajusta el pH a 9 con amoniaco acuoso. Se extrae la mezcla con acetato de etilo (3x25 ml), se lava la fase orgánica con salmuera y se seca con sulfato sódico. Se concentra con vacío y se precipita el residuo aceitoso con heptanos, obteniéndose la metil-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina, compuesto 3 en forma de sólido ligeramente amarillo.
Rendimiento = 31 mg (100%); p.f. = 112-114ºC.
EM: M = 482,3 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,60 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,56 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 4,38 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,00 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,47-7,65 (m, 8H), 7,68 (s, 1H).
Ejemplo 4 {2-[2-(4-difluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina
De modo similar al descrito en el ejemplo 1, la {2-[2-(4-difluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina, compuesto 4, puede obtenerse a partir del 4-clorometil-2-[2-(4-difluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol; p.f. = 101-102ºC.
EM: M = 466,1 (ESI+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,60 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,55 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,37 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 6,54 (t, J = 73,6 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45-7,53 (m, 5H), 7,68 (s, 1H).
Ejemplo 5 {2-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina
De modo similar al descrito en el ejemplo 1, la {2-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina, compuesto 5, puede obtenerse a partir del 4-clorometil-2-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-oxazol;
p.f. = 120-122ºC.
EM: M = 434,0 (ESI+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,61 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,55 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,11 (ancha, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,37 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,34-7,51 (m, 7H), 7,68 (s, 1H).
Ejemplo 6 [2-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-vinil)-oxazol-4-ilmetil]-}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina
De modo similar al descrito en el ejemplo 1, la [2-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-vinil)-oxazol-4-ilmetil]-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina, compuesto 6, puede obtenerse a partir del 2-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-vinil)-4-clorometil-oxazol; p.f. = 130-131ºC.
EM: M = 444,3 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,60 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,54 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,08 (ancha, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,37 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,00 (s, 2H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95-7,04 (m, 4H), 7,39-7,48 (m, 3H), 7,68 (s, 1H).
Ejemplo 7 {2-[2-(2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina
De modo similar al descrito en el ejemplo 1, la {2-[2-(2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina, compuesto 7, puede obtenerse a partir del 4-clorometil-2-[2-(2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il-vinil]-oxazol; p.f. = 102-104ºC.
EM: M = 479,8 (ESI+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,60 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,55 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,09 (ancha, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,38 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,42-7,51 (dd, 3H), 7,68 (s, 1H).
Ejemplo 8 [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetanosulfanil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina
De modo similar al descrito en el ejemplo 1, la [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetanosulfanil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina, compuesto 8, puede obtenerse a partir del 4-clorometil-2-[2-(4-triflúor-metanosulfanil-fenil)-vinil]-oxazol; p.f. = 76-78ºC.
EM: M = 500,2 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,61 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,55 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,17 (ancha, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,38 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,94-6,98 (m, 3H), 7,47-7,68 (m, 8H).
Ejemplo 9 [4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-propoxi)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina
De modo similar al descrito en el ejemplo 1, la [4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina, compuesto 9, puede obtenerse a partir del 4-clorometil-2-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-vinil]-oxazol; p.f. = 134-136ºC.
EM: M = 470,2 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,36 (m, 2H), 3,87 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,97 (ancha, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,61 (t,
J = 6,9 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,50-7,69 (m, 8H).
Ejemplo 10 Metil-[4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-propoxi)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina
De modo similar al descrito en el ejemplo 3, la metil-[4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina, compuesto 10, puede obtenerse a partir del [4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-propoxi)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina, compuesto 9; p.f. = 137-138ºC.
EM: M = 484,3 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,39 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,91 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,64 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 6,78-6,84 (m, 4H), 7,01 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,49-7,71 (m, 7H).
