KR20070072598A - 인돌 및 벤지미다졸 유도체 - Google Patents

인돌 및 벤지미다졸 유도체 Download PDF

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KR20070072598A
KR20070072598A KR1020077011415A KR20077011415A KR20070072598A KR 20070072598 A KR20070072598 A KR 20070072598A KR 1020077011415 A KR1020077011415 A KR 1020077011415A KR 20077011415 A KR20077011415 A KR 20077011415A KR 20070072598 A KR20070072598 A KR 20070072598A
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aminopropyl
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러스텀 에스. 보이스
이 시아
홍얀 구오
크리스 쥐. 멘덴헐
아네트 오. 월터
웨이보 왕
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노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 신규한 인돌 및 벤지미다졸 화합물, 및 그것의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그, 신규한 화합물과 제약학적으로 허용되는 담체의 조성물, 및 신규한 화합물의 사용에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I을 가진다.
(화학식 I)
Figure 112007036779227-PCT00054
인돌, 벤지미다졸, 제약, 암, 치료

Description

인돌 및 벤지미다졸 유도체{INDOLE AND BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES}
본 출원은 35 U.S.C. §119(e) 하에 2004년 10월 19일자 제출된 미국 가출원 제60/620,385호의 이익을 주장하며, 이것의 전문이 본원에 참고자료로 포함된다.
기술분야
본 발명은 치환된 인돌 및 벤지미다졸 화합물과 그것의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 이성질체 혼합물, 유도체, 및 프로드러그, 이들 화합물과 제약학적으로 허용되는 담체와의 조성물, 그리고 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
키네신(kinesin)은 아데노신 트리포스페이트를 이용하여 미세관과 결합, 기계적인 힘을 생성하는 운동 단백질(motor protein)이다. 키네신은 약 350개 아미노산 잔기를 갖는 운동 도메인을 특징으로 한다. 몇몇 키네신 운동 도메인의 결정 구조가 분석되었다.
현재 약 100개의 키네신-관련 단백질(KRP)이 확인되었다. 키네신은 세포기관 및 소포의 수송과 세포질세망의 유지를 포함하는 다양한 세포 생물학적 과정에 연루된다. 몇몇 KRP는 유사분열방추의 미세관과 상호작용하거나 또는 염색체와 직접 상호작용하며, 세포주기의 유사분열기 동안 중추적인 역할을 하는 것으로 드러 났다. 이들 유사분열 KRP는 암 치료법의 개발에 있어 특히 관심의 대상이다.
키네신 방추 단백질(KSP: Kinesin spindle protein)(Eg5, HsEg5, KNSL1, 또는 KIF11라고도 알려져 있음)이 유사분열방추에 위치한 키네신-형 운동 단백질 중 하나이며, 양극(bipolar) 유사분열방추의 형성 및/또는 기능에 필요한 것으로 알려져 있다.
1995년에는 KSP의 C-말단에 대한 항체를 이용한 KSP의 결실이 유사분열기의 단일별모양 미세관 정렬에서 HeLa 세포를 정지시킨다는 것이 밝혀졌다(Blangy 등, Cell 83:1159-1169, 1995). KSP와 동족체라고 여겨지는 bimC 및 cut7 유전자에서의 돌연변이는 Aspergillus nidulans(Enos, A. P. 및 N. R. Morris, Cell 50:1019-1027, 1990)와 Schizosaccharomyces pombe(Hagan, L 및 M. Yanagida, Nature 347: 563-566, 1990)에서 중심체 분리를 일으키지 못한다. 단백질 수준에서 KSP 발현을 감소시키는 ATRA(올-트랜스-레티노산)를 사용하거나, 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 이용한 KSP의 결실을 사용한 세포 치료는 DNA-G 췌장암종 세포에서 상당한 성장 저해를 나타냈는데, 이것은 KSP가 ATRA의 증식방지 작용에 연루될 수 있음을 시사한다(Kaiser, A. 등, J. Biol. Chem. 274, 18925-18931, 1999). 흥미롭게도, 아프리카발톱개구리(Xenopus laevis) Aurora-관련 단백질 키나제 pEg2가 XlEg5와 결합하여 XlEg5를 인산화시킨다는 것이 밝혀졌다(Giet, R. 등, J. Biol. Chem. 274:15005-15013, 1999). Aurora-관련 키나제의 가능한 기질은 암 약물 개발에 있어 특히 흥미롭다. 예를 들어, 결장암 환자에서는 Aurora 1 및 2 키나제가 단백질 및 RNA 수준에서 과발현되며 유전자가 증폭된다.
KSP에 대한 최초의 세포 투과성 소분자 저해제인 "모나스트롤"(monastrol)은 탁산(taxane) 및 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid)와 같은 종래의 화학요법에 있었던 미세관 중합에 대한 영향 없이 세포를 단극(monopolar) 방추에서 정지시키는 것으로 밝혀졌다(Mayer, T. U. 등, Science 286:971-974, 1999). 모나스트롤은 표현형-기초 스크린에서 저해제로서 확인되었으며, 이 화합물을 항암제 개발을 위한 선도물질로서 사용할 수 있다고 제안되었다. 저해작용은 아데노신 트리포스페이트와 관련하여 경쟁적이 아니며, 빠른 가역반응이 아닌 것으로 측정되었다(DeBonis, S. 등, Biochemistry, 42:338-349, 2003; Kapoor, T. M. 등, J. Cell Biol. 750:975-988, 2000).
개선된 화학요법의 중요성에 비추어, KSP 및 KSP-관련 단백질의 효과적인 생체내 저해제인 KSP 저해제가 필요하다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I로 표시된 KSP의 활성을 조절하는 인돌 및 벤지미다졸 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 프로드러그에 관한 것이다:
Figure 112007036779227-PCT00001
상기 식에서,
W는 =CH- 또는 =N-이고;
R1은 아미노아실, 아실아미노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 아릴, 및 히드록시 또는 할로로 선택적 치환된 알킬로 구성되는 군에서 선택되고;
R2는 수소, 선택적 치환된 알킬, 및 아릴로 구성되는 군에서 선택되고;
R3은 -X-A이며, 여기서 A는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로환, 및 시클로알킬로 구성되는 군에서 선택되고, 이들 모두는 알킬, 치환 알킬, 아실아미노, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 아실, 카르복실, 카르복실 에스테르, 옥소(치환 아릴 또는 치환 헤테로아릴 상의 치환기로서는 제외한다), 할로, 히드록시, 및 니트로로 구성되는 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개 치환기로 선택적 치환될 수 있고;
X는 -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, 및 -S(O)2NR-로 구성되는 군에서 선택되며, 여기서 R은 수소 또는 알킬이고, X가 -C(O)-일 때는, A가 또한 아미노, 치환 아미노, 알콕시, 및 치환 알콕시로 구성되는 군에서 선택되고;
R4는 수소, 히드록시, 아실, 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환으로 구성되는 군에서 선택되거나; 또는
R1과 R4가, R1에 부착된 탄소 원자 및 R4에 부착된 질소 원자와 함께, 헤테로 환, 치환 헤테로환, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택된 기를 형성하거나; 또는
R1과 R4가, R1에 부착된 탄소 원자 및 R4에 부착된 질소 원자와 함께, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택된 기를 형성하지 않을 때는, R3과 R4가 그들에 결합된 질소 원자와 함께 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택된 기를 형성하고;
R5는 -L-A1이며, 여기서 L은, 히드록시, 할로 및 아실아미노로 선택적 치환된, -S(O)r-(r은 1 또는 2이다) 및 C1 내지 C2 직쇄 알킬렌으로 구성되는 군에서 선택되고;
A1은 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환, 시클로알킬, 및 치환 시클로알킬로 구성되는 군에서 선택되고;
각 R6은 아실, 아실아미노, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 알콕시, 치환 알콕시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 할로, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환 헤테로아릴옥시, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 히드록시, 니트로, 티올, 알킬티오, 치환 알킬티오, 아릴티오, 치환 아릴티 오, 헤테로아릴티오, 및 치환 헤테로아릴티오로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
단, W가 =N-이고, A1이 치환 페닐인 경우에, 상기 치환 페닐은 식 -Q-NR7R8의 오르토 치환기를 포함하지 않으며, 여기서 Q는 결합, C1 내지 C3 알킬, C2 내지 C3 알케닐, C2 내지 C3 알키닐이고, R7 및 R8은 각각 히드록시, 할로, 아미노, 시아노, 니트로, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 시클로알킬, 할로 C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 알콕시, 할로 C1 내지 C8 알콕시로 구성되는 군에서 선택된 1 내지 3개 치환기로 선택적 치환된 C1 내지 C8 알킬 또는 C1 내지 C8 시클로알킬이거나, 또는 R7과 R8은, 이들이 결합된 질소 원자와 연결되어 선택적 치환된 3- 내지 7-원 헤테로환 또는 선택적 치환된 3- 내지 7-원 헤테로아릴을 형성한다.
발명의 상세한 설명
A. 본 발명의 화합물
상기 기술된 대로, 본 발명의 화합물은 하기 식 I의 것들, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 프로드러그를 포함한다:
(화학식 I)
Figure 112007036779227-PCT00002
상기 식에서,
W는 =CH- 또는 =N-이고;
R1은 아미노아실, 아실아미노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 아릴, 및 히드록시 또는 할로로 선택적 치환된 알킬로 구성되는 군에서 선택되고;
R2는 수소, 선택적 치환된 알킬, 및 아릴로 구성되는 군에서 선택되고;
R3은 -X-A이며, 여기서 A는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로환, 및 시클로알킬로 구성되는 군에서 선택되고, 이들 모두는 알킬, 치환 알킬, 아실아미노, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 아실, 카르복실, 카르복실 에스테르, 옥소(치환 아릴 또는 치환 헤테로아릴 상의 치환기로서는 제외한다), 할로, 히드록시, 및 니트로로 구성되는 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개 치환기로 선택적 치환될 수 있고;
X는 -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, 및 -S(O)2NR-로 구성되는 군에서 선택되며, 여기서 R은 수소 또는 알킬이고, X가 -C(O)-일 때는, A가 또한 아미노, 치환 아미노, 알콕시, 및 치환 알콕시로 구성되는 군에서 선택되고;
R4는 수소, 히드록시, 아실, 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환으로 구성되는 군에서 선택되거나; 또는
R1과 R4가, R1에 부착된 탄소 원자 및 R4에 부착된 질소 원자와 함께, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택된 기를 형성하거나; 또는
R1과 R4가, R1에 부착된 탄소 원자 및 R4에 부착된 질소 원자와 함께, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택된 기를 형성하지 않을 때는, R3과 R4가 그들에 결합된 질소 원자와 함께 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택된 기를 형성하고;
R5는 -L-A1이며, 여기서 L은, 히드록시, 할로 및 아실아미노로 선택적 치환된, -S(O)r-(r은 1 또는 2이다) 및 C1 내지 C2 직쇄 알킬렌으로 구성되는 군에서 선택되고;
A1은 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환, 시클로알킬, 및 치환 시클로알킬로 구성되는 군에서 선택되고;
각 R6은 아실, 아실아미노, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 알콕시, 치환 알콕시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 할로, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환 헤테로아릴옥시, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 히드록시, 니트로, 티올, 알킬티오, 치환 알킬티오, 아릴티오, 치환 아릴티오, 헤테로아릴티오, 및 치환 헤테로아릴티오로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
단, W가 =N-이고, A1이 치환 페닐인 경우에, 상기 치환 페닐은 식 -Q-NR7R8의 오르토 치환기를 포함하지 않으며, 여기서 Q는 결합, C1 내지 C3 알킬, C2 내지 C3 알케닐, C2 내지 C3 알키닐이고, R7 및 R8은 각각 히드록시, 할로, 아미노, 시아노, 니트로, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 시클로알킬, 할로 C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 알콕시, 할로 C1 내지 C8 알콕시로 구성되는 군에서 선택된 1 내지 3개 치환기로 선택적 치환된 C1 내지 C8 알킬 또는 C1 내지 C8 시클로알킬이거나, 또는 R7과 R8은, 이들이 결합된 질소 원자와 연결되어 선택적 치환된 3- 내지 7-원 헤테로환 또는 선택적 치환된 3- 내지 7-원 헤테로아릴을 형성한다.
한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IA의 벤지미다졸 화합물에 관한 것이 다:
Figure 112007036779227-PCT00003
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 p는 상기 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IB의 인돌 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007036779227-PCT00004
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 p는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IC의 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그에 관한 것이다:
Figure 112007036779227-PCT00005
상기 식에서,
W는 =CH- 또는 =N-이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
R9는 알킬 또는 치환 알킬이고;
R11은 -X1-A2이며, 여기서 X1은 -C(O)-이고, A2는 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택되고;
R12는 수소, -알킬렌-아미노, -알킬렌-치환 아미노, -알킬렌-아릴, -알킬렌-치환 아릴, -알킬렌-헤테로아릴, 및 -알킬렌-치환 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택되거나; 또는
R9와 R12가, R9에 부착된 탄소 원자 및 R12에 부착된 질소 원자와 함께, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택된 기를 형성하거나; 또는
R9와 R12가, R9에 부착된 탄소 원자 및 R12에 부착된 질소 원자와 함께, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택된 기를 형성하지 않을 때는, R11과 R12가 그들에 결합된 질소 원자와 함께 연결되어 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택된 기를 형성하고;
R13은 -L1-A3이며, 여기서 L1은 -S(O)r-(r은 1 또는 2이다) 또는 C1 내지 C2 직쇄 알킬렌이고, A3은 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택되고;
각 R14는 할로, C2 내지 C3 알키닐, C2 내지 C3 알케닐, C1 내지 C3 알콕시, 및 페닐로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되고;
단, W가 =N-이고, A1이 치환 페닐인 경우에, 상기 치환 페닐은 식 -Q-NR7R8의 오르토 치환기를 포함하지 않으며, 여기서 Q는 결합, C1 내지 C3 알킬, C2 내지 C3 알케닐, C2 내지 C3 알키닐이고, R7 및 R8은 각각 히드록시, 할로, 아미노, 시아노, 니트로, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 시클로알킬, 할로 C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 알콕시, 할로 C1 내지 C8 알콕시로 구성되는 군에서 선택된 1 내지 3개 치환기로 선택적 치환된 C1 내지 C8 알킬 또는 C1 내지 C8 시클로알킬이거나, 또는 R7과 R8은, 이들이 결합된 질소 원자와 연결되어 선택적 치환된 3- 내지 7-원 헤테로환 또는 선택적 치환된 3- 내지 7-원 헤테로아릴을 형성한다.
화학식 I, IA, IB, 및/또는 IC에 있어서, 이후의 구체예들은 단독으로 또는 다른 구체예들과 조합하여 다음을 포함한다.
1. R1(R9)
본 발명의 어떤 구체예에서, R1은 알킬 또는 아릴이거나, 또는 R1은 에틸, 이소프로필, t-부틸 또는 페닐이며, 바람직하게는 상응하는 L-아미노산으로부터 유도된다.
2. R2
어떤 구체예에서, R2는 수소 또는 메틸이다. 어떤 구체예에서, R2는 알킬이다.
