CN1780830A - 新苯胺衍生物、其制备方法及其作为药剂的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的为：通式(I)的化合物、其药用盐、对映体形式、非对映体异构体和外消旋物；上述化合物的制备方法；含有它们的药物及其制备方法；和上述化合物在控制或预防疾病，诸如癌症中的应用。

Description

新苯胺衍生物、其制备方法及其作为药剂的应用
本发明涉及新苯胺衍生物、其制备方法、含有它们的药物及其制备方法和这些化合物作为药物活性剂的应用。
蛋白质酪氨酸激酶(PTKs)催化涉及调节细胞生长和分化的各种蛋白质上的酪氨酰残基的磷酸化(Wilks等《生长因子研究进展》(Progress inGrowth Factor Research)97(1990)2；Chan，A.C.和Shaw，A.S.《最新免疫学观点》(Curr.Opin.Immunol.)8(1996)394-401)。可以将这类PTKs分成受体酪氨酸激酶(例如EGFR/HER-1、c-erB2/HER-2、c-met、PDGFr、FGFr)和非受体酪氨酸激酶(例如src、lck)。已知许多癌基因编码为能够导致细胞转化的异常酪氨酸激酶的蛋白质(Yarden，Y.和Ullrich，A.《生物化学年鉴综述》(Annu.Rev.Biochem.)57(1988)443-478；Larsen等《药物化学报告年鉴》(Ann.Reports in Med.Chem.)，1989，13章)。另外，异常原致癌酪氨酸激酶过度表达可以导致增殖性疾病。
已知HER-族酪氨酸激酶，如HER-2和EGFR(HER-1)通常在常见的人癌中异常表达，诸如：乳腺癌；胃肠癌，诸如结肠癌、直肠癌或胃癌；白血病；和卵巢癌、支气管癌和胰腺癌。高水平的这些受体与预后不良和对治疗的反应有关(Wright，C.等《英国癌症杂志》(Br.J.Cancer)65(1992)118-121)。
因此，已经认识到受体酪氨酸激酶抑制剂用作哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制。由此几种小分子化合物和单克隆抗体在临床试验中用于治疗各种类型的癌症(Baselga，J.和Hammond，L.A.《肿瘤学》(Oncology)63(增刊1)(2002)6-16；Sliwkowski等《肿瘤学》(Oncology)63(增刊1)(2002)17)。
某些取代的苯胺类是本领域公知的。WO 98/03505、EP 1270571和WO01/77107中公开了相关的杂环化合物作为酪氨酸激酶抑制剂。
然而，对具有改善的治疗特性的新化合物仍然存在需求，所述的改善的治疗体系诸如改善的活性、溶解性、耐受性、选择性或稳定性，这些仅作为几个例子。
本发明涉及一般通式(I)的新化合物及其药用盐：
Figure A20048001165500121
                        通式(I)
其中：
R1为：
卤素；
-O-烷基；
-S-烷基；-S(O)-烷基；-S(O)2-烷基；
-N-烷基；或
烷基、所有烷基任选被卤素取代一次或几次；且
R2为氢；或
卤素；或
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成5或6元杂环；且
R3为氢；或
如果R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成5或6元杂环，那么
R3为氢；或
卤素；
R4为氢；或
烷基；
V为-CH2-；或
-C(O)-；
W为-CH2-；或
直接键；
X为-NH-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-S(O)2NH-、-CH＝CH-或-CH2-；
Y为-(CH2)n-；且
n为1、2或3。
本发明的化合物表现出作为HER-信号传导途径的抑制剂的活性，且由此具有抗增殖活性。本发明的目的为：通式(I)的化合物及其药用盐、对映体形式、非对映异构体和外消旋物；上述化合物的制备方法；含有它们的药物及其制备方法；和上述化合物在控制或预防疾病，尤其是如上所述的疾病和疾患或在制备相应药物中的应用。
本文所用的术语″烷基″指的是含有1-4，优选1或2个碳原子的饱和直链或支链烃，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、叔丁基。所述的烷基任选被一个或几个卤原子，优选氟取代。实例为二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基等。
本文所用的术语″卤素″表示氟、氯、溴和碘，优选氟。
本文所用的术语″5或6元杂环″指的是含有5或6个环原子的单环饱和或不饱和烃，其中1或2个原子被杂原子取代，所述的杂原子选自S、N或O，优选N或O，且如果可能，剩余的碳原子任选被卤素，优选氟取代一次或几次。优选所述的″5或6元杂环″由R1和R2形成，其中R1和R2位于它们所连接的苯基环的两个相邻碳原子上。″5或6元杂环″的实例，包括它所连接的苯基环为苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、1H-苯并咪唑、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪等。
本发明的化合物可以以其药用盐的形式存在。术语″药用盐″指的是常用的酸加成的盐或碱加成的盐，它们保留了通式(I)化合物的生物有效性和特性且由合适的无毒性有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成。酸加成的盐的实例包括那些来源于无机酸和那些来源于有机酸的盐，所述的无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述的有机酸诸如甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。碱加成的盐的实例包括那些来源于铵、钾、钠和季铵氢氧化物的盐，诸如氢氧化四甲基铵。将药物化合物(即药物)化学修饰成盐是制药学家众所周知获得改善的化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性的技术。例如，参见Ansel，H.等《药物剂型和递药系统》(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)，第6版，1995，196和1456-1457页。
R1上优选的取代基为甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯、氟和三氟甲基。
-W-X-Y-的优选实例为：
-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-C(O)-(CH2)3-；-S-(CH2)3-；-S(O)2-(CH2)3-；-S(O)-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-NH-C(O)-(CH2)2-；-C(O)-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH＝CH-(CH2)2-；-CH＝CH-CH2-；-CH＝CH-(CH2)2-；或-CH2-CH＝CH-CH2-。
本发明的-个实施方案为通式(I)的化合物及其药用盐，其中：
R1为卤素；
-O-烷基；
-S-烷基；或
烷基，所有烷基任选被卤素取代一次或几次；且
R2、R3均为氢；且
R4为氢；或
甲基；
V为-CH2-；且
-W-X-Y-为-(CH2)4-。
这类化合物例如为：
[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺；
[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺；
甲基-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺；
{2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺；
{2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺；
[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺；
甲基-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺；
{2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-甲基-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺；
[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺；或
[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-{2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺。
本发明的一个实施方案为通式(I)的化合物及其药用盐，其中：
R1为卤素；
-O-烷基；或
烷基，所有烷基任选被卤素取代一次或几次；且
R2为卤素；
R3为氢；且
R4为氢；或
甲基；
V为-CH2-；且
-W-X-Y-为-(CH2)4-。
这类化合物例如为：
{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺；
{2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺；
{2-[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺；
{2-[(E)-2-(2，4-二氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺；或
{2-[(E)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺。
本发明的一个实施方案为通式(I)的化合物及其药用盐，其中：
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成5或6元杂环；且
R3为氢；或
卤素；
R4为氢；或
甲基；
V为-CH2-；且
-W-X-Y-为-(CH2)4-。
这类化合物例如为：
[2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-噁唑-4-基甲基]-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺；
{2-[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺；或
[2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-噁唑-4-基甲基]-甲基-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺。
本发明的一个实施方案为通式(I)的化合物及其药用盐，其中：
R1为卤素；
-O-烷基；
-S-烷基；或
烷基，所有烷基任选被卤素取代一次或几次；且
R2、R3均为氢；且
R4为氢；或
甲基；
V为-C(O)-；且
-W-X-Y-为-(CH2)4-。
这类化合物例如为：
2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-酰胺；
2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸甲基-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-酰胺；
2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-酰胺；
2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸甲基-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-酰胺；
2-[(E)-2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-酰胺；或
2-[(E)-2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸甲基-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-酰胺。
本发明的一个实施方案为通式(I)的化合物及其药用盐，其中：
R1为卤素；
-O-烷基；或
烷基，所有烷基任选被卤素取代一次或几次的；且
R2为氢；
R3为氢；且
R4为氢；或
甲基；
V为-C(O)-；且
-W-X-Y-为-(CH2)4-。
本发明的另一个实施方案为通式(I)的化合物及其药用盐，其中：
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成5或6元杂环；且
R3为氢；或
卤素；
R4为氢；或
甲基；
V为-C(O)-；且
-W-X-Y-为-(CH2)4-，
及其药用盐。
这类化合物例如为：
2-[(E)-2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸甲基-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-酰胺；
2-[(E)-2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-酰胺。
本发明的另一个实施方案为通式(I)的化合物及其药用盐，其中：
R1为卤素；
-O-烷基；
-S-烷基；-S(O)-烷基；-S(O)2-烷基；
-N-烷基；或
烷基，所有烷基任选被卤素取代一次或几次；且
R2为氢；或
卤素；且
R3为氢；
R4为氢；或
甲基；且
V为-CH2-；或
-C(O)-；且
-W-X-Y-为-O-(CH2)3-；-C(O)-(CH2)3-；-S-(CH2)3-；-S(O)2-(CH2)3-；-S(O)-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-NH-C(O)-(CH2)2-；-(O)-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH＝CH-(CH2)2-或-CH2-CH＝CH-CH2-。
这类化合物例如为：
[4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺；
甲基-[4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺；
[4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺；
[4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺；