Ejemplo 11 [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amida del ácido 2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico
Se prepara una suspensión del ácido 2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico (100 mg, 0,35 mmoles), del clorhidrato de la N-etil-N'-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida (101 mg, 0,53 mmoles) y del 1-hidroxibenzotriazol hidratado (73 mg, 0,53 mmoles) y de a trietilamina (71 mg, 0,71 mmoles) en diclorometano (5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 min se añade la 4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenilamina (84 mg, 0,39 mmoles) y se continúa la agitación durante 20 h. Se añade el acetato de etilo (10 ml) y se lava la mezcla con HCl acuoso (1N, 10 ml), una solución sat. de NaHCO_{3} (10 ml), se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna flash (mezcla 9:1 de acetato de etilo/heptano), obteniéndose la [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amida del ácido 2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico, compuesto 11, en forma de sólido incoloro. Rendimiento = 109 mg (64%); de p.f. = 183-185ºC.
EM: M = 482,3 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,65 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,65 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,40 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,60-7,70 (m, 8H), 8,27 (s, 1H), 8,68 (s, 1H).
Ejemplo 12 Metil-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amida del ácido 2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico
Se disuelve la [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amida del ácido 2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico (40 mg, 0,083 mmoles) en acetona (0,6 ml), se trata con KOH (17 mg, 0,3 mmoles) e yodometano (17,7 mg, 0,12 mmoles) y se calienta a reflujo durante 5 min. Se enfría la mezcla, se concentra, se recoge en agua (10 ml) y se extrae con diclorometano (2x10 ml). Se secan las fases orgánicas con sulfato sódico, se concentran con vacío y se purifican por cromatografía de columna flash (mezcla 9:1 de acetato de etilo/heptano), obteniéndose la metil-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amida del ácido 2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico, compuesto 12, en forma de sólido incoloro. Rendimiento = 30 mg (73%); p.f. = 127-129ºC.
EM: M = 496,3 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,67 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,70 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,46 (s, 3H), 4,42 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 6,69 (ancha, 1H), 6,90 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,14-7,20 (m, 4H), 7,45-7,63 (m, 6H), 7,71 (s, 1H).
Ejemplo 13 [2-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-vinil)-oxazol-4-ilmetil]-metil-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil-fenil]-amina
De manera similar a la descrita en el ejemplo 3, pero empleando los materiales de partida correspondientes se obtiene la [2-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-vinil)-oxazol-4-ilmetil]-metil-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil-fenil]-amina, compuesto 13, en forma de sólido ligeramente amarillo. Rendimiento = 93%.
EM: M = 458,4 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,60 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,56 (t, 2H), 3,01 (s, 3H), 4,38 (t, 2H), 4,41 (s, 2H), 5,99 (s, 2H), 6,71-6,75 (m, 3H), 6,80 (d, 1H), 6,96-7,03 (m, 4H), 7,32 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,68 (s, 1H).
Ejemplo 14 Metil-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetilsulfanil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina
De manera similar a la descrita en el ejemplo 3, pero empleando los materiales de partida correspondientes se obtiene la metil-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetilsulfanil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina, compuesto 14, en forma de sólido ligeramente amarillo. Rendimiento = 92%.
EM: M = 514,3 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,60 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,56 (t, 2H), 3,02 (s, 3H), 4,38 (t, 2H), 4,43 (s, 2H), 6,72 (d, 2H), 6,94-7,02 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,44-7,55 (m, 4H), 7,65-7,68 (m, 3H).
Ejemplo 15 {2-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-metil-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina
De manera similar a la descrita en el ejemplo 3, pero empleando los materiales de partida correspondientes se obtiene la {2-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-metil-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina, compuesto 15, en forma de sólido ligeramente amarillo. Rendimiento = 78%.
EM: M = 448,3 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,60 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2, 56 (t, 2H), 3,02 (s, 3H), 4,38 (t, 2H), 4,42 (s, 2H), 6,72 (d, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,34-7,44 (m, 6H), 7,48 (s, 1H), 7,68 (s, 1H).
Ejemplo 16 [4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-propoxi)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina
De manera similar a la descrita en el ejemplo 1, pero empleando los materiales de partida correspondientes se obtiene la [4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-propoxi)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina, compuesto 16, en forma de sólido ligeramente amarillo. Rendimiento = 8%.
EM: M = 486,3 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,36 (m, 2H), 3,87 (t, 2H), 3,95 (ancha, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,61 (t, 2H), 6,64 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,22-7,26 (m, 3H), 7,46-7,55 (m, 4H), 7,69 (s, 1H).