3. R3(R11)
어떤 구체예에서, X는 -C(O)-이고, A는 할로, 알킬, 아실아미노, 니트로 또는 히드록시로 선택적 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
다른 구체예에서, R3은 (2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)카르보닐; (5-메틸이미다졸-4-일)카르보닐; (디메틸아미노)메틸카르보닐; (나프트-2-일)카르보닐; (피리딘-3-일)카르보닐; (피리딘-4-일)카르보닐; 1,5-디메틸피라졸-3-일카르보닐; 1-메틸-5-트리플루오로메틸피라졸-4-일카르보닐; 1-메틸-5-클로로피라졸-4-일카르보닐; 2-(2-아미노에틸아미도)-4-메틸벤조일; 2,4-디플루오로벤조일; 2,4-디메틸티아졸-5-일카르보닐; 2,6-디플루오로벤조일; 2-아미노에틸카르보닐; 2-아미노티아졸-4-일카르보닐; 2-클로로벤조일; 2-클로로피리딘-5-일카르보닐; 2-플루오로벤조일; 2-메톡시벤조일; 2-메틸피리딘-5-일카르보닐; 3,4-디클로로벤조일; 3,4-디메틸벤조일; 3-클로로벤조일; 3-플루오로-4-메틸벤조일; 3-히드록시피리딘-4-일카르보닐; 4-아 미노피리딘-3-일카르보닐; 4-브로모벤조일; 4-클로로벤조일; 4-클로로피리딘-3-일카르보닐; 4-디메틸아미노벤조일; 4-히드록시벤조일; 4-히드록시피리딘-3-일카르보닐; 4-메톡시벤조일; 4-메틸-2-(아미노에틸카르보닐아미노)벤조일; 4-메틸벤조일; 4-메틸이속사졸-3-일카르보닐; 4-메틸피리딘-3-일카르보닐; 4-모르폴리노-N-일피리딘-3-일카르보닐; 4-니트로벤조일; 4-t-부틸벤조일; 4-트리플루오로메틸벤조일; 4-트리플루오로메틸피리딘-3-일카르보닐; 5-클로로피리딘-3-일카르보닐; 5-메틸피라졸-3-일카르보닐; 6-클로로피리딘-3-일카르보닐; 벤조일; 시클로헥실카르보닐; 푸란-3-일카르보닐; 이속사졸-3-일카르보닐; 페닐술포닐; 피페리딘-4-일카르보닐; 피라진-2-일카르보닐; 피리다진-3-일카르보닐; 피리다진-4-일카르보닐; 테트라히드로푸란-2-일카르보닐; 테트라히드로푸란-3-일카르보닐; 및 티아졸-4-일카르보닐로 구성되는 군에서 선택된다.
R3의 추가의 구체예는 다음 부분들을 포함한다:
Figure 112007036779227-PCT00006
특히 바람직한 구체예는, X-A가 2-아미노에틸카르보닐; 4-메틸-2-(아미노에틸카르보닐아미노)벤조일; (나프트-2-일)카르보닐; (피리딘-3-일)카르보닐; (피리딘-4-일)카르보닐; 2-(2-아미노에틸아미도)-4-메틸벤조일; 2,4-디플루오로벤조일; 2,6-디플루오로벤조일; 2-플루오로벤조일; 3,4-디메틸벤조일; 3-플루오로-4-메틸벤조일; 4-브로모벤조일; 4-클로로벤조일; 4-히드록시벤조일; 4-메틸벤조일; 4-니트 로벤조일; 및 벤조일로 구성되는 군에서 선택된 것들을 포함한다.
4. R1 및 R4(R9 및 R12)
R1과 R4는, R1에 부착된 탄소 원자 및 R4에 부착된 질소 원자와 함께 헤테로환 또는 치환 헤테로환 기를 형성하며, 한 구체예에서, 이 기는 3-히드록시-피롤리디닐이다.
5. R3 및 R4(R11 및 R12)
어떤 구체예들에서, R1과 R4가 상기 설명된 대로 고리화되지 않을 때는, R3과 R4가 그들에 부착된 질소 원자와 함께 치환 헤테로환 기를 형성한다. 한 구체예에서, 이 기는 2-아미노에틸-5-메틸-8-옥소-7H-퀴나졸린-1-일이다.
6. R4(R11)
한 구체예에서, R4는 수소, 알킬 및 치환 알킬로 구성되는 군에서 선택된다.
다른 구체예에서, R4는 수소; (아미노메틸카르보닐)아미노에틸; 2,2-디메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필; 2,2-디메틸-3-디메틸아미노프로필; 2-아미노에틸; 2-히드록시에틸-3-아미노프로필; 2-히드록시피리딘-4-일메틸; 2-히드록시피리딘-5-일메틸; 3-(1-시아노유레아)프로필; 3-(벤질아미노)프로필; 3-(시클로부틸아미노)프로필; 3-(시클로헥실메틸아미노)프로필; 3-(디에틸아미노)프로필; 3-(이소프로필아미노)프로필; 3-(페닐카르보닐옥시)프로필; 3-[(3-트리플루오로메틸피리딘-6-일) 아미노]프로필; 3-[(5-피리딘-3-일옥시인다졸-3-일)메틸아미노]프로필; 3-[(6-플루오로인다졸-3-일)메틸아미노]프로필; 3-[(아미노메틸-카르보닐)아미노]프로필; 3-[5-시아노피리딘-2-일]프로필; 3-{[5-(피리딘-3-일옥시)인다졸-3-일]메틸아미노]프로필; 3-아미노-3-(아미노카르보닐-메틸)프로필; 3-아미노프로필; 3-히드록시프로필; 3-메틸술포닐아미노프로필; 3-유레아프로필; 4-메틸벤질; 5-메톡시인다졸-3-일메틸; 벤질; 피페리딘-3-일메틸; 피페리딘-4-일; 피롤리딘-2-일메틸;
Figure 112007036779227-PCT00007
로 구성되는 군에서 선택된다.
더욱 바람직하게, R4는 수소; 3-(1-시아노유레아)프로필; 3-(벤질아미노)프로필; 3-(시클로부틸아미노)프로필; 3-(시클로헥실메틸아미노)프로필; 3-(디에틸아미노)프로필; 3-(이소프로필아미노)프로필; 3-아미노프로필; 3-유레아프로필; 4-메틸벤질; 및 이미다졸-4-일메틸로 구성되는 군에서 선택된다.
7. R5(R13)
본 발명의 한 구체예에서, L은 -SO2- 또는 -CH2-이고, A1은 선택적 치환된 아릴이다. 다른 구체예에서, R5는 2,4-디플루오로벤질; 2-메틸벤질; 3-(메틸아미도)벤질; 3,5-디플루오로벤질; 3-클로로벤질; 3-플루오로벤질; 3-히드록시벤질; 3-메틸벤질; 4-클로로벤질; 4-메틸벤질; 벤질; 및 티아졸-4-일메틸로 구성되는 군에서 선택된다.
특히 바람직한 R5 기는 3-(메틸아미도)벤질; 3,5-디플루오로벤질; 3-클로로벤질; 3-플루오로벤질; 3-히드록시벤질; 4-클로로벤질; 및 벤질로 구성되는 군에서 선택된다.
8. R6
p가 0이 아닌 경우, R6은 프로파르길; 브로모; -CF3; 클로로; 에틸; 에티닐; 플루오로; 메톡시; 메틸; 페닐; 및 비닐로 구성되는 군에서 선택된다.
어떤 구체예에서, R6은 브로모; 클로로; 에틸; 메톡시; 메틸; 프로파르길; 비닐; 플루오로; 및 페닐로부터 선택된다.
9. R14
어떤 구체예에서, R14는 프로파르길, 브로모, -CF3, 클로로, 에틸, 에티닐, 플루오로, 메톡시, 메틸, 페닐 또는 비닐이다. 어떤 구체예에서, R14는 브로모, 클 로로, 에틸, 메톡시, 메틸, 프로파르길, 비닐, 플루오로 또는 페닐이다.
10. p
어떤 구체예에서, p는 0 또는 1이다.
본 발명의 범위 내의 인돌 및 벤지미다졸 화합물은 하기 표 1 및 2에 제시된 것들에 의해 예시된다.
Figure 112007036779227-PCT00008
Figure 112007036779227-PCT00009
Figure 112007036779227-PCT00010
본 발명의 대표적인 화합물
본 발명의 범위 내의 특정 화합물들이 실험 부문에 있는 표 3에 예시된다.
대안의 구체예들
대안의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 것들, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 프로드러그를 포함하는 본 발명의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007036779227-PCT00011
상기 식에서,
R15는 아미노아실, 아실아미노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 아릴, 히드록시 또는 할로로 선택적 치환된 C1 내지 C8 알킬로 구성되는 군에서 선택되고;
R16은 수소, C1 내지 C8 알킬, 및 아릴로 구성되는 군에서 선택되고;
R17은 -X2-A3이며, 여기서 A3은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로환, 및 시클로알킬로 구성되는 군에서 선택되고, 이들 모두는 C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 치환 알킬, C1 내지 C8 알콕시, C1 내지 C8 치환 알콕시, 아미노, 치환 아미노, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 아실, 카르복실, 카르복실 에스테르, 옥소(치환 아릴 또는 치환 헤테로아릴 상의 치환기로서는 포함되지 않는다), 할로, 히드록시, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개 치환기 로 선택적 치환될 수 있고, X2는 -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, 및 -S(O)2NR-로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 R은 수소 또는 C1 내지 C8 알킬이고, X2가 -C(O)-일 때는, A3이 또한 아미노, 치환 아미노, 알콕시, 및 치환 알콕시로 구성되는 군에서 선택되고;
R18은 수소, 알킬렌-아미노아실, 알킬렌-옥시아실, 알킬렌-OH, [알킬렌]q-질소-함유 헤테로고리, -[알킬렌]q-치환 질소-함유 헤테로고리, -[알킬렌]q-질소 함유 헤테로아릴, -[알킬렌]q-치환 질소-함유 헤테로아릴, -[알킬렌]q-NR19R20, -[알킬렌]q-아릴, 및 -[알킬렌]q-치환 아릴로 구성되는 군에서 선택되며, 여기서 q는 0 또는 1이고, 알킬렌은 아미노, 히드록시, 알킬, 치환 알킬, 카르복실, 카르복실 에스테르, 옥소, 및 할로로 구성되는 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환기로 선택적 1치환 또는 2치환된 C1 내지 C8 직쇄 알킬렌기이고, R19 및 R20은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 치환 알킬, 시아노, 아미노아실, -S(O)-알킬, -S(O)-치환 알킬, -S(O)2-알킬, -S(0)2-치환 알킬, 헤테로환, 치환 헤테로환, 아실, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 치환 시클로알킬로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R19가 수소일 때는, R20이 또한 히드록시, 알콕시 또는 치환 알콕시로 구성되는 군에서 선택되거나; 또는
R15와 R18은, R15에 부착된 탄소 원자 및 R18에 부착된 질소 원자와 함께, 헤테로환, 불포화 헤테로환, 치환 헤테로환 또는 치환 불포화 헤테로환 기를 형성하고;
R19는 -L2-A4이며, 여기서 L2는 히드록시, 할로 또는 아실아미노로 선택적 치환된 -S(O)r-(r은 1 또는 2이다) 및 C1 내지 C2 직쇄 알킬렌으로 구성되는 군에서 선택되고, A4는 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환, 시클로알킬, 및 치환 시클로알킬로 구성되는 군에서 선택되고;
W는 =CH- 또는 =N-이고;
Y는 아실, 아실아미노, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 알콕시, 치환 알콕시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 할로, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환 헤테로아릴옥시, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 히드록시, 니트로, 티올, 알킬티오, 치환 알킬티오, 아릴티오, 치환 아릴티오, 헤테로아릴티오, 및 치환 헤테로아릴티오로 구성되는 군에서 선택되고;
t는 0, 1, 2 또는 3이고;
단, W가 =N-이고, A4가 치환 페닐인 경우에, 상기 치환 페닐은 식 Q-NR22R23의 오르토 치환기를 포함하지 않으며, 여기서 Q는 결합, C1 내지 C3 알킬, C2 내지 C3 알케닐, C2 내지 C3 알키닐이고, R22 및 R23은 각각 히드록시, 할로, 아미노, 시아노, 니트로, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 시클로알킬, 할로-C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 알콕시, 할로-C1 내지 C8 알콕시로 구성되는 군에서 선택된 1 내지 3개 치환기로 선택적 치환된 C1 내지 C8 알킬 또는 C1 내지 C8 시클로알킬이거나, 또는 R22와 R23은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 3- 내지 7-원 헤테로환 기를 형성한다.
본 발명의 방법 및 조성물
또한, 화학식 I, IA, IB 및 IC의 화합물(이들의 혼합물 및/또는 염을 포함)과 제약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 조성물이 제공된다.
다른 양태로서, 본 발명은 KSP에 의해 적어도 일부분 매개된 장애로 고통받는 포유동물 환자의 치료방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 환자에게 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 II의 화합물(이들의 혼합물을 포함)의 치료적 유효량을 단독으로 또는 다른 항암제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 이러한 치료가 필요한 포유동물 환자의 치료방법을 제공한다.
B. 정의 및 개요
상기 논의된 바 대로, 본 발명은 새로운 치환된 이미다졸 화합물에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어들은 특정 구체예를 설명하려는 목적일 뿐이며, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 본 명세서 및 청구범위에 사 용된 단수형 "한" 및 "그"는 문장에서 명확히 다르게 나타내지 않은 경우에 복수의 대상을 포함함을 유의해야 한다. 본 명세서 및 청구범위에서, 사용된 여러 용어들은 다음과 같은 의미를 가진다.
본원에서 사용된 "알킬"은 1 내지 8개 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개 탄소 원자를 갖는 1가 포화 지방족 히드로카르빌 기를 말한다. 알킬기는 직쇄 또는 분기쇄일 수 있다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 등과 같은 기들에 의해 예시된다.
"치환 알킬"은 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환, -SO2-알킬 및 -SO2-치환 알킬로 구성되는 군에서 선택된 1 내지 3개, 바람직하게는 1 내지 2개 치환기를 갖는 알킬기를 말한다.
"알킬렌"은 직쇄 또는 분기쇄인 바람직하게는 1 내지 5개, 더 바람직하게는 1 내지 3개 탄소 원자를 갖는 2가 포화 지방족 히드로카르빌 기를 말한다. 이 용어는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), n-프로필렌(-CH2CH2CH2-), 이소-프로필렌(-CH2CH(CH3)-) 또는 (-CH(CH3)CH2-) 등과 같은 기들에 의해 예시된다.
"알콕시"는 "알킬-O-" 기를 말하며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시 등을 포함한다.
"치환 알콕시"는 "치환 알킬-O-" 기를 말한다.
"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환 알키닐-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 치환 시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환 헤테로아릴-C(O)-, 헤테로환-C(O)- 및 치환 헤테로환-C(O)- 기들을 말하며, 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노아실"은 -C(O)NR30R30 기를 말하며, 여기서 각 R30은 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환으로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되고, 각 R30은 질소 원자와 함께 헤테로환 또는 치환 헤테로환 고리를 형성하며, 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환은 본원에 정의된 바와 같다.
"아실옥시"는 알킬-C(O)O-, 치환 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 치환 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O, 치환 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환 아릴-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환 시클로알킬-C(0)0-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환 헤테로아릴- C(O)O-, 헤테로환-C(O)O- 및 치환 헤테로환-C(O)O- 기들을 말하며, 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환은 본원에 정의된 바와 같다.