{2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-[4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-苯基]-胺；
2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸[4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-苯基]-酰胺；
2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸[4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-苯基]-酰胺；
2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸甲基-[4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-苯基]-酰胺；或
[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-烯基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺。
本发明的一个实施方案为通式(I)的化合物及其药用盐，其中：
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成5或6元杂环；且
R3为氢；或
卤素
R4为氢；或
甲基；且
V为-CH2-；或
-C(O)-；且
-W-X-Y-为-O-(CH2)3-；-C(O)-(CH2)3-；-S-(CH2)3-；-S(O)2-(CH2)3-；-S(O)-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-NH-C(O)-(CH2)2-；-C(O)-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH＝CH-(CH2)2-或-CH2-CH＝CH-CH2-。
本发明的另一个实施方案为通式(I)的化合物：
[4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺；
[4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺；或
[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺。
本发明的另一个实施方案为制备通式(I)化合物的方法，其中：
1.1a)使通式(VI)的化合物与通式(VII)的化合物反应，
其中通式(VI)化合物的结构式如下：
Figure A20048001165500201
                     (通式VI)
其中W、X和Y具有上文给出的含义，
其中通式(VII)化合物的结构式如下：
                     (通式VII)
其中R1、R2和R3具有上文给出的含义，
从而得到通式(I)的化合物，其中V为-C(O)-，且R4为氢；或1b)使所述的通式(VI)的化合物与通式(V)的化合物反应：
其中通式(V)化合物的结构式如下：
Figure A20048001165500203
                     (通式V)
其中R1、R2和R3具有上文给出的含义，
从而得到通式(I)的化合物，其中V为-CH2-且R4为氢；和
2.如果需要，使1a)中获得的化合物进一步与合适的烷基卤反应，和使1b)中获得的化合物与合适的醛反应，得到相应的通式(I)的化合物，其中R4为烷基；
3.将获自1a)、1b)或2的所述的通式(I)的化合物从其反应混合物中分离；和
4.如果需要，将通式(I)的化合物转化成药用盐。
本领域技术人员可以通过已知应用于制备化学上相关化合物的任意方法制备一般通式(I)的苯胺衍生物或其药用盐。这类方法在用于制备通式(I)的苯胺衍生物或其药用盐时作为本发明的另一个特征提供，且通过下列方案1和2来解释，除非另有说明，其中R1、R2、R3和R4具有上文所述的含义。可以通过标准有机化学步骤获得必需的原料。这类原料的制备描述在附带的非限制性实施例中。另一方面，可以通过与有机化学领域的普通技术人员所解释相似的步骤获得必需的原料。
通式(I)化合物的制备随通式(I)中″V″的性质而改变。可以按照方案1制备本发明的化合物，其中″V″为CH2，且称作(Ia)。方案1的醛R4’CHO上的取代基R4’具有R4的含义，因此为氢或烷基。然而，不同的命名法解释，R4’始终相对于R4而言缺少一个碳原子，因为通式(Ia)化合物的R4上的一个碳原子来源于R4’-CHO的羰基。
                           方案1
合成通式(Ia)化合物的优选方法从相应的通式(II)的苯甲醛类开始。反应顺序(方案1)的步骤1为与丙二酸的克脑文盖尔缩合反应和伴随的脱羧反应，从而得到通式(III)的丙烯酸衍生物。该反应一般在温度达140℃或回流下的溶剂中进行，如吡啶、N-甲基吡咯烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺及其混合物。一般使用的碱为哌啶、三乙胺和二异丙胺。
在方案1的步骤2中，使用本领域技术人员众所周知的方法将获得的通式(III)的化合物转化成其相应的通式(IV)的酰胺类，例如通过在溶剂中用草酰氯使所述通式(III)的化合物上的羧基活化，所述的溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺及其混合物，反应温度在-30℃-40℃。添加氨水得到通式(IV)的酰胺类。
使用方案1的步骤3，使用通常已知的方法合成通式(V)的氯化物。使通式(IV)的酰胺类和1，3-二氯丙酮进行缩合/脱水，得到通式(V)的化合物。用于该类反应的典型溶剂为甲苯、苯、丙酮和氯仿。如果需要，该反应可以在不含溶剂的条件下进行。反应温度可以在50℃-150℃。
在方案1的骤4中，可以通过本领域技术人员众所周知的反应获得通式(Ia)的苯胺衍生物，例如，通过按照步骤4的反应a)使用通式(V)的化合物使通式(VI)的苯胺类烷基化。该烷基化一般在溶剂中进行，如N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇和异丙醇。用于该反应的典型碱为甲醇钠、氢化钠或二异丙基酰胺锂。反应温度可以在50℃-150℃之间改变。当合成在反应a)后终止时，得到通式(Ia)的衍生物，其中R4为氢。
当反应b)在a)之后进行时，可以使用本领域技术人员众所周知的反应获得通式(Ia)的胺类，其中R4为烷基，所述的反应诸如，但不限于对获自步骤4的a)的仲胺类进行还原氨基化。该反应代表了与醛类的缩合反应，该反应一般在如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇或乙醇这类溶剂中和20℃-150℃的温度下进行。一般使用的还原剂为：例如氰基硼氢化钠(NaCNBH3)、硼氢化钠(NaBH4)或氢化铝锂(LiAlH4)。
合成通式(I)衍生物的优选方法如方案2中所述，其中V为-C(O)-。通式(I)的衍生物称作方案2中的Ib，其中V为-C(O)-。方案2中的取代基R4”具有R4的含义，但不为氢，由此R4”为如本文定义的烷基。
Figure A20048001165500231
                           方案2
原料为相应的通式(II)的苯甲醛类，其中R1、R2和R3具有上文所述的含义。方案2中的反应顺序的步骤1为与丙二酸的克脑文盖尔缩合反应和伴随的脱羧反应，从而得到通式(III)的丙烯酸衍生物。该反应一般在温度达140℃或回流下的溶剂如吡啶、N-甲基吡咯烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺及其混合物中进行。一般使用的碱为哌啶、三乙胺和二异丙胺。
在方案2的步骤2中，使用本领域技术人员众所周知的方法将获得的通式(III)的丙烯酸类转化成其相应的通式(IV)的酰胺类，例如通过在溶剂中用草酰氯使所述通式(III)的化合物上的羧基活化，所述的溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺及其混合物，反应温度在-30℃-40℃。添加氨水得到通式(IV)的酰胺类。
在方案2的步骤3中，得到通式(VII)的羧酸类。该反应一般按三步进行，从通式(IV)的酰胺类与3-溴-2-氧代-丙酸酯类的反应开始，该反应一般在20℃-150℃的温度或回流状态下的溶剂中进行，如THF、乙腈、甲醇或乙醇。一般使用的碱为碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸钾(K2C3O)、氢氧化钠(NaOH)和氢氧化钾(KOH)。在第二步骤中，在0℃-150℃之间改变的温度下和有例如三氟乙酸酐存在的溶剂中进行环化，所述的溶剂如THF、乙腈、甲醇或乙醇。在第三步骤中，通过对本领域技术人员而言标准的方法对所得酯类进行水解。一般使用的碱为：例如在如水、THF、甲醇、乙醇或其混合物这类溶剂中的NaOH、KOH、氢氧化锂(LiOH)，温度为0℃-150℃，得到通式(VII)的羧酸类。
在方案2的步骤4中，使用对本领域技术人员而言标准的方法使获得的通式(VII)的羧酸类与通式(VI)的苯胺类反应，例如通过在-30℃-40℃之间改变的温度下在如THF、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物这类溶剂中用EDCI、羟基苯并三唑(HOBt)或草酰氯活化通式(VII)化合物上的羧基，得到通式(Ib)的衍生物，其中V为-C(O)-且R4为氢(反应a)，步骤4)。
当按照步骤4的反应b)进行合成时，得到通式(Ib)的化合物，其中R4为烷基。一般使用烷基卤进行酰胺类的烷基化，例如通式R4-Hal的烷基卤，其中″Hal″为卤素-原子，优选碘或溴，且R4如上述所定义(s.步骤4，方案2)。该反应在有碱存在下的溶剂中进行，所述的碱如NaOH、KOH、三乙胺(NEt3)或氢化钠(NaH)，所述的溶剂如丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物，反应温度在0℃-150℃之间改变。
本发明的另一个实施方案为一般通式(Ic)的化合物及其药用盐：
                           通式(Ic)
其中：
R1、R2和R3具有上述含义；且
W为-CH2-；或
直接键；
X为-NH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CONH-、-NHCO-、-SO2NH-、-CH＝CH-；
Y为-(CH2)n-；
n为1或2或3。
可以按照与方案1中所述相似的反应制备一般通式(Ic)的衍生物和相应的原料。方案1中反应的这类改变属于有机化学领域技术人员的范围，这些改变对例如使用通式(VIII)化合物取代方案1步骤4中的通式(VI)化合物获得通式(Ic)化合物而言是必不可少的。作为本发明的另一个特征，提供了用于制备通式(Ic)的衍生物或其药用盐方法。获得通式(Ic)化合物的一种优选方法包括下列步骤：
(a)使通式(VIII)的化合物与通式(V)的化合物反应，
其中通式(VIII)化合物的结构式如下：
Figure A20048001165500251
                       通式(VIII)
其中：
W为-CH2-；或
直接键；
X为-NH-、-O-、-S-、-CO-、-CONH-、-NHCO-、-SO2NH-、-CH＝CH-；
Y为-(CH2)n-；且
n为1或2或3；
其中通式(V)化合物的结构式如下：
Figure A20048001165500252
                       通式(V)
其中R1、R2和R3具有上文所述的含义；
从而得到相应的通式(Ic)的化合物；
(b)从反应混合物中分离所述通式(Ic)的化合物；和
(c)如果需要，将基团-W-X-Y-上的-S-氧化成基团-SO-或-SO2-；和
(d)如果需要，将获自a)-c)的化合物转化成药用盐。
通式(V)化合物的合成如方案1的步骤1-3将下文附带描述中所述。然后可以通过本领域技术人员公知的反应，例如通过用通式(V)的化合物使通式(VIII)化合物烷基化获得通式(Ic)的噁唑衍生物，其中-W-X-Y具有上文所述的含义。所述的烷基化一般在有碘化钾或碘化钠存在的溶剂中进行，所述的溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇和N，N-二甲基甲酰胺。用于该反应的典型碱为甲醇钠、氢化钠或二异丙基酰胺锂。反应温度可以在50℃-150℃之间改变。
通式(I)或(Ic)的化合物可以含义一个或几个手性中心且由此可以以外消旋或旋光形式存在。可以按照已知方法将外消旋物分离成对映体。例如，可以通过与旋光酸反应由外消旋混合物形成通过结晶分离的非对映体盐，所述的相关酸诸如为D-或L-酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或樟脑磺酸。另一方面，还可以通过使用应用商购手性HPLC-相的色谱法分离对映体。
通式(I)或(Ic)的化合物及其药用盐具有有价值的药理学活性。已经发现所述的化合物抑制HER-信号传导途径并表现出抗增殖活性。因此，本发明的化合物用于治疗和/或预防具有已知HER-族受体酪氨酸激酶，如HER-2和EGFR(HER-1)过度表达疾病，尤其是治疗和/或预防上述疾病。本发明化合物作为HER-信号传导途径抑制剂的活性通过下列生物试验证实：
试验描述
在RPMI 1640、2.5％FCS、2mM谷氨酰胺、100ug/ml青霉素、100ug/ml链霉素中培养HCT116细胞(人结肠癌细胞系)。就该试验而言，将细胞以1000个细胞/孔接种在384孔平板内的相同培养基上。
第2天加入3uM-0.15nM范围内不同浓度的化合物(溶于DMSO 10mM)。5天后，主要按照制造商的说明书进行MTT试验(细胞增殖试剂盒I，MTT，来自Roche Molecular Biochemicals)。简单的说：将MTT标记试剂加入至终浓度为0.5mg/ml并在37℃、5％CO2中保温4小时。在该保温期中形成紫色甲月替。在添加增溶溶液(20％在0.02M HCl中的SDS)后，在37℃、5％CO2中将平板保温过夜。在小心混合后，用Victor 2(多孔扫描分光光度计，Wallac)在550nm处测定平板。
活细胞数量的减少导致样品中总代谢活性下降。这种下降与因甲月替结晶增溶产生的紫色的量直接相关。
材料：
-在384孔平板(Greiner)中60ul/孔的HCT116 1000个细胞
-培养基：RPMI 1640、2.5％FCS、谷氨酰胺、青霉素/链霉素。
-在37℃下保温1天
诱导：
-在DMSO中稀释化合物：3ul 10mM+27ul DMSO，按1∶3稀释
-将2ul化合物系列稀释液加入到95ul培养基中
-将10ul化合物稀释液加入到在测试平板中的60ul培养基中，使得0.3％DMSO/孔
-在37℃、5％CO2中保温120小时(5天)
分析：
-加入7ul MTT(5mg7ml/孔)，在37℃下保温4小时
-加入30ul裂解缓冲液(20％SDS，0.04N HCl)/孔
-在37℃下保温过夜。
测定：
Victor 2(多孔扫描分光光度计，Wallac)，在550nm处
使用XL-拟合测定IC50。
结果：
  实施例   IC50HCT116[nM]