Ejemplo 17 [4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-propoxi)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetilsulfanil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina
De manera similar a la descrita en el ejemplo 1, pero empleando los materiales de partida correspondientes se obtiene la [4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-propoxi)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetilsulfanil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina, compuesto 17, en forma de sólido ligeramente amarillo. Rendimiento = 24%.
EM: M = 502,3 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,36 (m, 2H), 3,87 (t, 2H), 3,96 (ancha, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,61 (t, 2H), 6,64 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,47-7,56 (m, 5H), 7,65-7,69 (m, 3H).
Ejemplo 18 {2-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-[4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-propoxi)-fenil]-amina
De manera similar a la descrita en el ejemplo 1, pero empleando los materiales de partida correspondientes se obtiene la {2-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-[4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-propoxi)-fenil]-amina, compuesto 18, en forma de sólido ligeramente amarillo. Rendimiento = 16%.
EM: M = 436,3 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,36 (m, 2H), 3,87 (t, 2H), 3,96 (ancha, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,61 (t, 2H), 6,64 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,43-7,47 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,69 (s, 1H).
Ejemplo 19 [4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-propoxi)-fenil]-amida del ácido 2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico
De manera similar a la descrita en el ejemplo 11, pero empleando los materiales de partida correspondientes se obtiene la [4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-propoxi)-fenil]-amida del ácido 2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico, compuesto 19, en forma de sólido ligeramente amarillo. Rendimiento = 13%.
EM: M = 484,2 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,42 (m, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,64 (t, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,56-7,71 (m, 9H), 8,27 (s, 1H), 8,64 (s, 1H).
Ejemplo 20 [4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-propoxi)-fenil]-amida del ácido 2-[2-(4-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico
De manera similar a la descrita en el ejemplo 11, pero empleando los materiales de partida correspondientes se obtiene la [4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-propoxi)-fenil]-amida del ácido 2-[2-(4-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico, compuesto 20, en forma de sólido ligeramente amarillo. Rendimiento = 99%.
EM: M = 500,2 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-D_{6}): \delta = 2,28 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,57 (t, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,67-7,74 (m, 4H), 7,90 (d, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 10,06 (s, 1H).
Ejemplo 21 [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amida del ácido 2-[2-(4-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico
De manera similar a la descrita en el ejemplo 11, pero empleando los materiales de partida correspondientes se obtiene la [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amida del ácido 2-[2-(4-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico, compuesto 21, en forma de sólido ligeramente amarillo. Rendimiento = 57%.
EM: M = 498,2 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,65 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 4,40 (t, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,57-7,62 (m, 5H), 7,70 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,69 (s, 1H).
Ejemplo 22 Metil-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amida del ácido 2-[2-(4-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico
De manera similar a la descrita en el ejemplo 12, pero empleando los materiales de partida correspondientes se obtiene la metil-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amida del ácido 2-[2-(4-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico, compuesto 22, en forma de sólido ligeramente amarillo. Rendimiento = 55%.
EM: M = 512,5 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,67 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,69 (t, 2H), 3,46 (s, 3H), 4,42 (t, 2H), 6,66 (ancha, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,14-7,22 (m, 6H), 7,43 (d, 1H), 7,48-7,52 (m, 3H), 7,71 (s, 1H).
Ejemplo 23 [4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-propoxi)-fenil]-amida del ácido 2-[2-(4-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico
De manera similar a la descrita en el ejemplo 12, pero empleando los materiales de partida correspondientes se obtiene la [4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-propoxi)-fenil]-amida del ácido 2-[2-(4-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico, compuesto 23, en forma de sólido ligeramente amarillo. Rendimiento = 45%.
EM: M = 514,4 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,45 (t, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,99 (s, 2H), 4,65 (t, 2H), 6,63 (ancha, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,42-7,50 (m, 3H), 7,58 (s, 1H); 7,72 (s, 1H).
Ejemplo 24 {2-[2-(2-flúor-4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina
De manera similar a la descrita en el ejemplo 1, pero empleando los materiales de partida correspondientes se obtiene la {2-[2-(2-flúor-4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina, compuesto 24, en forma de sólido ligeramente amarillo. Rendimiento = 6%.