"옥시아실" 또는 "카르복실 에스테르"는 -C(O)O-알킬, -C(O)O-치환 알킬, -C(O)O-알케닐, -C(O)O-치환 알케닐, -C(O)O-알키닐, -C(O)O-치환 알키닐, -C(O)O-아릴, -C(O)O-치환 아릴, -C(O)O-시클로알킬, -C(O)O-치환 시클로알킬, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-치환 헤테로아릴, -C(O)O-헤테로환 및 -C(O)O-치환 헤테로환 기들을 말하며, 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환은 본원에 정의된 바와 같다.
"알케닐"은 2 내지 6개 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개 탄소 원자를 갖고, 적어도 1개 바람직하게는 1 내지 2개의 알케닐 불포화 부위를 갖는 알케닐 기를 말한다. 이러한 기는 비닐, 알릴, 부트-3-엔-1-일 등에 의해 예시된다.
"치환 알케닐"은 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환으로 구성되는 군에서 선택된 1 내지 3개 치환기, 바람직하게는 1 내지 2개 치환기를 갖는 알케닐 기를 말하며, 단 비닐 (불포화) 탄소 원자에는 어떤 히드록시 치환기도 부착 되지 않는다.
"알키닐"은 2 내지 6개 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 3개 탄소 원자를 갖고, 적어도 1개, 바람직하게는 1 내지 2개의 알키닐 불포화 부위를 갖는 알키닐 기를 말한다. 알키닐의 예는 프로파르길, 부틴, 펜틴 등을 포함하나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
"치환 알키닐"은 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환으로 구성되는 군에서 선택된 1 내지 3개, 바람직하게는 1 내지 2개 치환기를 갖는 알키닐 기를 말하며, 단 아세틸렌 탄소 원자에는 어떤 히드록시 치환기도 부착되지 않는다.
"아미노"는 -NH2 기를 말한다.
"시아노"는 -CN 기를 말한다.
"치환 아미노"는 -NR31R32 기를 말하며, 여기서 R31 및 R32는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환, 시아노, 아미노아실, -SO2-알킬, -SO2-치환 알킬로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되고, R31과 R32는 연결되어 그들에 결합된 질소 원자와 함께 헤테로환 또는 치환 헤테 로환 기를 형성하고, 단 R31 및 R32는 둘 다 수소는 아니다. R31이 수소이고, R32가 알킬인 경우, 치환 아미노기는 본원에서 때로 알킬아미노로서 언급된다. R31과 R32가 알킬인 경우, 치환 아미노기는 본원에서 때로 디알킬아미노로서 언급된다. 1치환 아미노를 말하는 경우에, 그것은 R31 또는 R32 중 하나가 수소이며, 둘 다 수소는 아님을 의미한다. 2치환 아미노를 말하는 경우에, 그것은 R31 또는 R32가 모두 수소가 아닌 것을 의미한다.
"아실아미노"는 -NR33C(O)알킬, -NR33C(O)치환 알킬, -NR33C(O)시클로알킬, -NR33C(O)치환 시클로알킬, -NR33C(O)알케닐, -NR33C(O)치환 알케닐, -NR33C(O)알키닐, -NR33C(O)치환 알키닐, -NR33C(O)아릴, -NR33C(O)치환 아릴, -NR33C(O)헤테로아릴, -NR33C(O)치환 헤테로아릴, -NR33C(O)헤테로환 및 -NR33C(O)치환 헤테로환 기들을 말하며, 여기서 R33은 수소 또는 알킬이고, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환은 본원에 정의된 바와 같다.
"니트로"는 -NO2 기를 말한다.
"아릴" 또는 "Ar"은 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 여러 개의 축합 고리(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)을 갖는 6 내지 14개 탄소 원자의 1가 방향족 탄 소환 기를 말하며, 여기서 축합 고리는 방향족일 수도 방향족이 아닐 수도 있는데(예를 들어, 2-벤족사졸리논, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-7-일 등), 단 부착 지점이 방향족 탄소 원자에 있는 것이다. 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"치환 아릴"은 히드록시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알킬, 치환 알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 티올, 알킬티오, 치환 알킬티오, 아릴티오, 치환 아릴티오, 헤테로아릴티오, 치환 헤테로아릴티오, 시클로알킬티오, 치환 시클로알킬티오, 헤테로환티오, 치환 헤테로환티오, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로아릴옥시, 치환 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 아미노술포닐(NH2-SO2-) 및 치환 아미노술포닐로 구성되는 군에서 선택된 1 내지 3개 치환기, 바람직하게는 1 내지 2개 치환기로 치환된 아릴기를 말한다.
"아릴옥시"는 아릴-O- 기를 말하며, 예를 들어 페녹시, 나프톡시 등을 포함한다.
"치환 아릴옥시"는 치환 아릴-O- 기를 말한다.
"카르복실"은 -COOH 또는 그 염을 말한다.
"카르복실 에스테르"는 -COOR33을 말하며, 여기서 R33은 상기 정의된 바와 같다.
"시클로알킬"은 단일 또는 여러 개의 환상 고리를 갖는 3 내지 10개 탄소 원자의 고리 알킬기를 말하며, 예를 들어 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등을 포함한다.
"스피로시클로알킬"은 스피로 화합체(고리의 유일한 공통 구성원인 단일 원자에 의해 형성된 화합체)를 갖는 시클로알킬 고리를 갖는 3 내지 10개 탄소 원자의 고리 기들을 말하며, 하기 구조식에 의해 예시된다:
Figure 112007036779227-PCT00012
"치환 시클로알킬"은 알킬, 치환 알킬, 옥소(=0), 티옥소(=S), 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로고리, 치환 헤테로고리, -SO2-알킬 및 -SO2-시클로알킬로 구성되는 군에서 선택된 1 내지 5개 치환기를 갖는 시클로알킬기를 말한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요도를 말하며, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로를 말한다.
용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 분기쇄, 직쇄 또는 환상 알킬기를 말한다(예를 들어, "할로 C1 내지 C8 알킬" 기는 1 내지 8개 탄소 원자를 가진다). 용어 "할로알콕시"는 상기 정의된 할로알킬 기들이 산소 다리에 의해 부착된 것을 말한다. "할로 C1 내지 C8 알콕시" 기는 1 내지 8개 탄소 원자를 가진다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 기를 말한다.
"헤테로아릴"은 고리 내에 1 내지 10개 탄소 원자와 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개 헤테로 원자를 갖는 방향족 기들을 말한다. 이러한 헤테로아릴 기는 단일 고리(예를 들어, 피리디닐 또는 푸릴) 또는 여러 개의 축합 고리(예를 들어, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)을 가질 수 있으며, 여기서 축합 고리는 방향족일 수도 있고 아닐 수도 있고 및/또는 헤테로 원자를 함유할 수도 있고 아닐 수도 있는데, 단 부착 지점이 방향족 헤테로아릴 기의 원자를 통한 것이다. 한 구체예에서, 헤테로아릴기의 질소 및/또는 황 고리 원자(들)은 선택적으로 산화되어 N-산화물(N→O), 술피닐 또는 술포닐 부분을 제공할 수 있다. 바람직한 헤테로아릴은 피리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 티오페닐, 및 푸라닐을 포함한다.
"치환 헤테로아릴"은 치환 아릴에 대해 정의된 치환기들과 동일한 군에서 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환된 헤테로아릴 기를 말한다.
용어 "질소-함유 헤테로아릴"은 고리 구성원 중 적어도 하나가 질소인 헤테로아릴 기를 말한다. 용어 "치환 질소-함유 헤테로아릴"은 적어도 하나의 고리 구성원이 질소인 치환 헤테로아릴 기를 말한다.
"헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴 기를 말하고, "치환 헤테로아릴옥시"는 -O-치환 헤테로아릴 기를 말하며, 여기서 헤테로아릴 및 치환 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로환" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 고리 내에 1 내지 10개 탄소 원자와 질소, 황 또는 산소로 구성되는 군에서 선택된 1 내지 4개 헤테로 원자를 갖는 단일 고리 또는 융합, 펜던트 및 스피로 고리 시스템을 포함한 여러 개의 축합 고리를 갖는 포화 또는 불포화(방향족은 아님) 기를 말하며, 여기서 융합 고리 시스템에서 1개 고리는 헤테로환 고리이고, 1개 이상의 고리는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 한 구체예에서, 헤테로환 기의 질소 및/또는 황 원자(들)은 선택적으로 산화되어 N-옥시드, 술피닐 및 술포닐 부분을 제공한다.
"치환 헤테로환" 또는 "치환 헤테로시클로알킬" 또는 "치환 헤테로시클릴"은 치환 시클로알킬에 대해 정의된 것과 동일한 1 내지 3개 치환기로 치환된 헤테로시클릴 기를 말한다.
헤테로시클릴 및 헤테로아릴의 예는 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디히드로인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀리진, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈이미드, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐(티아모르폴리닐이라고도 한다), 1,1-디옥소티오 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리딘, 테트라히드로푸라닐 등을 포함하나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
용어 "질소-함유 헤테로환"은 고리 구성원 중의 적어도 하나가 질소 원자인 헤테로환 기를 말한다. 용어 "치환 질소-함유 헤테로환"은 고리 구성원 중 적어도 하나가 질소 원자인 치환 헤테로환 기를 말한다.
"티올"은 -SH 기를 말한다.
"알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 -S-알킬 기를 말한다.
"치환 알킬티오" 또는 "치환 티오알콕시"는 -S-치환 알킬 기를 말한다.
"아릴티오"는 -S-아릴 기를 말하며, 여기서 아릴은 상기 정의된 바와 같다.
"치환 아릴티오"는 -S-치환 아릴 기를 말하며, 여기서 치환 아릴은 상기 정의된 바와 같다.
"헤테로아릴티오"는 -S-헤테로아릴 기를 말하며, 여기서 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같다.
"치환 헤테로아릴티오"는 -S-치환 헤테로아릴 기를 말하며, 여기서 치환 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같다.
"헤테로환티오"는 -S-헤테로환 기를 말하고, "치환 헤테로환티오"는 -S-치환 헤테로환 기를 말하며, 여기서 헤테로환 및 치환 헤테로환은 상기 정의된 바와 같다.
"헤테로시클릴옥시"는 헤테로시클릴-O- 기를 말하고, "치환 헤테로시클릴옥시"는 치환 헤테로시클릴-O- 기를 말하며, 여기서 헤테로시클릴 및 치환 헤테로시 클릴은 상기 정의된 바와 같다.
"시클로알킬티오"는 -S-시클로알킬 기를 말하고, "치환 시클로알킬티오"는 -S-치환 시클로알킬 기를 말하며, 여기서 시클로알킬 및 치환 시클로알킬은 상기 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 용어 "생물학적 활성"은 실시예 7 또는 8에 개략적으로 설명된 분석방법 중 적어도 한 가지로 시험했을 때의 저해 농도, 또는 실시예 9에 따라 시험했을 때의 광학 밀도의 감소를 말한다.
본원에서 사용된 용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 화학식 I, IA, IB, IC 및 II의 화합물의 비독성 산 또는 알칼리 토금속 염을 말한다. 이들 염은 화학식 I, IA, IB, IC 및 II의 최종 분리 및 정제 과정 중에 인시튜 제조되거나, 또는 별도로 염기 또는 산 기능성 부분을 각각 적합한 유기 또는 무기 산 또는 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은, 제한되는 것은 아니지만, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 바이술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미-술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술포네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시 아네이트, p-톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 기가, 염화, 브롬화 및 요오드화 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 같은 알킬 할로겐화물; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트 같은 디알킬 술페이트; 염화, 브롬화 및 요오드화 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 같은 장쇄 할로겐화물; 브롬화 벤질 및 페네틸 같은 아랄킬 할로겐화물 등의 제제를 사용하여 4차화될 수 있다.
제약학적으로 허용되는 산-부가 염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산과 옥살산, 말레산, 메탄술폰산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산을 포함한다. 염기-부가 염은 화학식 I, IA, IB, IC 및 II의 화합물의 최종 분리 및 정제 과정 중에 인시튜 제조되거나, 또는 별도로 제약학적으로 허용되는 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과, 또는 암모니아 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 카르복실산 부분을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속에 기초한 양이온뿐만 아니라, 제한되는 것은 아니지만 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하는 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "제약학적으로 허용되는 에스테르"는 생체내에서 가수분해하는 에스테르를 말하며, 인체에서 모 화합물, 그 염 또는 제약학적 활성 대사물질을 남기고 분해되는 것들을 포함한다. 적합한 에스테르기는, 예를 들어 제약 학적으로 허용되는 지방족 카르복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸디오산으로부터 유래된 것들을 포함하는데, 여기서 각 알킬 또는 알케닐 부분은 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 것이 유리하다. 특정 에스테르의 대표적인 예는, 제한되는 것은 아니지만, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "제약학적으로 허용되는 프로드러그"는 정상적인 의료 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 합리적인 이익/위험 비율에 맞게 사람 및 하등동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 의도된 용도에 효과적인, 본 발명의 화합물의 프로드러그 및 가능한 경우라면 본 발명의 화합물의 양쪽성 이온 형태를 말한다. 용어 "프로드러그"는 생체내에서 빠르게 변형되어, 예를 들어 혈액에서의 가수분해에 의해 상기 화학식의 모 화합물 또는 제약학적 활성 대사물질을 제공하는 화합물을 말한다. 이에 대한 논의는 참고자료로서 본원에 모두 포함되는, A.C.S. 심포지움 시리즈 중 14권, T. Higuchi 및 V. Stella의 "신규 송달 시스템으로서의 프로드러그", 및 Edward B. Roche 편저 "약물 디자인에 있어서 생물가역성 담체"(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987년)에 제공된다.
본원에서 사용된 "항암제" 또는 "암치료제"는 단지 예로서 세포자살제; 폴리뉴클레오티드(예를 들어, 리보자임); 폴리펩티드(예를 들어, 효소); 약물; 생물학적 의태체; 알칼로이드; 알킬화제; 항종양 항생제; 항대사물질; 호르몬; 백금 화합물; 항암약물, 독소 및/또는 방사성 핵종과 콘쥬게이트된 단클론성 항체; 생물학적 반응 변형제(예를 들어, 인터페론 및 인터류킨 등); 입양 면역요법제; 조혈성장인자; 종양세포의 분화를 유도하는 제제(예를 들어, 올-트랜스-레티노산 등); 유전자 요법 시약; 안티센스 요법 시약 및 뉴클레오티드; 종양 백신; 혈관형성 저해제 등을 포함하는 제제를 말한다.
상기 정의된 모든 치환된 기들에서, 그 자체에 추가의 치환기를 갖는 치환기를 정의함으로써 도달된 중합체(예를 들어, 그 자체가 치환된 아릴기로 치환된 치환기로서 치환된 아릴기를 갖는 치환된 아릴 등)는 본원에 포함되지 않는다는 것이 이해된다. 이러한 경우, 이러한 치환기의 최대 수는 3개이다. 즉, 상기 각 정의들은, 예를 들어 치환된 아릴기가 -치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴에만 제한된다는 제한을 가진다고 말해야 한다.
유사하게, 상기 정의들은 허용되지 않는 치환 패턴(예를 들어, 5개의 플루오로 기로 치환된 메틸 또는 히드록시기 알파 내지 에틸렌 또는 아세틸렌 불포화)을 포함하지 않는다는 것이 이해된다. 이러한 허용되지 않는 치환 패턴은 당업자에게 자명한 사항이다.
