KR20090081020A - Ｋｓｐ 억제제로서의 치환된 피라졸 및 트리아졸 화합물 - Google Patents
Ｋｓｐ 억제제로서의 치환된 피라졸 및 트리아졸 화합물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 새로운 치환된 피라졸 및 트리아졸 화합물, 및 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물, 그 유도체와 제약상 허용되는 담체와의 조성물, 및 이의 용도를 개시한다.
<화학식 I>
KSP 억제제, 치환된 피라졸, 트리아졸
Description
관련 출원의 교차-참조
본 출원은 35 U.S.C. §119(e) 하에서 2006년 11월 13일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 60/858,964에 대한 이점을 청구하며, 이는 본원에 그 전문이 참고로 포함된다.
본 발명은 일반적으로 치환된 피라졸 및 트리아졸 화합물, 및 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물과 제약상 허용되는 담체의 조성물, 상기 화합물의 용도, 이들의 제법 및 관련 중간체에 관한 것이다.
키네신이란, 미세소관에 결합하고 기계적인 힘을 생성하기 위해 아데노신 트리포스페이트를 사용하는 모터 단백질이다. 키네신은 약 350개의 아미노산 잔기를 갖는 모터 도메인을 특징으로 한다. 몇몇 키네신 모터 도메인의 결정 구조가 분석되었다.
현재, 약 100가지의 키네신-관련 단백질 (KRP)이 확인되어 있다. 키네신은 세포기관 및 소낭의 수송, 및 소포체의 유지를 비롯한 다양한 세포 생물학적 과정에 포함된다. 몇몇의 KRP는 방추체의 미세소관과 상호작용하거나 또는 염색체와 직접 상호작용하고, 세포 주기의 유사분열 단계 동안 주요 역할을 수행하는 것으로 나타난다. 이러한 유사분열 KRP는 암 치료제의 개발을 위해 특히 흥미롭다.
키네신 스핀들(spindle) 단백질 (KSP) (Eg5, HsEg5, KNSL1 또는 KIF11로서도 공지됨)은, 방추체에 편재되고 양극성 방추체의 형성 및/또는 기능에 요구되는 것으로 공지된 몇몇 키네신-유사 모터 단백질 중 하나이다.
1995년에는, KSP의 C 말단에 대한 항체를 사용하여 KSP를 고갈시키면, 일성상체 미세소관열이 사용되어 유사분열 중의 HeLa 세포를 정지시키는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Blangy et al., Cell 83:1159-1169, 1995]). bimC 및 cut7 유전자 (KSP의 상동체인 것으로 여겨짐)에서의 돌연변이는 아스페르길루스 니둘란스(Aspergillus nidulans) (문헌 [Enos, A.P., and N.R. Morris, Cell 60:1019-1027, 1990) 및 시조사카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe) (문헌 [Hagan, I., and M. Yanagida, Nature 347:563-566, 1990])에서 중심체 분리가 이루어지지 않도록 한다. ATRA (모든 트랜스-레티노산)로의 세포 처리 (이는 단백질 수준의 KSP 발현을 감소시킴), 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 사용한 KSP 고갈은, KSP가 모든 트랜스-레티노산의 항증식성 활동에 포함될 수 있다는 것을 나타내는 DAN-G 췌장 암종 세포에서 유의한 성장 억제를 나타냈다 (문헌 [Kaiser, A., et al., J. Biol. Chem. 274, 18925-18931, 1999]). 흥미롭게는, 제노퍼스 라비스 오로라(Xenopus laevis Aurora)-관련 단백질 키나제 pEg2는 XlEg5와 연관되고 이를 인산화시키는 것으로 나타났다 (문헌 [Giet, R., et al., J. Biol. Chem. 274:15005-15013, 1999]). 오로라-관련 키나제의 잠재적인 기질은 암 약물 개발을 위해 특히 흥미롭다. 예를 들어, 오로라 1 및 2 키나제는 단백질 및 RNA 수준에서 과발현되고, 유전자는 결장 암 환자에서 증폭된다.
KSP를 위한 제1 세포 침투성 소분자 억제제인 "일성상체"는, 탁산 및 빈카 알칼로이드와 같은 통상의 화학요법제와 같이 미세소관 중합에 영향을 미치지 않으면서도, 단극성 스핀들을 사용하여 세포를 정지시키는 것으로 나타났다 (문헌 [Mayer, T.U., et al., Science 286:971-974, 1999]). 일성상체는 표현형-기준의 스크리닝에서 억제제로서 확인되었고, 이는 상기 화합물이 항암 약물의 개발을 위한 지표로서 작용할 수 있다는 것을 제안하였다. 상기 억제는 아데노신 트리포스페이트와 관련하여 경쟁적이지 않고 신속 가역적인 것으로 측정되었다 (문헌 [DeBonis, S., et al., Biochemistry, 42:338-349, 2003; Kapoor, T.M., et al., J. Cell Biol., 150:975-988, 2000]).
개선된 화학요법의 중요성의 관점에서, KSP 및 KSP-관련 단백질의 효과적인 생체내 억제제인 KSP 억제제에 대한 필요가 존재한다.
<발명의 요약>
한 실시양태에서, 본 발명은 치환된 피라졸 및 트리아졸 화합물, 및 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물, 이들의 제법, 제약 조성물, 및 KSP 매개 질환의 치료를 위한 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 하기 화학식 I로 나타낸다:
상기 식 중,
R1은 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 -L1-A1로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 L1은 -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고, A1은 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬 및 NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R3 및 R4는 이들에 결합된 원자와 함께 합쳐져 5 내지 7원의 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 여기서 임의로 하나의 추가 고리 원자는 O, S 또는 NR11로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 CR5 또는 N이고;
R5는 수소, 할로, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 이들 모두는 -(R10)m으로 임의로 치환될 수 있고, 이때 R10은 본원에 정의된 바와 같고, m은 1, 2, 3 또는 4이고, 각각의 R10은 m이 2, 3 또는 4일 때 동일하거나 상이할 수 있고;
R7은 -L2-A2이고, 여기서 L2는 C1-C5 알킬렌이고, A2는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단 R7은 X에 부착되지 않고;
R8은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 수소, 히드록시, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R8 및 R9는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 합쳐져 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R10은 시아노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, -CF3, 알콕시, 치환된 알콕시, 할로 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, -SO2알킬 및 -SO2치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
A. 본 발명의 화합물
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 포함한다:
<화학식 I>
상기 식 중,
R1은 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 -L1-A1로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 L1은 -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고, A1은 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬 및 NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R3 및 R4는 이들에 결합된 원자와 함께 합쳐져 5 내지 7원의 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 여기서 임의로 (R3 및 R4가 부착된 질소 헤테로원자 이외의) 하나의 추가 고리 원자는 O, S 또는 NR11로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 CR5 또는 N이고;
R5는 수소, 할로, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 이들 모두는 -(R10)m으로 임의로 치환될 수 있고, 이때 R10은 본원에 정의된 바와 같고, m은 1, 2, 3 또는 4이고, 각각의 R10은 m이 2, 3 또는 4일 때 동일하거나 상이할 수 있고;
R7은 -L2-A2이고, 여기서 L2는 C1-C5 알킬렌이고, A2는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단 R7은 X에 부착되지 않고;
R8은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 수소, 히드록시, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R8 및 R9는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 합쳐져 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R10은 시아노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, -CF3, 알콕시, 치환된 알콕시, 할로 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, -SO2알킬 및 -SO2치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R2는 알킬이다. 한 측면에서, R2는 메틸이다. 또다른 측면에서, R1 및 R2는 메틸이다.
한 실시양태에서, 하기 Ia 내지 Ie의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물이 제공된다.
상기 식 중, R1, R3, R4, X, R6 및 R7은 화학식 I에 정의된 바와 같다.
화학식 I 및 Ia 내지 Ie의 화합물의 일부 실시양태에서, X는 N이다.
화학식 I 및 Ia 내지 Ie의 화합물의 다른 실시양태에서, X는 CR5이다. 일부 측면에서, R5는 수소이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 나타낸다:
상기 식 중,
R1은 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아실아미노, 할로, 질소-함유 헤테로시클로알킬, 치환된 질소-함유 헤테로시클로알킬, 질소-함유 헤테로아릴 및 치환된 질소-함유 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 알킬이고;
A1은 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬 및 NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 A1 및 R4는 이들에 각각 결합된 원자와 함께 합쳐져 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 여기서 임의로 하나의 추가 고리 원자는 O, S 또는 NR11로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 CR5 또는 N이고;
R5는 수소, 할로, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 -L2-A2이고, 여기서 L2는 C1-C5 알킬렌이고, A2는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 수소, 히드록시, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R8 및 R9는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 합쳐져 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고, 각각의 R10은 m이 2, 3 또는 4일 때 동일하거나 상이할 수 있고;
R10은 시아노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, -CF3, 알콕시, 치환된 알콕시, 할로 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, -SO2알킬 및 -SO2치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시양태에서, X는 N이다.
화학식 II의 화합물의 다른 실시양태에서, X는 CR5이다. 일부 측면에서, R5는 수소이다.
한 실시양태에서, 하기 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물이 제공된다.
한 실시양태에서, 하기 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물이 제공된다.
화학식 I, Ia-Ie, II 및 IIa-IIb의 화합물의 한 실시양태에서, R1은 알킬이다. 또다른 실시양태에서, R1은 이소프로필, t-부틸 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, L1은 -CO-이다.
한 실시양태에서, A1은 아릴 또는 치환된 아릴이다. 일부 측면에서, A1은 치환된 또는 비치환된 페닐이다.
한 실시양태에서, A1은 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다. 일부 측면에서, A1은 치환된 또는 비치환된 피리딜이다.
한 실시양태에서, A1은 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이다.
한 실시양태에서, A1은 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬이다. 일부 측면에서, A1은 치환된 또는 비치환된 모르폴리노이다.
한 실시양태에서, A1은 알킬 또는 치환된 알킬이다. 일부 측면에서, A1은 알콕시 또는 히드록시로 치환된 알킬이다.
한 실시양태에서, A1은 1,3-벤조티아디아졸-4-일, t-부톡시, 부톡시, n-부톡시, 시클로헥실, 2,2-디메틸프로폭시, 에톡시, 푸란-3-일, 이속사졸-3-일, 메톡시, 메틸, 2-메틸프로폭시, 페닐, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, n-프로폭시, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피라진-2-일, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 1H-테트라졸-1-일, 2H-테트라졸-2-일, 티아졸-4-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,3-벤조티아디아졸-6-일, 3,3-디히드로벤조[1,2,3]티아디아졸-4-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-6-일, 벤조[1,2,5]티아디아졸, 벤족사디아졸-4-일, 시클로펜틸, 이미다졸-4-일, 인다졸-6-일, 이소옥사졸-5-일, 모르폴린-2-일, 모르폴리노, 티아디아졸-4-일, 피롤리딘-N-일, 피라졸-3-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 옥사졸-4-일, 테트라졸-5-일 또는 피페리딘-N-일이다.
한 실시양태에서, A1은 5-메틸-2H-이미다졸-4-일, 2-아미노티아졸-4-일, 4-t-부틸페닐, 2-클로로페닐, 2-클로로-6-메틸피리드-4-일, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 6-클로로피리딘-3-일, 3,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일, 2,4-디메틸티아졸-5-일, 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일, 2-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸이속사졸-3-일, 5-메틸이속사졸-4-일, 4-메틸페닐, 1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-5-클로로-1H-피라졸-4-일, 5- 메틸-1H-피라졸-3-일, 6-메틸피리딘-3-일, 2-피롤리딘-3-일페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일, 2,5-디메틸옥사졸-4-일, 2-아미노티아졸-4-일, 4-메틸피라졸-5-일, 3-트리플루오로메틸피라졸-4-일, 2-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-5-일, 4-클로로-1,3-디메틸피라졸로[3,4]피리딘 및 1-메틸벤즈이미다졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된, 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이다.
한 실시양태에서, A1은 3-[(아미노아세틸)아미노]시클로헥실, 1-메틸피페라진-4-일, 3-(2-아미노에틸술포닐아미노)시클로헥실, 1-메틸카르보닐피페리딘-4-일, 1-메톡시카르보닐피페리딘-4-일, 퀴누클리딘-3-일, 2-옥소피롤리딘-5-일, 2-옥소피롤리딘-4-일, 2-옥소-디히드로푸란-5-일, 2-옥소티아졸리딘-4-일 및 3-히드록시피롤리딘-5-일로 이루어진 군으로부터 선택된, 치환된 헤테로시클릭 또는 시클로알킬이다.
한 실시양태에서, A1은 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일이다.
한 실시양태에서, A1은 3-아미노-2-옥소-1(2H)-피리디닐메틸, 시아노메틸, (N,N-디메틸아미노)메틸, 에톡시메틸, p-플루오로페녹시메틸, 히드록시메틸, 1H-이미다졸-1-일메틸, 메톡시메틸, (N-메틸아미노)메틸, 메틸술포닐메틸, (5-메틸-1H-테트라졸-1-일)메틸, (5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸, 모르폴린-4-일메틸, 1H-피라졸-1-일메틸, 1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸, 2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸, 2H-1,2,4-트리아졸-2-일메틸, 4H-1,2,4-트리아졸-4-일메틸, 1H-테트라졸-1-일메틸, 1H-테트라졸-5-일메틸, 2H-테트라졸-2-일메틸, 이미다 졸-4-일메틸, 1-메틸피라졸-3-일메틸, 피페리딘-4-일메틸, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노에틸 및 2-옥소-3-아미노피롤리딘-1-일메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환된 알킬이다.
한 실시양태에서, A1은 NR8R9이다.
한 실시양태에서, R8은 수소이다.
한 실시양태에서, R8 및 R9는 수소이다.
한 실시양태에서, R8 및 R9는 알킬이다. 일부 측면에서, R8 및 R9는 메틸이다.
한 실시양태에서 R9는 알킬, 치환된 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 측면에서, R9는 메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 푸란-2-일메틸, 2-히드록시에틸, 시클로프로필 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R9는 아릴 또는 치환된 아릴이다. 일부 측면에서, R9는 4-시아노페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,3,5-트리플루오로페닐, 3,5-디니트로페닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R9는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다. 일부 측면 에서, R9는 티오펜-2-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일 및 2,6-디클로로피리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R9는 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬기이다. 일부 측면에서, R9는 테트라히드로피란-4-일 또는 4-(에톡시카르보닐)피페리딘-4-일이다.
한 실시양태에서, R9는 히드록시이다.
한 실시양태에서, R8 및 R9는 이에 결합된 질소 원자와 함께 고리화되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭을 형성한다. 일부 측면에서, -NR8R9는 티아모르폴린-N-일, 1,1-디옥소티아모르폴린-N-일, 1-옥소티아모르폴린-1-일, 2-(아미노메틸렌)피롤리딘-N-일, 2-(메톡시카르보닐)피롤리딘-N-일, 2,6-디메틸모르폴린-N-일, 3-히드록시피페리딘-N-일, 3-히드록시피롤리딘-N-일, 4-(부틸술포닐)피페라진-N-일, 4-(시클로프로필술포닐)피페라진-N-일, 4-(디메틸아미노)피페리딘-N-일, 4-(에톡시카르보닐)피페라진-N-일, 4-(에틸술포닐)피페라진-N-일, 4-(이소프로필술포닐)피페라진-N-일, 4-(메틸카르보닐)피페라진-N-일, 4-(메틸술포닐)피페리딘-N-일, 4-(메틸술포닐)피페라진-N-일, 4-(모르폴린-N-일)피페리딘-N-일, 4-(피페리딘-N-일)피페리딘-N-일, 4-(프로필술포닐)피페라진-N-일, 4-시클로헥실피페라진-N-일, 4-히드록시피페리딘-N-일, 4-이소프로필피페라진-4-일, 4-메틸피페리딘-N-일, 이속 사졸리딘-2-일, 모르폴린-N-일, 피페라진-N-일, 피페리딘-N-일, 2-(히드라지노카르보닐)피롤리딘-N-일 및 피롤리딘-N-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R4는 치환된 알킬이다. 일부 측면에서, R4는 아미노, 치환된 아미노, 할로, 알콕시, 치환된 알콕시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 수소, 피페리딘-4-일, -(CH2)2-NH2, -CH2-아제티딘-3-일, -CH2-(2,5-디히드로피롤-3-일), -(CH2)3-이미다졸-1-일, -CH2-(1H-이미다졸-4-일), -CH2-피리딘-3-일, -CH2-(2-히드록시피리딘-4-일), -CH2-(6-히드록시피리딘-3-일), -CH2-모르폴린-2-일, -CH2-피롤리딘-3-일, -CH2-(3-플루오로피롤리딘-3-일), -CH2-(3-히드록시피롤리딘-3-일), -CH2-(4-플루오로피롤리딘-3-일), -CH2-(4-히드록시피롤리딘-3-일), -CH2-(2-히드록시메틸피롤리딘-3-일), -CH2-피페리딘-3-일, -CH2-[1H-(1,2,3-트리아졸-4-일)], -CH2CH(NH2)CH2OH, -(CH2)3-OH, -(CH2)3-O(CO)-페닐, -(CH2)3-NH2, -(CH2)3-NHCH3, -(CH2)3-N(CH3)2, -(CH2)3-NHOCH3, -(CH2)3-NHSO2CH3, -(CH2)3NH-(5-시아노피리딘-2-일), -(CH2)3NH-시클로프로필, -(CH2)3NH-시클로부틸, -(CH2)3-(1H-이미다졸-2-일), -(CH2)3-(2-히드록시에틸피페리딘-1-일), -(CH2)3NH(2-히드록시메틸페닐), -(CH2)3NH-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일), -(CH2)3NHCH2-시클 로프로필, -(CH2)3NHCH2-{5-(피리딘-3-일옥시)-1H-인다졸-3-일}, -(CH2)3NHCH2-(5-메톡시-1H-인다졸-3-일), -(CH2)3NHCH2-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일), -CH2CHOHCH2NH2, -CH2CH(CH2OH)CH2NH2, -CH2C(CH3)2CH2-N(CH3)2, -CH2C(CH3)2CH2-(4-메틸피페라진-1-일), -(CH2)2C(O)NH2, -(CH2)2CH(NH2)C(O)NH2, -(CH2)2CH(NH2)C(O)OH, -(CH2)2CH(NH2)CH2C(O)NH2, -(CH2)2CH(NH2)CH2OH, -(CH2)2CH(NH2)CH3, -(CH2)3NHC(O)CH2NH2, -(CH2)3NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2CHFCH2NH2, -(CH2)2NHC(O)CH2NH2, -(CH2)3-NHCH2CH2OH, -(CH2)3-NHCH2CO2H, -(CH2)3-NHCH2CO2CH2CH3, -(CH2)3-N(CH2CH2OH)2, -(CH2)3-NHCH(CH2OH)2, -(CH2)3CH3, -(CH2)2CH(NH2)CH2OH, -(CH2)2C(CH3)2NH2, -(CH2)2CH(NH2)CH2OCH3, -(CH2)2CH(NH2)CH2F, -CH2CHFCH(NH2)CH2OH 및 -(CH2)2스피로시클로프로필-NH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R4는 -(CH2)3NH2, -(CH2)2CH(CH2OH)NH2, -CH2CH(F)CH2NH2, -CH2-[2-(CH2OH)피롤리딘-3-일], -CH2-[4-(OH)피롤리딘-3-일], -CH2-C(F)(스피로피롤리딘-3-일), -(CH2)2CH(CH2F)NH2, -(CH2)2C(CH3)2NH2, -(CH2)2CH(CH3)NH2 및 -(CH2)CH(CH2OCH3)NH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R3 및 R4, 또는 A1 및 R4는 이들에 각각 결합된 원자와 함께 합쳐져 5 내지 7원의 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬기를 형성한다. 일부 측면에서, 치환된 헤테로시클로알킬은 할로, 알킬, 또는 아미노, 치환된 아미노, 할로, 알콕시, 치환된 알콕시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 알킬로 치환된다. 일부 측면에서, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬기는
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R6은 아릴 또는 치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R6은 페닐, 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐 및 2,3,5-트리플루오로페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R6은 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다.
