DE60312516T2 - Inhibitoren von mitotischem kinesin - Google Patents

Inhibitoren von mitotischem kinesin Download PDF

Info

Publication number
DE60312516T2
DE60312516T2 DE60312516T DE60312516T DE60312516T2 DE 60312516 T2 DE60312516 T2 DE 60312516T2 DE 60312516 T DE60312516 T DE 60312516T DE 60312516 T DE60312516 T DE 60312516T DE 60312516 T2 DE60312516 T2 DE 60312516T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
aryl
cycloalkyl
heterocyclyl
inhibitor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60312516T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60312516D1 (de
Inventor
Kenneth L. Rahway ARRINGTON
Mark E. Rahway FRALEY
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of DE60312516D1 publication Critical patent/DE60312516D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60312516T2 publication Critical patent/DE60312516T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft Dihydropyrroloderivate, die Inhibitoren von mitotischen Kinesinen, insbesondere des mitotischen Kinesins KSP, sind und sich bei der Behandlung von zellulären proliferativen Erkrankungen, zum Beispiel Krebs, Hyperplasien, Restenose, Herzhypertrophie, Immunstörungen und Entzündung, eignen.
  • Unter den therapeutischen Mitteln, die zur Behandlung von Krebs verwendet werden, sind die Taxane und Vincaalkaloide. Taxane und Vincaalkaloide wirken auf Mikrotubuli, welche in einer Reihe von Zellstrukturen vorhanden sind. Mikrotubuli sind das Hauptstrukturelement der mitotischen Spindel. Die mitotische Spindel ist verantwortlich für die Distribution von Replikationskopien des Genoms an jede der zwei Tochterzellen, die durch Zellteilung entstehen. Man geht davon aus, dass die Störung der mitotischen Spindel durch diese Arzneistoffe zur Inhibierung der Teilung von Krebszellen und zur Herbeiführung des Tods von Krebszellen führt. Mikrotubuli bilden jedoch auch andere Arten von Zellstrukturen, wie z.B. Bahnen für den intrazellulären Transport in Nervenprozessen. Da diese Mittel nicht spezifisch auf mitotische Spindeln abzielen, besitzen sie Nebenwirkungen, die ihre Eignung einschränken.
  • Verbesserungen bei der Spezifität von zur Krebsbehandlung verwendeten Mitteln sind wegen des therapeutischen Nutzens, der erzielt werden würden, wenn die mit der Verabreichung dieser Mittel verbundenen Nebenwirkungen verringert werden könnten, von beträchtlichem Interesse. Üblicherweise sind wesentliche Fortschritte bei der Krebsbehandlung verbunden mit der Identifizierung therapeutischer Mittel, welche durch neue Mechanismen wirken. Beispiele dafür sind nicht nur die Taxane, sondern auch die Camptothecin-Klasse von Topoisomerase-I-Inhibitoren. In beiderlei Hinsicht sind mitotische Kinesine attraktive Ziele für neue Mittel gegen Krebs.
  • Mitotische Kinesine sind für den Aufbau und die Funktion der mitotischen Spindel essentielle Enzyme, sie sind im Allgemeinen jedoch nicht Teil anderer Mikrotubuli-Strukturen, wie z.B. bei Nervenprozessen. Mitotische Kinesine spielen wesentliche Rollen während sämtlicher Phasen der Mitose. Diese Enzyme sind "Molekülmotoren", die von der ATP-Hydrolyse freigesetzte Energie in mechanische Kraft umwandeln, welche die gerichtete Bewegung von Zellladungen entlang der Mikrotubuli antreibt. Die für diese Aufgabe geeignete katalytische Domäne ist eine kompakte Struktur aus etwa 340 Aminosäuren. Während der Mitose ordnen Kinesine Mikrotubuli zu der bipolaren Struktur an, welche die mitotische Spindel ist. Kinesine vermitteln die Bewegung von Chromosomen entlang der Spindel-Mikrotubuli sowie die strukturellen Änderungen in der mitotischen Spindel, die mit speziellen Phasen der Mitose verbunden sind. Die experimentelle Störung der Funktion von mitotischem Kinesin führt zur Missbildung oder Fehlfunktion der mitotischen Spindel, was häufig einen Zellzyklusarrest und Zelltod zur Folge hat.
  • Unter den mitotischen Kinesinen, die identifiziert wurden, ist KSP. KSP gehört einer evolutionär konservierten Kinesin-Unterfamilie von plusendgerichteten Mikrotubulus-Motoren an, welche sich zu bipolaren Homotetrameren zusammenfügen, die aus antiparallelen Homodimeren bestehen. Während der Mitose assoziiert das KSP mit den Mikrotubuli der mitotischen Spindel. Die Mikroinjektion von gegen KSP gerichteten Antikörpern in menschliche Zellen verhindert die Poltrennung der Spindel während der Prometaphase, wodurch monopolare Spindeln entstehen und ein mitotischer Arrest und die Herbeiführung von programmiertem Zelltod die Folge sind. KSP und verwandte Kinesine in anderen, nicht menschlichen Organismen bündeln antiparallele Mikrotubuli und verschieben diese relativ zueinander, so dass die zwei Spindelpole auseinander geschoben werden. KSP kann auch die Anaphase-B-Spindelverlängerung und das Fokussieren von Mikrotubuli am Spindelpol vermitteln.
  • Menschliches KSP (auch als HsEg5 bezeichnet) wurde beschrieben [Blangy et al., Cell, 83:1159–1169 (1995); Whitehead et al., Arthritis Rheum., 39:1635–1642 (1996); Galgio et al., J. Cell Biol., 135:339–414 (1996); Blangy et al., J Biol. Chem., 272:19418–19424 (1997); Blangy et al., Cell Motil Cytoskeleton, 40:174–182 (1998); Whitehead und Rattner, J. Cell Sci., 111:2551–2561 (1998); Kaiser et al., JBC 274:18925–18931 (1999); GenBank-Zugangsnummern: X85137, NM004523 und U37426], und ein Fragment des KSP-Gens (TRIP5) wurde beschrieben [Lee et al., Mol Endocrinol., 9:243–254 (1995); GenBank-Zugangsnummer L40372]. Xenopus-KSP-Homologe (Eg5) sowie Drosophila K-LP61 F/KRP 130 wurden beschrieben.
  • Bestimmte Chinazolinone wurden kürzlich als Inhibitoren von KSP beschrieben (PCT Veröffentl. WO 01/30768, 3. Mai 2001).
  • Mitotische Kinesine sind attraktive Ziele für die Entdeckung und Entwicklung neuer mitotischer Chemotherapeutika. Demgemäß ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, Verbindungen, Verfahren und Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen, die sich zur Inhibierung von KSP, einem mitotischen Kinesin, eignen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Dihydropyrazolderivate, die sich zur Behandlung von zellulären proliferativen Erkrankungen, zur Behandlung von mit KSP-Kinesinaktivität assoziierten Störungen und zur Inhibierung von KSP-Kinesin eignen. Die Verbindungen der Erfindung können durch die Formel 1 veranschaulicht werden:
    Figure 00030001
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Verbindungen dieser Erfindung eignen sich bei der Inhibierung von mitotischen Kinesinen und werden durch eine Verbindung der Formel 1:
    Figure 00030002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Stereoisomer davon veranschaulicht, wobei
    a 0 oder 1 ist,
    b 0 oder 1 ist,
    m 0, 1 oder 2 ist,
    r 0 oder 1 ist,
    s 0 oder 1 ist und
    u 2, 3, 4 oder 5 ist,
    eine gestrichelte Linie eine optionale Doppelbindung bedeutet, mit der Maßgabe, dass eine und nur eine Doppelbindung im Ring vorhanden ist,
    R1 ausgewählt ist aus:
    • 1) (C=O)O-C1-C10-Alkyl,
    • 2) (C=O)O-Aryl,
    • 3) (C=O)O-C2-C10-Alkenyl,
    • 4) (C=O)O-C2-C10-Alkinyl,
    • 5) (C=O)O-C3-C8-Cycloalkyl und
    • 6) (C=O)O-Heterocyclyl,
    wobei das Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R10,
    R2 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus:
    • 1) Aryl,
    • 2) C1-C6-Aralkyl,
    • 3) C3-C8-Cycloalkyl und
    • 4) Heterocyclyl,
    wobei das Aryl, Cycloalkyl, Aralkyl und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R10,
    mit der Maßgabe, dass R2 und R6 nicht beide ein unsubstituiertes Aryl sind, ausgewählt aus Phenyl und Naphthyl,
    R3, R4, R5, R7, R8 und R9 unabhängig ausgewählt sind aus:
    • 1) H,
    • 2) C1-C10-Alkyl,
    • 3) Aryl,
    • 4) C2-C10-Alkenyl,
    • 5) C2-C10-Alkinyl,
    • 6) C1-C6-Perfluoralkyl,
    • 7) C1-C6-Aralkyl,
    • 8) C3-C8-Cycloalkyl und
    • 9) Heterocyclyl,
    wobei das Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aralkyl und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R10, oder
    R4 und R5, oder R8 und R9, gebunden an dasselbe Kohlenstoffatom, kombiniert sind, um -(CH2)u- zu bilden, wobei eines der Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch einen Rest, ausgewählt aus O, S(O)m, -N(Ra)C(O)-, -N(Rb)- und -N(CORa)-, ersetzt ist,
    R10 unabhängig ausgewählt ist aus:
    • 1) (C=O)aObC1-C10-Alkyl,
    • 2) (C=O)aOb-Aryl,
    • 3) C2-C10-Alkenyl,
    • 4) C2-C10-Alkinyl,
    • 5) (C=O)aOb-Heterocyclyl,
    • 6) CO2H,
    • 7) Halogen,
    • 8) CN,
    • 9) OH,
    • 10) ObC1-C6-Perfluoralkyl,
    • 11) Oa(C=O)bNR12R13,
    • 12) S(O)mRa,
    • 13) S(O)2NR12R13,
    • 14) Oxo,
    • 15) CHO,
    • 16) (N=O)R12R13 und
    • 17) (C=O)aObC3-C8-Cycloalkyl,
    wobei das Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Heterocyclyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R11,
    R11 ausgewählt ist aus:
    • 1) (C=O)rOs(C1-C10)-Alkyl,
    • 2) Or(C1-C3)-Perfluoralkyl,
    • 3) (C0-C6)-Alkylen-S(O)mRa,
    • 4) Oxo,
    • 5) OH,
    • 6) Halogen,
    • 7) CN,
    • 8) (C=O)rOs(C2-C10)-Alkenyl,
    • 9) (C=O)rOs(C2-C10)-Alkinyl,
    • 10) (C=O)rOs(C3-C6)-Cycloalkyl,
    • 11) (C=O)rOs(C0-C6)-Alkylenaryl,
    • 12) (C=O)rOs(C0-C6)-Alkylenheterocyclyl,
    • 13) (C=O)rOs(C0-C6)-Alkylen-N(Rb)2,
    • 14) C(O)Ra,
    • 15) (C0-C6)-Alkylen-CO2Ra,
    • 16) C(O)H,
    • 17) (C0-C6)-Alkylen-CO2H,
    • 18) C(O)N(Rb)2,
    • 19) S(O)mRa und
    • 20) S(O)2N(Rb)2,
    wobei das Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkylen und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus Rb, OH, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, CO2H, CN, O(C=O)C1-C6-Alkyl, Oxo und N(Rb)2,
    R12 und R13 unabhängig ausgewählt sind aus:
    • 1) H,
    • 2) (C=O)ObC1-C10-Alkyl,
    • 3) (C=O)ObC3-C8-Cycloalkyl,
    • 4) (C=O)Ob-Aryl,
    • 5) (C=O)Ob-Heterocyclyl,
    • 6) C1-C10-Alkyl,
    • 7) Aryl,
    • 8) C2-C10-Alkenyl,
    • 9) C2-C10-Alkinyl,
    • 10) Heterocyclyl,
    • 11) C3-C8-Cycloalkyl,
    • 12) SO2Ra und
    • 13) (C=O)NRb 2,
    wobei das Alkyl, Cycloalkyl, Aryl Heterocyclyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R11, oder
    R12 und R13 mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, zusammengenommen werden können, um einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclus zu bilden, der 5–7 Glieder in jedem Ring enthält und zusätzlich zum Stickstoff gegebenenfalls ein oder zwei zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthält, wobei der monocyclische oder bicyclische Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R11,
    Ra (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Aryl oder Heterocyclyl ist und
    Rb H, (C1-C6)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C=O)OC1-C6-Alkyl, (C=O)C1-C6-Alkyl oder S(O)2Ra ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird veranschaulicht durch eine Verbindung der Formel II:
    Figure 00070001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Stereoisomer davon, wobei
    a 0 oder 1 ist,
    b 0 oder 1 ist,
    m 0, 1 oder 2 ist,
    r 0 oder 1 ist und
    s 0 oder 1 ist,
    eine gestrichelte Linie eine optionale Doppelbindung bedeutet, mit der Maßgabe, dass eine und nur eine Doppelbindung im Ring vorhanden ist,
    R1 ausgewählt ist aus:
    • 1) (C=O)O-C1-C10-Alkyl,
    • 2) (C=O)O-Aryl,
    • 3) (C=O)O-C2-C10-Alkenyl,
    • 4) (C=O)O-C2-C10-Alkinyl,
    • 5) (C=O)O-C3-C8-Cycloalkyl,
    • 6) (C=O)O-Heterocyclyl,
    wobei das Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Heteroaryl und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R10,
    R2 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus:
    • 1) Aryl,
    • 2) C1-C6-Aralkyl,
    • 3) C3-C8-Cycloalkyl und
    • 4) Heterocyclyl,
    wobei das Aryl, Cycloalkyl, Aralkyl und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R10,
    mit der Maßgabe, dass R2 und R6 nicht beide ein unsubstituiertes Aryl sind, ausgewählt aus Phenyl und Naphthyl,
    R3, R4 und R8 unabhängig ausgewählt sind aus:
    • 1) H,
    • 2) C1-C10-Alkyl,
    • 3) Aryl,
    • 4) C2-C10-Alkenyl,
    • 5) C2-C10-Alkinyl,
    • 6) C1-C6-Perfluoralkyl,
    • 7) C1-C6-Aralkyl,
    • 8) C3-C8-Cycloalkyl und
    • 9) Heterocyclyl,
    wobei das Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aralkyl und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R10,
    R10 unabhängig ausgewählt ist aus:
    • 1) (C=O)aObC1-C10-Alkyl,
    • 2) (C=O)aOb-Aryl,
    • 3) C2-C10-Alkenyl,
    • 4) C2-C10-Alkinyl,
    • 5) (C=O)aOb-Heterocyclyl,
    • 6) CO2H,
    • 7) Halogen,
    • 8) CN,
    • 9) OH,
    • 10) ObC1-C6-Perfluoralkyl,
    • 11) Oa(C=O)bNR12R13,
    • 12) S(O)mRa,
    • 13) S(O)2NR12R13,
    • 14) Oxo,
    • 15) CHO,
    • 16) (N=O)R12R13 und
    • 17) (C=O)aObC3-C8-Cycloalkyl,
    wobei das Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Heterocyclyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus R11,
    R11 ausgewählt ist aus:
    • 1) (C=O)rOs(C1-C10)-Alkyl,
    • 2) Or(C1-C3)-Perfluoralkyl,
    • 3) Oxo,
    • 4) OH,
    • 5) Halogen,
    • 6) CN,
    • 7) (C2-C10)-Alkenyl,
    • 8) (C2-C10)-Alkinyl,
    • 9) (C=O)rOs(C3-C6)-Cycloalkyl,
    • 10) (C=O)rOs(C0-C6)-Alkylenaryl,
    • 11) (C=O)rOs(C0-C6)-Alkylenheterocyclyl,
    • 12) (C=O)rOs(C0-C6)-Alkylen-N(Rb)2,
    • 13) C(O)Ra,
    • 14) (C0-C6)-Alkylen-CO2Ra,
    • 15) C(O)H,
    • 16) (C0-C6)-Alkylen-CO2H,
    • 17) C(O)N(Rb)2,
    • 18) S(O)mRa und
    • 19) S(O)2N(Rb)2,
    wobei das Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkylen und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus Rb, OH, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, CO2H, CN, O(C=O)C1-C6-Alkyl, Oxo und N(Rb)2,
    R12 und R13 unabhängig ausgewählt sind aus:
    • 1) H,
    • 2) (C=O)ObC1-C10-Alkyl,
    • 3) (C=O)ObC3-C8-Cycloalkyl,
    • 4) (C=O)Ob-Aryl,
    • 5) (C=O)Ob-Heterocyclyl,
    • 6) C1-C10-Alkyl,
    • 7) Aryl,
    • 8) C2-C10-Alkenyl,
    • 9) C2-C10-Alkinyl,
    • 10) Heterocyclyl,
    • 11) C3-C8-Cycloalkyl,
    • 12) SO2Ra und
    • 13) (C=O)NRb 2,
    wobei das Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus R11 oder
    R12 und R13 mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, zusammengenommen werden können, um einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclus zu bilden, der 5–7 Glieder in jedem Ring enthält und zusätzlich zum Stickstoff gegebenenfalls ein oder zwei zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthält, wobei der monocyclische oder bicyclische Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus R11,
    Ra (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Aryl oder Heterocyclyl ist und
    Rb H, (C1-C6)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C=O)OC1-C6-Alkyl, (C=O)C1-C6-Alkyl oder S(O)2Ra ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird durch eine Verbindung der Formel III oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Stereoisomer veranschaulicht:
    Figure 00110001
    wobei:
    a 0 oder 1 ist,
    b 0 oder 1 ist,
    m 0, 1 oder 2 ist,
    r 0 oder 1 ist und
    s 0 oder 1 ist,
    R1 ausgewählt ist aus:
    • 1) (C=O)O-C1-C10-Alkyl,
    • 2) (C=O)O-Aryl,
    • 3) (C=O)O-C3-C8-Cycloalkyl und
    • 4) (C=O)O-Heterocyclyl,
    wobei Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R10,
    R3, R4 und R8 unabhängig ausgewählt sind aus:
    • 1) H,
    • 2) C1-C10-Alkyl und
    • 3) C1-C6-Perfluoralkyl,
    wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R10,
    R10 unabhängig ausgewählt ist aus:
    • 1) (C=O)aObC1-C10-Alkyl,
    • 2) (C=O)aOb-Aryl,
    • 3) C2-C10-Alkenyl,
    • 4) C2-C10-Alkinyl,
    • 5) (C=O)aOb-Heterocyclyl,
    • 6) CO2H,
    • 7) Halogen,
    • 8) CN,
    • 9) OH,
    • 10) ObC1-C6-Perfluoralkyl,
    • 11) Oa(C=O)bNR12R13,
    • 12) S(O)mRa,
    • 13) S(O)2NR12R13,
    • 14) Oxo,
    • 15) CHO,
    • 16) (N=O)R12R13 und
    • 17) (C=O)aObC3-C8-Cycloalkyl,
    wobei das Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Heterocyclyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus R11
    R10' Halogen ist,
    R11 ausgewählt ist aus:
    • 1) (C=O)rOs(C1-C10)-Alkyl,
    • 2) Or(C1-C3)-Perfluoralkyl,
    • 3) Oxo,
    • 4) OH,
    • 5) Halogen,
    • 6) CN,
    • 7) (C2-C10)-Alkenyl,
    • 8) (C2-C10)-Alkinyl,
    • 9) (C=O)rOs(C3-C6)-Cycloalkyl,
    • 10) (C=O)rOs(C0-C6)-Alkylenaryl,
    • 11) (C=O)rOs(C0-C6)-Alkylenheterocyclyl,
    • 12) (C=O)rOs(C0-C6)-Alkylen-N(Rb)2,
    • 13) C(O)Ra,
    • 14) (C0-C6)-Alkylen-CO2Ra,
    • 15) C(O)H,
    • 16) (C0-C6)-Alkylen-CO2H,
    • 17) C(O)N(Rb)2,
    • 18) S(O)mRa und
    • 19) S(O)2N(Rb)2,
    wobei das Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkylen und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus Rb, OH, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, CO2H, CN, O(C=O)C1-C6-Alkyl, Oxo und N(Rb)2,
    R12 und R13 unabhängig ausgewählt sind aus:
    • 1) H,
    • 2) (C=O)ObC1-C10-Alkyl,
    • 3) (C=O)ObC3-C8-Cycloalkyl,
    • 4) (C=O)Ob-Aryl,
    • 5) (C=O)Ob-Heterocyclyl,
    • 6) C1-C10-Alkyl,
    • 7) Aryl,
    • 8) C2-C10-Alkenyl,
    • 9) C2-C10-Alkinyl,
    • 10) Heterocyclyl,
    • 11) C3-C8-Cycloalkyl,
    • 12) SO2Ra und
    • 13) (C=O)NRb 2,
    wobei das Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus R11 oder
    R12 und R13 mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, zusammengenommen werden können, um einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclus zu bilden, der 5–7 Glieder in jedem Ring enthält und zusätzlich zum Stickstoff gegebenenfalls ein oder zwei zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthält, wobei der monocyclische oder bicyclische Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus R11,
    Ra unabhängig ausgewählt ist aus: (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Aryl und Heterocyclyl, und
    Rb unabhängig ausgewählt ist aus: H, (C1-C6)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C=O)OC1-C6-Alkyl, (C=O)C1-C6-Alkyl oder S(O)2Ra.
  • Eine weitere Ausführungsform ist die unmittelbar oben beschriebene Verbindung der Formel III oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Stereoisomer davon, wobei:
    R1 (C=O)O-C1-C10-Alkyl ist,
    wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus R10,
    R3, R4 und R8 unabhängig ausgewählt sind aus:
    • 1) H und
    • 2) C1-C10-Alkyl,
    wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R10, und
    R10, R10', R11, R12, R13, Ra und Rb wie in unmittelbar oben beschrieben sind.
  • Spezielle Beispiele für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:
    Methyl-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat,
    Allyl-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat,
    Ethyl-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat,
    Phenyl-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat,
    Isopropyl-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat,
    2-(Dimethylamino)-2-methylpropyl-(2S)-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat,
    2-Aminoethyl-(2S)-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat,
    3-Aminopropyl-(2S)-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat,
    Pyrrolidin-3-yl-(2S)-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat,
    Piperidin-4-yl-(2S)-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat,
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Stereoisomer davon.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind spezielle Beispiele der Verbindungen der Erfindung u.a. die TFA-Salze der Verbindungen:
    2-(Dimethylamino)-2-methylpropyl-(2S)-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat,
    2-Aminoethyl-(2S)-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat,
    3-Aminopropyl-(2S)-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat,
    Pyrrolidin-3-yl-(2S)-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat und
    Piperidin-4-yl-(2S)-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können asymmetrische Zentren, chirale Achsen und chirale Ebenen besitzen (wie beschrieben in: E. L. Eliel und S. H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, Seiten 1119–1190) und als Racemate, racemische Mischungen und als einzelne Diastereomere mit allen möglichen Isomeren und Mischungen davon, einschließlich optischer Isomere, auftreten, wobei alle solche Stereoisomere von der vorliegenden Erfindung umfasst sind. Darüber hinaus können die hierin offenbarten Verbindungen als Tautomere existieren, und beide tautomeren Formen sollen vom Umfang der Erfindung umfasst sein, selbst wenn nur eine tautomere Struktur gezeigt ist.
  • Wenn irgendeine Variable (z.B. R10, R11, R12 usw.) mehr als einmal in irgendeinem Bestandteil auftritt, ist ihre Definition bei jedem Auftreten unabhängig von jedem weiteren Auftreten. Ebenso sind Kombinationen von Substituenten und Variablen nur zulässig, wenn solche Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen. Von den Substituenten in die Ringsysteme gezogene Linien zeigen an, dass die angegebene Bindung an irgendeines der substituierbaren Ringatome geknüpft sein kann. Wenn das Ringsystem polycyclisch ist, soll die Bindung nur an irgendeines der geeigneten Kohlenstoffatome am nächstliegenden Ring geknüpft sein.
  • Es ist zu verstehen, dass Substituenten und Substitutionsmuster an den Verbindungen der vorliegenden Erfindung von einem Durchschnittsfachmann ausgewählt werden können, um Verbindungen zu ergeben, die chemisch stabil sind und die leicht durch im Stand der Technik bekannte Verfahren sowie durch die nachstehend beschriebenen Verfahren aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien synthetisiert werden können. Wenn ein Substituent seinerseits mit mehr als einer Gruppe substituiert ist, ist es zu verstehen, dass sich diese mehreren Gruppen am selben Kohlenstoffatom oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen befinden können, solange sich daraus eine stabile Struktur ergibt. Der Ausdruck "gegebenenfalls substituiert mit ein oder mehreren Substituenten" soll das gleiche bedeuten wie "gegebenenfalls substituiert mit wenigstens einem Substituenten", und in solchen Fällen wird die bevorzugte Ausführungsform null bis drei Substituenten besitzen.