본 발명의 화합물은 화합물에 하나 이상의 비대칭 또는 키랄 중심의 존재로 인하여 입체 이성질성을 나타낼 수 있다. 본 발명은 다양한 입체 이성질체 및 그 혼합물을 고려한다. 본 발명의 화합물 중 어떤 것은 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 포함한다. 이러한 비대칭 치환 탄소 원자로 인해 본 발명의 화합물은 그 비대칭 치환 탄소 원자 자리의 입체 이성질체들의 혼합물 또는 단일 입체 이성질체를 포함할 수 있다. 결과적으로, 본 발명의 화합물의 라세미 혼합물, 부분입체 이성 질체들의 혼합물, 단일 거울상 이성질체뿐만 아니라 단일 부분입체 이성질체가 본 발명에 포함된다. 본원에서 사용된 용어 "S" 및 "R" 입체형태는 IUPAC 1974 "E장, 기초적 입체화학에 대한 권장사항", Pure Appl. Chem. 45:13-30, 1976에 정의된 것이다. 원하는 거울상 이성질체는 상업적으로 입수가능한 키랄 출발물질로부터 본 분야에 잘 공지된 방법에 의해 키랄 합성에 의해 얻어질 수 있거나, 또는 공지의 기술을 사용하여 거울상 이성질체들의 혼합물로부터 원하는 거울상 이성질체를 분리함으로써 얻어질 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 기하 이성질성을 나타낼 수 있다. 기하 이성질체는 알케닐 또는 알케닐레닐 부분을 갖는 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 형태를 포함한다. 본 발명은 각 기하 이성질체 및 부분입체 이성질체 그리고 그 혼합물을 포함한다.
C. 화합물 제조
본 발명의 화합물은 다음의 일반적 방법 및 과정을 이용하여 쉽게 입수가능한 출발물질로부터 제조될 수 있다. 달리 지적되지 않는다면, 출발물질은 상업적으로 입수가능하며 본 분야에 잘 알려진 것들이다. 전형적인 또는 바람직한 과정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력)이 주어진 경우에도, 달리 언급되지 않아도 다른 과정 조건 또한 사용될 수 있음이 인정될 것이다. 최적 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 변할 수 있으며, 이러한 조건들은 통상적인 최적화 과정에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
추가하여, 당업자에게 자명한 바와 같이, 어떤 작용기가 원하지 않는 반응을 겪지 않도록 하기 위해 종래의 보호기가 필요할 수 있다. 다양한 작용기들에 대한 적합한 보호기와 특정 작용기를 보호 및 탈보호하는데 적합한 조건이 본 분야에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts의 "유기합성에서의 보호기", 3판(Wiley, 뉴욕, 1999) 및 거기 인용된 참고문헌들에 각종 보호기들이 설명되어 있다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 바람직하다면, 이러한 화합물은 순수한 입체 이성질체로서, 즉 각 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서, 또는 입체 이성질체가 풍부한 혼합물로서 제조되거나 또는 분리될 수 있다. 다른 언급이 없다면, 모든 그러한 입체 이성질체(및 풍부한 혼합물)가 본 발명의 범위에 포함된다. 순수한 입체 이성질체(또는 풍부한 혼합물)는, 예를 들어 본 분야에 잘 공지된 광학 활성 출발물질 또는 입체 선택성 시약을 이용하여 제조될 수 있다. 대안으로서, 그러한 화합물들의 라세미 혼합물이, 예를 들어 키랄 칼럼 크로마토그래피, 키랄 분해제 등을 이용하여 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물의 합성방법을 예시하는 다음의 합성 반응식에 의해 본 발명의 화합물이 더 잘 이해될 수 있다. 달리 지적되지 않는다면, 다음 예들에서 사용된 시약들은 상업적으로 입수가능한 것들이며, Sigma-Aldrich Company, Inc.(미국 위스콘신 밀워키)로부터 구입될 수 있거나, 또는 본 분야에 공지되어 있다. 벤지미다졸 화합물은 하기 반응식 1에 의해 합성될 수 있다:
Figure 112007036779227-PCT00013
구체적으로, 반응식 1에서, 수소화붕소 나트륨 같은 적합한 환원제의 존재하에 환원 아민화 조건에서 디클로로메탄 같은 적합한 용매 중에서 적합하게 치환된 니트로아릴아민(100)과 알데히드(102)를 조합한다. 반응물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반한다. 결과의 치환 아민(104)이 회수되고, 선택적으로 침전, 여과, 증발, 결정화, 크로마토그래피 등의 종래의 방법으로 정제될 수 있다. 또는, 치환 아민(104)은 정제나 분리하지 않고 다음 단계에 사용될 수 있다.
R5가 L-A1이고 L이 -S(O)r-인 본 발명의 화합물은 적합한 염화술포닐을 사용하여 합성될 수 있다. 각종 염화술포닐에 대한 설명은, 예를 들어 본원에 참고자 료로 포함되는 미국특허 제6,489,300호에서 찾을 수 있다.
다음에, 산성 조건에서 아연이나 철 등의 환원제를 사용하여 치환 아민(104) 상의 니트로기를 환원하면 디아민(106)이 제공된다. 다음에, 결과의 디아민(106)이 회수되고, 선택적으로 침전, 여과, 증발, 결정화, 크로마토그래피 등의 종래의 방법으로 정제된다. 또는 달리, 디아민(106)은 추가적인 정제 또는 분리 없이 다음 단계에 사용될 수 있다.
다음에, 디아민은 화학량론적 등량 또는 약간 과량의 적합하게 아미노 보호된(PG) α-아미노산(107)(도시하지 않음)과 커플링된다. 아미노산은 공지의 아미노산인 것이 바람직하며, 종래의 합성 과정에 의해 공지의 화합물로부터 제조될 수도 있다. 또한, 선택된 아미노산은 (D) 또는 (L) 입체형태 중 하나이거나 라세미 혼합물일 수 있으며, 이로써 적합한 (R) 또는 (S) 입체형태이거나 라세미 혼합물인 화합물(108)이 생성된다. 커플링은 TBTU(N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)유로늄테트라플루오로보레이트) 같은 적합한 커플링제의 존재하에 전형적으로는 본 분야에 잘 공지된 종래의 아미드화 조건을 통해 진행된다. 아미노산(107)은 전형적으로 α,α-2치환 아미노산(PG-NH-C(R1)(R2)-COOH)과 같은 상업적으로 입수가능한 것임이 주지되어야 한다. 반응이 실질적으로 완료되면, 전형적으로는 8 내지 12시간 후에, 결과의 치환 디아민(108)이 회수되고, 선택적으로 침전, 여과, 증발, 결정화, 크로마토그래피 등의 종래의 방법으로 정제될 수 있다. 또는 달리, 치환 디아민(108)은 정제나 분리하지 않고 다음 단계에 사용될 수 있다.
다음에, 치환 디아민(108)을 고리화 조건에서 처리하는데, 이것은 예를 들어 산성 조건에서 디아민 용액을 약 100 내지 약 110℃의 온도에서 2 내지 4시간 가열하는 것을 포함하며, 그 결과 치환 아릴이미다졸(110)이 얻어진다. 반응이 실질적으로 완료될 때까지 반응을 계속하여 치환 아릴이미다졸(110)을 수득한다. 이 생성물이 회수되고, 선택적으로 침전, 여과, 증발, 결정화, 크로마토그래피 등의 종래의 방법으로 정제될 수 있다. 또는 달리, 치환된 아릴이미다졸(110)은 정제하지 않고 다음 단계에 사용될 수 있다.
종래의 기술에 의해 치환 아릴이미다졸(110)의 보호기를 제거하면 아민(112)이 제공된다. 다음에, 아민(112)이 회수되고, 선택적으로 침전, 여과, 증발, 결정화, 크로마토그래피 등의 종래의 방법으로 정제될 수 있다.
아민(112)은 상기 설명된 종래의 환원 아민화 조건에서 알데히드(114)와 반응되어 치환 아민(116)을 제공하며, 이것이 회수되고, 선택적으로 침전, 여과, 증발, 결정화, 크로마토그래피 등의 종래의 방법으로 정제된다. 또는 달리, 치환 아민(116)은 정제 및/또는 분리 없이 다음 단계에 직접 사용될 수 있다.
다음에, 치환 아민(116)은 종래의 아미드화 조건에서 적합한 염화 아실과 반응된다. 결과의 아미드 생성물(118) 상에 남은 어떤 보호기, 예를 들어 PG'는 종래의 과정에 의해 제거될 수 있으며, 이 생성물이 회수하고, 침전, 여과, 증발, 결정화, 크로마토그래피 등의 종래의 방법으로 정제될 수 있다.
상업적으로 입수가능한 1-아미노-2-니트로아릴 및 1-아미노-2-니트로헤테로아릴 화합물의 예들은, 예를 들어 2-니트로아닐린, 2-플루오로-5-니트로아닐린, 4- 플루오로-2-니트로아닐린, 2-클로로-5-니트로아닐린, 4-클로로-2-니트로아닐린, 2- 브로모-5-니트로아닐린, 4-메틸-2-니트로아닐린, 4-아미노-3-니트로벤조니트릴, 2-아미노-3-니트로피리딘 등을 포함한다. 반응식 1에 유용한 다른 출발물질에서 이러한 화합물을 유도하는 것도 역시 본 분야의 기술 범위이다.
본 발명의 이미다졸 화합물을 합성할 수 있도록 상기 제조 과정을 변형하는 것 역시 당업자의 기술 범위이다.
본 발명의 인돌 화합물은 하기 반응식 2에 의해 합성될 수 있다:
Figure 112007036779227-PCT00014
구체적으로, 반응식 2에서, 테트라히드로푸란(THF) 같은 적합한 용매 중에서 적합하게 보호된 인돌(144)과 약간 과량의 n-부틸리튬 같은 적합한 알킬리튬을 조 합한다. 보호된 인돌(144)은 상업적으로 입수가능한 인돌을 종래의 수단으로 보호기로 보호함으로써 합성될 수 있다. 다음에, 혼합물을 가온하여 음이온을 형성(도시하지 않음)한 후 냉각한다. 알데히드(146) 용액을 서서히 가한다. 다음에, 종래의 수단을 이용하여 결과의 알코올을 상응하는 케톤으로 산화한다. 다음에, 종래의 수단을 이용하여 질소로부터 보호기를 제거한다. 다음에, 결과의 케톤(152)이 회수되고, 선택적으로 침전, 여과, 증발, 결정화, 크로마토그래피 등의 종래의 방법으로 정제된다. 또는 달리, 케톤(152)은 추가적인 정제 및/또는 분리 없이 다음 단계에 사용될 수 있다.
다음에, 케톤(152)은 브롬화 벤질 같은 적합한 아릴 또는 헤테로아릴-치환된 알킬 할로겐화물(154)과 반응된다. 전형적으로, 이것은 과량의 수산화칼륨 및 DMF와 함께 케톤(152)을 교반한 다음에, 등몰량 이상의 아릴 또는 헤테로아릴-치환된 알킬 할로겐화물(154)를 가함으로써 달성될 수 있다. 다음에, 결과의 케톤(156)이 회수되고, 선택적으로 침전, 여과, 증발, 결정화, 크로마토그래피 등의 종래의 방법으로 정제된다. 또는 달리, 케톤(156)은 추가적인 정제 및/또는 분리 없이 다음 단계에 사용될 수 있다.
만일 L이 -S(O)r-이고 r이 2라면, 적합하게 치환된 염화술포닐이 알킬 할로겐화물(154) 대신 사용될 수 있다.
다음에, 케톤(156)은 종래의 조건에서 수소화붕소 나트륨 같은 종래의 환원제에 의해 상응하는 알코올(158)로 환원된다.
프탈이미드 같은 적합한 아미노 보호기를 과량으로, 예를 들어 약 3당량으로 사용하여 알코올(158)로부터 아민(162)이 제조된다. 다음에, 반응물을 약 -20 내지 약 10℃의 온도로 유지하면서 반응물에 트리페닐포스핀과 디이소프로필 디아조디카르복실레이트(DIAD)를 과량으로 가한다. 반응물을 실온까지 가온한 후, 반응이 실질적으로 완료될 때까지, 전형적으로 약 2 내지 24시간 반응을 계속한다. 다음에, 결과의 보호된 아민(도시하지 않음)이 회수되고, 선택적으로 침전, 여과, 증발, 결정화, 크로마토그래피 등의 종래의 방법으로 정제된다. 또는 달리, 보호된 아민은 정제 및/또는 분리 없이 다음 단계에 직접 사용될 수 있다.
다음에, 보호기를 종래의 기술에 의해 제거하면 아민(162)이 제공되며, 이것이 회수되고, 선택적으로 침전, 여과, 증발, 결정화, 크로마토그래피 등의 종래의 방법으로 정제된다. 또는 달리, 아민(162)은 정제 및/또는 분리 없이 다음 단계에 직접 사용될 수 있다.
아민(162)은 상기 설명된 종래의 환원 아민화 조건에서 알데히드(164)와 반응되어 치환 아민(166)을 제공하며, 이것이 회수되고, 선택적으로 침전, 여과, 증발, 결정화, 크로마토그래피 등의 종래의 방법으로 정제된다. 또는 달리, 치환 아민(166)은 정제 및/또는 분리 없이 다음 단계에 직접 사용될 수 있다.
다음에, 치환 아민(166)은 종래의 아미드화 조건에서 염화 아실(168)과 반응된다. 결과의 아미드 생성물 상에 남아 있는 어떤 보호기들은 종래의 방법에 의해 제거될 수 있으며, 이 생성물이 회수되고, 침전, 여과, 증발, 결정화, 크로마토그래피 등의 종래의 방법으로 정제될 수 있다.
본 발명의 다른 화합물들을 합성할 수 있도록 상기 제조 과정을 변형하는 것 역시 당업자의 기술 범위이다.
D. 제약학적 제제
제약으로서 사용될 때, 본 발명의 화합물은 통상 제약학적 조성물의 형태로 투여된다. 이들 조성물은 경구, 비경구, 경피, 국소, 직장 및 비강내를 포함하는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 이들 화합물은, 예를 들어, 주사용과 경구용 조성물로서 모두 효과적이다. 이러한 조성물은 제약분야에 잘 공지된 방식으로 제조되며, 적어도 하나의 활성 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 활성 성분으로서 상기한 본 발명의 화합물 중 하나 이상을 함유하는 제약학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물을 제조하는데 있어서, 활성 성분은 통상 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나 또는 캡슐, 1회용 봉지(sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 봉입된다. 사용된 부형제는 전형적으로 사람 피험자나 다른 포유동물에게 투여하기에 적합한 부형제이다. 부형제가 희석제로서 사용된 경우, 그것은 고체, 반-고체 또는 액체 물질일 수 있으며, 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 이와 같이, 조성물은 정제, 알약, 분말, 마름모꼴 정제, 1회용 봉지, 교갑(cachet), 엘리시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중에), 예를 들어 활성 화합물을 10중량% 이하 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균주사액 및 멸균포장 분말의 형태일 수 있다.
제제를 제조하는데 있어서, 다른 성분들과 조합하기 전에 활성 화합물을 분 쇄하여 적합한 입자크기를 제공하는 것이 필요할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 그것은 통상 200메시 미만의 입자 크기로 분쇄된다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기는 분쇄에 의해 보통 제제 중에서 실질적으로 균일한 분포를 제공할 수 있도록, 예를 들어 약 40메시로 조정된다.
적합한 부형제의 어떤 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 녹말, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 트래거캔스, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제제는 추가로 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄오일 같은 윤활제; 습윤제; 유화현탁제; 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트 같은 보존제; 감미제; 및 향미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 본 분야에 공지된 과정을 사용하여 환자에 투여된 후 속효성, 지속성 또는 지연성 방출을 제공하도록 조제될 수 있다.
