DE602004007374T2 - Neue anilin-derivate, deren herstellung und verwendung als pharmazeutika - Google Patents

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Ulrike Reiff
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Anilinderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung, Medikamente, die sie enthalten, und deren Herstellung sowie die Verwendung dieser Verbindungen als pharmazeutisch aktive Mittel.
  • Proteintyrosinkinasen (PTKs) katalysieren die Phosphorylierung von Tyrosylresten in verschiedenen Proteinen, die bei der Regulation von Zellwachstum und Zelldifferenzierung beteiligt sind (Wilks et al., Progress in Growth Factor Research 97 (1990) 2; Chan, A.C. und Shaw, A.S., Curr. Opin. Immunol. 8 (1996) 394-401). Solche PTKs können eingeteilt werden in Rezeptortyrosinkinasen (z.B. EGFR/HER-1, c-erB2/HER-2, c-met, PDGFr, FGFr) und Nicht-Rezeptortyrosinkinasen (z.B. src, Ick). Es wird gezeigt, dass viele Oncogene für Proteine codieren, die anormale Tyrosinkinasen sind, die Zelltransformation bewirken können (Yarden, Y. und Ullrich, A., Annu. Rev. Biochem. 57 (1988) 443-478; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Kapitel 13). Ebenfalls kann Überexpression einer normalen Proto-Oncogen-Tyrosinkinase zu Proliferationsstörungen führen.
  • Es ist bekannt, dass Tyrosinkinasen der HER-Familie, wie etwa HER-2 und EGFR (HER-1) häufig anormal exprimiert werden bei verbreiteten humanen Krebsen, wie etwa Brustkrebs, Gastrointestinalkrebs, wie etwa Kolon-, Rektal- oder Magenkrebs, Leukämie oder Ovar-, Bronchial- und Pankreaskrebs. Hohe Gehalte dieser Rezeptoren korrelieren mit schlechter Prognose und Ansprechen auf Behandlung (Wright, C. et al., Br. J. Cancer 65(1992)118-121).
  • Demgemäß ist entdeckt worden, dass die Inhibitoren von Rezeptortyrosinkinasen geeignet sind als selektive Inhibitoren des Wachstums von Säugerkrebszellen. Daher sind mehrere kleine Molekülverbindungen als auch monoklonale Antikörper in klinischen Versuchen zur Behandlung verschiedener Typen von Krebs (Baselga, J. und Hammond, L.A., Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 6-16; Sliwkowski et al., Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 17).
  • In der Technik sind einige substituierte Aniline bekannt. WO 98/03505 , EP 1270571 und WO 01/77107 offenbaren verwandte heterocyclische Verbindungen als Tyrosinkinaseinhibitoren.
  • Jedoch bleibt ein Bedarf für neue Verbindungen mit verbesserten therapeutischen Eigenschaften bestehen, wie etwa verbesserte Aktivität, Solubilität, Toleranz, Selektivität oder Stabilität, um nur einige zu nennen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00020001
    Formel (I), worin
    R1 Halogen;
    -O-Alkyl;
    -S-Alkyl; -S(O)-Alkyl; -S(O)2-Alkyl
    -N-Alkyl; oder
    Alkyl ist, wobei alle Alkylgruppen optional einfach oder mehrfach substituiert sind mit Halogen; und
    R2 Wasserstoff; oder
    Halogen ist; oder
    R1 und R2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden; und
    R3 Wasserstoff ist; oder falls R1 und R2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden,
    R3 Wasserstoff; oder
    Halogen ist;
    R4 Wasserstoff;
    oder Alkyl ist;
    V -CH2; oder
    -C(O)- ist;
    W -CH2- oder
    eine direkte Bindung ist;
    X -NH-, -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -C(O)-,
    -C(O)NH-, -NHC(O)-, S(O)2NH-, -CH=CH- oder –CH2- ist;
    Y -(CH2)n ist; und
    n 1, 2 oder 3 ist; und
    ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen Aktivität als Inhibitoren des HER-Signalwegs und besitzen daher antiproliferative Aktivität. Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, enantiomeren Formen, Diastereomere und Racemate, die Herstellung der oben genannten Verbindungen, Medikamente, die sie enthalten und ihre Herstellung als auch die Verwendung der oben genannten Verbindungen bei der Bekämpfung oder Verhinderung von Krankheiten, insbesondere von Krankheiten und Störungen, wie sie oben genannt sind, oder bei der Herstellung von entsprechenden Medikamenten.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Ausdruck „Alkyl" einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff, enthaltend von 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome, wie etwa Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, t-Butyl. Die Alkylgruppe ist optional substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, vorzugsweise Fluor. Beispiele sind Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Perfluorethyl und dgl.
  • Der Ausdruck „Halogen" bedeutet, wie er hier verwendet wird, Fluor, Chlor, Brom und Iod, vorzugsweise Fluor.
  • Ein „5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring" bedeutet, wie hier verwendet, einen monocyclischen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff mit 5 oder 6 Ringatomen, wovon 1 oder 2 Atome ersetzt sind durch Heteroatome, ausgewählt aus S, N oder O, vorzugsweise aus N oder O und worin die restlichen Kohlenstoffatome nach Möglichkeit optional einfach oder mehrfach substituiert sind mit Halogen, vorzugsweise Fluor. Vorzugsweise wird der „5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ring" gebildet durch R1 und R2, die lokalisiert sind auf zwei benachbarten Kohlenstoffatomen des Phenylrings, an welche sie gebunden sind. Beispiele eines „5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rings" einschließlich des Phenylrings, an welchen er gebunden ist, sind Benzo[1,3]dioxol, 2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol, 1H-Benzoimidazol, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin, 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]-oxazin und dgl.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können in der Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze vorliegen. Der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliches Salz” betrifft herkömmliche Säurezugabesalze oder Basezugabesalze, die die biologische Wirksamkeit und Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) beibehalten und werden gebildet aus geeigneten nichttoxischen organischen oder anorganischen Säuren oder organischen oder anorganischen Basen. Beispielhafte Säurezugabesalze umfassen diejenigen, die abgeleitet sind von anorganischen Säuren, wie etwa Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure und diejenigen, die von organischen Säuren abgeleitet sind, wie etwa p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, Succinsäure, Zitronensäure, Hydroxybernsteinsäure, Milchsäure, Fumarsäure und dgl. Beispielhafte Basezugabesalze umfassen diejenigen, die abgeleitet sind von Ammonium-, Kalium-, Natrium- und quarternären Ammoniumhydroxiden, wie etwa z.B. Tetramethylammoniumhydroxid. Die chemische Modifizierung einer pharmazeutischen Verbindung (d.h. eines Arzneimittels) in ein Salz ist eine Technik, die dem pharmazeutischen Chemiker allgemein bekannt ist, um verbesserte physikalische und chemische Stabilität, Hygroskopizität, Fließfähigkeit und Löslichkeit von Verbindungen zu erhalten. Siehe z.B. Ansel, H. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6. Ausgabe, 1995, auf Seiten 196 und 1456-1457.
  • Bevorzugte Substituenten in R1 sind Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfanyl, Chlor, Fluor und Trifluormethyl.
  • Bevorzugte Beispiele der Gruppe W-X-Y- sind:
    -(CH2)4-; -O-(CH2)3-; -C(O)-(CH2)3-; -S(CH2)3-; – S(O)2-(CH2)3-; -S(O)-(CH2)3-; -S(O)2-NH-(CH2)2-; -NH-C(O)-(CH2)2-; -C(O)-NH-(CH2)2-; -CH2-NH-(CH2)2-; -CH=CH-CH2-; -CH=CH-(CH2)2-, oder –CH2-CH=CH-CH2-.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I), worin
    R1 Halogen;
    -O-Alkyl;
    -S-Alkyl; oder
    Alkyl ist, wobei alle Alkylgruppen optional einfach oder mehrfach substituiert sind mit Halogen; und
    worin
    R2, R3 beide Wasserstoff sind; und
    R4 Wasserstoff oder
    Methyl ist;
    V -CH2 ist; und
    -W-X-Y- -(CH2)4- ist; und
    ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
  • Solche Verbindungen sind z.B.:
    [4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin;
    [4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin;
    Methyl-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl]-amin;
    {2-[2-(4-Difluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin;
    {2-[2-(4-Chlorphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin;
    [4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin;
    Methyl-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin;
    {2-[2-(4-Chlorphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-methyl-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin;
    [4-(4-[1,2,3]-Triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-{2-[2-(3-trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin; oder
    [4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-{2-[2-(3-trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin.
  • Eine andere Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin
    R1 Halogen;
    -O-Alkyl; oder
    Alkyl ist, wobei alle Alkylgruppen optional einfach oder
    mehrfach substituiert sind mit Halogen; und
    R2 Halogen ist;
    R3 Wasserstoff ist; und
    R4 Wasserstoff; oder Methyl ist;
    V -CH2- ist; und
    -W-X-Y -(CH2)4- ist; und
    ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
  • Solche Verbindungen sind z.B.:
    {2-[2-(2-Fluor-4-trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin;
    {2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin;
    {2-[2-(4-Fluor-2-trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin;
    {2-[(E)-2-(2,4-Difluorphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin; oder
    {2-[(E)-2-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I), worin R1 und R2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden; und
    R3 Wasserstoff; oder Halogen ist;
    R4 Wasserstoff; oder Methyl ist;
    V -CH2- ist; und
    -W-X-Y -(CH2)4- ist; und
    ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
  • Solche Verbindungen sind z.B.:
    [2-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-vinyl)-oxazol-4-ylmethyl]-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin;
    {2-[2-(2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol-5-yl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin; oder
    [2-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-vinyl)-oxazol-4-ylmethyl]-methyl-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin.
  • Eine noch weitere Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I), worin
    R1 Halogen;
    -O-Alkyl;
    -S-Alkyl; oder
    Alkyl ist, wobei alle Alkylgruppen optional einfach oder mehrfach substituiert sind mit Halogen; und
    R2, R3 jeweils Wasserstoff sind; und
    R4 Wasserstoff; oder Methyl ist;
    V -C(O)- ist; und
    -W-X-Y -(CH2)4- ist; und
    ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
  • Solche Verbindungen sind z.B.:
    2-[2-(4-Trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amid;
    2-[2-(4-Trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure-methyl-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amid;
    2-[2-(4-Trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amid;
    2-[2-(4-Trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure-methyl-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amid;
    2-[(E)-2-(4-Difluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amid; oder
    2-[(E)-2-(4-Difluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure-methyl-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amid.
  • Eine noch weitere Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin
    R1 Halogen;
    -O-Alkyl; oder
    Alkyl ist, wobei alle Alkylgruppen optional einfach oder
    mehrfach substituiert sind mit Halogen; und
    R2 Halogen ist;
    R3 Wasserstoff ist; und
    R4 Wasserstoff; oder
    Methyl ist;
    V -C(O)- ist; und
    -W-X-Y- -(CH2)4- ist; und
    ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
  • Eine noch weitere Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin
    R1 und R2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden; und
    R3 Wasserstoff; oder
    Halogen ist;
    R4 Wasserstoff; oder
    Methyl ist;
    V -C(O)- ist; und
    -W-X-Y- -(CH2)4 ist; und
    ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
  • Solche Verbindungen sind z.B.:
    2-[(E)-2-(2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol-5-yl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure-methyl-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amid; oder
    2-[(E)-2-(2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol-5-yl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amid .
  • Eine noch weitere Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin
    R1 Halogen;
    -O-Alkyl;
    -S-Alkyl; -S(O)-Alkyl; -S(O)2-Alkyl
    -N-Alkyl; oder
    Alkyl ist, wobei alle Alkylgruppen optional einfach oder mehrfach substituiert sind mit Halogen; und
    R2 Wasserstoff; oder
    Halogen ist; und
    R3 Wasserstoff ist;
    R4 Wasserstoff; oder
    Methyl ist; und
    V -CH2- oder
    -C(O)- ist; und
    -W-X-Y- -O-(CH2)3-; -C(O)-(CH2)3-; -S-(CH2)3-; -S(O)2-(CH2)3-; -S(O)-(CH2)3-; -S(O)2-NH-(CH2)2-; -NH-C(O)-(CH2)2-; -C(O)-NH-(CH2)2-; -CH2-NH-(CH2)2-; -CH=CH-(CH2)2- oder –CH2-CH=CH-CH2- ist; und
    ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
  • Solche Verbindungen sind z.B.
    [4-(3-[1,2,3]Tiazol-1-yl-propoxy)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin;
    Methyl-[4-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-propoxy)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin;
    [4-(3-[1,2,3]Triazol-1-yl-propoxy)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin;
    [4-(3-[1,2,3]Triazol-1-yl-propoxy)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin;
    {2-[2-(4-Chlorphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-[4-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-propoxy)-phenyl]-amin;
    2-[2-(4-Trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure-[4-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-propoxy)-phenyl]-amid;
    2-[2-(4-Trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure-[4-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-propoxy)-phenyl]-amid;
    2-[2-(4-Trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure-methyl-[4-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-propoxy)-phenyl]-amid; oder
    [4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-but-1-enyl)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethansulfinylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl]-amin.
  • Eine noch weitere Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin
    R1 und R2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden; und worin
    R3 Wasserstoff; oder
    Halogen ist;
    R4 Wasserstoff; oder
    Methyl ist;
    V -CH2-; oder
    -C(O)- ist; und
    -W-X-Y- -O-(CH2)3-; -C(O)-(CH2)3-; -S-(CH2)3-; -S(O)2-(CH2)3-; -S(O)-(CH2)3-; S(O)2-NH-(CH2)2-; -NH-C(O)-(CH2)2-; -C(O)-NH-(CH2)2-; -CH2-NH-(CH2)2-; -CH=CH-(CH2)2-oder –CH2-CH=CH-CH2- ist; und
    ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
  • Eine noch weitere Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I):
    [4-(2-[1,2,3]Triazol-1-yl-ethoxymethyl)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin;
    [4-(2-[1,2,3]Triazol-1-yl-ethoxymethyl)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin; oder
    [4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-{2-[(E)-2-(4-trifluormethansulfinylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl]-amin.