  • So wie hier verwendet, soll "Alkyl" sowohl verzweigte als auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen umfassen. Zum Beispiel ist C1-C10, wie in "C1-C10-Alkyl", so definiert, dass es Gruppen mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffen in einer linearen oder verzweigten Anordnung umfasst. Zum Beispiel umfasst "C1-C10-Alkyl" speziell Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, t-Butyl, i-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl usw. Die Bezeichnung "Cycloalkyl" bedeutet eine monocyclische gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen. Zum Beispiel umfasst "Cycloalkyl" Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, 2,2-Dimethylcyclobutyl, 2-Ethylcyclopentyl, Cyclohexyl usw. Die Bezeichnung "Alkylen" bedeutet eine biradikalische Kohlenwasserstoffgruppe mit der angegebenen Anazahl von Kohlenstoffatomen. Zum Beispiel umfasst "Alkylen" -CH2-, -CH2CH2- und dergleichen.
  • Wenn in den Ausdrücken "C1-C6-Aralkyl" und "C1-C6-Heteroaralkyl" verwendet, bedeutet die Bezeichnung "C1-C6" den Alkylteil oder den Rest und beschreibt nicht die Anzahl an Atomen in dem Aryl- und Heteroarylteil des Restes.
  • "Alkoxy" bedeutet entweder eine cyclische oder nichtcyclische Alkylgruppe mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, verknüpft durch eine Sauerstoffbrücke. "Alkoxy" umfasst daher die obigen Definitionen für Alkyl und Cycloalkyl.
  • Wenn keine Anzahl für die Kohlenstoffatome angegeben ist, bedeutet der Ausdruck "Alkenyl" einen nichtaromatischen geraden, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest, der 2 bis 10 Kohlenstoffatome und wenigstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält. Vorzugsweise liegt eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung vor, und bis zu vier nichtaromatische Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen können vorliegen. Daher bedeutet "C2-C6-Alkenyl" einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Alkenylgruppen sind u.a. Ethenyl, Propenyl, Butenyl, 2-Methylbutenyl und Cyclohexenyl. Der gerade, verzweigte oder cyclische Teil der Alkenylgruppe kann Doppelbindungen enthalten und kann substituiert sein, wenn eine substituierte Alkenylgruppe angegeben ist.
  • Die Bezeichnung "Alkinyl" bedeutet einen geraden, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Bis zu drei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen können vorliegen. Daher bedeutet "C2-C6-Alkinyl" einen Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Alkinylgruppen sind u.a. Ethinyl, Propinyl, Butinyl, 3-Methylbutinyl usw. Der gerade, verzweigte oder cyclische Teil der Alkinylgruppe kann Dreifachbindungen enthalten und kann substituiert sein, wenn eine substituierte Alkinylgruppe angegeben ist.
  • In bestimmten Fällen können die Substituenten mit einem Bereich von Kohlenstoffen definiert sein, der null umfasst, wie zum Beispiel (C0-C6)-Alkylenaryl. Wenn Aryl Phenyl sein soll, würde diese Definition Phenyl selbst sowie -CH2Ph, -CH2CH2Ph, CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph usw. umfassen.
  • So wie hier verwendet, soll "Aryl" einen beliebigen stabilen monocyclischen oder bicyclischen Kohlenstoffring mit bis zu 7 Atomen in jedem Ring bedeuten, wobei wenigstens ein Ring aromatisch ist. Beispiele für solche Arylelemente sind u.a. Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl und Biphenyl. In Fällen, bei denen der Arylsubstituent bicyclisch ist und ein Ring nichtaromatisch ist, erfolgt diese Bindung selbstverständlich über den aromatischen Ring.
  • Die Bezeichnung Heteroaryl, so wie hier verwendet, bedeutet einen stabilen monocyclischen oder bicyclischen Ring mit bis zu 7 Atomen in jedem Ring, wobei wenigstens ein Ring aromatisch ist und 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, enthält. Heteroarylgruppen innerhalb des Umfangs dieser Definition sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein: Acridinyl, Carbazolyl, Cinnolinyl, Chinoxylinyl, Pyrrazolyl, Indolyl, Benzotriazolyl, Furanyl, Thienyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Indolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Tetrahydrochinolin. Wie bei der der nachstehenden Definition von "Heterocyclus", soll auch "Heteroaryl" so verstanden werden, dass es das N-Oxidderivat eines beliebigen stickstoffhaltigen Heteroaryls umfasst. In Fällen, bei denen der Heteroarylsubstituent bicyclisch ist und ein Ring nichtaromatisch ist oder keine Heteroatome enthält, soll diese Bindung über den aromatischen Ring bzw. über den das Heteroatom enthaltenden Ring erfolgen.
  • Die Bezeichnung "Heterocyclus" oder "Heterocyclyl", so wie sie hier verwendet wird, soll einen 5- bis 10-gliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen Heterocyclus bedeuten, der 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, enthält, und umfasst bicyclische Gruppen. "Heterocyclyl" umfasst daher die oben genannten Heteroaryle sowie Dihydro- und Tetrahydro-Analoga davon. Weitere Beispiele für "Heterocyclyl" sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, die folgenden: Benzoimidazolyl, Benzofuranyl, Benzofurazanyl, Benzopyrazolyl, Benzotriazolyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Carbazolyl, Carbolinyl, Cinnolinyl, Furanyl, Imidazolyl, Indolinyl, Indolyl, Indolazinyl, Indazolyl, Isobenzofuranyl, Isoindolyl, Isochinolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Naphthpyridinyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Oxazolin, Isoxazolin, Oxetanyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridopyridinyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolyl, Chinoxalinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrazolyl, Tetrazolpyridyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Triazolyl, Azetidinyl, 1,4-Dioxanyl, Hexahydroazepinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyridin-2-onyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Dihydrobenzoimidazolyl, Dihydrobenzofuranyl, Dihydrobenzothiophenyl, Dihydrobenzoxazolyl, Dihydrofuranyl, Dihydroimidazolyl, Dihydroindolyl, Dihydroisooxazolyl, Dihydroisothiazolyl, Dihydrooxadiazolyl, Dihydroxazolyl, Dihydropyrazinyl, Dihydropyrazolyl, Dihydropyridinyl, Dihydropyrimidinyl, Dihydropyrrolyl, Dihydrochinolinyl, Dihydrotetrazolyl, Dihydrothiadiazolyl, Dihydrothiazolyl, Dihydrothienyl, Dihydrotriazolyl, Dihydroazetidinyl, Methylendioxybenzoyl, Tetrahydrofuranyl und Tetrahydrothienyl und N-Oxide davon. Die Bindung eines Heterocyclylsubstituenten kann durch ein Kohlenstoffatom oder durch ein Heteroatom erfolgen.
  • Vorzugsweise ist der Heterocyclus ausgewählt aus 2-Azepinon, Benzimidazolyl, 2-Diazapinon, Imidazolyl, 2-Imidazolidinon, Indolyl, Isochinolinyl, Morpholinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl, 2-Piperidinon, 2-Pyrimidinon, 2-Pyrollidinon, Chinolinyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydroisochinolinyl und Thienyl.
  • Wie die Fachleute wissen, soll "Halo" oder "Halogen", so wie hierin verwendet, Chlor, Fluor, Brom und Iod umfassen.
  • Die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl-Substituenten können substituiert oder unsubstituiert sein, sofern nicht speziell anders definiert. Zum Beispiel kann ein (C1-C6)-Alkyl mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus OH, Oxo, Halogen, Alkoxy, Dialkylamino oder Heterocyclyl, wie z.B. Morpholinyl, Piperidinyl usw., substituiert sein. Im diesem Falle sind, wenn ein Substituent Oxo ist und der andere OH ist, die folgenden von der Definition umfasst: -(C=O)CH2CH(OH)CH3, -(C=O)OH, -CH2(OH)CH2CH(O) usw.
  • Die Gruppe, die gebildet wird, wenn in der Definition von R4 und R5 und R8 und R9 am selben Kohlenstoffatom kombiniert werden, um -(CH2)u- zu bilden, ist durch die folgenden Strukturen veranschaulicht:
    Figure 00190001
  • Darüber hinaus können solche cyclischen Gruppen gegebenenfalls (ein) Heteroatom(e) enthalten. Beispiele für solche heteroatomhaltigen cyclischen Gruppen sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein:
    Figure 00190002
  • In bestimmten Fällen sind R12 und R13 und Rc und Rc' so definiert, dass sie mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, zusammengenommen werden können, um einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclus mit 5–7 Gliedern in jedem Ring zu bilden, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoff ein oder zwei zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthält, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R11 Beispiele für die Heterocyclen, die so gebildet werden können, sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, die folgenden, wobei zu bedenken ist, dass der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren (und vorzugsweise einem, zwei oder drei) Substituenten, ausgewählt aus R11, substituiert ist.
  • Figure 00200001
  • Vorzugsweise ist R1 ausgewählt aus (C=O)O-C1-C6-Alkyl und (C=O)O-C1-C6-Aryl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus R10. Besonders bevorzugt ist R1 Methoxycarbonyl oder Phenoxycarbonyl.
  • Vorzugsweise ist R2 ausgewählt aus Aryl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus R10. Besonders bevorzugt ist R2 Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus Halogen.
  • Ebenso bevorzugt ist H als Definition für R4, R5, R7, R8 und R9.
  • Vorzugsweise ist R3 ausgewählt aus H und C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis zwei Substituenten, ausgewählt aus R10.
  • Vorzugsweise ist R6 ausgewählt aus Aryl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus R10. Besonders bevorzugt ist R6 Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus Halogen.
  • Vorzugsweise ist R10' Fluor.
  • Von der vorliegenden Erfindung umfasst sind die freie Form der Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Stereoisomere. Einige der hierin veranschaulichten speziellen Verbindungen sind die protonierten Salze von Aminverbindungen. Die Bezeichnung "freie Form" bedeutet die Aminverbindungen in Nicht-Salz-Form. Die umfassten pharmazeutisch annehmbaren Salze sind nicht nur die für die hierin beschriebenen speziellen Verbindungen veranschaulichten Salze, sondern auch alle typischen pharmazeutisch annehmbaren Salze der freien Form der Verbindungen der Formel I. Die freie Form der hierin beschriebenen speziellen Salzverbindungen kann mittels im Stand der Technik bekannter Verfahren isoliert werden. Zum Beispiel kann die freie Form durch Behandlung des Salzes mit einer geeigneten verdünnten wässrigen Basenlösung, wie z.B. verdünntem wässrigem NaOH, Kaliumcarbonat, Ammoniak und Natriumhydrogencarbonat, gewonnen werden. Die freien Formen können sich in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie z.B. in der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, in gewisser Weise unterscheiden, ansonsten sind die Säure- und Basensalze jedoch für die Zwecke dieser Erfindung pharmazeutisch äquivalent zu ihren entsprechenden freien Formen.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der vorliegenden Verbindungen können aus den Verbindungen dieser Erfindung, die einen basischen oder sauren Rest tragen, durch herkömmliche chemische Verfahren synthetisiert werden. Im Allgemeinen werden die Salze der basischen Verbindungen entweder durch Ionenaustauschchromatographie oder durch Umsetzung der freien Base mit stöchiometrischen Mengen oder mit einem Überschuss an der erwünschten salzbildenden anorganischen oder organischen Säure in einem geeigneten Lösungsmittel oder in verschiedenen Lösungsmittelkombinationen hergestellt. Ähnlich werden die Salze der sauren Verbindungen durch Reaktionen mit den entsprechenden anorganischen oder organischen Basen gebildet.
  • Daher umfassen die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen dieser Erfindung die herkömmlichen nichttoxischen Salze der Verbindungen dieser Erfindung, die durch Umsetzung einer basischen vorliegenden Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure gebildet wurden. Zum Beispiel sind herkömmliche nichttoxische Salze u.a. diejenigen, die von anorganischen Säuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und dergleichen, hergeleitet sind, sowie Salze, die aus organischen Säuren, wie z.B. Essig-, Propan-, Succin-, Glycol-, Stearin-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Pamoa-, Malein-, Hydroxymalein-, Phenylessig-, Glutamin-, Benzol-, Salicyl-, Sulfanil-, 2-Acetoxybenzoe-, Fumar-, Toluolsulfon-, Methansulfon-, Ethandisulfon-, Oxal-, Isethion-, Trifluoressigsäure und dergleichen, hergestellt wurden.
  • Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung sauer ist, bedeuten geeignete "pharmazeutisch annehmbare Salze" Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen, einschließlich anorganischer Basen und organischer Basen, hergestellt wurden. Salze, die aus anorganischen Basen hergeleitet sind, sind u.a. Aluminium-,Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(II)-, Eisen(III)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(III)-, Mangan(II)-, Kalium-, Natrium-, Zinksalze und dergleichen. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Kalium- und Natriumsalze. Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren organischen nichttoxischen Basen hergeleitet sind, sind u.a. Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischen Aminen und basischen Ionenaustauscherharzen, wie z.B. Arginin, Betain, Koffein, Cholin, N,N1-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethynol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin und dergleichen.
  • Die Herstellung der oben beschriebenen pharmazeutisch annehmbaren Salze und anderer typischer pharmazeutisch annehmbarer Salze ist vollständiger von Berg et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977:66:1–19, beschrieben.
  • Man wird auch erkennen, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung möglicherweise innere Salze oder Zwitterionen sind, da unter physiologischen Bedingungen ein deprotonierter saurer Rest in der Verbindung, wie z.B. eine Carboxylgruppe, anionisch sein kann, und diese elektronische Ladung kann dann intern mit der kationischen Ladung eines protonierten oder alkylierten basischen Rests, wie z.B. eines quaternären Stickstoffatoms, ausgeglichen werden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können durch Einsatz von Reaktionen, wie sie in den folgenden Schemata gezeigt sind, zusätzlich zu anderen Standardverfahren, die in der Literatur bekannt oder in den Experimentalverfahren veranschaulicht sind, hergestellt werden. Die nachstehenden veranschaulichenden Schemata sind daher nicht durch die aufgeführten Verbindungen oder durch irgendwelche speziellen Substituenten, die für Veranschaulichungszwecke eingesetzt werden, eingeschränkt. Die Substituentennummerierung, wie sie in den Schemata gezeigt ist, entspricht nicht notwendigerweise der in den Ansprüchen verwendeten Nummerierung, und oft wird der Übersichtlichkeit wegen ein einziger Substituent gezeigt, der an die Verbindung gebunden ist, anstelle mehrerer Substituenten, die laut den obigen Definitionen der Formel I erlaubt sind.
  • SCHEMATA
  • Wie in Schema A gezeigt, kann das Schlüssel-Dihydropyrrolzwischenprodukt A-4 aus leicht erhältlichen, geeignet substituierten Anilinen und N-geschütztem Dihydropyrrol erhalten werden. Die anschließende Entfernung der Schutzgruppe vom Ring-Stickstoff ermöglicht die Funktionalisierung mit geeignet substituierten Elektrophilen, wie z.B. dem veranschaulichten Dialkylcarbamoylchlorid, um die vorliegende Verbindung A-6 zu ergeben. Schema A-1 zeigt eine alternative Synthese des A-4-Zwischenprodukts. Wie in Schema B gezeigt, ermöglicht die Verwendung eines einzelnen Phenylpyrrol-Enantiomers mit einem an geeigneter Stelle befindlichen Hydroxylrest die Herstellung des enantiomerenreinen Zwischenprodukts B-5, welches dann von der Schutzgruppe befreit und in einem Verfahren, analog zu dem in Schema A gezeigten Verfahren, funktionalisiert werden kann.
  • Schema C veranschaulicht eine alternative Herstellung für das Triflat-Zwischenprodukt C-2.
  • Andere R6-Substituenten können in die vorliegende Verbindung eingebaut werden, wie es in Schema D gezeigt ist. So kann ein geeignetes Grignard-Reagenz die in Schema B verwendete Arylboronsäure ersetzen. Schema D veranschaulicht auch ein alternatives Verfahren, das verwendet werden kann, um den Alkoxy(oder Aryloxy)carbonylrest am Dihydropyrrol-Stickstoff einzubauen.
  • Eine Suzuki-Kupplung kann ebenfalls eingesetzt werden, um einen R6-Heteroarylsubstituenten einzubauen, wie es in Schema E veranschaulicht ist.
  • SCHEMA A
    Figure 00240001
  • SCHEMA A-1
    Figure 00250001
  • SCHEMA B
    Figure 00260001
  • SCHEMA C
    Figure 00270001
  • SCHEMA E
    Figure 00280001
  • Nutzen
  • Die Verbindungen der Erfindung eignen sich bei einer Reihe von Anwendungen. Wie die Fachleute wissen, kann die Mitose auf verschiedene Weise abgeändert werden; das heißt, man kann die Mitose entweder durch Erhöhen oder Verringern der Aktivität einer Komponente im Mitoseweg beeinflussen. Anders ausgedrückt, die Mitose kann durch Stören des Gleichgewichts entweder durch Inhibierung oder Aktivierung bestimmter Komponenten beeinflusst (z.B. unterbrochen) werden. Ähnliche Vorgehensweisen können zur Änderung der Meiose verwendet werden.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform werden die Verbindungen der Erfindung verwendet, um die Bildung der mitotischen Spindel zu modulieren, so dass es zu einem verlängerten Zellzyklusarrest bei der Mitose kommt. Mit "Modulieren" ist hier die Änderung der Bildung der mitotischen Spindel gemeint, einschließlich der Zu- und Abnahme der Spindelbildung. Mit "Bildung der mitotischen Spindel" ist hier die Anordnung von Mikrotubuli zu bipolaren Strukturen durch mitotische Kinesine gemeint. Mit "Fehlfunktion der mitotischen Spindel" ist hier der mitotische Arrest und die Bildung einer monopolaren Spindel gemeint.
  • Die Verbindungen der Erfindung eignen sich zur Bindung an mitotisches Kinesin und/oder zur Modulierung der Aktivität eines mitotischen Kinesins. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist das mitotische Kinesin ein Element der BimC-Unterfamilie der mitotischen Kinesine (wie es in US-Patent Nr. 6 284 480, Spalte 5, beschrieben ist). Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das mitotische Kinesin menschliches KSP, obwohl auch die Aktivität von mitotischen Kinesinen anderer Organismen durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung moduliert werden kann. In diesem Zusammenhang bedeutet Modulieren entweder die Zu- oder Abnahme der Spindelpoltrennung, was zur Fehlbildung, d.h. Ausdehnung, von mitotischen Spindelpolen führt oder eine andere morphologische Störung der mitotischen Spindel hervorruft. Ebenfalls von der Definition von KSP für diese Zwecke umfasst sind Varianten und/oder Fragmente von KSP. Siehe die PCT-Veröffentl. WO 01/31335: "Methods of Screening for Modulators of Cell Proliferation and Methods of Diagnosing Cell Proliferation States", eingereicht am 27. Okt. 1999. Darüber hinaus können andere mitotische Kinesine von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung inhibiert werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung werden zur Behandlung von zellulären proliferativen Erkrankungen verwendet. Erkrankungszustände, die durch die hier zur Verfügung gestellten Verfahren und Zusammensetzungen behandelt werden können, sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Krebs (nachstehend näher erörtert), Autoimmunerkrankung, Arthritis, Transplantatabstoßung, entzündliche Darmerkrankung, nach medizinischen Verfahren, wie u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Operation, Angioplastie, induzierte Proliferation und dergleichen. Es ist bekannt, dass in manchen Fällen die Zellen sich möglicherweise nicht in einem Hyper- oder Hypoproliferationszustand (abnormalen Zustand) befinden und dennoch eine Behandlung benötigen. Zum Beispiel können während der Wundheilung die Zellen "normal" proliferieren, eine Proliferationssteigerung jedoch erwünscht sein. Ähnlich können, wie oben erörtert, in der Landwirtschaft Zellen sich in einem "normalen" Zustand befinden, eine Proliferationsmodulierung jedoch erwünscht sein, um einen Ernteertrag durch direkte Wachstumssteigerung der Anbaupflanze oder durch Inhibierung des Wachstums einer Pflanze oder eines Organismus, der die Anbaupflanze nachteilig beeinflusst, zu erhöhen. Daher umfasst die Erfindung in einer Ausführungsform die Anwendung auf Zellen oder Personen, die an irgendeiner dieser Störungen oder an irgendeinem dieser Zustände leiden oder denen eine dieser Störungen oder einer dieser Zustände droht.