한 실시양태에서, R6은 페닐, 3-브로모페닐, 2-플루오로-5-클로로페닐, 2-클로로-5-플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-시아노페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸페닐, 피라진-2-일, 피리딘-2-일, 티아졸-2-일, 2-트리플루오로메틸페닐 및 3-트리플루오로메틸페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R6은 5-클로로-2-플루오로페닐, 2-플루오로-5-클로로페닐, 3,5-디플루오로페닐 및 3,5-디클로로페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, A2는 페닐, 6-아미노피리딘-2-일, 3-클로로페닐, 3-시아노페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-히드록시페닐, 3-메톡시페닐, 1-(5-메틸)-이속사졸-3-일, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 테트라히드로피란-4-일, 티아졸-4-일 및 5-트리플루오로메틸푸란-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, A2는 3-브로모페닐 또는 3-트리플루오로메틸페닐이다.
한 실시양태에서, L2는 메틸렌이고, A2는 페닐, 3-플루오로페닐 또는 3-히드록시페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 측면에서, R7은 벤질이다.
한 실시양태에서, R1은 t-부틸이고, L2는 메틸렌이고, A2는 페닐이고, R6은 페닐 또는 치환된 페닐이다.
또다른 실시양태에서, R1은 t-부틸이고, L2는 메틸렌이고, A2는 페닐이고, R6은 1 또는 2개의 할로 치환기, 예컨대 클로로 또는 플루오로로 치환된 페닐이다.
한 실시양태에서, R1은 t-부틸이고, R2는 수소이고, L2는 메틸렌이고, A2는 페닐이고, R4는 치환된 알킬이다. 일부 이러한 실시양태에서, R4는 -(CH2)3NH2, -CH2CH(F)CH2NH2, -(CH2)2CH(CH2F)NH2, -(CH2)2CH(CH2OCH3)NH2, -(CH2)2CH(CH3)NH2, -(CH2)2C(CH3)2NH2 또는 -(CH2)2CH(CH2OH)NH2이다.
대표적인 본 발명의 화합물
본 발명의 범주 내의 특정 화합물은 실시예 부분의 표 1에 예시되어 있다.
본 발명의 방법 및 조성물
또한, 화학식 I, Ia-Ie, II 및 IIa-IIb의 화합물 (이의 혼합물 및/또는 염 포함) 및 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 조성물이 제공된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 KSP에 의해 매개된 질환으로부터 고통받는 포유동물 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I, Ia-Ie, II 및 IIa-IIb의 화합물 (이의 혼합물 포함)을 단독으로 또는 다른 항암제와 조합으로 상기 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
B. 정의 및 개요
상기 논의된 바와 같이, 본 발명은 부분적으로 새로운 치환된 피라졸 및 트리아졸 화합물에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어는 특정 실시양태만을 기재하는 목적을 위한 것이고 본 발명의 범주를 제한하지 않는 것으로 이해된다. 본원 및 청구범위에 사용되는 경우 단수 형태는 본문이 달리 명확하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다는 것을 주의해야만 한다. 본 명세서에서 및 하기의 특허청구범위에서, 참조는 하기 의미를 갖는 것으로 정의되어야 하는 다수의 용어로 이루어질 것이다:
본원에 사용되는 바와 같이, "알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자 및 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 1가 포화 지방족 히드로카르빌기를 지칭한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 등과 같은 기로 예시된다.
"치환된 알킬"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치 환된 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, -SO2-알킬 및 -SO2-치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된, 1 내지 3개, 및 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기를 갖는 알킬기를 지칭한다.
"알킬렌"은 바람직하게는 1 내지 5개 및 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖고 직쇄 또는 분지된 2가 포화 지방족 히드로카르빌기를 지칭한다. 상기 용어는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), n-프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 이소-프로필렌 (-CH2CH(CH3)-) 또는 (-CH(CH3)CH2-) 등과 같은 기로 예시된다.
"알콕시"는 기 "알킬-O-"를 지칭하며, 여기에는 예로서 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시 등이 포함된다.
"치환된 알콕시"는 기 "치환된 알킬-O-"를 지칭한다.
"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환된 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환된 알키닐-C(O)- 시클로알킬-C(O)-, 치환된 시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환된 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환된 헤테로아릴-C(O)-, 헤테로시클릭-C(O)- 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)-를 지칭하고, 여기서 상기 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노아실"은 기 -C(O)NRR을 지칭하고, 여기서 각각의 R은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R은 질소 원자와 함께 합쳐져 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이때 상기 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"아실옥시"는 기 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 치환된 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 치환된 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환된 아릴-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환된 시클로알킬-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환된 헤테로아릴-C(O)O-, 헤테로시클릭-C(O)O- 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)O-를 지칭하고, 이때 상기 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"옥시아실" 또는 "카르복실 에스테르"는 기 -C(O)O-알킬, -C(O)O-치환된 알킬, -C(O)O-알케닐, -C(O)O-치환된 알케닐, -C(O)O-알키닐, -C(O)O-치환된 알키닐, -C(O)O-아릴, -C(O)O-치환된 아릴, -C(O)O-시클로알킬, -C(O)O-치환된 시클로알킬, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-치환된 헤테로아릴, -C(O)O-헤테로시클릭 및 -C(O)O-치환된 헤테로시클릭을 지칭하고, 이때 상기 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알 케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖고 1개 이상 및 바람직하게는 1 또는 2개 부위의 알케닐 불포화도를 갖는 알케닐기를 지칭한다. 이러한 기는 비닐, 알릴, 부트-3-엔-1-일 등으로 예시된다.
"치환된 알케닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된, 1 내지 3개의 치환기, 및 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기를 갖는 알케닐기를 지칭하되, 단 임의의 히드록시 치환기는 비닐 (불포화) 탄소 원자에 부착되지 않는다.
"알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 바람직하게는 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖고 1개 이상 및 바람직하게는 1 또는 2개 부위의 알키닐 불포화도를 갖는 알키닐기를 지칭한다.
"치환된 알키닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된, 1 내지 3개의 치환기, 및 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기를 갖는 알키닐기를 지칭하되, 단 임의의 히드록시 치환기는 아세틸렌성 탄소 원자에 부착되지 않는다.
"아미노"는 기 -NH2를 지칭한다.
"시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
"치환된 아미노"는 기 -NR'R"를 지칭하고, 여기서 R' 및 R"는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R' 및 R"는 이들에 결합된 질소와 함께 합쳐져 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하되, 단 R' 및 R"는 둘다 수소가 아니다. R'가 수소이고 R"가 알킬인 경우, 치환된 아미노기는 종종 본원에서 알킬아미노로서 지칭된다. R' 및 R"가 알킬인 경우, 치환된 아미노기는 종종 본원에서 디알킬아미노로서 지칭된다. 일치환된 아미노로 지칭되는 경우, R' 또는 R"는 수소이지만, 둘다 수소는 아닌 것을 의미한다. 이치환된 아미노로 지칭되는 경우, R' 또는 R"는 둘다 수소가 아님을 의미한다.
"아실아미노"는 기 -NRC(O)알킬, -NRC(O)치환된 알킬, -NRC(O)시클로알킬, -NRC(O)치환된 시클로알킬, -NRC(O)알케닐, -NRC(O)치환된 알케닐, -NRC(O)알키닐, -NRC(O)치환된 알키닐, -NRC(O)아릴, -NRC(O)치환된 아릴, -NRC(O)헤테로아릴, -NRC(O)치환된 헤테로아릴, -NRC(O)헤테로시클릭 및 -NRC(O)치환된 헤테로시클릭을 지칭하고, 여기서 R은 수소 또는 알킬이고, 이때 상기 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"니트로"는 기 -NO2를 지칭한다.
"아릴" 또는 "Ar"은 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 고리 (예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖고 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 1가 방향족 카르보시클릭기를 지칭하며, 여기서 상기 축합 고리는 방향족일 수 있거나 또는 방향족이 아닐 수 있되 (예를 들어, 2-벤족사졸리논, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-7-일 등), 단, 부착 지점은 방향족 탄소 원자이다. 바람직한 아릴에는 페닐 및 나프틸이 포함된다.
"치환된 아릴"은 히드록시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 티올, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 헤테로시클릭티오, 치환된 헤테로시클릭티오, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 아미노 술포닐 (NH2-SO2-) 및 치환된 아미노 술포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기, 및 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아릴 기를 지칭한다.
"아릴옥시"는 기 아릴-O-를 지칭하고, 여기에는 예로써 페녹시, 나프톡시 등이 포함된다.
"치환된 아릴옥시"는 치환된 아릴-O- 기를 지칭한다.
"카르복실"은 -COOH 또는 이의 염을 지칭한다.
"시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 단일 또는 다중 시클릭 고리를 갖는 시클릭 알킬기를 지칭하고, 여기에는 예로써 아다마틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등이 포함된다.
"스피로시클로알킬"은 스피로 결합 (고리 중 단지 공통 구성원인 단일 원자만으로 형성된 결합)을 갖고 하기 구조로 예시되는 시클로알킬 고리를 갖는 3 내지 10개의 탄소 원자의 시클릭기를 지칭한다:
"치환된 시클로알킬"은 알킬, 치환된 알킬, 옥소 (=O), 티옥소 (=S), 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아 릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, -SO2-알킬 및 -SO2-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개 치환기를 갖는 시클로알킬기를 지칭한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭하고, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
"히드록시"는 기 -OH를 지칭한다.
"헤테로아릴"은 고리 내에 1 내지 10개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 방향족기를 지칭한다. 이러한 헤테로아릴기는 단일 고리 (예를 들어, 피리디닐 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리 (예를 들어, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있고, 여기서 상기 축합 고리는 방향족일 수 있거나 방향족이 아닐 수 있고/있거나 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않을 수 있되, 단 부착 지점은 방향족 헤테로아릴기의 원자를 통한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴기의 질소 및/또는 황 고리 원자(들)는 임의로 산화되어 N-옥시드 (N→O), 술피닐 또는 술포닐 잔기를 제공한다. 바람직한 헤테로아릴에는 피리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 티오페닐 및 푸라닐이 포함된다.
"치환된 헤테로아릴"은 치환된 아릴에 대해 정의된 치환기의 동일한 기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기를 지칭한다.
"질소-함유 헤테로아릴" 및 "질소-함유의 치환된 헤테로아릴"은 1개 이상의 질소 고리 원자를 포함하고 임의로는 기타 비-질소 헤테로 고리 원자, 예컨대 황, 산소 등을 포함하는, 헤테로아릴기 및 치환된 헤테로아릴기를 지칭한다.
"헤테로아릴옥시"는 기 -O-헤테로아릴을 지칭하고, "치환된 헤테로아릴옥시"는 기 -O-치환된 헤테로아릴을 지칭하고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 고리 내에 1 내지 10개의 탄소 원자 및 질소, 황 또는 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 융합된 가교 및 스피로 고리계를 포함하는 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는, 포화 또는 불포화 (그러나 방향족은 아님) 기를 지칭하며, 여기서 축합 고리계에서 하나 이상의 고리는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있되, 단 부착 지점은 헤테로시클릭 고리를 통한다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릭기의 질소 및/또는 황 원자(들)는 임의로 산화되어 N-옥시드, 술피닐 및 술포닐 잔기를 제공한다.
"치환된 헤테로시클릭" 또는 "치환된 헤테로시클로알킬" 또는 "치환된 헤테로시클릴"은 치환된 시클로알킬에 대해 정의된 바와 동일한 치환기 1 내지 3개로 치환된 헤테로시클릭기를 지칭한다.
헤테로시클릴 및 헤테로아릴의 예에는, 이에 제한되지 않지만, 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디히드로인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아 진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈리미드, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 (티아모르폴리닐로도 지칭됨), 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리딘, 테트라히드로푸라닐 등이 포함된다.
"질소-함유 헤테로시클릭" 및 "질소-함유의 치환된 헤테로시클릭"은 1개 이상의 질소 고리 원자를 포함하고 임의로는 기타 비-질소 헤테로 고리 원자, 예컨대 황, 산소 등을 포함하는, 헤테로시클릭기 및 치환된 헤테로시클릭기를 지칭한다.
"티올"은 기 -SH를 지칭한다.
"알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 기 -S-알킬을 지칭한다.
"치환된 알킬티오" 또는 "치환된 티오알콕시"는 기 -S-치환된 알킬을 지칭한다.
"아릴티오"는 기 -S-아릴를 지칭하고, 여기서 상기 아릴은 상기 정의된 바와 같다.
"치환된 아릴티오"는 기 -S-치환된 아릴을 지칭하고, 여기서 상기 치환된 아릴은 상기 정의된 바와 같다.
"헤테로아릴티오"는 기 -S-헤테로아릴을 지칭하고, 여기서 상기 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같다.
"치환된 헤테로아릴티오"는 기 -S-치환된 헤테로아릴을 지칭하고, 여기서 상기 치환된 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같다.
"헤테로시클릭티오"는 기 -S-헤테로시클릭을 지칭하고, "치환된 헤테로시클릭티오"는 기 -S-치환된 헤테로시클릭을 지칭하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 상기 정의된 바와 같다.
"헤테로시클릴옥시"는 기 헤테로시클릴-O-를 지칭하고, "치환된 헤테로시클릴옥시"는 기 치환된 헤테로시클릴-O-를 지칭하고, 여기서 상기 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴은 상기 정의된 바와 같다.
"시클로알킬티오"는 기 -S-시클로알킬을 지칭하고, "치환된 시클로알킬티오"는 기 -S-치환된 시클로알킬을 지칭하고, 여기서 상기 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬은 상기 정의된 바와 같다.
"생물학적 활성"은 본원에 사용되는 바와 같이 임의의 실시예 12-14에 기술된 하나 이상의 검정법에서 시험되는 경우 및 이의 하나 이상의 실시예에서 정의된 바와 같은 억제 농도를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "제약상 허용되는 염"은 화학식 I, Ia-Ie, II 및 IIa-IIb의 화합물의 무독성 산 염 또는 알칼리 토금속 염을 지칭한다. 이들 염은 화학식 I, Ia-Ie, II 및 IIa-IIb의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안, 또는 각각 적합한 유기산 또는 무기산, 또는 유기 염기 또는 무기 염기와 염기 또는 산 관능기를 개별적으로 반응시킴으로써 동일계내에서 제조될 수 있다. 대표적인 염에는, 이에 제한되지 않지만, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 바이술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페 이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미-술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히트록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 페르술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 상기 작용제, 예컨대 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 펜에틸 브로마이드 등을 사용하여 4급화될 수 있다. 수용성 또는 지용성 또는 수분산성 또는 유분산성 생성물이 이에 따라 얻어진다.
제약상 허용되는 산 부가염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산의 예에는, 무기산, 예컨대 염산, 황산 및 인산, 및 유기산, 예컨대 옥살산, 말레산, 메탄술폰산, 숙신산 및 시트르산이 포함된다. 염기 부가염은 화학식 I, Ia-Ie, II 및 IIa-IIb의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안, 또는 카르복실산 잔기를 적합한 염기, 예컨대 제약상 허용되는 금속 양이온의 히드록시드, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트, 또는 암모니아, 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 개별적으로 반응시킴으로써 동일계내에서 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 염에는, 이에 제한되지 않지 만, 알칼리 및 알칼리 토금속을 기초로 하는 양이온, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등, 뿐만 아니라 암모늄, 4급 암모늄, 및 아민 양이온, 예컨대 이에 제한되지 않지만, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등이 포함된다. 염기 부가염의 형성을 위해 유용한 다른 대표적인 유기 아민에는 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등이 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "제약상 허용되는 에스테르"는 생체내 가수분해되는 에스테르를 지칭하고, 여기에는 인체 내에서 분해되어 모 화합물, 이의 염 또는 제약상 활성인 대사물질을 방출하는 것들이 포함된다. 적합한 에스테르 기에는, 예를 들어 제약상 허용되는 지방족 카르복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸디온산으로부터 유래된 것들이 포함되고, 여기서 각각의 알킬 또는 알케닐 잔기는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 것이 유리하다. 특정 에스테르의 대표적인 예에는, 이에 제한되지 않지만, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트가 포함된다.
용어 "제약상 허용되는 전구약물"은 본원에 사용되는 바와 같이, 올바른 의학적 판단의 관점 내에서, 과도한 독성, 지극, 알러지성 반응 등 없이 인간 및 하급 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비율에 적당하고, 이들의 의도된 용도 뿐만 아니라 가능하다면 본 발명의 화합물의 양쪽성 이온 형태를 위해 효과적인 본 발명의 화합물의 전구약물을 지칭한다. 용어 "전구약물"은 빠르게 생체내 전환되어 모 화합물 또는 상기 화학식의, 예를 들어 혈중 가수분 해에 의한 제약상 활성인 대사물질을 제공하는 화합물을 지칭한다. 이러한 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series] 및 [Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되고, 이들 둘다는 본원에 참고로 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같이 "항암제" 또는 "암 치료용 작용제"는, 예로써 단지, 아폽토시스(apoptosis)를 유도하는 작용제; 폴리뉴클레오타이드 (예를 들어, 리보자임); 폴리펩티드 (예를 들어, 효소); 약물; 생물학적 모방체; 알칼로이드; 알킬화제; 항종양 항생제; 항대사물질; 호르몬; 백금 화합물; 항암 약물, 독성 및/또는 방사성핵종과 접합된 모노클로날 항체; 생물학적 반응 개질제 (예를 들어 인터페론 및 인터류킨 등); 입양 면역요법제; 조혈 성장 인자; 종양 세포 분화를 유도하는 작용제 (예를 들어 모든-트랜스-레티노산 등); 유전자 요법 시약; 안티센스 요법 시약 및 뉴클레오타이드; 종양 백신; 혈관신생 억제제 등을 포함하는 작용제를 지칭한다. 다수의 기타 작용제는 당업자의 범주 내에 있다.
상기 정의된 모든 치환된 기에서, 그 자체에 추가의 치환기를 갖는 치환기를 한정함으로써 도달하는 중합체는 본원에서 포접으로 의도되지 않는다는 것을 이해한다. 이러한 경우, 이러한 치환기의 최대 수는 3개이다. 예를 들어, 2개의 다른 치환된 아릴기를 갖는 치환된 아릴기의 몇몇 치환은 -치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴로 한정된다.