  • Eine noch weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin
    • 1. eine Verbindung der Formel (VI)
      Figure 00130001
      (Formel VI), worin W, X und Y die hier vorstehend angegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird mit 1a) einer Verbindung der Formel (VII)
      Figure 00140001
      Formel (VII) worin R1, R2 und R3 die hier vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben, worin V –C(O)- ist und R4 Wasserstoff ist; oder 1b) die Verbindung der Formel (VI) umgesetzt wird mit einer Verbindung der Formel (V),
      Figure 00140002
      Formel (V), worin R1, R2 und R3 die hier vorstehend angegebene Bedeutung haben, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben, worin V -CH2- ist und R4 Wasserstoff ist; und
    • 2. gegebenenfalls die Verbindung, die in 1a) erhalten wird, weiter umgesetzt wird mit einem geeigneten Alkylhalogenid und die Verbindung, die in 1b) erhalten wird, weiterhin umgesetzt wird mit einem geeigneten Aldehyd, um die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu ergeben, worin R4 Alkyl ist;
    • 3. die Verbindung der Formel (I), erhalten aus 1a), 1b) oder 2, isoliert wird aus ihrem Reaktionsgemisch; und
    • 4. gegebenenfalls übergeführt wird in ein pharmazeutisch verträgliches Salz.
  • Die Anilinderivate der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon können hergestellt werden durch ein beliebiges Verfahren, von dem bekannt ist, dass es anwendbar ist zur Herstellung von chemisch verwandten Verbindungen durch den Fachmann in der Technik. Solche Verfahren werden, falls sie verwendet werden zum Herstellen der Anilinderivate der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon als ein weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und werden durch die folgenden Schemata 1 und 2 veranschaulicht, worin, wenn es nicht anders angegeben ist, R1, R2, R3 und R4 die hier zuvor angegebene Bedeutung haben. Erforderliche Ausgangsmaterialien können durch Standardverfahren der organischen Chemie erhalten werden. Die Herstellung solcher Ausgangsmaterialien ist in den anhängigen nicht begrenzenden Beispielen beschrieben. Alternativ erforderliche Ausgangsmaterialien sind erhältlich durch Verfahren, die analog zu den dargestellten sind, welche im Bereich des Fachwissens eines organischen Chemikers sind.
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) variiert entsprechend der Natur von „V" in Formel (I). Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, worin „V" CH2 ist, können hergestellt werden entsprechend Schema 1 und werden als (1a) bezeichnet. Der Substituent R4 ' in dem Aldehyd R4'CHO, Schema 1, hat die Bedeutung von R4, daher Wasserstoff oder Alkyl. Die verschiedene Nomenklatur zeigt jedoch, dass R4 ' immer ein Kohlenstoffatom fehlt in Bezug auf R4, da ein Kohlenstoffatom in R4 der Verbindungen der Formel (1a) von der Carbonylgruppe von R4'-CHO stammt.
  • Figure 00160001
    Schema 1
  • Ein bevorzugtes Verfahren zur Synthese der Verbindungen der Formel (1a) geht von den entsprechenden Benzaldehyden der Formel (II) aus. Schritt 1 der Reaktionssequenz (Schema 1) ist eine Knoevenagel-Kondensation mit Malonsäure und begleitender Decarboxylierung, was zu Acrylsäurederivaten der Formel (III) führt. Die Reaktion wird typischerweise in Lösungsmitteln, wie etwa Pyridin, N-Methylpyrrolidin, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid und Gemischen davon, bei Temperaturen bis zu 140 °C oder unter Rückfluss durchgeführt. Typischerweise verwendete Basen sind Piperidin, Triethylamin und Diisopropylamin.
  • In Schritt 2, Schema 1, werden die erhaltenen Verbindungen der Formel (III) in ihre entsprechenden Amide der Formel (IV) übergeführt, unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann in der Technik allgemein bekannt sind, z.B. durch Aktivieren der Carboxylgruppe in den Verbindungen der Formel (III) mit Oxalylchlorid in Lösungsmittel, wie etwa Tetrahydrofuran, Dichlormethan, N,N-Dimethylformamid und Gemischen davon, bei Temperaturen, die zwischen von –30 °C bis 40 °C variieren. Die Zugabe von wässrigem Ammoniak ergibt die Amide der Formel (IV).
  • Mit Schritt 3, Schema 1, werden die Chloride der Formel (V) synthetisiert unter Verwendung allgemein bekannter Verfahren. Die Amide der Formel (IV) und 1,3-Dichloraceton werden einer Kondensation/Dehydratisierungs-Sequenz unterzogen, was die Verbindungen der Formel (V) ergibt. Typische Lösungsmittel für Reaktionen dieser Art sind Toluol, Benzol, Aceton und Chloroform. Falls es gewünscht ist, kann die Reaktion unter Lösungsmittelfreien Bedingungen durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen können von 50 °C bis 150 °C variieren.
  • In Schritt 4, Schema 1, können die Anilinderivate der Formel (1a) erhalten werden durch Reaktionen, die dem Fachmann in der Technik allgemein bekannt sind, z.B. durch Alkylierung der Aniline der Formel (VI) mit Verbindungen der Formel (V) entsprechend der Reaktion a) von Schritt 4. Typischerweise wird die Alkylierung durchgeführt in Lösungsmitteln, wie etwa N,N-Dimethylformamid, Methanol, Ethanol und Isopropanol. Typische Basen für diese Reaktion sind Natriummethylat, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid. Die Reaktionstemperaturen können von 50 °C bis 150 °C variieren. Wenn die Synthese nach Reaktion a) abgebrochen wird, werden die Derivate der Formel (1a) erhalten, worin R4 Wasserstoff ist.
  • Wenn die Reaktion b) nachfolgend auf a) durchgeführt wird, können die Amine der Formel (1a), worin R4 Alkyl ist, erhalten werden unter Verwendung von Reaktionen, die dem Fachmann in der Technik allgemein bekannt sind, wie etwa z.B., ohne darauf begrenzt zu sein, reduktive Aminierung der sekundären Amine, die aus a) in Schritt 4 erhalten werden. Die Reaktion stellt eine Kondensation mit Aldehyden dar, die typischer erreicht wird in Lösungsmitteln, wie etwa Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Methanol oder Ethanol und bei Temperaturen zwischen 20 °C und 150 °C. Reduktionsmittel, die typischerweise verwendet werden, sind z.B. Natriumcyanoborhydrid (NaCNBH3), Natriumborhydrid (NaBH4) oder Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH4).
  • Ein bevorzugtes Verfahren zur Synthese der Derivate der Formel (I), worin V –C(O)- ist, ist beschrieben in Schema 2. Die Derivate der Formel (I), worin V –C(O)- ist, werden in Schema 2 als 1b bezeichnet. Der Substituent R4' in Schema 2 hat die Bedeutung von R4, ohne Wasserstoff, daher ist R4'' Alkyl, wie hier zuvor definiert.
  • Figure 00180001
    Schema 2
  • Ausgangsmaterialien sind die entsprechenden Benzaldehyde der Formel (II), worin R1, R2 und R3 die hier zuvor angegebene Bedeutung aufweisen. Schritt 1 der Reaktionssequenz in Schema 2 ist eine Knoevenagel-Kondensation mit Malonsäure und begleitender Decarboxylierung, was Acrylsäuren der Formel (III) ergibt. Die Reaktion wird typischerweise durchgeführt in Lösungsmitteln, wie etwa Pyridin, N-Methylpyrrolidin, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid und Gemischen davon, bei Temperaturen bis zu 140 °C oder unter Rückfluss. Typischerweise verwendete Basen sind Piperidin, Triethylamin und Diisopropylamin.
  • In Schritt 2, Schema 2, werden die Acrylsäuren der Formel (III) übergeführt in ihre entsprechenden Amide der Formel (IV), unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann in der Technik allgemein bekannt sind, z.B. durch Aktivieren der Carboxylgruppe in Verbindungen der Formel (III) mit Oxalylchlorid, in Lösungsmitteln, wie etwa Tetrahydrofuran, Dichlormethan, N,N-Dimethylformamid und Gemischen davon, bei Temperaturen, die von –30 °C bis 40 °C variieren. Die Zugabe von wässrigem Ammoniak ergibt die Amide der Formel (IV).
  • In Schritt 3, Schema 2, werden die Carbonsäuren der Formel (VII) erhalten. Diese Reaktion wird typischerweise in einem dreistufigen Verfahren durchgeführt, beginnend mit der Reaktion der Amide der Formel (IV) mit 3-Brom-2-oxo-propionsäureestern, welche typischerweise durchgeführt wird in Lösungsmitteln, wie etwa THF, Acetonitril, Methanol oder Ethanol, bei Temperaturen zwischen 20 °C und 150 °C oder unter Rückfluss. Typischerweise verwendete Basen sind Natriumbicarbonat (NaHCO3), Kaliumcarbonat (K2CO3), Natriumhydroxid (NaOH) und Kaliumhydroxid (KOH). Im zweiten Schritt wird die Cyclisierung erreicht in der Gegenwart von z.B. Trifluoressigsäureanhydrid in Lösungsmitteln, wie etwa THF, Acetonitril, Methanol oder Ethanol, bei Temperaturen, die von 0 °C bis 150 °C variieren. Im dritten Schritt wird Hydrolyse des resultierenden Esters durch Standardverfahren, die dem Fachmann in der Technik bekannt sind, erreicht. Typischerweise verwendete Basen sind z.B. NaOH, KOH, Lithiumhydroxid (LiOH), in Lösungsmitteln, wie Wasser, THF, Methanol, Ethanol oder Gemischen davon, bei Temperaturen zwischen 0 °C und 150 °C, was die Carbonsäure der Formel (VII) ergibt.
  • In Schritt 4, Schema 2 werden die erhaltenen Carbonsäuren der Formel (VII) umgesetzt mit Anilinen der Formel (VI) unter Verwendung von dem Fachmann in der Technik bekannten Standardverfahren, z.B. durch Aktivieren der Carboxylgruppe in den Verbindungen der Formel (VII) mit EDCI, Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder Oxalylchlorid, in Lösungsmitteln, wie THF, Dichlormethan, N,N-Dimethylformamid oder Gemischen davon und bei Temperaturen, die von –30 °C bis 40 °C variieren, was Derivate der Formel (Ib) ergibt, worin V –C(O)- ist und R4 Wasserstoff ist (Reaktion a), Schritt 4).
  • Wenn die Synthese weiter fortgeführt wird durch Reaktion b) in Schritt 4, werden die Verbindungen der Formel (Ib) erhalten, worin R4 Alkyl ist. Die Alkylierung von Amiden wird typischerweise erreicht mit Alkylhalogeniden, wie etwa z.B. den Alkylhalogeniden der Formel R4''-Hal, worin „Hal" ein Halogenatom ist, vorzugsweise Iod oder Brom, und R4 '' wie oben definiert ist (siehe Schritt 4, Schema 2). Die Reaktion wird durchgeführt in der Gegenwart einer Base, wie NaOH, KOH, Triethylamin (NEt3) oder Natriumhydrid (NaH) und in Lösungsmitteln, wie Aceton, Ethylacetat, Methanol, Ethanol, N,N-Dimethylformamid oder Gemischen davon, bei Temperaturen, die von 0 °C bis 150 °C variieren.
  • Eine noch weitere Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic)
    Figure 00200001
    Formel (IC) worin
    R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben; und
    W –CH2-; oder
    eine direkte Bindung ist,
    X -NH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2NH-, -CH=CH-;
    ist;
    Y -(CH2)n- ist;
    n 1 oder 2 oder 3 ist; und
    ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
  • Die Derivate der allgemeinen Formel (Ic) als auch die entsprechenden Ausgangsmaterialien können hergestellt werden durch Reaktionen, die analog sind zu den in Schema 1 beschrieben sind. Solche Modifikationen der in Schema 1 beschriebenen Reaktion, die erforderlich sind zum Erhalten der Verbindungen der Formel (Ic), z.B. unter Verwendung der Verbindungen der Formel (VIII) anstelle der Verbindungen der Formel (VI) in Schritt 4 von Schema 1, sind im Bereich des Fachwissens eines organischen Chemikers. Bei Anwendung zur Herstellung der Derivate der Formel (Ic) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon werden Verfahren als ein weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt. Ein bevorzugtes Verfahren zum Erhalten der Verbindungen der Formel (Ic) umfasst das Umsetzen von
    • (a) den Verbindungen der Formel (VIII)
      Figure 00210001
      Formel (VIII) worin W -CH2-; oder eine direkte Bindung ist, X -NH-, -O-, -S-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2NH-, -CHCH- ist; Y -(CH2)n- ist; und n 1 oder 2 oder 3 ist; mit einer Verbindung der Formel (V)
      Figure 00220001
      Formel (V) worin R1, R2 und R3 die hier zuvor angegebene Bedeutung aufweisen, um die entsprechende Verbindung der Formel (Ic) zu ergeben;
    • (b) die Verbindung der Formel (Ic) wird von Reaktionsgemisch isoliert und
    • (c) gegebenenfalls wird eine Gruppe –S- in –W-X-Y- oxidiert zu einer Gruppe –SO- oder –SO2- und
    • (d) gegebenenfalls werden die Verbindungen, die aus a)-c) erhalten werden, in ein pharmazeutisch verträgliches Salz übergeführt.
  • Die Synthese der Verbindungen der Formel (V) ist beschrieben in den Schritten 1 bis 3 von Schema 1 und der begleitenden hier vorhergehenden Beschreibung. Die Oxazolderivate der Formel (Ic) können dann erhalten werden durch Reaktionen, die dem Fachmann in der Technik allgemein bekannt sind, z.B. durch Alkylierung der Verbindungen der Formel (VIII), worin W-X-Y- die hier zuvor angegebene Bedeutung aufweist, mit Verbindungen der Formel (V). Typischerweise wird die Alkylierung durchgeführt in der Gegenwart von Kaliumiodid oder Natriumiodid in Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und N,N-Dimethylformamid. Typische Basen für diese Reaktion sind Natriummethylat, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid. Die Reaktionstemperaturen können von 50 °C bis 150 °C variieren.
  • Die Verbindungen der Formel (I) oder (Ic) können ein oder mehrere chirale Zentren enthalten und können dann in einer racemischen oder in einer optisch aktiven Form vorliegen. Die Racemate können entsprechend bekannter Verfahren in die Enantiomeren getrennt werden. Zum Beispiel werden diastereomere Salze, die getrennt werden durch Kristallisation, gebildet aus den racemischen Gemischen durch Reaktion mit einer optisch aktiven Säure, wie etwa z.B. D- oder L-Weinsäure, Mandelsäure, Hydroxybernsteinsäure, Milchsäure oder Camphersulfonsäure. Alternativ kann Trennung der Enantiomere ebenfalls erreicht werden durch Verwendung einer Chromatographie auf chiralen HPLC-Phasen, die kommerziell erhältlich sind.