EM: M = 484,3 (ESI-).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,61 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 4,10 (ancha, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,38 (t, 2H), 6,61 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,43-7,68 (m, 6H).
Ejemplo 25 {2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina
De manera similar a la descrita en el ejemplo 1, pero empleando los materiales de partida correspondientes se obtiene la {2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina, compuesto 25, en forma de sólido ligeramente amarillo. Rendimiento = 13%; p.f. = 76,8-78,8ºC.
EM: M = 468,3 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,59 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 4,08 (ancha, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,38 (t, 2H), 6,61 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,33-7,52 (m, 5H), 7,59 (s, 1H), 7,69 (s, 1H).
Ejemplo 26 [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-{2-[2-(3-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina
De manera similar a la descrita en el ejemplo 1, pero empleando los materiales de partida correspondientes se obtiene la [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-{2-[2-(3-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina, compuesto 26, en forma de sólido ligeramente amarillo. Rendimiento = 19%.
EM: M = 468,4 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,59 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,38 (t, 2H), 6,61 (d, 2H), 6,95-6,99 (m, 3H), 7,48-7,60 (m, 5H), 7,69 (d, 2H), 7,75 (s, 1H).
Ejemplo 27 {2-[2-(4-flúor-2-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina
De manera similar a la descrita en el ejemplo 1, pero empleando los materiales de partida correspondientes se obtiene la {2-[2-(4-flúor-2-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina, compuesto 27, en forma de sólido ligeramente amarillo. Rendimiento = 21%; p.f. = 109-111ºC.
EM: M = 486,3 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,61 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,38 (t, 2H), 6,61 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,68-7,78 (m, 3H).
Ejemplo 28 [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-{2-[2-(3-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina
De manera similar a la descrita en el ejemplo 1, pero empleando los materiales de partida correspondientes se obtiene la [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-{2-[2-(3-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina, compuesto 28, en forma de sólido ligeramente amarillo. Rendimiento = 19%; p.f. = 91-93ºC.
EM: M = 484,4 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,61 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 4,10 (ancha, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,38 (t, 2H), 6,61 (d, 2H), 6,90-6,98 (m, 3H), 7,19 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,39-7,52 (m, 5H), 7,68 (s, 1H).
Ejemplo 29 [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amida del ácido 2-[2-(2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-vinil]-oxazol-4-carboxílico
De manera similar a la descrita en el ejemplo 11, pero empleando los materiales de partida correspondientes se obtiene la [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amida del ácido 2-[2-(2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-vinil]-oxazol-4-carboxílico, compuesto 29, en forma de sólido ligeramente amarillo. Rendimiento = 10%.
EM: M = 493,06 (ESI).
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,68 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 4,43 (t, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,10-7,20 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,60-7,80 (m, 4H), 7,80 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,72 (s, 1H).
Ejemplo 30 Metil-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amida del ácido 2-[2-(2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-vinil]-oxazol-4-carboxílico
De manera similar a la descrita en el ejemplo 12, pero empleando los materiales de partida correspondientes se obtiene la metil-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amida del ácido 2-[2-(2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-vinil]-oxazol-4-carboxílico, compuesto 30, en forma de sólido ligeramente amarillo. Rendimiento = 61%.
EM: M = 507,2 (ESI).
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,68 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,47 (s, 3H), 4,42 (t, 2H), 6,30-7,75 (m, 12H).
Ejemplo 31 [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amida del ácido 2-[2-(4-difluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico
De manera similar a la descrita en el ejemplo 11, pero empleando los materiales de partida correspondientes se obtiene la [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amida del ácido 2-[2-(4-difluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico, compuesto 31, en forma de sólido ligeramente amarillo. Rendimiento = 3%.
EM: M = 479,2 (ESI).
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,72 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,69 (t, 2H), 4,42 (t, 2H), 6,3-8,8 ppm (m, 13H).
Ejemplo 32 Metil-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amida del ácido 2-[2-(4-difluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico
De manera similar a la descrita en el ejemplo 12, pero empleando los materiales de partida correspondientes se obtiene la metil-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amida del ácido 2-[2-(4-difluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico, compuesto 32, en forma de sólido ligeramente amarillo. Rendimiento = 42%.