유사하게, 상기 정의는 허용가능한 치환 패턴을 포함하는 것으로 의도되지 않는 것으로 이해된다 (예를 들어, 에테닐계 또는 아세틸렌계 불포화에 대한 알파 위치에 5개의 플루오로 기 또는 히드록시 기로 치환된 메틸). 이러한 허용가능한 치환 패턴은 당업자들에게 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 상기 화합물의 하나 이상의 비대칭 또는 키랄 중심의 존재에 의해 입체이성질체화를 나타낼 수 있다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 이의 혼합물을 예상한다. 화학식 I, Ia-Ie, II 및 IIa-IIb의 화합물의 서술에는, 특정 입체중심의 입체 화학을 달리 나타내지 않는 한, 이의 입체이성질체가 포함된다. 본 발명의 특정 화합물은 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 포함한다. 이러한 비대칭적으로 치환된 탄소 원자는 비대칭적으로 치환된 특정 탄소 원자에서의 입체이성질체의 혼합물 또는 단일 입체이성질체를 포함하는 본 발명의 화합물을 생성할 수 있다. 결과적으로, 본 발명의 화합물의 라세미 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 단일 겨울상이성질체, 및 단일 부분입체이성질체가 본 발명에 포함된다. 용어 "S" 및 "R" 배열은, 본원에 사용되는 바와 같이, 문헌 [IUPAC 1974 "RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY," Pure Appl. Chem. 45:13-30, 1976]에 의해 정의된 바와 같다. 목적하는 거울상이성질체는 당업계에 공지된 방법에 의해 상업적으로 이용가능한 키랄 출발 물질로부터 키랄 합성에 의해 수득될 수 있거나, 또는 공지된 기술을 이용함으로써 목적하는 거울상 이성질체를 분리함으로써 거울상이성질체의 혼합물로부터 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 기하학적 이성질체화를 나타낼 수 있다. 기하학적 이성질체에는, 알케닐 또는 알케닐레닐 잔기를 갖는 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 형태가 포함된다. 본 발명은 개별 기하학적 이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
C. 화합물 제조
본 발명의 화합물은 하기 일반적인 방법 및 절차를 이용하여 용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 출발 물질은 상업적으로 이용가능하고 당업계에 공지되어 있다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰 비율, 용매, 압력)이 주어지는 경우, 다른 공정 조건도 또한 달리 언급되지 않는 한 이용될 수 있음을 인지할 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매를 다양하게 할 수 있지만, 이러한 조건은 종래의 최적화 절차에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다.
추가적으로, 당업자들에게 명백할 것과 같이, 통상의 보호기는 특정 관능기가 목적하지 않은 반응을 경험하는 것을 방지하기 위해 필요할 수 있다. 다양한 관능기를 위한 적합한 보호기 뿐만 아니라, 특정 관능기를 보호하고 탈보호하는 적합한 조건은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 다수의 보호기는 문헌 [T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991], 및 이들에 언급된 참고문헌에 기재되어 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 목적하는 경우, 이러한 화합물은 순수한 입체이성질체, 즉 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 또는 입체이성질체-풍부 혼합물로서 제조되거나 단리될 수 있다. 모든 이러한 입체이성질체 (및 풍부 혼합물)는 달리 나타내지 않 는 한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 순수한 입체이성질체 (또는 풍부 혼합물)는, 예를 들어, 광학 활성의 출발 물질 또는 당업계에 공지된 입체선택적 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 별법으로, 상기 화합물의 라세미 혼합물은, 예를 들어, 키랄 컬럼 크로마토그래피, 키랄 분할제 등을 사용하여 분리될 수 있다.
한 실시양태에서는, X가 N인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
<화학식 I>
상기 방법은:
a) 아실화 조건하에 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물 (여기서, R1, R2 및 R6은 상기 정의된 바와 같고, PG는 질소 보호기임)을 형성하는 단계;
b) 화학식 V의 화합물을 가열하여 하기 화학식 VI의 화합물을 형성하는 단계;
c) 화학식 VI의 화합물을 R7-X7 (여기서, R7은 상기 정의된 바와 같고, X7은 이탈기임)과 반응시켜 하기 화학식 VIIa 또는 VIIb의 화합물을 형성하는 단계;
d) 화학식 VIIa 또는 VIIb의 화합물을 탈보호 조건에 노출시켜 보호기 PG를 제거하여 하기 화학식 VIIIa 또는 VIIIb를 형성하는 단계;
e) 화학식 VIIIa 또는 VIIIb의 화합물을 커플링 조건하에 R4-X4와 반응시키거나 또는 환원성 아미노화 조건하에 R4aCHO와 반응시켜 (여기서, R4는 상기 정의된 바와 같고, R4aCH2-는 R4이고, X4는 이탈기임) 하기 화학식 IXa 또는 IXb의 화합물을 형성하는 단계;
f) 화학식 IXa 또는 IXb의 화합물을 커플링 조건하에 R3-X3과 반응시켜 (여 기서, R3은 상기 정의된 바와 같고, X3은 이탈기임) X가 N인 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계;
<화학식 I>
g) 화학식 IXa 또는 IXb의 화합물을 하기 화학식 Xa 또는 Xb의 화합물 (여기서, W는 -C(Y)-X3이고, 이때 X3은 이탈기이고, Y는 =O 또는 =S임)로 임의로 전환시키고, W가 -C(Y)-X3인 화합물을 HNR8R9와 반응시켜 R3이 -C(Y)NR8R9인 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 및
h) X가 N인 화학식 I의 화합물을 이의 에스테르, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염으로 임의로 전환시키는 단계
를 포함한다.
한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 니트릴 (XI) (여기서, R6은 상기 정의된 바와 같음)을 술파이드 및 유기 염기와 반응시켜 티오아미드 (XII)를 형성함으로써 제조된다.
적합한 술파이드에는 (NH4)2S가 포함되고, 적합한 아민에는 트리에틸아민 및/또는 피리딘이 포함된다. 이어서, 티오아미드 (XII)는 에탄올과 같은 극성 용매 중에서 1 내지 2 당량의 히드라진과 반응하여 (III)을 제공한다. R6이 2,5-디플루오로벤조니트릴인 상기 공정의 예는 실시예 1의 단계 A에 나타낸다.
또다른 실시양태에서, 아실화 조건하에 화학식 III을 화학식 IV와 반응시킴으로써 화학식 V의 화합물을 제조하기 위한 방법이 제공된다.
<화학식 III>
<화학식 IV>
<화학식 V>
이러한 조건은, (IV)와 알킬클로로포르메이트, 예컨대 에틸클로로포르메이트와의 반응에 의해 (IV)를 혼합된 무수물로 전환시키고 이렇게 생성된 무수물을 히드라지드 (III)로 처리하여 (V)를 형성하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 아민 보호기는 t-부톡시카르보닐옥시 (Boc)이다. R6이 2,5-디플루오로벤조니트릴이고, PG가 Boc이고, R1이 t-부틸이고, R2가 수소인 (V)를 형성하기 위한 상기 방법의 예는 실시예 1의 단계 B에 나타낸다.
한 실시양태에서, 100℃ 초과의 비점을 갖는 용매, 예컨대 크실렌 중에서 (V)를 가열함으로써 하기 화학식 VI의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
<화학식 VI>
전형적으로, (V)를 크실렌 중에서 약 150℃로 가열하고, 딘 스트크 트랩(Dean Stark trap)을 사용하여 비점이 더 낮은 물 부산물을 제거한다.
한 실시양태에서, 화학식 VIIa 또는 VIIb의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다. 화학식 VI의 화합물을 R7-X7 (여기서, R7은 상기 정의된 바와 같고, X7은 이 탈기임)와 반응시킨다. 일부 측면에서, R7은 벤질이다. 다른 측면에서, X7은 할로겐이다. 또 다른 측면에서 R7-X7은 벤질 브로마이드이다. 상기 반응은 알킬화 조건하에 수행될 수 있다. 이러한 조건에는, 극성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 및 염기, 예컨대 Cs2CO3을 사용하는 것이 포함된다. 상기 반응은 (VIIa)와 (VIIb)의 혼합물을 생성할 수 있고, 이들 각각은 이들 화합물이 출발 물질로서 사용되는 경우 이 단계 또는 후속 단계에서 크로마토그래피에 의해 개별적으로 단리될 수 있다. R7이 벤질인 (VIIa) 및 (VIIb)의 형성의 예는 실시예 1의 단계 E에 나타낸다
<화학식 VIIa>
<화학식 VIIb>
한 실시양태에서 R1, R2, R6 및 R7이 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인 화학식 VIIIa 또는 VIIIb의 중간체 화합물이 제공된다.
<화학식 VIIIa>
<화학식 VIIIb>
또다른 실시양태에서, 화학식 VIIa 또는 VIIb의 화합물을 탈보호 조건에 노출시킴으로써 화학식 VIIIa 또는 VIIIb의 중간체 화합물을 제조하는 방법이 제공된다. PG가 Boc인 경우의 한 측면에서, 보호기는 트리플루오로아세트산으로의 처리와 같은 산성 조건에 노출시킴으로써 제거된다. 이러한 탈보호의 예는 실시예 1의 단계 F에 나타낸다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IXa 또는 IXb의 중간체 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
<화학식 IXa>
<화학식 IXb>
화학식 VIIIa 또는 VIIIb의 화합물을 R4-X4 (여기서, X4는 이탈기, 예컨대 할로겐 원자임), 또는 환원성 아미노화 조건하에 R4aCHO (여기서, R4 및 R4a는 상기 정의된 바와 같음)와 반응시켜 화학식 IXa 또는 IXb의 화합물을 형성한다. 적합한 환원성 아미노화 조건은 (VIIIa) 및 (VIIIb)을 함유한 용액을 약산으로 처리하여 이민을 형성하고, 이어서 환원제를 첨가하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 산은 유기산, 예컨대 캄포르술폰산 또는 광물산, 예컨대 아세트산이고, 환원제는 보로히드라이드, 예컨대 트리아세톡시보로히드리드이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IXa 또는 IXb의 화합물을 적합한 커플링 조건하에 R3-X3 (여기서, R3은 상기 정의된 바와 같고, X3는 이탈기, 예컨대 할로겐 원자임)와 반응시킴으로써 X가 N인 하기 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법이 제공된다.
<화학식 I>
일부 측면에서, R3-X3은 아실 할라이드이고, 상기 반응은 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 수행된다.
X가 N인 화학식 I의 화합물은 임의로는 화학식 IXa 또는 IXb의 화합물을 화학식 Xa 또는 Xb의 화합물 (여기서, W는 -C(Y)-X3이고, 이때 X3은 이탈기이고, Y는 =O 또는 =S임)로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 한 예에서, (IXa) 또는 (IXb)를 트리포스겐과 반응시켜 (Xa) 또는 (Xb) (여기서, W는 -C(O)-Cl임)를 형성한다. 이어서, 생성된 중간체를 HNR8R9와 반응시켜 R3이 -C(O)NR8R9인 화학식 I의 우레아 화합물을 형성한다.
<화학식 Xa>
<화학식 Xb>
(Xa) 및 (Xb)를 추가 변형하여, W 및 R4가 함께 합쳐져 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물을 형성하는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 상기 변형의 예는 실시예 5에 나타낸다.
또다른 실시양태에서, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 X가 CR5인 화학식 I의 화합물 (여기서 R1, R2, R5, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같고, PG는 질소 보호기임)을 제조하는 방법이 제공된다.
산 (XIV)을 (XV) (여기서, LG는 적합한 이탈기, 예컨대 할로 또는 이미다졸임)로 전환시키고, 이중 (XV)는, 예를 들어, (XIV)를 커플링 시약, 예컨대 카르보닐디이미다졸과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 케톤 R6COCH2R5를 유기 염기, 예컨대 리튬 헥사메틸디실라지드로 처리하여 상응하는 에놀레이트를 형성한 다음, (XV)와 반응시켜 베타-케토 화합물 (XVI)을 얻는다. 이어서, 화합물 (XVI)을 아지드 R7NH2NH2로 처리하여 피라졸 (XVIIa) 및 (XVIIb)를 형성한다. 별법으로, (XVI)을 히드라진으로 처리하여 피라졸 (여기서, 질소 원자는 비치환됨)을 형성한 다음, 적합한 R7 화합물로 알킬화시켜, 화합물 VIIa 및 VIIb의 합성을 위해 상기 기재된 바와 같은 (XVIIa) 및 (XVIIb)를 형성한다. (XVIIa) 및 (XVIIb)를 탈보호시켜 상 응하는 아민 (XVIIIa) 및 (XVIIIb)를 얻는다. 중간체 화합물 (XVIIIa) 및 (XVIIIb)는 상기 기재된 절차에 따라 그리고 화학식 VIIIa 또는 VIIIb의 화합물에 대한 예에서 더 관능화시킬 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 XVIIIa 및 XVIIIb의 중간체 화합물 (여기서, R1, R2, R5, R6 및 R7은 화학식 I에 정의된 바와 같음)이 제공된다.
또다른 실시양태에서, 화합물의 산 부가염을 염기와 반응시켜 상응하는 유리 염기를 형성하는 것을 포함하는, 화학식 I, Ia-Ie, II 또는 IIa-IIb의 화합물의 유리 염기를 제조하는 방법이 제공된다.
또다른 실시양태에서,
a) 화학식 I, Ia-Ie, II 또는 IIa-IIb의 화합물의 유리 염기를 산과 반응시켜 산 부가염을 형성하거나; 또는
b) 화학식 I, Ia-Ie, II 또는 IIa-IIb의 화합물의 염을 화학식 I, Ia-Ie, II 또는 IIa-IIb의 화합물의 또다른 염으로 전환시키는 것
을 포함하는, 화학식 I, Ia-Ie, II 또는 IIa-IIb의 화합물의 염을 제조하는 방법이 제공된다.
D. 제약 제제
제약으로서 사용하는 경우, 본 발명의 화합물은 보통 제약 조성물의 형태로 투여된다. 이들 조성물은 경구, 비경구, 경피, 국소, 직장 및 비내를 비롯한 다양한 경로로 투여될 수 있다. 이들 화합물은, 예를 들어, 주사가능한 조성물 및 경구 조성물로서 둘다 효과적이다. 이러한 조성물은 제약 분야에 공지된 방식으로 제조되고, 하나 이상의 활성 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 하나 이상의 상기 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 함유하는 제약 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물을 제조하는데 있어서, 활성 성분은 보통 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 또는 캡슐제, 사셰제, 지제 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 상기 담체 내에 봉입된다. 사용된 부형제는 전형적으로 인간 대상체 또는 기타 포유동물로의 투여를 위해 적합한 부형제이다. 상기 부형제가 희석제로서 작용하는 경우, 이것은 활성 성분을 위해 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는, 고형, 반고형 또는 액상 물질일 수 있다. 따라서, 이러한 조성물은 정제, 환제, 산제, 로젠지제, 사셰제, 카세제, 엘릭시르, 현탁액제, 유액제, 용액제, 시럽제, 에어로졸 (고체로서의 에어로졸, 또는 액상 매질 중의 에어로졸), 예를 들어, 10 중량％ 이하의 활성 화합물을 함유한 연고제, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐제, 좌제, 멸균 주사용 용액제, 및 멸균 패키징된 산제 형태일 수 있다.
제제의 제조에 있어서, 활성 화합물을 분쇄하여 적절한 입도를 얻은 후에 다른 성분과 합쳐지는 것이 필요할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 이것을 통상적으로 200 메쉬 미만의 입도로 분쇄한다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 보통 분쇄함으로써 입도를 적절하게 하여, 예를 들어, 약 40 메쉬가 되게 하여 제제 중에서 실질적으로 균일한 분포를 제공한다.
적절한 부형제의 일부 예에는, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알기네이트, 트래거컨트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로스가 포함된다. 상기 제제는 추가로 활제, 예컨대 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 광물 오일; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 보존제, 예컨대 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 포함한다. 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 절차를 이용하여 환자에게 투여한 후 활성 성분의 신속 방출, 지속 방출 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다.
제약 조성물 및 이의 단위 투여 형태 중의 본 발명에 따른 화합물인 활성 분의 양은 특정 적용, 특정 화합물의 효능 및 목적 농도에 따라 다양해질 수 있거나 광범위하게 조정될 수 있다.
상기 조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제제화될 수 있고, 각각의 투여형은 약 1 내지 약 500 mg, 보통 약 5 내지 약 100 mg, 때때로 약 10 내지 약 30 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 기타 포유동물을 위한 단위 투여형으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하고, 각각의 단위는 목적하는 치료 효과를 생성하기 위해 계산된 예정된 양의 활성 물질을 적합한 제약 부형제와 함께 함유한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 제약상 불활성 담체(들)와 균형을 이루며 제약 조성물 약 20 중량％ 이하, 보다 바람직하게는 약 15 중량％ 이하로 사용된다.
활성 화합물은 광범위한 투여량 범위에 걸쳐 효과적이고, 보통 제약상 또는 치료상 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여된 화합물의 양은 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료하고자 하는 상태, 치료하고자 하는 상태의 심각도, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 심각도 등을 비롯한 관련 환경의 관점에서 의사에 의해 결정된 것임을 이해할 것이다.
포유동물에서 암을 치료하거나 또는 암과 싸우기 위한 치료 용도에서, 상기 화합물 또는 이의 제약 조성물은, 치료상 효과적일 것인 치료를 경험하는 포유동물에서 활성 성분의 양 또는 혈중-수준인 농도를 얻고 유지하기 위한 투여량으로, 임의의 적절한 경로로, 예컨대 경구로, 국소적으로, 경피적으로 및/또는 비경구적으로 투여될 것이다. 일반적으로, 활성 성분의 이러한 치료 유효량의 투여량 (즉, 유효 투여량)은 약 0.1 내지 약 100, 보다 바람직하게는 약 1.0 내지 약 50 mg/체중 kg/일의 범위일 수 있다.
정제와 같은 고형 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 제약 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질 혼합물을 함유한 예비 고형 제제 조성물을 형성 한다. 이러한 예비 제제 조성물이 균질한 것으로서 언급되는 경우, 이는 활성 성분이 조성물에 고르게 분포되어 있어서 상기 조성물이 정제, 환제 및 캡슐제와 같은 동일한 유효 단위 투여 형태로 용이하기 세분될 수 있음을 의미한다. 이어서, 이러한 예비 고형 제제는, 예를 들어, 0.1 내지 약 500 mg의 본 발명의 활성 성분을 함유한 상기 기재된 유형의 단위 투여 형태로 하위 분할된다.
본 발명의 정제 또는 환제는 장기적 작용의 이익을 공급하는 투여 형태를 제공하도록 코팅되거나 또는 다르게는 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 함유할 수 있고, 외부 투여 성분은 내부 투여 성분 상의 외피의 형태일 수 있다. 2가지 성분은 장용 층에 의해 분리되며, 이러한 장용 층은, 위에서 붕괴를 방지하거나, 내부 성분이 십이지장 내로 완전한 상태로 통과하도록 허용하거나, 또는 방출 시 지연되도록 작용한다. 다양한 물질은 장용 층 또는 코팅을 위해 사용될 수 있고, 이러한 물질에는 다수의 고분자산, 및 셀락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과 고분자산의 혼합물이 포함된다.