  • Die Verbindungen der Formel (I) oder (Ic) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Es ist gefunden worden, dass die Verbindungen den HER-Signalweg inhibieren und antiproliferative Aktivität bzw. Antiproliferatinsaktivität zeigen. Folglich sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung geeignet bei der Therapie und/oder Verhinderung von Krankheiten mit bekannter Überexpression von Rezeptortyrosinkinasen der HER-Familie wie HER-2 und EGFR(HER-1), insbesondere bei der Therapie und/oder Verhinderung von Krankheiten, die oben genannt sind. Die Aktivität der vorliegenden Verbindungen als HER-Signalweginhibitoren wird durch die folgenden biologischen Assays gezeigt:
  • Assaybeschreibung
  • HCT116-Zellen (humane Kolonkarzinomzelllinie) wurden kultiviert in RPMI 1640, 2,5 % FCS, 2 mM Glutamin, 100 u/ml Penicillin, 100 ug/ml Streptomycin. Für den Assay wurden die Zellen ausgesät in Platten mit 384 Vertiefungen, 1000 Zellen pro Vertiefung, im gleichen Medium.
  • Am nächsten Tag wurden Verbindungen (10 mM gelöst in DMSO) zugegeben in verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 3 uM bis 0,15 nM. Nach 5 Tagen war der MTT-Assay im Wesentlichen entsprechend den Anleitungen des Herstellers abgeschlossen (Zellproliferationskit I, MTT, von Roche Molecular Biochemicals). Kurz gesagt: MTT-Markierungsmittel wurde zugegeben bis zu einer Endkonzentration von 0,5 mg/ml und inkubiert für 4 Tage bei 37 °C, 5 % CO2. Während dieser Inkubationszeit wurden purpurfarbige Formazankristalle gebildet. Nach Zugabe der Solubilisierungslösung (20 % SDS in 0,02 M HCl) wurden die Platten über Nacht bei 37 °C, 5 % CO2 inkubiert. Nach sorgfältigem Mischen wurden die Platten gemessen in einem Victor 2 (Scanning-Multiwell-Spektrophotometer, Wallac) bei 550 nm.
  • Eine Abnahme der Anzahl lebender Zellen führt zu einer Abnahme der Gesamtstoffwechselaktivität in der Probe. Die Abnahme korreliert direkt mit dem Ausmaß der Purpurfarbe, die aus der Solubilisierung der purpurfarbigen Formazankristalle resultiert.
  • Materialien:
    • – HCT116 1000-Zellen in 60 ul pro Vertiefung einer Platte mit 384 Vertiefungen (Greiner):
    • – Medium: RPMI 1640, 2,5 % FCS, Glutamin, Pen/Strep.
    • – Inkubieren für 1 Tag bei 37 °C
  • Induktion:
    • – Verdünnung der Verbindung in DMSO: 3 ul 10 mM + 27 ul DMSO, Verdünnen 1:3
    • – Zugeben von 2 ul der Verbindungsverdünnungsreihe zu 95 ul Medium
    • – Zugeben von 10 ul Verbindungsverdünnung zu 60 ul Medium in der Testplatte führt zu 0,3 % DMSO pro Vertiefung
    • – Inkubieren für 120 h (5 Tage) bei 37 °C, 5 % CO2
  • Analyse:
    • – Zugeben von 7 ul MTT (5 mg/ml/Vertiefung), Inkubieren 4 h bei 37 °C
    • – Zugeben von 30 ul Lysepuffer (20 % SDS, 0,04N HCl) pro Vertiefung
    • – Inkubieren über Nacht bei 37 °C
  • Messung:
  • Victor 2 (Scanning-Multiwell-Spektrophotometer, Wallac) bei 550 nm
  • Die Bestimmung des IC50 wurde unter Verwendung von XL-fit durchgeführt. Ergebnisse:
    Beispiele IC50 HCT116 [nM]
    1, 2, 3, 5, 8, 9, 14, 24, 25, 31, 34, 36, 29 < 20
    11, 12, 37 20-40
    4, 6, 7, 10, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 26, 27, 28, 30, 32, 33, 35 > 40
  • In vivo-Assay der Tumorinhibierung:
  • Zum Erzeugen primärer Tumore werden NSCLC-Zellen (z.B. QG56, A549, Calu-3) (4 - 5,0 × 106 in einem Volumen von 100 μl) subkutan injiziert in die linke Seite weiblicher SCID Beige- oder BALB/c-Nacktmäuse, unter Verwendung einer 1 ml Spritze und einer 26G-Nadel. Die Tumorzellen werden ursprünglich erhalten vom NCl und sind hinterlegt in einer laufenden Zellbank. Die Zellen werden aufgetaut und in vitro expandiert vor Anwendung in dem Versuch. Mäuse werden Behandlungsgruppen 14 – 21 Tage nach Zellinjektion zugeteilt. Zum Einteilen in Gruppen (n = 10-15 Mäuse pro Gruppe) werden die Tiere randomisiert, um ein ähnliches mittleres primäres Tumorvolumen von ca. 100-150 mm3 pro Gruppe zu erhalten. Die Testverbindungen werden einmal pro Tag als eine Suspension in 7,5 % Gelatine, 0,22 % NaCl verabreicht, mit einem Verabreichungsvolumen von 10 ml/kg, basierend auf den tatsächlichen Körpergewichten. Die Behandlung wird einen Tag nach Einstufung initiiert und durchgeführt bis Tag 20-50, dem Endtag der Studie. Die subkutanen primären Tumore werden zweimal wöchentlich gemessen, beginnend vor Randomisierung, in zwei Dimensionen (Länge und Breite), unter Verwendung eines elektronischen Abtasters. Das Volumen des primären Tumors wird berechnet unter Verwendung der Formel: V[mm3] = (Länge [mm] × Breite [mm] × Breite [mm])/2. Zusätzlich wird das Körpergewicht aller Tiere mindestens zweimal wöchentlich aufgezeichnet. Schließlich werden am Ende der Studie die Tumore explantiert und gewogen.
  • Die Verbindungen gemäß dieser Erfindung und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können als Medikamente verwendet werden, z.B. in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral verabreicht werden, z.B. in der Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, harten oder weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Die Verabreichung kann jedoch ebenfalls rektal erfolgen, z.B. in der Form von Suppositorien oder parenteral, z.B. in der Form von Injektionslösungen.
  • Die oben genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen können erhalten werden durch Verarbeiten der Verbindungen entsprechend dieser Erfindung mit pharmazeutischen inerten anorganischen oder organischen Trägern. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäuren oder ihre Salze und dgl. können z.B. als solche Träger für Tabletten, beschichtete Tabletten, Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für weiche Gelatinekapseln sind z.B. Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dgl. In Abhängigkeit von der Natur der aktiven Substanz sind üblicherweise jedoch keine Träger erforderlich im Falle von weichen Gelatinekapseln. Geeignete Träger für die Herstellung von Lösungen und Sirups sind z.B. Wasser, Polyole, Glycerol, Pflanzenöl und dgl. Geeignete Träger für Suppositorien sind z.B. natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dgl.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können darüber hinaus Konservierungsmittel, Solubilisierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgierer, Süßungsmittel, Färbemittel, Aromastoffe, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können ebenfalls noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen das Folgende: a) Tablettenformulierung (Feuchtgranulierung):
    Pos. Bestandteile mg/Tablette
    1. Verbindung der Formel (I) oder (Ic) 5 25 100 500
    2. wasserfreie Lactose DTG 125 105 30 150
    3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
    4. mikrokristalline Cellulose 30 30 30 150
    5. Magnesiumstearat 1 1 1 1
    Gesamt 167 167 167 831
  • Herstellungsverfahren:
    • 1. Mischen der Positionen 1, 2, 3 und 4 und Granulieren mit gereinigtem Wasser.
    • 2. Trocken der Granalien bei 50 °C.
    • 3. Durchführen der Granalien durch eine geeignete Mahlausstattung.
    • 4. Zugeben von Position 5 und Mischen für drei Minuten; Komprimieren auf einer geeigneten Presse.
  • b) Kapselformulierung:
    Pos. Bestandteile mg/Kapsel
    1. Verbindung der Formel (I) oder (Ic) 5 25 100 500
    2. wasserfreie Lactose 159 123 148 ---
    3. Maisstärke 25 35 40 70
    4. Talk 10 15 10 25
    5. Magnesiumstearat 1 2 2 5
    Gesamt 200 200 300 600
  • Herstellungsverfahren:
    • 1. Mischen der Positionen 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mischer für 30 Minuten.
    • 2. Zugeben der Positionen 4 und 5 und Mischen für 3 Minuten.
    • 3. Füllen in eine geeignete Kapsel.
  • c) Mikrosuspension
    • 1. Einwiegen von 4,0 g Glaskügelchen in kundenspezifisches Rohr GL 25,4 cm (die Kügelchen befüllen die Hälfte des Rohres).
    • 2. Zugeben von 50 mg Verbindung, Dispergieren mit Spatel und Vortexen.
    • 3. Zugeben von 2 ml Gelatinelösung (Gewicht Kügelchen:Gelatinelösung = 2:1) und Vortexen.
    • 4. Verschließen und Umwickeln mit Aluminiumfolie zum Schutz vor Licht.
    • 5. Vorbereiten eines Gegengewichts für die Mühle.
    • 6. Mahlen für 4 Stunden, 20/s in einer Retsch-Mühle (für einige Substanzen bis zu 24 Stunden bei 30/s).
    • 7. Extrahieren der Suspension von den Kügelchen mit zwei Schichten Filter (100 μm) auf einem Filterhalter, gekoppelt mit einem Aufnahmegläschen durch Zentrifugation bei 400 g für 2 min.
    • 8. Überführen des Extraktes in einen Messzylinder.
    • 9. Wiederholen des Waschens mit kleinen Volumina (hier 1 ml-Schritte) bis das Endvolumen erreicht ist oder der Extrakt klar ist.
    • 10. Auffüllen auf das Endvolumen mit Gelatine und Homogenisieren.
  • Die oben beschriebene Herstellung ergibt Mikrosuspensionen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit Teilchengrößen zwischen 1 und 10 μm. Die Suspensionen sind geeignet für orale Anwendungen und können verwendet werden in dem oben beschriebenen in vivo-Assay.
  • Medikamente, die eine Verbindung der Formel (I) oder (Ic) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen therapeutisch inerten Träger enthalten, sind ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie ein Verfahren zu ihrer Herstellung, das das Überführen einer oder mehrerer Verbindungen der Formel (I) oder (Ic) und/oder pharmazeutisch verträglicher Salze, gegebenenfalls einer oder mehrerer anderer pharmazeutisch wertvoller Substanzen in eine galenische Verabreichungsform zusammen mit einem oder mehreren therapeutisch interten Trägern umfasst.
  • Gemäß der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I) oder (Ic) als auch ihre pharmazeutisch verträglichen Salze geeignet zur Bekämpfung oder Verhinderung von Krankheiten. Basierend auf ihrer HER-Signalweginhibierung und ihrer antiproliferativen Aktivität sind die Verbindungen geeignet zur Behandlung von Krankheiten, wie etwa Krebs bei Menschen oder Tieren, und zur Herstellung entsprechender Medikamente. Die Dosis hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie etwa Art der Verabreichung, Spezies, Alter und/oder individueller Gesundheitszustand.
  • Die folgenden Beispiele und Referenzen werden bereitgestellt, um zum Verständnis der vorliegenden Erfindung beizutragen, wobei der tatsächliche Bereich davon durch die anhängigen Ansprüche angegeben wird. Es versteht sich, dass Modifikationen in den angegebenen Verfahren durchgeführt werden können, ohne vom Geist der Erfindung abzuweichen.
  • Beispiele
  • Experimentelle Verfahren:
  • A: Ausgangsmaterialien
  • Herstellung von 1-[4-(4-Nitrophenyl)-butyl]-1 H-[1,2,3]triazol
  • Eine Lösung von p-Nitrophenylbutanol (5 g, 25,61 mmol) in Ethylacetat (200 ml) wird behandelt mit Methansulfonylchlorid (3,52 g, 30,73 mmol) bei 0 °C. Die resultierende Suspension wird für 30 min bei dieser Temperatur und für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Eiswasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Der resultierende ölige Rückstand kristallisiert beim Kühlen, wobei sich 7,62 g eines gelben Feststoffes ergeben.
  • Zu einer Suspension des Mesylats (6,53 g, 23,9 mmol) in 2-Methyl-2-butanol (100 ml) werden 1H-1,2,3-Triazol (2,46 g, 35,6 mmol), KI (0,392 g, 23,6 mmol) und NaOH (1,44 g, 36 mmol) gegeben und das Gemisch wird für 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird das Gemisch in Toluol (150 ml) aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die Toluolschicht wird bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Ethylacetat/Isopropylether (2/1, 15 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Methansulfonsäure (0,3 g). Nach Rühren für 1 h bei Raumtemperatur wird das resultierende Präzipitat filtriert, gewaschen mit Ethylacetat/Isobutylether (1:1) und getrocknet, wobei sich 1-[4-(4-Nitrophenyl)-butyl]-1H-[1,2,3]triazolmethansulfonat als ein gelber Feststoff ergibt, der verwendet werden kann ohne weitere Reinigung. Ausbeute 3,5 g (55,5 %).
    MS:M = 246,2 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1,73 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 2,79 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 4,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 9,54 (br, 1H).
  • Herstellung von 4-(4-(1,2,31-Triazol-1-yl-butyl)-phenylamin
  • 1-[4-(4-Nitrophenyl)-butyl]-1H-[1,2,3]triazol (2,89 g, 11,74 mmol) werden in einem Gemisch aus Methanol/THF (1:1, 50 ml) in der Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle (10 %, 0,5 g) für 5 h hydriert. Nach Filtration werden Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei sich 4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-butyl)-phenylamin als ein gelber Gummi ergibt. Ausbeute 2,03 g (80 %).
    MS:M = 217,3 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1,62 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,63 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,38 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,69 (s, 1H).
  • Herstellung von 1-(3-Chlorpropoxy)-4-nitrobenzol
  • 4-Nitrophenol (69,56 g, 0,5 mol), Kaliumcarbonat (138,21 g, 1 mol) und 1-Brom-3-chlorpropan (236,16 g, 1,5 mol) werden in Methylethylketon (800 ml) für 24 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Filtration werden Lösungsmittel entfernt, der Rückstand aufgenommen in Ethylacetat (1000 ml) und mit NaOH (1 M, 150 ml) und Wasser (2 × 200 ml) gewaschen. Trocknen über Natriumsulfat und Konzentration im Vakuum ergibt 1-(3-Chlorpropoxy)-4-nitrobenzol als eine gelbe Flüssigkeit. Ausbeute 79 g (73 %).