  • Die hier zur Verfügung gestellten Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren werden als besonders geeignet erachtet für die Behandlung von Krebs, einschließlich festen Tumoren, wie z.B. Haut-, Brust-, Gehirn, Gebärmutterhals, Hodenkrebs usw. Speziell sind Karzinome, die durch die Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung behandelt werden können, u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein: Herz: Sarkom (Angiosarkom, Fibrosarkom, Rhabdomyosarkom, Liposarkom), Myxom, Rhabdomyom, Fibrom, Lipom und Teratom; Lunge: bronchogenes Karzinom (squamöses Karzinom, undifferenziert kleinzelliges Karzinom, undifferenziert großzelliges Karzinom, Adenokarzinom), Alveolarkarzinom (Bronchiolarkarzinom), Bronchialadenom, Sarkom, Lymphom, chondromatöses Hamartom, Mesotheliom; Gastrointestinal: Ösophagus (squamöses Karzinom, Adenokarzinom, Leiomyosarkom, Lymphom), Magen (Karzinom, Lymphom, Leiomyosarkom), Bauchspeicheldrüse (duktales Adenokarzinom, Insulinom, Glucagonom, Gastrinom, Karzinoidtumore, Vipom), Dünndarm (Adenokarzinom, Lymphom, Karzinoidtumore, Karposi-Sarkom, Leiomyom, Hämangiom, Lipom, Neurofibrom, Fibrom), Dickdarm (Adenokarzinom, tubuläres Adenom, villöses Adenom, Hamartom, Leiomyom); Urogenitaltrakt: Niere (Adenokarzinom, Wilms-Tumor [Nephroblastom], Lymphom, Leukämie), Blase und Harnröhre (squamöses Karzinom, Übergangszellkarzinom, Adenokarzinom), Prostata (Adenokarzinom, Sarkom), Hoden (Seminom, Teratom, Embryonalkarzinom, Teratokarzinom, Choriokarzinom, Sarkom, Zwischenzellenkarzinom, Fibrom, Fibroadenom, adenomatoide Tumore, Lipom); Leber: Hepatom (hepatozelluläres Karzinom), Cholangiokarzinom, Hepatoblastom, Angiosarkom, hepatozelluläres Adenom, Hämangiom; Knochen: osteogenes Sarkom (Osteosarkom), Fibrosarkom, malignes fibröses Histiozytom, Chondrosarkom, Ewing-Sarkom, malignes Lymphom (Retikulumzellsarkom), multiples Myelom, malignes Riesenzelltumorchordom, Osteochondrom (osteokartilaginäre Exostosen), benignes Chondrom, Chondroblastom, Chondomyxofibrom, Osteoidosteom und Riesenzelltumore; Nervensystem: Schädel (Osteom, Hämangiom, Granulom, Xanthom, Osteitis deformans), Hirnhaut (Meningiom, Meningiosarkom, Gliomatosis), Gehirn (Astrozytom, Medulloblastom, Gliom, Ependymom, Germinom [Pinealom], Glioblastoma multiform, Oligodendrogliom, Schwannom, Retinoblastom, angeborene Tumore), Rückenmarkneurofibrom, Meningiom, Gliom, Sarkom); Gynäkologisch: Gebärmutter (Endometriumkarzinom), Gebärmutterhals (Gebärmutterhalskarzinom, Prätumor-Zervixdysplasie), Eierstöcke (Ovarialkarzinom [schweres Zystadenokarzinom, muzinöses Zystadenokarzinom, unklassifizierte Karzinome], Granulosa-Theka-Zelltumore, Sertoli-Leydig-Zelltumore, Dysgerminom, malignes Teratom), Vulva (squamöses Karzinom, intraepitheliales Karzinom, Adenokarzinom, Fibrosarkom, Melanom), Vagina (Klarzellkarzinom, squamöses Karzinom, botryoides Sarkom (embryonales Rhabdomyosarkom), Eileiter (Karzinom); Hämatologisch: Blut (myeloische Leukämie [akut und chronisch], akute lymphoblastische Leukämie, chronische lymphozytische Leukämie, myeloproliferative Erkrankungen, multiples Myelom, myelodysplastisches Syndrom), Morbus Hodgkin, Nicht-Hodgkin-Lymphom [malignes Lymphom]; Haut: malignes Melanom, Basalzellkarzinom, squamöses Karzinom, Karposi-Sarkom, dysplastischer Nävi, Lipom, Angiom, Dermatofibrom, Keloide, Psoriasis; und Nebennieren: Neuroblastom. Daher umfasst die Bezeichnung "kanzeröse Zelle", wie sie hier verwendet wird, eine durch irgendeinen der oben definierten Zustände geplagte Zelle.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch Modulierung der Aktivität der fungalen Elemente der BimC-Kinesin-Untergruppe auch als Fungizide geeignet sein, wie es in US-Patent Nr. 6 284 480 beschrieben ist.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können an Säuger, vorzugsweise an Menschen, entweder alleine oder vorzugsweise in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Hilfsstoffen oder Verdünnungsmitteln in einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß pharmazeutischer Standard-Praxis verabreicht werden. Die Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden, einschließlich der intravenösen, intramuskulären, intraperitonealen, subkutanen, rektalen und topischen Verabreichungswege.
  • So wie hierin verwendet, soll die Bezeichnung "Zusammensetzung" ein Produkt umfassen, das die angegebenen Bestandteile in den speziellen Mengen enthält, sowie ein beliebiges Produkt, das direkt oder indirekt aus der Kombination der speziellen Bestandteile in den angegebenen Mengen hervorgeht.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzung, die den Wirkstoff enthalten, können in einer zur oralen Verwendung geeigneten Form vorliegen, zum Beispiel als Tabletten, Pastillen, Lutschtabletten, wässrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, Hart- oder Weichkapseln oder Sirupe oder Elixiere. Zur oralen Verwendung bestimmte Zusammensetzungen können gemäß einem beliebigen, im Stand der Technik bekannten Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen hergestellt werden, und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Süßstoffen, Aromastoffen, Farbmitteln und Konservierungsstoffen, um pharmazeutisch geschmackvolle und wohlschmeckende Präparate zur Verfügung zu stellen. Tabletten enthalten den Wirkstoff im Gemisch mit nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, die sich zur Herstellung von Tabletten eignen. Diese Hilfsstoffe können zum Beispiel inerte Verdünnungsmittel, wie z.B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulier- und Sprengmittel, zum Beispiel mikrokristalline Zellulose, Croscarmellose-Natrium, Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, zum Beispiel Stärke, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon oder Akaziengummi, und Gleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk, sein. Die Tabletten können ohne Überzug sein, oder sie können durch bekannte Verfahren überzogen werden, um den unangenehmen Geschmack des Arzneistoffes zu maskieren oder die Auflösung und Absorption im Magen-Darm-Trakt zu verzögern und dadurch über längere Zeit eine nachhaltige Wirkung zu ergeben. Zum Beispiel kann ein wasserlösliches Maskierungsmaterial, wie z.B. Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose, oder ein Zeitverzögerungsmaterial, wie z.B. Ethylcellulose, Celluloseacetatbutyrat, eingesetzt werden.
  • Formulierungen zur oralen Verwendung können auch als Hartgelatinekapseln, bei denen der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, zum Beispiel Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, vermischt ist, oder als Weichgelatinekapseln, bei denen der Wirkstoff mit einem wasserlöslichen Träger, wie z.B. Polyethylenglycol, oder einem Ölmedium, zum Beispiel Erdnussöl, Flüssigparaffin oder Olivenöl, vermischt ist, dargereicht werden.
  • Wässrige Suspensionen enthalten den Wirkstoff in einer Mischung mit Hilfsstoffen, die zur Herstellung von wässrigen Suspensionen geeignet sind. Solche Hilfsstoffe sind Suspensionsmittel, zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi; Dispersions- oder Benetzungsmittel können ein natürlich vorkommendes Phosphatid, zum Beispiel Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, zum Beispiel Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, erhalten aus Fettsäuren und einem Hexitol, wie z.B. Polyoxyethylensorbitmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, erhalten aus Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Polyethylensorbitanmonooleat, sein. Die wässrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel, zum Beispiel Ethyl- oder n-Propyl-phydroxybenzoat, ein oder mehrere Farbmittel, ein oder mehrere Aromastoffe und ein oder mehrere Süßstoffe, wie z.B. Saccharose, Saccharin oder Aspartam, enthalten.
  • Ölige Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem Pflanzenöl, zum Beispiel Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl, oder in Mineralöl, wie z.B. Flüssigparaffin, formuliert werden. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, zum Beispiel Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßstoffe, wie z.B. die oben genannten, und Aromastoffe können zugegeben werden, um ein wohlschmeckendes Oralpräparat zu ergeben. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidationsmittels, wie z.B. butyliertes Hydroxyanisol oder alpha-Tocopherol, konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Granulate, die zur Herstellung einer wässrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den Wirkstoff in einer Mischung mit einem Dispersions- oder Benetzungsmittel, Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln zur Verfügung. Beispiele für geeignete Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel sind diejenigen, die bereits oben genannt wurden. Zusätzliche Hilfsstoffe, zum Beispiel Süß-, Aroma- und Farbstoffe, können ebenfalls vorhanden sein. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidationsmittels, wie z.B. Ascorbinsäure, konserviert werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl, zum Beispiel Olivenöl oder Arachisöl, oder ein Mineralöl, zum Beispiel Flüssigparaffin, oder Mischungen daraus sein. Geeignete Emulgatoren können natürlich vorkommende Phosphatide, zum Beispiel Sojabohnenlecithin, und Ester oder Teilester, erhalten aus Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der Teilester mit Ethylenoxid, zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süßstoffe, Aromastoffe, Konservierungsmittel und Antioxidantien enthalten.
  • Sirupe und Elixiere können mit Süßstoffen, zum Beispiel Glycerin, Propylenglycol, Sorbit oder Saccharose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Demulzens, ein Konservierungsmittel, Aroma- und Farbstoffe und Antioxidantien enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form einer sterilen injizierbaren wässrigen Suspension vorliegen. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die eingesetzt werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung.
  • Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Öl-in-Wasser-Mikroemulsion sein, wobei der Wirkstoff in der öligen Phase gelöst ist. Zum Beispiel kann der Wirkstoff zunächst in einer Mischung aus Sojabohnenöl und Lecithin gelöst werden. Die Öllösung wird dann in eine Mischung aus Wasser und Glycerin eingebracht und weiterverarbeitet, um eine Mikroemulsion zu bilden.
  • Die injizierbaren Lösungen oder Mikroemulsionen können durch eine lokale Bolus-Injektion in den Blutstrom des Patienten eingebracht werden. Alternativ kann es vorteilhaft sein, die Lösung oder Mikroemulsion in einer solchen Weise zu verabreichen, dass eine konstante zirkulierende Konzentration der vorliegenden Verbindung aufrechterhalten wird. Um eine solche konstante Konzentration aufrecht zu erhalten, kann eine Vorrichtung zur kontinuierlichen intravenösen Zufuhr eingesetzt werden. Ein Beispiel für eine solche Vorrichtung ist die intravenöse Pumpe Deltec CADD-PLUSTM Modell 5400.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form einer sterilen injizierbaren wässrigen oder öligen Suspension zur intramuskulären und subkutanen Verabreichung vorliegen. Diese Suspension kann gemäß dem bekannten Stand der Technik formuliert werden, wobei diejenigen Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel verwendet werden, die oben erwähnt wurden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen, parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel eine Lösung in 1,3-Butandiol. Zusätzlich werden sterile nichtflüssige Öle herkömmlicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmittel verwendet. Für diesen Zweck kann jedes beliebige milde nichtflüssige Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Zusätzlich finden Fettsäuren, wie z.B. Ölsäure, Verwendung bei der Herstellung injizierbarer Präparate.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch in der Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung des Arzneistoffes verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Vermischen des Arzneistoffes mit einem geeigneten nichtreizenden Hilfsstoff, der bei normalen Temperaturen fest ist, bei der Rektaltemperatur jedoch flüssig ist und deshalb im Rektum schmelzen und den Arzneistoff freisetzen wird, hergestellt werden. Solche Materialien sind Kakaobutter, glycerinierte Gelatine, hydrierte Pflanzenöle, Mischungen aus Polyethylenglycolen mit verschiedenen Molekulargewichten und Fettsäureester von Polyethylenglycol.
  • Zur topischen Verwendung werden Cremes, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen usw. verwendet, welche die Verbindung der Formel I enthalten. (Für die Zwecke dieser Anmeldung soll die topische Anwendung Mundwaschungen und Gurgelanwendungen beinhalten.)
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in intranasaler Form durch die topische Verwendung geeigneter Intranasalvehikel und Abgabevorrichtungen oder auf transdermalen Wegen unter Verwendung von Transdermal-Hautpflastern, die den Durchschnittsfachleuten gut bekannt sind, verabreicht werden. Um in Form eines transdermalen Abgabesystems verabreicht zu werden, wird die Dosisverabreichung während des Dosierungsregimes natürlich kontinuierlich anstatt intermittierend sein. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch als ein Zäpfchen verabreicht werden, wobei Grundstoffe wie Kakaobutter, glycerinierte Gelatine, hydrierte Pflanzenöle, Mischungen aus Polyethylenglycolen mit verschiedenen Molekulargewichten und Fettsäureester von Polyethylenglycol eingesetzt werden.
  • Wenn eine Verbindung gemäß dieser Erfindung an ein menschliches Subjekt verabreicht wird, wird die Tagesdosis normalerweise vom verschreibenden Arzt bestimmt werden, wobei die Dosis im Allgemeinen mit dem Alter, Gewicht, Geschlecht und Ansprechverhalten des einzelnen Patienten sowie mit der Schwere der Symptome des Patienten variiert.
  • Bei einer beispielhaften Anwendung wird eine geeignete Menge der Verbindung an einen Säuger, der sich einer Krebstherapie unterzieht, verabreicht. Die Verabreichung erfolgt in einer Menge zwischen etwa 0,1 mg/kg Körpergewicht bis etwa 60 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise zwischen 0,5 mg/kg Körpergewicht bis etwa 40 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
  • Die vorliegenden Verbindungen eignen sich auch in Kombination mit bekannten therapeutischen Mitteln und Mitteln gegen Krebs. Zum Beispiel eignen sich die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit bekannten Mitteln gegen Krebs. Kombinationen aus den hier offenbarten Verbindungen mit anderen Mitteln gegen Krebs oder chemotherapeutischen Mitteln sind vom Umfang der Erfindung umfasst. Beispiele für solche Mittel sind in Cancer Principles and Practice of Oncology von V.T. Devita und S. Hellmann (Herausgeber), 6. Auflage (15. Februar 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers, zu finden. Ein Durchschnittsfachmann würde anhand der speziellen Eigenschaften der Arzneistoffe und des involvierten Krebses erkennen können, welche Kombinationen von Mitteln geeignet wären. Solche Mittel gegen Krebs sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, die folgenden: Östrogenrezeptormodulatoren, Androgenrezeptormodulatoren, Retinoidrezeptormodulatoren, zytotoxische/zytostatische Mittel, antiproliferative Mittel, Prenylproteintransferaseinhibitoren, HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren und andere Angiogeneseinhibitoren, Inhibitoren der Zellproliferation und der Überlebenssignalgebung und Mittel, welche den Zellzyklus-Prüfpunkt stören. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich insbesondere, wenn sie zusammen mit einer Strahlentherapie verabreicht werden.
  • Bei einer Ausführungsform eignen sich die vorliegenden Verbindung auch in Kombination mit bekannten Mitteln gegen Krebs, einschließlich der folgenden: Östrogenrezeptormodulatoren, Androgenrezeptormodulatoren, Retinoidrezeptormodulatoren, zytotoxische Mittel, antiproliferative Mittel, Prenylproteintransferaseinhibitoren, HMG-CoA- Reduktaseinhibitoren, HIV-Proteaseinhibitoren, Reverse-Transkriptase-Inhibitoren und andere Angiogeneseinhibitoren.
  • "Östrogenrezeptormodulatoren" bedeutet Verbindungen, welche die Bindung von Östrogen an den Rezeptor behindern oder inhibieren, ungeachtet des Mechanismus. Beispiele für Östrogenrezeptormodulatoren sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen, LY353381, LY117081, Toremifen, Fulvestrant, 4-[7-(2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy-4-methyl-2-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]-2H-1-benzopyran-3-yl]phenyl-2,2-dimethylpropanoat, 4,4'-Dihydroxybenzophenon-2,4-dinitrophenylhydrazon und SH646.
  • "Androgenrezeptormodulatoren" bedeutet Verbindungen, welche die Bindung von Androgenen an den Rezeptor behindern oder inhibieren, ungeachtet des Mechanismus. Beispiele für Androgenrezeptormodulatoren sind u.a. Finasterid und andere 5α-Reduktaseinhibitoren, Nilutamid, Flutamid, Bicalutamid, Liarozol und Abirateronacetat.
  • "Retinoidrezeptormodulatoren" bedeutet Verbindungen, die die Bindung von Retinoiden an den Rezeptor behindern oder inhibieren, ungeachtet des Mechanismus. Beispiele für solche Retinoidrezeptormodulatoren sind u.a. Bexaroten, Tretinoin, 13-cis-Retinsäure, 9-cis-Retinsäure, α-Difluormethylornithin, ILX23-7553, trans-N-(4'-Hydroxyphenyl)retinamid und N-4-Carboxyphenylretinamid.
  • "Zytotoxische/Zytostatische Mittel" bedeutet Verbindungen, die einen Zelltod herbeiführen oder die Zellproliferation inhibieren, hauptsächlich durch direkten Eingriff in die Zellfunktion, oder die die Zellmyosis inhibieren oder behindern, einschließlich Alkylierungsmitteln, Tumornekrosefaktoren, Interkalatoren, hypoxieaktivierbarer Verbindungen, Mikrotubulusinhibitoren/Mikrotubulus-stabilisierender Mittel, Inhibitoren von mitotischen Kinesinen, Inhibitoren von bei der mitotischen Progression beteiligten Kinasen, Antimetaboliten; Modifizierern der biologischen Reaktion; hormonaler/antihormonaler therapeutischer Mittel, hämatopoietischer Wachstumsfaktoren, auf monoklonale Antikörper abzielender therapeutischer Mittel, Topoisomeraseinhibitoren, Proteosominhibitoren und Ubiquitinligaseinhibitoren.
  • Beispiele für zytotoxische Mittel sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Sertenef, Cachectin, Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin, Carboplatin, Altretamin, Prednimustin, Dibromdulcitol, Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin, Temozolomid, Heptaplatin, Östramustin, Improsulfantosilat, Trofosfamid, Nimustin, Dibrospidiumchlorid, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin, Profiromycin, Cisplatin, Irofulven, Dexifosfamid, cis-Amindichlor(2-methylpyridin)platin, Benzylguanin, Glufosfamid, GPX100, (trans,trans,trans)-Bis-mu-(hexan-1,6-diamin)-mu-(diaminplatin(II)]bis[diamin(chlor) platin(II)]tetrachlorid, Diarizidinylspermin, Arsentrioxid, 1-(11-Dodecylamino-10-hydroxyundecyl)-3,7-dimethylxanthin, Zorubicin, Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin, Pinafid, Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, 3'-Desamino-3'-morpholino-13-desoxo-10-hydroxycarminomycin, Annamycin, Galarubicin, Elinafid, MEN10755 und 4-Desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyldaunorubicin (siehe WO 00/50032).
  • Ein Beispiel für eine durch Hypoxie aktivierbare Verbindung ist Tirapazamin.
  • Beispiele für Proteosominhibitoren sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Lactacystin und MLN-341 (Velcade).
  • Beispiele für Mikrotubulusinhibitoren/Mikrotubulus-stabilisierende Mittel sind u.a. Paclitaxel, Vindesinsulfat, 3',4'-Didehydro-4'-desoxy-8'-norvincaleukoblastin, Docetaxol, Rhizoxin, Dolastatin, Mivobulinisethionat, Auristatin, Cemadotin, RPR109881, BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-Pentafluor-N-(3-fluor-4-methoxyphenyl)benzolsulfonamid, Anhydrovinblastin, N,N-Dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin-t-butylamid, TDX258, die Epothilone (siehe zum Beispiel US-Pat. Nr. 6 284 781 und 6 288 237) und BMS188797. Bei einer Ausführungsform sind die Epothilone nicht in den Mikrotubulusinhibitoren/Mikrotubulus-stabilisierenden Mitteln enthalten.
  • Einige Beispiele für Topoisomeraseinhibitoren sind Topotecan, Hycaptamin, Irinotecan, Rubitecan, 6-Ethoxypropionyl-3',4'-O-exobenzylidenchartreusin, 9-Methoxy-N,N-dimethyl-5-nitropyrazol[3,4,5-k]acridin-2-(6H)propanamin, 1-Amino-9-ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1H,12H-benzo[de]pyrano[3',4':b,7]indolizino[1,2b]chinolin-10,13(9H,15H)dion, Lurtotecan, 7-[2-(N-Isopropylamino)ethyl]-(20S)camptothecin, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, Etoposidphosphat, Teniposid, Sobuzoxan, 2'-Dimethylamino-2'-desoxyetoposid, GL331, N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1-carboxamid, Asulacrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methylamino]ethyl]-5-[4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl]-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro(3',4':6,7)naphtho(2,3-d)-1,3-dioxol-6-on, 2,3-(Methylendioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]-phenanthridinium, 6,9-Bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isoguinolin-5,10-dion, 5-(3-Aminopropylamino)-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethylaminomethyl)-6H-pyrazol[4,5,1-de]acridin-6-on, N-[1-[2-(Diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxo-9H-thioxanthen-4-ylmethyl]formamid, N-(2-(Dimethylamino)ethyl)acridin-4-carboxamid, 6-[[2-(Dimethylamino)ethyl]amino]-3-hydroxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on und Dimesna.
  • Beispiele für Inhibitoren von mitotischen Kinesinen und insbesondere des menschlichen mitotischen Kinesins KSP sind in den PCT-Veröffentlichungen WO 01/30768 und WO 01/98278 und in den anhängigen US-Seriennr. 60/338 779 (eingereicht am 6. Dezember 2001), 60/338 344 (eingereicht am 6. Dezember 2001), 60/338 383 (eingereicht am 6. Dezember 2001), 60/338 380 (eingereicht am 6. Dezember 2001), 60/338 379 (eingereicht am 6. Dezember 2001) und 60/344 453 (eingereicht am 7. November 2001) beschrieben. Bei einer Ausführungsform umfassen Inhibitoren von mitotischen Kinesinen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, KSP-Inhibitoren, MKLP1-Inhibitoren, CENP-E-Inhibitoren, MCAK-Inhibitoren und Rab6-KIFL-Inhibitoren.
  • "Inhibitoren von bei der mitotischen Progression beteiligten Kinasen" sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Inhibitoren von Aurora-Kinase, Inhibitoren von Polo-like Kinasen (PLK) (insbesondere PLK-1-Inhibitoren), Bub-1-Inhibitoren und Bub-R1-Inhibitoren.
  • "Antiproliferative Mittel" sind u.a. Antisens-RNA- und -DNA-Oligonukleotide, wie z.B. G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 und INX3001, und Antimetabolite, wie z.B. Enocitabin, Carmofur, Tegafur, Pentostatin, Doxifluridin, Trimetrexat, Fludarabin, Capecitabin, Galocitabin, Cytarabinocfosfat, Fosteabinnatriumhydrat, Raltitrexed, Paltitrexid, Emitefur, Tiazofurin, Decitabin, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, 2'-Desoxy-2'-methylidencytidin, 2'-Fluormethylen-2'-desoxycytidin, N-[5-(2,3-Dihydrobenzofuryl)sulfonyl]-N'-(3,4-dichlorphenyl)harnstoff, N6-[4-Desoxy-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoyl]glycylamino]-L-glycero-B-L-mannoheptopyranosyl]adenin, Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabin, 4-[2-Amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrimidino[5,4-b][1,4]thiazin-6-yl-(S)-ethyl]-2,5-thienoyl-L-glutaminsäure, Aminopterin, 5-Flurouracil, Alanosin, 11-Acetyl-8-(carbamoyloxymethyl)-4-formyl-6-methoxy-14-oxa-1,11-diazatetracyclo(7.4.1.0.0)tetradeca-2,4,6-trien-9-ylessigsäureester, Swainsonin, Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2'-Cyano-2'-desoxy-N4-palmitoyl-1-B-D-arabinofuranosylcytosin, 3-Aminopyridin-2-carboxaldehydthiosemicarbazon und Trastuzumab.
  • Beispiele für auf monoklonale Antikörper abzielende therapeutische Mittel sind u.a. diejenigen therapeutischen Mittel, die an einen krebszellenspezifischen oder zielzellenspezifischen monoklonalen Antikörper gebundene zytotoxische Mittel oder Radioisotope besitzen. Beispiele sind u.a. Bexxar. "HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren" bedeutet Inhibitoren von 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-Reduktase. Verbindungen mit Inhibitorwirkung für HMG-CoA-Reduktase können leicht durch Anwendung im Stand der Technik gut bekannter Assays identifiziert werden. Siehe zum Beispiel die in US-Patent 4 231 938 in Spalte 6 und in der WO 84/02131 auf den Seiten 30–33 beschriebenen Assays. Die Bezeichnungen "HMG-CoA-Reduktaseinhibitor" und "Inhibitor von HMG-CoA-Reduktase" haben dieselbe Bedeutung, wenn sie hier verwendet werden.