제약학적 조성물 중 활성 성분, 즉 본 발명에 따른 화합물의 양 및 그 단위 제형은 특정 용도, 특정 화합물의 효능 및 바람직한 농도에 따라서 광범위하게 변화되거나 또는 조정될 수 있다.
조성물은 바람직하게 단위 제형으로 조제되며, 각 용량은 약 1 내지 약 500 mg, 통상 약 5 내지 약 100mg, 때로 약 10 내지 약 30mg의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 제형"은 사람 피험자 및 다른 포유동물을 위한 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 원하는 치료효과를 제공하도록 계산된 정해진 양의 활성 물질을 제약학적으로 허용되는 부형제와 함께 함유한다. 바 람직하게는, 상기한 본 발명의 화합물은 제약학적 조성물 중 약 20중량% 이하, 더 바람직하게는 약 15중량% 이하로 사용되고, 나머지는 제약학적으로 불활성인 담체(들)이다.
본 활성 화합물은 넓은 용량 범위에 걸쳐 효과적이며, 일반적으로는 제약학적 또는 치료적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제 투여되는 화합물의 양은 치료될 상태, 치료될 상태의 중한 정도, 선택된 투여 경로, 투여될 실제 화합물, 각 환자의 나이, 체중 및 반응, 환자 증상의 중한 정도 등을 포함하는 관련된 상황들을 고려하여 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다.
포유동물에서 암을 치료하거나, 또는 암에 저항하기 위한 치료적 용도에 있어서, 본 화합물 또는 그 제약학적 조성물은 경구, 국소, 경피 및/또는 비경구 경로와 같은 어떤 적합한 경로에 의해 치료를 받는 포유동물에서 치료적으로 효과적인 활성 성분의 농도, 즉 양, 또는 혈중-수준을 얻고 유지할 수 있는 용량으로 투여될 것이다. 이것은 다음 절에서 더 상세히 논의된다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하는데 있어서, 주 활성 성분이 제약학적 부형제와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균일한 혼합물을 함유하는 고체 예비-제제 조성물을 형성된다. 이들 예비-제제 조성물이 균질하다고 하는 것은, 조성물 전체에 활성 성분이 고르게 분산되어, 조성물이 정제, 알약 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 제형으로 쉽게 분할될 수 있다는 것을 의미한다. 다음에, 이 고체 예비-제제가, 예를 들어 0.1 내지 약 500mg의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상기 설명된 종류의 단위 제형으로 분할된다.
본 발명의 정제 또는 알약은 연장된 작용의 이점을 제공하는 제형을 제공하도록 코팅되거나, 또는 화합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 제형 및 외부 제형 성분을 포함할 수 있는데, 외부 제형 성분이 내부 제형 성분 위를 감싸고 있는 형태이다. 두 성분은 장 층에 의해 분리될 수 있는데, 이것은 위에서의 붕해에 저항하고, 내부 성분이 손상되지 않은 상태로 십이지장을 통과하거나, 또는 방출이 지연되도록 한다. 이러한 장 층 또는 코팅을 위해 다양한 재료들이 사용될 수 있으며, 이러한 재료는 수많은 중합성 산 및 중합성 산과 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 재료의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 신규 조성물이 경구 또는 주사에 의한 투여용으로 포함될 수 있는 액체 형태는 수성 용액, 적합한 향미를 가한 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 및 옥수수유, 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 낙화생유와 같은 식용 기름으로 향미를 가한 에멀젼, 뿐만 아니라 엘리시르 및 유사한 제약학적 부형제를 포함한다.
흡입 또는 취입용 조성물은 제약학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매 중의 용액 및 현탁액, 또는 그 혼합물, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 설명된 바의 적합한 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게, 조성물은 국부적 또는 전신적 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡기 경로로 투여된다. 바람직하게, 제약학적으로 허용되는 용매 중의 조성물은 불활성 기체의 사용에 의해 분무될 수 있다. 분무장치로부터 분무된 용액이 직접 흡입될 수 있거나, 또는 분무 장치가 페이스 마스크 텐트나, 또는 간헐적 양압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 바람직하게는 적합한 방식으로 제 제를 송달하는 장치로부터 경구 또는 비강 경로에 의해 투여될 수 있다.
다음의 제제 예들이 본 발명의 대표적인 제약학적 조성물을 예시한다.
제제 예 1
다음 성분들을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐을 제조한다:
성분 양 (mg/캡슐)
활성 성분 30.0
녹말 305.0
마그네슘 스테아레이트 5.0
상기 성분들을 혼합하고 340mg 양의 경질 젤라틴 캡슐에 채운다.
제제 예 2
정제 처방을 하기 성분들을 사용하여 제조한다:
성분 양 (mg/정제)
활성 성분 25.0
셀룰로스, 미세결정 200.0
콜로이드상 이산화규소 10.0
스테아르산 5.0
성분들을 혼합하고 각 240mg 중량의 정제 형태로 압착한다.
제제 예 3
다음 성분들을 함유하는 건 분말 흡입 제제를 제조한다:
성분 중량%
활성 성분 5
락토스 95
활성 성분을 락토스와 혼합하고 혼합물을 건 분말 흡입 장치에 넣는다.
제제 예 4
각각 활성 성분을 30mg 함유하는 정제를 다음과 같이 제조한다:
성분 양 (mg/정제)
활성 성분 30.0mg
녹말 45.0mg
미세결정 셀룰로스 35.0mg
폴리비닐피롤리돈 (10% 멸균 수용액) 4.0mg
나트륨 카르복시메틸 녹말 4.5mg
마그네슘 스테아레이트 0.5mg
활석 1.0mg
총 120mg
활성 성분, 녹말 및 셀룰로스를 No. 20메시 U.S. 체를 통해서 거르고 완전히 혼합한다. 결과의 분말과 폴리비닐피롤리돈 용액을 혼합한 다음 16메시 U.S. 체를 통해서 거른다. 이렇게 생성된 과립을 50℃ 내지 60℃에서 건조하고 16메시 U.S. 체를 통해서 거른다. 미리 No. 30메시 U.S. 체를 통해서 걸러 둔 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 과립에 가하고 혼합한 다음, 정제기에서 압착하여 각 120mg 중량의 정제를 만든다.
제제 예 5
각각 약제 40mg을 함유하는 캡슐을 다음과 같이 제조한다:
성분 양 (mg/캡슐)
활성 성분 40.0mg
녹말 109.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.0mg
총 150.0mg
활성 성분, 녹말 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고 No. 20메시 U.S. 체를 통해서 거른 다음 150mg 양의 경질 젤라틴 캡슐에 채운다.
제제 예 6
각각 활성 성분을 25mg 함유하는 좌약을 다음과 같이 제조한다:
성분 양
활성 성분 25mg
포화 지방산 글리세라이드 2,000mg 까지
활성 성분을 No. 60메시 U.S. 체를 통해서 거른 다음, 필요한 최소한의 열을 이용하여 미리 녹여 둔 포화 지방산 글리세라이드에 현탁한다. 다음에, 혼합물을 공칭 2.0g 용량의 좌약 몰드에 붓고 냉각한다.
제제 예 7
5.0mL 용량 당 각각 약제 50mg을 함유하는 현탁액을 다음과 같이 제조한다:
성분 양
활성 성분 50.0mg
크산탄 고무 4.0mg
나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 (11%) 미세결정 셀룰로스(89%) 50.0mg
수크로스 1.75g
나트륨 벤조에이트 10.0mg
향미제 및 착색제 참조
정제수 5.0mL 까지
활성 성분, 수크로스 및 크산탄 고무를 혼합하고 No. 10메시 U.S 체를 통해서 거른 다음, 미리 제조해 둔 미세결정 셀룰로스와 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 수용액과 혼합했다. 나트륨 벤조에이트, 향미제 및 착색제를 일부의 물로 희석하여 교반하면서 가한다. 다음에, 충분한 물을 가하여 필요한 부피로 만든다.
제제 예 8
성분 양 (mg/캡슐)
활성 성분 15.0mg
녹말 407.0mg
마그네슘 스테아레이트 3.0mg
총 425.0mg
활성 성분, 녹말 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고 No. 20메시 U.S. 체를 통해서 거른 다음 425.0mg 양의 경질 젤라틴 캡슐에 채운다.
제제 예 9
피하 제제를 다음과 같이 제조할 수 있다:
성분 양
활성 성분 5.0mg
옥수수유 1.0mL
제제 예 10
국소 제제를 다음과 같이 제조할 수 있다:
성분 양
활성 성분 1-10g
유화 왁스 30g
액체 파라핀 20g
백색 연질 파라핀 100g 까지
백색 연질 파라핀을 가열하여 녹인다. 액체 파라핀과 유화 왁스를 혼합, 교반하여 용해시킨다. 활성 성분을 가하고 계속 교반하여 분산시킨다. 다음에, 혼합물을 고체가 될 때까지 냉각한다.
제제 예 11
정맥내 제제를 다음과 같이 제조할 수 있다:
성분 양
활성 성분 250mg
등장 식염수 1000mL
본 발명의 방법에 사용되는 다른 바람직한 제제는 경피 송달 장치("패치")를 이용한다. 이러한 경피 패치는 본 발명의 화합물을 제어된 양으로 연속 또는 비-연속 주입하기 위해서 사용될 수 있다. 제약학적 제제의 송달을 위한 경피 패치의 구성 및 이용은 본 분야에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 본원에 참고자료로 포함되는 1991년 6월 11일 발간된 미국특허 제5,023,252호를 참조한다. 이러한 패치는 제약학적 제제의 연속 박동 송달용으로, 또는 요청시 송달용으로 구성될 수 있다.
제약학적 조성물을 직접적으로 또는 간접적으로 뇌에 도입하는 것이 자주 바람직하거나 필요할 것이다. 직접 기술은 통상 혈액-뇌 장벽을 우회하도록 약물 송달 카테테르를 대상자의 뇌실 시스템에 배치하는 것을 포함한다. 생물학적 인자를 신체의 특정한 해부학적 영역으로 송달하는데 사용되는 한 그러한 이식형 송달 시스템이 본원에 참고자료로 포함되는 미국특허 제5,011,472호에 설명된다.
일반적으로 바람직한 간접 기술은 통상, 친수성 약물을 지질-용해성 약물로 전환시키는 것에 의해 약물 잠복기(latentiation)를 제공할 수 있는 조성물을 조제하는 것을 포함한다. 잠복기는 일반적으로, 약물에 존재하는 히드록시, 카르보닐, 술페이트 및 1차 아민 기들을 봉쇄하여, 약물을 더욱 지질-용해성으로 만들고 혈액-뇌 장벽을 가로질러 수송될 수 있도록 함으로써 달성된다. 대안으로서, 혈액-뇌 장벽을 일시적으로 개방할 수 있는 고장성 용액의 동맥내 주입에 의해 친수성 약물의 송달이 증진될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 다른 적합한 제제들은 "레밍턴 제약 과학", 17판(1985년, Mack Publishing Company, 펜실베니아 필라델피아)에서 찾을 수 있다.
E. 용량 및 투여
상기 주지한 대로, 본원에서 설명된 화합물은 상기 설명된 다양한 약물 송달 시스템에서 사용하는데 적합하다. 추가하여, 투여된 화합물의 생체내 혈청 반감기를 증진시키기 위해서, 화합물은 캡슐로 만들어지거나, 리포솜의 내강에 도입되거나, 콜로이드상으로 제조되거나, 또는 화합물의 연장된 혈청 반감기를 제공하는 다른 종래의 기술이 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 참고자료로 모두 포함되는 Szoka 등의 미국특허 제4,235,871호, 제4,501,728호 및 제4,837,028에 설명된 여러 방법이 리포솜을 제조하는데 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 KSP의 활성에 의해 적어도 일부분 매개되는 장애를 저해 하거나 또는 치료하는데 유용하다. 한 양태로서, KSP에 의해 적어도 일부분 매개되는 장애는 세포성 증식 장애이다. 용어 "세포성 증식 장애" 또는 "세포 증식 장애"는, 예를 들어 암, 종양, 과다형성증, 재협착증, 심장비대증, 면역장애 및 염증을 포함하는 질환을 말한다. 본 발명은 화학식 I 또는 II의 화합물의 치료적 유효량을 단독으로 또는 다른 항암제와 조합하여 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료가 필요한 사람 또는 포유동물 피험자의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 암세포의 성장을 시험관내 또는 생체내 저해하는데 유용하다. 용어 "암"은, 예를 들어 폐 및 기관지; 전립선; 유방; 췌장; 결장 및 직장; 갑상선; 위; 간 및 간내담관; 신장 및 신우; 방광; 자궁체부; 자궁경부; 난소; 다발 골수종; 식도; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수양 백혈병; 뇌; 구강 및 인두; 후두; 소장; 비-호지킨 림프종; 흑색종; 및 융모 결장샘종을 포함하는 암 질환을 말한다.
또한, 암은 암종, 선암종, 육종 및 혈액암으로 구성되는 군에서 선택된 종양 또는 신생물을 포함한다.
추가하여, 암의 종류는 고상 종양/악성물의 증식물, 점액모양 및 원형 세포 암종, 국소 진행성 종양, 사람 연조직 암종, 암 전이, 편평세포 암종, 식도 편평세포 암종, 구강 암종, 피부 T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 부신피질암, ACTH-생성 종양, 비-소세포암, 유방암, 위장관암, 비뇨기계 암, 여성 생식관 악성물, 신장암, 뇌암, 골암, 피부암, 갑상선암, 망막모세포종, 신경모세포종, 복막삼출, 악성 늑막삼출, 중피종, 윌름 종양, 담낭암, 영양막 신생물, 혈관주위세 포종, 및 카포시 육종으로 구성되는 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 경구, 정맥내, 비경구, 경피, 국소, 직장, 또는 비강내 경로와 같은 적합한 경로에 의해 포유동물에게 투여될 수 있다.
포유동물은, 예를 들어 사람 및 그외 영장류, 개와 고양이 같은 애완동물 또는 반려동물, 쥐, 생쥐 및 토끼 등의 실험용 동물, 말, 돼지, 양 및 소 등의 가축을 포함한다.
종양 또는 신생물은 세포 증가가 제어되지 않는 진행성인 조직세포 증식물을 포함한다. 양성인 일부 이러한 증식물을 제외한 나머지 것들은 "악성"으로 유기체의 사망을 초래할 수 있다. 악성 신생물 또는 "암"은, 공격적인 세포 증식을 나타낸다는 것에 더하여, 주변 조직으로 침범하여 전이될 수 있다는 점에서 양성 증식물과 구별된다. 또한, 악성 신생물은 더 많은 분화 상실(더 많은 "역분화")과 서로 그리고 주변 조직과 관련된 조직화를 나타낸다는 점을 특징으로 한다. 이런 특성을 "역형성"이라고 한다.
개선된 약물학적 특성(예를 들어, 생체내 안정성, 생체이용율), 또는 진단적 용도에서 검출되는 능력과 같은 원하는 특성을 제공하기 위하여 바람직한 생물학적 활성을 갖는 화합물은 필요에 따라 변형될 수 있다. 안정성은 다양한 방식으로 분석될 수 있으며, 예를 들어 펩티다제 또는 사람 혈장 또는 혈청과 함께 인큐베이션하는 동안 화합물의 반감기를 측정함으로써 분석될 수 있다.