EM: M = 493,3 (ESI).
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,68 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,69 (t, 2H), 3,46 (s, 3H), 4,42 (t, 2H), 6,3-8,8 ppm (aromático, vinilo, 13H).
Ejemplo 33 [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-{2-[(E)-2-(4-trifluormetanosulfinil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina
A una solución enfriada con hielo del [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-carbamato de tert-butilo (188 mg, 0,6 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se le añade el hidruro sódico (16,5 mg, 0,65 mmoles) y se agita la mezcla durante 30 min. Después de la adición del 4-clorometil-2-[2-(4-trifluormetanosulfinil-fenil)-vinil]-oxazol (200 mg, 0,6 mmoles) se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, después se mezcla con 40 ml de una solución de cloruro amónico, se extrae a fondo con acetato de etilo, se seca el extracto y se concentra. Por cromatografía de columna flash (mezcla 2:1 de acetato de etilo/heptano) se obtienen 105 mg (29%) del [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-{2-[(E)-2-(4-trifluormetanosulfinil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-carbamato de tert-butilo en forma de residuo aceitoso.
EM: M = 616,2 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,44 (s, 9H), 1,65 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 4,39 (t, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,48 (s, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,81 (d, 2H).
Se agita a temperatura ambiente durante 1 h una solución del [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-{2-[(E)-2-(4-trifluormetanosulfinil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-carbamato de tert-butilo (100 mg, 0,16 mmoles) en diclorometano (3 ml) y ácido trifluoracético (3 ml). Se interrumpe la reacción con agua, se neutraliza con carbonato sódico, se separa la fase orgánica, se seca y se concentra. Por cristalización en éter se obtienen 82 mg (98%) de la [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-{2-[(E)-2-(4-trifluormetanosulfinil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina, compuesto 33, en forma de sólido blanco mate, que funde a 121-124ºC.
EM: M = 516,1 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,60 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,39 (t, 2H), 6,62 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,81 (d, 2H).
Ejemplo 34 {2-[2-(2,4-diflúor-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina
De manera similar a la descrita en el ejemplo 33, pero empleando los materiales de partida correspondientes se obtiene el {2-[2-(2,4-diflúor-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-carbamato de tert-butilo, en forma de sólido ligeramente amarillo. Rendimiento = 66%.
EM: M = 536,3 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,44 (s, 9H), 1,64 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 4,38 (t, 2H), 4,73 (s, 2H), 6,86-6,97 (m, 3H), 7,08 (m, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,48-7,54 (m, 4H), 7,69 (s, 1H).
De manera similar a la descrita en el ejemplo 33, pero empleando los materiales de partida correspondientes se obtiene la {2-[2-(2,4-diflúor-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina, compuesto 34, en forma de sólido ligeramente amarillo. Rendimiento = 98%.
EM: M = 436,3 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,60 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 4,09 (ancha, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,38 (t, 2H), 6,61 (d, 2H), 6,84-6,98 (m, 5H), 7,48-7,57 (m, 4H), 7,68 (s, 1H).
Ejemplo 35 {2-[2-(4-cloro-2-flúor-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina
De manera similar a la descrita en el ejemplo 33, pero empleando los materiales de partida correspondientes se obtiene el {2-[2-(4-cloro-2-flúor-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-carbamato de tert-butilo, en forma de sólido ligeramente amarillo. Rendimiento = 82%.
EM: M = 552,3 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,44 (s, 9H), 1,63 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 4,38 (t, 2H), 4,72 (s, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,07-7,22 (m, 6H), 7,46-7,54 (m, 4H), 7,69 (s, 1H).
De manera similar a la descrita en el ejemplo 33, pero empleando los materiales de partida correspondientes se obtiene la {2-[2-(4-cloro-2-flúor-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina, compuesto 35, en forma de sólido ligeramente amarillo. Rendimiento = 77%.
EM: M = 452,3 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,60 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 4,09 (ancha, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,37 (t, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,12-7,17 (m, 2H), 7,45-7,57 (m, 4H), 7,68 (s, 1H).