  • Beispiele für HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, die verwendet werden können, sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Lovastatin (MEVACOR®, siehe US-Patente Nr. 4 231 938, 4 294 926 und 4 319 039), Simvastatin (ZOCOR®, siehe US-Patente Nr. 4 444 784, 4 820 850 und 4 916 239), Pravastatin (PRAVACHOL®, siehe US-Patente Nr. 4 346 227, 4 537 859, 4 410 629, 5 030 447 und 5 180 589), Fluvastatin (LESCOL®, siehe US-Patente Nr. 5 354 772, 4 911 165, 4 929 437, 5 189 164, 5 118 853, 5 290 946 und 5 356 896), Atorvastatin (LIPITOR®, siehe US-Patente Nr. 5 273 995, 4 681 893, 5 489 691 und 5 342 952) und Cerivastatin (auch bekannt als Rivastatin und BAYCHOL®, siehe US-Patent Nr. 5 177 080). Die Strukturformeln dieser und weiterer HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, die bei den vorliegenden Verfahren verwendet werden können, sind auf Seite 87 von M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, S. 85–89 (5. Februar 1996) und in den US-Patenten Nr. 4 782 084 und 4 885 314 beschrieben. Die Bezeichnung HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, so wie sie hier verwendet wird, umfasst alle pharmazeutisch annehmbaren Lacton- und offenen Säureformen (d.h., bei denen der Lactonring geöffnet wird, um die freie Säure zu bilden) sowie Salz- und Esterformen von Verbindungen, die eine HMG-CoA-Reduktase-Inhibitorwirkung besitzen, und daher ist die Verwendung solcher Salze, Ester, offenen Säure- und Lactonformen vom Umfang dieser Erfindung umfasst. Eine Darstellung des Lactonteils und dessen offener Säureform ist nachstehend als Strukturen I und II gezeigt.
  • Figure 00390001
  • Bei HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, bei denen eine offene Säureform existieren kann, können Salz- und Esterformen vorzugsweise aus der offenen Säure gebildet werden, und alle diese Formen sind von der Bedeutung der Bezeichnung "HMG-CoA-Reduktaseinhibitor", so wie sie hier verwendet wird, umfasst. Bei einer Ausführungsform ist der HMG-CoA-Reduktaseinhibitor ausgewählt aus Lovastatin und Simvastatin, und bei einer anderen Ausführungsform Simvastatin. Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" soll hier, in Bezug auf den HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, nichttoxische Salze der bei dieser Erfindung eingesetzten Verbindungen bedeuten, die im allgemeinen durch Umsetzung der freien Säure mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Base hergestellt werden, insbesondere diejenigen, die aus Kationen, wie z.B. Natrium, Kalium, Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Zink und Tetramethylammonium, gebildet werden, sowie diejenigen Salze, die aus Aminen, wie z.B. Ammoniak, Ethylendiamin, N-Methylglucamin, Lysin, Arginin, Ornithin, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Diethanolamin, Procain, N-Benzylphenethylamin, 1-p-Chlorbenzyl-2-pyrrolidin-1'-ylmethylbenzimidazol, Diethylamin, Piperazin und Tris(hydroxymethyl)aminomethan, gebildet werden. Weitere Beispiele für Salzformen von HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren können u.a. sein, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bisulfat, Bitartrat, Borat, Bromid, Calciumedetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Clavulanat, Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glycollylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isothionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, Oleat, Oxalat, Pamoat, Palmitat, Panthothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Subacetat, Succinat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Tosylat, Triethiodid und Valerat.
  • Esterderivate der beschriebenen HMG-CoA-Reduktaseinhibitorverbindungen können als Prodrugs fungieren, die, wenn sie im Blutstrom eines warmblütigen Tiers absorbiert werden, sich in einer Weise spalten können, welche die Freisetzung der Arzneistoffform ermöglicht und dem Arzneistoff eine verbesserte therapeutische Wirksamkeit verleiht.
  • "Prenylproteintransferaseinhibitor" bedeutet eine Verbindung, die irgendein Prenylproteintransferaseenzym oder eine beliebige Kombination aus den Prenylproteintransferaseenzymen inhibiert, einschließlich Farnesylproteintransferase (FPTase), Geranylgeranylproteintransferase Typ I (GGPTase-1) und Geranylgeranylproteintransferase Typ II (GGPTase-11, auch Rab GGPTase genannt). Beispiele für Prenylproteintransferaseinhibitorverbindungen sind u.a. (±)-6-[Amino(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon, (-)-6-[Amino(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon, (+)-6-[Amino(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon, 5(S)-n-Butyl-1-(2,3-dimethylphenyl)-4-[1-(4-cyanobenzyl)-5-imidazolylmethyl]-2-piperazinon, (S)-1-(3-Chlorphenyl)-4-[1-(4-cyanobenzyl)-5-imidazolylmethyl]-5- [2-(ethansulfonyl)methyl)-2-piperazinon, 5(S)-n-Butyl-1-(2-methylphenyl)-4-[1-(4-cyanobenzyl)-5-imidazolylmethyl]-2-piperazinon, 1-(3-Chlorphenyl)-4-[1-(4-cyanobenzyl)-2-methyl-5-imidazolylmethyl]-2-piperazinon, 1-(2,2-Diphenylethyl)-3-[N-(1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-ylethyl)carbamoyl]piperidin, 4-{5-[4-Hydroxymethyl-4-(4-chlorpyridin-2-ylmethyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methylimidazol-1-ylmethyl}benzonitril, 4-{5-[4-Hydroxymethyl-4-(3-chlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methylimidazol-1-ylmethyl}benzonitril, 4-{3-[4-(2-Oxo-2H-pyridin-1-yl)benzyl]-3H-imidazol-4-ylmethyl}benzonitril, 4-{3-[4-(5-Chlor-2-oxo-2H-[1,2']bipyridin-5'-ylmethyl]-3H-imidazol-4-ylmethyl}benzonitril, 4-{3-[4-(2-Oxo-2H-[1,2']bipyridin-5'-ylmethyl]-3H-imidazol-4-ylmethyl}benzonitril, 4-[3-(2-Oxo-1-phenyl-1,2-dihydropyridin-4-ylmethyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl}benzonitril, 18,19-Dihydro-19-oxo-5H,17H-6,10:12,16-dimetheno-1H-imidazo[4,3-c][1,11,4]dioxaazocyclononadecin-9-carbonitril, (±)-19,20-Dihydro-19-oxo-5H-18,21-ethano-12,14-etheno-6,10-metheno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12]oxatriazacyclooctadecin-9-carbonitril, 19,20-Dihydro-19-oxo-5H,17H-18,21-ethano-6,10:12,16-dimetheno-22H-imidazo[3,4-h][1,8,11,14]oxatriazacycloeicosin-9-carbonitril und (±)-19,20-Dihydro-3-methyl-19-oxo-5H-18,21-ethano-12,14-etheno-6,10-metheno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12]oxatriazacyclooctadecin-9-carbonitril.
  • Andere Beispiele für Prenylproteintransferaseinhibitoren sind in den folgenden Publikationen und Patenten zu finden: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, US-Patent Nr. 5 420 245, US-Patent Nr. 5 523 430, US-Patent Nr. 5 532 359, US-Patent Nr. 5 510 510, US-Patent Nr. 5 589 485, US-Patent Nr. 5 602 098, Europäische Patentveröffentlichung 0 618 221, Europäische Patentveröffentlichung 0 675 112, Europäische Patentveröffentlichung 0 604 181, Europäische Patentveröffentlichung 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, US-Patent Nr. 5 661 152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, US-Patent Nr. 5 571 792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, and US-Patent Nr. 5 532 359. Für ein Beispiel für die Rolle eines Prenylproteintransferaseinhibitors bei der Angiogenese siehe das European J. of Cancer, Band 35, Nr. 9, S.1394–1401 (1999).
  • "Angiogeneseinhibitoren" bedeutet Verbindungen, welche die Bildung von neuen Blutgefäßen inhibieren, ungeachtet des Mechanismus. Beispiele für Angiogeneseinhibitoren sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Tyrosinkinaseinhibitoren, wie z.B. Inhibitoren des Tyrosinkinaserezeptors Flt-1 (VEGFR1) und Flk-1/KDR (VEGFR2), Inhibitoren von epidermalen, Fibroblasten- oder Thrombozyten-Wachstumsfaktoren, MMP(Matrixmetalloprotease)-Inhibitoren, Integrin-Blocker, Interferon-α, Interleukin-12, Pentosanpolysulfat, Cyclooxygenaseinhibitoren, einschließlich nichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAIDs) wie Aspirin und Ibuprofen sowie selektiver Cyclooxygenase-2-Inhibitoren wie Celcoxib und Rofecoxib (PNAS, Band 89, S. 7384 (1992); JNCI, Band 69, S. 475 (1982); Arch. Opthalmol., Band 108, S. 573 (1990); Anat. Rec., Band 238, S. 68 (1994); FEBS Letters, Band 372, S. 83 (1995); Clin, Orthop. Band 313, S. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Band 16, S. 107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Band 75, S. 105 (1997); Cancer Res., Band 57, S. 1625 (1997); Cell, Band 93, S. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Band 2, S. 715 (1998); J. Biol. Chem., Band 274, S. 9116 (1999), steroidale Antiphlogistika (wie z.B. Kortikosteroide, Mineralokortikoide, Dexamethason, Prednison, Prednisolon, Methylpred, Betamethason), Carboxyamidotriazol, Combretastatin A-4, Squalamin, 6-O-Chloracetylcarbonyl)fumagillol, Thalidomid, Angiostatin, Troponin-1, Angiotensin-11-Antagonisten (siehe Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105:141–145 (1985)) und VEGF-Antikörper (siehe Nature Biotechnology, Band 17, S. 963–968 (Oktober 1999); Kim et al., Nature, 362, 841–844 (1993), WO 00/44777 und WO 00/61186)
  • Andere therapeutische Mittel, welche die Angiogenese modulieren oder inhibieren und ebenfalls in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind u.a. Mittel, welche die Koagulations- und Fibrinolysesysteme modulieren oder inhibieren (siehe den Überblick in Clin. Chem. La. Med. 38:679–692 (2000)). Beispiele für solche Mittel, welche den Koagulations- und Fibrinolyseweg modulieren oder inhibieren, sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Heparin (siehe Thromb. Haemost. 80:10–23 (1998)), Heparine mit niedrigem Molekulargewicht, GPIIb/IIIa-Antagonisten (wie z.B. Tirofiban), Warfarin, Thrombin-Inhibitoren und Carboxypeptidase-U-Inhibitoren (auch bekannt als Inhibitoren von aktivem Thrombinaktivierbarem Fibronolyse-Inhibitor [TAFIa]) (siehe Thrombosis Res. 101:329–354 (2001)). TAFIa-Inhibitoren wurden in den US-Seriennr. 60/310 927 (eingereicht am 8. August 2001) und 60/349 925 (eingereicht am 18. Januar 2002) beschrieben.
  • "Mittel, welche die Zellzyklus-Prüfpunkte stören", bedeutet Verbindungen, die Proteinkinasen inhibieren, welche Zellzyklus-Prüfpunktsignale umwandeln, wodurch die Krebszelle für DNA-schädigende Mittel sensibilisiert wird. Solche Mittel sind u.a. Inhibito ren von ATR, ATM, den Chk1- und Chk2-Kinasen und cdk- und cdc-Kinase-Inhibitoren und werden speziell durch 7-Hydroxystaurosporin, Flavopiridol, CYC202 (Cyclacel) und BMS-387032 veranschaulicht.
  • "Inhibitoren der Zellproliferation und des Überlebenssignalgebungsweges" bedeutet Verbindungen, welche die Signaltransduktionskaskaden stromabwärts der Zelloberflächenrezeptoren inhibieren. Solche Mittel sind u.a. Inhibitoren von Serin/Threonin-Kinasen (einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Akt-Inhibitoren, wie sie z.B. in der WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140 und der WO 02/0831138 beschrieben sind), Raf-Kinase-Inhibitoren (zum Beispiel BAY-43-9006), MEK-Inhibitoren (zum Beispiel CI-1040 und PD-098059), mTOR-Inhibitoren (zum Beispiel Wyeth CCI-779) und PI3K-Inhibitoren (zum Beispiel LY294002).
  • Die Kombinationen mit NSAIDs betreffen die Verwendung von NSAIDs, die wirksame COX-2-Inhibierungsmittel sind. Für die Zwecke dieser Beschreibung ist ein NSAID wirksam, wenn es einen IC50-Wert für die COX-2-Inhibierung von 1 μM oder weniger besitzt, gemessen durch den hierin offenbarten Zell- oder Mikrosomaltest.
  • Die Erfindung umfasst auch Kombinationen mit NSAIDs, die selektive COX-2-Inhibitoren sind. Für die Zwecke dieser Beschreibung sind NSAIDs, die selektive COX-2-Inhibitoren sind, derart definiert, dass sie eine Selektivität für die COX-2-Inhibierung gegenüber der COX-1-Inhibierung von wenigstens dem 100-Fachen besitzen, gemessen anhand des Verhältnisses der IC50-Werte für COX-2 zu den IC50-Werten für COX-1, ermittelt durch den nachstehend offenbarten Zell- oder Mikrosomaltest. Solche Verbindung sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, diejenigen, die in US-Patent 5 474 995, erteilt am 12. Dezember 1995, US-Patent 5 861 419, erteilt am 19. Januar 1999, US-Patent 6 001 843, erteilt am 14. Dezember 1999, US-Patent 6 020 343, erteilt am 1. Februar 2000, US-Patent 5 409 944, erteilt am 25. April 1995, US-Patent 5 436 265, erteilt am 25. Juli 1995, US-Patent 5 536 752, erteilt am 16. Juli 1996, US-Patent 5 550 142, erteilt am 27. August 1996, US-Patent 5 604 260, erteilt am 18. Februar 1997, US-Patent 5 698 584, erteilt am 16. Dezember 1997, US-Patent 5 710 140, erteilt am 20. Januar 1998, WO 94/15932, veröffentlicht am 21. Juli 1994, US-Patent 5 344 991, erteilt am 6. Juni 1994, US-Patent 5 134 142, erteilt am 28. Juli 1992, US-Patent 5 380 738, erteilt am 10. Januar 1995, US-Patent 5 393 790, erteilt am 20. Februar 1995, US-Patent 5 466 823, erteilt am 14. November 1995, US-Patent 5 633 272, erteilt am 27. Mai 1997, und US-Patent 5 932 598, erteilt am 3. August 1999, offenbart sind.
  • COX-2-Inhibitoren, die bei dem vorliegenden Behandlungsverfahren besonders geeignet sind, sind: 3-Phenyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon und
    Figure 00440001
    5-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(2-methyl-5-pyridinyl)pyridin
    Figure 00440002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Allgemeine und spezielle Syntheseverfahren zur Herstellung der oben beschriebenen COX-2-Inhibitorverbindungen finden sich in US-Patent Nr. 5 474 995, erteilt am 12. Dezember 1995, US-Patent Nr. 5 861 419, erteilt am 19. Januar 1999, und US-Patent Nr. 6 001 843, erteilt am 14. Dezember 1999.
  • Verbindungen, die als spezifische COX-2-Inhibitoren beschrieben wurden und sich daher bei der vorliegenden Erfindung eignen, sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, die folgenden:
    Figure 00440003
    Figure 00450001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Verbindungen, die als spezifische COX-2-Inhibitoren beschrieben sind und somit bei der vorliegenden Erfindung geeignet sind, und Syntheseverfahren dafür, können in den folgenden Patenten, anhängigen Anmeldungen und Veröffentlichungen gefunden werden: WO 94/15932, veröffentlicht am 21. Juli 1994, US-Patent Nr. 5 344 991, erteilt am 6. Juni 1994, US-Patent Nr. 5 134 142, erteilt am 28. Juli 1992, US-Patent Nr. 5 380 738, erteilt am 10. Januar 1995, US-Patent Nr. 5 393 790, erteilt am 20. Februar 1995, US-Patent Nr. 5 466 823, erteilt am 14. November 1995, US-Patent Nr. 5 633 272, erteilt am 27. Mai 1997, und US-Patent Nr. 5 932 598, erteilt am 3. August 1999.
  • Verbindungen, die spezifische COX-2-Inhibitoren sind und somit bei der vorliegenden Erfindung geeignet sind, und Syntheseverfahren dafür, können in den folgenden Patenten, anhängigen Anmeldungen und Veröffentlichungen gefunden werden: US-Patent Nr. 5 474 995, erteilt am 12. Dezember 1995, US-Patent Nr. 5 861 419, erteilt am 19. Januar 1999, US-Patent Nr. 6 001 843, erteilt am 14. Dezember 1999, US-Patent Nr. 6 020 343, erteilt am 1. Februar 2000, US-Patent Nr. 5 409 944, erteilt am 25. April 1995, US-Patent Nr. 5 436 265, erteilt am 25. Juli 1995, US-Patent Nr. 5 536 752, erteilt am 16. Juli 1996, US-Patent Nr. 5 550 142, erteilt am 27. August 1996, US-Patent Nr. 5 604 260, erteilt am 18. Februar 1997, US-Patent Nr. 5 698 584, erteilt am 16. Dezember 1997, und US-Patent Nr. 5 710 140, erteilt am 20. Januar 1998.
  • Andere Beispiele für Angiogeneseinhibitoren sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Endostatin, Ukrain, Ranpirnase, IM862, 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]oct-6-yl(chloracetyl)carbamat, Acetyldinanalin, 5-Amino-1-[[3,5-dichlor-4-(4-chlorbenzoyl)phenyl]methyl]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid, CM101, Squalamin, Combretastatin, RPI4610, NX31838, sulfatiertes Mannopentaosephosphat, 7,7-(Carbonyl-bis[imino-N-methyl-4,2-pyrrolocarbonylimino[N-methyl-4,2-pyrrol]carbonylimino]-bis-(1,3-naphthalindisulfonat) und 3-[(2,4-Dimethylpyrrol-5-yl)methylen]-2-indolinon (SU5416).
  • Die Bezeichnung "Integrin-Blocker", wie sie oben verwendet wird, bedeutet Verbindungen, welche die Bindung eines physiologischen Liganden an das αvβ3-Integrin selektiv antagonisieren, inhibieren oder dieser Bindung entgegenwirken, Verbindungen, welche die Bindung eines physiologischen Liganden an das αvβ5-Integrin selektiv antagonisieren, inhibieren oder dieser Bindung entgegenwirken, Verbindungen, welche die Bindung eines physiologischen Liganden sowohl an das αvβ3-Integrin als auch an das αvβ5-Integrin antagonisieren, inhibieren oder dieser Bindung entgegenwirken, und Verbindungen, welche die Wirkung des/der auf Kapillarendothelzellen exprimierten speziellen Integrins/Integrine antagonisieren, inhibieren oder dieser Wirkung entgegenwirken. Die Bezeichnung bedeutet auch Antagonisten der αvβ6-, αvβ8-, α1β1-, α2β1-, α5β1-, α6β1- und α6β4-Integrine. Die Bezeichnung bedeutet auch Antagonisten einer beliebigen Kombination aus αvβ3-, αvβ5-, αvβ6-, αvβ8-, α1β1-, α2β1-, α5β1-, α6β1- und α6β4-Integrinen.
  • Einige spezielle Beispiele für Tyrosinkinaseinhibitoren sind u.a. N-(Trifluormethylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamid, 3-[(2,4-Dimethylpyrrol-5-yl)methylidenyl)indolin-2-on, 17-(Allylamino)-17-desmethoxygeldanamycin, 4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7-methoxy-6-[3-(4-morpholinyl)propoxyl]chinazolin, N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-Hexahydro-10-(hydroxymethyl)-10-hydroxy-9-methyl-9,12-epoxy-1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pyrrolo[3,4-i][1,6]benzodiazocin-1-on, SH268, Genistein, ST1571, CEP2563, 4-(3-Chlorphenylamino)-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinmethansulfonat, 4-(3-Brom-4-hydroxyphenyl)amino-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyphenyl)amino-6,7-dimethoxychinazolin, SU6668, STI571A, N-4-Chlorphenyl-4-(4-pyridylmethyl)-1-phthalazinamin und EMD121974.
  • Kombinationen mit Verbindungen anders als Verbindungen gegen Krebs sind ebenfalls von den vorliegenden Verfahren umfasst. Zum Beispiel sind Kombinationen aus den hierin beanspruchten Verbindungen mit PPAR-γ(d.h. PPAR-gamma)-Agonisten und PPAR-δ(d.h. PPAR-delta)-Agonisten bei der Behandlung bestimmter bösartiger Tumore geeignet. PPAR-γ und PPAR-δ sind die nukleären Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren γ und δ. Die Expression von PPAR-γ an Endothelzellen und dessen Beteiligung an der Angiogenese wurden in der Literatur beschrieben (siehe J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998; 31:909–913; J. Biol. Chem. 1999:274:9116–9121; Invest. Opfhthalmol Vis. Sci. 2000; 41:2309–2317). Kürzlich wurde gezeigt, dass PPAR-γ-Agonisten die Angiogenesereaktion auf VEGF in vitro inhibieren; sowohl Troglitazon als auch Rosiglitazonmaleat inhibieren die Ausbildung von retinaler Neovaskularisierung bei Mäusen. (Arch. Opthamol. 2001; 119:709–717). Beispiele für PPAR-γ-Agonisten und PPAR-γ/α-Agonisten sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Thiazolidindione (wie z.B. DRF2725, CS-011, Troglitazon, Rosiglitazon und Pioglitazon), Fenofibrat, Gemfibrozil, Clofibrat, GW2570, SB219994, AR-H039242, JTT-501, MCC-555, GW2331, GW409544, NN2344, KRP297, NP0110, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, 2-[(5,7-Dipropyl-3-trifluormethyl-1,2-benzisoxazol-6-yl)oxy]-2-methylpropionsäure (offenbart in USSN 09/782 856) und 2(R)-7-(3-(2-Chlor-4-(4-fluorphenoxy)phenoxy)propoxy)-2-ethylchroman-2-carbonsäure (offenbart in USSN 60/235 708 und 60/244 697).
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der hierin offenbarten Verbindungen in Kombination mit einer Gentherapie zur Behandlung von Krebs. Für einen Überblick über genetische Strategien zur Behandlung von Krebs siehe Hall et al. (Am J Hum Genet 61:781–789, 1997) und Kufe et al. (Cancer Medicine, 5. Aufl., S. 876–889, BC Decker, Hamilton 2000). Die Gentherapie kann verwendet werden um ein beliebiges tumorsupprimierendes Gen zu überbringen. Beispiele für solche Gene sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, p53, das über einen durch ein rekombinantes Virus vermittelten Gentransfer überbracht werden kann (siehe zum Beispiel US-Patent Nr. 6 069 134), ein uPA/uPAR-Antagonist ("Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR-Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice", Gene Therapy, August 1998;5(9):1105–1113) und Interferon gamma (J. Immunol 2000; 164:217–222).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit einem Inhibitor von inhärenter Multidrug-Resistance (MDR), insbesondere MDR in Verbindung mit hohen Tansporterproteinen-Expressionsgraden, verabreicht werden. Solche MDR-Inhibitoren sind u.a. p-Glycoprotein(P-gp)-Inhibitoren, wie z.B. LY335979, XR9576, OC144-093, R101922, VX853 und PSC833 (Valspodar).
  • Eine Verbindung der vorliegenden Erfindung kann in Verbindung mit brechreizverhindernden Mitteln zur Behandlung von Übelkeit oder Erbrechen, einschließlich akutem, verzögertem, Spätphasen- und erwartetem Erbrechen, die/das von der Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung alleine oder zusammen mit Strahlentherapie herrühren kann, eingesetzt werden. Zur Prävention oder Behandlung von Erbrechen kann eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit anderen brechreizverhindernden Mitteln, insbesondere Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten, 5HT3-Rezeptorantagonisten, wie z.B. Ondansetron, Granisetron, Tropisetron und Zatisetron, GABAB-Rezeptoragonisten, wie z.B. Baclofen, einem Kortikosteroid, wie z.B. Decadron (Dexamethason), Kenalog, Aristocorf, Nasalid, Preferid, Benecorten oder anderen, wie sie in den US-Patenten Nr. 2 789 118, 2 990 401, 3 048 581, 3 126 375, 3 929 768, 3 996 359, 3 928 326 und 3 749 712 offenbart sind, einem Antidopaminergikum, wie z.B. die Phenothazine (zum Beispiel Prochlorperazin, Fluphenazin, Thioridazin und Mesoridazin), Metoclopramid oder Dronabinol, verwendet werden. Zur Behandlung oder Prävention von Erbrechen, das bei der Verabreichung der vorliegenden Verbindungen auftreten kann, ist eine gemeinsame Therapie mit einem brechreizverhindernden Mittel, ausgewählt aus einem Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten, einem 5HT3-Rezeptorantagonisten und einem Kortikosteroid, bevorzugt.
  • Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten zur Verwendung in Verbindung mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind zum Beispiel vollständig beschrieben in den US-Patenten mit den Nr. 5 162 339, 5 232 929, 5 242 930, 5 373 003, 5 387 595, 5 459 270, 5 494 926, 5 496 833, 5 637 699, 5 719 147; in den Europäischen Patentveröffentlichungen mit den Nr. EP 0 360 390 , 0 394 989, 0 428 434, 0 429 366, 0 430 771, 0 436 334, 0 443 132, 0 482 539, 0 498 069, 0 499 313, 0 512 901, 0 512 902, 0 514 273, 0 514 274, 0 514 275, 0 514 276, 0 515 681, 0 517 589, 0 520 555, 0 522 808, 0 528 495, 0 532 456, 0 533 280, 0 536 817, 0 545 478, 0 558 156, 0 577 394, 0 585 913, 0 590 152, 0 599 538, 0 610 793, 0 634 402, 0 686 629, 0 693 489, 0 694 535, 0 699 655, 0 699 674, 0 707 006, 0 708 101, 0 709 375, 0 709 376, 0 714 891, 0 723 959, 0 733 632 und 0 776 893; in den Internationalen PCT-Patentveröffentlichungen mit den Nr. WO 90/05525, 90/05729, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151, 92/15585, 92/17449, 92/20661, 92/20676, 92/21677, 92/22569, 93/00330, 93/00331, 93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/09116, 93/10073, 93/14084, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21181, 93/23380, 93/24465, 94/00440, 94/01402, 94/02461, 94/02595, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/08997, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311, 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 95/22525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 95/33744, 96/05181, 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661, 96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32358, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671, 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942 und 97/21702; und in den Britischen Patentveröffentlichungen mit den Nr. 2 266 529, 2 268 931, 2 269 170, 2 269 590, 2 271 774, 2 292 144, 2 293 168, 2 293 169 und 2 302 689. Die Herstellung solcher Verbindungen ist in den oben genannten Patenten und Publikationen vollständig beschrieben.
  • Bei einer Ausführungsform ist der Neurokinin-1-Rezeptorantagonist zur Verwendung in Verbindung mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ausgewählt aus: 2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorphenyl)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morpholin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, beschrieben in US-Patent Nr. 5 719 147.
  • Eine Verbindung der vorliegenden Erfindung kann auch mit einem zur Behandlung von Anämie geeigneten Mittel verabreicht werden. Ein solches Mittel zur Behandlung von Anämie ist zum Beispiel ein kontinuierlicher Aktivator der Rezeptoren für die Bildung roter Blutkörperchen (wie z.B. Epoetin alfa).
  • Eine Verbindung der vorliegenden Erfindung kann auch mit einem zur Behandlung von Neutropenie geeigneten Mittel verabreicht werden. Ein solches Neutropeniebehandlungsmittel ist zum Beispiel ein hämatopoietischer Wachstumsfaktor, der die Erzeugung und Funktion von Neutrophilen steuert, wie z.B. ein menschliche Granulozyten Koloniestimulierender Faktor (G-CSF). Beispiele für einen G-CSF sind u.a. Filgrastim.
  • Eine Verbindung der vorliegenden Erfindung kann auch mit einem immunsteigernden Arzneistoff verabreicht werden, wie z.B. mit Levamisol, Isoprinosin und Zadaxin.
  • Daher umfasst der Umfang der vorliegenden Erfindung die Verwendung der hierin beanspruchten Verbindungen in Kombination mit einer zweiten Verbindung, ausgewählt aus:
    • 1) einem Östrogenrezeptormodulator,
    • 2) einem Androgenrezeptormodulator,
    • 3) einem Retinoidrezeptormodulator,
    • 4) einem zytotoxischen/zytostatischen Mittel,
    • 5) einem antiproliferativen Mittel,
    • 6) einem Prenyl-Protein-Transferase-Inhibitor,
    • 7) einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor,
    • 8) einem HIV-Protease-Inhibitor,
    • 9) einem Reverse-Transkriptase-Inhibitor,
    • 10) einem Angiogeneseinhibitor,
    • 11) PPAR-γ-Agonisten,
    • 12) PPAR-δ-Agonisten,
    • 13) einem Inhibitor von inhärenter Multidrug-Resistance,
    • 14) einem Antiemetikum,
    • 15) einem Mittel, das bei der Behandlung von Anämie geeignet ist,
    • 16) einem Mittel, das bei der Behandlung von Neutropenie geeignet ist,
    • 17) einem immunverstärkenden Mittel,
    • 18) einem Inhibitor der Zellproliferation und der Überlebenssignalgebung und
    • 19) einem Mittel, das Auswirkungen auf einen Zellzyklus-Prüfpunkt hat.
  • Bei einer Ausführungsform ist der als die zweite Verbindung zu verwendende Angiogeneseinhibitor ausgewählt aus einem Tyrosinkinaseinhibitor, einem Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktors, einem Inhibitor des Fibroblasten-Wachstumsfaktors, einem Inhibitor des Thrombozyten-Wachstumsfaktors, einem MMP(Matrixmetalloprotease)-Inhibitor, einem Integrin-Blocker, Interferon-α, Interleukin-12, Pentosanpolysulfat, einem Cyclooxygenase-Inhibitor, Carboxyamidotriazol, Combretastatin A-4, Squalamin, 6-O-(Chloracetylcarbonyl)fumagillol, Thalidomid, Angiostatin, Troponin-1 und einem Antikörper gegen VEGF. Bei einer Ausführungsform ist der Östrogenrezeptormodulator Tamoxifen oder Raloxifen.
  • Ebenfalls vom Umfang der Ansprüche umfasst ist ein Verfahren zur Behandlung von Krebs, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit Strahlentherapie und/oder in Kombination mit einer Verbindung, ausgewählt aus:
    • 1) einem Östrogenrezeptormodulator,
    • 2) einem Androgenrezeptormodulator,
    • 3) einem Retinoidrezeptormodulator,
    • 4) einem zytotoxischen/zytostatischen Mittel,
    • 5) einem antiproliferativen Mittel,
    • 6) einem Prenyl-Protein-Transferase-Inhibitor,
    • 7) einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor,
    • 8) einem HIV-Protease-Inhibitor,
    • 9) einem Reverse-Transkriptase-Inhibitor,
    • 10) einem Angiogeneseinhibitor,
    • 11) PPAR-γ-Agonisten,
    • 12) PPAR-δ-Agonisten,
    • 13) einem Inhibitor von inhärenter Multidrug-Resistance,
    • 14) einem Antiemetikum,
    • 15) einem Mittel, das bei der Behandlung von Anämie geeignet ist,
    • 16) einem Mittel, das bei der Behandlung von Neutropenie geeignet ist,
    • 17) einem immunverstärkenden Mittel,
    • 18) einem Inhibitor der Zellproliferation und der Überlebenssignalgebung und
    • 19) einem Mittel, das Auswirkungen auf einen Zellzyklus-Prüfpunkt hat.
  • Und noch eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Krebs, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit Paclitaxel oder Trastuzumab umfasst.
  • Die Erfindung umfasst ferner ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Krebs, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit einem COX-2-Inhibitor umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch eine zur Behandlung oder Prävention von Krebs geeignete pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel 1 und einer Verbindung, ausgewählt aus:
    • 1) einem Östrogenrezeptormodulator,
    • 2) einem Androgenrezeptormodulator,
    • 3) einem Retinoidrezeptormodulator,
    • 4) einem zytotoxischen/zytostatischen Mittel,
    • 5) einem antiproliferativen Mittel,
    • 6) einem Prenyl-Protein-Transferase-Inhibitor,
    • 7) einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor,
    • 8) einem HIV-Protease-Inhibitor,
    • 9) einem Reverse-Transkriptase-Inhibitor,
    • 10) einem Angiogeneseinhibitor und
    • 11) einem PPAR-γ-Agonisten,
    • 12) einem PPAR-δ-Agonisten,
    • 13) einem Inhibitor der Zellproliferation und der Überlebenssignalgebung und
    • 14) einem Mittel, das Auswirkungen auf einen Zellzyklus-Prüfpunkt hat.
  • Die Bezeichnung "Verabreichung" und Varianten davon (z.B. "Verabreichen" einer Verbindung) in Bezug auf eine Verbindung der Erfindung bedeutet das Einbringen der Verbindung oder eines Prodrugs der Verbindung in das System des Tiers, das eine Behandlung benötigt. Wenn eine Verbindung der Erfindung oder ein Prodrug davon in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen (z.B. einem zytotoxischen Mittel usw.) zur Verfügung gestellt wird, umfassen der Ausdruck "Verabreichung" und seine Varianten jeweils das gleichzeitige und das sequentielle Einbringen der Verbindung oder des Prodrugs davon und anderer Mittel.
  • So wie hier verwendet, soll die Bezeichnung "Zusammensetzung" ein Produkt umfassen, das die angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen enthält, sowie ein beliebiges Produkt, das direkt oder indirekt aus einer Kombination der angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen herrührt.
  • Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge", so wie sie hier verwendet wird, bedeutet die Menge des Wirkstoffs oder des pharmazeutischen Mittels, welche die biologische oder medizinische Wirkung in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die von einem Forscher, Tiermediziner, Mediziner oder anderen Kliniker gewünscht wird.
  • Die Bezeichnung "Behandlung von Krebs" oder "Behandeln von Krebs" bedeutet die Verabreichung an einen an einem kanzerösen Zustand erkrankten Säuger und bedeutet eine Wirkung, welche den kanzerösen Zustand durch Abtöten der kanzerösen Zellen abschwächt, sie bedeutet jedoch auch eine Wirkung, die zur Inhibierung des Wachstums und/oder der Metastase des Krebses führt.
  • Die Erfindung umfasst ferner die Verwendung der vorliegenden Verbindungen bei einem Verfahren zum Screenen anderer Verbindungen, die sich an KSP binden. Um die Verbindungen der Erfindung bei einem Verfahren zum Screenen von Verbindungen, die sich an KSP-Kinesin binden, einzusetzen, wird das KSP an einen Träger gebunden, und eine Verbindung der Erfindung (die ein mitotisches Mittel ist) wird zu dem Assay zugegeben. Alternativ wird die Verbindung der Erfindung an den Träger gebunden und das KSP zugegeben. Klassen von Verbindungen, unter denen neue bindende Mittel gesucht werden können, sind u.a. spezifische Antikörper, nichtnatürliche bindende Mittel, die beim Screenen chemischer Bibliotheken identifiziert werden, Peptid-Analoga usw. Von besonderem Interesse sind Screening-Assays für Kandidaten, welche eine geringe Toxizität für menschliche Zellen besitzen. Eine breite Vielfalt an Assays kann für diesen Zweck verwendet werden, wie u.a. In-Vitro-Protein-Protein-Bindungsassays mit Markie rungsmitteln, Elektrophorese-Mobilitäts-Shift-Assays, Immunoassays für die Proteinbindung, funktionelle Assays (Phosphorylierungsassays usw.) und dergleichen.
  • Die Ermittlung der Bindung des mitotischen Mittels an KSP kann auf mehreren Wegen erfolgen. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird das mitotische Mittel (die Verbindung der Erfindung) zum Beispiel mit einem fluoreszierenden oder radioaktiven Rest markiert und die Bindung direkt ermittelt. Dies kann zum Beispiel durch Binden des gesamten KSP oder eines Teils davon an einen festen Träger, Zugeben eines markierten mitotischen Mittels (zum Beispiel einer Verbindung der Erfindung, bei der wenigstens ein Atom durch ein nachweisbares Isotop ersetzt wurde), Auswaschen von überschüssigem Reagenz und Bestimmen, ob die Menge der Markierung die ist, die auf dem festen Träger vorliegt, erfolgen. Verschiedene Blockier- und Waschschritte können eingesetzt werden, wie es im Stand der Technik bekannt ist.
  • Mit "markiert" ist gemeint, dass die Verbindung entweder direkt oder indirekt mit einer Markierung versehen wird, die ein nachweisbares Signal erzeugt, z.B. mit einem Radioisotop, einer Fluoreszenzmarkierung, einem Enzym, Antikörpern, Teilchen, wie z.B. magnetischen Teilchen, einer Chemilumineszenzmarkierung oder spezifisch bindenden Molekülen usw. Spezifisch bindende Moleküle sind u.a. Paare, wie z.B. Biotin und Streptavidin, Digoxin und Antidigoxin usw. Für die spezifisch bindenden Elemente würde das ergänzende Element normalerweise gemäß bekannten Verfahren wie oben skizziert mit einem nachweisbaren Molekül markiert werden. Die Markierung kann direkt oder indirekt ein nachweisbares Signal erzeugen.
  • Bei einigen Ausführungsformen ist nur eine der Komponenten markiert. zum Beispiel können die Kinesinproteine mittels 125I oder Fluorphoren an den Tyrosinpositionen markiert werden. Alternativ kann mehr als eine Komponente mit verschiedenen Markierungen versehen werden, wobei zum Beispiel 125I für die Proteine und ein Fluorophor für die mitotischen Mittel verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch als Konkurrenten für das Screenen von zusätzlichen Arzneistoffkandidaten verwendet werden. "Bioaktive Kandidaten" oder "Arzneistoffkandidaten" oder grammatikalische Äquivalente, wie sie hierin verwendet werden, beschreiben ein beliebiges Molekül, z.B. ein Protein, ein Oligopeptid, ein kleines organisches Molekül, ein Polysaccharid, ein Polynukleotid usw., das auf Bioaktivität getestet werden soll. Sie können in der Lage sein, direkt oder indirekt den Zellproliferationsphänotyp oder die Expression einer Zellproliferationssequenz, einschließlich sowohl Nukleinsäuresequenzen als auch Proteinsequenzen, zu verändern. In anderen Fällen wird die Veränderung der Zellproliferationsproteinbindung und/oder -aktivität gescreent.
  • Screens dieser Art können entweder in Gegenwarf oder in Abwesenheit von Mikrotubuli durchgeführt werden. Wenn die Proteinbindung oder die Aktivität gescreent wird, schließen bevorzugte Ausführungsformen Moleküle aus, von denen bereits bekannt ist, dass sie an dieses spezielle Protein binden, zum Beispiel polymere Strukturen, z.B. Mikrotubuli, und Energiequellen, wie z.B. ATP. Bevorzugte Ausführungsformen von Assays hierin umfassen Kandidaten, die an das Zellproliferationsprotein in seinem endogenen nativen Zustand nicht binden, welche hierin als "exogene" Mittel bezeichnet werden. Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform schließen exogene Mittel ferner Antikörper für KSP aus.
  • Kandidaten können zahlreiche chemische Klassen umfassen, obwohl sie typischerweise organische Moleküle sind, vorzugsweise kleine organische Verbindungen mit einem Molekulargewicht von mehr als 100 und weniger als etwa 2500 Dalton. Kandidaten enthalten funktionelle Gruppen, die für die strukturelle Wechselwirkung mit Proteinen, insbesondere Wasserstoffbindung und lipophile Bindung, notwendig sind, und typischerweise enthalten sie wenigstens eine Amin-, Carbonyl-, Hydroxyl-, Ether- oder Carboxylgruppe, vorzugsweise wenigstens zwei der funktionellen chemischen Gruppen. Die Kandidaten enthalten oft cyclische Kohlenstoff- oder heterocyclische Strukturen und/oder aromatische oder polyaromatische Strukturen, die mit einer oder mehreren der obigen funktionellen Gruppen substituiert sind. Kandidaten findet man auch unter Biomolekülen, einschließlich Peptiden, Sacchariden, Fettsäuren, Steroiden, Purinen, Pyrimidinen, Derivaten, Strukturanaloga oder Kombinationen davon. Besonders bevorzugt sind Peptide.
  • Kandidaten werden aus vielerlei Quellen erhalten, einschließlich Bibliotheken synthetischer oder natürlicher Verbindungen. Zum Beispiel sind zahlreiche Mittel für die zufällige oder gelenkte Synthese einer breiten Vielfalt an organischen Verbindungen und Biomolekülen verfügbar, einschließlich der Expression von randomisierten Oligonukleotiden. Alternativ stehen Bibliotheken natürlicher Verbindungen in der Form von Bakterien-, Pilz-, Pflanzen- oder Tierextrakten zur Verfügung oder sind leicht herzustellen. Darüber hinaus können natürlich oder synthetisch erzeugte Bibliotheken und Verbindungen leicht durch herkömmliche chemische, physikalische und biochemische Mittel modifiziert werden. Bekannte pharmakologische Mittel können gelenkten oder zufälligen chemischen Modifizierungen unterworfen werden, wie z.B. der Acylierung, Alkylierung, Veresterung, Amidbildung, um Strukturanaloga zu erzeugen.
  • Kompetitive Screening-Assays können durchgeführt werden, indem in einer ersten Probe KSP und ein Arzneistoffkandidat zusammengegeben werden. Eine zweite Probe enthält ein mitotisches Mittel, KSP und einen Arzneistoffkandidaten. Dies kann entweder in Gegenwart oder in Abwesenheit von Mikrotubuli erfolgen. Die Bindung des Arzneistoffkandidaten wird für beide Proben ermittelt, und eine Änderung oder ein Unterschied bei der Bindung zwischen den zwei Proben weist auf die Gegenwart eines Mittels hin, das an KSP binden kann und dessen Aktivität möglicherweise moduliert. Das heißt, wenn die Bindung des Arzneistoffkandidaten in der zweiten Probe anders ist als die in der ersten Probe, ist der Arzneistoffkandidat in der Lage, an KSP zu binden.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird die Bindung des Kandidaten durch die Verwendung kompetitiver Bindungsassays ermittelt. Bei dieser Ausführungsform ist der Konkurrent eine bindende Gruppe, von der bekannt ist, dass sie an KSP bindet, wie z.B. ein Antikörper, ein Peptid, ein Bindungspartner, ein Ligand usw. Unter bestimmten Umständen kann eine kompetitive Bindung zwischen dem Kandidaten und der bindenden Gruppe stattfinden, wobei die bindende Gruppe den Kandidaten verdrängt.
  • Bei einer Ausführungsform ist der Kandidat markiert. Entweder der Kandidat oder der Konkurrent oder beide wird/werden zunächst eine ausreichend lange Zeit mit KSP zusammengegeben, um eine Bindung, falls vorhanden, zu ermöglichen. Die Inkubationen können bei einer beliebigen Temperatur erfolgen, welche eine optimale Aktivität begünstigt, typischerweise zwischen etwa 4 und etwa 40°C.
  • Die Inkubationszeiten sind so gewählt, dass eine optimale Aktivität erhalten wird, sie können jedoch auch so optimiert werden, dass ein schnelles Screening mit hoher Durchsatzrate begünstigt wird. Typischerweise werden zwischen 0,1 und 1 Stunde ausreichen. Überschüssiges Reagenz wird im Allgemeinen entfernt oder ausgewaschen. Anschließend wird die zweite Komponente zugegeben, und die Gegenwart oder Abwesenheit der markierten Komponente wird untersucht, um die Bindung anzuzeigen.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird der Konkurrent zuerst zugegeben, gefolgt von dem Kandidaten. Die Verdrängung des Konkurrenten ist ein Indiz dafür, dass der Kandidat an KSP bindet und somit in der Lage ist, sich an KSP zu binden und möglicherweise die KSP-Aktivität zu modulieren. Bei dieser Ausführungsform kann jede der Komponenten markiert sein. So weist zum Beispiel die Gegenwart der Markierung in der Waschlösung auf die Verdrängung durch den Kandidaten hin, wenn der Konkurrent markiert ist. Andererseits weist die Gegenwart der Markierung auf dem Träger auf eine Verdrängung hin, wenn der Kandidat markiert ist.
  • Bei einer alternativen Ausführungsform wird zuerst der Kandidat zugegeben, wobei inkubiert und gewaschen wird, gefolgt von dem Konkurrenten. Das Fehlen der Bindung durch den Konkurrenten kann anzeigen, dass der Kandidat mit höherer Affinität an KSP bindet. Daher kann, wenn der Kandidat markiert ist, die Gegenwart der Markierung auf dem Träger, zusammen mit einem Fehlen von Konkurrentenbindung, anzeigen, dass der Kandidat zur Bindung an KSP in der Lage ist.
  • Es kann von Nutzen sein, die Bindungsstelle von KSP zu identifizieren. Dies kann auf verschiedene Weise erfolgen. Bei einer Ausführungsform wird, wenn das KSP als an das mitotische Mittel bindend identifiziert wurde, das KSP fragmentiert oder modifiziert und das Assay wiederholt, um die notwendigen Komponenten für die Bindung zu identifizieren.
  • Die Modulation wird durch Screenen nach Kandidaten, die in der Lage sind, die KSP-Aktivität zu modulieren, getestet, umfassend die Schritt des Kombinierens eines Kandidaten mit KSP wie oben und Ermitteln einer Veränderung bei der biologischen Aktivität von KSP. Daher sollte bei dieser Ausführungsform der Kandidat sowohl an KSP binden (obwohl dies nicht notwendig sein muss) als auch dessen biologische oder biochemische Aktivität ändern, wie es hierin definiert ist. Die Verfahren umfassen sowohl In-Vitro-Screening-Verfahren als auch das In-Vivo-Screening von Zellen nach Veränderungen bei der Zellzyklusverteilung, der Lebensfähigkeit der Zelle oder nach der Gegenwart, Morphologie, Aktivität, Verteilung oder Menge von mitotischen Spindeln, wie es oben allgemein dargestellt wurde.
  • Alternativ kann das differenzielle Screening zur Identifizierung von Arzneistoffkandidaten, die an das native KSP binden, die jedoch nicht an modifiziertes KSP binden können, verwendet werden.
  • Positive Kontrollen und negative Kontrollen können bei den Assays verwendet werden. Vorzugsweise erfolgen alle Kontroll- und Testproben wenigstens dreifach, um statistisch signifikante Ergebnisse zu erhalten. Die Inkubation aller Proben erfolgt für einen zur Bindung des Mittels an das Protein ausreichend langen Zeitraum. Nach der Inkubation werden alle Proben von nicht spezifisch gebundenem Material frei gewaschen, und die Menge an gebundenem, im Allgemeinen markiertem Mittel wird bestimmt. Wenn zum Beispiel eine Radiomarkierung eingesetzt wird, können die Proben in einem Szintillationszähler gezählt werden, um die Menge an gebundener Verbindung zu ermitteln.
  • Eine Reihe von anderen Reagenzien kann in die Screening-Assays einbezogen werden. Diese sind u.a. Reagenzien wie Salze, neutrale Proteine, z.B. Albumin, Detergenzien usw., die verwendet werden können, um die optimale Protein-Protein-Bindung zu begünstigen und/oder nichtspezifische oder Hintergrund-Wechselwirkungen zu verringern. Auch können Reagenzien, die auf andere Weise die Effizienz des Assays verbessern, wie z.B. Proteaseinhibitoren, Nukleaseinhibitoren, antimikrobielle Mittel usw., verwendet werden. Die Mischung aus den Komponenten kann in einer beliebigen Reihenfolge zugegeben werden, welche die benötigte Bindung ergibt.
  • Diese und andere Aspekte der Erfindung werden aus den hierin enthaltenen Lehren offensichtlich werden.
  • ASSAYS
  • Die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden durch die nachstehend beschriebenen Assays getestet, und es wurde eine kinaseinhibitorische Wirkung festgestellt. Andere Assays sind in der Literatur bekannt und könnten leicht von den Fachleuten durchgeführt werden (siehe zum Beispiel die PCT-Veröffentlichung WO 01/30768, 3. Mai 2001, Seiten 18–22).
  • I. Kinesin-ATPase-In-Vitro-Assay
  • Klonierung und Expression von menschlicher Polyhistidin-markierter KSP-Motordomäne (KSP(367H))