진단적 목적에 있어서, 검출 신호를 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 매우 다양한 표지가 화합물에 연결될 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물은 생물학적 활성을 계속 보유하면서 다양한 최종 목적을 위하여 다양한 방식으로 변형될 수 있다. 추가하여, 입자, 고체 기질, 거대분자 등에 연결하기 위한 각종 반응성 부위가 도입될 수 있다.
표지된 화합물은 다양한 생체내 또는 시험관내 용도에 사용될 수 있다. 방사성 핵종(예를 들어, 테크네튬-99 또는 이리듐-11과 같은 감마-방출 방사성 동위원소), 형광물질(예를 들어, 플루오레세인), 효소, 효소 기질, 효소 보조인자, 효소 저해제, 화학발광 화합물, 생물발광 화합물 등의 매우 다양한 표지가 사용될 수 있다. 당업자는 복합체와 결합하는 다른 적합한 표지에 대해서도 알고 있을 것이며, 또는 통상의 실험을 이용하여 이들을 확인할 수도 있을 것이다. 이들 표지의 결합은 당업자에게 공유된 표준 기술을 이용하여 달성된다.
본 발명의 제약학적 조성물은 다양한 약물 송달 시스템에서 사용하는데 적합하다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 제제는 "레밍턴 제약 과학", 17판(1985년, Mace Publishing Company, 펜실베니아 필라델피아)에서 찾을 수 있다.
환자에게 투여되는 양은 투여되는 것, 예방 또는 치료와 같은 투여 목적, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라서 변할 것이다. 치료적 용도에서, 조성물은 질환으로 이미 고통받고 있는 환자에게 질환 및 그 합병증의 진행 또는 증상을 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로 투여된다. 이것을 달성하기에 충분한 양이 "치료적 유효량"으로서 정의된다. 이것을 위한 효과적인 양은 치료될 질환 상태에 따를 것이며, 또한 질환, 장애 또는 상태의 중한 정도, 환자의 나이, 체중 및 일반적 상태 등의 요인에 따라 주치의의 판단에 의할 것이다.
환자에게 투여되는 화합물은 전형적으로 상기 설명된 제약학적 조성물의 형태이다. 이들 조성물은 종래의 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있거나, 또는 멸균 여과될 수 있다. 결과의 수성 용액은 그대로 사용하도록 포장되거나, 또는 동결건조될 수 있으며, 동결건조된 제조물은 투여 전에 멸균 수성 담체와 조합된다. 화합물 제조물의 pH는 전형적으로 약 3 내지 11, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 9, 가장 바람직하게는 약 7 내지 8일 것이다. 전술한 부형제, 담체, 또는 안정제 중 어떤 것을 사용함으로써 제약학적 염의 형성을 가져올 수 있다는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물의 치료적 용량은, 예를 들어 치료가 행해지는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 주치의의 판단에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 경구 투여에 있어서, 용량은 전형적으로 1일 당 체중 kg 당 약 5㎍ 내지 약 50mg, 바람직하게는 1일 당 체중 kg 당 약 1mg 내지 약 10mg의 범위일 것이다. 대안으로, 정맥내 투여에 있어서, 용량은 전형적으로 체중 kg 당 약 5㎍ 내지 약 50mg, 바람직하게는 체중 kg 당 약 500㎍ 내지 약 5000㎍의 범위일 것이다. 고려되는 대안의 투여 경로는 비강내, 경피, 흡입, 피하 및 근육내 경로를 포함하나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 효과적인 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물은 유사한 유틸리티를 사용하는 제제에 대한 승인된 투여 방식 중 어느 것에 의해 치료적 유효량으로 투여될 것이다. 이러한 화합물의 독성 및 치료적 효능은, 예를 들어 LD50(개체군의 50%까지 사망에 이르는 용량) 및 ED50(개체군의 50%에서 치료적으로 효과적인 용량)을 측정하기 위한, 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 제약학적 과정에 의해 측정될 수 있다. 독성 및 치료효과 간 용량 비율이 치료지수이며, 이것은 LD50/ED50의 비로 표현될 수 있다. 더 큰 치료지수를 나타내는 화합물이 바람직하다.
세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 얻어진 데이터가 사람에서 사용하기 위한 용량 범위를 처방하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 용량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내이다. 용량은 이 범위 내에서 사용된 제형 및 이용된 투여 경로에 따라 변할 수 있다. 본 발명의 방법에 사용된 어떤 화합물 및/또는 조성물에 있어서, 치료적 유효량은 세포 배양 분석으로부터 초기에 추정될 수 있다. 동물 모델에서는 세포 배양에서 측정된 IC50(활성의 최대-반 저해를 달성하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성할 수 있도록 용량이 처방될 수 있다. 이러한 정보를 사용하여 사람에게 유용한 용량을 더욱 정확하게 결정할 수 있다. 혈장 수준은, 예를 들어 고성능 액체 크로마토그래피에 의해서 측정될 수 있다.
다음의 합성 및 생물학적 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되는 것이며, 어떤 식으로도 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
다음의 실시예들과 관련하여, 본 발명의 화합물들은 본원에 설명된 방법이나 본 분야에 공지된 다른 방법을 이용하여 합성되었다.
화합물 및/또는 중간체는 2690 분리 모듈을 구비한 워터스 밀레니엄 크로마토그래피 시스템(매사추세츠 밀포드)을 이용, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 특성화되었다. 분석 칼럼은 Alltech(일리노이 디어필드)의 Alltima C-18 역상, 4.6x250mm 칼럼이었다. 구배 용출이 사용되었는데, 전형적으로 5% 아세토니트릴/95% 물에서 시작하여 40분에 걸쳐 100% 아세토니트릴까지 진행되었다. 모든 용매는 0.1% 트리플루오로아세트산(TFA)을 함유했다. 화합물은 220 또는 254nm에서의 자외선(UV) 흡수에 의해 검출되었다. HPLC 용매는 Burdick and Jackson(미시간 머스크간)이나 Fisher Scientific(팬실베니아 피츠버그)에서 구입하였다. 어떤 예들에서는, 예를 들어 Baker-Flex 실리카겔 1B2-F 유연 시트와 같은, 유리 또는 플라스틱이 뒷받침된 실리카겔 판을 이용한 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 순도가 평가되었다. TLC 결과는 자외선 하에 쉽게 시각적으로 검출되었으며, 또는 잘 공지된 요오드 증기와 다양한 염색 기술을 이용하여 검출되었다.
다음 두 LC/MS 기기 중 하나에서 질량분광법 분석이 수행되었다: 워터스 시스템(Alliance HT HPLC 및 Micromass ZQ 질량분광기; 칼럼: Eclipse XDB-C18, 2.1 x 50mm; 용매 시스템: 0.05% TFA를 첨가한 5-95%(또는 35-95%, 또는 65-95%, 또는 95-95%)의 아세토니트릴 수용액; 유속 0.8mL/분; 분자량 범위 500-1500; 원추 전압 20V; 칼럼 온도 40℃), 또는 휴렛 팩커드 시스템(시리즈 1100 HPLC; 칼럼: Eclipse XDB-C18, 2.1 x 50mm; 용매 시스템: 0.05% TFA를 첨가한 1-95%의 아세토니트릴 수용액; 유속 0.4mL/분; 분자량 범위 150-850; 원추 전압 50V; 칼럼 온도 30℃). 모든 질량은 양자화된 모 이온의 것으로서 기록되었다.
GC/MS 분석은 휴렛 팩커드의 기기(질량 선택성 검출기 5973을 구비한 HP6890 시리즈 기체 크로마토그래피; 주입부피: 1mL; 초기 칼럼 온도: 50℃; 최종 칼럼 온도: 250℃; 진입 시간: 20분; 기체 유속: 1mL/분; 칼럼: 5% 페닐메틸 실록산, 모델 No. HP 190915-443, 치수: 30.0m x 25m x 0.25m)에서 수행되었다.
핵자기공명(NMR) 분석은 Varian 300MHz NMR(캘리포니아 팔로알토)를 이용하여 일부 화합물에 대해 수행되었다. 스펙트럼 기준은 TMS나, 기지의 화학적 이동을 갖는 용매를 이용했다. 일부 화합물 샘플은 승온(예를 들어, 75℃)에서 수행하여 샘플 용해성 증가를 촉진했다.
본 발명의 화합물의 일부의 순도는 원소분석(Desert Analytics, 아리조나 투손)에 의해 평가되었다.
녹는점은 실험실 장치인 Mel-Temp 장치(매사추세츠 홀리스톤)에서 측정되었다.
예비 분리는 Flash 40 크로마토그래피 시스템 및 KP-Sil, 60A(Biotage, 버지니아 샬롯스빌)를 이용하여, 또는 실리카겔(230-400메시) 충전재를 사용한 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해, 또는 C-18 역상 칼럼을 사용한 HPLC에 의해 수행되었다. Flash 40 Biotage 시스템 및 플래시 칼럼 크로마토그래피에 사용된 전형적인 용매들은 디클로로메탄, 메탄올, EtOAc, 헥산, 아세톤, 수성 히드록시아민 및 트리에틸아민이었다. 역상 HPLC에 사용된 전형적인 용매는 아세토니트릴과 0.1% 트리플루오로아세트산이 첨가된 물이었으며, 농도를 변화시키면서 사용되었다.
달리 언급되지 않는다면, 모든 온도는 섭씨이다. 또한, 실시예 및 다른 부 분에 사용된 약자는 다음의 의미이다:
aq. = 수성
ATP = 아데노신 트리포스페이트
boc = t-부톡시카르보닐
BSA = 소 혈청 알부민
DCM = 디클로로메탄
DIAD = 디이소프로필 디아조디카르복실레이트
DMAP = 디메틸아미노피리딘
DME = 디메톡시에탄
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸술폭시드
DTT = 디티오트레이톨
eq. = 등량
Et3N = 트리에틸아민
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
g = 그램
h = 시간
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
L = 리터
M = 몰의
MeOH = 메탄올
mg = 밀리그램
min = 분
mL = 밀리리터
mM = 밀리몰의
mmol = 밀리몰
mol = 몰
N = 노르말
nm = 나노미터
Ph = 페닐
Ph3P = 트리페닐포스핀
TBTU =
N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트라이졸-1-일)유로늄 테트라플루오로보레이트
THF = 테트라히드로푸란
TMS = 트리메틸실릴
㎍ = 마이크로그램
㎕ = 마이크로리터
μM = 마이크로몰의
실시예 1
N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(1-벤질-5- 메틸 -1H- 벤지미다졸 -2-일)-2- 메틸 -프로필]-4- 메틸 - 벤자미드 (화합물 3)
단계 1. 벤질-(4-메틸-2-니트로-페닐)-아민
Figure 112007036779227-PCT00015
5mL 무수 디클로로메탄에 용해된 4-메틸-2-니트로페닐아민(202mg, 1.33mmol)과 벤잘데히드(0.68mL, 6.65mmol)의 용액에 트리아세톡시수소화붕소 나트륨(282mg, 1.33mmol)를 실온에서 가했다. 그 다음 아세트산(76㎕, 1.33mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반했다. 용매를 증발시키고, 고체를 에틸아세테이트에 용해했다. 유기층을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후, 진공에서 용매를 제거했다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 300mg(1.24mmol, 94%)의 벤질-(4-메틸-2-니트로페닐)-아민을 수득했다.
단계 2. N1-벤질-4-메틸벤젠-1,2-디아민
Figure 112007036779227-PCT00016
5mL 아세트산에 용해된 벤질-(4-메틸-2-니트로페닐)아민(300mg, 1.24mmol)의 용액에 철(300mg, 1.24mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 아르곤 하에 40℃까지 가열했다. 혼합물을 상온까지 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과물을 농축했다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트에 용해했다. 유기층을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득했고, 이것을 단계 3에서 사용했다.
단계 3.
[1-(2-벤질아미노-5-메틸페닐카르바모일)-2-메틸프로필]카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007036779227-PCT00017
무수 DMF(5mL)에 용해된 N1-벤질-4-메틸벤젠-1,2-디아민(1.24mmol)과 트리에틸아민(0.26mL, 1.86mmol)의 용액에 boc-D-발린(296mg, 1.36mmol)과 TBTU(400mg, 1.24mmol)를 차례로 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 에틸 아세테이트를 가했다. 유기층을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후, 여과물을 진공에서 농축했다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 [1-(2-벤질아미노-5-메틸페닐카르바모일)-2-메틸프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득했다.
단계 4.
[1-(1-벤질-5-메틸-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007036779227-PCT00018
아세트산(4mL)에 용해된 [1-(2-벤질아미노-5-메틸페닐카르바모일)-2-메틸프로필]카르밤산 tert-부틸 에스테르(400mg, 0.97mmol)의 용액을 100℃에서 2시간 가열했다. 용매를 진공에서 제거한 후, 생성된 고체를 에틸 아세테이트에 용해했다. 유기층을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후, 여과물을 진공에서 농축했다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 [1-(1-벤질-5-메틸-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필]카르밤산 tert-부틸 에스테르(300mg)를 수득했다.
단계 5. 1-(1-벤질-5-메틸-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필아민
Figure 112007036779227-PCT00019
DCM(2mL)에 용해된 1-(1-벤질-5-메틸-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필아민의 용액에 트리플루오로아세트산(0.5mL)을 가했다. 반응 혼합물을 30분간 실온에서 교반했다. 용매를 진공에서 제거하여 자유 아민 생성물을 수득했다.
단계 6a. 3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)-프로피온알데히드
Figure 112007036779227-PCT00020
오븐에서 건조된 유리용기에서 반응을 수행하였다. DMSO(85㎕, 1.1mmol)를 -78℃에서 염화옥살릴 용액(5mL 무수 DCM을 첨가한 0.35mL 2M DCM 용액)에 가했다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분간 교반했다. 2-(3-히드록시프로필)이소인돌-1,3-디온 용액(102mg, 0.5mmol, 2mL DCM에 용해)을 2분 안에 적가했다. 다음에, 트리에틸아민(0.35mL, 2.5mmol)을 2분 안에 적가했다. 혼합물을 -78℃에서 30분간 더 교반하고 실온까지 가온했다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후, 여과물을 진공에서 농축했다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)-프로피온알데히드를 수득했다.
단계 6b. 2-{3-[1-(1-벤질-5-메틸-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필아미노]프로필}-이소인돌린-1,3-디온
Figure 112007036779227-PCT00021
실온에서 무수 DCM(3mL)에 용해된 1-(1-벤질-5-메틸-1H-벤지미다졸-2-일)-2- 메틸프로필아민(0.56mmol)과 3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)프로피온알데히드(114mg, 0.56mmol) 용액에 트리아세톡시수소화붕소 나트륨(119mg, 0.56mmol)를 가했다. 10분 후 반응 혼합물에 아세트산(34㎕, 0.56mmol)을 가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 고체를 에틸 아세테이트에 용해했다. 유기층을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후 여과물을 진공에서 농축했다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 조 물질을 수득했고, 이것을 단계 7에서 사용했다.
단계 7.
N-[1-(1-벤질-S-메틸-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-N-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)프로필]-4-메틸벤자미드
Figure 112007036779227-PCT00022
0℃에서 DCM(3mL)에 용해된 2-{3-[1-(1-벤질-5-메틸-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸-프로필아미노]-프로필}-이소인돌-1,3-디온(0.56mmol)과 트리에틸아민(0.58mL, 3.36mmol)의 용액에 염화 p-톨루오일(0.38mL, 2.8mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반했다. 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨을 가했다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 합해서 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후, 여과물을 진공에서 농축했다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-[1-(1-벤질-5-메틸-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-N-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)프로필]-4-메틸벤자미드(181mg)를 수득했다.