경구 또는 주사로 투여하기 위해 본 발명의 신규 조성물이 혼입될 수 있는 액상 형태는 수성 용액제, 적합한 향미 시럽제, 수성 또는 유성 현탁액제, 및 식용 오일, 예컨대 옥수수유, 면화씨유, 참깨유, 코코넛유 또는 땅콩유 뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사한 제약 비히클과의 향미 유액제를 포함한다.
흡입 또는 취입용 조성물에는 제약상 허용되는 수성 용매 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액제 및 현탁액제, 및 산제가 포함된다. 액상 또는 고 형 조성물은 상기 지재된 바와 같은 적합한 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는 상기 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위한 경구 또는 비내 호흡 경로로 투여된다. 바람직하게는 제약상 허용되는 용매 중의 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무될 수 있다. 분무 용액제는 분무 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나, 또는 상기 분무 장치는 안면 마스크 텐트(face mask tent) 또는 간헐성 양압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액제, 현탁액제 또는 산제 조성물은, 바람직하게는 적절한 수단으로 제제를 전달하는 장치로부터 경구로 또는 비내로 투여될 수 있다.
하기 제제 실시예는 본 발명의 대표적인 제약 조성물을 설명한다.
제제
실시예
1
하기 성분을 함유한 경질 젤라틴 캡슐제를 제조한다:
| 성분 | 정량 (mg/캡슐) |
| 활성 성분 | 30.0 |
| 전분 | 305.0 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 5.0 |
상기 성분들을 혼합하고 경질 젤라틴 캡슐 내에 340 mg의 양으로 채운다.
제제
실시예
2
정제 화합물은 하기 성분을 사용하여 제조한다:
| 성분 | 정량 (mg/정제) |
| 활성 성분 | 25.0 |
| 셀룰로스, 미세결정질 | 200.0 |
| 콜로이드성 이산화규소 | 10.0 |
| 스테아르산 | 5.0 |
상기 성분들을 블렌딩하고 압착하여 각각 중량이 240 mg인 정제를 형성한다.
제제
실시예
3
건식 분말 흡입 제제는 하기 성분을 함유하여 제조된다:
| 성분 | 중량％ |
| 활성 성분 | 5 |
| 락토스 | 95 |
상기 활성 성분들을 락토스와 혼합하고, 혼합물을 건식 분말 흡입 장치에 첨가한다.
제제
실시예
4
각각의 30 mg의 활성 성분을 함유한 정제를 하기와 같이 제조한다:
| 성분 | 정량 (mg/정제) |
| 활성 성분 | 30.0 mg |
| 전분 | 45.0 mg |
| 미세결정질 셀룰로스 | 35.0 mg |
| 폴리비닐피롤리돈 (멸균수 중 10％ 용액) | 4.0 mg |
| 나트륨 카르복시메틸 전분 | 4.5 mg |
| 마그네슘 스테아레이트 | 0.5 mg |
| 활석 | 1.0 mg |
| 총량 | 120 mg |
활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 No. 20 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시키고 철저하게 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합한 다음, 이것을 16 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시킨다. 이렇게 생성된 과립을 50℃ 내지 60℃에서 건조시키고, 16 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시킨다. 이어서, No. 30 메시 U.S. 체를 통해 통과시킨 후에, 나트륨 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 상기 과립에 첨가하고, 혼합 후에 이것을 정제화 기기 상에서 압축하여 각각 중량이 120 mg인 정제를 수득한다.
제제
실시예
5
각각 약제 40 mg을 함유한 캡슐을 하기와 같이 제조한다:
| 성분 | 정량 (mg/캡슐) |
| 활성 성분 | 40.0 mg |
| 전분 | 109.0 mg |
| 마그네슘 스테아레이트 | 1.0 mg |
| 총량 | 150.0 mg |
활성 성분, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 블렌딩하고, No. 20 메시 U.S. 체를 통해 통과시키고, 150 mg 양으로 경질 젤라틴 캡슐 내에 채운다.
제제
실시예
6
각각 25 mg의 활성 성분을 함유한 좌제를 하기와 같이 제조한다:
| 성분 | 양 |
| 활성 성분 | 25 mg |
| 포화 지방산 글리세리드 | 2,000 mg까지 |
활성 성분들을 No. 60 메시 U.S. 체를 통해 통과시키고, 포화 지방산 글리세리드 중에 현탁시킨 후, 필요한 최소 가열을 이용하여 용융시킨다. 이어서, 혼합물을 명목상 2.0 g 용량의 좌제 주형 내에 붓고 냉각시킨다.
제제
실시예
7
5.0 mL 용량 당 각각 50 mg의 약제를 함유한 현탁액제를 하기와 같이 제조한 다:
| 성분 | 양 |
| 활성 성분 | 50.0 mg |
| 크산탄검 | 4.0 mg |
| 나트륨카르복시메틸 셀룰로스 (11％) /미세결정질 셀룰로스 (89％) | 50.0 mg |
| 수크로스 | 1.75 g |
| 나트륨 벤조에이트 | 10.0 mg |
| 향미제 및 착색제 | q.v. |
| 정제수 | 5.0 mL까지 |
활성 성분, 수크로스 및 크산탄 검을 블렌딩하고, No. 10 메시 U.S. 체를 통해 통과시킨 다음, 물 중의 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스의 미리 제조된 용액과 혼합한다. 나트륨 벤조에이트, 향미제 및 착색제는 약간의 물로 희석시키고 교반하면서 첨가한다. 이어서, 충분한 물을 첨가하여 필요한 부피를 생성한다.
제제
실시예
8
| 성분 | 정량 (mg/캡슐) |
| 활성 성분 | 15.0 mg |
| 전분 | 407.0 mg |
| 마그네슘 스테아레이트 | 3.0 mg |
| 총량 | 425.0 mg |
활성 성분, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 블렌딩하고, No. 20 메시 U.S. 체를 통해 통과시키고, 425.0 mg의 양으로 경질 젤라틴 캡슐 내에 채운다.
제제
실시예
9
피하 제제는 하기와 같이 제조될 수 있다:
| 성분 | 정량 |
| 활성 성분 | 5.0 mg |
| 옥수수유 | 1.0 mL |
제제
실시예
10
국소 제제는 하기와 같이 제조될 수 있다:
| 성분 | 정량 |
| 활성 성분 | 1-10 g |
| 유화용 왁스 | 30 g |
| 액상 파라핀 | 20 g |
| 백색 연질 파라핀 | 100 g까지 |
백색 연질 파라핀이 용융될 때까지 이것을 가열한다. 액상 파라핀 및 유화용 왁스를 혼입하고, 용해될 때까지 교반한다. 활성 성분을 첨가하고, 분산될 때까지 계속 교반한다. 이어서, 혼합물이 고체화될 때까지 냉각시킨다.
제제
실시예
11
정맥내 제제는 하기와 같이 제조될 수 있다:
| 성분 | 정량 |
| 활성 성분 | 250 mg |
| 등장성 염수 | 1000 mL |
본 발명의 방법에서 사용된 또다른 바람직한 제제는 경피 전달 장치 ("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치는 제어된 양의 본 발명의 화합물의 연속적 또는 불연속적 취입을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 사용은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 본원에 참조로 포함되는, 미국 특허 제5,023,252호 (1991년 6월 11일에 특허허여됨)를 참조한다. 이러한 패치는 제약 작용제의 연속적, 박동성 또는 요구성 전달을 위해 구성될 수 있다.
종종, 제약 조성물을 뇌에 직간접적으로 도입하는 것이 바람직하거나 필요할 것이다. 직접적인 기술은 보통 숙주의 심실계 내로 약물 전달 카테터를 배치하여 혈액-뇌 방벽을 우회하는 것을 포함한다. 신체의 특정 해부학상 영역에 생물학적 요소를 전달하기 위해 사용되는 하나의 이러한 이식형 전달계는 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제5,011,472호에 기재되어 있다.
일반적으로 바람직한 간접적인 기술은 보통 친수성 약물을 지질-가용성 약물로 전환시킴으로써 약물 잠복과정 동안 제공하도록 조성물을 제제화하는 것을 포함한다. 잠복과정은 보통 약물 상에 존재하는 히드록시, 카르보닐, 술페이트 및 1급 아민 기를 차단하는 것을 통해 달성되며, 상기 약물이 더 지질 가용성이 되게 하고 혈액-뇌 방벽을 가로질러 수송될 수 있도록 한다. 다르게는, 친수성 약물의 전달은 혈액-뇌 방벽을 일시적으로 개방할 수 있는 고장성 용액의 동맥내 주입에 의해 향상될 수 있다.
본 발명에서 사용하기 위한 다른 적합한 제제는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985)]에서 발견될 수 있다.
E. 투여량 및 투여
상기 언급된 바와 같이, 본원에 기재된 화합물은 상기 기재된 다양한 약물 전달계에 사용하기에 적합하다. 추가적으로, 투여된 화합물의 생체내 혈장 반감기를 향상시키기 위해, 상기 화합물을 캡슐화시키거나 리포좀의 루멘 내로 도입하거 나 콜로이드로서 제조할 수 있거나 또는 화합물의 연장된 혈장 반감기를 제공하는 기타 통상의 기술을 이용할 수 있다. 다양한 방법은, 예를 들어, 스조카 등(Szoka, et al.)의 미국 특허 제4,235,871호, 제4,501,728호 및 제4,837,028호 (이들 각각은 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같이 리포좀을 제조하기 위해 이용가능하다.
본 발명의 화합물은 적어도 부분적으로는 KSP의 활성에 의해 매개되는 장애를 억제하거나 또는 치료하기 위해 유용하다. 한 측면에서, 적어도 부분적으로 KSP에 의해 매개되는 장애는 세포 증식 장애이다. 용어 "세포성 증식 장애" 또는 "세포 증식 장애"는, 예를 들어, 암, 종양, 과형성, 재협착, 심장 비대, 면역 장애 및 염증을 비롯한 질환을 지칭한다. 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물을 단독으로 또는 기타 항암제와 조합으로 인간 대상체 또는 포유동물 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 치료를 필요로 하는 인간 대상체 또는 포유동물 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 암 세포의 성장을 시험관내 또는 생체내 억제하는 데 유용하다. 용어 "암"은, 예를 들어, 폐암 및 기관지암; 전립선암; 유방암; 췌장암; 결장암 및 직장암; 갑상선암; 위암; 간암 및 간내담관암; 신장암 및 신우암; 방광암; 자궁 체부암; 자궁경부암; 난소암; 다발성 골수종; 식도암; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수 백혈병; 뇌암; 구강암 및 인두암; 후두암; 소장암; 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma); 흑색종; 및 융모 결장 선종을 비롯한 암 질환을 지칭한다.
암에는 또한 암종, 선암종, 육종 및 혈액학적 악성종양으로 이루어진 군으로부터 선택된, 종양 또는 신생물이 포함된다.
추가적으로, 암의 유형은 고형 종양/악성종양의 성장, 점액성 및 원형 세포 암종, 국부 진행성 종양, 인간 연조직 암종, 암 전이, 편평 세포 암종, 식도 편평 세포 암종, 경구 암종, 피부 T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 부신 피질 암, ACTH-생성 종양, 비-소세포암, 유방암, 위장암, 비뇨기암, 여성 생식기의 악성종양, 남성 생식기의 악성종양, 신장암, 뇌암, 골암, 피부암, 갑상선암, 망막아종, 신경아세포종, 복막 삼출, 악성 가슴막 삼출, 중피종, 빌름스 종양(Wilms's tumor), 담낭암, 영양아층성 신생물, 혈관주피종 및 카포시 육종(Kaposi's sarcoma)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 적합한 경로에 의해, 예컨대 경구로, 정맥내로, 비경구적으로, 경피로, 국소적으로, 직장으로 또는 비내로 포유동물에게 투여될 수 있다.
포유동물에는, 예를 들어, 인간 및 기타 영장류, 가축 또는 반려 동물, 예컨대 개 및 고양이, 실험실 동물, 예컨대 래트, 마우스 및 래빗, 및 농장 동물, 예컨대 말, 돼지, 양 및 소가 포함된다.
종양 또는 신생물은 세포 증가가 비제어성이고 진행성인 조직 세포의 성장을 포함한다. 이러한 일부 성장은 양성이지만, 다른 것은 "악성"이라 지칭되고, 유기체의 죽음을 유도할 수 있다. 악성 신생물 또는 "암"은 공격적인 세포 증식을 나타낸다는 것 이외에도 이들이 주변 세포를 침해하고 이에 전이될 수 있다는 점에서 양성 성장과 구분된다. 게다가, 악성 신생물은 이들이 다른 것에 비해 그리고 주변 조직에 비해 더 큰 분화 손실 (더 큰 "탈분화") 및 조직화를 나타낸다는 점을 특징으로 한다. 이러한 성질은 "퇴화"라고 지칭한다.
목적하는 생물학적 활성을 갖는 화합물은 개선된 약리학적 성질 (예를 들어, 생체내 안정성, 생체-이용성), 또는 진단 적용에서 검출되는 능력과 같은 목적하는 성질을 제공하기 위해 필요에 따라 변형될 수 있다. 안정성은 펩티다제 또는 인간 혈장 또는 혈청과 함께 인큐베이션하는 동안 화합물의 반감기를 측정하는 것과 같은 다양한 방법으로 검정될 수 있다.
진단 목적을 위해, 검출가능한 신호를 직간접적으로 제공할 수 있는 매우 다양한 표지가 상기 화합물에 연결될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물은 생물학적 활성을 여전히 유지하는 동안 다양한 최종 목적을 위해 다양한 방법으로 변형될 수 있다. 추가로, 다양한 반응 부위는 입자, 고체 기질, 거대분자 등에 연결하기 위해 도입될 수 있다.
표지된 화합물은 다양한 생체내 또는 시험관내 적용에 사용될 수 있다. 매우 다양한 표지, 예컨대 방사성핵종 (예를 들어, 감마-방출 방사성동위원소, 예컨대 테크네튬-99 또는 인듐-111), 형광물질 (예를 들어, 플루오레세인), 효소, 효소 기질, 효소 공동 인자, 효소 억제제, 화학발광 화합물, 생체발광 화합물 등이 사용될 수 있다. 당업자들은 착물에 결합시키기에 기타 적합한 표지를 알고 있을 것이거나, 또는 통상의 실험을 이용하여 확인할 수 있을 것이다. 이들 표지의 결합은 당업자들에게 일반적인 표준 기술을 이용하여 달성된다.
본 발명의 제약 조성물은 다양한 약물 전달계에서 사용하기에 적합하다. 본 발명에서 사용하기 위한 적합한 제제는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed. (1985)]에서 발견된다.
환자에게 투여되는 양은 무엇이 투여되는 지, 투여 목적, 예컨대 예방 또는 치료, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 다양할 것이다. 치료 적용 시, 조성물은 질환 및 이의 합병증의 진행 및 증상을 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 질환으로부터 이미 고통받은 환자에게 투여된다. 이를 달성하기 위해 적절한 양은 "치료상 유효량"으로서 정의된다. 이러한 용도에 효과적인 양은 치료하고자 하는 질환 상태 뿐만 아니라, 질환, 장애 또는 상태의 심각도, 환자의 연령, 체중 및 일반 상태 등에 따라 주치의의 판단에 의해 좌우될 것이다.
환자에게 투여되는 화합물은 전형적으로 상기 기재된 제약 조성물의 형태이다. 이러한 조성물은 통상의 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있거나, 또는 멸균 여과될 수 있다. 생성된 수용액은 그 자체로 사용을 위해 패키징되거나 또는 동결건조될 수 있고, 상기 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 배합된다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 약 3 내지 11, 보다 바람직하게는 약 5 내지 9 및 가장 바람직하게는 약 7 내지 8일 것이다. 상기 언급된 특정 부형제, 담체 또는 안정화제의 사용은 제약 염을 형성시킬 것임을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물의 치료 투여량은, 예를 들어, 치료가 이루어지는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방 의사의 판 단에 따라 다양할 것이다. 예를 들어, 경구 투여를 위해, 용량은 전형적으로 약 5 ㎍ 내지 약 50 mg/체중 kg/일, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 10 mg/체중 kg/일일 것이다. 다르게는, 정맥내 투여를 위해, 용량은 전형적으로 약 5 ㎍ 내지 약 50 mg/체중 kg, 바람직하게는 약 500 ㎍ 내지 약 5000 ㎍/체중 kg일 것이다. 예상되는 별법의 투여 경로에는, 이에 제한되지 않지만, 비내, 경피, 흡입, 피하 및 근육내가 포함된다. 효과적인 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물은 치료 유효량으로 유사한 유용성을 제공하는 작용제를 위해 허용되는 임의의 투여 방식에 의해 투여될 것이다. 이러한 화합물의 독성 및 치료 효능은, 예를 들어, LD50 (집단 50％에 대한 치사 용량) 및 ED50 (집단 50％에 대한 치료 유효량)을 측정하기 위한 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 제약 절차에 의해 측정될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이고, 이것은 LD50/ED50의 비율로서 표현될 수 있다. 치료 지수가 큰 화합물이 바람직하다.
세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 얻어진 데이타는 인간에서의 사용을 위한 범위의 투여량을 제제화하는 데 이용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 놓여 있다. 투여량은 사용되는 투여 형태 및 활용되는 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 다양할 수 있다. 본 발명의 방법에서 사용되는 임의의 화합물 및/또는 조성물에 대해, 치료 유효량은 세포 배양 분석으로부터 최초로 평가될 수 있다. 이러한 용량은 동물 모델에서 제제화되어, 세포 배양에서 측정된 바와 같은 IC50 (최대 억제 절반의 활성을 달성하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성할 수 있다. 이러한 정보를 이용하여 인간에서 유용한 용량을 보다 정확하게 측정할 수 있다. 혈장 중 수준은, 예를 들어, 고성능 액상 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
하기의 합성 및 생물학적 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공되고, 본 발명의 범주를 제한하는 임의의 방식으로 해석되지 않는다.
하기의 실시예에 따라, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 방법, 또는 당업계에 공지되어 있는 기타 방법을 이용하여 합성되었다. 제조되지 않거나 분석되지 않은 화합물은 본원에 기재된 방법, 또는 당업계에 공지되어 있는 기타 방법을 이용하여 제조되거나 또는 분석될 수 있다는 것을 이해한다.