  • Plasmide für die Expression des menschlichen KSP-Motordomänekonstrukts wurden durch PCR unter Verwendung eines pBluescript-Full-Length-Human-KSP-Konstrukts (Blangy et al., Cell, Band 83, S. 1159–1169, 1995) als ein Templat kloniert. Der N-terminale Primer 5'-GCAACGA TTAATATGGCGTCGCAGCCAAATTCGTCTGCGAAG (Sequ.-Id. Nr.: 1) und der C-terminate Primer 5'-GCAACGCTCGAGTCAGTGATGATGGT GGTGATGCTGATTCA CTTCAGGCTTATTCAATAT (Sequ.-Id. Nr.: 2) wurden verwendet, um die Motordomäne und den Nackenverbinderbereich zu verstärken. Die PCR-Produkte wurden mit Adel und Xhol digestiert, in das Ndel/Xhol-Digestionsprodukt von pRSETa (Invitrogen) ligiert und in E. coli BL21 (DE3) transformiert.
  • Die Zellen wurden bei 37°C bis zu einem OD600-Wert von 0,5 kultiviert. Nach dem Abkühlen der Kultur auf Raumtemperatur wurde die Expression von KSP mit 100 μM IPTG herbeigeführt und die Inkubation über Nacht fortgesetzt. Die Zellen wurden durch Zentrifugieren pelletisiert und einmal mit eiskaltem PBS gewaschen. Die Pellets wurden schockgefrostet und bei –80°C aufbewahrt.
  • Proteinreinigung
  • Die Zellpellets wurden auf Eis getaut und wieder in Lysepuffer (50 mM K-HEPES, pH 8,0, 250 mM KCl, 0,1% Tween, 10 mM Imidazol, 0,5 mM Mg-ATP, 1 mM PMSF, 2 mM Benzimidin, 1 x vollständiger Proteaseinhibitor-Cocktail (Roche)) suspendiert. Die Zellsuspensionen wurden mit 1 mg/ml Lysozym und 5 mM β-Mercaptoethanol auf Eis 10 Minuten lang inkubiert, gefolgt von Ultraschallbehandlung (3 × 30 Sekunden). Alle nachfolgenden Schritte wurden bei 4°C durchgeführt. Die Lysate wurden bei 40000 × g 40 Minuten zentrifugiert. Die Überstände wurden verdünnt und auf eine SP-Sepharose-Säule (Pharmacia, 5-ml-Patrone) in Puffer A (50 mM K-HEPES, pH 6,8, 1 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 10 μM Mg-ATP, 1 mM DTT) geladen und mit einem Gradienten von 0 bis 750 mM KCl in Puffer A eluiert. Die KSP-haltigen Fraktionen wurden gesammelt und mit Ni-NTA-Harz (Qiagen) eine Stunde inkubiert. Das Harz wurde drei Mal mit Puffer B (Lysepuffer ohne PMSF und Proteaseinhibitor-Cocktail) gewaschen, gefolgt von drei 15-minütigen Inkubationen und Waschschritten mit Puffer B. Schließlich wurde das Harz inkubiert und 15 Minuten lang drei Mal mit Puffer C (identisch mit Puffer B, außer einem pH-Wert von 6,0) gewaschen und in eine Säule gegossen. Das KSP wurde mit Elutionspuffer (identisch mit Puffer B, außer 150 mM KCl und 250 mM Imidazol) eluiert. Die KSP-haltigen Fraktionen wurden gesammelt, in 10% Saccharose aufbereitet und bei –80°C aufbewahrt.
  • Mikrotubuli werden aus Tubulin hergestellt, welches aus Rinderhirn isoliert wurde. Gereinigtes Tubulin (>97% MAP-frei) in einer Konzentration von 1 mg/ml wird in Gegenwart von 10 μM Paclitaxel, 1 mM DTT, 1 mM GTP in BRB80-Puffer (80 mM K-PIPES, 1 mM EGTA, 1 mM MgCl2 bei pH 6,8) bei 37°C polymerisiert. Die resultierenden Mikrotubuli werden von nichtpolymerisiertem Tubulin durch Ultrazentrifugation und Entfernung des Überstands getrennt. Das Pellet, welches die Mikrotubuli enthält, wird vorsichtig erneut in 10 μM Paclitaxel, 1 mM DTT, 50 μg/ml Ampicillin und 5 μg/ml Chloramphenicol in BRB80 suspendiert.
  • Die Kinesin-Motordomäne wird mit Mikrotubuli, 1 mM ATP (1:1 MgCl2:Na-ATP) und Verbindung bei 23°C in Puffer, der 80 mM K-HEPES (pH 7,0), 1 mM EGTA, 1 mM DTT, 1 mM MgCl2 und 50 mM KCl enthält, inkubiert. Die Reaktion wird durch eine 2–10-fach Verdünnung mit einer fertigen Pufferzusammensetzung aus 80 mM HEPES und 50 mM EDTA beendet. Das freie Phosphat aus der ATP-Hydrolysereaktion wird durch einen Chinaldinrot/Ammoniummolybdat-Test durch Zugabe von 150 μl Quench-C-Puffer, der ein 2:1-Verhältnis von Quench A:Quench B enthält, gemessen. Quench A enthält 0,1 mg/ml Chinaldinrot und 0,14% Polyvinylalkohol; Quench B enthält 12,3 mM Ammoniummolyb dat-Tetrahydrat in 1,15 M Schwefelsäure. Die Reaktion wird 10 Minuten bei 23°C inkubiert, und die Extinktion des Phosphomolybdatkomplexes wird bei 540 nm gemessen.
  • Die Verbindungen 1–6 bis 1–10 und 2–7 bis 2–11 in den Beispielen wurden in dem obigen Assay getestet, und es wurde ein IC50-Wert von ≤ 50 μM gefunden.
  • II. Zellproliferationsassay
  • Zellen werden in 96-Well-Gewebekulturschalen mit Dichten ausplattiert, welche innerhalb eines Zeitraums von 24, 48 und 72 Stunden ein logarithmisches Wachstum ermöglichen, und man lässt sie über Nacht anhaften. Am folgenden Tag werden zu allen Platten Verbindungen in einer 10-Punkt-Halb-log-Titration zugegeben. Jede Titrationsreihe wird dreifach durchgeführt, und während des gesamten Assays wird eine konstante DMSO-Konzentration von 0,1% aufrechterhalten. Kontrollen mit 0,1% DMSO alleine sind ebenfalls enthalten. Jede Verbindungsverdünnungsreihe wird in Medium ohne Serum durchgeführt. Die Serum-Endkonzentration bei dem Assay beträgt 5% in einem 200 μl-Volumen Medium. Zwanzig Mikroliter Alamarblau-Färbereagenz werden zu jeder Proben- und Kontrollvertiefung auf der Titrationsplatte 24, 48 oder 72 Stunden nach der Zugabe von Arzneistoff zugegeben, und die Inkubation wird bei 37°C fortgeführt. Die Alamarblau-Fluoreszenz wird 6–12 Stunden später auf einem CytoFluor-II-Plattenlesegerät unter Verwendung einer 530–560-Nanometer-Wellenlängenanregung, 590-Nanometer-Emission, analysiert.
  • Ein Zytotoxizitäts-EC50-Wert wird durch Auftragen der Verbindungskonzentration auf der X-Achse und der mittleren prozentualen Inhibierung des Zellwachstums für jeden Titrationspunkt auf der y-Achse hergeleitet. Das Zellwachstum in den Kontrollvertiefungen, die mit Vehikel alleine behandelt worden waren, ist bei dem Assay als 100%iges Wachstum definiert, und das Wachstum von Zellen, die mit Verbindungen behandelt wurden, wird mit diesem Wert verglichen. Firmeneigene Software wird verwendet, um die prozentualen Zytotoxizitätswerte und Wendepunkte mittels einer logistischen 4-Parameter-Kurvenangleichung zu berechnen. Die prozentuale Zytotoxizität ist definiert als: % Zytotoxizität : (FluoreszenzKontrolle) – (FluoreszenzProbe) × 100 × (FluoreszenzKontrolle)–1
  • Der Wendepunkt wird als der Zytotoxizitäts-EC50-Wert angegeben.
  • III. Untersuchung des mitotischen Arrests und der Apoptose durch FACS
  • Die FACS-Analyse wird angewandt, um die Fähigkeit einer Verbindung, Zellen bei der Mitose zu arretieren und Apoptose herbeizuführen, zu untersuchen, indem der DNA-Gehalt in einer behandelten Zellpopulation gemessen wird. Die Zellen werden mit einer Dichte von 1,4 × 106 Zellen pro 6-cm2-Gebekulturschale angesetzt, und man ließ sie über Nacht anhaften. Anschließend werden die Zellen mit Vehikel (0,1% DMSO) oder einer Verbindungstitrationsreihe 8–16 Stunden behandelt. Nach der Behandlung werden die Zellen durch Trypsinierung zu den angegebenen Zeiten geerntet und durch Zentrifugieren pelletisiert. Die Zellpellets werden in PBS gespült und in 70%igem Ethanol fixiert und bei 4°C über Nacht oder länger aufbewahrt.
  • Für die FACS-Analyse werden wenigstens 500000 fixierte Zellen pelletisiert und das 70%ige Ethanol durch Abziehen entfernt. Anschließend werden die Zellen 30 Minuten bei 4°C mit RNase A (50 Kunitz-Einheiten/ml) und Propidiumiodid (50 μg/ml) inkubiert und mittels eines Becton Dickinson FACSCaliber analysiert. Die Daten (von 10000 Zellen) werden mittels der Modfit-Cell-Cycle-Analysis-Modeling-Software (Verity Inc.) analysiert.
  • Ein EC50-Wert für den mitotischen Arrest wird durch Auftragen der Verbindungskonzentration auf der x-Achse und des Prozentsatzes an Zellen in der G2/M-Phase des Zellzyklus für jeden Titrationspunkt (gemessen durch Propidiumiodidfluoreszenz) auf der y-Achse hergeleitet. Die Datenanalyse erfolgt mittels eines SigmaPlot-Programms zur Berechnung eines Wendepunkts unter Verwendung einer 4-Parameter-Kurvenanpassung. Der Wendepunkt wird als der EC50-Wert für mitotischen Arrest angegeben. Ein ähnliches Verfahren wird verwendet, um den EC50-Wert der Verbindungen für Apoptose zu bestimmen. Hier wird der Prozentsatz von apoptotischen Zellen bei jedem Titrationspunkt (ermittelt durch Propidiumiodidfluoreszenz) auf der y-Achse aufgetragen, und eine ähnliche Analyse wie oben beschrieben wird durchgeführt.
  • VI. Immunfluoreszenzmikroskopie zum Nachweis monopolarer Spindeln
  • Verfahren zur Immunfluoreszenzfärbung von DNA, Tubulin und Pericentrin sind im Wesentlichen wie bei Kapoor et al. (2000) J. Cell Biol. 150: 975–988 beschrieben. Für die Zellkulturuntersuchungen werden Zellen auf gewebekulturbehandelte Glasobjektträger mit Kammern ausplattiert, und man lässt sie über Nacht anhaften. Anschließend werden die Zellen mit der zu untersuchenden Verbindung 4 bis 16 Stunden inkubiert. Nachdem die Inkubation beendet ist, werden Medium und Arzneistoff abgezogen und die Kammer und die Dichtung von dem Glasobjektträger entfernt. Anschließend werden die Zellen gemäß der genannten Vorschrift permeabilisiert, fixiert, gewaschen und für die nichtspezifische Antikörperbindung blockiert. In Paraffin eingebettete Tumorabschnitte werden mit Xylol entparaffinisiert und durch eine Ethanolreihe vor dem Blockieren wieder hydratisiert. Die Objektträger werden in primären Antikörpern (monoklonaler anti-α-Tubulin-Maus-Antikörper, Klon DM1A von Sigma, verdünnt auf 1:500, polyklonaler Kaninchen-Antipericentrin-Antikörper von Covance, verdünnt auf 1:2000) über Nacht bei 4°C inkubiert. Nach dem Waschen werden die Objektträger mit konjugierten sekundären Antikörpern (FITC-konjugiertes Esel-Anti-Maus-IgG für Tubulin; Texas-red-konjugiertes Esel-Anti-Kaninchen-IgG für Pericentrin), verdünnt auf 15 μg/ml, eine Stunde bei Raumtemperatur inkubiert. Anschließend werden die Objektträger gewaschen und mit Hoechst 33342 gegengefärbt, um die DNA sichtbar zu machen. Immungefärbte Proben werden mit einem 100x-Ölimmersionsobjektiv an einem Nikon-Epifluoreszenzmikroskop mittels Metamorph-Dekonvolutions- und Abbildungssoftware sichtbar gemacht.
  • BEISPIELE
  • Die angegebenen Beispiele sollen dem weiteren Verständnis der Erfindung dienen. Spezielle eingesetzte Materialien, Proben und Bedingungen sollen für die Erfindung veranschaulichend sein und die Erfindung und deren angemessenen Umfang nicht einschränken.
  • SCHEMA 1
    Figure 00620001
  • Schritt 1: 2,5-Difluorbenzoldiazoniumtetrafluorborat (1–1)
  • Nitrosoniumtetrafluorborat (905 mg, 7,75 mmol, 1,00 Äquiv.) wurde zu einer Lösung von 2,5-Difluoranilin (0,780 ml, 7,75 mmol, 1 Äquiv.) in Acetonitril (50 ml) bei 0°C zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde gerührt, dann mit Ethylether (150 ml) verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und an Luft getrocknet, um 2,5-Difluorbenzoldiazoniumtetrafluorborat (1–1) als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,54 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,95 (m, 1H).
  • Schritt 2: tert.-Butyl-3-(2,5-difluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat (1–2)
  • Palladium(II)acetat (67 mg, 0,30 mmol, 0,020 Äquiv.) wurde zu einer kräftig gerührten desoxygenierten Mischung von tert.-Butyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat (2,59 ml, 15,0 mmol, 1 Äquiv.) und 2,5-Difluorbenzoldiazoniumtetrafluorborat (1–1, 3,42 g, 15,0 mmol, 1,00 Äquiv.) in Wasser und Tetrachlorkohlenstoff (1:1, 150 ml) bei 23°C zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 20 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand zwischen Ethylacetat (300 ml) und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (75 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Toluol (200 ml) gelöst und die resultierende Lösung im Vakuum eingeengt, um die azeotrope Entfernung von restlichem Wasser zu unterstützen. 2,6-Lutidin (3,50 ml, 30,0 mmol, 2,00 Äquiv.) und Trifluoressigsäureanhydrid (1,48 ml, 10,5 mmol, 0,700 Äquiv.) wurden anschließend der Reihe nach zu einer Lösung des Rückstandes in Toluol (100 ml) bei –10 zugegeben. Die resultierende Mischung ließ man innerhalb von 16 Stunden auf 10°C erwärmen und erwärmte sie dann 1 Stunde zum Rückfluss. Man ließ die Reaktionsmischung auf 23°C abkühlen und engte sie anschließend ein. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (300 ml) und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (150 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (zunächst Hexane, stufenweise ansteigend auf 20% EtOAc in Hexanen) gereinigt, um tert.-Butyl-3-(2,5-difluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat (1–2) als ein rotes Öl zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) Hauptrotamer: δ 7,03–6,84 (m, 3H), 6,70 (br. s, 1H), 5,01 (br. s, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 1,50 (s, 9H).
  • Schritt 3: tert.-Butyl-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat (1–4)
  • Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (59 mg, 0,64 mmol, 0,020 Äquiv.) wurde zu einer desoxygenierten Mischung aus tert.-Butyl-3-(2,5-difluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat (1–2, 900 mg, 3,20 mmol, 1 Äquiv.), Benzoldiazoniumtetrafluorborat (1–3, hergestellt durch das oben für 1–1 beschriebene Verfahren, 614 mg, 3,20 mmol, 1,00 Äquiv.) und Natriumacetat-Trihydrat (1,32 g, 9,60 mmol, 3,00 Äquiv.) in Acetonitril (70 ml) bei 23°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden gerührt, dann zwischen gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat (2 × 70 ml) aufgetrennt. Die vereinten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (zunächst Hexane, stufenweise ansteigend auf 40% Hexane in EtOAc) gereinigt, um tert.-butyl-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat (1–4) als ein oranges Öl zu ergeben. LRMS m/z (M + H-CH3) 343,0 gefunden, 343,1 benötigt.
  • Schritt 4: 4-(2,5-Difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol (1–5)
  • Trifluoressigsäure (20 ml) wurde zu einer Lösung von tert.-Butyl-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat (1–4, 700 mg, 1,96 mmol, 1 Äquiv.) in Dichlormethan (50 ml) bei 23°C zugegeben und die resultierende Mischung 30 Minuten gerührt, dann eingeengt, um 4-(2,5-Difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol (1–5) als ein TFA-Salz (braunes Öl) zu ergeben. LRMS m/z (M + H) 258,1 gefunden, 258,1 benötigt.
  • Schritt 5: Methyl-4-(2,5-difluorphenyΠ-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat (1–6)
  • N,N-Diisopropylethylamin (0,19 ml, 1,1 mmol, 6,0 Äquiv.) und Methylchlorformiat (0,014 μl, 0,18 mmol, 1,0 Äquiv.) wurden zu einer Lösung von 4-(2,5-Difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol (1–5, 0,18 mmol, 1 Äquiv.) in Dichlormethan (10 ml) bei 23°C zugegeben und die resultierende Mischung 1 Stunden gerührt, dann eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (40 ml) und Ethylacetat (2 × 35 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-LC (H2O/CH3CN-Gradient mit 0,1 % TFA) gereinigt, um Methyl-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat (1–6) als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD ein Rotamer: δ 7,32 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,38 (br. s, 1H), 5,67 (m, 1H), 4,74 (br. s, 2H), 3,70 (s, 3H). LRMS m/z (M + H) 316,0 gefunden, 316,1 benötigt.
  • Die folgenden Verbindungen wurde durch einfache Modifizierungen des obigen Verfahrens hergestellt.
  • Figure 00650001
  • SCHEMA 2
    Figure 00660001
  • Schritt 1: tert.-Butyl-(2S,4S)-4-hydroxy-2-phenylpyrrolidin-1-carboxylat (2–2)
  • In einen ausgeheizten Kolben, der mit einem Rührstab ausgestattet war, wurden tert.-Butyl-(2S,4S)-4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-phenylpyrrolidin-1-carboxylat (2–1, hergestellt aus (S)-(-)-4-Chlor-3-hydroxybutyronitril durch das Verfahren von Maeda et al. Synlett 2001, 1808–1810, 7,8 g, 20,7 mmol) und wasserfreies Acetonitril (20,0 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde mit Triethylamintrihydrofluorid (10,1 ml, 62,0 mmol) behandelt, während unter N2 gerührt wurde. Die Reaktion rührte 12 Stunden bei 40°C. Die Reaktion wurde anschließend mit EtOAc (100 ml) verdünnt und in 5%iges wässr. NaHCO3 gegossen. Nach dem Abklingen der Gasentwicklung wurde die organische Schicht drei weitere Male mit 5%igem wässr. NaHCO3 gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um Rohprodukt zu ergeben. Die Umkristallisation erfolgte aus EtOAc/Hexanen, um tert.-Butyl-(2S,4S)-4-hydroxy-2-phenylpyrrolidin-1-carboxylat (2–2) als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3 Rotamere δ 7,38–7,18 (m, 5H), 4,90 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,56 (dd, J = 11,5, 4,0 Hz, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,50 und 1,20 (br. s, 9H); MS 208,0 gefunden, 208,1 (M – C(CH3)3) benötigt.
  • Schritt 2: tert.-Butyl-(2S)-4-oxo-2-phenylpyrrolidin-1-carboxylat (2–3)
  • In einen ausgeheizten Kolben, der mit einem Rührstab ausgestattet war, wurden 150 ml wasserfreies Dichlormethan gegeben, welches auf –78°C abgekühlt wurde. Oxalylchlorid (3,8 ml, 44 mmol) und DMSO (4,8 ml, 61 mmol) wurden der Reihe nach zugegeben und die Reaktion 10 Minuten gerührt. tert.-Butyl-(2S,4S)-4-hydroxy-2-phenylpyrrolidin-1-carboxylat (2–2, 2,28 g, 8,73 mmol) in 10 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde tropfenweise zugegeben und 1 Stunde bei –78°C gerührt. Triethylamin (12 ml, 87 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion innerhalb von 1 Stunde auf 0°C erwärmt. Nach Reaktionsende wurde die Reaktion mit 5%igem NaHCO3, Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die organische Schicht wurde eingeengt, um rohes tert.-Butyl-(2S)-4-oxo-2-phenylpyrrolidin-1-carboxylat (2–3) zu ergeben. Die Umkristallisation erfolgte mit EtOAc/Hexanen. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,35 (m, 3H), 7,17 (m, 2H), 5,38 (m, 1H), 4,08 (d, J = 19,5 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 19,3 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 18,8, 9,8 Hz, 1H), 2,58 (dd, J = 18,6, 2,4 Hz, 1H), 1,40 (br. s, 9H); MS 206,0 gefunden, 206,1
    (M – C(CH3)3) benötigt.
  • Schritt 3: tert.-Butyl-2(S)-2-phenyl-4-{[(trifluormethyl)sulfonylloxy}-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat (2–4)
  • In einen ausgeheizten Kolben, der mit einem Rührstab ausgestattet war, wurde Keton-tert.-butyl-(2S)-4-oxo-2-phenylpyrrolidin-1-carboxylat (2–3, 2,00 g, 7,65 mmol) und wasserfreies THF (100 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde auf –78°C abgekühlt und tropfenweise mit Natriumhexamethyldisilylamid (NaHMDS, 8,42 ml, 1M in THF, 8,42 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt und durch eine Kanüle mit einer Lösung von 1,1,1-Trifluor-N-phenyl-N-[(trifluormethyl)sulfonyl]methansulfonamid (3,01 g, 8,42 mmol) in THF (30 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C erwärmt und 30 Minuten gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung zwischen Salzlösung (200 ml) und einer 1:1-Mischung aus Ethylacetat und Hexan (200 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um rohes tert.-Butyl-(2S)-2-phenyl-4-{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat (2–4) als ein oranges Öl zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) Hauptrotamer: δ 7,30 (m, 5H), 5,72 (m, 1H), 5,48 (m, 1H), 4,42 (m, 2H), 1,18 (s, 9H); MS 379,0 gefunden, 379,1 (M-CH3) benötigt.
  • Schritt 4: tert.-Butyl-(2S)-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat (2–5)
  • Eine desoxygenierte Mischung aus rohem tert.-Butyl(2S)-2-phenyl-4-{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat (2–4, 7,65 mmol), 2,5-Difluorphenylboronsäure (1,81 g, 11,5 mmol), wässriger Na2CO3-Lösung (2M, 11,5 ml, 23,0 mmol) und Pd(PPh3))4 (0,442 g, 0,383 mmol) in Dioxan (100 ml) wurde 45 Minuten auf 90°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, dann zwischen Salzlösung (200 ml) und einer 1:1-Mischung aus Ethylacetat und Hexan (200 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, 0–50% EtOAc/Hexane-Gradient) gereinigt, um tert.-Butyl-(2S)-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat (2–5) als einen weißen Feststoff zu ergeben. LRMS m/z (M + H-CH3) 358,0 gefunden, 358,2 benötigt.
  • Schritt 5: 1-{[(2S)-4-(2,5-Difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yllcarbonyl)-3-methyl-1-H-imidazol-3-ium (2–6)
  • In einen ausgeheizten Kolben, der mit einem Rührstab ausgestattet war, wurden unter Stickstoff 2–5 (0,63 g, 1,75 mmol) und wasserfreies CH2Cl2 (10 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde mit Trifluoressigsäure (5 ml) behandelt und 1,5 Stunden bei 25°C gerührt. Nach Reaktionsende wurde die Reaktion eingeengt, in CH2Cl2 (50 ml) aufgenommen und mit 5%igem NaHCO3 (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das resultierende freie Amin wurde in wasserfreiem THF (10 ml) gelöst und mit Carbonyldi imidazol (0,31 g, 1,93 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde 4 Stunden bis zum Reaktionsende refluxiert. Die Reaktion wurde eingeengt, in EtOAc (50 ml) aufgenommen und mit H2O und Salzlösung gewaschen. Die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Das rohe Acylimidazol wurde in wasserfreiem CH3CN gelöst und mit Mel (2,2 ml, 36 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde über Nacht bei 25°C gerührt. Nach Reaktionsende wurde die Reaktion eingeengt, um 2–6 als einen orangenfarbenen Feststoff zu ergeben: LRMS m/z (M + H) 365,9 gefunden, 366,1 benötigt.
  • Schritt 6: 2-(Dimethylamino)-2-methylpropyl-(2S)-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat (2–7)
  • Eine Lösung von 1-{[(2S)-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl]carbonyl}-3-methyl-1H-imidazol-3-iumiodid (2–6, 14 mg, 0,038 mmol, 1 Äquiv.), N,N-Diisopropylethylamin (0,016 ml, 0,11 mmol, 3,0 Äquiv.) und 2-Dimethylamino-2-methyl-1-propanol (0,015 ml, 0,11 mmol, 3,0 Äquiv.) in Dichlormethan (1 ml) wurde 48 Stunden bei 23°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand durch Umkehrphasen-LC (H2O/CH3CN-Gradient mit 0,1% TFA) gereinigt, um 2-(Dimethylamino)-2-methylpropyl-2(S)-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat (2–7) als ein TFA-Salz zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,26–7,36 (m, 5H), 6,96–7,08 (m, 3H), 6,32 (br. s, 1H), 5,85 (m, 1H), 4,83 (d, 2H, J = 2,0 Hz), 4,21 (d, 2H, J = 12,9 Hz), 4,17 (d, 2H, J = 12,9 Hz), 2,57 (br. s, 3H), 2,42 (br. s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,14 (s, 3H). LRMS m/z (M + H) 401,3 gefunden, 401,2 benötigt.
  • Die folgenden Verbindungen wurden durch einfache Modifizierungen der obigen Verfahren hergestellt. N-Boc-Aminoalkohole wurden verwendet und am Ende ein Schutzgruppenentfernungsschritt durchgeführt (TFA/CH2Cl2). Alle Verbindungen wurden als TFA-Salze nach der Reinigung durch Umkehrphasen-LC (H2O/CH3CN-Gradient mit 0,1% TFA) isoliert.
  • Figure 00700001
  • SEQUENZLISTE
    Figure 00710001
  • Figure 00720001