단계 8.
N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(1-벤질-5-메틸-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤자미드
Figure 112007036779227-PCT00023
에탄올에 용해된 N-[1-(1-벤질-5-메틸-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸-프로필]-N-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)프로필]-4-메틸벤자미드(0.302mmol)의 용액에 실온에서 히드라진(0.19mL, 6mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반했다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(1-벤질-5-메틸-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤자미드(129mg)를 수득했다.
실시예 2
N-(3-아미노프로필)-N-[1-(1-벤질-5-비닐-1H- 벤지미다졸 -2-일)-2- 메틸프로필 ]-4- 메틸벤자미드
Figure 112007036779227-PCT00024
단계 1.
[1-(1-벤질-5-비닐-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필]카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007036779227-PCT00025
DME(2mL)에 용해된 [1-(1-벤질-5-브로모-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필]카르밤산 tert-부틸 에스테르(이 화합물은 실시예 1의 단계 1-4에 따라서 4-브로모-2-니트로-페닐아민으로부터 시작하여 얻어졌다)(58mg, 0.127mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(9mg, 0.008mmol)을 가했다. 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 10분간 교반했다. 다음에, 탄산칼륨(18mg, 0.127mmol), 물(0.6mL) 및 2,4,6-트리비닐-시클로트리보록산 피리딘 착물(48mg, 0.127mmol)을 반응 혼합물에 가했다. 혼합물을 아르곤 하에 1시간 동안 110℃에서 가열한 다음 실온까지 냉각시켰다. 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 용액을 가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 용매를 제거했다. 잔류물을 플래시 칼럼크로마토그래피하여 [1-(1-벤질-5-비닐 -1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필]카르밤산 tert-부틸 에스테르(43mg)를 수득했다.
히드라진 대신에 메틸 히드라진을 사용하여 실시예 1의 단계 5 내지 단계 8에 따라서 전술한 화합물로부터 N-(3-아미노프로필)-N-[1-(1-벤질-5-비닐-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤자미드를 합성했다.
실시예 3
N-(3-아미노프로필)-N-[1-(1-벤질-5- 에티닐 -1H- 벤지미다졸 -2-일)-2- 메틸프로필 ]-4- 메틸벤자미드 (화합물 22)
Figure 112007036779227-PCT00026
단계 1. [1-(1-벤질-5-트리메틸실라닐에티닐-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필]카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007036779227-PCT00027
마이크로파 반응관에서 디옥산(3mL)에 용해된 [1-(1-벤질-5-브로모-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(이 화합물은 실시예 1의 단계 1-4에 따라서 4-브로모-2-니트로페닐아민으로부터 시작하여 얻어졌다)(48mg, 0.105mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(12mg, 0.01mmol), 요오 드화 구리(I)(2mg, 0.01mmol), 에티닐트리메틸실란(22㎕, 0.16mmol) 및 트리에틸아민(0.4 mL)에 가했다. 혼합물을 5분간 아르곤으로 소기한 다음 마이크로파 반응기에서 10분간 120℃까지 가열했다. 반응물을 실온까지 냉각시켰다. 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨을 가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 용매를 제거했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피하여 [1-(1-벤질-5-트리메틸실라닐에티닐-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필]카르밤산 tert-부틸 에스테르(20mg)를 수득했다.
단계 2.
[1-(1-벤질-5-에티닐-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필]카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007036779227-PCT00028
실온에서 2mL THF에 용해된 [1-(1-벤질-5-트리메틸실라닐에티닐-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필]카르밤산 tert-부틸 에스테르(20mg, 0.042mmol)에 0.2mL 불화 테트라부틸암모늄 용액(1N THF 용액 0.2mL)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반했다. 진공에서 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트와 포화 중탄산나트륨의 혼합물에 용해했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후, 진공에서 용매를 제거했다. 조 생성물은 다음 합성에 직접 사용했다.
히드라진 대신에 메틸 히드라진을 사용하여 실시예 1의 단계 5 내지 단계 8에 따라서 전술한 화합물로부터 N-(3-아미노프로필)-N-[1-(1-벤질-5-에티닐-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤자미드를 합성했다.
실시예 4
N-(3-아미노프로필)-N-[1-(1-벤질-5- 클로로 -1H-인돌-2-일)-2- 메틸프로필 ] 벤 자미드 (화합물 45)
단계 1. 1-페닐술포닐-5-클로로인돌
Figure 112007036779227-PCT00029
0℃에서 무수 DMF(250mL)에 용해된 5-클로로인돌(20g, 131.93mmol, 1eq.)의 교반 용액에 NaH(5.38g, 134.57mmol, 1.02eq.)를 가했다. 실온에서 1시간 교반한 후, 염화 벤젠술포닐(23.77g, 134.57mmol, 1.02eq.)을 서서히 가했다. 반응 혼합물을 1시간 더 교반한 다음에, 5% 수성 중탄산나트륨 1L에 부어서 EtOAc(x3)로 추출했다. 유기층을 합해서 물(x3), 간수(x3)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후, 여과물을 농축했다. 이 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정으로 1-페닐술포닐-5-클로로인돌 30g을 수득했다.
단계 2. 1-(5-클로로-1-페닐술포닐인돌)-2-메틸프로판-1-올
Figure 112007036779227-PCT00030
-78℃에서 무수 THF(20mL)에 용해된 1-페닐술포닐-5-클로로인돌(6.8mmol)의 용액에 n-부틸리튬(10.2mmol)을 적가했다(약 30분). 10분간 교반한 후, 혼합물을 -20℃까지 가온했다. 그 다음 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고, 무수 THF 5mL에 용해된 이소부틸알데히드(10.2mmol)의 용액을 서서히 가했다. 하룻밤 실온까지 가온한 후, 혼합물을 물에 부어서 EtOAc(x3)로 추출했다. 유기층을 합해서 물(x3), 간수(x3)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후, 여과물을 농축했다. 이 물질을 플래시 크로마토그래피((20% EtOAc:헥산)로 정제하여 2.4g의 1-(5-클로로-1-페닐술포닐인돌)-2-메틸프로판-1-올을 수득했다.
단계 3. 1-(5-클로로-1-페닐술포닐인돌)-2-메틸프로판-1-온
Figure 112007036779227-PCT00031
클로로포름 35mL에 용해된 1-(5-클로로-1-페닐술포닐인돌)-2-메틸프로판-1-올(700mg)의 용액에 이산화망간(6.7g)을 가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 셀라이트로 여과한 후, 여과물을 농축했다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(30% EtOAc:헥산)로 정제하여 무색 기름으로 1-(5-클로로-1-페닐술포닐인돌)-2-메틸프로판-1-온을 수득했다.
단계 4. 1-(5-클로로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-온
Figure 112007036779227-PCT00032
에탄올(20mL)과 10% aq. NaOH(10 mL)의 용액에 1-(5-클로로-1-페닐술포닐인돌)-2-메틸프로판-1-온(290mg)을 가했다. 혼합물을 2시간 환류하면서 가열했다. 냉각 후, 용액을 물에 부어서 EtOAc(x3)로 추출했다. 유기층을 합해서 물(x3), 간수(x3)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후, 여과물을 농축하여, 227mg의 1-(5-클로로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-온을 수득했다.
단계 5. 1-(1-벤질-5-클로로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-온
Figure 112007036779227-PCT00033
DMF 15mL에 용해된 1-(5-클로로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-온(1mmol)의 용액에 0℃에서 KOH(2mmol)를 가했다. 혼합물을 30분 교반하고 브롬화벤질(2mmol)을 서서히 가했다. 혼합물을 실온까지 가온하고 1시간 더 교반했다. 용액을 물에 부어서 EtOAc(x3)로 추출했다. 유기층을 합해서 물(x3), 간수(x3)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후, 여과물을 농축했다. 이 물질을 플래시 크로마토그래피(10% EtOAc:헥산)로 정제하여 1-(1-벤질-5-클로로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-온을 수득했다.
단계 6. 1-(1-벤질-5-클로로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-올
Figure 112007036779227-PCT00034
0℃에서 MeOH 5mL에 용해된 1-(1-벤질-5-클로로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-온(0.6mmol) 용액에 수소화붕소 나트륨(1.8mmol)을 가했다. 혼합물을 30분 더 교반했다. 용액을 얼음물에 부어서 EtOAc(x3)로 추출했다. 유기층을 합해서 물(x 3), 간수(x3)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후, 여과물을 농축하여 182mg의 1-(1-벤질-5-클로로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-올을 수득했다
단계 7.
2-(1-(1-벤질-5-클로로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로필)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112007036779227-PCT00035
무수 THF 5mL에 용해된 1-(1-벤질-5-클로로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-올(0.6mmol), 트리페닐포스핀(1mmol), 프탈이미드(1.8mmol)의 용액에 DIAD(1mmol)를 0℃에서 적가했다. 혼합물을 실온까지 점진적으로 가온하고 하룻밤 교반했다. 용액을 물에 부어서 EtOAc(x3)로 추출했다. 유기층을 합해서 물(x3), 간수(x3)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후, 여과물을 농축했다. 이 물질을 플래시 크로마토그래피(10% EtOAc:헥산)로 정제하여 표제 화합물을 170mg 수득했다.
단계 8. 1-(1-벤질-5-클로로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-아민
Figure 112007036779227-PCT00036
EtOH 10mL에 용해된 단계 7의 생성물(0.4mmol)의 용액에 히드라진(4mmol)을 0℃에서 가했다. 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반했다. 용액을 물에 부어서 EtOAc (x3)로 추출했다. 유기층을 합해서 10% NaOH, 물(x3), 간수(x3)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후, 여과물을 농축했다. 이 물질을 플래시 크로마토그래피(20% EtOAc:헥산)로 정제하여 1-(1-벤질-5-클로로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-아민을 52mg 수득했다.
단계 9.
Figure 112007036779227-PCT00037
무수 DCM 10mL에 용해된 1-(1-벤질-5-클로로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(0.44mmol)의 용액에 0℃에서 알데히드(0.44mmol)와 트리에톡시수소화붕소 나트륨(0.44mmol)을 가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 용액을 10% aq. NaOH에 부어서 EtOAc(x3)로 추출했다. 유기층을 합해서 물(x3), 간수(x3)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후, 여과물을 농축했다. 이 물질을 플래시 크로마토그래피(20% EtOAc:헥산)로 정제하여 표제 화합물을 40mg 수득했다.
단계 10. N-(1-(1-벤질-5-클로로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로필)-N-(3-(1,3-디 옥소이소인돌린-2-일)프로필)벤자미드
Figure 112007036779227-PCT00038
무수 DCM 2mL에 용해된 단계 9의 생성물(0.1mmol)의 용액에 DMAP(0.01mmol), 트리에틸아민(0.4mmol), 및 염화 p-톨루오일(0.4mmol)을 0℃에서 가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반했다. 용액을 물에 부어서 EtOAc(x3)로 추출했다. 유기층을 합해서 물(x3), 간수(x3)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후, 여과물을 농축했다. 이 물질을 플래시 크로마토그래피(10% EtOAc:헥산)로 정제하여 표제 화합물을 50mg 수득했다.
단계 11. N-(3-아미노프로필)-N-[1-(1-벤질-S-클로로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로필]벤자미드
Figure 112007036779227-PCT00039
EtOH 1mL에 용해된 단계 10의 생성물(50mg)의 용액에 히드라진(0.1mL)을 가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반했다. 용액을 물에 부어서 EtOAc(x3)로 추출했다. 유기층을 합해서 10% 수성 NaOH, 물(x3), 간수(x3)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후, 여과물을 농축했다. 이 물질을 예비 HPLC로 정제하여 N-(3-아미노프로필)-N-[1-(1-벤질-5-클로로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로필]벤자미드를 수득했다.
실시예 5
N-(3-아미노프로필)-N-[1-(1-벤질-5- 클로로 -1H-인돌-2-일)-2- 메틸프로필 ]-4-메틸벤자미드 (화합물 46)
실시예 4의 단계 10에서 염화벤조일 대신에 염화 p-톨루오일을 사용하여 실시예 4에 설명된 것과 유사한 과정을 이용하여 표제 화합물을 합성했다.
실시예 6
N-(3-아미노프로필)-N-{1-[5- 클로로 -1-( 페닐술포닐 )-1H-인돌-2-일]-2- 메틸프 로필}-4- 메틸벤자미드 (화합물 47)
실시예 4의 단계 7에서 1-(1-벤질-5-클로로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-올 대신에 1-(5-클로로-1-페닐술포닐인돌)-2-메틸프로판-1-올(실시예 4의 단계 2의 생성물)을 사용하여 실시예 4에 설명된 것과 유사한 과정을 이용하여 표제 화합물을 합성했다.
하기 표의 화합물들이 전술한 실시예 및 방법에 설명된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 또한, 다음 표들은 실험 부문에 설명된 화합물들을 포함한다. 합성에 사용된 출발물질은 당업자가 알고 있는 것들이었으며, 상업적으로 입수가능하거나, 또는 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있었다. 화합물은 ACD/Name Batch 버전 5.04(Advanced Chemistry Development Inc.; 온타리오 토론토; www.acdlabs. com)를 이용하여 명명했다.
Figure 112007036779227-PCT00040
Figure 112007036779227-PCT00041
Figure 112007036779227-PCT00042
Figure 112007036779227-PCT00043
Figure 112007036779227-PCT00044
Figure 112007036779227-PCT00045
Figure 112007036779227-PCT00046
Figure 112007036779227-PCT00047
실시예 7
KSP 활성을 측정하기 위한 분석법
이 실시예는 시험관내 KSP 활성을 측정하기 위한 대표적인 시험관내 분석을 제공한다. 소의 뇌로부터 얻은 정제된 미세관을 Cytoskeleton Inc.(미국 콜로라도 덴버)에서 구입했다. 사람 KSP의 운동 도메인(Eg 5, KNSL1)을 클로닝하고, 발현시킨 후, 95% 이상의 동질성까지 정제했다. Biomol Green을 Affinity Research Pro-ducts Ltd.(영국 데본 엑세터 맷포드 코트)에서 구입했다. 미세관과 KSP 운동 단백질(즉, KSP 운동 도메인)을 35㎍/mL 미세관 및 45nM KSP의 최종 농도로 분석 완충액(20mM 트리스-HCl(pH 7.5), 1mM MgCl2, 10mM DTT 및 0.25mg/mL BSA)으로 희석했다. 다음에, 미세관/KSP 혼합물을 37℃에서 10분간 예비-인큐베이션하여 KSP와 미세관의 결합을 촉진시켰다.
DMSO에 용해된 저해제 또는 시험 화합물 1.25㎕(또는 대조군의 경우 DMSO만)를 함유하는 시험 플레이트(384-웰 플레이트)의 각 웰에 ATP 용액(분석 완충액으로 300μM의 농도로 희석된 ATP) 25㎕와 상기 설명된 미세관/KSP 용액 25㎕를 가했다. 플레이트를 실온에서 1시간 인큐베이션했다. 인큐베이션 후 Biomol Green(무기 인산염의 방출을 검출하는 말라카이트 그린-기재 염료) 65㎕를 각 웰에 가했다. 플레이트를 5 내지 10분간 더 인큐베이션한 다음, Victor II 플레이트 리터를 이용하여 630nm 흡광도를 측정했다. 다음에, 각 저해제 또는 시험 화합물의 IC50을 각 농도에서 630nm 흡광도의 감소를 기초로 하여, 엑셀용 XLFit이나 GraphPad Software Inc.에 의한 프리즘 데이터 분석 소프트웨어를 이용하여 비선형 회귀에 의해 측정했다.