    1H-NMR (400 MHz, [D6]-DMSO): 2,23 (m, 2H), 3,82 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
  • Herstellung von 1-(3-(4-Nitrophenoxy)-propyl]-1 H-[1,2,3]triazol
  • 1-(3-Chlorpropoxy)-4-nitrobenzol (7 g, 32,5 mmol) wird in 2-Methyl-2-butanol (35 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von 1H-1,2,3-Triazol(3,43 g, 48,7 mmol), Kaliumiodid (0,54 g, 3,25 mmol) und Natriumhydroxid (1,95 g, 48,7 mmol). Das Gemisch wird für 20 h bei 120 °C gerührt, bis zur Trockene eingedampft und in Toluol suspendiert. Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Konzentration im Vakuum ergibt ein Rohprodukt, das gewaschen wird mit Ether, wobei sich 1-[3-(4-Nitrophenoxy)-propyl]-1H-[1,2,3]triazol als ein farbloser Feststoff ergibt. Ausbeute 6 g (75 %).
    MS:M = 249,3 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2,48 (m, 2H), 4,07 (t, J = 5,77 Hz, 2H), 4,64 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,2 Hz, 2H)
  • Herstellung von 4-(3-[1,2,3]-Triazol-1-yl-propoxy)-phenylamin
  • 1-[3-(4-Nitrophenoxy)-propyl]-1H-[1,2,3]triazol (2,87 g, 11,6 mmol) wird in THF (40 ml) gelöst und für 2,5 h in der Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle (10 %, 500 mg) hydriert. Nach Filtration und Konzentration im Vakuum kann 4-(3-[1,2,3]-Triazol-1-yl-propoxy)-phenylamin isoliert werden als oranges Öl, das präzipitiert wird mit Diethylether. Ausbeute 2,48 g (98 %).
    MS:M = 219,2 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, [D6]-DMSO): 2,20 (m, 2H), 3,80 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,67 (br, 2H, NH2), 6,50 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,14 (s, 1H).
  • Herstellung von 2-[2-(4-Trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäureethylester
  • Zu einer Suspension von 3-(4-Triffuormethylphenyl)-acrylamid(5,0 g, 23,2 mmol) und NaHCO3 (7,80 g, 92,9 mmol) in THF (90 ml) wird 3-Brom-2-oxo-propionsäureethylester (5,53 g, 25,6 mmol) unter einer Argonatmosphäre gegeben. Das Gemisch wird auf Rückfluss für 15 h erhitzt wonach ein anderer Teil 3-Brom-2-oxo-propionsäureethylester (5,53 g, 25,6 mmol) zugegeben wird und das Rühren wird für 5 h fortgesetzt. Nach Kühlen auf RT wird das Gemisch filtriert, im Vakuum konzentriert und der resultierende Rückstand suspendiert in THF (20 ml). Bei 0 °C wird Trifluoressigsäureanhydrid (16,3 g, 77,9 mmol) zugegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Das Gemisch wird mit gesättigter NaHCO3 neutralisiert, die wässrige Schicht extrahiert mit Ethylacetat (2 × 200 ml) und die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wird gereinigt durch Blitzsäulenchromatographie (Ethylacetat/Heptan 4:1), wobei sich 2-[2-(4-Trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäureethylester als ein farbloser Feststoff ergibt. Ausbeute 5,84 g (81 %).
    MS:M = 312,2 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, [D6]-DMSO): 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,89 (s, 1H).
  • Herstellung von 2-[2-(4-Trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure
  • 2-[2-(4-Trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäureethylester (1,64 g, 5,2 mmol) wird gelöst in THF (20 ml), behandelt mit wässriger NaOH (1 N, 10,5 ml, 10,5 mmol) und für 1 h bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach Kühlen wird Wasser zugegeben und das Gemisch mit wässriger HCl (3N) angesäuert. Das Gemisch wird extrahiert mit Ethylacetat (3 × 50 ml), der Extrakt mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet über Natriumsulfat und im Vakuum konzentriert, wobei sich 2-[2-(4-Trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure als ein farbloser Feststoff ergibt. Ausbeute 1,36 g (92 %).
    1H-NMR (400 MHz, [D6]-DMSO): 7,37 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,80 (s, 1H).
  • Herstellung von 4-Chlormethyl-2-[2-(4-trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol
  • Ein Gemisch von 5,00 g (3,80 ml, 26,3 mmol) 4-Trifluormethoxybenzaldehyd, 3,10 g (30,0 mmol) Malonsäure, 0,26 g (3,0 mmol) Piperidin und 15,0 ml Pyridin wurde bei Rückflusstemperatur gehalten bis die Kohlendioxidentwicklung aufhörte (3 h). Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 50 g Eis und 15 ml 6N HCl gegossen. Das Präzipitat wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 5,20 g (85 %) 3-(4-Trifluormethoxyphenyl)-acrylsäure.
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 6,57 (d, 1H, 2-H), 7,40 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7,62 (d, 1H, 3-H), 7,84 (d, 2H, 2'-/6'-H), 12,5 (br, 1H, COOH).
  • Zu einer Suspension von 4,90 g (21,1 mmol) 3-(4-Trifluormethoxyphenyl)-acrylsäure in 30,0 ml Tetrahydrofuran und 0,3 ml N,N-Dimethylformamid wurde eine Lösung von 2,70 ml (32,0 mmol) Oxalylchlorid in 5,0 ml Tetrahydrofuran tropfenweise bei 0 °C innerhalb von 10 min gegeben. Das Rühren wurde bei 0-5 °C für 30 min und 2 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die resultierende Lösung wurde wieder auf 0-5 °C gekühlt und dann innerhalb von 15 min zu 75 ml einer 25 %-igen wässrigen Ammoniaklösung gegeben. Nach Rühren für 30 min wurde das präzipitierte Amid gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 40 °C im Vakuum getrocknet. 4,48 g (92 %) 3-(4-Trifluormethoxyphenyl)-acrylamid.
    MS:M = 232,2 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 6,63 (d, 1H, 2-H), 7,16 (br, 1H, NH), 7,42 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7,45 (d, 1H, 3-H), 7,58 (br, 1H, NH), 7,70 (d, 2H, 2'-/6'-H).
  • 4,28 g (18,5 mmol) 3-(4-Trifluormethoxyphenyl)-acrylamid, 2,80 g (22,2 mmol) Dichloraceton und 30,0 ml Toluol wurden bei Rückflusstemperatur für 16 h unter kontinuierlicher Entfernung von Wasser unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle gehalten. Nach Entfernung von Lösungsmitteln im Vakuum wurde der Rückstand durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Heptan/Ethylacetat 20:1). Alle Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden auf ein Volumen von 10 ml konzentriert und das kristallisierte Material durch Filtration isoliert, mit kaltem Heptan gewaschen und getrocknet. 1,75 g (31 %) 4-Chlormethyl-2-[2-(4-trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol.
    MS:M = 304,2 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 4,71 (s, 2H, CH2Cl), 7,21 (d, 1H, =CH), 7,40 (d, 2H, Ar-H), 7,58 (d, 1H, =CH), 7,87 (d, 2H, Ar-H), 8,19 (s, 1H, Oxazol).
  • Herstellung von 4-Chlormethyl-2-(2-(4-difluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol
  • Ein Gemisch von 10,0 g (7,68 ml, 58,1 mmol) 4-Difluormethoxybenzaldehyd, 6,65 g (63,9 mmol) Malonsäure, 0,21 g (2,50 mmol) Piperidin und 50 ml Pyridin wurde bei Rückflusstemperatur gehalten bis die Kohlendioxidentwicklung aufhörte (3 h). Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 200 g Eis und 100 ml 6N HCl gegossen. Das Präzipitat wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 8,8 g (71 %) 3-(4-Difluormethoxyphenyl)-acrylsäure.
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 6,51 (d, 1H, 2-H), 7,21 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7,32 (t, 1H, OCHF2), 7,59 (d, 1H, 3-H), 7,77 (d, 2H, 2'-/6'-H), 12,4 (br, 1H, COOH)
  • Zu einer Suspension von 8,70 g (40,6 mmol) 3-(4-Difluormethoxyphenyl)-acrylsäure in 60,0 ml Tetrahydrofuran und 0,6 ml N,N-Dimethylformamid wurde eine Lösung von 5,14 ml (60,9 mmol) Oxalylchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran tropfenweise bei 0 °C innerhalb von 10 min zugegeben. Das Rühren wurde bei 0-5 °C für 30 min und hiernach für 2 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die resultierende Lösung wurde wieder auf 0-5 °C gekühlt und dann innerhalb von 15 min zu 150 ml einer 25 %-igen wässrigen Ammoniaklösung gegeben. Das sich separierende Öl wurde gesammelt und für 30 min mit Wasser gerührt. Das präzipitierte Amid wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 40 °C im Vakuum getrocknet. 4,7 g (54 %) 3-(4-Difluormethoxyphenyl)-acrylamid.
    MS:M = 214,2 (API+).
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 6,57 (d, 1H, 2-H), 7,10 (br, 1H, NH), 7,21 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7,29 (t, 1H, CHF2), 7,45 (d, 1H, 3-H), 7,53 (br, 1H, NH), 7,63 (d, 2H, 2'-/6'-H).
  • 4,50 g (21,1 mmol) 3-(4-Difluormethoxyphenyl)-acrylamid, 3,20 g (25,2 mmol) Dichloraceton und 45 ml Toluol wurden bei Rückflusstemperatur für 22 h unter kontinuierlicher Entfernung von Wasser durch Verwendung einer Dean-Stark-Falle gehalten. Nach Entfernung von Lösungsmitteln im Vakuum wurde der Rückstand mit Diethylether gerührt, das Präzipitat (etwas verbleibendes Ausgangsmaterial) abgesaugt und das Filtrat bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde dreimal mit Heptan extrahiert, die Heptanfraktionen eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet. 1,0 g (16 %) 4-Ohlormethyl-2-[2-(4-difluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol.
    MS:M = 286,2 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 4,70 (s, 2H, CH2Cl), 7,14 (d, 1H, =CH), 7,22 (d, 2H, Ar-H), 7,31 (t, 1H, OCHF2), 7,54 (d, 1H, =CH), 7,80 (d, 2H, Ar-H), 8,17 (s, 1H, Oxazol).
  • Herstellung von 2-(2-Benzo[1,3]-dioxol-5-yl-vinyl)-4-chlormethyloxazol
  • Zu einer Suspension von 50,0 g (260 mmol) 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-acrylsäure in 300 ml Tetrahydrofuran und 3,0 ml N,N-Dimethylformamid wurden 44,5 ml (350 mmol) Oxalylchlorid tropfenweise bei 0 °C innerhalb von 45 min gegeben. Rühren wurde fortgesetzt bei 0-5 °C für 30 min und hiernach 2 h bei Raumtemperatur. Die resultierende Lösung wurde wieder auf 0-5 °C gekühlt und dann innerhalb von 15 min zu 750 ml einer 25 %-igen wässrigen Lösung von Ammoniak gegeben. Nach Rühren für 30 min wurde das präzipitierte Amid gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 40 °C im Vakuum getrocknet. 49,5 g (99 %) 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-acrylamid wurden erhalten.
    MS:M = 192,2 (API +).
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 6,06 (s, 2H, OCH2O), 6,45 (d, 1H, 2-H), 6,94 (d, 1H, 7'-H), 7,02 (br, 1H, NH), 7,05 (d, 1H, 6'-H), 7,14 (s, 1H, 4'-H), 7,33 (d, 1H, 3-H), 7,42 (br, 1H, NH).
  • 49;0 g (256 mmol) 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-acrylamid, 44,4 g (350 mmol) Dichloraceton und 300 ml Toluol wurden bei Rückflusstemperatur für 48 h unter kontinuierlicher Entfernung von Wasser durch Anwendung einer Dean-Stark-Falle gehalten. Nach Entfernung von Lösungsmitteln im Vakuum wurde der Rückstand mit 600 ml eines 1:1-Gemisches aus Wasser/Isopropanol behandelt. Nach Filtration wurde das Filtrat zuerst mit Isopropanol dann mit Heptan gewaschen. Trocknen bei 40 °C im Vakuum ergab 51,2 g (76 %) 2-(2-Benzo[1,3]dioxol-3-yl-vinyl)-4-chlormethyloxazol.
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 4,69 (s, 2H, CH2Cl), 6,07 (s, 2H, OCH2O), 6,94 (d, 1H, 7'-H), 7,02 (d, 1H, 2-H), 7,17 (d, 1H, 6'-H), 7,43 (s, 1H, 4'-H), 7,45 (d, 1H, 3-H), 8,13 (s, 1H, Oxazol).
  • Herstellung von 4-Chlormethyl-2-[2-(2,2-difluorbenzo[1,3]dioxol-5-yl)-vinyl]-oxazol
  • Ein Gemisch von 10,0 g (53,7 mmol) 2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol-5-carbaldehyd, 6,24 g (60,0 mmol) Malonsäure, 0,46 g (5,40 mmol) Piperidin und 40 ml Pyridin wurde bei Rückflusstemperatur gehalten bis die Kohlendioxidentwicklung aufhörte (3 h). Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 100 g Eis und 30 ml 6N HCl gegossen. Das Präzipitat wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 8,60 g (70 %) 3-(2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol-5-yl)-acrylsäure.
  • Zu einer Lösung von 8,00 g (35,1 mmol) 3-(2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol-5-yl)-acrylsäure in 40 ml Tetrahydrofuran und 0,4 ml N,N-Dimethylformamid wurden 3,86 ml (45,0 mmol) Oxalylchlorid tropfenweise bei 0 °C innerhalb von 10 min gegeben. Rühren wurde bei 0-5 °C für 30 min und hiernach für 2 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die resultierende Lösung wurde wieder auf 0-5 °C gekühlt und dann innerhalb von 15 min zu 34 ml einer 25 %-igen wässrigen Lösung von Ammoniak gegeben. Nach Rühren für 30 min wurde das präzipitierte Amid gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 40 °C im Vakuum getrocknet. 7,20 g (90 %) 3-(2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol-5-yl)-acrylamid wurden erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 6,59 (d, 1H, 2-H), 7,14 (br, 1H, NH), 7,41-7,46 (m, 3H, 3-H/7'-H/6'-H), 7,53 (br, 1H, NH), 7,66 (s, 1H, 4'-H).