화합물 및/또는 중간체는 2690 세퍼레이션 모듈(Separation Module) (매사추세츠주 밀포드 소재)을 갖는 워터스 밀레니엄(Waters Millenium) 크로마토그래피 시스템을 사용하는 고성능 액상 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 특징화되었다. 분석용 컬럼은 알텍(Alltech) (일리노이드주 디어필드 소재)으로부터의 알티마(Alltima) C-18 역상, 4.6 x 250 mm였다. 전형적으로 5％ 아세토니트릴/95％ 물로 출발하여 40분의 기간에 걸쳐 100％ 아세토니트릴로 진행하는 구배 용출을 사용 하였다. 모든 용매는 0.1％ 트리플루오로아세트산 (TFA)을 함유하였다. 화합물은 220 또는 254 nm의 자외선 (UV) 흡수에 의해 검출하였다. HPLC 용매는 부르딕 앤드 잭슨(Burdick and Jackson) (미시간주 무스케간 소재) 또는 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific) (핏츠버그주 핏츠버그 소재)으로부터 구입하였다. 일부 예에서, 순도는 후면에 실리카겔이 있는 유리 또는 플라스틱 플레이트, 예를 들어, 베이커-플렉스 실리카겔(Baker-Flex Silica Gel) 1B2-F 탄력적인 시트를 사용하는 박층 크로마토그래피 (TLC)로 평가하였다. TLC 결과는 자외선 하에, 또는 공지된 요오드 증기 및 기타 다양한 염색 기술을 이용함으로써 가시적으로 용이하게 검출되었다.
질량 분광 분석은 2개의 LC/MS 기기 중 하나에서 수행하였다: 워터스 시스템(Waters System) (알리안스(Alliance) HT HPLC 및 마이크로매스(Micromass) ZQ 질량 분광계; 컬럼: 이클립스(Eclipse) XDB-C18, 2.1 x 50 mm; 용매계: 0.05％ TFA를 함유한 물 중 5-95％ (또는 35-95％, 또는 65-95％ 또는 95-95％) 아세토니트릴; 유속 0.8 mL/분; 분자량 범위 500-1500; 콘 전압(cone Voltage) 20 V; 컬럼 온도 40℃) 또는 휴렛 패커드 시스템(Hewlett Packard System) (시리즈(Series) 1100 HPLC; 컬럼: 이클립스(Eclipse) XDB-C18, 2.1 x 50 mm; 용매계: 0.05％ TFA를 함유한 물 중 1-95％ 아세토니트릴; 유속 0.4 mL/분; 분자량 범위 150-850; 콘 전압 50 V; 컬럼 온도 30℃). 모든 질량은 양자화된 모 이온의 질량으로서 보고되었다.
GC/MS 분석은 휴렛 패커드 기기 (질량 선택적 검출기(Mass Selective Detector) 5973이 장착된 HP6890 시리즈 기체 크로마토그래피; 주사기 부피: 1 mL; 초기 컬럼 온도: 50℃; 최종 컬럼 온도: 250℃; 램프 시간: 20분; 기체 유속: 1 mL/분; 컬럼: 5％ 페닐 메틸 실록산, 모델 번호 HP 190915-443, 치수: 30.0 m x 25 m x 0.25 m) 상에서 수행된다.
핵 자기 공명 (NMR) 분석은 바리안(Varian) 300 MHz NMR (캘리포니아주 팔로 알토 소재)을 이용하여 일부 화합물 상에서 수행하였다. 스펙트럼의 기준은 TMS 또는 용매의 공지된 화학 이동이었다. 일부 화합물 샘플을 승온 (예를 들어, 75℃)에서 진행하여 샘플 용해도 증가를 촉진하였다.
본 발명의 일부 화합물의 순도는 원소 분석 (아리조나주 투산 소재의 데저트 애널리틱스(Desert Analytics))으로 평가하였다.
융점은 래버러토리 디바이시스 멜-템프 장치(Laboratory Devices Mel-Temp apparatus) (매사추세츠주 홀리스톤 소재) 상에서 측정하였다.
정제용 분리는 플래쉬 40 크로마토그래피 시스템 및 KP-Sil, 60A (버지니아주 카를로테스빌 소재의 바이오티지(Biotage))를 사용하여, 또는 실리카겔 (230-400 메시) 패킹 물질을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해, 또는 C-18 역상 컬럼을 사용하는 HPLC에 의해 수행하였다. 플래쉬 40 바이오티지 시스템 및 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 위해 사용되는 전형적인 용매는 디클로로메탄, 메탄올, EtOAc, 헥산, 아세톤, 수성 히드록시아민 및 트리에틸 아민이었다. 역상 HPLC를 위해 사용되는 전형적인 용매는 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유한 아세토니트릴 및 물의 농도를 다양하게 하였다.
달리 언급되지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 온도이다. 또한, 이러한 실시예 및 다른 곳에서, 약어는 하기 의미를 갖는다:
AcOH=아세트산
aq.=수성
ATP=아데노신 트리포스페이트
Boc=tert-부틸옥시카르보닐
BSA=소 혈청 알부민
CAM=세릭 암모늄 몰리브데이트
DCM=디클로로메탄
DIAD=디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIBAL=디이소부틸알루미늄 수소화물
DIEA=디이소프로필에틸아민
DIPEA=디이소프로필에틸아민
DMAP=디메틸아미노피리딘
DMF=디메틸포름아미드
DMSO=디메틸술폭시드
DTT=디티오트레이톨
eq.=당량
Et2O=디에틸 에테르
Et3N=트리에틸 아민
EtOAc=에틸 아세테이트
EtOH=에탄올
g=그램
h=시간
HPLC=고성능 액상 크로마토그래피
L=리터
LC/MS=액상 크로마토그래피/질량 분광학
M=몰농도
m=미터
m/z=질량/전하 비율
MeNH2=메틸 아민
mg=밀리그램
min=분
mL=밀리리터
mm=밀리미터
mM=밀리몰농도
mmol=밀리몰
mol=몰
N=노말 농도
nm=나노미터
nM=나노몰농도
NMR=핵 자기 공명
PPh3=트리페닐 포스핀
PhCF3=트리플루오로메틸벤젠
psi=제곱 인치 당 파운드
RT=실온
sat.=포화
TEA=트리에틸아민
THF=테트라히드로푸란
TFA=트리플루오로아세트산
TLC=박층 크로마토그래피
TMS=트리메틸실릴
TMSCl=트리메틸실릴 클로라이드
㎍=마이크로그램
㎕=마이크로리터
μM=마이크로몰농도
실시예 1
N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-벤질-3-(2,5-디플루오로페닐) -1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)니코틴아미드
단계 A: 티오-아미드 합성:
피리딘 (10 mL) 중 적절한 벤조니트릴 (예를 들어, 2,5-디플루오로벤조니트릴 (1-1))(15 mmol)의 교반된 용액을 술파이드 (20 중량％ 수용액, 16.5 mmol) 및 트리에틸 아민 (16.5 mmol)으로 처리하였다. 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 저온수로 희석시켰다. EtOAc로 추출하고, 유기물을 분리한 다음, H2O (x3), 포화 염수 (x3)으로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 조물질을 얻었다. 실리카겔 컬럼 (20％ 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 정제하여 티오-아미드를 황색 고체, 1-2 (수율 88.5％)로서 수득하였다.
단계 B: 히드라지드 형성:
EtOH (5 mL) 중 티오-아미드 1-2 (5.0 mmol)의 교반된 용액에 히드라진 (7.5 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 반응은 LC-MS에 의해 완결되었고, 백색 고체가 침전되었다. 침전물을 여과하고 헥산으로 세척하여 히드라지드 1-3 (수율 94％)을 수득하였다.
단계 C: 히드라지드의 아실화:
N-Boc-D-tert-부틸글리신 1-3 (2 mmol)을 에틸 클로로포르메이트 (2.4 mmol), Et3N (3 mmol)을 무수 THF 중 -5℃ 내지 0℃에서 첨가함으로써 혼합 무수물로 전환시켰다. 혼합물을 -5℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하였다. 추가의 무수 THF를 첨가하여 침전물을 세척하였다. 생성된 반응 용액을 -5℃에서 히드라지드 (1-3, 2 mmol)의 THF 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 교반하고, 밤새 실온으로 점차 가온시켰다. 반응이 완결되면, 혼합물을 EtOAc 및 H2O에 분배하였다. 유기층을 분리하고, H2O (x3), 포화 염수 (x3)로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 조 생성물을 얻고, 이것을 실리카 겔 컬럼 (헥산/에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 1-5 (수율 67％)를 수득하였다.
단계 D: 페닐-트리아졸 형성:
화합물 1-5 (2.86 mmol)를 크실렌 (5.7 mL) 중에 용해시켰다. 딘-스타크 트랩을 첨가하고, 반응물을 150℃로 가열하였다. 반응이 완결되면, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3에 분배하였다. 유기물을 분리한 다음, 포화 수성 NaHCO3 (x2), H2O (x3), 포화 염수 (x3)로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 페닐 트리아졸 6을 얻었고, 이것은 다음 단계에 직접 사용하기에 충분히 순수하였다.
단계 E: 페닐 트리아졸의 벤질화:
DMF (5 mL) 중 트리아졸 (2.0 mmol) 및 Cs2CO3 (4.0 mmol)의 교반된 용액/현탁액에 벤질화제, 예를 들어, 벤질 브로마이드 (2.2 mmol)를 첨가하였다. 반응이 완결되면, 혼합물을 EtOAc 및 H2O에 분배하였다. 유기층을 분리하고, H2O (x3), 포화 염수 (x3)로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 조질 벤질화된 페닐 트리아졸 혼합물을 얻었다. 위치-이성질체 1-7a 및 1-7b를 실리카겔 컬럼 (헥산/에틸 아세테이트) 상에서 분리하였다. 위치화학적 결과는 1H NMR nOe 실험에 의해 입증되었다.
단계 F: 유리 아민에 대한 탈보호:
Boc-보호된 아민 (1.0 mmol)을 CH2Cl2 중 10％ TFA (5 ml)로 처리하였다. 반응이 완결되면, 반응물을 진공하에 농축한 다음, EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3에 분배하였다. 유기물을 분리한 다음, 포화 수성 NaHCO3 (x2), H2O (x2), 포화 염수 (x2)로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 페닐 트리아졸 유리 아민을 얻었고, 이는 다음 단계에 직접 사용하기에 충분히 순수하였다.
단계 G: 측쇄를 장치하기 위한 환원성 아미노화:
CH2Cl2 (7 mL) 중 트리아졸 아민 (1.0 mmol) 및 적절한 알데히드, 예를 들어 (S)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-플루오로부탄알 (1.0 mmol)의 교반된 용액에 AcOH (1.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (1.10 mmol)를 첨가하였다. 반응이 완결되면, 혼합물을 진공하에 농축하고, EtOAc 및 2M 수성 Na2CO3에 분배하였다. 유기물을 분리한 다음, 2M 수성 Na2CO3 (x2), H2O (x2), 포화 염수 (x2)로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 생성물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼으로 정제하거나, 또는 보다 일반적으로는 직접 다음 단계에 직접 사용하기에 충분히 순수하였다.
단계 H: 아실화:
CH2Cl2 (6 mL) 중 아민 1-9 (1.0 mmol)의 교반된 용액에 Et3N (2.0 mmol)에 이어 적절한 산 클로라이드, 예를 들어 니코티닐 클로라이드 (1.0 mmol)를 첨가하 였다. 반응이 완결되면, 혼합물을 CH2Cl2 및 포화 수성 NaHCO3에 분배하였다. 유기물을 분리하고, H2O (x2), 포화 염수 (x2)로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 생성물을 얻었다.
단계 I: Eg5 억제제에 대한 최종 탈보호:
EtOH (1.5 mL) 중 프탈리미도 화합물 1-10 (0.3 mmol)의 교반된 용액에 무수 히드라진 (1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완결되면, 반응물을 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 얻고, 이를 역상 정제용 HPLC로 정제하였다.
실시예 2
N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-벤질-3-(2,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)니코틴아미드
단계 A: 카르밤 클로라이드 형성:
DCM (2 mL) 중 아민 9 (0.154 mmol)의 용액에 Et3N (0.615 mmol)에 이어 트리포스겐 (0.184 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3에 분배하였다. 유기물을 분리한 다음, 포화 수성 NaHCO3 (x2), H2O (x1), 염수 (x2)로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 조질 카르밤 클로라이드를 얻고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 B: 우레아 형성:
DCM (1 mL) 중 카르밤 클로라이드 (0.032 mmol)의 교반된 용액에 Et3N (0.161 mmol)에 이어 적절한 아민, 예를 들어, 모르폴린 (0.097 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완결되면, 혼합물을 진공하에 농축하고, EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3에 분배하였다. 유기물을 분리한 다음, 포화 수성 NaHCO3 (x2), H2O (x1), 염수 (x2) 로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 조 생성물을 얻었다.
단계 C: 탈보호
실시예 1의 절차에 따라 프탈리미드 보호기를 제거하여 N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-벤질-3-(2,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)니코틴아미드를 수득하였다.
실시예 3
(2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일)-메탄올의 합성
트리올 3-1 (1 당량)을 대략 0.5 M의 농도로 DMF 중에 용해시키고, 2,2-디메톡시프로판 (1.16 당량) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.03 당량)을 첨가하였다. 용액을 하루 이상 동안 교반하고, TEA (0.5 당량)로 켄칭하였다. 가능한 많은 용매를 진공하에 제거하고, 나머지를 진공하에 증류로 정제하였다.
실시예 4
2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-카르브알데히드
N2 분위기 하에, 옥살릴 클로라이드 (1.4 당량)를 DCM 중에 용해시킨 다음, -78℃로 냉각시켰다. DMSO (2.2 당량)를 적가하였다. 이 용액을 약 10분 동안 교반한 다음, 트리올 3-2 (1 당량)를 추가 DCM 중에 용해시켜 최종 농도가 0.2 M이 되게 하였다. 5분 동안 반응시킨 후에, TEA (5 당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 10분 동안 -78℃에서 교반한 다음, 실온에서 추가 10분 동안 교반하였다. 용매를 진행시켜 CAM 균주를 사용한 결과를 가시화시킴으로써, 이 반응을 1:1 비율의 헥산 대 에틸 아세테이트를 사용하여 TLC에 의해 최적으로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 추가 후처리 없이 사용하였다.
실시예 5
(R)-6-(아미노메틸)-4-((R)-1-(1-벤질-3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)-1,4-옥사제판-3-온
단계 A: 환원성 아미노화
DCM 중에 용해시킨 아민 5-1 (1 당량)을 총 농도 0.1-0.15 M로 알데히드 4-2에 첨가하였다. 5분 후에, 반응물을 0℃로 냉각시키고, Na(OAc)3BH (1.5 당량) 및 빙초산 (1 당량)을 첨가하였다. 완결을 위해 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 3회 세척하였다. 최종적으로, 생성물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다.
단계 B: 아세틸화
아민 5-2를 DCM 중에 용해시켜 0.2 M 용액을 제조하고 0℃로 냉각시켰다. TEA (5 당량)를 서서히 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 클로로아세틸 클로라이드 (3 당량)를 적가하였다. 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음 포화 중탄산나트륨 수용액으로 3회 세척함으로써, 반응의 완결 시 반응물을 세척하였다. 최종적으로, 생성물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중 약 0-70％ 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 생성물을 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 C: 디올 탈보호
클로라이드 5-3을 아세토니트릴 중에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 3N HCl을 적가하고, 탈보호가 완결될 때까지 HCl를 추가로 첨가하면서, 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 용액을 진공하에 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 3회 세척하였다. 최종적으로, 생성물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다.
단계 D: 고리화
탈보호된 알콜을 DMF 중에 용해시켜 0.1M 용액을 제조하였다. 1당량의 Cs2CO3 및 촉매량의 TBAI (테트라부틸 암모늄 요오다이드)를 첨가하였다. 반응물을 4 내지 6시간 동안 대략 40 내지 55℃로 가열하였다. 완결 시, 반응물을 진공하에 농축하고 EtOAc로 희석시키고 포화 중탄산염으로 세척하였다. EtOAc 층을 진공하에 농축하고 헥산 중 약 0-75％ 에틸 아세테이트 구배를 사용하는 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 E. 라세미 알콜에 대한 알데히드 형성
N2 기체하에, 옥살릴 클로라이드 (1.4 당량)를 DCM 중에 용해시킨 다음, -78℃로 냉각시켰다. DMSO (2.2 당량)를 적가하였다. 이 용액을 약 10분 동안 교반한 다음, 알콜 5-5 (1 당량)를 전체 농도 0.2M을 위해 추가 DCM 중에 용해시켰다. 5분 동안 반응시킨 후에, TEA (5 당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 10분 동안 -78℃에서 교반한 다음, 추가 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 3회 세척하였다. 최종적으로, 생성물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다.
단계 F: (R) 및 (S) 알콜로의 전환
알데히드 5-6을 메탄올 중에 용해시켜 0.2 M 용액을 형성하고 0℃로 냉각시켰다. 나트륨 보로히드리드 (1.5 당량)를 첨가하고, 반응물을 5 내지 10분 동안 유지하였다. 용액을 진공하에 농축하고, EtOAc로 희석시키고, 포화 중탄산염으로 세척하였다. EtOAc 층을 진공하에 농축하고 크로마토그래피로 정제하였다. 이 단계에서, 알콜의 2개의 부분입체이성질체를 역상 HPLC로 분리하였다.
단계 F: 아민으로의 전환
무수 THF 중에 용해된 각각의 분할된 알콜 부분입체이성질체에 5 당량의 수지 결합된 PPh3, 5 당량의 프탈리미드 및 5 당량의 DIAD를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 약 55℃로 가온시켰다. 프탈리미도 유도체로 완전히 전환되면, 반응물을 EOAc로 희석시키고 셀라이트를 통해 여과하고 포화 NaHCO3으로 세척하였다. EtOAc 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축하고 HPLC로 정제하였다. 정제된 프탈리미도 유도체를 메탄올 (예컨대 용매) 중 2M MeNH2와 함께 60℃에서 약 1시간 동안 최종 탈보호 단계에 적용하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하였다.
실시예 6
β-플루오로 알데히드 측쇄 (6-7)의 중간체 제조
단계 A: 아민 보호
DMF (500 mL) 중 무수 K2CO3 (46.53 g, 0.3371 mol)의 교반된 용액에, D-세린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (35.0 g, 0.2250 mol), KI (18.66 g, 0.1124 mol) 및 벤질 브로마이드 (96.18 g, 0.5623 mol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 격렬하게 교반하였다. 반응의 완결 후에, 내용물을 빙수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물 6-2를 얻었다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일로서 순수한 물질 (61.7 g, 91.7％)을 수득하였다.
단계 B: 플루오르화
THF (400 mL) 중 디에틸아민 황 트리플루오라이드 (32.3 mL, 0.2006 mol)의 교반된 용액에 3시간 동안 실온에서 화합물 6-2를 첨가하였다. 첨가 완료 후에, 추가 1시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 합친 유기상을 NaHCO3의 포화 용액으로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물을 유도하고, 이를 헥산 중 3％ EtOAc로 등급화되는 헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 6-3 (70.4 g, 69.9％)을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 C: 환원
THF (2.0 L) 중 LiBH4 (230.8 mL, 0.4651 mol)의 기계적으로 교반된 용액에에, THF (1.0 L) 중 메틸 에스테르 (100.0 g, 0.3322 mol)를 3시간 동안 -15℃에서 N2 하에 첨가 깔대기를 통해 6-3을 적가하였다. 첨가 완료 후에, 실온에서 4시간 동안 계속 교반하였다. NH4Cl의 포화 용액 (500 mL)을 상기 혼합물에 적가하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류 오일을 1N HCl (200 mL) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르로 추출하고, 수성층의 pH를 NH4OH (50％, 300 mL)의 도움으로 10으로 조정하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 합친 추출물을 진공하에 농축히여 생성물 6-4 (86.2 g, 95.0％)를 담갈색 오일로서 수득하였다.