Ejemplo 36 [4-(2-[1,2,3]triazol-1-il-etoximetil)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina
De manera similar a la descrita en el ejemplo 1, pero empleando los materiales de partida correspondientes se obtiene la [4-(2-[1,2,3]triazol-1-il-etoximetil)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina, compuesto 36, en forma de sólido ligeramente amarillo. Rendimiento = 15%.
EM: M = 486,2 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,80 (t, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,56 (t, 2H), 6,24 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,46-7,55 (m, 4H), 7,68 (s, 2H).
Ejemplo 37 [4-(2-[1,2,3]triazol-1-il-etoximetil)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina
De manera similar a la descrita en el ejemplo 1, pero empleando los materiales de partida correspondientes se obtiene la [4-(2-[1,2,3]triazol-1-il-etoximetil)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina, compuesto 37, en forma de sólido ligeramente amarillo. Rendimiento = 12%.
EM: M = 357,2 (API+).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,80 (t, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,56 (t, 2H), 6,24 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,60-7,66 (m, 4H), 7,69 (s, 2H).
Ejemplo 38 [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-but-1-enil)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetanosulfinil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina
Se trata una solución del [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-but-1-enil)-fenil]-carbamato de tert-butilo (0,157 g, 0,5 mmoles) en N,N-dimetilformamida (4 ml) con hidruro sódico (0,014 g, 0,5 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 30 min. Después de añadir el 4-clorometil-2-[2-(4-trifluormetanosulfinil-fenil)-vinil]-oxazol (0,168 g, 0,5 mmoles) y agitar durante 12 h se interrumpe la reacción por adición de una solución sat. de NH_{4}Cl (8 ml). Por extracción con acetato de etilo (3x10 ml), lavado con agua, secado con sulfato sódico y concentración con vacío se obtiene el [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-but-1-enil)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetanosulfinil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-carbamato de tert-butilo en bruto (0,28 g), que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
Se agita el carbamato en bruto en una mezcla 1:1 de ácido trifluoracético/diclorometano (28 ml) durante 2 h. Se añade agua (50 ml) y se neutraliza la solución con la adición cuidadosa de carbonato sódico. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y se concentra. Por purificación realizada por cromatografía de columna flash (mezcla 4:1 de acetato de etilo/heptano) y lavado con metanol se obtiene la [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-but-1-enil)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetanosulfinil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina, compuesto 38 (25 mg, 10%), en forma de sólido amarillo.
EM: M = 514, 0 (ESI+).
Lista de referencias
Ansel, H. y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6ª ed., 1995, en pp. 196 y 1456-1457
Baselga, J. y Hammond, L.A., Oncology 63, 6-16, 2002
Chan, A.C. y Shaw, A.S., Curr. Opin. Immunol. 8, 394-401, 1996
EP 1 270 571
Larsen y col., Ann. Reports in Med. Chem. cap. 13, 1989
Ranson, M. y Sliwkowski, M.X., Oncology 63, 17-24, 2002
Wilks y col., Progress in Growth Factor Research 97, 2, 1990
WO 01/77107
WO 98/03505
Wright, C. y col., Br. J. Cancer 65, 118-121, 1992
Yarden, Y. y Ullrich, A., Annu. Rev. Biochem. 57, 443-478, 1988.