  • 6,90 g (30,4 mmol) 3-(2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol-5-yl)-acrylamid, 4,76 g (37,5 mmol) Dichloraceton und 50 ml Toluol wurden bei Rückflusstemperatur für 48 h unter kontinuierlicher Entfernung von Wasser durch Anwendung einer Dean-Stark-Falle gehalten. Nach Entfernung von Lösungsmitteln im Vakuum wurde der Rückstand mit 60 ml eines 1:1-Gemisches von Wasser/Isopropanol behandelt. Nach Filtration wurde das Präzipitat zuerst mit Isopropanol dann mit Heptan gewaschen. Trocknen bei 40 °C im Vakuum ergab 4-Chlormethyl-2-[2-(2,2-difluorbenzo[1,3]dioxol-5-yl)-vinyl]-oxazol.
    MS:M = 300,0 (API+).
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 4,70 (s, 2H, CH2Cl), 7,20 (d, 1H, 2-H), 7,45 (d, 1H, 7'-H), 7,55 (d, 1H, 3-H), 7,56 (d, 1H, 6'-H), 7,92 (s, 1H, 4'-H), 8,18 (s, 1H, Oxazol).
  • Herstellung von 4-Chlormethyl-2-(2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)-vinyl]-oxazol
  • Ein Gemisch von 5,42 g (26,3 mmol) 4-Trifluormethylsulfanylbenzaldehyd, 3,12 g (30,0 mmol) Malonsäure, 0,26 g (3,0 mmol Piperidin und 12,0 ml Pyridin wurde bei Rückflusstemperatur gehalten bis die Kohlendioxidentwicklung aufhörte (5 h). Das Reaktionsgemisch wurde in eine Lösung von 5 ml Eiswasser und 15 ml 6N HCl gegeben. Das Präzipitat wurde isoliert, mit Wasser, dann mit n-Heptan gewaschen und bei 50 °C getrocknet. Ausbeute: 5,9 g (85 % 3-(4-Trifluormethylsulfanylphenyl)-acrylsäure.
    MS:M = 247,2 (API-)
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 6,65 (d, 1H, 2-H), 7,63 (d, 1H, 3-H), 7,74 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7,84 (d, 2H, 2'-/6'-H), 12,5 (br, 1H, COOH).
  • Zu einer Suspension von 5,24 g (21,1 mmol) 3-(4-Trifluormethylsulfanylphenyl)-acrylsäure in 30,0 ml Tetrahydrofuran und 0,3 ml N,N-Dimethylformamid wurde eine Lösung von 2,75 ml (32,0 mmol) Oxalylchlorid in 5,0 ml Tetrahydrofuran tropfenweise bei 0 °C innerhalb von 20 min gegeben. Rühren wurde bei 0-5 °C für 30 min und hiernach 3 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum konzentriert, mit 200 ml Wasser verdünnt und auf 0-5 °C für 30 min gekühlt. Das präzipitierte Amid wurde gesammelt, mit Wasser und n-Heptan gewaschen und bei 40 °C im Vakuum getrocknet. 4,62 g (86 %) 3-(4-Trifluormethylsulfanylphenyl)-acrylamid.
    MS:M = 248,1 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 6,72 (d, 1H, 2-H), 7,21 (br, 1H, NH), 7,46 (d, 1H, 3-H), 7,62 (br, 1H, NH), 7,73 (mc, 4H, Ar-H).
  • 4,45 g (18,0 mmol) 3-(4-Trifluormethylsulfanylphenyl)-acrylamid, 2,79 g (22,0 mmol) Dichloraceton und 50,0 ml Toluol wurden bei Rückflusstemperatur für 30 h unter kontinuierlicher Entfernung von Wasser unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min in einem Eisbad gekühlt und präzipitiertes Amid (1,2 g) wurde durch Filtration entfernt und verworfen. Nach Entfernung von Lösungsmitteln im Vakuum wurde der Rückstand (5,92 g) durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Heptan/Ethylacetat 1:1). Alle Fraktionen, die das Produkt enthalten, wurden auf ein Volumen von 10 ml konzentriert, n-Heptan zugegeben und das kristallisierte Material durch Filtration isoliert, mit kaltem Heptan gewaschen und getrocknet. 2,02 g (35 %) 4-Chlormethyl-2-[2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)-vinyl]-oxazol.
    MS:M = 320,1 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 4,71 (s, 2H, CH2Cl), 7,30 (d, 1H, =CH), 7,59 (d, 1H, =CH), 7,74 (d, 2H, Ar-H), 7,88 (d, 2H, Ar-H), 8,21 (s, 1H, Oxazol).
  • Herstellung von 2-(2-(4-Trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäureethylester
  • Auf eine analoge Art wie für die Synthese von 2-[2-(4-Trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäureethylester beschrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien, wurde 2-[2-(4-Trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäureethylester als weißer Feststoff erhalten. Ausbeute 6 %.
    MS:M = 328,0 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,41 (t, 3H), 4,42 (q, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 8,21 (s, 1H)
  • Herstellung von 2-[2-(4-Trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure
  • Auf eine analoge Art wie für die Synthese von 2-[2-(4-Trifluormethylphenyl)vinyl]-oxazol-4-carbonsäure beschrieben, jedoch unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsmaterials, wurde 2-[2-(4-Trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure als weißer Feststoff erhalten. Ausbeute: 98 %.
    MS:M = 298,1 (API-)
  • Herstellung von 2-[2-(2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol-5-yl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure
  • Auf eine analoge Art wie für die Synthese von 2-[2-(4-Trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäureethylester beschrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien, wurde 2-[2-(2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol-5-yl]-oxazol-4-carbonsäureethylester als weißer Feststoff erhalten. Ausbeute: 56 %.
  • Auf eine analoge Art wie für die Synthese von 2-[2-(4-Trifluormethylphenyl)vinyl]-oxazol-4-carbonsäure beschrieben, jedoch unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsmaterials, wurde 2-[2-(2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol-5-yl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure als weißer Feststoff erhalten. Ausbeute: 98 %
    1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 7,23 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,75 (s, 1H).
  • Herstellung von 2-(2-(4-Difluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure
  • Auf eine analoge Art wie für die Synthese von 2-[2-(2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol-5-yl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure beschrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde 2-[2-(4-Difluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure als weißer Feststoff erhalten. Ausbeute 45 %.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6,43 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,51 -7,65 (m, 3H), 8,29 (s, 1H)
  • Herstellung von 4-(2-(1,2,3]Triazol-1-yl-ethoxymethyl)-phenylamin
  • Eine Suspension von 1-Chlormethyl-4-nitrobenzol (10 g, 58,3 mmol) und Natriumiodid in Aceton (150 ml) wurde für 1 h unter Rückfluss erhitzt. Wasser wurde zugegeben bis die Auflösung vollständig war und das Gemisch mit Ethylacetat (4 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich 13,9 g (95 %) 1-Iodmethyl-4-nitrobenzol als beige Kristalle ergaben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4,48 (s, 2H), 7,53 (d, 2H), 8,16 (d, 2H)
  • Zu einer Lösung von 2-[1,2,3]Triazol-1-yl-ethanol (5,98 g, 52,84 mmol) in trockenem THF (150 ml) wurde bei –50 °C Natriumhydrid (1,27 g, 52,84 mmol) gegeben und das Gemisch für 45 min gerührt, gefolgt von der Zugabe von 1-Iodmethyl-4-nitrobenzol (13,9 g, 52,84 mmol). Das Gemisch wurde für 2 h unter Rückfluss erhitzt, Wasser (100 ml) und Ethylacetat (150 ml) wurden zugegeben und das resultierende Präzipitat durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand gereinigt durch Blitzsäulenchromatographie (100 % Ethylacetat), wobei sich 3,6 g (27 %) 1-[2-(4-Nitrobenzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol ergaben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3,94 (t, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,65 (t, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,19 (d, 2H)
  • 1-[2-(4-Nitrobenzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol (3,6 g, 14,5 mmol) und Platindioxid (0,4 g) wurden in Methanol (30 ml) und THF (30 ml) suspendiert und für 3 h bei 42 mbar hydriert. Nach Filtration und Konzentration wurden 3 g (95 %) 4-(2-[1,2,3]Triazol-1-yl-ethoxymethyl)-phenylamin als beiger Feststoff erhalten.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 3,78 (t, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,58 (t, 2H), 6,66 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,72 (s, 1H)
  • Herstellung von [4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-carbaminsäure-tert-butylester
  • Zur einer Lösung von 4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-butyl)-phenylamin (15 g, 69,35 mmol) in THF (75 ml) wurde bei 0 °C Lithiumhexamethyldisilazid (138,75 ml, 1M in THF) tropfenweise gegeben und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Eine Lösung von Di-t-butyldicarbonat (13,62 g, 62,4 mmol) in THF (75 ml) wurde dann tropfenweise zugegeben und Rühren für 30 min fortgesetzt. Zur Aufarbeitung wurde gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben, das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde mit Ether kristallisiert und gereinigt durch Säulenchromatographie (100 % Ethylacetat), wobei sich 17,1 g (78 %) [4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-carbaminsäure-tert-butylester als leicht gelber Feststoff ergaben.
    MS:M = 317,1 (API+)
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1,51 (s, 9H), 1,62 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 4,37 (t, 2H), 6,57 (br, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,68 (s, 1H).
  • Herstellung von 4-Chlormethyl-2-[2-(3,4-dichlorphenyl)-vinyl]-oxazol
  • Zu einer Suspension von 5,3 g (23,71 mmol) 3-(3,4-Dichlorphenyl)-acrylsäure in 30 ml THF und 0,3 ml N,N-Dimethylformamid wurde eine Lösung von 3 ml (34,55 mmol) Oxalylchlorid tropfenweise bei 0 °C innerhalb von 45 min gegeben. Rühren wurde bei 0-5 °C für 30 min und hiernach 2 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die resultierende Lösung wurde wieder auf 0-5 °C gekühlt und dann innerhalb von 15 min zu 20 ml einer 25 %-igen wässrigen Ammoniaklösung gegeben. Nach Rühren für 30 min wurde die organische Schicht abgetrennt, die wässrige Schicht zweimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten über Natriumsulfat getrocknet. Nach Konzentration im Vakuum und Waschen mit Diethylether wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-acrylamid als weißer Feststoff isoliert. Ausbeute 3,64 g (71 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5,66 (br, 2H), 6,44 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,60 (s, 1H).
  • 2,3 g (10,6 mmol) 3-(3,4-Dichlorphenyl)-acrylamid, 4,73 g (37,2 mmol) 1,3-Dichloraceton und 15,0 ml Toluol wurden bei Rückflusstemperatur für 16 h unter kontinuierlicher Entfernung von Wasser unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle gehalten. Nach Entfernung von Lösungsmitteln im Vakuum wurde der Rückstand durch Blitzsäulenchromatographie gereinigt (Heptan/Ethylacetat 2:1). Ausbeute: 2,88 g (94 %) 4-Chlormethyl-2-[2-(3,4-dichlorphenyl)-vinyl]-oxazol als gelb-brauner Feststoff.
    MS:M = 288,1 (ESI+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4,54 (s, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,33-7,45 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,62 (s, 1H).
  • Herstellung von 4-Chlormethyl-2-(2-(3-trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol
  • Zu einer Suspension von 5,0 g (22,67 mmol) 3-(3-Trifluormethylphenyl)-acrylsäure in 30 ml THF und 0,3 ml N,N-Dimethylformamid wurde eine Lösung von 2,5 ml (29,47 mmol) Oxalylchlorid tropfenweise bei 0 °C innerhalb von 45 min gegeben. Rühren wurde bei 0-5 °C für 30 min und hiernach 2 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die resultierende Lösung wurde wieder auf 0-5 °C gekühlt und dann innerhalb von 15 min zu 20 ml einer 25 %-igen wässrigen Ammoniaklösung gegeben. Nach Rühren für 30 min wurde die organische Schicht abgetrennt, die wässrige Schicht zweimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten über Na2SO4 getrocknet. Nach Konzentration im Vakuum wurde 3-(3-Trifluormethylphenyl)-acrylamid als weißer Feststoff isoliert. Ausbeute 4,83 g (99 %).
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 6,76 (d, 1H), 7,20 (br, 1H), 7,49-7,56 (m, 2H), 7,63-7,74 (m, 2H), 7,87-7,91 (m, 2H).
  • 2,0 g (9,3 mmol) 3-(3-Trifluormethylphenyl)-acrylamid, 4,13 g (32,5 mmol) 1,3-Dichloraceton und 20,0 ml Toluol wurden bei Rückflusstemperaturfür 16 h unter kontinuierlicher Entfernung von Wasser durch eine Dean-Stark-Falle gehalten. Nach Entfernung von Lösungsmitteln im Vakuum wurde der Rückstand durch Blitzsäulenchromatographie gereinigt (Heptane/Ethyacetat 2:1). Ausbeute: 1,92 g (72 %) 4-Chlormethyl-2-[2-(3-trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol als gelb-brauner Feststoff.
    MS:M = 288,1 (ESI+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4,54 (s, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,50-7,71 (m, 6H).
  • Herstellung von 4-Chlormethyl-2-(2-(4-fuor-2-trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol
  • Ein Gemisch von 4-Fluor-2-trifluormethylbenzaldehyd (2 g, 10,2 mmol), Malonsäure (1,2 g, 11,2 mmol), Piperidin (0,087 g, 1 mmol) und Pyridin (7 ml) wurde bei Rückflusstemperatur gehalten bis die Kohlendioxidbildung aufhörte (3 h). Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 40 g Eis in 20 ml 6N HCl gegossen. Das Präzipitat wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei sich 1,16 g (49 %) 3-(4-Fluor-2-trifluormethylphenyl)-acrylsäure ergaben.
    MS: 233,0 (ESI-)
    1H-NMR (400 MHz, [D6]DMSO): 6,63 (d, 1H), 7,59-7,64 (m, 1H), 7,70-7,78 (m, 2H), 8,11-8,14 (m, 1H), 12,72 (br, 1H).
  • Zu einer Suspension von 3-(4-Fluor-2-trifluormethylphenyl)-acrylsäure (1,22 g, 5,2 mmol) in THF (10 ml) und N,N-Dimethylformamid (0,2 ml) wurde eine Lösung von Oxalylchlorid (0,99 g, 7,80 mmol) tropfenweise bei 0 °C innerhalb von 45 min gegeben. Rühren wurde fortgesetzt bei 0-5 °C für 30 min und hiernach für 3 h bei Raumtemperatur. Die resultierende Lösung wurde wieder auf 0-5 °C gekühlt und dann innerhalb von 15 min zu 12 ml einer 25 %-igen wässrigen Ammoniaklösung gegeben. Nach Rühren für 30 min wurde das präzipitierte Amid gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 40 °C im Vakuum getrocknet, wobei sich 0,53 g (40 %) 3-(4-Fluor-2-trifluormethylphenyl)-acrylamid ergaben.