단계 D: 탈보호
무수 에탄올 (500 mL) 중 알콜 6-4 (50.g, 0.18315 mol)와 탄소 상 Pd(OH)2 (20％, 6.26 g, 0.04395 mol)의 혼합물을 수소압 50-60 psi 하에 7시간 동안 교반하였다. 반응 후에, 차콜을 여과로 제거하고, 잔류물을 회전 증발기 상에서 농축하여 생성물 6-5 (15.8 g, 92.7％)를 담갈색 오일로서 수득하였다.
단계 E: Boc-보호
수성 디옥산 (약 25％, 물 125 mL 중 디옥산 375 mL) 중 아미노 알콜 6-5 (15.0 g, 0.16129 mol)와 K2CO3 (33.39 g, 0.24195 mol)의 교반된 혼합물에, (Boc)2O (38.66 g, 0.17733 mol)를 0℃에서 적가하였다. 상기 첨가 후 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. KHSO4의 포화 용액을 상기 혼합물에 첨가하여 pH 3-4로 조정하고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 진공하에 농축하여 순수한 생성물 6-6 (27.7 g, 89.0％)을 담갈색 오일로서 수득하였다.
단계 F: 알데히드로의 산화
CH2Cl2 (180 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (84 mmol)의 냉각된 (-78℃) 교반 용액에 CH2Cl2 (90 mL) 중 DMSO (168 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1시간 후에, CH2Cl2 (90 mL) 중 알콜 6-6 (56 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1시간 후에, 트리에틸 아민 (281 mmol)을 첨가하고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 수성 NH4Cl 용액을 첨가하고, 실온으로 가온시켰다. 유기물을 분리하고, H2O (x2), 포화 염수 (x2)로 세척한 다음, 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 조질 알데히드를 얻었다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 (S)-알데히드 6-7을 수득하였다.
기타 거울상이성질체로부터 출발하여, (L)-세린 메틸 에스테르는 (R)-거울상이성질체 (6-8)를 유도하였다.
실시예 7-A
β-플루오로메틸 측쇄를 사용한 중간체의 제조
단계 A: (S)-3-((벤질옥시)카르보닐)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판산의 형성
DCM 20 mL 중 화합물 7-1 (10.0 mmol)의 교반된 용액에 TFA 10 mL를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LC/MS에 따랐다. 완결 후에, 용매 및 TFA를 감압하의 증발 및 동결건조에 의해 제거하여 백색 고체를 TFA 염으로서 얻었다. 조질 고체를 THF 50 mL 중에 현탁시키고, N-카르보에톡시 프탈리미드 (10.5 mmol), Et3N (10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 18ㅅ시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. DCM을 첨가하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)로 정제하여 무색 오일인 화합물 7-2의 2.68 g을 수득하였다.
단계 B: (S)-벤질 4-히드록시-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부타노에이트의 형성
무수 THF 30 mL 중 (S)-3-((벤질옥시)카르보닐)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판산 (화합물 7-2, 6.07 mmol)의 교반된 용액에 -15℃에서 N-메틸모르폴린 (6.07 mmol), 이소-부틸클로로포르메이트 (6.07 mmol)를 순서대로 첨가하였다. -15℃에서 5분 동안 교반한 후에, 물 2.73 mL 중 NaBH4 (689 mg, 18.21 mmol)의 용액을 한번에 첨가하였다. 반응물을 -15℃에서 2분 동안 교반한 다음, 물 (30 mL)로 가수분해시켰다. EtOAc (x3)로 추출하고, 물 (x3), 염수 (x1)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)로 정제하여 1.9 g의 무색 오일인 화합물 7-3을 수득하였다.
단계 C: (S)-벤질 4-플루오로-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부타노에이트의 형성
아세토니트릴 (28 mL) 중 (S)-벤질 4-히드록시-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부타노에이트 (7-3, 5.6 mmol)의 교반된 용액에 퍼플루오로-1-부탄 술포닐 플루오라이드 (44.8 mmol), 디이소프로필에틸아민 (44.8 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 트리히드로플루오라이드 (134 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 진행은 LC/MS에 따랐다. 완결 후에, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 감압하에 증발시켰다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 분배하고, 물 (x 3), 염수 (x2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)로 정제하여 연회색 오일인 화합물 7-4를 수득하였다.
단계 D: (S)-4-플루오로-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부탄알의 형성
무수 에테르 (5 mL) 중 (S)-벤질 4-플루오로-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부타노에이트 (화합물 7-4, 0.5 mmol)의 교반된 용액에 디이소부틸알루미늄 수소화물 (톨루엔 중 1.0 M, 1.5 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 LC/MS로 모니터링하면서 -78℃에서 대략 30분 동안 교반하였다. 완결 후에, -78℃에서 물 (10 mL)을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 (x3), 염수 (x2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물인 화합물 7-5를 다음 반응 단계에 사용하였다.
실시예 7-B
화합물 7-5의 제조를 위한 별법 경로
단계 A: 화합물 7-6의 제조
(S)-4-플루오로-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부탄산을 제조하기 위해, 화합물 7-4 (0.20 mmol)를 에탄올 (5 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 10분 동안 질소로 퍼징시킨 다음, 10％ 탄소 상 팔라듐을 질소 분위기 하에 첨가하였다 (팔라듐 0.02 mmol). 이어서, 수소를 상기 용액을 통해 대략 1 시간 동안 교반하면서 빠르 게 버블링시키켰다. 반응 진행은 LC/MS에 따랐다.
반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 팔라듐을 제거하였다. 셀라이트를 메틸렌 클로라이드로 2회 세정하였다. 이어서, 여액을 농축하여 조 생성물인 화합물 7-6을 얻었다. 조 생성물을 다음 반응 단계에 사용하였다.
단계 B: (S)-S-에틸 4-플루오로-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부탄티오에이트의 형성
화합물 7-5 (0.20 mmol), 1,3-디시클로헥실 카르보디이미드 (0.30 mmol), 에탄티올 (0.6 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.10 mmol)을 DMF (5 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 LC/MS로 모니터링하였다.
EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 이것을 물 (2x) 및 염수 (2X)로 세척하였다. 이어서, EtOAc 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 이어서, 조 생성물인 화합물 7-7을 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
단계 C: (S)-4-플루오로-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부탄알의 형성
화합물 7-7 (0.20 mmol)을 무수 아세톤 (10 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 탄소 상 10％ 팔라듐 (0.02 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 이어서, 트리에틸 실란 (0.5 mmol)을 첨가하였다. 약 10초 후 버블링이 발생하고, 버블링이 그칠 때까지 (30분) 반응을 계속하였다. 반응을 LC/MS로 모니터링하였다.
반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 상기 플러그를 메틸렌 클로라이드로 2회 세척한 다음, 여액을 농축하여 조 생성물인 화합물 7-5를 얻었다. 조 생성물을 다음 반응에 사용하였다.
다른 (R)-거울상이성질체, (R)-3-((벤질옥시)카르보닐)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판산으로부터 출발하여, 하기 화학 구조를 갖는 (R)-거울상이성질체 (7-8)를 유도하였다:
실시예 7-C
β-플루오로메틸 알데히드 측쇄를 갖는 중간체의 별법 제조
단계 A: 화합물 7-10의 제조
메탄올 (300 mL)을 1000 mL 둥근 바닥 플라스크에 채우고, 시스템을 빙조로 냉각시켰다. 아세틸 클로라이드 (89.3 mL; 1251 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 상온으로 가온시키고, (S)-2-아미노-4-펜텐산 (7-9) (6.0 g; 139 mmol)을 단일 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열한 다음, 상온으로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 진공하에 농축하여 담황색 오일을 수득하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 중에 분산시키고, 다시 진공하에 농축하였다. 이러한 순서를 4회 반복하였다. 생성물 7-10은 오일이었고, 이를 진공하에 밤새 방치하여 고체화시켰다. 1H NMR 분석은 생성물이 추가 정제 없이 사용하기에 충분한 순도임을 나타냈다.
TLC: Rf=7.1 (실리카; 용출액 5:3:1 CHCl3:MeOH:(7:3 H2O: AcOH); 닌히드린으로 가시화).
단계 B: 화합물 7-11의 제조
상기 단계로부터의 조질 (S)-메틸-2-아미노-4-펜테노에이트 히드로클로라이드 (7-10)를 부드럽게 가온하면서 THF (190 mL) 중에 용해시켰다. 내부 온도를 대략 5℃로 유지하는 속도로 생성된 용액을 THF 중 LiAlH4의 용액 (1.0 M 용액 280 mL)에 적가하였다. 주기적으로, 약간 가열함으로써 (S)-메틸-2-아미노-4-펜테노에이트 히드로클로라이드 용액을 함유한 첨가 깔대기를 가온시켜, 결정화된 아미노 에스테르를 재용해시켰다. 첨가가 완료되면, 첨가 깔대기를 추가의 THF 20 mL 부분으로 세정하였다. 이어서, 혼합물을 디에틸 에테르 (500 mL)로 희석시키고, 내부 온도가 10℃ 미만으로 유지되는 속도로 첨가되는 H2O (11 mL), 15％ (w/v) 수성 NaOH (11 mL) 및 H2O (33 mL)를 순서대로 첨가함으로써 잉여의 LiAlH4를 파괴하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 추가의 디에틸 에테르로 세척하였다. 여액을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 황색 액체 (7-11; 13.4 g; (S)-2-아미노-4-펜텐산 139.0 mmol을 기준으로 95％ 질량 회수)를 수득하였다. 아미노 알콜 (7-11)을 증류 (110℃; 20 torr)로 정제할 수 있다. 그러나, 최소의 변형이 후속 단계에서 관찰되므로, 이러한 조 물질은 일반적으로 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 C: 화합물 7-12의 제조
(S)-2-아미노-4-펜테놀 (7-11; 13.4 g; 132.5 mmol) 및 Na2CO3 (70.8 g; 668.0 mmol)을 H2O (400 mL) 중에 용해시켰다. CH3CN (700 mL) 및 메틸-2-[(숙신이미도옥시)카르보닐]벤조에이트 (33.1 g; 119.4 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 격렬하게 교반하였다. 2시간 후에, TLC 분석은 메틸-2-[(숙신이미도옥시)카르보닐]벤조에이트의 소비를 나타냈다. 대부분의 CH3CN을 회선 증발기 상에서 제거하고, 남아있는 물질을 분별 깔대기로 옮기고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 EtOAc 추출물을 0.5 M HCl (2 x 250 mL) 및 염수 (250 mL)로 세척하였다. EtOAc 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 황색 오일 (7-12; 19.3g; 70％)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 D: 화합물 7-13의 제조
N,N-디이소프로필에틸아민 (215 mL; 1240 mmol), 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (81 mL; 496 mmol) 및 퍼플루오로-1-부탄술포닐 플루오라이드 (15.0 mL; 83.5 mmol)를 PhCF3 (310 mL) 중 7-12 (19.1 g; 82.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 교반하였다. 추가의 퍼플루오로-1-부탄술포닐 플루오라이드 (7.5 mL; 41.8 mmol)를 각각 60, 90, 120, 150 및 180분 후에 첨가하였다. 총 18시간 후에, 반응 혼합물을 분별 깔대기로 옮기고, 1.0 N HCl로 2회, 포화 수성 NaHCO3으로 2회 및 H2O로 1회 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 조 물질을 실리카 패드 상에 로딩하고, 4:1 헥산:EtOAc로 용출하여 생성물 (7-13)을 황색 오일로서 수득하였다 (15.4 g; 80％).
단계 E: 화합물 7-8의 제조
화합물 7-13 (15.3 mmol)을 2:1 CH3OH:H2O (1500 mL) 중에 용해시키고, H2O 중 OsO4의 용액 (4％ w/v 용액 29.3 mL)을 첨가하였다. 이어서, NaIO4 (42.2 g; 197.2 mmol)를 단일 부분으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 교반하였다. 3시간 후에, 혼합물을 여과하여 침전된 고체를 제거하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하여 대부분의 유기 용매를 제거하였다. 잔류물을 3부분의 EtOAc로 추출하고, 합친 EtOAc 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 실리카겔 패드 상에 로딩하 고, 헥산 중 20％, 30％, 40％, 50％ 및 100％ EtOAc로 순서대로 용출하였다. 화합물 7-8은 30％-50％ 분획 중에 존재하였지만, 더-극성의 불순물로 오염되었다. 이러한 분획을 합치고 농축하고, 잔류물을 제2 실리카겔 패드에 적용하고 헥산 중 30％ EtOAc로 용출하여 화합물 7-8을 연회색 고체로서 수득하였다 (11.1 g; 72％):
실시예 7-D
화합물 7-12의 별법 합성
단계 A: 화합물 7-14의 제조
반응이 완결될 때까지 화합물 7-9를 에틸 아세테이트 중 2.2 당량의 트리에틸아민의 존재하에 2.2 당량의 프탈산 무수물과 함께 환류시켰다. 용매를 압력하에 제거하였다. 잔류물을 pH 4의 물 중에 용해시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 pH 4의 물로 2회 세척하였다. 이어서, 유기상을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 화합물 7-14를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 화합물 7-12의 제조
맑은 용액이 형성될 때까지 THF 중 화합물 7-14 및 1.2 당량의 DIEA 및 1.1 당량의 BOP를 실온에서 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 1.0 당량의 NaBH4를 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 0℃에서 N2 하에 교반하였다. 용매를 DCM으로 교환하고, 반응물을 물로 1회 세척하였다. DCM 상을 실리카겔 플러그 상에 로딩하고, 헥산 중 15％ EtOAc로 플러슁하여 화합물 7-12를 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 8
중간체 (S)-tert-부틸 4-옥소부탄-2-일카르바메이트의 합성
(S)-에틸 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부타노에이트 8-1 (1 당량)과 톨루엔 (x=3)의 공비 혼합물을 디클로로메탄 중에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 톨루엔 중 DIBAL (2 당량) 1M 용액을 N2 분위기 하에 적가하고, -78℃에서 2시간 동안 교반하였다.
반응물을 메탄올로 켄칭하고 농축하였다. 농축된 잔류물에 2 M 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 감압하에 건조시켜 화합물 8-2를 연황색 점성 액체로서 수득하였다. MS: MH+ = 188.2
실시예 9
(R)-tert-부틸 4-옥소부탄-2-일카르바메이트의 합성
단계 A: (R)-((벤질) 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부타노에이트의 합성
THF 중 (R)-벤질 3-아미노부티레이트 술페이트 염 9-1 (1 당량)에 Boc-무수물 (2 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (4 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 감압하에 건조시켜 화합물 9-2를 백색 고체로서 수득하였다. MS: MH+ = 294.0
단계 B: (R)-tert-부틸 4-옥소부탄-2-일카르바메이트의 합성
(R)-((벤질) 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부타노에이트 9-2 (1 당량)와 톨루엔 (x=3)의 공비 혼합물을 디클로로메탄 중에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 톨루엔 중 DIBAL (2 당량) 1 M 용액을 N2 분위기 하에 적가하고, -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올로 켄칭한 다음 농축하였다. 농축된 잔류물에 2 M 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 감압하에 건조시켜 화합물 9-3을 무색 점성 액체로서 수득하였다. MS: MH+ = 188.2
실시예 10
tert-부틸 2-메틸-4-옥소부탄-2-일카르바메이트의 합성
단계 A: 메틸 3-아미노-3-메틸부타노에이트의 합성
메탄올 중 3-아미노-3-메틸-부티르산 10-1 (1 당량)에 0℃에서 2 당량의 티오닐 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜 10-2와 톨루엔 (x=3)의 공비 혼합물을 얻었고, 이것을 단계 B에 사용하였다. MS: MH+ = 132.1
단계 B: 메틸 3-tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노에이트의 합성
THF 중 메틸 3-아미노-3-메틸부타노에이트 HCl 염 10-2 (1 당량)에 Boc-무수물 (2 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (4 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 감압하에 건조시켜 생성물 10-3을 백색 고체로 서 수득하였다. MS: MH+ = 232.1
단계 C: tert-부틸 2-메틸-4-옥소부탄-2-일카르바메이트의 합성
메틸 3-tert-(부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노에이트 10-3 (1 당량)과 톨루엔 (x=3)의 공비 혼합물을 디클로로메탄 중에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 여기에 톨루엔 중 DIBAL (2 당량) 1 M 용액을 N2 분위기 하에 적가하고, -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올로 켄칭하고 농축하였다. 농축된 잔류뮬에 2 M 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 감압하에 건조시켜 생성물 10-4를 무색 점성 액체로서 수득하였다. MS: MH+ = 202.1
실시예 11
Boc-보호된 디플루오로메틸알데히드의 제조
단계 A: 환원성 아미노화
에틸 4,4-디플루오로-3-케토부티레이트 (11-1, 25 g, 15 mmol)를 디클로로에 탄 (300 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 벤질 아민 (49 mL, 45.2 mmol) 및 트리에틸아민 (83 mL, 60.2 mmol)을 첨가하고, 용액을 1분 동안 교반하였다. 이어서, TiCl4 용액 (DCM 중 1M, 60 mL, 60.2 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 진행은 TLC에 따랐다. 이어서, MeOH 중에 용해된 나트륨 시아노보로히드리드를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 포화 중탄산나트륨 용액에 분배하였다. 반응물을 후드에서 유지하기 위해 조심하고, 시나이드 검출기를 사용하였다. 이어서, 반응물을 물 (2X) 및 염수 (2X)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 소결 필터를 통해 여과하고, 진공하에 농축하였다. Isco (45분에 걸쳐 0 내지 100％) 상에서 정제하여 11-2을 수득하였다. 수율: 36.3 g (68％).
단계 B: 2급 아민의 탈-벤질화
화합물 11-2 (1 당량)를 아세트산 중에 용해시켰다. 탄소 상 팔라듐 (0.25 당량) 및 1,4-시클로헥사디엔 (10 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 가열하였다. 60℃에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 반응은 LCMS에 따랐다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 셀라이트를 메탄올로 세정하였다. 이어서, 여액을 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 물질 11-3을 다음 단계에 추가 정제없이 직접 사용하였다.
단계 C: Boc를 갖는 2급 아민의 보호
화합물 11-3 (1 당량), tert-부틸 디카르보네이트 (1.3 당량), 탄산칼륨 (1.3 당량) 및 디옥산을 플라스크에 모두 첨가하였다. 반응물을 실온에서 질소 하에 10시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 따랐다. 이어서, 반응물을 증발 건조시켰다. 잔류 물질을 물 및 EtOAc에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 2회 더 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 소결 필터를 통해 여과하고, 진공하에 농축하였다. ISCO 컬럼 (35분에 걸쳐 0％ 내지 30％ EtOAc, 5분에 걸쳐 30％ 내지 100％, 5분에 걸쳐 100％)으로 정제하였다.