Claims (19)

  1. Eine Verbindung der Formel I:
    Figure 00730001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Stereoisomer davon, wobei a 0 oder 1 ist, b 0 oder 1 ist, m 0, 1 oder 2 ist, r 0 oder 1 ist, s 0 oder 1 ist und u 2, 3, 4 oder 5 ist, eine gestrichelte Linie eine optionale Doppelbindung bedeutet, mit der Maßgabe, dass eine und nur eine Doppelbindung im Ring vorhanden ist, R1 ausgewählt ist aus: 1) (C=O)O-C1-C10-Alkyl, 2) (C=O)O-Aryl, 3) (C=O)O-C2-C10-Alkenyl, 4) (C=O)O-C2-C10-Alkinyl, 5) (C=O)O-C3-C8-Cycloalkyl und 6) (C=O)O-Heterocyclyl, wobei Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R10, R2 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus: 1) Aryl, 2) C1-C6-Aralkyl, 3) C3-C8 Cycloalkyl und 4) Heterocyclyl, wobei Aryl, Cycloalkyl, Aralkyl und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R10, mit der Maßgabe, dass R2 und R6 nicht beide ein unsubstituiertes Aryl sind, ausgewählt aus Phenyl und Naphthyl, R3, R4, R5, R7, R8 und R9 unabhängig ausgewählt sind aus: 1) H, 2) C1-C10-Alkyl, 3) Aryl, 4) C2-C10-Alkenyl, 5) C2-C10-Alkinyl, 6) C1-C6-Perfluoralkyl, 7) C1-C6-Aralkyl, 8) C3-C8-Cycloalkyl und 9) Heterocyclyl, wobei Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aralkyl und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R10, oder R4 und R5, oder R8 und R9, gebunden an dasselbe Kohlenstoffatom, kombiniert sind, um -(CH2)u- zu bilden, wobei eines der Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch einen Rest, ausgewählt aus O, S(O)m, -N(Ra)C(O)-, -N(Rb)- und -N(CORa)-, ersetzt ist, R10 unabhängig ausgewählt ist aus: 1) (C=O)aObC1-C10-Alkyl, 2) (C=O)aOb-Aryl, 3) C2-C10-Alkenyl, 4) C2-C10-Alkinyl, 5) (C=O)aOb-Heterocyclyl, 6) CO2H, 7) Halogen, 8) CN, 9) OH, 10) ObC1-C6-Perfluoralkyl, 11) Oa(C=O)bNR12R13 12) S(O)mRa, 13) S(O)2NR12R13, 14) Oxo, 15) CHO, 16) (N=O)R12R13 und 17) (C=O)aObC3-C8-Cycloalkyl, wobei Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Heterocyclyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R11 R11 ausgewählt ist aus: 1) (C=O)rOs(C1-C10)-Alkyl, 2) Or(C1-C3)-Perfluoralkyl, 3) (C0-C6)-Alkylen-S(O)mRa, 4) Oxo, 5) OH, 6) Halogen, 7) CN, 8) (C=O)rOs(C2-C10)-Alkenyl, 9) (C=O)rOs(C2-C10)-Alkinyl, 10) (C=O)rOs(C3-C6)-Cycloalkyl, 11) (C=O)rOs(C0-C6)-Alkylenaryl, 12) (C=O)rOs(C0-C6)-Alkylenheterocyclyl, 13) (C=O)rOs(C0-C6)-Alkylen-N(Rb)2, 14) C(O)Ra, 15) (C0-C6)-Alkylen-CO2Ra, 16) C(O)H, 17) (C0-C6)-Alkylen-CO2H, 18) C(O)N(Rb)2, 19) S(O)mRa und 20) S(O)2N(Rb)2, wobei Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkylen und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus Rb, OH, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, CO2H, CN, O(C=O)C1-C6-Alkyl, Oxo und N(Rb)2, R12 und R13 unabhängig ausgewählt sind aus: 1) H, 2) (C=O)ObC1-C10-Alkyl, 3) (C=O)ObC3-C8-Cycloalkyl, 4) (C=O)Ob-Aryl, 5) (C=O)Ob-Heterocyclyl, 6) C1-C10-Alkyl, 7) Aryl, 8) C2-C10-Alkenyl, 9) C2-C10-Alkinyl, 10) Heterocyclyl, 11) C3-C8-Cycloalkyl, 12) SO2Ra und 13) (C=O)NRb 2, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R11, oder R12 und R13 mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, zusammengenommen werden können, um einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclus zu bilden, der 5–7 Glieder in jedem Ring enthält und zusätzlich zum Stickstoff gegebenenfalls ein oder zwei zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthält, wobei der monocyclische oder bicyclische Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R11, Ra (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Aryl oder Heterocyclyl ist und Rb H, (C1-C6)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C=O)OC1-C6-Alkyl, (C=O)C1-C6 Alkyl Oder S(O)2Ra ist.
  2. Eine Verbindung der Formel II
    Figure 00760001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Stereoisomer davon, wobei a 0 oder 1 ist, b 0 oder 1 ist, m 0, 1 oder 2 ist, r 0 oder 1 ist, s 0 oder 1 ist, eine gestrichelte Linie eine optionale Doppelbindung bedeutet, mit der Maßgabe, dass eine und nur eine Doppelbindung im Ring vorhanden ist, R1 ausgewählt ist aus: 1) (C=O)O-C1-C10-Alkyl, 2) (C=O)O-Aryl, 3) (C=O)O-C2-C10-Alkenyl, 4) (C=O)O-C2-C10-Alkinyl, 5) (C=O)O-C3-C8-Cycloalkyl und 6) (C=O)O-Heterocyclyl, wobei Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Heteroaryl und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R10, R2 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus: 1) Aryl, 2) C1-C6-Aralkyl, 3) C3-C8-Cycloalkyl und 4) Heterocyclyl, wobei Aryl, Cycloalkyl, Aralkyl und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R10, mit der Maßgabe, dass R2 und R6 nicht beide ein unsubstituiertes Aryl sind, ausgewählt aus Phenyl und Naphthyl, R3, R4 und R8 unabhängig ausgewählt sind aus: 1) H, 2) C1-C10-Alkyl, 3) Aryl, 4) C2-C10-Alkenyl, 5) C2-C10-Alkinyl, 6) C1-C6-Perfluoralkyl, 7) C1-C6-Aralkyl, 8) C3-C8-Cycloalkyl und 9) Heterocyclyl, wobei Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aralkyl und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R10, R10 unabhängig ausgewählt ist aus: 1) (C=O)aObC1-C10-Alkyl, 2) (C=O)aOb-Aryl, 3) C2-C10-Alkenyl, 4) C2-C10-Alkinyl, 5) (C=O)aOb-Heterocyclyl, 6) CO2H, 7) Halogen, 8) CN, 9) OH, 10) ObC1-C6-Perfluoralkyl, 11) Oa(C=O)bNR12R13, 12) S(O)mRa, 13) S(O)2NR12ZR13, 14) Oxo, 15) CHO, 16) (N=O)R12R13 und 17) (C=O)aObC3-C8-Cycloalkyl, wobei Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Neterocyclyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus R11, R11 ausgewählt ist aus: 1) (C=O)rOs(C1-C10)-Alkyl, 2) Or(C1-C3)-Perfluoralkyl, 3) Oxo, 4) OH, 5) Halogen, 6) CN, 7) (C2-C10)-Alkenyl, 8) (C2-C10)-Alkinyl, 9) (C=O)rOs(C3-C6)-Cycloalkyl, 10) (C=O)rOs(C0-C6)-Alkylenaryl, 11) (C=O)rOs(C0-C6)-Alkylenheterocyclyl, 12) (C=O)rOs(C0-C6)-Alkylen-N(Rb)2, 13) C(O)Ra, 14) (C0-C6)-Alkylen-CO2Ra, 15) C(O)H, 16) (C0-C6)-Alkylen-CO2H, 17) C(O)N(Rb)2, 18) S(O)mRa und 19) S(O)2N(Rb)2, wobei Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkylen und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus Rb, OH, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, CO2H, CN, O(C=O)C1-C6-Alkyl, Oxo und N(Rb)2, R12 und R13 unabhängig ausgewählt sind aus: 1) H, 2) (C=O)ObC1-C10-Alkyl, 3) (C=O)ObC3-C8-Cycloalkyl, 4) (C=O)Ob-Aryl, 5) (C=O)Ob-Heterocyclyl, 6) C1-C10-Alkyl, 7) Aryl, 8) C2-C10-Alkenyl, 9) C2-C10-Alkinyl, 10) Heterocyclyl, 11) C3-C8-Cycloalkyl, 12) SO2Ra und 13) (C=O)NRb 2, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus R11, oder R12 und R13 mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, zusammengenommen werden können, um einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclus zu bilden, der 5–7 Glieder in jedem Ring enthält und zusätzlich zum Stickstoff gegebenenfalls ein oder zwei zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthält, wobei der monocyclische oder bicyclische Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus R11, Ra (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Aryl oder Heterocyclyl ist und Rb H, (C1-C6)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C=O)OC1-C6-Alkyl, (C=O)C1-C6-Alkyl oder S(O)2Ra ist.
  3. Die Verbindung gemäß Anspruch 2 der Formel III:
    Figure 00790001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Stereoisomer davon, wobei: a 0 oder 1 ist, b 0 oder 1 ist, m 0, 1 oder 2 ist, r 0 oder 1 ist, s 0 oder 1 ist, R1 ausgewählt ist aus: 1) (C=O)O-C1-C10-Alkyl, 2) (C=O)O-Aryl, 3) (C=O)O-C3-C8-Cycloalkyl und 4) (C=O)O-Heterocyclyl, wobei Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R10, R3, R4 und R8 unabhängig ausgewählt sind aus: 1) H, 2 C1-C10-Alkyl und 3) C1-C6-Perfluoralkyl, wobei Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aralkyl und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R10, R10 unabhängig ausgewählt ist aus: 1) (C=O)aObC1-C10-Alkyl, 2) (C=O)aOb-Aryl, 3) C2-C10-Alkenyl, 4) C2-C10-Alkinyl, 5) (C=O)aOb-Heterocyclyl, 6) CO2H, 7) Halogen, 8) CN, 9) OH, 10) ObC1-C6-Perfluoralkyl, 11) Oa(C=O)bNR12R13 12) S(O)mRa, 13) S(O)2NR12R13, 14) Oxo, 15) CHO, 16) (N=O)R12R13 und 17) (C=O)aObC3-C8 Cycloalkyl, wobei Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Heterocyclyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus R11, R10' Halogen ist, R11 ausgewählt ist aus: 1) (C=O)rOs(C1-C10)-Alkyl, 2) Or(C1-C3)-Perfluoralkyl, 3) Oxo, 4) OH, 5) Halogen, 6) CN, 7) (C2-C10)-Alkenyl, 8) (C2-C10)-Alkinyl, 9) (C=O)rOs(C3-C6)-Cycloalkyl, 10) (C=O)rOs(C0-C6)-Alkylenaryl, 11) (C=O)rOs(C0-C6)-Alkylenheterocyclyl, 12) (C=O)rOs(C0-C6)-Alkylen-N(Rb)2, 13) C(O)Ra, 14) (C0-C6)-Alkylen-CO2Ra, 15) C(O)H, 16) (C0-C6)-Alkylen-CO2H, 17) C(O)N(Rb)2, 18) S(O)mRa und 19) S(O)2N(Rb)2, wobei Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkylen und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus Rb, OH, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, CO2H, CN, O(C=O)C1-C6-Alkyl, Oxo und N(Rb)2, R12 und R13 unabhängig ausgewählt sind aus: 1) H, 2) (C=O)ObC1-C10-Alkyl, 3) (C=O)ObC3-C8 Cycloalkyl, 4) (C=O)Ob-Aryl, 5) (C=O)Ob-Heterocyclyl, 6) C1-C10-Alkyl, 7) Aryl, 8) C2-C10-Alkenyl, 9) C2-C10-Alkinyl, 10) Heterocyclyl, 11) C3-C8-Cycloalkyl, 12) SO2Ra und 13) (C=O)NRb 2, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus R11, oder R12 und R13 mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, zusammengenommen werden können, um einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclus zu bilden, der 5–7 Glieder in jedem Ring enthält und zusätzlich zum Stickstoff gegebenenfalls ein oder zwei zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthält, wobei der monocyclische oder bicyclische Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus R11, Ra unabhängig ausgewählt ist aus: (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Aryl und Heterocyclyl, und Rb unabhängig ausgewählt ist aus: H, (C1-C6)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C=O)OC1-C6-Alkyl, (C=O)C1-C6-Alkyl oder S(O)2Ra.
  4. Die Verbindung gemäß Anspruch 3 der Formel III oder das pharmazeutisch annehmbare Salz oder Stereoisomer davon, wobei: R1 (C=O)O-C1-C10-Alkyl ist, wobei Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus R10, R3, R4 und R8 unabhängig ausgewählt sind aus: 1) H und 2) C1-C10-Alkyl, wobei Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R10, und R10, R11, R12, R13, Ra und Rb wie in Anspruch 3 beschrieben sind.
  5. Eine Verbindung, ausgewählt aus: Methyl-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat, Allyl-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat, Ethyl-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat, Phenyl-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat, Isopropyl-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat, 2-(Dimethylamino)-2-methylpropyl-(2S)-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat, 2-Aminoethyl-(2S)-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat, 3-Aminopropyl-(2S)-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat, Pyrrolidin-3-yl-(2S)-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat, Piperidin-4-yl-(2S)-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Stereoisomer davon.
  6. Die Verbindung gemäß Anspruch 5, die das TFA-Salz einer Verbindung ist, ausgewählt aus: 2-(Dimethylamino)-2-methylpropyl-(2S)-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat, 2-Aminoethyl-(2S)-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat, 3-Aminopropyl-(2S)-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat, Pyrrolidin-3-yl-(2S)-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat und Piperidin-4-yl-(2S)-4-(2,5-difluorphenyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylat.
  7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  8. Eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung in der Therapie.
  9. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Krebs.
  10. Verwendung wie in Anspruch 9 beansprucht, wobei der Krebs ausgewählt ist aus Hirn-, Harn- und Geschlechtsorgan-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- und Lungenkrebs, histiozytärem Lymphom, Lungenadenokarzinom, kleinzelligen Lungenkrebsen, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastomen und Brustkarzinomen.
  11. Ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend die Kombination einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 mit einem pharmazeu tisch annehmbaren Träger.
  12. Die Zusammensetzung nach Anspruch 7, die ferner eine zweite Verbindung umfasst, ausgewählt aus: 1) einem Östrogenrezeptormodulator, 2) einem Androgenrezeptormodulator, 3) einem Retinoidrezeptormodulator, 4) einem zytotoxischen/zytostatischen Mittel, 5) einem antiproliferativen Mittel, 6) einem Prenyl-Protein-Transferase-Inhibitor, 7) einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor, 8) einem HIV-Protease-Inhibitor, 9) einem Reverse-Transkriptase-Inhibitor, 10) einem Angiogeneseinhibitor und 11) einem PPAR-γ-Agonisten, 12) einem PPAR-δ-Agonisten, 13) einem Inhibitor der Zellproliferation und der Überlebenssignalgebung und 14) einem Mittel, das Auswirkungen auf einen Zellzyklus-Prüfpunkt hat.
  13. Die Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei die zweite Verbindung ein Angiogenese-Inhibitor ist, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem Tyrosinkinase-Inhibitor, einem Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktors, einem Inhibitor des Fibroblasten-Wachstumsfaktors, einem Inhibitor des Thrombozyten-Wachstumsfaktors, einem MMP-Inhibitor, einem Integrin-Blocker, Interferon-α, Interleukin-12, Pentosanpolysulfat, einem Cyclooxygenase-Inhibitor, Carboxyamidotriazol, Combretastatin A-4, Squalamin, 6-O-(Chloracetylcarbonyl)fumagillol, Thalidomid, Angiostatin, Troponin-1 und einem Antikörper gegen VEGF.
  14. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, die ferner einen Proteosom-Inhibitor, einen Aurora-Kinase-Inhibitor, einen Raf-Kinase-Inhibitor, einen Serin/Threonin-Kinase-Inhibitor oder einen Inhibitor eines weiteren mitotischen Kinesins, das nicht KSP ist, enthält.
  15. Die Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei die zweite Verbindung ein Östrogenrezeptormodulator ist, ausgewählt aus Tamoxifen und Raloxifen.
  16. Eine Kombination einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 16 mit Strahlentherapie zur Behandlung von Krebs.
  17. Eine Kombination einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 mit einer Verbindung, ausgewählt aus: 1) einem Östrogenrezeptormodulator, 2) einem Androgenrezeptormodulator, 3) einem Retinoidrezeptormodulator, 4) einem zytotoxischen/zytostatischen Mittel, 5) einem antiproliferativen Mittel, 6) einem Prenyl-Protein-Transferase-Inhibitor, 7) einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor, 8) einem HIV-Protease-Inhibitor, 9) einem Reverse-Transkriptase-Inhibitor, 10) einem Angiogeneseinhibitor, 11) PPAR-γ-Agonisten, 12) PPAR-δ-Agonisten, 13) einem Inhibitor von inhärenter Multidrug-Resistance, 14) einem Antiemetikum, 15) einem Mittel, das bei der Behandlung von Anämie geeignet ist, 16) einem Mittel, das bei der Behandlung von Neutropenie geeignet ist, 17) einem immunverstärkenden Mittel, 18) einem Inhibitor der Zellproliferation und der Überlebenssignalgebung und 19) einem Mittel, das Auswirkungen auf einen Zellzyklus-Prüfpunkt hat, zur Behandlung oder Prävention von Krebs.
  18. Eine Kombination einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 mit Strahlentherapie und einer Verbindung, ausgewählt aus: 1) einem Östrogenrezeptormodulator, 2) einem Androgenrezeptormodulator, 3) einem Retinoidrezeptormodulator, 4) einem zytotoxischen/zytostatischen Mittel, 5) einem antiproliferativen Mittel, 6) einem Prenyl-Protein-Transferase-Inhibitor, 7) einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor, 8) einem HIV-Protease-Inhibitor, 9) einem Reverse-Transkriptase-Inhibitor, 10) einem Angiogeneseinhibitor, 11) PPAR-γ-Agonisten, 12) PPAR-δ-Agonisten, 13) einem Inhibitor von inhärenter Multidrug-Resistance, 14) einem Antiemetikum, 15) einem Mittel, das bei der Behandlung von Anämie geeignet ist, 16) einem Mittel, das bei der Behandlung von Neutropenie geeignet ist, 17) einem immunverstärkenden Mittel, 18) einem Inhibitor der Zellproliferation und der Überlebenssignalgebung und 19) einem Mittel, das Auswirkungen auf einen Zellzyklus-Prüfpunkt hat, zur Behandlung von Krebs.
  19. Eine Kombination aus einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 und Paclitaxel, Trastuzumab, einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, einem COX-2-Inhibitor, einem Proteosom-Inhibitor, einem Aurora-Kinase-Inhibitor, einem Raf-Kinase-Inhibitor, einem Serin/Threonin-Kinase-Inhibitor oder einem Inhibitor eines mitotischen Kinesins, das nicht KSP ist, zur Behandlung oder Prävention von Krebs.
DE60312516T 2002-06-14 2003-06-12 Inhibitoren von mitotischem kinesin Expired - Lifetime DE60312516T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38882802P 2002-06-14 2002-06-14
US388828P 2002-06-14
PCT/US2003/018694 WO2003106417A1 (en) 2002-06-14 2003-06-12 Mitotic kinesin inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60312516D1 DE60312516D1 (de) 2007-04-26
DE60312516T2 true DE60312516T2 (de) 2007-11-22