    MS:M = 232,2 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5,58 (br, 2H), 6,36 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,90 (d, 1H).
  • 3-(4-Fluor-2-trifluormethylphenyl)-acrylamid (1,0 g, 4,29 mmol), Dichloraceton (2,18 g, 17,15 mmol) und Toluol (10 ml) wurden bei Rückflusstemperatur für 16 h unter kontinuierlicher Entfernung von Wasser unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle gehalten. Nach Entfernung von Lösungsmitteln im Vakuum wurde der Rückstand durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Heptan/Ethylacetat 2:1), wobei sich 0,93 g (71 %) 4-Chlormethyl-2-[2-(4-fluor-2-trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol als gelb-brauner Feststoff ergaben.
    MS:M = 306,1 (API+)
    1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4,54 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,66-7,81 (m, 3H).
  • Herstellung von 4-Chlormethyl-2-[2-(3-trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol
  • Ein Gemisch von 3-Trifluormethoxybenzaldehyd (3 g, 15,78 mmol), Malonsäure (2,13 g, 20,51 mmol), Piperidin (0,134 g, 1,58 mmol) und Pyridin (10 ml) wurde bei Rückflusstemperatur gehalten bis die Kohlendioxidbildung aufhörte (3 h). Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 60 g Eis und 30 ml 6N HCl gegossen. Das Präzipitat wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei sich 2,21 g (60 %) 3-(3-Trifluormethoxyphenyl)-acrylsäure ergaben.
    MS: 231,2 (ESI-)
    1H-NMR (400 MHz, [D6]DMSO): 6,66 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 12,52 (s, 1H).
  • Zu einer Suspension von 3-(3-Trifluormethoxyphenyl)-acrylsäure (2,21 g, 9,53 mmol) in THF (15 ml) und N,N-Dimethylformamid (0,2 ml) wurde eine Lösung von Oxalylchlorid (2,42 g, 19,06 mmol) tropfenweise bei 0 °C innerhalb von 45 min gegeben. Rühren wurde bei 0-5 °C für 30 min und hiernach 3 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die resultierende Lösung wurde wieder auf 0-5 °C gekühlt und dann innerhalb von 15 min zu 12 ml 25 %-iger wässriger Ammoniaklösung gegeben. Nach Rühren für 30 min wurde das präzipitierte Amid gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 40 °C im Vakuum getrocknet, wobei sich 0,99 g (45 %) 3-(3-Trifluormethoxyphenyl)-acrylamid ergaben.
    1H-NMR (400 MHz, [D6]DMSO): δ = 5,66 (br, 2H), 5,47 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,36-7,43 (m, 2H), 7,62 (d, 1H)
  • 3-(3-Trifluormethoxyphenyl)-acrylamid (0,99 g, 4,27 mmol), Dichloraceton (1,90 g, 14,95 mmol) und Toluol (8 ml) wurden bei Rückflusstemperatur für 16 h unter kontinuierlicher Entfernung von Wasser unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle gehalten. Nach Entfernung von Lösungsmitteln im Vakuum wurde der Rückstand durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Heptan/Ethylacetat 2:1), wobei sich 0,76 g (71 %) 4-Chlormethyl-2-[2-(3-trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol als gelb-brauner Feststoff ergaben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4,54 (s, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,39-7,53 (m, 3H), 7,64 (s, 1H)
  • Herstellung von 4-Chlormethyl-2-[2-(4-trifluormethansulfinylphenyl)-vinyl]-oxazol
  • Ein Gemisch von 4-Chlormethyl-2-[2-(4-trifluormethansulfanylphenyl)-vinyl]-oxazol (17,6 g, 55 mmol) und 3-Chlorbenzolcarboperoxysäure (14,93 g, 60 mmol) in 200 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Filtration wurde das Filtrat dreimal mit Natriumhydroxidlösung, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Reinigung auf Silika nach Elution mit Heptan/Ethylacetat 5:1 ergab 5,78 g (31 %) 4-Chlormethyl-2-[2-(4-trifluormethansulfinylphenyl)-vinyl]-oxazol als gebrochen-weißen Feststoff, der bei 102-104 °C schmilzt.
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 4,72 (s, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,07 (d, 2H), 8,23 (s, 1H).
  • Herstellung von 1-But-3-inyl-1H-[1,2,3]triazol
  • But-3-in-1-ol (49,57 g, 707,2 mmol) und Triethylamin (107,7 ml, 777 mmol, getrocknet über KOH) wurden in trockenem Dichlormethan (500 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst und auf 0 °C gekühlt. Methansulfonylchlorid (54,8 ml, 708 mmol), gelöst in 500 ml trockenem Dichlormethan wurde innerhalb von 90 Minuten zugegeben, während die Temperatur unter 5 °C gehalten wurde. Das Gemisch wurde für 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, dann auf 2,5 l Eiswasser gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 2 × 500 ml Wasser und 1 × 250 ml Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet über Natriumsulfat. Die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt, um 94,18 g Methansulfonat (631,2 mmol, 89,2 %) als eine gelbe Flüssigkeit zu ergeben.
  • Eine Suspension von NaOH (37,68 g, 946,5 mmol), Natriumiodid (94,65 g, 631,5 mmol) und 1H-[1,2,3]triazol (61,03 g, 883,6 mmol) in 2-Methyl-2-butanol (750 ml) wurde für 1 h unter inerter Atmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Methansulfonat (94,18 g, 631,2 mmol) innerhalb von 5 Minuten zugegeben. Die resultierende Suspension wurde dann auf Rückfluss für 3 h erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum bei 45 °C konzentriert.
  • Wasser (500 ml) und Dichlormethan (1 l) wurden zugegeben und die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und die flüchtigen Bestandteile bei 30 °C entfernt. Der Rückstand wurde bei 1 mmHg destilliert. Ein Vorlauf wurde bei 20-70 °C gesammelt. Die Hauptfraktion destillierte bei 123-129 °C als eine farblose, trübe Flüssigkeit. Nach Filtration über Celite wurde 1-But-3-inyl-1H-[1,2,3]triazol als eine farblose Flüssigkeit erhalten (29,77 g, 38,9 %).
    1H-NMR (CDCl3): δ = 2,05 (t, 1H), 2,75 (dt, 2H), 4,5 (t, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,7 (s, 1H).
  • Herstellung von (4-Iodphenyl)-carbaminsäure-tert-butylester
  • 4-Iodanilin (3,28 g, 15 mmol) wurde in wasserfreiem THF (70 ml) gelöst, gekühlt auf 0 °C und mit Lithiumhexamethyldisilazid (1M in THF, 30 ml, 30 mmol) behandelt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde di-tert-Butyldicarbonat (3,27 g, 15 mmol) in wasserfreiem THF (30 ml) tropfenweise zugegeben und das Gemisch für 2 h gerührt. Die Reaktion wurde gequencht durch Zugabe von gesättigter NH4Cl-Lösung, die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Nach Konzentration wurde das Rohprodukt gereinigt durch Blitzsäulenchromatographie (Ethylacetat/Heptan 4:1), wobei sich (4-Iodphenyl)-carbaminsäure-tert-butylester als ein braun-gelber Feststoff ergab (3,37 g, 70 %, ~10 % Verunreinigung mit di-tert-Butylester).
    MS:M = 318,0 (ESI-)
    1H-NMR (400 MHz, []D6]-DMSO): 1,47 (s, 9H), 7,29 (d, 2H), 7,57, (d, 2H), 9,46 (s, br, NH).
  • Herstellung von [4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-but-1-enyl)-phenyl]-carbaminsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung von 1-But-3-inyl-1H-[1,2,3]triazol (0,76 g, 6,3 mmol) in wasserfreiem THF (50 ml) wurde mit 9 BBN (0,5 M in THF, 27,6 ml, 13,8 mmol) bei 0 °C behandelt und für 2 h gerührt. Das Gemisch wurde zu einer Lösung von (4-Iodphenyl)-carbaminsäure-tert-butylester (2 g, 6,3 mmol), [Pd(PPh3)2]Cl2 (0,51 g, 0,63 mmol) und wässrigem Kaliumcarbonat (3M, 6,3 ml, 18,8 mmol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) gegeben und für 2 h bei 70 °C gerührt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde Ethylacetat (100 ml) zugegeben und die Lösung mit Wasser (2 × 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde konzentriert und das Rohprodukt gereinigt durch Blitzsäulenchromatographie (Ethylacetat/Heptan 3:1) und Waschen mit Diethylether, um [4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-butyl-1-enyl)-phenyl]-carbaminsäure-tert-butylester als beigen Feststoff zu erhalten (0,65 g, 33 %).
    MS:M = 315,0 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1,46 (s, 9H), 2,71 (q, 2H), 4,50 (t, 2H), 6,09 (m, 1H), 6,31 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,69 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 9,34 (s, NH).
  • B. Produkte
  • Beispiel 1:
  • Herstellung von [4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-{2-(2-(4-trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin
  • 4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-butyl)-phenylamin (0,304 g, 1 mmol) wird gelöst in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (5 ml), gefolgt von der Zugabe von Natriumhydrid (0,024 g, 1 mmol). Nach Rühren für 15 min bei Raumtemperatur wird 4-Chlormethyl-2-[2-(4-trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol (0,324 g, 1,5 mmol) zugegeben und das Gemisch für 16 h bei 80 °C gerührt. Ethylacetat (25 ml) wird zugegeben, das Gemisch mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Nach Blitzsäulenchromatographie (Ethylacetat/Hexane 1:1 → 2:1) kann [4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin 1 als ein gelber Feststoff isoliert werden. Ausbeute 0,14 g (29 %); Schmelzpunkt 103-105 °C.
    MS:M = 484,3 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1,59 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,55 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,09 (br, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,37 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,2, 2H), 7,50 (m, 5H), 7,68 (s, 1H).
  • Beispiel 2:
  • [4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin
  • Auf eine analoge Art wie in Beispiel 1 kann das [4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin 2 hergestellt werden aus 4-Chlormethyl-2-[2-(4-trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol. Ausbeute 32 %; Schmelzpunkt 113-115 °C.
    MS:M = 468,3 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1,52 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,03 (br, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,30 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,91 (m, 3H), 7,41-7,58 (m, 7H), 7,61 (s, 1H).
  • Beispiel 3:
  • Methyl-[4-(4-[1,2,3]tiazo1-1-yl-butyl)-phenyl]-{2-(2-(4-trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin
  • Zu einer Lösung von [4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin 2 (0,03 g, 0,06 mmol) in Acetonitril (2 ml) werden Formaldehyd (36 %, 0,1 ml) und Natriumcyanoborhydrid (0,012 g, 0,019 mmol) gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 10 min wird der pH-Wert auf 2 durch Zugeben von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure eingestellt und das Rühren wird für 2 h fortgesetzt. Die Lösungsmittel werden verdampft, das Rohprodukt in Wasser (10 ml) suspendiert und der pH-Wert eingestellt auf 9 mit wässrigem Ammoniak. Das Gemisch wird extrahiert mit Ethylacetat (3 × 25 ml), die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Konzentration im Vakuum wird der ölige Rückstand mit Heptanen präzipitiert, um Methyl-[4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin 3 als einen hellgelben Feststoff zu erhalten. Ausbeute 31 mg (100 %); Schmelzpunkt 112-114 °C
    MS:M = 482,3 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1,60 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,56 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 4,38 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,00 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,47-7,65 (m, 8H), 7,68 (s, 1H).
  • Beispiel 4:
  • {2-(2-(4-Difuormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-[4-(4-(1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin
  • Auf eine ähnliche Art wie in Beispiel 1 kann {2-[2-(4-Difluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-[-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin 4 hergestellt werden aus 4-Chlormethyl-2-[2-(4-difluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol; Schmelzpunkt 101-102 °C.
    MS:M = 466,1 (ESI+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1,60 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,55 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,37 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 6,54 (t, J = 73,6 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45-7,53 (m, 5H), 7,68 (s, 1H).
  • Beispiel 5:
  • {2-[2-(4-Chlorphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin
  • Auf eine analoge Art wie in Beispiel 1 kann {2-[2-(4-Chlorphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin 5 hergestellt werden aus 4-Chlormethyl-2-[2-(4-chlorphenyl)-vinyl]-oxazol; Schmelzpunkt 120-122 °C.
    MS:M = 434,0 (ESI+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1,61 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,55 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,11 (br, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,37 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,34-7,51 (m, 7H), 7,68 (s, 1H).
  • Beispiel 6:
  • [2-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-vinyl)-oxazol-4-ylmethyl]-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin
  • Auf eine analoge Art wie in Beispiel 1 kann [2-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-vinyl)-oxazol-4-ylmethyl]-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin 6 hergestellt werden aus 2-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-vinyl)-4-chlormethyloxazol; Schmelzpunkt 130-131 °C.
    MS:M = 444,3 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1,60 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,54 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,08 (br, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,37 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,00 (s, 2H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95-7,04 (m, 4H), 7,39-7,48 (m, 3H), 7,68 (s, 1H).
  • Beispiel 7:
  • {2-[2-(2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol-5-yl-)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-(4-(4-(1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin
  • Auf eine analoge Art wie in Beispiel 1 kann {2-[2-(2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol-5-yl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-1-butyl)-phenyl]-amin 7 hergestellt werden aus 4-Chlormethyl-2-[2-(2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol-5-yl)-vinyl]-oxazol; Schmelzpunkt 102-104 °C.
    MS:M = 479,8 (ESI+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1,60 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,55 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,09 (br, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,38 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,42-7,51 (dd, 3H), 7,68 (s, 1H).
  • Beispiel 8:
  • [4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethylsufanylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin
  • Auf eine analoge Art wie in Beispiel 1 kann [4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin 8 hergestellt werden aus 4-Chlormethyl-2-[2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)-vinyl]-oxazol; Schmelzpunkt 76-78 °C.
    MS:M = 500,2 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1,61 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,55 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,17 (br, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,38 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,94-6,98 (m, 3H), 7,47-7,68 (m, 8H)
  • Beispiel 9:
  • (4-(3-[1‚2,3]Triazol-1 -yl-propoxy)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-am in
  • Auf eine analoge Art wie in Beispiel 1 kann [4-(3-[1,2,3]Triazol-1-yl-propoxy)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin 9 hergestellt werden aus 4-Chlormethyl-2-[2-(4-trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol; Schmelzpunkt 134-136 °C.