단계 D: 에틸 에스테르의 알데히드로의 환원
화합물 11-4 (2.8 g, 10.48 mmol)를 DCM 중에 용해시키고, 질소 분위기 하에 두었다. 상기 용액을 아세톤/드라이아이스 중에서 -78℃로 냉각시켰다. DIBAL 용액 (톨루엔 중 1M, 20.97 mL, 20.97 mmol)을 적가하였다. 이어서, 반응물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응은 LCMS에 따랐다. 이어서, 반응물을 메탄올로 켄칭하고 5분 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올을 감압하에 증발시켰다. 남아있는 수성상을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 수집된 EtOAc 추출물을 황산나트륨 상에서 건조 시키고, 소결 필터를 통해 여과하고, 진공하에 농축하였다. Isco (35분에 걸쳐 0％ 내지 40％ EtOAc, 5분에 걸쳐 40％ 내지 100％, 10분에 걸쳐 100％)로 정제하여 11-5를 수득하였다. 수율: 1.8 g (77.0％).
단계 E: 환원성 아미노화
화합물 11-5 (31 mg, 0.14 mmol)를 DCM 중에 용해시켰다. 트리아졸 (65 mg, 0.14 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (44 mg, 0.21 mmol) 및 아세트산 (.013 mL, 0.21 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응은 LCMS에 따랐다. 완결 후에, 반응물을 물 (2X)로 세척하였다. 이어서, DCM 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 소결 필터로 여과하고, 진공하에 농축하였다. Isco 컬럼 (25분에 걸쳐 0％ 내지 30％ EtOAc, 10분에 걸쳐 30％ 내지 100％, 5분에 걸쳐 100％)으로 정제하였다. 수율: 58.0 mg (77.0％).
단계 F: 아실화
화합물 11-6 (58.0 mg, 0.11 mmol)을 스크류캡 바이알에서 DCM 중에 용해시켰다. 이어서, (S)-2-아세톡시프로파노일 클로라이드 (0.042 mL, 0.33 mmol) 및 트리에틸아민 (0.046 mL, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀폐시키고, 40℃로 가열하였다. 반응물을 40℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 완결한 후에, 용매를 진공하에 제거하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴 및 물 중에 용해시키고, 이성질체를 역상 크로마토그래피를 사용하여 분리하였다. S-이성질체는 LCMS 상에서 1.29분의 분할 시간을 나타냈고; R-이성질체는 1.33분의 분할 시간을 나타냈다. S-이성질체의 수율: 15.4 mg (20.7％). R-이성질체의 수율: 15.9 mg (21.4％).
하기 표에서의 화합물 1-15 및 18-86은 상기 실시예 및 방법에 기재된 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 16 및 17은 예언적인 화합물이고, 유사한 방식으로 제조될 수도 있다. 합성에서 사용되는 출발 물질은 당업자에게 인지될 수 있거나, 시판 구입가능하거나, 또는 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 표 1에서의 화합물은 IUPAC 표준 명명법을 이용하는 ISIS/Base에 대한 AutoNom 2000 (Automatic Nomenclature)을 이용하여 명명되었다. 한 실시양태에서, 표 1의 화합물 중 임의의 하나의 입체이성질체가 제공된다. 한 측면에서, 입체이성질체는 거울상이성질체이다. 또다른 측면에서, 입체이성질체는 부분입체이성질체이다.
실시예 12
KSP 활성 측정을 위한 분석법
본 실시예는 시험관내 KSP 활성의 측정을 위한 대표적인 시험관내 검정법을 제공한다. 소 뇌로부터 얻어진 정제된 미세소관을 사이토스켈레톤 인크.(Cytoskeleton Inc.) (미국 콜로라도주 덴버 소재)로부터 구입하였다. 인간 KSP (Eg 5, KNSL1)의 모터 도메인을 95％ 초과의 상동성으로 클로닝하고, 발현시키고 정제하였다. 바이오몰 그린(Biomol Green)은 어피니티 리써치 프로덕츠 엘티디.(Affinity Research Products Ltd.) (영국 데본 엑세터 매트포드 코트 소재)로부터 구입하였다. 미세소관 및 KSP 모터 단백질 (즉, KSP 모터 도메인)을 검정 완충액 (20 mM Tris-HCl (pH 7.5), 1 mM MgCl2, 10 mM DTT 및 0.25 mg/mL BSA) 중에 최종 농도 35 ㎍/mL 미세소관 및 45 nM KSP로 희석시켰다. 이어서, 미세소관/KSP 혼합물을 37℃에서 10분 동안 미리 인큐베이션하여 KSP가 미세소관에 결합하는 것을 촉진하였다.
1.25 ㎕의 억제제 또는 DMSO 중 시험 화합물 (또는 대조군의 경우 DMSO만)을 함유한 시험 플레이트 (384-웰 플레이트)의 각각의 웰에 25 ㎕의 ATP 용액 (검정 완충액 중 300 μM의 농도로 희석된 ATP) 및 25 ㎕의 상기 기재된 미세소관/KSP 용액을 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션에 이어, 65 ㎕의 바이오몰 그린 (무기 포스페이트의 방출을 검출하는 말라카이트 그린-기재의 염료)을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 추가로 5 내지 10분 동안 인큐베이션한 다음, 630 nm에서의 흡광도를 빅터(Victor) II 플레이트 판독기를 이용하여 측정하였다. 630 nm에서의 흡광도의 양은 샘플에서의 KSP 활성의 양에 상응한다. 이어서, 각각의 억제제 또는 시험 화합물의 IC50을, 엑셀(Excel)용 XLFit 또는 프리즘(Prism) 데이타 분석 소프트웨어를 이용하여 그래프패드 소프트 웨어 인크.(GraphPad Software Inc.)에 의해 비선형 회귀를 통해, 각각의 농도에 대한 630 nm에서의 흡광도 감소를 기준으로 측정하였다.
바람직한 본 발명의 화합물은 실시예 12에 기재된 검정 프로토콜에서 약 1 mM 미만의 IC50에 의해 측정된 바와 같은 생물학적 활성을 갖고, 바람직한 실시양태에서는 약 25 μM 미만의 생물학적 활성을 갖고, 특히 바람직한 실시양태에서는 약 1000 nM 미만의 생물학적 활성을 갖고, 가장 바람직한 실시양태에서는 약 100 nM 미만의 생물학적 활성을 갖는다.
상기 검정법에서 시험되는 경우, 표 1에서의 화합물 71, 85 및 86은 1 μM 초과의 IC50 값을 나타냈다. 화합물 77, 78 및 80은 100 nM 초과 내지 1 μM 이하의 IC50 값을 나타냈다. 표 1에서의 화합물 1-15, 18-70, 72-76, 79 및 81-84는 100 nM 이하의 IC50 값을 나타냈다.
실시예 13
KSP 억제제로 처리된 종양 세포주에서의 세포 증식 억제
세포를 96-웰 플레이트의 각 웰 당 약 500개 세포의 밀도로 96-웰 플레이트에 플레이팅하고, 24시간 동안 성장시켰다. 이어서, 상기 세포를 다양한 농도의 화합물로 72시간 동안 처리하였다. 이어서, 셀타이터 글로(CellTiter Glo) 100 ㎕를 첨가하였다. 셀타이터 글로는 시약 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일) 5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-술포페닐)-2H-테트라졸륨 (MTS) (미국 특허 제5,185,450호)을 사용하는 테트라졸륨-기재의 검정액이다 (프로메가(Promega) 제품 카탈로그 #G3580 참조, 셀타이터 96 수성 원(One) 용액 세포 증식 검정법). 이어서, 세포를 암실에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 발광량을 왈락 트리룩스(Walloc Trilux) 플레이트 판독기를 이용하여 각각의 웰에 대해 측정하였고, 이것은 웰 당 세포수와 관련된다. DMSO (0.5％) 만을 처리한 웰에서의 생존 세포의 수는 0％ 억제의 지표로서 작용하며, 세포가 없는 웰은 세포 성장의 100％ 억제로서 작용하였다. 50％ 성장 억제 (GI50)를 생성하는 화합물 농도는 연속적인 화합물 노출 72시간에 로그-전환된 용량값 대 세포수 (대조군에 대한 백분율)의 S자형 용량-반응 곡선으로부터 그래프적으로 측정되었다.
사용된 세포주는 하기 열거되어 있다.
세포 증식 검정법은 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
암 세포주
Colo 205 - 결장 암종
RPMI 1640 + 10％ FBS + 1％ L-글루타민 + 1％ P/S + 1％ NaPyr.+
Hepes + 4.5 g/L 글루코스 + 1％ NaBicarb.
MDA 435 - 유방 암- 높은 met
EMEM + 10％ FBS + 1％ P/S + 1％ L-글루타민 + 1％ NEAA +
1％ NaPyr + 1％ 비타민
HCT-15 및 HCT116 - 결장 암종
RPMI 1640 + 10 ％ FBS + 1％ L-글루타민 + 1％ P/S
약물 내성 세포주
KB3.1 - 결장 상피 암종; 모 세포주
이스코프스(Iscove's) + 10％ FBS + 1％ L-글루타민 + 1％ P/S
KBV1 - p-글리코단백질과 연관된 다중-약물 내성 세포주
RPMI 1640 + 10％ FBS + 1％ L-글루타민 + 1％ P/S +
0.2 ug/mL 빈블라스틴
KB85 - p-글리코단백질과 연관된 다중-약물 내성 세포주
DMEM + 10％ FBS + 1％ L-글루타민 + 1％ P/S + 10 ng/mL 콜히친
바람직한 본 발명의 화합물은 상기 기재된 검정 프로토콜에서 약 1 mM 미만의 GI50에 의해 측정된 바와 같은 생물학적 활성을 갖고, 일부 실시양태에서는 약 25 μM 미만의 생물학적 활성을 갖고, 다른 실시양태에서는 약 1000 nM 미만의 생물학적 활성을 갖고, 또 다른 실시양태에서는 약 100 nM 미만의 GI50을 갖는다.
실시예 14
콜로니형성 연질 한천 분석 프로토콜
인간 암 세포를 6-웰 플레이트에 웰 당 3 x 105개 세포의 밀도로 플레이팅하였다. 다음 날, 특정 농도의 관심 화합물을 각각의 웰에 첨가하였다. 24 및 48시간 인큐베이션 후에, 세포를 수확하고, 세척하고 카운팅하였다. 이후 단계는 멀티멕(Multimek) 96 로봇을 이용하여 수행하였다. 이어서, 웰 당 500개의 생존 세포를 96-웰 플레이트 (폴리헤마(PolyHema)로 코팅하여 세포가 웰 바닥에 부착되는 것을 방지함)에 플레이팅하였다. 아가로스 (3％ 원액)를 용융시키고, 따뜻한 배지에 희석시키고 최종 농도 0.5％로 세포에 첨가하였다. 연질 한천을 고형화시킨 후에, 플레이트를 6일 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 알라머 블루(Alamar blue) 염료를 세포에 첨가하고, 플레이트를 추가 6시간 동안 인큐베이션하였다. 광학 밀도 변화를 테칸(Tecan) 플레이트 판독기 상에서 측정하였고, 이것은 연질 한천에서 형성된 콜로니 수와 상호연관된 것으로 여겨진다. 암성 세포는 한천 상에서 성장할 수 있고, 따라서 광학 밀도의 증가를 나타낼 것이다. 감소된 광학 밀도가 판독되는 것은 암 세포가 억제된 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 광학 밀도의 감소를 나타낼 것으로 예상된다.
Claims (69)
- 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물:<화학식 I>
상기 식 중,R1은 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R2는 수소, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R3은 -L1-A1로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 L1은 -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고, A1은 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬 및 NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택되고;R4는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나;또는 R3 및 R4는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 합쳐져 5 내지 7원의 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 여기서 임의로 하나의 추가 고리 원자는 O, S 또는 NR11로 이루어진 군으로부터 선택되고;X는 CR5 또는 N이고;R5는 수소, 할로, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R6은 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 이들 모두는 -(R10)m으로 임의로 치환될 수 있고, 이때 R10은 본원에 정의된 바와 같고, m은 1, 2, 3 또는 4이고, 각각의 R10은 m이 2, 3 또는 4일 때 동일하거나 상이할 수 있고;R7은 -L2-A2이고, 여기서 L2는 C1-C5 알킬렌이고, A2는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단 R7은 X에 부착되지 않고;R8은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R9는 수소, 히드록시, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;또는 R8 및 R9는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 합쳐져 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;R10은 시아노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, -CF3, 알콕시, 치환된 알콕시, 할로 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, -SO2알킬 및 -SO2치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제1항에 있어서, R2가 알킬인 화합물.
- 제2항에 있어서, R2가 메틸인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1 및 R2가 메틸인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia 내지 Ie의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 되는 염, 에스테르 또는 전구약물.<화학식 Ia>
<화학식 Ib>
<화학식 Ic>
<화학식 Id>
<화학식 Ie>
- 제1항 또는 제5항에 있어서, X가 N인 화합물.
- 제1항 또는 제5항에 있어서, X가 CR5인 화합물.
- 제7항에 있어서, R5가 수소인 화합물.
- 제1항에 있어서, L1이 -CO-인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물:<화학식 II>
상기 식 중,R1은 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R4는 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아실아미노, 할로, 질소-함유 헤테로시클로알킬, 치환된 질소-함유 헤테로시클로알킬, 질소-함유 헤테로아릴 및 치환된 질소-함유 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 알킬이고;A1은 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬 및 NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택되거나;또는 A1 및 R4는 이들에 각각 결합된 원자와 함께 합쳐져 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 여기서 임의로 하나의 추가 고리 원자는 O, S 또는 NR11로 이루어진 군으로부터 선택되고;X는 CR5 또는 N이고;R5는 수소, 할로, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R7은 -L2-A2이고, 여기서 L2는 C1-C5 알킬렌이고, A2는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R8은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R9는 수소, 히드록시, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;또는 R8 및 R9는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 합쳐져 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;m은 1, 2, 3 또는 4이고, 각각의 R10은 m이 2, 3 또는 4일 때 동일하거나 상이할 수 있고;R10은 시아노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, -CF3, 알콕시, 치환된 알콕시, 할로 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, -SO2알킬 및 -SO2치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제10항에 있어서, X가 N인 화합물.
- 제10항에 있어서, X가 CR5인 화합물.
- 제12항에 있어서, R5가 수소인 화합물.
- 제10항에 있어서, 하기 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물.<화학식 IIa>
- 제10항에 있어서, 하기 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물.<화학식 IIb>
- 제1항, 제5항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 알킬인 화합물.
- 제16항에 있어서, R1이 이소프로필, t-부틸 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항, 제5항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 아릴 또는 치환된 아 릴인 화합물.
- 제18항에 있어서, A1이 치환된 또는 비치환된 페닐인 화합물.
- 제1항, 제5항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 화합물.
- 제20항에 있어서, A1이 치환된 또는 비치환된 피리딜인 화합물.
- 제1항, 제5항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬인 화합물.
- 제22항에 있어서, A1이 치환된 또는 비치환된 모르폴리노인 화합물.
- 제1항, 제5항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 알킬 또는 치환된 알킬인 화합물.
- 제24항에 있어서, 상기 치환된 알킬이 알콕시 또는 히드록시로 치환된 것인 화합물.
- 제1항, 제5항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 1,3-벤조티아디아졸-4-일, t-부톡시, 부톡시, n-부톡시, 시클로헥실, 2,2-디메틸프로폭시, 에톡시, 푸란-3-일, 이속사졸-3-일, 메톡시, 메틸, 2-메틸프로폭시, 페닐, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, n-프로폭시, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피라진-2-일, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 1H-테트라졸-1-일, 2H-테트라졸-2-일, 티아졸-4-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,3-벤조티아디아졸-6-일, 3,3-디히드로벤조[1,2,3]티아디아졸-4-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-6-일, 벤조[1,2,5]티아디아졸, 벤족사디아졸-4-일, 시클로펜틸, 이미다졸-4-일, 인다졸-6-일, 이소옥사졸-5-일, 모르폴린-2-일, 모르폴리노, 옥사졸-4-일, 피페리딘-N-일, 피라졸-3-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-N-일, 테트라졸-5-일 또는 티아디아졸-4-일인 화합물.
- 제1항, 제5항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 5-메틸-2H-이미다졸-4-일, 2-아미노티아졸-4-일, 4-t-부틸페닐, 2-클로로페닐, 2-클로로-6-메틸피리드-4-일, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 6-클로로피리딘-3-일, 3,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일, 2,4-디메틸티아졸-5-일, 1-에틸-3-메 틸-1H-피라졸-5-일, 2-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸이속사졸-3-일, 5-메틸이속사졸-4-일, 4-메틸페닐, 1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-5-클로로-1H-피라졸-4-일, 5-메틸-1H-피라졸-3-일, 6-메틸피리딘-3-일, 2-피롤리딘-3-일페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일, 2,5-디메틸옥사졸-4-일, 2-아미노티아졸-4-일, 4-메틸피라졸-5-일, 3-트리플루오로메틸피라졸-4-일, 2-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-5-일, 4-클로로-1,3-디메틸피라졸로[3,4]피리딘 및 1-메틸벤즈이미다졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된, 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기인 화합물.
- 제1항, 제5항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 3-[(아미노아세틸)아미노]시클로헥실, 3-(2-아미노에틸술포닐아미노)시클로헥실, 1-메틸피페라진-4-일, 1-메틸카르보닐피페리딘-4-일, 1-메톡시카르보닐피페리딘-4-일, 퀴누클리딘-3-일, 2-옥소피롤리딘-5-일, 2-옥소피롤리딘-4-일, 2-옥소-디히드로푸란-5-일, 2-옥소티아졸리딘-4-일 및 3-히드록시피롤리딘-5-일로 이루어진 군으로부터 선택된, 치환된 헤테로시클릭 또는 시클로알킬인 화합물.
- 제1항, 제5항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 3-아미노-2-옥소-1(2H)-피리디닐메틸, 시아노메틸, (N,N-디메틸아미노)메틸, 에톡시메틸, p-플루오로페녹시메틸, 히드록시메틸, 1H-이미다졸-1-일메틸, 메톡시메틸, (N-메틸아미노) 메틸, 메틸술포닐메틸, (5-메틸-1H-테트라졸-1-일)메틸, (5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸, 모르폴린-4-일메틸, 1H-피라졸-1-일메틸, 1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸, 2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸, 2H-1,2,4-트리아졸-2-일메틸, 4H-1,2,4-트리아졸-4-일메틸, 1H-테트라졸-1-일메틸, 1H-테트라졸-5-일메틸, 2H-테트라졸-2-일메틸, 이미다졸-4-일메틸, 1-메틸피라졸-3-일메틸, 피페리딘-4-일메틸, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노에틸 및 2-옥소-3-아미노피롤리딘-1-일메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환된 알킬인 화합물.
- 제1항, 제5항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 NR8R9인 화합물.
- 제30항에 있어서, R8이 수소인 화합물.
- 제30항에 있어서, R8 및 R9가 수소인 화합물.