  1，2，3，5，8，9，14，24，25，31，34，36，29   ＜20
  11，12，37   20-40
  4，6，7，10，13，15，16，17，18，19，20，21，22，23，26，27，28，30，32，33，35   ＞40
有关肿瘤抑制的体内试验：
为了产生原发性肿瘤，使用1ml注射器和26G针头将NSCLC(例如QG56、A549、Calu-3)细胞(在100μl中4-5.0×106)经皮下注入SCID米色或BALB/c裸鼠的左侧腹。肿瘤细胞最初获自NCI并寄存在工作细胞库中。将细胞融化并在体外平展，此后用于实验。在细胞注射后14-21天将小鼠分入治疗组。为了分组(n＝10-15只小鼠/组)，将动物随机得到约100-150mm3的近似平均原发性肿瘤体积/组。每天一次口服给予作为在7.5％明胶、0.22％NaCl中的混悬液的测试化合物，基于实际体重的给药体积为10ml/kg。在计划后1天开始治疗并持续至20-50天，即本研究的最后1天。从随机抽样前开始，使用电子测径器每周两次测定二维(长和宽)的皮下原发性肿瘤。使用公式计算原发性肿瘤体积：V[mm3]＝(长[mm]×宽[mm]×宽[mm])/2。此外，每种至少两次记录所有动物的体重。最后在本研究结束时切除肿瘤并称重。
可以将本发明的化合物及其药用盐作为药物使用，例如药物组合物形式。可以通过口服给予片剂、包衣片、锭剂、硬胶囊和软胶囊、溶液、乳剂或混悬液形式的药物组合物。然而，还可以例如以栓剂形式通过直肠或例如以注射溶液形式通过非肠道进行给药。
可以通过使用药物上惰性的无机或有机载体加工本发明的化合物获得上述药物组合物。例如，可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等用作片剂、包衣片、锭剂和硬胶囊的这类载体。软胶囊的合适载体例如为植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇类等。然而，随活性物质性质的不同，就软胶囊而言，通常不需要载体。用于生产溶液和糖浆剂的合适的载体例如为水、多元醇类、甘油、植物油等。用于栓剂的合适载体例如为天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇类等。
此外，药物组合物可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。
优选的药物组合物包括如下：
a)片剂(湿法制粒)：
  项目   组分                    Mg/片
  1.   通式(I)或(Ic)的化合物   5   25   100   500
  2.   无水DTG乳糖   125   105   30   150
  3.   Sta-Rx-1500   6   6   6   30
  4.   微晶纤维素   30   30   30   150
  5.   硬脂酸镁   1   1   1   1
  总计   167   167   167   167
制备步骤：
1.混合1、2、3和4项并用纯水制粒。
2.在50℃下干燥颗粒。
3.使颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入5项并混合3分钟；在合适的压片机上压片。
b)胶囊剂：
  项目  组分                  mg/粒胶囊
  1.  通式(I)或(Ic)的化合物   5   25   100   500
  2.  无水乳糖   159   123   148   ---
  3.  玉米淀粉   25   35   40   70
  4.  滑石粉   10   15   10   25
  5.  硬脂酸镁   1   2   2   5
 总计   200   200   300   600
制备步骤：
1.在合适的混合器中将1、2和3项混合30分钟。
2.加入4和5项并混合3分钟。
3.填充入合适的胶囊。
c)微混悬液
1.在定制的4cm管GL 25中称4.0g玻璃珠(珠填充该管的一半)。
2.加入50mg化合物，用刮勺分散并涡旋。
3.加入2ml明胶溶液(珠重∶明胶溶液＝2∶1)并涡旋。
4.加盖并用铝箔包封以避光。
5.准备研磨机用托盘天平。
6.研磨4小时，Retsch研磨机中20/s(对某些物质而言达以30/s24小时)。
7.在过滤架上用两层滤膜(100μm)从珠中提取混悬液，所述的过滤架谷接收小瓶连接，以400g离心2分钟。
8.将提取物移至量筒。
9.反复用小体积洗涤(此处为1ml，数个步骤)，直到达到最终体积或提取物澄清。
10.用明胶填充达最终体积并匀化。
上述制备产生了具有1-10um颗粒大小的本发明化合物的微混悬液。该混悬液适合于口服应用且可以在上述体内试验中使用。
含有通式(1)或(Ic)或其药用盐和治疗惰性载体的药物也为本发明的目的，作为其生产方法，包括将通式(I)或(Ic)的一种或多种化合物和/或与药用盐且如果需要和一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗惰性载体共同制成盖仑给药剂型
本发明通式(I)或(Ic)的化合物及其药用盐用于控制或预防疾病。基于其HER-信号传导途径抑制及其抗增殖活性，所述的化合物用于治疗诸如人或动物癌症这类疾病并用于生产相应的药物。剂量取决于各种因素，诸如给药方式、种类、年龄和/或个体健康状态。
提供下列实施例和参考文献有助于理解本发明，其确切范围列在后附权利要求中。应理解可以在不脱离本发明实质的情况下对所列步骤进行修改。
实施例
实验步骤：
A：原料
1-[4-(4-硝基-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑的制备
在0℃下用甲磺酰氯(3.52g，30.73mmol)处理对-硝基苯基丁醇(5g，25.61mmol)在乙酸乙酯(200ml)中的溶液。将所得混悬液在该温度下搅拌30分钟并在室温下搅拌1小时。将该混合物用冰水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发至干。所得油状残余物在冷却时结晶而得到7.62g黄色固体。
向甲磺酸酯(6.53g，23.9mmol)在2-甲基-2-丁醇(100ml)中的混悬液中加入1H-1，2，3-三唑(2.46g，35.6mmol)、KI(0.392g，23.6mmol)和NaOH(1.44g，36mmol)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。在蒸发溶剂后，将该混合物溶于甲苯(150ml)并用水洗涤。将甲苯层蒸发至干并将残余物溶于乙酸乙酯/异丙醚(2/1，15ml)，随后添加甲磺酸(0.3g)。在室温下搅拌1小时后，过滤所得沉淀，用乙酸乙酯/异丁醚(1∶1)洗涤并干燥而得到1-[4-(4-硝基-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑甲磺酸酯，为黄色固体，将其不经进一步纯化使用。产率3.5g(55.5％)
MS：M＝246.2(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.73(m，2H)，2.03(m，2H)，2.79(t，J＝7.6Hz，2H)，2.90(s，3H)，4.60(t，J＝7.2Hz，2H)，7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，8.14(d，J＝8.5Hz，2H)，8.21(s，1H)，8.25(s，1H)，9.54(br，1H)
4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基胺的制备
使1-[4-(4-硝基-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑(2.89g，11.74mmol)在有炭载钯(10％，0.5g)存在的甲醇/THF混合物(1∶1，50ml)中氢化5小时。在过滤后，在真空中除去溶剂而得到4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基胺，为黄色胶状物。产率2.03g(80％)
MS：M＝217.3(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.62(m，2H)，1.91(m，2H)，2.63(t，J＝7.5Hz，2H)，4.38(t，J＝7.0Hz，2H)，7.15(d，J＝8.3Hz，2H)，7.41(d，J＝8.3Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.69(s，1H)
1-(3-氯-丙氧基)-4-硝基-苯的制备
将4-硝基苯酚(69.56g，0.5mol)，碳酸钾(138.21g，1mol)和1-溴-3-氯丙烷(236.16g，1.5mol)在甲基乙基酮(800ml)中回流24小时。过滤后，除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(1000ml)并用NaOH(1M，150ml)和水(2×200ml)洗涤。用硫酸钠干燥并在真空中浓缩而得到1-(3-氯-丙氧基)-4-硝基-苯，为黄色液体。产率79g(73％)。
1H-NMR(400MHz，[D6]-DMSO)：2.23(m，2H)，3.82(t，J＝6.5Hz，2H)，4.26(t，J＝6.0Hz，2H)，7.17(d，J＝8.3Hz，2H)，8.21(d，J＝8.4Hz，2H)
1-[3-(4-硝基-苯氧基)-丙基]-1H-[1，2，3]三唑的制备
将1-(3-氯-丙氧基)-4-硝基-苯(7g，32.5mmol)溶于2-甲基-2-丁醇(35ml)，随后添加1H-1，2，3-三唑(3.43g，48.7mmol)、碘化钾(0.54g，3.25mmol)和氢氧化钠(1.95g，48.7mmol)。将该混合物在120℃下搅拌20小时，蒸发至干并悬浮于甲苯中。用水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩而得到粗产物，用乙醚洗涤而得到1-[3-(4-硝基-苯氧基)-丙基]-1H-[1，2，3]三唑，为无色固体。产率6g(75％)
MS：M＝249.3(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：2.48(m，2H)，4.07(t，J＝5.77Hz，2H)，4.64(t，J＝6.7Hz，2H)，6.93(d，J＝9.3Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.72(s，1H)，8.20(d，J＝9.2Hz，2H)
4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-苯基胺的制备
将1-[3-(4-硝基-苯氧基)-丙基]-1H-[1，2，3]三唑(2.87g，11.6mmol)溶于THF(40ml)并在有炭载钯(10％，500mg)存在下氢化2.5小时。在过滤和在真空中浓缩后，可以分离4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-苯基胺，为橙色油状物，将其用乙醚沉淀。产率2.48g(98％)
MS：M＝219.2(API+)
1H-NMR(400MHz，[D6]-DMSO)：2.20(m，2H)，3.80(t，J＝6.1Hz，2H)，4.52(t，J＝7.0Hz，2H)，4.67(br，2H，NH2)，6.50(d，J＝9.3Hz，2H)，6.64(d，J＝9.2Hz，2H)，7.72(s，1H)，8.14(s，1H)
2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸乙酯的制备
在氩气环境中向3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(5.0g，23.2mmol)和NaHCO3(7.80g，92.9mmol)在THF(90ml)中的混悬液中加入3-溴-2-氧代-丙酸乙酯(5.53g，25.6mmol)。将该混合物加热至回流15小时，此时再加入部分3-溴-2-氧代-丙酸乙酯(5.53g，25.6mmol)并持续搅拌5小时。在冷却至室温后，过滤该混合物，在真空中浓缩并将所得残余物悬浮于THF(20ml)。在0℃下加入三氟乙酸酐(16.3g，77.9mmol)并将该混合物在室温下搅拌16小时。用饱和NaHCO3中和该混合物，用乙酸乙酯(2×200ml)提取水层并用Na2SO4干燥合并的有机相，且在真空中浓缩。通过闪蒸塔色谱法纯化粗产物(乙酸乙酯/庚烷4∶1)而得到2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸乙酯，为无色固体。产率5.84g(81％)
MS：M＝312.2(API+)
1H-NMR(400MHz，[D6]-DMSO)：1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，7.39(d，J＝16.5Hz，1H)，7.70(d，J＝16.5Hz，1H)，7.78(d，J＝8.3Hz，2H)，7.98(d，J＝8.2Hz，2H)，8.89(s，1H)
2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸的制备
将2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸乙酯(1.64g，5.2mmol)溶于THF(20ml)，用NaOH水溶液(1N，10.5ml，10.5mmol)处理并在回流温度下搅拌1小时。在冷却后，加入水并用HCl水溶液(3N)酸化该混合物。用乙酸乙酯(3×50ml)提取该混合物，用盐水(50ml)洗涤提取物，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩而得到2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸，为无色固体。产率1.36g(92％)
1H-NMR(400MHz，[D6]-DMSO)：7.37(d，J＝16.5Hz，1H)，7.68(d，J＝16.5Hz，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，2H)，7.98(d，J＝8.2Hz，2H)，8.80(s，1H)
4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑的制备
将5.00g(3.80ml，26.3mmol)4-三氟甲氧基-苯甲醛、3.10g(30.0mmol)丙二酸、0.26g(3.0mmol)哌啶和15.0ml吡啶的混合物在回流温度下保持至二氧化碳停止放出为止(3小时)。在冷却至室温后，将该反应混合物倾到在50g冰和15ml 6N HCl上。分离沉淀，用水洗涤并干燥。产率：5.20g(85％)3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝6.57(d，1H，2-H)，7.40(d，2H，3′-/5′-H)，7.62(d，1H，3-H)，7.84(d，2H，2′-/6′-H)，12.5(br，1H，COOH).