    MS:M = 470,2 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2,36 (m, 2H), 3,87 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,97 (br, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,61 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,50-7,69 (m, 8H).
  • Beispiel 10:
  • Methyl-(4-(3-(1,2,3]triazol-1-yl-propoxy)-phenyl]-{2-(2-(4-trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin
  • Auf eine analoge Art wie in Beispiel 3 kann Methyl-[4-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-propoxy)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin 10 hergestellt werden aus [4-(3-[1,2,3]Triazol-1-yl-propoxy)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin 9; Schmelzpunkt 137-138 °C
    MS:M = 484,3 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2,39 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,91 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,64 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 6,78-6,84 (m, 4H), 7,01 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,49-7,71 (m, 7H)
  • Beispiel 11:
  • 2-(2-(4-Trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure-[4-(4-(1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amid
  • 2-[2-(4-Trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure (100 mg, 0,35 mmol), N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimidhydrochlorid (101 mg, 0,53 mmol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (73 mg, 0,53 mmol) und Triethylamin (71 mg, 0,71 mmol) werden suspendiert in Dichlormethan (5 ml). Nach Rühren bei Raumtemperatur für 15 min wird 4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-butyl)-phenylamin (84 mg, 0,39 mmol) zugegeben und das Rühren wird für 20 h fortgesetzt. Ethylacetat (10 ml) wird zugegeben und das Gemisch mit wässriger HCl (1 N, 10 ml), gesättigter NaHCO3 (10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wird gereinigt durch Blitzchromatographie (Ethylacetat/Heptan 9:1), wobei sich 2- [2-(4-Trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure-[4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amid 11 als ein farbloser Feststoff ergibt. Ausbeute 109 mg (64 %); Schmelzpunkt 183-185 °C.
    MS:M = 482,3 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1,65 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,65 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,40 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,60-7,70 (m, 8H), 8,27 (s, 1H), 8,68 (s, 1H).
  • Beispiel 12:
  • 2-[2-(4-Trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäuremethyl-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amid
  • 2-[2-(4-Trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure-[4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amid (40 mg, 0,083 mmol) wird in Aceton (0,6 ml) gelöst, mit KOH (17 mg, 0,3 mmol) und Iodmethan (17,7 mg, 0,12 mmol) behandelt und für 5 min auf Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das Gemisch konzentriert, in Wasser (10 ml) aufgenommen und mit Dichlormethan (2 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und gereinigt durch Blitzsäulenchromatographie (Ethylacetat/Heptan 9:1), wobei sich 2-[2-(4-Trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäuremethyl-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amid 12 als ein farbloser Feststoff ergibt. Ausbeute 30 mg (73 %); Schmelzpunkt 127-129 °C.
    MS:M = 496,3 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1,67 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,70 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,46 (s, 3H), 4,42 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 6,69 (br, 1H), 6,90 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,14-7,20 (m, 4H), 7,45-7,63 (m, 6H), 7,71 (s, 1H).
  • Beispiel 13:
  • [2-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-vinyl)-oxazol-4-ylmethyl]-methyl-(4-(4-(1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin
  • Auf eine analoge Art wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde [2-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-vinyl)-oxazol-4-ylmethyl]-methyl-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin 13 als ein hellgelber Feststoff erhalten. Ausbeute 93 %.
    MS:M = 458,4 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,60 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,56 (t, 2H), 3,01 (s, 3H), 4,38 (t, 2H), 4,41 (s, 2H), 5,99 (s, 2H), 6,71-6,75 (m, 3H), 6,80 (d, 1H), 6,96-7,03 (m, 4H), 7,32 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,68 (s, 1H)
  • Beispiel 14:
  • Methyl-[4-(4-(1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin
  • Auf eine analoge Art wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde Methyl-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin 14 erhalten als ein hellgelber Feststoff. Ausbeute 92 %.
    MS:M = 514,3 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,60 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,56 (t, 2H), 3,02 (s, 3H), 4,38 (t, 2H), 4,43 (s, 2H), 6,72 (d, 2H), 6,94-7,02 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,44-7,55 (m, 4H), 7,65-7,68 (m, 3H).
  • Beispiel 15:
  • {2-[2-(4-Chlorphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-methyl-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin
  • Auf eine analoge Art, wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde {2-[2-(4-Chlorphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-methyl-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin 15 erhalten als ein hellgelber Feststoff. Ausbeute 78 %.
    MS:M = 448,3 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,60 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,56 (t, 2H), 3,02 (s, 3H), 4,38 (t, 2H), 4,42 (s, 2H), 6,72 (d, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,34-7,44 (m, 6H), 7,48 (s, 1H), 7,68 (s, 1H).
  • Beispiel 16:
  • [4-(3-(1,2,3]Triazol-1-yl-propoxy)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin
  • Auf eine analoge Art wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde [4-(3-[1,2,3]Triazol-1-yl-propoxy)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin 16 als ein hellgelber Feststoff erhalten. Ausbeute 8 %.
    MS:M = 486,3 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2,36 (m, 2H), 3,87 (t, 2H), 3,95 (br, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,61 (t, 2H), 6,64 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,22-7,26 (m, 3H), 7,46-7,55 (m, 4H), 7,69 (s, 1H).
  • Beispiel 17:
  • (4-(3-[1,2,3]Triazol-1-yl-propoxy)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl)-amin
  • Auf eine analoge Art wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde [4-(3-[1,2,3]Triazol-1-yl-propoxy)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin 17 als ein hellgelber Feststoff erhalten. Ausbeute 24 %.
    MS:M = 502,3 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2,36 (m, 2H), 3,87 (t, 2H), 3,96 (br, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,61 (t, 2H), 6,64 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,47-7,56 (m, 5H), 7,65-7,69 (m, 3H).
  • Beispiel 18:
  • {2-(2-(4-Chlorphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-[4-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-propoxy)-phenyl]-amin
  • Auf eine analoge Art wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde {2-[2-(4-Chlorphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-[4-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-propoxy)-phenyl]-amin 18 als ein hellgelber Feststoff erhalten. Ausbeute 16 %.
    MS:M = 436,3 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2,36 (m, 2H), 3,87 (t, 2H), 3,96 (br, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,61 (t, 2H), 6,64 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,43-7,47 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,69 (s, 1H).
  • Beispiel 19:
  • 2-[2-(4-Trifluormethyl phenyl-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure [4-(3-(1,2,3]triazol-1-yl-propoxy)-phenyl]-amid
  • Auf eine analoge Art wie in Beispiel 11 beschrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde 2-[2-(4-Trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure-[4-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-propoxy)-phenyl]-amid 19 als ein hellgelber Feststoff erhalten. Ausbeute 13 %.
    MS:M = 484,2 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2,42 (m, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,64 (t, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,56-7,71 (m, 9H), 8,27 (s, 1H), 8,64 (s, 1H).
  • Beispiel 20:
  • 2-[2-(4-Trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure [4-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-propoxy)-phenyl]-amid
  • Auf eine analoge Art wie in Beispiel 11 beschrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde 2-[2-(4-Trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure-[4-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-propoxy)-phenyl]-amid 20 als ein hellgelber Feststoff erhalten. Ausbeute 99 %.
    MS:M = 500,2 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, [D6]-DMSO): δ = 2,28 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,57 (t, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,67-7,74 (m, 4H), 7,90 (d, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 10,06 (s, 1H).
  • Beispiel 21:
  • 2-[2-(4-Trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amid
  • Auf eine analoge Art wie in Beispiel 11 beschrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde 2-[2-(4-Trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure [4-(4-[1,2,3]triazol-l-ylbutyl)-phenyl]-amid 21 als ein hellgelber Feststoff erhalten. Ausbeute 57 %.
    MS:M = 498,2 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,65 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 4,40 (t, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,57-7,62 (m, 5H), 7,70 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,69 (s, 1H).
  • Beispiel 22:
  • 2-[2-(4-Trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäuremethyl-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amid
  • Auf eine analoge Art wie in Beispiel 12 beschrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde 2-[2-(4-Trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure-methyl-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amid 22 als ein hellgelber Feststoff erhalten. Ausbeute 55 %.
    MS:M = 512,5 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,67 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,69 (t, 2H), 3,46 (s, 3H), 4,42 (t, 2H), 6,66 (br, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,14-7,22 (m, 6H), 7,43 (d, 1H), 7,48-7,52 (m, 3H), 7,71 (s, 1H).
  • Beispiel 23:
  • 2-[2-(4-Trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure-methyl-[4-(3-(1,2,3]triazol-1-yl-propoxy)-phenyl]-amid
  • Auf eine analoge Art wie in Beispiel 12 beschrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde 2-[2-(4-Trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure-methyl-[4-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-propoxy)-phenyl]-amid 23 als ein hellgelber Feststoff erhalten. Ausbeute 45 %.
    MS:M = 514,4 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2,45 (t, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,99 (s, 2H), 4,65 (t, 2H), 6,63 (br, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,42-7,50 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,72 (s, 1H).
  • Beispiel 24:
  • {2-(2-(2-Fluor-4-trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin
  • Auf eine analoge Art wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde {2-[2-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin 24 als ein hellgelber Feststoff erhalten. Ausbeute 6 %.
    MS:M = 484,3 (ESI-)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,61 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 4,10 (br, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,38 (t, 2H), 6,61 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,43-7,68 (m, 6H).
  • Beispiel 25:
  • {2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin
  • Auf eine analoge Art wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde {2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin 25 als ein hellgelber Feststoff erhalten. Ausbeute 13 %; Schmelzpunkt 76,8-78,8 °C.
    MS:M = 468,3 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,59 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 4,08 (br, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,38 (t, 2H), 6,61 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,33-7,52 (m, 5H), 7,59 (s, 2H), 7,69 (s, 1H).
  • Beispiel 26:
  • [4-(4-[1‚2,3]Triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-{2-[2-(3-trifluormethyl-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmθthyl)-amin
  • Auf eine analoge Art wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde [4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-{2-[2-(3-trifluormethyl-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-am in 26 als ein hellgelber Feststoff erhalten. Ausbeute 19 %.
    MS:M = 486,4 (API +)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,59 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,38 (t, 2H), 6,61 (d, 2H), 6,95-6,99 (m, 3H), 7,48-7,60 (m, 5H), 7,69 (d, 2H), 7,75 (s, 1H).
  • Beispiel 27:
  • {2-[2-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin
  • Auf eine analoge Art wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde {2-[2-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin 27 als ein hellgelber Feststoff erhalten. Ausbeute 21 %; Schmelzpunkt 109-111 °C.
    MS:M = 486,3 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,61 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,38 (t, 2H), 6,61 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,68-7,78 (m, 3H).
  • Beispiel 28:
  • [4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-{2-[2-(3-trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin
  • Auf eine analoge Art wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde [4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-{2-[2-(3-trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin 28 als ein hellgelber Feststoff erhalten. Ausbeute 19 %; Schmelzpunkt 91-93 °C.
    MS:M = 484,4 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,61 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 4,10 (br, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,38 (t, 2H), 6,61 (d, 2H), 6,90-6,98 (m, 3H), 7,19 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,39-7,52 (m, 5H), 7,68 (s, 1H)
  • Beispiel 29:
  • 2-[2-(2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol-5-yl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure-[4-(4-(1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amid
  • Auf eine analoge Art wie in Beispiel 11 beschrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde 2-[2-(2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol-5-yl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amid 29 als ein hellgelber Feststoff erhalten. Ausbeute 10 %.
    MS:M = 493,06 (ESI)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,68 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 4,43 (t, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,10-7,20 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,60-7,80 (m, 4H), 7,80 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,72 (s, 1H).
  • Beispiel 30:
  • 2-[2-(2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol-5-yl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure-methyl-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amid
  • Auf eine analoge Art wie in Beispiel 12 beschrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde 2-[2-(2,2-Difluorbenzo[1,3)dioxol-5-yl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäuremethyl-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amid 30 als hellgelber Feststoff erhalten. Ausbeute 61 %.
    MS:M = 507,2 (ESI)
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,68 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,47 (s, 3H), 4,42 (t, 2H), 6,30-7,75 (m, 12H).
  • Beispiel 31:
  • 2-[2-(4-Difluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amid
  • Auf eine analoge Art wie in Beispiel 11 beschrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde 2-[2-(4-Difluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amid 31 als ein hellgelber Feststoff erhalten. Ausbeute 3 %.
    MS:M = 479,2 (ESI)
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,72 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,69 (t, 2H), 4,42 (t, 2H), 6,3-8,8 ppm (m, 13H).
  • Beispiel 32:
  • 2-[2-(4-Difluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure-methyl-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amid
  • Auf eine analoge Art, wie in Beispiel 12 beschrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde 2-[2-(4-Difluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure-methyl-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amid 32 als ein hellgelber Feststoff erhalten. Ausbeute 42 %.
    MS:M = 493,3 (ESI)
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,68 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,69 (t, 2H), 3,46 (s, 3H), 4,42 (t, 2H), 6,3-8,8 ppm (aromatisch, Vinyl, 13H).
  • Beispiel 33:
  • [4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-{2-[(E)-2-(4-trifluormethan-sulfinyl-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin
  • In eine eiskalte Lösung von [4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-carbaminsäure-tert-butylester (188 mg, 0,06 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde Natriumhydrid (16,5 mg, 0,65 mmol) gegeben und das Gemisch wurde für 30 min gerührt. Nach Zugabe von 4-Chlormethyl-2-[2-(4-trifluormethansulfinyl-phenyl)-vinyl]-oxazol (200 mg, 0,6 mmol) wurde das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann mit 40 ml Ammoniumchloridlösung gemischt, sorgfältig extrahiert mit Ethylacetat und der Extrakt getrocknet und eingedampft. Blitzsäulenchromatographie (Ethylacetat/Heptan 2:1) ergab 105 mg (29 %) [4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-{2-[(E)-2-(4-trifluormethansulfinyl-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-carbaminsäure-tert-butylester als öligen Rückstand.
    MS:M = 616,2 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,44 (s, 9H), 1,65 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 4,39 (t, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,48 (s, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,81 (d, 2H).