Claims (23)

1. Un compuesto de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1}
es halógeno,
\quad
-O-alquilo, -S-alquilo, -S(O)-alquilo; -S(O)_{2}-alquilo;
\quad
-N-alquilo;
\quad
o alquilo, todos los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos una o varias veces por halógeno; y
R^{2}
es hidrógeno;
\quad
o halógeno; o
R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones; y
R^{3}
es hidrógeno; o
\quad
si R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones,
\quad
R^{3} es hidrógeno;
\quad
o halógeno;
R^{4}
es hidrógeno; o
\quad
alquilo;
V
es -CH_{2}-; o
\quad
-C(O)-;
W
es -CH_{2}-; o
\quad
un enlace directo;
X
es -NH-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -S(O)_{2}NH-, -CH=CH- o -CH_{2}-;
Y
es -(CH_{2})_{n}-; y
n
es el número 1, 2 ó 3; y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{1}
es halógeno;
\quad
-O-alquilo;
\quad
-S-alquilo; o
\quad
alquilo, todos los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos una o varias veces por halógeno; y
R^{2} y R^{3} son, ambos, hidrógeno; y
R^{4}
es hidrógeno; o
\quad
metilo;
V
es -CH_{2}-; y
-W-X-Y- es -(CH_{2})_{4}-; y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Los compuestos según la reivindicación 2:
[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina;
[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina;
metil-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina;
{2-[2-(4-difluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina;
{2-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina;
[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetilsulfanil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina;
metil-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetilsulfanil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina;
{2-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-metil-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina;
[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-{2-[2-(3-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina;
[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-{2-[2-(3-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{1}
es halógeno;
\quad
-O-alquilo; o
\quad
alquilo, todos los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos una o varias veces por halógeno; y
R^{2}
es halógeno;
R^{3}
es hidrógeno; y
R^{4}
es hidrógeno; o
\quad
metilo;
V
es -CH_{2}-; y
-W-X-Y- es -(CH_{2})_{4}-; y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
5. Los compuestos según la reivindicación 4:
{2-[2-(2-flúor-4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina;
{2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina;
{2-[2-(4-flúor-2-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina;
{2-[(E)-2-(2,4-diflúor-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina;
{2-[(E)-2-(4-cloro-2-flúor-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono, a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones; y
R^{3}
es hidrógeno; o
\quad
halógeno;
R^{4}
es hidrógeno; o
\quad
metilo;
V
es -CH_{2}-; y
-W-X-Y- es -(CH_{2})_{4}-; y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Los compuestos según la reivindicación 6:
[2-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-vinil)-oxazol-4-ilmetil]-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina;
{2-[2-(2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina;
[2-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-vinil)-oxazol-4-ilmetil]-metil-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{1}
es halógeno;
\quad
-O-alquilo;
\quad
-S-alquilo; o
\quad
alquilo, todos los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos una o varias veces por halógeno; y
R^{2} y R^{3} son, ambos, hidrógeno; y
R^{4}
es hidrógeno; o
\quad
metilo;
V
es -C(O)-; y
-W-X-Y- es -(CH_{2})_{4}-; y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Los compuestos según la reivindicación 8:
la [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amida del ácido 2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico;
la metil-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amida del ácido 2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico;
la [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amida del ácido 2-[2-(4-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico;
la metil-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amida del ácido 2-[2-(4-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico;
la [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amida del ácido 2-[(E)-2-(4-difluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico;
la metil-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amida del ácido 2-[(E)-2-(4-difluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{1}
es halógeno;
\quad
-O-alquilo; o
\quad
alquilo, todos los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos una o varias veces por halógeno; y
R^{2}
es halógeno;
R^{3}
es hidrógeno; y
R^{4}
es hidrógeno; o
\quad
metilo;
V
es -C(O)-; y
\quad
-W-X-Y- es -(CH_{2})_{4}-; y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones; y
R^{3}
es hidrógeno; o
\quad
halógeno;
R^{4}
es hidrógeno; o
\quad
metilo;
V
es -C(O)-; y
\quad
-W-X-Y- es -(CH_{2})_{4}-; y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Los compuestos según la reivindicación 11:
la metil-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amida del ácido 2-[(E)-2-(2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-vinil]-oxazol-4-carboxílico;
la [4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-amida del ácido 2-[(E)-2-(2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-vinil]-oxazol-4-carboxílico.