在0℃下和10分钟内向4.90g(21.1mmol)3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸在30.0ml四氢呋喃和0.3ml N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液中滴加2.70ml(32.0mmol)草酰氯在5.0ml四氢呋喃中的溶液。在0-5℃下持续搅拌30分钟且此后在室温下搅拌2小时。将所得溶液再次冷却至0-5℃且然后在15分钟内加入到75ml的25％氨水溶液中。搅拌30分钟后，收集沉淀的酰胺，用水洗涤并在40℃的真空中干燥。4.48g(92％)3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺。
MS：M＝232.2(API+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝6.63(d，1H，2-H)，7.16(br，1H，NH)，7.42(d，2H，3′-/5′-H)，7.45(d，1H，3-H)，7.58(br，1H，NH)，7.70(d，2H，2′-/6′-H)。
将4.28g(18.5mmol)3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺、2.80g(22.2mmol)二氯丙酮和30.0ml甲苯保持在回流温度下16小时，通过使用迪安-斯达克榻分水器连续除去水。在真空中除去溶剂后，通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂∶庚烷/乙酸乙酯20∶1)。将含有产物的所有级分浓缩至10ml体积并通过过滤分离结晶的物质，用冷庚烷洗涤并干燥。1.75g(31％)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑。
MS：M＝304.2(API+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝4.71(s，2H，CH2CI)，7.21(d，1H，＝CH)，7.40(d，2H，Ar-H)，7.58(d，1H，＝CH)，7.87(d，2H，Ar-H)，8.19(s，1H，噁唑)。
4-氯甲基-2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑的制备
将10.0g(7.68ml，58.1mmol)4-二氟甲氧基-苯甲醛、6.65g(63.9mmol)丙二酸、0.21g(2.50mmol)哌啶和50ml吡啶的混合物在回流温度下保持至二氧化碳停止放出为止(3小时)。在冷却至室温后，将该反应混合物倾到在200g冰和100ml 6N HCl上。分离沉淀，用水洗涤并干燥。
产率：5.20g 8.8g(71％)3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酸。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝6.51(d，1H，2-H)，7.21(d，2H，3′-/5′-H)，7.32(t，1H，OCHF2)，7.59(d，1H，3-H)，7.77(d，2H，2′-/6′-H)，12.4(br，1H，COOH)
在0℃下和10分钟内向8.70g(40.6mmol)3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酸在60.0ml四氢呋喃和0.6ml N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液中滴加5.14ml(60.9mmol)草酰氯在10ml四氢呋喃中的溶液。在0-5℃下持续搅拌30分钟，且此后在室温下搅拌2小时。将所得溶液再次冷却至0-5℃，且然后在15分钟内加入到150ml的25％氨水溶液中。收集分离的油并与水一起搅拌30分钟。收集沉淀的酰胺，用水洗涤并在40℃的真空中干燥。4.7g(54％)3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺。
MS：M＝214.2(API+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝6.57(d，1H，2-H)，7.10(br，1H，NH)，7.21(d，2H，3′-/5′-H)，7.29(t，1H，CHF2)，7.45(d，1H，3-H)，7.53(br，1H，NH)，7.63(d，2H，2′-/6′-H)。
将4.50g(21.1mmol)3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺、3.20g(25.2mmol)二氯丙酮和45ml甲苯在回流温度下保持22小时，通过使用迪安-斯达克榻分水器连续除去水。在真空中除去溶剂后，将残余物与乙醚一起搅拌，抽吸出沉淀(仍然存在一些原料)，并将滤液蒸发至干。用庚烷将残余物提取三次，蒸发庚烷级分并在真空中干燥残余物。1.0g(16％)4-氯甲基-2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑。
MS：M＝286.2(API+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝4.70(s，2H，CH2CI，7.14(d，1H，＝CH)，7.22(d，2H，Ar-H)，7.31(t，1H，OCHF2)，7.54(d，1H，＝CH)，7.80(d，2H，Ar-H)，8.17(s，1H，噁唑)。
2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-4-氯甲基-噁唑的制备
在0℃下和45分钟内向50.0g(260mmol)3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-丙烯酸在300ml四氢呋喃和3.0ml N，N-二甲基甲酰胺44.5ml(350mmol)中的混悬液中滴加草酰氯。在0-5℃下持续搅拌30分钟且此后在室温下搅拌2小时。将所得溶液再次冷却至0-5℃且然后在15分钟内加入到750ml的25％氨水溶液中。搅拌30分钟后，收集沉淀的酰胺，用水洗涤并在40℃的真空中干燥。得到49.5g(99％)3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-丙烯酰胺。
MS：M＝192.2(API+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝6.06(s，2H，OCH2O)，6.45(d，1H，2-H)，6.94(d，1H，7′-H)，7.02(br，1H，NH)，7.05(d，1H，6′-H)，7.14(s，1H，4′-H)，7.33(d，1H，3-H)，7.42(br，1H，NH)。
将49.0g(256mmol)3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-丙烯酰胺、44.4g(350mmol)二氯丙酮和300ml甲苯保持在回流温度下48小时，通过使用迪安-斯达克榻分水器连续除去水。在真空中除去溶剂后，将残余物与600ml水/异丙醇的1∶1混合物一起搅拌。过滤后，首先用异丙醇洗涤沉淀，然后用庚烷洗涤。在40℃的真空中干燥而得到51.2g(76％)2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-4-氯甲基-噁唑。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)： δ＝4.69(s，2H，CH2CI)，6.07(s，2H，OCH20)，6.94(d，1H，7′-H)，7.02(d，1H，2-H)，7.17(d，1H，6′-H)，7.43(s，1H，4′-H)，7.45(d，1H，3-H)，8.13(s，1H，噁唑)。
4-氯甲基-2-[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑的制备
将10.0g(53.7mmol)2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-醛、6.24g(60.0mmol)丙二酸、0.46g(5.40mmol)哌啶和40ml吡啶的混合物在回流温度下保持至二氧化碳停止放出为止(3小时)。在冷却至室温后，将该反应混合物倾到在100g冰和30ml 6N HCl上。分离沉淀，用水洗涤并干燥。产率：8.60g(70％)3-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-丙烯酸。
在0℃下和10分钟内向8.00g(35.1mmol)3-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-丙烯酸在40ml四氢呋喃和0.4ml N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液中滴加3.86ml(45.0mmol)草酰氯。在0-5℃下持续搅拌30分钟且此后在室温下搅拌2小时。将所得溶液再次冷却至0-5℃且然后在15分钟内加入到34ml的25％氨水溶液中。搅拌30分钟后，收集沉淀的酰胺，用水洗涤并在40℃的真空中干燥。得到7.20g(90％)3-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-丙烯酰胺。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝6.59(d，1H，2-H)，7.14(br，1H，NH)，7.41-7.46(m，3H，3-H/7′-H/6′-H)，7.53(br，1H，NH)，7.66(s，1H，4′-H)。
将6.90g(30.4mmol)3-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-丙烯酰胺、4.76g(37.5mmol)二氯丙酮和50ml甲苯保持在回流温度下48小时，通过使用迪安-斯达克榻分水器连续除去水。在真空中除去溶剂后，用60ml水/异丙醇的1∶1混合物处理残余物。过滤后，首先用异丙醇洗涤沉淀，然后用庚烷洗涤。在40℃的真空中干燥而得到4-氯甲基-2-[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑。
MS：M＝300.0(API+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝4.70(s，2H，CH2Cl)，7.20(d，1H，2-H)，7.45(d，1H，7′-H)，7.55(d，1H，3-H)，)，7.56(d，1H，6′-H)，7.92(s，1H，4′-H)，8.18(s，1H，噁唑)。
4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙烯基]-噁唑的制备
将5.42g(26.3mmol)4-三氟甲基硫烷基-苯甲醛、3.12g(30.0mmol)丙二酸、0.26g(3.0mmol)哌啶和12.0ml吡啶的混合物在回流温度下保持至二氧化碳停止放出为止(5小时)。将该反应混合物倾入50ml冰水和15ml 6N HCl。分离沉淀，用水且然后用正庚烷洗涤并在50℃下干燥。产率：5.9g(85％)3-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-丙烯酸。
MS：M＝247.2(API-)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝6.65(d，1H，2-H)，7.63(d，1H，3-H)，7.74(d，2H，3′-/5′-H)，7.84(d，2H，2′-/6′-H)，12.5(br，1H，COOH)。
在0℃下和20分钟内向5.24g(21.1mmol)3-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-丙烯酸在30.0ml四氢呋喃和0.3ml N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液中滴加2.75ml(32.0mmol)草酰氯在5.0ml四氢呋喃中的溶液。在0-5℃下持续搅拌30分钟且此后在室温下搅拌3小时。将所得溶液在真空中浓缩，用200ml水稀释并冷却至0-5℃下30分钟。收集沉淀，用水且然后用正庚烷洗涤并在40℃的真空中干燥。得到4.62g(86％)3-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-丙烯酰胺。
MS：M＝248.1(API+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝6.72(d，1H，2-H)，7.21(br，1H，NH)，7.46(d，1H，3-H)，7.62(br，1H，NH)，7.73(mc，4H，Ar-H)。
将4.45g(18.0mmol)3-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-丙烯酰胺、2.79g(22.0mmol)二氯丙酮和50.0ml甲苯保持在回流温度下30小时，通过使用迪安-斯达克榻分水器连续除去水。将该反应混合物在冰浴中冷却30分钟并通过过滤除去沉淀的酰胺(1.2g)并弃去。在真空中除去溶剂后，通过硅胶色谱法纯化残余物(5.92g)(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯1∶1)。将含有产物的所有级分浓缩至10ml体积，加入正庚烷并通过过滤分离结晶的物质，用冷庚烷洗涤并干燥。2.02g(35％)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙烯基]-噁唑。
MS：M＝320.1(API+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝4.71(s，2H，CH2Cl)，7.30(d，1H，＝CH)，7.59(d，1H，＝CH)，7.74(d，2H，Ar-H)，7.88(d，2H，Ar-H)，8.21(s，1H，噁唑)。
2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸乙酯的制备
按照对合成2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸乙酯所述相似的方式，并使用相应的原料得到2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸乙酯，为白色固体。产率6％
MS：M＝328.0(API+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝1.41(t，3H)，4.42(q，2H)，6.93(d，1H)，7.25(d，2H)，7.55(d，2H)，7.60(d，1H)，8.21(s，1H)
2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸的制备
按照对合成2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸所述相似的方式，并使用相应的原料得到2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸，为白色固体。产率98％
MS：M＝298.1(API-)
2-[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸的制备
按照对合成2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸乙酯所述相似的方式，并使用相应的原料得到2-[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸乙酯，为白色固体。产率56％
按照对合成2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸所述相似的方式，并使用相应的原料得到2-[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸，为白色固体。产率98％
1H-NMR(300MHz，D6-DMSO)：δ＝7.23(d，1H)，7.46(d，1H)，7.58(m，1H)，7.60(d，1H)，7.94(d，1H)，8.75(s，1H)。
2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸的制备
按照对合成2-[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸所述相似的方式，并使用相应的原料得到2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸，为白色固体。产率45％
1H-NMR(300MHz，D6-DMSO)：δ＝6.43(d，1H)，6.90(d，1H)，7.16(d，2H)，7.51-7.65(m，3H)，8.29(s，1H)。
4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯基胺的制备
将1-氯甲基-4-硝基-苯(10g，58.3mmol)和碘化钠在丙酮(150ml)中的混悬液回流1小时。加入水，直到完全溶解，并用乙酸乙酯(4x 100ml)提取该混合物。用盐水提取合并的有机层，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩而得到13.9g(95％)1-碘甲基-4-硝基-苯，为米色结晶。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝4.48(s，2H)，7.53(d，2H)，8.16(d，2H)
向在-50℃下2-[1，2，3]三唑-1-基-乙醇(5.98g，52.84mmol)在干THF(150ml)中的溶液中加入氢化钠(1.27g，52.84mmol)并将该混合物搅拌45分钟，随后添加1-碘甲基-4-硝基-苯(13.9g，52.84mmol)。将该混合物回流2小时，加入水(100ml)和乙酸乙酯(150ml)并通过过滤除去所得沉淀。浓缩滤液并通过闪蒸塔色谱法纯化残余物(乙酸乙酯100％)而得到3.6g(27％)1-[2-(4-硝基-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝3.94(t，2H)，4.60(s，2H)，4.65(t，2H)，7.39(d，2H)，7.68(s，1H)，7.73(s，1H)，8.19(d，2H)