- 제30항에 있어서, R9가 알킬, 치환된 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제33항에 있어서, R9가 메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 푸란- 2-일메틸, 2-히드록시에틸, 시클로프로필 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제30항에 있어서, R9가 아릴 또는 치환된 아릴인 화합물.
- 제35항에 있어서, R9가 4-시아노페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,3,5-트리플루오로페닐, 3,5-디니트로페닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제30항에 있어서, R9가 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 화합물.
- 제37항에 있어서, R9가 티오펜-2-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일 및 2,6-디클로로피리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제30항에 있어서, R9가 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬기인 화합물.
- 제39항에 있어서, R9가 테트라히드로피란-4-일 또는 4-(에톡시카르보닐)피페 리딘-4-일인 화합물.
- 제30항에 있어서, R9가 히드록시인 화합물.
- 제30항에 있어서, R8 및 R9가 이들에 결합된 질소 원자와 함께 고리화되어, 티아모르폴린-N-일, 1,1-디옥소티아모르폴린-N-일, 1-옥소티아모르폴린-1-일, 2-(아미노메틸렌)피롤리딘-N-일, 2-(메톡시카르보닐)피롤리딘-N-일, 2,6-디메틸모르폴린-N-일, 3-히드록시피페리딘-N-일, 3-히드록시피롤리딘-N-일, 4-(부틸술포닐)피페라진-N-일, 4-(시클로프로필술포닐)피페라진-N-일, 4-(디메틸아미노)피페리딘-N-일, 4-(에톡시카르보닐)피페라진-N-일, 4-(에틸술포닐)피페라진-N-일, 4-(이소프로필술포닐)피페라진-N-일, 4-(메틸카르보닐)피페라진-N-일, 4-(메틸술포닐)피페리딘-N-일, 4-(메틸술포닐)피페라진-N-일, 4-(모르폴린-N-일)피페리딘-N-일, 4-(피페리딘-N-일)피페리딘-N-일, 4-(프로필술포닐)피페라진-N-일, 4-시클로헥실피페라진-N-일, 4-히드록시피페리딘-N-일, 4-이소프로필피페라진-4-일, 4-메틸피페리딘-N-일, 이속사졸리딘-2-일, 모르폴린-N-일, 피페라진-N-일, 피페리딘-N-일, 2-(히드라지노카르보닐)피롤리딘-N-일 및 피롤리딘-N-일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 -NR8R9를 형성하는 것인 화합물.
- 제1항, 제5항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 치환된 알킬인 화합물.
- 제43항에 있어서, R4가 아미노, 치환된 아미노, 할로, 알콕시, 치환된 알콕시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 알킬인 화합물.
- 제1항, 제5항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소, 피페리딘-4-일, -(CH2)2-NH2, -CH2-아제티딘-3-일, -CH2-(2,5-디히드로피롤-3-일), -(CH2)3-이미다졸-1-일, -CH2-(1H-이미다졸-4-일), -CH2-피리딘-3-일, -CH2-(2-히드록시피리딘-4-일), -CH2-(6-히드록시피리딘-3-일), -CH2-모르폴린-2-일, -CH2-피롤리딘-3-일, -CH2-(3-플루오로피롤리딘-3-일), -CH2-(3-히드록시피롤리딘-3-일), -CH2-(4-플루오로피롤리딘-3-일), -CH2-(4-히드록시피롤리딘-3-일), -CH2-(2-히드록시메틸피롤리딘-3-일), -CH2-피페리딘-3-일, -CH2-[1H-(1,2,3-트리아졸-4-일)], -CH2CH(NH2)CH2OH, -(CH2)3-OH, -(CH2)3-O(CO)-페닐, -(CH2)3-NH2, -(CH2)3-NHCH3, -(CH2)3-N(CH3)2, -(CH2)3-NHOCH3, -(CH2)3-NHSO2CH3, -(CH2)3NH-(5-시아노피리딘-2-일), -(CH2)3NH-시클 로프로필, -(CH2)3NH-시클로부틸, -(CH2)3-(1H-이미다졸-2-일), -(CH2)3-(2-히드록시에틸피페리딘-1-일), -(CH2)3NH(2-히드록시메틸페닐), -(CH2)3NH-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일), -(CH2)3NHCH2-시클로프로필, -(CH2)3NHCH2-{5-(피리딘-3-일옥시)-1H-인다졸-3-일}, -(CH2)3NHCH2-(5-메톡시-1H-인다졸-3-일), -(CH2)3NHCH2-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일), -CH2CHOHCH2NH2, -CH2CH(CH2OH)CH2NH2, -CH2C(CH3)2CH2-N(CH3)2, -CH2C(CH3)2CH2-(4-메틸피페라진-1-일), -(CH2)2C(O)NH2, -(CH2)2CH(NH2)C(O)NH2, -(CH2)2CH(NH2)C(O)OH, -(CH2)2CH(NH2)CH2C(O)NH2, -(CH2)2CH(NH2)CH2OH, -(CH2)2CH(NH2)CH3, -(CH2)3NHC(O)CH2NH2, -(CH2)3NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2CHFCH2NH2, -(CH2)2NHC(O)CH2NH2, -(CH2)3-NHCH2CH2OH, -(CH2)3-NHCH2CO2H, -(CH2)3NHCH2CO2CH2CH3, -(CH2)3-N(CH2CH2OH)2, -(CH2)3-NHCH(CH2OH)2, -(CH2)3CH3, -(CH2)2CH(NH2)CH2OH, -(CH2)2C(CH3)2NH2, -(CH2)2CH(NH2)CH2OCH3, -(CH2)2CH(NH2)CH2F, -CH2CHFCH(NH2)CH2OH 및 -(CH2)2스피로시클로프로필-NH2로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항, 제5항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -(CH2)3NH2, -(CH2)2CH(CH2OH)NH2, -CH2CH(F)CH2NH2, -CH2-[2-(CH2OH)피롤리딘-3-일], -CH2-[4-(OH) 피롤리딘-3-일], -CH2-C(F)(스피로피롤리딘-3-일), -(CH2)2CH(CH2F)NH2, -(CH2)2C(CH3)2NH2, -(CH2)2CH(CH3)NH2 및 -(CH2)CH(CH2OCH3)NH2로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항, 제5항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4, 또는 A1 및 R4가 이들에 각각 결합된 원자와 함께 합쳐져 5 내지 7원의 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하는 것인 화합물.
- 제47항에 있어서, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬기가
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물. - 제1항, 제5항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 아릴 또는 치환된 아릴이고, 페닐, 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐 및 2,3,5-트리플루오로페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항, 제5항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 페닐, 3-브로모페닐, 3-클로로페닐, 4-시아노페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸페닐, 피라진-2-일, 피리딘-2-일, 티아졸-2-일, 2-트리플루오로메틸페닐 및 3-트리플루오로메틸페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항, 제5항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A2가 페닐, 6-아미노피리딘-2-일, 3-클로로페닐, 3-시아노페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-히드록시페닐, 3-메톡시페닐, 1-(5-메틸)-이속사졸-3-일, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 테트라히드로피란-4-일, 티아졸-4-일 및 5-트리플루오로메틸푸란-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항, 제5항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 메틸렌이고, A2가 페닐, 3-플루오로페닐 또는 3-히드록시페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항, 제5항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 벤질인 화합물.
- 제1항, 제5항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 t-부틸이고, L2가 메틸렌이고, A2가 페닐이고, R6이 페닐 또는 치환된 페닐인 화합물.
- 제54항에 있어서, R1이 t-부틸이고, L2가 메틸렌이고, A1이 페닐이고, R6이 1 또는 2개의 할로 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
- 제1항, 제5항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 t-부틸이고, R2가 수소이고, L2가 메틸렌이고, A2가 페닐이고, R4가 치환된 알킬인 화합물.
- 제56항에 있어서, R4가 -(CH2)3NH2, -CH2CH(F)CH2NH2, -(CH2)2CH(CH2F)NH2, -(CH2)2CH(CH2OCH3)NH2, -(CH2)2CH(CH3)NH2, -(CH2)2C(CH3)2NH2 또는 -(CH2)2CH(CH2OH)NH2인 화합물.
- 치료 유효량의 제1항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 제58항에 있어서, 암 치료를 위한 1종 이상의 추가 작용제를 더 포함하는 조성물.
- 제59항에 있어서, 암 치료용 추가 작용제가 이리노테칸, 토포테칸, 겜시타빈, 이마티니브, 트라스투주마브, 5-플루오로우라실, 류코보린, 카르보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 파클리탁셀, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 안트라시클린, 리툭시마브 및 트라스투주마브로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
- 적어도 부분적으로 KSP에 의해 매개되는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에게 치료 유효량의 제58항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물 환자에서 적어도 부분적으로 KSP에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법.
- 제61항에 있어서, 장애가 세포 증식성 질환인 방법.
- 제62항에 있어서, 세포 증식성 질환이 암인 방법.
- 제63항에 있어서, 암이 폐암 및 기관지암; 전립선암; 유방암; 췌장암; 결장암 및 직장암; 갑상선암; 위암; 간암 및 간내담관암; 신장암 및 신우암; 방광암; 자궁 체부암; 자궁경부암; 난소암; 다발성 골수종; 식도암; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수 백혈병; 뇌암; 구강암 및 인두암; 후두암; 소장암; 비호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma); 흑색종; 및 융모 결장 선종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제64항에 있어서, 포유동물 환자에게 암 치료를 위한 하나의 추가 작용제를 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
- 제65항에 있어서, 암 치료를 위한 추가 작용제가 이리노테칸, 토포테칸, 겜시타빈, 이마티니브, 트라스투주마브, 5-플루오로우라실, 류코보린, 카르보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 파클리탁셀, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 안트라시클린, 리툭시마브 및 트라스투주마브로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- KSP-억제 유효량의 제1항의 화합물을 포유동물 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물 환자에서 KSP 키네신을 억제하는 방법.
- 제1항에 있어서,N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-벤질-3-(2,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)니코틴아미드;N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-벤질-3-(2,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)모르폴린-4-카르복스아미드;N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-벤질-3-(2,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)-2-메톡시아세트아미드;N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-벤질-3-(2,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)-2-히드록시아세트아미드;N-((R)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-벤질-3-(2,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)피페리딘-1-카르복스아미드;N-((R)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-벤질-3-(2,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)모르폴린-4-카르복스아미드;(2S,6R)-N-((R)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-벤질-3-(2,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르복스아미드;1-((R)-3-아미노-4-플루오로부틸)-1-((R)-1-(1-벤질-3-(2,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)-3,3-디메틸우레아;1-((R)-3-아미노-4-플루오로부틸)-1-((R)-1-(1-벤질-3-(2,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)-3-메틸우레아;(2S,6R)-N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-벤질-3-(2,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르복스아미드;1-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-1-((R)-1-(1-벤질-3-(2,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)-3,3-디메틸우레아;1-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-1-((R)-1-(1-벤질-3-(2,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)-3-메틸우레아;N-((R)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-벤질-3-(2,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)티오모르폴린-4-카르복스아미드;N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-벤질-3-(2,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)티오모르폴린-4-카르복스아미드;N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-벤질-3-(2,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)피페리딘-1-카르복스아미드;(R)-6-(아미노메틸)-4-((R)-1-(1-벤질-3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)-1,4-옥사제판-3-온; 및(S)-6-(아미노메틸)-4-((R)-1-(1-벤질-3-(2,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)-1,4-옥사제판-3-온으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물.
- 제1항에 있어서,N-((R)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(2-벤질-5-(2,5-디플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)-2-히드록시아세트아미드;N-((R)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(2-벤질-5-(2,5-디플루오로페닐) -2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)니코틴아미드;N-((R)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(2-벤질-5-(2,5-디플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)-1,1-디옥소티오모르폴린-4-카르복스아미드;N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(2-벤질-5-(2,5-디플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)-1,1-디옥소티오모르폴린-4-카르복스아미드;(2R)-N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(2-벤질-5-(2,5-디플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복스아미드;(2S)-N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(2-벤질-5-(2,5-디플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복스아미드;(2R)-N-((R)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(2-벤질-5-(2,5-디플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복스아미드;(2S)-N-((R)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(2-벤질-5-(2,5-디플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복스아미드;(2S)-N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(2-벤질-5-(2,5-디플루오로 페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)-2-히드록시프로판아미드;N-(3-아미노프로필)-N-((R)-1-(2-벤질-5-(2,5-디플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)니코틴아미드;(2S)-N-(3-아미노프로필)-N-((R)-1-(2-벤질-5-(2,5-디플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)-2-히드록시프로판아미드;N-(3-아미노프로필)-N-((R)-1-(2-벤질-5-(2,5-디플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)-2-히드록시아세트아미드;(2S)-N-(3-아미노프로필)-N-((R)-1-(2-벤질-5-(2,5-디플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복스아미드;N-(3-아미노프로필)-N-((R)-1-(2-벤질-5-(2,5-디플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)모르폴린-4-카르복스아미드;(2S,6R)-N-(3-아미노프로필)-N-((R)-1-(2-벤질-5-(2,5-디플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르복스아미드;N-(3-아미노프로필)-N-((R)-1-(2-벤질-5-(2,5-디플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)-4-(메틸술포닐)피페라진-1-카르복스아미드;(2S)-N-((R)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(2-벤질-5-(2,5-디플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)-2-히드록시프로판아미드;(2S)-N-((S)-3-아미노-2-플루오로프로필)-N-((R)-1-(2-벤질-5-(2,5-디플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1- 카르복스아미드;(2S,6R)-N-((S)-3-아미노-2-플루오로프로필)-N-((R)-1-(2-벤질-5-(2,5-디플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르복스아미드;N-((S)-3-아미노-2-플루오로프로필)-N-((R)-1-(2-벤질-5-(2,5-디플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)-2-히드록시아세트아미드;(2S)-N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(2-벤질-5-(2,5-디플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)-테트라히드로푸란-2-카르복스아미드;(2S)-N-((R)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(2-벤질-5-(2,5-디플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)-테트라히드로푸란-2-카르복스아미드;N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(2-벤질-5-(2,5-디플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드;N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(2-벤질-5-(2,5-디플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)이소니코틴아미드;N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(2-벤질-5-(2,5-디플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)피콜린아미드;N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(2-벤질-5-(2,5-디플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)-2-(메틸술포닐)아세트아미드;N-((S)-3-아미노-2-플루오로프로필)-N-((R)-1-(2-벤질-5-(2,5-디플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)니코틴아미드;(2S)-N-((S)-3-아미노-2-플루오로프로필)-N-((R)-1-(2-벤질-5-(2,5-디플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)-2-히드록시프로판아미드;N-((R)-1-(2-(3-브로모벤질)-5-(2,5-디플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)-N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-2-히드록시아세트아미드;(2S)-N-((R)-1-(2-(3-브로모벤질)-5-(2,5-디플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)-N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-2-히드록시프로판아미드;N-((R)-1-(2-(3-브로모벤질)-5-(2,5-디플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)-N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)니코틴아미드;N-((R)-1-(2-(3-브로모벤질)-5-(2,5-디플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)-N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)벤즈아미드;N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(2-벤질-5-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)-2-메톡시아세트아미드;N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(2-벤질-5-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)-2-히드록시아세트아미드;(S)-N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-벤질-3-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)-2-히드록시프로판아미드;N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-벤질-3-(5-클로로-2-플루오로 페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)벤즈아미드;N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-벤질-3-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)-4-메틸벤즈아미드;N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-벤질-3-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)니코틴아미드;(R)-N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-(3-브로모벤질)-3-(2,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)테트라히드로푸란-2-카르복스아미드;(S)-N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-(3-브로모벤질)-3-(2,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)테트라히드로푸란-2-카르복스아미드;(R)-N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-벤질-3-(2,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)테트라히드로푸란-2-카르복스아미드;(S)-N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-(3-시아노벤질)-3-(2,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)-2-히드록시프로판아미드;N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-벤질-3-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)모르폴린-4-카르복스아미드;(2S,6R)-N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-벤질-3-(5-클로로-2- 플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르복스아미드;N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-벤질-3-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메틸프로필)벤즈아미드;N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-벤질-3-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메틸프로필)-4-메틸벤즈아미드;N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-벤질-3-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메틸프로필)-2-메톡시아세트아미드;N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-벤질-3-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메틸프로필)-2-히드록시아세트아미드;(S)-N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-벤질-3-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메틸프로필)-2-히드록시프로판아미드;(S)-N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-벤질-3-(2,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)-2-메톡시프로판아미드;(S)-N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(3-(2,5-디플루오로페닐)-1-(3-메틸벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)-2-히드록시프로판아미드;(2S,6R)-N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(3-(2,5-디플루오로페닐)-1-(3-메틸벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르복스아미드;(S)-N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-벤질-3-(3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)-2-히드록시프로판아미드;(S)-N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-벤질-3-(3,5-디클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)-2-히드록시프로판아미드;(2S,6R)-N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-벤질-3-(3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르복스아미드;(S)-N-((S)-3-아미노-4,4-디플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-벤질-3-(2,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)-2-히드록시프로판아미드;(S)-N-((R)-3-아미노-4,4-디플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-벤질-3-(2,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)-2-히드록시프로판아미드;(S)-N-((R)-3-아미노-4,4-디플루오로부틸)-N-((R)-1-(3-(2,5-디플루오로페닐)-1-(3-메틸벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)-2-히드록시프로판아미드;(S)-N-((S)-3-아미노-4,4-디플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-(3-시아노벤질)-3-(2,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)-2-히드록시프로판아미드;(S)-N-((R)-3-아미노-4,4-디플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-(3-시아노벤질)-3-(2,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)-2-히드록시프로판아미드;(S)-N-((R)-3-아미노-4,4-디플루오로부틸)-N-((R)-1-(3-(2,5-디플루오로페닐)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)-2-히드록시프로판아미드;(S)-N-((S)-3-아미노-4,4-디플루오로부틸)-N-((R)-1-(3-(2,5-디플루오로페닐)-1-(3-메틸벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)-2-히드록시프로판아미드;(S)-N-((S)-3-아미노-4,4-디플루오로부틸)-N-((R)-1-(3-(2,5-디플루오로페닐)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)-2-히드록시프로판아미드;(S)-N-((S)-3-아미노-4,4-디플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-(3-브로모벤질)-3-(2,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)-2-히드록시프로판아미드;(S)-N-((R)-3-아미노-4,4-디플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-(3-브로모벤질)-3-(2,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)-2-히드록시프로판아미드;(S)-N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-벤질-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)-2-히드록시프로판아미드;(S)-N-((S)-3-아미노-4-플루오로부틸)-N-((R)-1-(1-벤질-3-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메틸프로필)-3-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복스아미드;(S)-N-((S)-3-아미노-4,4-디플루오로부틸)-N-((R)-1-(3-(2,5-디플루오로페닐)-1-(3-이소프로필벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)-2-히드록시프로판아미드; 및(S)-N-((R)-3-아미노-4,4-디플루오로부틸)-N-((R)-1-(3-(2,5-디플루오로페닐)-1-(3-이소프로필벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로필)-2-히드록시프로판아미드로부터 선택된 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물.
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