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
13. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{1}
es halógeno;
\quad
-O-alquilo;
\quad
-S-alquilo; -S(O)-alquilo; -S(O)_{2}-alquilo;
\quad
-N-alquilo; o
\quad
alquilo, todos los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos una o varias veces por halógeno; y
R^{2}
es hidrógeno; o
\quad
halógeno; y
R^{3}
es hidrógeno; y
R^{4}
es hidrógeno; o
\quad
metilo; y
V
es -CH_{2}-; o
\quad
-C(O)-; y
-W-X-Y- es -O-(CH_{2})_{3}-; -C(O)-(CH_{2})_{3}-; -S-(CH_{2})_{3}-; -S(O)_{2}-(CH_{2})_{3}-; -S(O)-(CH_{2})_{3}-; -S(O)_{2}-NH-(CH_{2})_{2}-; -NH-C(O)-(CH_{2})_{2}-; -C(O)-NH-(CH_{2})_{2}-; -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{2}-; -CH=CH-(CH_{2})_{2}-; o -CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-; y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Los compuestos según la reivindicación 13:
[4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-propoxi)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina;
metil-[4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-propoxi)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina;
[4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-propoxi)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina;
[4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-propoxi)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetilsulfanil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina;
{2-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-[4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-propoxi)-fenil]-amina;
[4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-propoxi)-fenil]-amida del ácido 2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico;
[4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-propoxi)-fenil]-amida del ácido 2-[2-(4-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico;
metil-[4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-propoxi)-fenil]-amida del ácido 2-[2-(4-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-carboxílico;
[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-but-1-enil)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetanosulfinil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones; y
R^{3}
es hidrógeno; o
\quad
halógeno;
R^{4}
es hidrógeno; o
\quad
metilo;
V
es -CH_{2}-; o
\quad
-C(O)-; y
\global\parskip1.000000\baselineskip
-W-X-Y- es -O-(CH_{2})_{3}-; -C(O)-(CH_{2})_{3}-; -S-(CH_{2})_{3}-; -S(O)_{2}-(CH_{2})_{3}-; -S(O)-(CH_{2})_{3}-; -S(O)_{2}-NH-(CH_{2})_{2}-; -NH-C(O)-(CH_{2})_{2}-; -C(O)-NH-(CH_{2})_{2}-; -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{2}-; -CH=CH-(CH_{2})_{2}-; o -CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-; y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Los compuestos de la reivindicación 15:
[4-(2-[1,2,3]triazol-1-il-etoximetil)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina;
[4-(2-[1,2,3]triazol-1-il-etoximetil)-fenil]-{2-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina;
[4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-butil)-fenil]-{2-[(E)-2-(4-trifluormetanosulfinil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetil}-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
17. El proceso para la obtención de los compuestos de la fórmula (I), en la que
1. se hace reaccionar el compuesto de la fórmula (VI)
14
en la que W, X e Y tienen los significados definidos en la reivindicación 1,
1a) con un compuesto de la fórmula (VII)
15
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados definidos en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de la fórmula (I), en la que V es -C(O)- y R^{4} es hidrógeno; o bien
1b) se hace reaccionar dicho compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto de la fórmula (V)
16
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados definidos en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de la fórmula (I), en la que V es -CH_{2}- y R^{4} es hidrógeno; y
2. si se desea, se hace reaccionar seguidamente el compuesto obtenido en 1a) con un haluro de alquilo idóneo y el compuesto obtenido en 1b) con un aldehído idóneo para obtener el correspondiente compuesto de la fórmula (I), en la que R^{4} es alquilo;
3. se aísla de la mezcla reaccionante dicho compuesto de la fórmula (I), obtenido en el paso 1a), 1b) ó 2; y
4. si se desea, se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable.
18. Una composición farmacéutica que contiene uno o más compuestos reivindicados en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16 junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.
19. Una composición farmacéutica según la reivindicación 18 para la inhibición del crecimiento tumoral.
20. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16 para la fabricación de los medicamentos correspondientes, destinados a la inhibición del crecimiento tumoral.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200612914A (en) * 2004-03-05 2006-05-01 Hoffmann La Roche Novel oxidized thioether derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
FR2876692B1 (fr) 2004-10-19 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-amido-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
US20060116407A1 (en) * 2004-11-22 2006-06-01 Birgit Bossenmaier Amide derivatives
CN101208335A (zh) * 2005-08-08 2008-06-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡唑衍生物，它们的制备和作为药剂的应用
CN112920133B (zh) * 2021-01-29 2022-09-16 中国医科大学 (e)-4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)噁唑类化合物及其制备方法与用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69736642T2 (de) * 1996-07-19 2007-09-20 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Heterocyclische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung
PE20011178A1 (es) * 2000-04-07 2001-11-19 Takeda Chemical Industries Ltd Compuestos heterociclicos y su produccion

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