将1-[2-(4-硝基-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑(3.6g，14.5mmol)和二氧化铂(0.4g)悬浮于甲醇(30ml)和THF(30ml)中并在42毫巴下氢化3小时。在过滤并浓缩后得到3g(95％)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯基胺，为米色固体。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝3.78(t，2H)，4.39(s，2H)，4.58(t，2H)，6.66(d，2H)，7.05(d，2H)，7.70(s，1H)，7.72(s，1H)
[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯的制备
向在0℃下4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基胺(15g，69.35mmol)在THF(75ml)中的溶液中滴加六甲基二硅氮化锂(138.75ml，在THF中1M)并将该混合物温至室温。然后滴加二-叔-丁基-二碳酸酯(13.62g，62.4mmol)在THF(75ml)中的溶液并持续搅拌30分钟。为进行操作，加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯提取该混合物，用硫酸钠干燥并浓缩。用乙醚结晶粗产物并通过柱色谱法纯化(乙酸乙酯100％)而得到17.1g(78％)[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯，为淡黄色固体。
MS：M＝317.1(API+)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝1.51(s，9H)，1.62(m，2H)，1.91(m，2H)，2.59(t，2H)，4.37(t，2H)，6.57(br，1H)，7.05(d，2H)，7.27(d，2H)，7.49(s，1H)，7.68(s，1H)
4-氯甲基-2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-噁唑的制备
在0℃下和45分钟内向5.3g(23.71mmol)3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酸在30ml THF和0.3ml N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液中滴加3ml(34.55mmol)草酰氯溶液。在0-5℃下持续搅拌30分钟，且此后在室温下搅拌2小时。将所得溶液再次冷却至0-5℃且然后在15分钟内加入到20ml的25％氨水溶液中。搅拌30分钟后，分离有机层，用乙酸乙酯将水层提取两次，并用硫酸钠干燥合并的有机层。在真空中浓缩并用乙醚洗涤后，分离3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰胺。产率3.64g(71％)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝5.66(br，2H)，6.44(d，1H)，7.32(d，1H)，7.45(d，1H)，7.55(d，1H)，7.60(s，1H)
将2.3g(10.6mmol)3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰胺、4.73g(37，2mmol)1，3-二氯丙酮和15.0ml甲苯保持在回流温度下16小时，通过使用迪安-斯达克榻分水器连续除去水。在真空中除去溶剂后，通过闪蒸塔色谱法纯化残余物(庚烷/乙酸乙酯2∶1)。产率2.88g(94％)4-氯甲基-2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-噁唑，为黄褐色固体。
MS：M＝288.1(ESI+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝4.54(s，2H)，6.89(d，1H)，7.33-7.45(m，3H)，7.59(s，1H)，7.62(s，1H)
4-氯甲基-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑的制备
在0℃下和45分钟内向5.0g(22.67mmol)3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酸在30ml THF和0.3ml N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液中滴加2.5ml(29.47mmol)草酰氯。在0-5℃下持续搅拌30分钟且此后在室温下搅拌2小时。将所得溶液再次冷却至0-5℃，且然后在15分钟内加入到20ml的25％氨水溶液中。搅拌30分钟后，分离有机层，用乙酸乙酯将水层提取两次，用Na2SO4干燥合并的有机层。在真空中浓缩后，分离3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺，为白色固体。产率4.83g(99％)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝6.76(d，1H)，7.20(br，1H)，7.49-7.56(m，2H)，7.63-7.74(m，2H)，7.87-7.91(m，2H)
将2.0g(9.3mmol)3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺、4.13g(32.5mmol)1，3-二氯丙酮和20.0ml甲苯保持在回流温度下16小时，通过使用迪安-斯达克榻分水器连续除去水。在真空中除去溶剂后，通过闪蒸塔色谱法纯化残余物(庚烷/乙酸乙酯2∶1)。产率1.92g(72％)4-氯甲基-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑，为黄褐色固体。
MS：M＝288.1(ESI+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝4.54(s，2H)，6.98(d，1H)，7.50-7.71(m，6H)4-氯甲基-2-[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑的制备
将4-氟-2-三氟甲基-苯甲醛(2g，10.2mmol)、丙二酸(1.2g，11.2mmol)、哌啶(0.087g，1mmol)和吡啶(7ml)的混合物在回流温度下保持至二氧化碳停止放出为止(3小时)。在冷却至室温后，将该反应混合物倾到在40g冰和20ml 6N HCl上。分离沉淀，用水洗涤并干燥而得到1.16g(49％)3-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-丙烯酸。
MS：233.0(ESI-)
1H-NMR(400MHz，[D6]DMSO)：6.63(d，1H)，7.59-7.64(m，1H)，7.70-7.78(m，2H)，8.11-8.14(m，1H)，12.72(br，1H)
在0℃下和45分钟内向3-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(1.22g，5.2mmol)在THF(10ml)和N，N-二甲基甲酰胺(0.2ml)中的混悬液中滴加草酰氯溶液(0.99g，7.80mmol)。在0-5℃下持续搅拌30分钟且此后在室温下搅拌3小时。将所得溶液再次冷却至0-5℃且然后在15分钟内加入到12ml的25％氨水溶液中。搅拌30分钟后，收集沉淀的酰胺，用水洗涤并在40℃的真空中干燥而得到0.53g(40％)3-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺。
MS：M＝232.2(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝5.58(br，2H)，6.36(d，1H)，7.26(m，1H)，7.42(m，1H)，7.67(m，1H)，7.90(d，1H)
将3-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(1.0g，4.29mmol)、二氯丙酮(2.18g，17.15mmol)和甲苯(10ml)保持在回流温度下16小时，通过使用迪安-斯达克榻分水器连续除去水。在真空中除去溶剂后，通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯2∶1)而得到0.93g(71％)4-氯甲基-2-[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑，为黄褐色固体。
MS：M＝306.1(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝4.54(d，2H)，6.86(d，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.43(m，1H)，7.66-7.81(m，3H)
4-氯甲基-2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑的制备
将3-三氟甲氧基-苯甲醛(3g，15.78mmol)、丙二酸(2.13g，20.51mmol)、哌啶(0.134g，1.58mmol)和吡啶(10ml)的混合物在回流温度下保持至二氧化碳停止放出为止(3小时)。在冷却至室温后，将该反应混合物倾到在60g冰和30ml 6N HCl上。分离沉淀，用水洗涤并干燥而得到2.21g(60％)3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸。
MS：231.2(ESI-)
1H-NMR(400MHz，[D6]DMSO)：6.66(d，1H)，7，40(d，1H)，7.55(t，1H)，7，62(d，1H)，7，75(d，2H)，12.52(s，1H)
在0℃下和45分钟内向3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸(2.21g，9.53mmol)在THF(15ml)和N，N-二甲基甲酰胺(0.2ml)中的混悬液中滴加草酰氯溶液(2.42g，19.06mmol)。在0-5℃下持续搅拌30分钟且此后在室温下搅拌3小时。将所得溶液再次冷却至0-5℃且然后在15分钟内加入到12ml的25％氨水溶液中。搅拌30分钟后，收集沉淀的酰胺，用水洗涤并在40℃的真空中干燥而得到0.99g(45％)3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺。1H-NMR(400MHz，[D6]DMSO)：δ＝5.66(br，2H)，5.47(d，1H)，7.22(d，1H)，7.36(s，1H)，7.36-7.43(m，2H)，7.62(d，1H)
将3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺(0.99g，4.27mmol)、二氯丙酮(1.90g，14.95mmol)和甲苯(8ml)保持在回流温度下16小时，通过使用迪安-斯达克榻分水器连续除去水。在真空中除去溶剂后，通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯2∶1)而得到0.76g(71％)4-氯甲基-2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑，为黄褐色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝4.54(s，2H)，6.93(d，1H)，7.19(d，1H)，7.35(s，1H)，7.39-7.53(m，3H)，7.64(s，1H)
4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑的制备
将4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲硫烷基-苯基)-乙烯基]-噁唑(17.6g，55mmol)和3-氯-苯carboperoxoic acid(14.93g，60mmol)在200ml二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌过夜。过滤后，用氢氧化钠溶液，然后用水将滤液洗涤三次，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。用硅胶纯化，在用庚烷/乙酸乙酯5∶1洗脱后得到5.78g(31％)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑，为黄白色固体。在102-104℃下熔化。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝4.72(s，2H)，7.38(d，1H)，7.65(d，1H)，7.92(d，2H)，8.07(d，2H)，8.23(s，1H，)。
1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑
在氩气环境中将丁-3-炔-1-醇(49.57g，707.2mmol)和三乙胺(107.7mL，777mmol，用KOH干燥)溶于无水二氯甲烷(500mL)并冷却至0℃。在90分钟分钟内加入溶于500mL无水二氯甲烷的甲磺酰氯(54.8mL，708mmol)，同时保持温度低于5℃。将该混合物在室温下搅拌3.5小时，然后倾入2.5L冰水中。分离有机相并用2×500mL水和1×250mL盐水洗涤且用硫酸钠干燥。除去挥发性物质而得到94.18g甲磺酸酯(631.2mmol，89.2％)，为黄色液体。
在惰性气体环境中将NaOH(37.86g，946.5mmol)、碘化钠(94.65g，631.5mmol)和1H-[1，2，3]三唑(61.03g，883.6mmol)在2-甲基-2-丁醇(750mL)中的混悬液回流1小时。在冷却至室温后，在5分钟内加入甲磺酸酯(94.18g，631.2mmol)。然后将所得混悬液加热至回流3小时，冷却至室温并在45℃的真空中浓缩。
加入水(500mL)和二氯甲烷(1L)并分离有机相，用硫酸钠干燥并在30℃下除去挥发性物质。在1mmHg下蒸馏残余物。在20-70℃下收集初馏物。在123-129℃下蒸馏主要级分，为无色浑浊液体。在用C盐过滤后，得到1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑，为无色液体(29.77g，38.9％)。1H-NMR(CDCl3)δ：2.05(t，1H)，2.75(dt，2H)，4.5(t，2H)，7.65(s，lH)，7.7(s，1H)
(4-碘-苯基)-氨基甲酸叔丁酯的制备
将4-碘苯胺(3.28g，15mmol)溶于无水THF(70ml)，冷却至0℃并用六甲基二硅氮化锂(在THF中1M，30m1，30mmol)处理。在温至室温后，滴加在无水THF(30ml)中的二碳酸二叔丁酯(3.27g，15mmol)并将该混合物搅拌2小时。通过添加饱和NH4Cl溶液使反应猝灭，分离有机相并用水洗涤。在浓缩后，通过闪蒸塔色谱法纯化粗产物(乙酸乙酯/庚烷4∶1)而得到(4-碘-苯基)-氨基甲酸叔丁酯，为黄褐色固体(3.37g，70％；～10％污染有二叔丁酯)
MS：M＝318.0(ESI-)
1H-NMR(400MHz，[D6]-DMSO)：1.47(s，9H)，7.29(d，2H)，7.57(d，2H)，9.46(s，br，NH)
[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-烯基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯的制备
在0℃下用9-BBN(在THF中0.5M，27.6ml，13.8mmol)处理1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑(0.76g，6.3mmol)在无水THF(50ml)中的溶液并搅拌2小时。将该混合物加入到(4-碘-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(2g，6-3mmol)、[Pd(PPh3)2]Cl2(0.51g，0.63mmol)和碳酸钾水溶液(3M，6.3ml，18.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液中并在70℃下搅拌2小时。在冷却至室温后，加入乙酸乙酯(100ml)并用水(2x 50ml)提取该溶液。浓缩有机层并通过闪蒸塔色谱法纯化粗产物(乙酸乙酯/庚烷3∶1)并用乙醚洗涤而得到[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-烯基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯，为米色固体(0.65g，33％)。
MS：M＝315.0(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.46(s，9H)，2.71(q，2H)，4.50(t，2H)，6.09(m，1H)，6.31(d，1H)，7.22(d，2H)，7.38(d，2H)，7.69(s，1H)，8.12(s，1H)，9.34(s，NH)
B.产物
实施例1：
[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺的制备
将4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基胺(0.304g，1mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，随后添加氢化钠(0.024g，1mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑(0.324g，1.5mmol)并将该混合物在80℃下搅拌16小时。加入乙酸乙酯(25ml)，用盐水洗涤该混合物，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。在进行闪蒸塔色谱(乙酸乙酯/己烷1∶1-＞2∶1)后得到[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺1，为黄色固体。产率0.14g(29％)；m.p.103-105℃