  • Eine Lösung von [4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-{2-[(E)-2-(4-trifluormethansulfinyl-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-carbaminsäure-tert-butylester (100 mg, 0,16 mmol) in Dichlormethan (3 ml) und Trifluoressigsäure (3 ml) wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser gequencht, neutralisiert mit Natriumcarbonat und die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Kristallisation aus Ether ergab 82 mg (98 %) [4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-butyl)-phenyl-{2-[(E)-2-(4-trifluormethansulfinyl-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin 33 als einen gebrochen-weißen Feststoff, der bei 121-124 °C schmilzt.
    MS:M = 516,1 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,60 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,39 (t, 2H), 6,62 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,81 (d, 2H).
  • Beispiel 34:
  • {2-[2-(2,4-Difluorphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin
  • Auf eine analoge Art wie in Beispiel 33 beschrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde {2-[2-(2,4-Difluorphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-carbaminsäure-tert-butylester als ein hellgelber Feststoff erhalten. Ausbeute 66 %.
    MS:M = 536,3 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,44 (s, 9H), 1,64 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,62 (d, 2H), 4,38 (t, 2H), 4,73 (s, 2H), 6,86-6,97 (m, 3H), 7,08 (m, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,48-7,54 (m, 4H), 7,69 (s, 1H).
  • Auf eine analoge Art, wie in Beispiel 33 beschrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde {2-[2-(2,4-Difluorphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin 34 als ein hellgelber Feststoff erhalten. Ausbeute 98 %.
    MS:M = 436,3 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,60 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 4,09 (br, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,38 (t, 2H), 6,61 (d, 2H), 6,84-6,98 (m, 5H), 7,48-7,57 (m, 4H), 7,68 (s, 1H).
  • Beispiel 35:
  • {2-[2-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin
  • Auf eine analoge Art wie in Beispiel 33 beschrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde {2-[2-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-carbaminsäure-tert-butylester als ein hellgelber Feststoff erhalten. Ausbeute 82%.
    MS:M = 552,3 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,44 (s, 9H), 1,63 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 4,38 (t, 2H), 4,72 (s, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,07-7,22 (m, 6H), 7,46-7,54 (m, 4H), 7,69 (s, 1H)
  • Auf eine analoge Art wie in Beispiel 33 beschrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde {2-[2-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin 35 als ein hellgelber Feststoff erhalten. Ausbeute 77 %.
    MS:M = 452,3 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,60 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 4,09 (br, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,37 (t, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,12-7,17 (m, 2H), 7,45-7,57 (m, 4H), 7,68 (s, 1H)
  • Beispiel 36:
  • [4-(2-[1,2,3]Triazol-1-yl-ethoxymethyl)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin
  • Auf eine analoge Art, wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde [4-(2-[1,2,3]Triazol-1-yl-ethoxymethyl)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethoxy-phenyl)- vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin 36 als ein hellgelber Feststoff erhalten. Ausbeute 15 %.
    MS:M = 486,2 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3,80 (t, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,56 (t, 2H), 6,24 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,46-7,55 (m, 4H), 7,68 (s, 2H).
  • Beispiel 37:
  • [4-(2-[1,2,3]Triazol-1-yl-ethoxymethyl)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethyl-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin
  • Auf eine analoge Art wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde [4-(2-[1,2,3]Triazol-1-yl-ethoxymethyl)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethyl-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin 37 als ein hellgelber Feststoff erhalten. Ausbeute 12 %.
    Ausbeute 12 %
    MS:M = 357,2 (API +)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3,80 (t, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,56 (t, 2H), 6,24 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,60-7,66 (m, 4H), 7,69 (s, 2H)
  • Beispiel 38:
  • [4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-but-1-enyl)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethansulfinyl-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin
  • Eine Lösung von [4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-but-1-enyl)-phenyl]-carbaminsäure-tert-butylester (0,157 g, 0,5 mmol) in N,N-Dimethylformamid (4 ml) wurde mit Natriumhydrid (0,014 g, 0,5 mmol) behandelt und für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 4-Chlormethyl-2-[2-(4-trifluormethansulfinyl-phenyl)-vinyl]-oxazol (0,168 g, 0,5 mmol) und Rühren für 12 h wurde die Reaktion gequencht durch Zugabe einer gesättigten NH4Cl-Lösung (8 ml). Extraktion mit Ethylacetat (3 × 10 ml), Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Konzentration im Vakuum ergibt rohen [4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-but-1-enyl)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethansulfinyl-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-carbaminsäure-tert-butylester (0,28 g), der im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Der rohe Carbaminsäureester wurde in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure/Dichlormethan (1:1, 28 ml) für 2 h gerührt. Wasser (50 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde neutralisiert durch vorsichtige Zugabe von Natriumcarbonat. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und konzentriert. Reinigung wurde erreicht durch Blitzsäulenchromatographie (Ethylacetat/Heptan 4:1) und Waschen mit Methanol, wobei sich [4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-but-1-enyl)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethansulfinyl-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin 38 als gelber Feststoff ergibt (25 mg, 10 %).
    MS:M = 514,0 (ESI+)
  • Referenzliste
    • Ansel, H., et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6. Ausgabe, (1995) S. 196 und 1456-1457
    • Baselga, J., and Hammond, L.A., Oncology 63 (2002) 6-16
    • Chan, A.C., and Shaw, A.S., Curr. Opin. Immunol. 8 (1996) 394-401
    • EP 1 270 571
    • Larsen, et al., Ann. Reports in Med. Chem. Kap. 13 (1989)
    • Ranson, M., und Sliwkowski, M.X., Oncology 63 (2002) 17-24
    • Wilks et al., Progress in Growth Factor Research 97 (1990) 2
    • WO 01/77107
    • WO 98/03505
    • Whright, C., et al., Br. J. Cancer 65 (1992) 118-121
    • Yarden, Y., und Ullrich, A., Annu. Rev. Biochem. 57 (1988) 443-478

Claims (20)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 00740001
    Formel (I), worin R1 Halogen; -O-Alkyl; -S-Alkyl; -S(O)-Alkyl; -S(O)2-Alkyl -N-Alkyl; oder Alkyl ist, wobei alle Alkylgruppen optional einfach oder mehrfach substituiert sind mit Halogen; und R2 Wasserstoff; oder Halogen ist; oder R1 und R2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden; und R3 Wasserstoff ist; oder falls R1 und R2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, R3 Wasserstoff; oder Halogen ist; R4 Wasserstoff; oder Alkyl ist; V -CH2; oder -C(O)- ist; W -CH2- oder eine direkte Bindung ist; X -NH-, -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, S(O)2NH-, -CH=CH- oder –CH2- ist; Y -(CH2)n ist; und n 1, 2 oder 3 ist; und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Halogen; -O-Alkyl; -S-Alkyl-; oder Alkyl ist, wobei alle Alkylgruppen optional einfach oder mehrfach substituiert sind mit Halogen; und R2, R3 jeweils Wasserstoff sind; und R4 Wasserstoff; oder Methyl ist; V -CH2- ist; und -W-X-Y- -(CH2)4 ist; und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
  3. Verbindungen nach Anspruch 2 [4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-{2-[2-(4- trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin; [4-(4-[1‚2,3]Triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethylphenyl)- vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin; Methyl-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-y1-butyl)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl]-amin; {2-[2-(4-Difluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin; {2-[2-(4-Chlorphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin; [4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin; Methyl-[4-(4-[1,2,3]triazol-l-yl-butyl)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin; {2-[2-(4-Chlorphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-methyl-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin; [4-(4-[1,2,3]-Triazol-l-yl-butyl)-phenyl]-{2-[2-(3-trifluormethylphenyl)-vinyl]oxazol-4-ylmethyl}-amin; [4-(4-[1,2,3]Triazol-l-yl-butyl)-phenyl]-{2-[2-(3-trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Halogen; -O-Alkyl; oder Alkyl ist, wobei alle Alkylgruppen optional einfach oder mehrfach substituiert sind mit Halogen; und R2 Halogen ist; R3 Wasserstoff ist; und R4 Wasserstoff; oder Methyl ist; V -CH2- ist; und -W-X-Y -(CH2)4- ist; und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
  5. Verbindungen nach Anspruch 4 {2-[2-(2-Fluor-4-trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin; {2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-[4-(4- [1,2,3]triazol-1-yl-butyl)phenyl]-amin; {2-[2-(4-Fluor-2-trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin; {2-[(E)-2-(2,4-Difluorphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin; {2-[(E)-2-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 und R2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden; und R3 Wasserstoff; oder Halogen ist; R4 Wasserstoff; oder Methyl ist; V -CH2- ist; und -W-X-Y -(CH2)4- ist; und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
  7. - Verbindungen nach Anspruch 6 [2-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-vinyl)-oxazol-4-ylmethyl]-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin; {2-[2-(2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol-5-yl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin; [2-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-vinyl)-oxazol-4-ylmethyl]-methyl-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amin.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Halogen; -O-Alkyl; -S-Alkyl; oder Alkyl ist, wobei alle Alkylgruppen optional einfach oder mehrfach substituiert sind mit Halogen; und R2, R3 jeweils Wasserstoff sind; und R4 Wasserstoff; oder Methyl ist; V -C(O)- ist; und -W-X-Y -(C H2)4- ist; und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
  9. Verbindungen nach Anspruch 8 2-[2-(4-Trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amid; 2-[2-(4-Trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure-methyl-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amid; 2-[2-(4-Trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amid; 2-[2-(4-Trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure-methyl-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amid; 2-[(E)-2-(4-Difluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amid; 2-[(E)-2-(4-Difluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure-methyl-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amid.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Halogen; -O-Alkyl; oder Alkyl ist, wobei alle Alkylgruppen optional einfach oder mehrfach substituiert sind mit Halogen; und R2 Halogen ist; R3 Wasserstoff ist; und R4 Wasserstoff; oder Methyl ist; V -C(O)- ist; und -W-X-Y- -(CH2)4- ist; und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 und R2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden; und R3 Wasserstoff; oder Halogen ist; R4 Wasserstoff; oder Methyl ist; V -C(O)- ist; und -W-X-Y- -(CH2)4 ist; und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
  12. Verbindungen nach Anspruch 11 2-[(E)-2-(2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol-5-yl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure-methyl-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amid; 2-[(E)-2-(2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol-5-yl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-amid.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Halogen; -O-Alkyl; -S-Alkyl; -S(O)-Alkyl; -S(O)2-Alkyl -N-Alkyl; oder Alkyl ist, wobei alle Alkylgruppen optional einfach oder mehrfach substituiert sind mit Halogen; und R2 Wasserstoff; oder Halogen ist; und R3 Wasserstoff ist; R4 Wasserstoff; oder Methyl ist; und V -CH2- oder -C(O)- ist; und -W-X-Y- -O-(CH2)3-; -C(O)-(CH2)3-; -S-(CH2)3-; -S(O)2-(CH2)3-; -S(O)-(CH2)3-; -S(O)2-NH-(CH2)2-; -NH-C(O)-(CH2)2-; -C(O)-NH-(CH2)2-; -CH2-NH-(CH2)2-; -CH=CH-(CH2)2-oder –CH2-CH=CH-CH2- ist; und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
  14. Verbindungen nach Anspruch 13 [4-(3-[1‚2,3]Triazol-1-yl-propoxy)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethylphenyl)- vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin; Methyl-[4-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-propoxy)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin; [4-(3-[1,2,3]Triazol-1-yl-propoxy)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin; [4-(3-[1,2,3]Triazol-1-yl-propoxy)-phenyl]-{2-[2-(4- trifluormethylsulfanylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin; {2-[2-(4-Chlorphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-[4-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-propoxy)-phenyl]-amin; 2-[2-(4-Trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure-[4-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-propoxy)-phenyl]-amid; 2-[2-(4-Trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure-[4-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-propoxy)-phenyl]-amid; 2-[2-(4-Trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-carbonsäure-methyl-[4-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-propoxy)-phenyl]-amid; [4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-but-1-enyl)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethansulfinylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl]-amin.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 und R2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden; und worin R3 Wasserstoff; oder Halogen ist; R4 Wasserstoff; oder Methyl ist; V -CH2-; oder -C(O)- ist; und -W-X-Y- -O-(CH2)3-; -C(O)-(CH2)3-; -S-(CH2)3-; -S(O)2-(CH2)3-; -S(O)-(CH2)3-; S(O)2-NH-(CH2)2-; -NH-C(O)-(CH2)2-; -C(O)-NH-(CH2)2-; -CH2-NH-(CH2)2-; -CH=CH-(CH2)2oder –CH2-CH=CH-CH2- ist; und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
  16. Verbindungen nach Anspruch 15 (4-(2-[1‚2,3]Triazol-1-yl-ethoxymethyl)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin; [4-(2-[1,2,3]Triazol-1-yl-ethoxymethyl)-phenyl]-{2-[2-(4-trifluormethylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl}-amin; [4-(4-[1,2,3]Triazol-1-yl-butyl)-phenyl]-{2-[(E)-2-(4-trifluormethansulfinylphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethyl]-amin.
  17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin 1. eine Verbindung der Formel (VI)
    Figure 00830001
    (Formel VI), worin W, X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird mit 1a) einer Verbindung der Formel (VII)
    Figure 00830002
    Formel (VII) worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben, worin V –C(O)- ist und R4 Wasserstoff ist; oder 1b) die Verbindung der Formel (VI) umgesetzt wird mit einer Verbindung der Formel (V),
    Figure 00830003
    Formel (V), worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben, worin V –CH2- ist und R4 Wasserstoff ist; und 2. gegebenenfalls die Verbindung, die in 1a) erhalten wird, weiter umgesetzt wird mit einem geeigneten Alkylhalogenid und die Verbindung, die in 1b) erhalten wird, weiterhin umgesetzt wird mit einem geeigneten Aldehyd, um die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu ergeben, worin R4 Alkyl ist; 3. die Verbindung der Formel (I), erhalten aus 1a), 1b) oder 2, isoliert wird aus ihrem Reaktionsgemisch; und 4. gegebenenfalls übergeführt wird in ein pharmazeutisch verträgliches Salz.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsmitteln.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 18 zur Inhibierung von Tumorwachstum.
  20. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung entsprechender Medikamente zur Inhibierung von Tumorwachstum.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN112920133B (zh) * 2021-01-29 2022-09-16 中国医科大学 (e)-4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)噁唑类化合物及其制备方法与用途

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6211215B1 (en) * 1996-07-19 2001-04-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use
PE20011178A1 (es) * 2000-04-07 2001-11-19 Takeda Chemical Industries Ltd Compuestos heterociclicos y su produccion

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