Family

ID=29736550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60312516T Expired - Lifetime DE60312516T2 (de) 2002-06-14 2003-06-12 Inhibitoren von mitotischem kinesin

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7301028B2 (de)
EP (1) EP1515949B1 (de)
JP (1) JP4463679B2 (de)
AT (1) ATE356804T1 (de)
AU (1) AU2003276005B2 (de)
CA (1) CA2486215A1 (de)
DE (1) DE60312516T2 (de)
ES (1) ES2282647T3 (de)
WO (1) WO2003106417A1 (de)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6924376B2 (en) 2002-04-17 2005-08-02 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
ATE446094T1 (de) 2002-06-14 2009-11-15 Merck & Co Inc Mitotische kinesin-hemmer
US6949538B2 (en) 2002-07-17 2005-09-27 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
CA2500848A1 (en) * 2002-10-18 2004-05-06 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
CA2534065A1 (en) * 2003-08-15 2005-03-03 Paul J. Coleman Dihydropyrrole derivatives as mitotic kinesin inhibitors
CA2534729A1 (en) 2003-08-15 2005-02-24 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US7666862B2 (en) 2003-08-15 2010-02-23 Merck & Co., Inc. Mitotic Kinesin Inhibitors
AR045342A1 (es) * 2003-08-15 2005-10-26 Merck & Co Inc Inhibidores de quinesina mitotica
PT1753723E (pt) 2004-05-21 2008-11-19 Novartis Vaccines & Diagnostic Derivados de quinolina substituída como inibidores de quinesina mitótica
JP4836280B2 (ja) 2004-06-18 2011-12-14 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド 癌を治療するためのキネシンスピンドルタンパク質（ｋｓｐ）阻害剤としてのｎ−（１−（１−ベンジル−４−フェニル−１ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル）ベンズアミド誘導体および関連化合物
CN1980911A (zh) * 2004-07-01 2007-06-13 默克公司 有丝分裂驱动蛋白抑制剂
EP1812439B2 (de) 2004-10-15 2017-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinaseinhibitoren
US7608723B2 (en) 2004-10-19 2009-10-27 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indole and benzimidazole derivatives
CN1319978C (zh) * 2005-04-06 2007-06-06 西南合成制药股份有限公司 康布瑞汀化合物的制备方法
EP1888050B1 (de) 2005-05-17 2012-03-21 Merck Sharp & Dohme Ltd. Cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur Behandlug von Krebs
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
JP5133071B2 (ja) * 2006-02-09 2013-01-30 第一三共株式会社 抗癌医薬組成物
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US20080051380A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Auerbach Alan H Methods and compositions for treating cancer
JP2010505962A (ja) 2006-10-09 2010-02-25 武田薬品工業株式会社 キナーゼ阻害剤
KR20090081020A (ko) 2006-11-13 2009-07-27 노파르티스 아게 Ｋｓｐ 억제제로서의 치환된 피라졸 및 트리아졸 화합물
CA2674318A1 (en) 2007-01-05 2008-07-17 Novartis Ag Cyclized derivatives as eg-5 inhibitors
MX2009007200A (es) 2007-01-10 2009-07-15 Angeletti P Ist Richerche Bio Indazoles sustituidos con amida como inhibidores de poli(adp-ribosa)polimerasa (parp).
AU2008269154B2 (en) 2007-06-27 2014-06-12 Merck Sharp & Dohme Llc 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
CA2756870A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Arqule, Inc. Substituted indolo-pyridinone compounds
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
EA023838B1 (ru) 2009-10-14 2016-07-29 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИПЕРИДИНЫ, КОТОРЫЕ ПОВЫШАЮТ АКТИВНОСТЬ p53, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
EP2584903B1 (de) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Neue heterozyklische verbindungen als erk-hemmer
WO2012018754A2 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
CA2807307C (en) 2010-08-17 2021-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP2608669B1 (de) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Neue pyrazolo-[1,5-a-]pyrimidinderivate als mtor-hemmer
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
US9260471B2 (en) 2010-10-29 2016-02-16 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (siNA)
EP2654748B1 (de) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazolderivate als erk-hemmer
AU2012245971A1 (en) 2011-04-21 2013-10-17 Piramal Enterprises Limited A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
EP3453762B1 (de) 2012-05-02 2021-04-21 Sirna Therapeutics, Inc. Sina-zusammensetzungen
JP6280554B2 (ja) 2012-09-28 2018-02-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物
ME02925B (de) 2012-11-28 2018-04-20 Merck Sharp & Dohme Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von krebs
TW201429969A (zh) 2012-12-20 2014-08-01 Merck Sharp & Dohme 作爲ｈｄｍ２抑制劑之經取代咪唑吡啶
EP2951180B1 (de) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8-substituierte purine als hdm2-inhibitoren
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
BR112019001398A2 (pt) 2016-07-29 2019-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv métodos para tratamento de câncer de próstata
JOP20190055A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-24 Merck Sharp & Dohme أجسام مضادة ضد cd27
EP3609922A2 (de) 2017-04-13 2020-02-19 Aduro Biotech Holdings, Europe B.V. Anti-sirp-alpha-antikörper
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2019148412A1 (en) 2018-02-01 2019-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
EP3833667B1 (de) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5-inhibitoren
WO2021126731A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3647790A (en) * 1969-04-08 1972-03-07 American Home Prod Ouinoxalinyl-oxazolidines and -oxazines
GB9206757D0 (en) 1992-03-27 1992-05-13 Ferring Bv Novel peptide receptor ligands
US6057342A (en) * 1996-08-16 2000-05-02 Dupont Pharmaceutical Co. Amidinophenyl-pyrrolidines, -pyrrolines, and -isoxazolidines and derivatives thereof
ATE230392T1 (de) 1996-08-16 2003-01-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Amidinophenyl-pyrrolidine, -pyrroline und - isoxazolidine und ihre derivate
DE60028227T2 (de) * 1999-10-27 2007-03-29 Cytokinetics, Inc., South San Francisco Chinazolinone benutzende verfahren und zusammenstellungen
US6440686B1 (en) * 2000-06-15 2002-08-27 Cytokinetics, Inc. Methods for screening and therapeutic applications of kinesin modulators
CA2467916A1 (en) 2001-12-06 2003-06-19 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
ATE446094T1 (de) 2002-06-14 2009-11-15 Merck & Co Inc Mitotische kinesin-hemmer
CA2500848A1 (en) 2002-10-18 2004-05-06 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
AR045342A1 (es) 2003-08-15 2005-10-26 Merck & Co Inc Inhibidores de quinesina mitotica
CA2534065A1 (en) 2003-08-15 2005-03-03 Paul J. Coleman Dihydropyrrole derivatives as mitotic kinesin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2486215A1 (en) 2003-12-24
ATE356804T1 (de) 2007-04-15
US7301028B2 (en) 2007-11-27
WO2003106417A1 (en) 2003-12-24
EP1515949A4 (de) 2005-11-09
AU2003276005A1 (en) 2003-12-31
AU2003276005B2 (en) 2009-01-15
ES2282647T3 (es) 2007-10-16
US20060063942A1 (en) 2006-03-23
JP4463679B2 (ja) 2010-05-19
DE60312516D1 (de) 2007-04-26
EP1515949A1 (de) 2005-03-23
EP1515949B1 (de) 2007-03-14
JP2005533063A (ja) 2005-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60312516T2 (de) Inhibitoren von mitotischem kinesin
DE60222302T2 (de) Inhibitoren von mitotischem kinesin
JP4377323B2 (ja) 有糸分裂キネシン阻害剤
JP4391825B2 (ja) 有糸分裂キネシン阻害剤
JP4467979B2 (ja) 有糸分裂キネシン阻害剤
JP4399269B2 (ja) 有糸分裂性キネシン阻害薬
EP1458726B1 (de) Inhibitoren von mitotischem kinesin
US7244723B2 (en) Substituted furopyrimidinones as a mitotic kinesin inhibitors
US7060705B2 (en) Mitotic kinesin inhibitors
JP4773961B2 (ja) 有糸分裂キネシン阻害薬
JP2007502775A (ja) 有糸分裂キネシン阻害剤
JP2006506401A (ja) 有糸分裂キネシン阻害薬
JP2007502773A (ja) 有糸分裂キネシン阻害薬
JP2007502279A (ja) 有糸分裂キネシン阻害剤
JP4580932B2 (ja) 有糸分裂キネシン阻害剤のプロドラッグ
EP1635641B1 (de) Inhibitoren von mitotischem kinesin

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: MERCK & CO., INC., RAHWAY, N.J., US

8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, N.J., US

8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: MARKS & CLERK (LUXEMBOURG) LLP, LUXEMBOURG, LU

R081 Change of applicant/patentee

Ref document number: 1515949

Country of ref document: EP

Owner name: SCHERING CORPORATION, US

Free format text: FORMER OWNER: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, US

Effective date: 20121213

R082 Change of representative

Ref document number: 1515949

Country of ref document: EP

Representative=s name: MARKS & CLERK (LUXEMBOURG) LLP, LU

Effective date: 20121213