MS：M＝484.3(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.59(m，2H)，1.92(m，2H)，2.55(t，J＝7.5Hz，2H)，4.09(br，1H)，4.27(s，2H)，4.37(t，J＝7.2Hz，2H)，6.61(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝16.4Hz，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(d，J＝8.2，2H)，7.50(m，5H)，7.68(s，1H)
实施例2：
[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺
可以按照与实施例1类似的方式由4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑制备[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺2。产率32％；m.p.113-115℃
MS：M＝468.3(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.52(m，2H)，1.84(m，2H)，2.47(t，J＝7.5Hz，2H)，4.03(br，1H)，4.21(s，2H)，4.30(t，J＝7.2Hz，2H)，6.54(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(m，3H)，7.41-7.58m，7H)，7.61(s，1H)
实施例3：
甲基-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺
向[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺2(0.03g，0.06mmol)在乙腈(2ml)中的溶液中加入甲醛(36％，0.1ml)和氰基硼氢化钠(0.012g，0.019mmol)。在室温下搅拌10分钟后，通过添加浓盐酸并持续搅拌2小时将pH设定至2。蒸发溶剂，将粗产物悬浮于水(10ml)中并用氨水将pH调节至9。用乙酸乙酯(3x 25ml)提取该混合物，用盐水洗涤有机相并用硫酸钠干燥。在真空中浓缩后，用庚烷沉淀油状残余物而得到甲基-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺3，为淡黄色固体。产率31mg(100％)；m.p.112-114℃
MS：M＝482.3(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.60(m，2H)，1.93(m，2H)，2.56(t，J＝7.4Hz，2H)，3.02(s，3H)，4.38(t，J＝7.2Hz，2H)，4.43(s，2H)，6.72(d，J＝8.5Hz，2H)，7.00(m，3H)，7.38(s，1H)，7.47-7.65(m，8H)，7.68(s，1H)
实施例4：
{2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺
可以按照与实施例1类似的方式由4-氯甲基-2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑制备{2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺4；m.p.101-102℃
MS：M＝466.1(ESI+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.60(m，2H)，1.92(m，2H)，2.55(t，J＝7.1Hz，2H)，4.27(s，2H)，4.37(t，J＝7.1Hz，2H)，6.54(t，J＝73.6Hz，1H)，6.61(d，J＝8.3Hz，2H)，6.85(d，J＝16.3Hz，1H)，6.97(d，J＝8.3Hz，2H)，7.13(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45-7.53(m，5H)，7.68(s，1H)
实施例5：
{2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺
可以按照与实施例1类似的方式由4-氯甲基-2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑制备{2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺5；m.p.120-122℃
MS：M＝434.0(ESI+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.61(m，2H)，1.92(m，2H)，2.55(t，J＝7.4Hz，2H)，4.11(br，1H)，4.27(s，2H)，4.37(t，J＝7.1Hz，2H)，6.61(d，J＝8.0Hz，2H)，6.87(d，J＝16.4Hz，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，2H)，7.34-7.51(m，7H)，7.68(s，1H)
实施例6：
[2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-噁唑-4-基甲基]-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺
可以按照与实施例1类似的方式由2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-4-氯甲基-噁唑制备[2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-噁唑-4-基甲基]-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺6；m.p.130-131℃
MS：M＝444.3(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.60(m，2H)，1.92(m，2H)，2.54(t，J＝7.5Hz，2H)，4.08(br，1H)，4.25(s，2H)，4.37(t，J＝7.2Hz，2H)，6.00(s，2H)，6.61(d，J＝8.4Hz，2H)，6.73(d，J＝16.3Hz，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95-7.04(m，4H)，7.39-7.48(m，3H)，7.68(s，1H)
实施例7：
{2-[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺
可以按照与实施例1类似的方式由4-氯甲基-2-[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑制备{2-[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-1-丁基)-苯基]-胺7；m.p.102-104℃
MS：M＝479.8(ESI+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.60(m，2H)，1.93(m，2H)，2.55(t，J＝7.5Hz，2H)，4.09(br，1H)，4.27(s，2H)，4.38(t，J＝7.2Hz，2H)，6.61(d，J＝8.3Hz，2H)，6.81(d，J＝16.3Hz，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06(d，J＝8.3Hz，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.42-7.51(dd，3H)，7.68(s，1H)
实施例8：
[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺
可以按照与实施例1类似的方式由4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙烯基]-噁唑制备[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺8；m.p.76-78℃
MS：M＝500.2(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.61(m，2H)，1.93(m，2H)，2.55(t，J＝7.5Hz，2H)，4.17(br，1H)，4.28(s，2H)，4.38(t，J＝7.2Hz，2H)，6.61(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94-6.98(m，3H)，7.47-7.68(m，8H)
实施例9：
[4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺
可以按照与实施例1类似的方式由4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑制备[4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺9；m.p.134-136℃
MS：M＝470.2(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：2.36(m，2H)，3.87(t，J＝5.7Hz，2H)，3.97(br，1H)，4.26(s，2H)，4.61(t，J＝6.9Hz，2H)，6.65(d，J＝6.8Hz，2H)，6.77(d，J＝6.8Hz，2H)，6.98(d，J＝16.4Hz，1H)，7.50-7.69(m，8H)
实施例10：
甲基-[4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺
可以按照与实施例3中所述类似的方式由[4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺9制甲基-[4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺10；m.p.137-138℃
MS：M＝484.3(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：2.39(m，2H)，3.00(s，3H)，3.91(t，J＝5.7Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.64(t，J＝6.8Hz，2H)，6.78-6.84(m，4H)，7.01(d，J＝16.4Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.49-7.71(m，7H)
实施例11：
2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-酰胺
将2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸(100mg，0.35mmol)、N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(101mg，0.53mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(73mg，0.53mmol)和三乙胺(71mg，0.71mmol)悬浮于二氯甲烷(5ml)中。在室温下搅拌15分钟后，加入4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基胺(84mg，0.39mmol)并持续搅拌20小时。加入乙酸乙酯(10ml)并用HCl水溶液(1N，10ml)、饱和NaHCO3(10ml)洗涤该混合物，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过闪蒸塔色谱法(乙酸乙酯/庚烷9：1)纯化粗产物，得到2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-酰胺11，为无色固体。产率109mg(64％)；m.p.183-185℃
MS：M＝482.3(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.65(m，2H)，1.95(m，2H)，2.65(t，J＝7.5Hz，2H)，4.40(t，J＝7.1Hz，2H)，7.01(d，J＝16.4Hz，1H)，7.16(d，J＝9.5Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.60-7.70(m，8H)，8.27(s，1H)，8.68(s，1H)
实施例12：
2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸甲基-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-酰胺
将2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-酰胺(40mg，0.083mmol)溶于丙酮(0.6ml)，用KOH(17mg，0.3mmol)和碘甲烷(17.7mg，0.12mmol)处理并加热至回流5分钟。在冷却后，浓缩该混合物，溶于水(10ml)并用二氯甲烷(2×10ml)提取。用硫酸钠干燥有机层，在真空中浓缩并通过闪蒸塔色谱法纯化(乙酸乙酯/庚烷9∶1)，得到2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸甲基-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-酰胺12，为无色固体。产率30mg(73％)；
m.p.127-129℃
MS：M＝496.3(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.67(m，2H)，1.98(m，2H)，2.70(t，J＝7.6Hz，2H)，3.46(s，3H)，4.42(t，J＝6.9Hz，2H)，6.69(br，1H)，6.90(d，J＝16.4Hz，1H)，7.14-7.20(m，4H)，7.45-7.63(m，6H)，7.71(s，1H)
实施例13：
[2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-噁唑-4-基甲基]-甲基-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺
按照与实施例3类似的方式并使用相应的原料得到[2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-噁唑-4-基甲基]-甲基-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺13，为淡黄色固体。产率93％
MS：M＝458.4(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.60(m，2H)，1.93(m，2H)，2.56(t，2H)，3.01(s，3H)，4.38(t，2H)，4.41(s，2H)，5.99(s，2H)，6.71-6.75(m，3H)，6.80(d，1H)，6.96-7.03(m，4H)，7.32(s，1H)，7.38(d，1H)，7.49(s，1H)，7.68(s，1H)
实施例14：
甲基-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺
按照与实施例3中所述类似的方式并使用相应的原料得到甲基
-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺14，为淡黄色固体。产率92％
MS：M＝514.3(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.60(m，2H)，1.93(m，2H)，2.56(t，2H)，3.02(s，3H)，4.38(t，2H)，4.43(s，2H)，6.72(d，2H)，6.94-7.02(m，3H)，7.38(s，1H)，7.44-7.55(m，4H)，7.65-7.68(m，3H)
实施例15：
{2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-甲基-[4-(4-[12，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺
按照与实施例3中所述类似的方式并使用相应的原料得到{2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-甲基-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺15，为淡黄色固体。产率78％
MS：M＝448.3(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.60(m，2H)，1.93(m，2H)，2.56(t，2H)，3.02(s，3H)，4.38(t，2H)，4.42(s，2H)，6.72(d，2H)，6.87(d，1H)，7.01(d，2H)，7.34-7.44(m，6H)，7.48(s，1H)，7.68(s，1H)
实施例16：
[4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺
按照与实施例1中所述类似的方式并使用相应的原料得到[4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺16，为淡黄色固体。产率8％
MS：M＝486.3(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.36(m，2H)，3.87(t，2H)，3.95(br，1H)，4.25(s，2H)，4.61(t，2H)，6.64(d，2H)，6.77(d，2H)，6.88(d，1H)，7.22-7.26(m，3H)，7.46-7.55(m，4H)，7.69(s，1H)
实施例17：
[4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺
按照与实施例1中所述类似的方式并使用相应的原料得到[4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺17，为淡黄色固体。产率24％
MS：M＝502.3(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.36(m，2H)，3.87(t，2H)，3.96(br，1H)，4.25(s，2H)，4.61(t，2H)，6.64(d，2H)，6.77(d，2H)，6.97(d，1H)，7.47-7.56(m，5H)，7.65-7.69(m，3H)
实施例18：
{2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-[4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-苯基]-胺
按照与实施例1中所述类似的方式并使用相应的原料得到{2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-[4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-苯基]-胺18，为淡黄色固体。产率16％
MS：M＝436.3(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.36(m，2H)，3.87(t，2H)，3.96(br，1H)，4.24(s，2H)，4.61(t，2H)，6.64(d，2H)，6.77(d，2H)，6.87(d，1H)，7.35(d，2H)，7.43-7.47(m，3H)，7.51(s，1H)，7.54(s，1H)，7.69(s，1H)
实施例19：
2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸[4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-苯基]-酰胺
按照与实施例1中所述类似的方式并使用相应的原料得到2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸[4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-苯基]-酰胺19，为淡黄色固体。产率13％
MS：M＝484.2(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：5＝2.42(m，2H)，3.96(t，2H)，4.64(t，2H)，6.89(d，2H)，7.00(d，1H)，7.56-7.71(m，9H)，8.27(s，1H)，8.64(s，1H)
实施例20：
2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸[4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-苯基]-酰胺
按照与实施例11中所述类似的方式并使用相应的原料得到2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸[4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-苯基]-酰胺20，为淡黄色固体。产率99％
MS：M＝500.2(API+)
1H-NMR(400MHz，[D6]-DMSO)：δ＝2.28(m，2H)，3.95(t，2H)，4.57(t，2H)，6.91(d，2H)，7.23(d，1H)，7.44(d，2H)，7.67-7.74(m，4H)，7.90(d，2H)，8.17(s，1H)，8.77(s，1H)，10.06(s，1H)
实施例21：
2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-酰胺
按照与实施例11中所述类似的方式并使用相应的原料得到2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-酰胺21，为淡黄色固体。产率57％
MS：M＝498.2(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.65(m，2H)，1.95(m，2H)，2.65(t，2H)，4.40(t，2H)，6.90(d，1H)，7.15(d，2H)，7.27(d，2H)，7.51(s，1H)，7.57-7.62(m，5H)，7.70(s，1H)，8.25(s，1H)，8.69(s，1H)
实施例22：
2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸甲基-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-酰胺
按照与实施例12中所述类似的方式并使用相应的原料得到2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸甲基-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-酰胺22，为淡黄色固体。产率55％
MS：M＝512.5(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.67(m，2H)，1.98(m，2H)，2.69(t，2H)，3.46(s，3H)，4.42(t，2H)，6.66(br，1H)，6.79(d，1H)，7.14-7.22(m，6H)，7.43(d，1H)，7.48-7.52(m，3H)，7.71(s，1H)
实施例23：
2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸甲基-[4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-苯基]-酰胺
按照与实施例12中所述类似的方式并使用相应的原料得到2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸甲基-[4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-苯基]-酰胺23，为淡黄色固体。产率45％
MS：M＝514.4(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.45(t，2H)，3.43(s，3H)，3.99(s，2H)，4.65(t，2H)，6.63(br，1H)，6.81(d，1H)，6.90(d，2H)，7.16(d，2H)，7.21(d，2H)，7.42-7.50(m，3H)，7.58，(s，1H)，7.72(s，1H)
实施例24：
{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺
按照与实施例1中所述类似的方式并使用相应的原料得到{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺24，为淡黄色固体。产率6％
MS：M＝484.3(ESI-)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.61(m，2H)，1.95(m，2H)，2.55(t，2H)，4.10(br，1H)，4.28(s，2H)，4.38(t，2H)，6.61(d，2H)，6.97(d，2H)，7.10(d，1H)，7.37(d，1H)，7.43-7.68(m，6H)
实施例25：
{2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺
按照与实施例1中所述类似的方式并使用相应的原料得到{2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺25，为淡黄色固体。产率13％；m.p.76.8-78.8℃
MS：M＝468.3(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.59(m，2H)，1.93(m，2H)，2.55(t，2H)，4.08(br，1H)，4.27(s，2H)，4.38(t，2H)，6.61(d，2H)，6.88(d，1H)，6.96(d，2H)7.33-7.52(m，5H)，7.59(s，1H)，7.69(s，1H)
实施例26：
[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺
按照与实施例1中所述类似的方式并使用相应的原料得到[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺26，为淡黄色固体。产率19％
MS：M＝468.4(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.59(m，2H)，1.93(m，2H)，2.55(t，2H)，4.28(s，2H)，4.38(t，2H)，6.61(d，2H)，6.95-6.99(m，3H)，7.48-7.60(m，5H)，7.69(d，2H)，7.75(s，1H)
实施例27：
{2-[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺
按照与实施例1中所述类似的方式并使用相应的原料得到{2-[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺27，为淡黄色固体。产率21％；m.p.109-111℃
MS：M＝486.3(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.61(m，2H)，1.90(m，2H)，2.55(t，2H)，4.28(s，2H)，4.38(t，2H)，6.61(d，2H)，6.84(d，1H)，6.97(d，2H)，7.28(m，1H)，7.41(d，1H)，7.51(d，2H)，7.68-7.78(m，3H)
实施例28：
[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-{2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺
按照与实施例1中所述类似的方式并使用相应的原料得到[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-{2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺28，为淡黄色固体。产率19％；m.p.91-93℃
MS：M＝484.4(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.61(m，2H)，1.93(m，2H)，2.55(t，2H)，4.10(br，1H)，4.27(s，2H)，4.38(t，2H)，6.61(d，2H)，6.90-6.98(m，3H)，7.19(d，1H)，7.35(s，1H)，7.39-7.52(m，5H)，7.68(s，1H)
实施例29：
2-[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-酰胺
按照与实施例11中所述类似的方式并使用相应的原料得到2-[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-酰胺29，为淡黄色固体。产率10％
MS：M＝493.06(ESI)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5＝1.68(m，2H)，2.06(m，2H)，2.65(m，2H)，4.43(t，2H)，6.89(d，1H)，7.10-7.20(m，3H)，7.30(m，2H)，7.60-7.80(m，4H)，7.80(s，1H)，8.30(s，1H)，8.72(s，1H)。
实施例30：
2-[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸甲基-[4-(4-1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-酰胺
按照与实施例12中所述类似的方式并使用相应的原料得到2-[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸甲基-[4-(4-1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-酰胺30，为淡黄色固体。产率61％
MS：M＝507.2(ESI)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.68(m，2H)，2.02(m，2H)，2.72(t，2H)，3.47(s，3H)，4.42(t，2H)，6.30-7.75(m，12H)。
实施例31：
2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-酰胺
按照与实施例11中所述类似的方式并使用相应的原料得到2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-酰胺31，为淡黄色固体。产率3％
MS：M＝479.2(ESI)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.72(m，2H)，1.99(m，2H)，2.69(t，2H)，4.42(t，2H)，6.3-8.8ppm(m，13H)。
实施例32：
2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸甲基-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-酰胺
按照与实施例12中所述类似的方式并使用相应的原料得到2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸甲基-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-酰胺32，为淡黄色固体。产率42％
MS：M＝493.3(ESI)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.68(m，2H)，1.99(m，2H)，2.69(t，2H)，3.46(s，3H)，4.42(t，2H)，6.3-8.8ppm(芳族，乙烯基，13H)
实施例33：
[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)苯基]-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺
向冰冷的[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)苯基]-氨基甲酸叔丁酯(188mg，0.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中加入氢化钠(16.5mg，0.65mmol)并将该混合物搅拌30分钟。在加入4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑(200mg，0.6mmol)后，将该混合物在室温下搅拌过夜，然后与40ml氯化铵混合，用乙酸乙酯充分提取并干燥提取物且蒸发。进行闪蒸塔色谱(乙酸乙酯/庚烷2∶1)而得到105mg(29％)[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)苯基]-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯，为油状残余物。
MS：M＝616.2(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.44(s，9H)，1.65(m，2H)，1.93(m，2H)，2.63(t，2H)，4.39(t，2H)，4.73(s，2H)，7.04(d，1H)，7.09(d，2H)，7.21(d，2H)，7.48(s，2H)，7.54(d，1H)，7.69(s，1H)，7.73(d，2H)，7.81(d，2H)。
将[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)苯基]-{2-[(E)-2-(-4-三氟-甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.16mmol)在二氯甲烷(3ml)和三氟乙酸(3ml)中的溶液在室温下搅拌1小时。用水使该混合物猝灭，用碳酸钠中和并分离有机相，干燥并蒸发。从乙醚中结晶得到82mg(98％)的[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)苯基]-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺33，为黄白色固体，在121-124℃熔化
MS：M＝516.1(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.60(m，2H)，1.93(m，2H)，2.55(t，2H)，4.29(s，2H)，4.39(t，2H)，6.62(d，2H)，6.97(d，2H)，7.04(d，1H)，7.49(s，1H)，7.53(d，1H)，7.55(s，1H)，7.69(s，1H)，7.73(d，2H)，7.81(d，2H)
实施例34：
{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺
可以按照与实施例33中所述类似的方式并使用相应的原料得到{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯，为淡黄色固体。产率66％
MS：M＝536.3(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.44(s，9H)，1.64(m，2H)，1.94(m，2H)，2.62(t，2H)，4.38(t，2H)，4.73(s，2H)，6.86-6.97(m，3H)，7.08(m，2H)，7.21(d，2H)，7.48-7.54(m，4H)，7.69(s，1H)
按照与实施例33中所述类似的方式并使用相应的原料得到
{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺34，为淡黄色固体。产率98％
MS：M＝436.3(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.60(m，2H)，1.93(m，2H)，2.55(t，2H)，4.09(br，1H)，4.27(s，2H)，4.38(t，2H)，6.61(d，2H)，6.84-6.98(m，5H)，7.48-7.57(m，4H)，7.68(s，1H)
实施例35：
{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺
按照与实施例33中所述类似的方式并使用相应的原料得到{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯，为淡黄色固体。产率82％
MS：M＝552.3(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.44(s，9H)，1.63(m，2H)，1.94(m，2H)，2.62(t，2H)，4.38(t，2H)，4.72(s，2H)，6.99(d，1H)，7.07-7.22(m，6H)，7.46-7.54(m，4H)，7.69(s，1H)
按照与实施例33中所述类似的方式并使用相应的原料得到{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺35，为淡黄色固体。产率77％
MS：M＝452.3(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝δ＝1.60(m，2H)，1.93(m，2H)，2.55(t，2H)，4.09(br，1H)，4.27(s，2H)，4.37(t，2H)，6.97(d，2H)，7.01(s，1H)，7.12-7.17(m，2H)，7.45-7.57(m，4H)，7.68(s，1H)
实施例36：
[4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺
按照与实施例1中所述类似的方式并使用相应的原料得到[4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺36，为淡黄色固体。产率15％
MS：M＝486.2(API+)
1H- NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝3.80(t，2H)，4.29(s，2H)，4.38(s，2H)，4.56(t，2H)，6.24(d，2H)，6.88(d，1H)，7.08(d，2H)，7.23(d，2H)，7.46-7.55(m，4H)，7.68(s，2H)
实施例37：
[4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺
按照与实施例1中所述类似的方式并使用相应的原料得到[4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺37，为淡黄色固体。产率12％
MS：M＝357.2(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝3.80(t，2H)，4.30(s，2H)，4.38(s，2H)，4.56(t，2H)，6.24(d，2H)，6.98(d，1H)，7.08(d，2H)，7.52(d，2H)，7.60-7.66(m，4H)，7.69(s，2H)
实施例38：
[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-烯基-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺
用氢化钠(0.014g，0.5mmol)处理[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-烯基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.157g，0.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液并在室温下搅拌30分钟。在加入4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑(0.168g，0.5mmol)并搅拌12小时后，通过添加饱和NH4Cl溶液(8ml)使反应猝灭。用乙酸乙酯(3×10ml)提取，用水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩而得到[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-烯基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲-亚磺酰基苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯粗品(0.28g)，将其不经任何其它纯化用于下一步。
将氨基甲酸酯粗品在三氟乙酸/二氯甲烷混合物(1∶1，28ml)中搅拌2小时。加入水(50ml)并通过谨慎添加碳酸钠中和该溶液。分离有机层，用水洗涤并浓缩。通过闪蒸塔色谱法进行纯化(乙酸乙酯/庚烷4∶1)并用甲醇洗涤而得到[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-烯基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺38(25mg，10％)，为黄色固体。
MS：M＝514.0(ESI+)
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Claims (22)

1.通式(I)的化合物：
Figure A2004800116550002C1
                              式(I)
其中：
R1为：
卤素；
-O-烷基；
-S-烷基；-S(O)-烷基；-S(O)2-烷基；
-N-烷基；或
烷基，所有烷基任选被卤素取代一次或几次；且
R2为氢；或
卤素；或
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成5或6元杂环；且
R3为氢；或
如果R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成5或6元杂环，那么
R3为氢；或
卤素；
R4为氢；或
烷基；
V为-CH2-；或
-C(O)-；
W为-CH2-；或
直接键；
X为-NH-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-S(O)2NH-、-CH＝CH-、或-CH2-；
Y为-(CH2)n-；且
n为1、2或3，
及其药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中：
R1为卤素；
-O-烷基；
-S-烷基；或
烷基，所有烷基任选被卤素取代一次或几次；且
R2、R3均为氢；且
R4为氢；或
甲基；
V为-CH2-；且
-W-X-Y-为-(CH2)4-，
及其药用盐。
3.权利要求2所述的化合物：
[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺；
[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺；
甲基-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺；
{2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺；
{2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺；
[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺；
甲基-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺；
{2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-甲基-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺；
[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺；
[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-{2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺。
4.权利要求1的化合物，其中：
R1为卤素；
-O-烷基；或
烷基，所有烷基任选被卤素取代一次或几次；且
R2为卤素；
R3为氢；且
R4为氢；或
甲基；
V为-CH2-；且
-W-X-Y-为-(CH2)4-，
及其药用盐。
5.权利要求4所述的化合物：
{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺；
{2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺；
{2-[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}}-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺；
{2-[(E)-2-(2，4-二氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺；
{2-[(E)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基}-胺。
6.权利要求1的化合物，其中：
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成5或6元杂环；且
R3为氢；或
卤素；
R4为氢；或
甲基；
V为-CH2-；且
-W-X-Y-为-(CH2)4-，
及其药用盐。
7.权利要求6所述的化合物：
[2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-噁唑-4-基甲基]-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺；
{2-[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺；
[2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-噁唑-4-基甲基]-甲基-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺。
8.权利要求1的化合物，其中：
R1为卤素；
-O-烷基；
-S-烷基；或
烷基，所有烷基任选被卤素取代一次或几次；且
R2、R3均为氢；且
R4为氢；或
甲基；
V为-C(O)-；且
-W-X-Y-为-(CH2)4-，
及其药用盐。
9.权利要求8所述的化合物：
2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-酰胺；
2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸甲基-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-酰胺；
2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-酰胺；
2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸甲基-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-酰胺；
2-[(E)-2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-酰胺；
2-[(E)-2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸甲基-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-酰胺。
10.权利要求1的化合物，其中：
R1为卤素；
-O-烷基；或
烷基，所有烷基任选被卤素取代一次或几次；且
R2为卤素；
R3为氢；且
R4为氢；或
甲基；
V为-C(O)-；且
-W-X-Y-为-(CH2)4-，
及其药用盐。
11.权利要求1的化合物，其中
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成5或6元杂环；且
R3为氢；或
卤素；
R4为氢；或
甲基；
V为-C(O)-；且
-W-X-Y-为-(CH2)4-，
及其药用盐。
12.权利要求11所述的化合物：
2-[(E)-2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸甲基-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-酰胺；
2-[(E)-2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-酰胺。
13.权利要求1的化合物，其中：
R1为卤素；
-O-烷基；
-S-烷基；-S(O)-烷基；-S(O)2-烷基；
-N-烷基；或
烷基，所有烷基任选被卤素取代一次或几次；且
R2为氢；或
卤素；且
R3为氢；
R4为氢；或
甲基；且
V为-CH2-；或
-C(O)-；且
-W-X-Y-为-O-(CH2)3-；-C(O)-(CH2)3-；-S-(CH2)3-；-S(O)2-(CH2)3-；-S(O)-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-NH-C(O)-(CH2)2-；-C(O)-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH＝CH-(CH2)2-或-CH2-CH＝CH-CH2-，
及其药用盐。
14.权利要求13所述的化合物：
[4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺；
甲基-[4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺；
[4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺；
[4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺；
{2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-[4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-苯基]-胺；
2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸[4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-苯基]-酰胺；
2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸[4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-苯基]-酰胺；
2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-甲酸甲基-[4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-苯基]-酰胺；
[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-烯基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺。
15.权利要求1的化合物，其中：
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成5或6元杂环；且
R3为氢；或
卤素；
R4为氢；或
甲基；
V为-CH2-；或
-C(O)-；且
-W-X-Y-为-O-(CH2)3-；-C(O)-(CH2)3-；-S-(CH2)3-；-S(O)2-(CH2)3-；-S(O)-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-NH-C(O)-(CH2)2-；-C(O)-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH＝CH-(CH2)2-或-CH2-CH＝CH-CH2-，
及其药用盐。
16.权利要求15所述的化合物：
[4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺；
[4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺；
[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲基}-胺。
17.制备通式(I)化合物的方法，其中：
1.1a)使通式(VI)的化合物与通式(VII)的化合物反应，
其中通式(VI)化合物的结构式如下：
(通式VI)
其中W、X和Y具有权利要求1中所述的含义，
其中通式(VII)化合物的结构式如下：
Figure A2004800116550009C2
(通式VII)
其中R1、R2和R3具有权利要求1中所述的含义，
从而得到通式(I)的化合物，其中V为-C(O)-且R4为氢；或
1b)使所述的通式(VI)的化合物与通式(V)的化合物反应：
其中通式(V)化合物的结构式如下：
Figure A2004800116550009C3
(通式V)
其中R1、R2和R3具有权利要求1中所述的含义，
从而得到通式(I)的化合物，其中V为-CH2-且R4为氢；和
2.如果需要，使1a)中获得的化合物进一步与合适的烷基卤反应，和使1b)中获得的化合物与合适的醛反应，得到相应的通式(I)的化合物，其中R4为烷基；
3.将获自1a)、1b)或2的所述的通式(I)的化合物从其反应混合物中分离；和
4.如果需要，将通式(I)的化合物转化成药用盐。
18.一种药物组合物，含有如权利要求1-16中任意一项所述的一种或多种化合物和药用赋形剂。
19.权利要求18的药物组合物，其用于抑制肿瘤生长。
20.权利要求1-16中任意一项的化合物在治疗癌症中的应用。
21.权利要求1-16中任意一项的化合物在制备用于抑制肿瘤生长的相应药物中的应用。
22.如上文所述的本发明。
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