본 발명의 바람직한 화합물은 상기 실시예 7에 설명된 분석 프로토콜에서 약 1mM 미만의 IC50까지 측정되는 생물학적 활성을 나타내며, 바람직한 구체예는 약 25μM 미만의 생물학적 활성을 나타내고, 특히 바람직한 구체예는 약 1000nM 미만의 생물학적 활성을 나타내고, 가장 바람직한 구체예는 약 100nM 미만의 생물학적 활성을 나타낸다.
실시예 8
KSP 저해제로 치료된 종양 셀라인에서 세포 증식의 저해
세포를 96-웰 플레이트의 웰 당 약 500세포의 밀도로 96-웰 플레이트에 평판하고 24시간 성장시킨다. 다음에, 세포를 72시간 동안 여러 농도의 화합물로 치료한다. 다음에, CellTiter Glo 100㎕를 가한다. CellTiter Glo는 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-술포페닐)-2H-테트라졸륨(MTS)(미국특허 제5,185,450호)(참조: Promega 제품 카탈로그 #G3580, CellTiter 96 수성 1 용액 세포 증식 분석 참조)를 사용한 테트라졸륨-기초 분석이다. 다음에, 세포를 30분간 암소에서 인큐베이션한다. Walloc Trilux 플레이트 리더를 이용하여 각 웰에 대한 발광량을 측정하고, 이것을 웰 당 세포 수와 상관시킨다. DMSO(0.5%)만을 받은 웰에 있는 생육성 세포의 수는 0% 저해의 표시로서 사용하고, 세포가 없는 웰은 100% 세포 성장 저해로서 사용한다. 50% 성장 저해(GI50)을 초래하는 화합물 농도는 연속 화합물 노출 72시간째에 지수-전환 용량 값 대 세포 수(대조군에 대한 퍼센트)의 S자형 용량-반응 곡선으로부터 그래프에 기초하여 결정한다.
사용된 셀라인이 하기 열거된다.
세포 증식 분석은 상기 설명된 대로 수행된다.
암 셀라인
* Colo 205 - 결장 암종
RPMI 1640 + 10% FBS + 1% L-글루타민 +1% P/S + 1% NaPyr.
+ Hepes + 4.5g/L 글루코스 + 1% NaBicarb.
* MDA 435 - 유방암 - 고 전이성
EMEM + 10% FBS + 1% P/S + 1% L-글루타민 + 1% NEAA + 1% NaPyr.
+ 1% 비타민
* HCT-15 및 HCT116 - 결장 암종
RPMI 1640 + 10% FBS + 1% L-글루타민 + 1% P/S
약물내성 셀라인
* KB3.1 - 결장 상피 암종; 모 셀라인
Iscove's + 10% FBS + 1% L-글루타민 + 1% P/S
* KBV1 - p-당단백질 관련 다수-약물내성 셀라인
RPMI 1640 + 10% FBS + 1% L-글루타민 + 1% P/S + 0.2ug/ml 빈블라스틴
* KB85 - p-당단백질 관련 다수-약물내성 셀라인
DMEM + 10% FBS + 1% L-글루타민 + 1% P/S + 1Ong/ml 콜치신
본 발명의 바람직한 화합물은 설명된 분석 프로토콜에서 약 1mM 미만의 GI50까지 측정되는 생물학적 활성을 나타내며, 어떤 구체예는 약 25μM 미만의 생물학적 활성을 나타내고, 다른 구체예는 약 1000nM 미만의 생물학적 활성을 나타내고, 또 다른 구체예는 약 100nM 미만의 GI50을 나타낸다.
실시예 9
클론원성 소프트아가 분석 프로토콜
6-웰 플레이트의 웰 당 3x105 세포 밀도로 사람 암세포를 평판한다. 다음날 해당 화합물을 어떤 농도로 각 웰에 가한다. 24시간 및 48시간 인큐베이션한 후, 세포를 수집하고 세척하여 계수한다. 이후 단계들은 Multimek 96 로봇을 이용하여 수행한다. 다음에, 웰 당 500개의 생육성 세포를 세포와 웰 바닥의 부착을 방지하기 위해 PolyHema로 코팅한 96-웰 플레이트에 평판한다. 아가로스(3% 스톡)를 녹이고 따뜻하게 한 배지로 희석하여 0.5%의 최종 농도로 세포에 가한다. 소프트 아가가 고화된 후에, 플레이트를 6일 동안 37℃에서 인큐베이션한다. 알라마르 블루 염료를 세포에 가하고, 플레이트를 6시간 더 인큐베이션한다. Tecan 플레이트 리더에서 광학 밀도 변화를 측정하고, 이것을 소프트 아가에 형성된 콜로니 수와 관련시킨다. 암성 세포는 이 아가에서 성장할 수 있으므로 광학 밀도의 증가를 나타낼 것이다. 감소된 광학 밀도의 판독은 암 세포가 저해된 것을 의미한다. 본 발명의 화합물은 광학 밀도의 감소를 나타낼 것으로 생각된다.

Claims (38)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 프로드러그.
    (화학식 I)
    Figure 112007036779227-PCT00048
    상기 식에서,
    W는 =CH- 또는 =N-이고;
    R1은 아미노아실, 아실아미노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 아릴, 및 히드록시 또는 할로로 선택적 치환된 알킬로 구성되는 군에서 선택되고;
    R2는 수소, 선택적 치환된 알킬, 및 아릴로 구성되는 군에서 선택되고;
    R3은 -X-A이며, 여기서 A는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로환, 및 시클로알킬로 구성되는 군에서 선택되고, 이들 모두는 알킬, 치환 알킬, 아실아미노, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 아실, 카르복실, 카르복실 에스테르, 옥소(치환 아릴 또는 치환 헤테로아릴 상의 치환기로서는 제외한다), 할로, 히드록시, 및 니트로로 구성되는 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개 치환기로 선택적 치환될 수 있고;
    X는 -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, 및 -S(O)2NR-로 구성되는 군에서 선택되며, 여기서 R은 수소 또는 알킬이고, X가 -C(O)-일 때는, A가 또한 아미노, 치환 아미노, 알콕시, 및 치환 알콕시로 구성되는 군에서 선택되고;
    R4는 수소, 히드록시, 아실, 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환으로 구성되는 군에서 선택되거나; 또는
    R1과 R4가, R1에 부착된 탄소 원자 및 R4에 부착된 질소 원자와 함께, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택된 기를 형성하거나; 또는
    R1과 R4가, R1에 부착된 탄소 원자 및 R4에 부착된 질소 원자와 함께, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택된 기를 형성하지 않을 때는, R3과 R4가 그들에 결합된 질소 원자와 함께 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택된 기를 형성하고;
    R5는 -L-A1이며, 여기서 L은, 히드록시, 할로 및 아실아미노로 선택적 치환된, -S(O)r-(r은 1 또는 2이다) 및 C1 내지 C2 직쇄 알킬렌으로 구성되는 군에서 선택되고;
    A1은 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환, 시클로알킬, 및 치환 시클로알킬로 구성되는 군에서 선택되고;
    각 R6은 아실, 아실아미노, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 알콕시, 치환 알콕시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 할로, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환 헤테로아릴옥시, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 히드록시, 니트로, 티올, 알킬티오, 치환 알킬티오, 아릴티오, 치환 아릴티오, 헤테로아릴티오, 및 치환 헤테로아릴티오로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    단, W가 =N-이고, A1이 치환 페닐인 경우에, 상기 치환 페닐은 식 -Q-NR7R8의 오르토 치환기를 포함하지 않으며, 여기서 Q는 결합, C1 내지 C3 알킬, C2 내지 C3 알케닐, C2 내지 C3 알키닐이고, R7 및 R8은 각각 히드록시, 할로, 아미노, 시아노, 니트로, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 시클로알킬, 할로 C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 알콕시, 할로 C1 내지 C8 알콕시로 구성되는 군에서 선택된 1 내지 3개 치환기로 선 택적 치환된 C1 내지 C8 알킬 또는 C1 내지 C8 시클로알킬이거나, 또는 R7과 R8은, 이들이 결합된 질소 원자와 연결되어 선택적 치환된 3- 내지 7-원 헤테로환 또는 선택적 치환된 3- 내지 7-원 헤테로아릴을 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 IA의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
    (화학식 IA)
    Figure 112007036779227-PCT00049
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 p는 상기 정의된 바와 같다.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 IB의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
    (화학식 IB)
    Figure 112007036779227-PCT00050
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 p는 상기 정의된 바와 같다.
  4. 하기 화학식 IC의 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그.
    (화학식 IC)
    Figure 112007036779227-PCT00051
    상기 식에서,
    W는 =CH- 또는 =N-이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R9는 알킬 또는 치환 알킬이고;
    R11은 -X1-A2이며, 여기서 X1은 -C(O)-이고, A2는 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택되고;
    R12는 수소, -알킬렌-아미노, -알킬렌-치환 아미노, -알킬렌-아릴, -알킬렌-치환 아릴, -알킬렌-헤테로아릴, 및 -알킬렌-치환 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택되거나; 또는
    R9와 R12가, R9에 부착된 탄소 원자 및 R12에 부착된 질소 원자와 함께, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택된 기를 형성하거나; 또는
    R9와 R12가, R9에 부착된 탄소 원자 및 R12에 부착된 질소 원자와 함께, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택된 기를 형성하지 않을 때는, R11과 R12가 그들에 결합된 질소 원자와 함께 연결되어 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택된 기를 형성하고;
    R13은 -L1-A3이며, 여기서 L1은 -S(O)r-(r은 1 또는 2이다) 또는 C1 내지 C2 직쇄 알킬렌이고, A3은 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택되고;
    각 R14는 할로, C2 내지 C3 알키닐, C2 내지 C3 알케닐, C1 내지 C3 알콕시, 및 페닐로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되고;
    단, W가 =N-이고, A1이 치환 페닐인 경우에, 상기 치환 페닐은 식 -Q-NR7R8의 오르토 치환기를 포함하지 않으며, 여기서 Q는 결합, C1 내지 C3 알킬, C2 내지 C3 알케닐, C2 내지 C3 알키닐이고, R7 및 R8은 각각 히드록시, 할로, 아미노, 시아노, 니트로, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 시클로알킬, 할로 C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 알콕시, 할로 C1 내지 C8 알콕시로 구성되는 군에서 선택된 1 내지 3개 치환기로 선 택적 치환된 C1 내지 C8 알킬 또는 C1 내지 C8 시클로알킬이거나, 또는 R7과 R8은, 이들이 결합된 질소 원자와 연결되어 선택적 치환된 3- 내지 7-원 헤테로환 또는 선택적 치환된 3- 내지 7-원 헤테로아릴을 형성한다.
  5. 제 1 항에 있어서, R1이 알킬 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R1이 에틸, 이소프로필, t-부틸, 및 페닐로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R2가 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, X가 -C(O)-이고, A가 할로, 알킬, 아실아미노, 니트로, 히드록시로 구성되는 군에서 선택된 치환기로 선택적 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, R3이 (2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)카르보닐; (5-메틸이미다졸-4-일)카르보닐; (디메틸아미노)메틸카르보닐; (나프트-2-일)카르보닐; (피리딘-3-일)카르보닐; (피리딘-4-일)카르보닐; 1,5-디메틸피라졸-3-일카르보닐; 1- 메틸-5-트리플루오로메틸피라졸-4-일카르보닐; 1-메틸-5-클로로피라졸-4-일카르보닐; 2-(2-아미노에틸아미도)-4-메틸벤조일; 2,4-디플루오로벤조일; 2,4-디메틸티아졸-5-일카르보닐; 2,6-디플루오로벤조일; 2-아미노에틸카르보닐; 2-아미노티아졸-4-일카르보닐; 2-클로로벤조일; 2-클로로피리딘-5-일카르보닐; 2-플루오로벤조일; 2-메톡시벤조일; 2-메틸피리딘-5-일카르보닐; 3,4-디클로로벤조일; 3,4-디메틸벤조일; 3-클로로벤조일; 3-플루오로-4-메틸벤조일; 3-히드록시피리딘-4-일카르보닐; 4-아미노피리딘-3-일카르보닐; 4-브로모벤조일; 4-클로로벤조일; 4-클로로피리딘-3-일카르보닐; 4-디메틸아미노벤조일; 4-히드록시벤조일; 4-히드록시피리딘-3-일카르보닐; 4-메톡시벤조일; 4-메틸-2-(아미노에틸카르보닐아미노)벤조일; 4-메틸벤조일; 4-메틸이속사졸-3-일카르보닐; 4-메틸피리딘-3-일카르보닐; 4-모르폴리노-N-일피리딘-3-일카르보닐; 4-니트로벤조일; 4-t-부틸벤조일; 4-트리플루오로메틸벤조일; 4-트리플루오로메틸피리딘-3-일카르보닐; 5-클로로피리딘-3-일카르보닐; 5-메틸피라졸-3-일카르보닐; 6-클로로피리딘-3-일카르보닐; 벤조일; 시클로헥실카르보닐; 푸란-3-일카르보닐; 이속사졸-3-일카르보닐; 페닐술포닐; 피페리딘-4-일카르보닐; 피라진-2-일카르보닐; 피리다진-3-일카르보닐; 피리다진-4-일카르보닐; 테트라히드로푸란-2-일카르보닐; 테트라히드로푸란-3-일카르보닐; 및 티아졸-4-일카르보닐로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, R3이 하기 구조들로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징 으로 하는 화합물.
    Figure 112007036779227-PCT00052
  11. 제 9 항에 있어서, R3이 2-아미노에틸카르보닐; 4-메틸-2-(아미노에틸카르보닐아미노)벤조일; (나프트-2-일)카르보닐; (피리딘-3-일)카르보닐; (피리딘-4-일)카르보닐; 2-(2-아미노에틸아미도)-4-메틸벤조일; 2,4-디플루오로벤조일; 2,6-디플루오로벤조일; 2-플루오로벤조일; 3,4-디메틸벤조일; 3-플루오로-4-메틸벤조일; 4- 브로모벤조일; 4-클로로벤조일; 4-히드록시벤조일; 4-메틸벤조일; 4-니트로벤조일; 및 벤조일로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, R1과 R4가, R1에 부착된 탄소 원자 및 R4에 부착된 질소 원자와 함께 헤테로환 또는 치환 헤테로환 기를 형성한 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서, 치환 헤테로환 기는 3-히드록시-피롤리디닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, R3과 R4가 이들에 부착된 질소 원자와 함께 연결되어 치환 헤테로환 기를 형성한 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서, 헤테로환 기는 2-아미노에틸-5-메틸-8-옥소-7H-퀴나졸린-1-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서, R4는 수소, 알킬 및 치환 알킬로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서, R4는 수소; (아미노메틸카르보닐)아미노에틸; 2,2-디메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필; 2,2-디메틸-3-디메틸아미노프로필; 2-아미노에틸; 2-히드록시에틸-3-아미노프로필; 2-히드록시피리딘-4-일메틸; 2-히드록시피리딘-5-일메틸; 3-(1-시아노유레아)프로필; 3-(벤질아미노)프로필; 3-(시클로부틸아미노)프로필; 3-(시클로헥실메틸아미노)프로필; 3-(디에틸아미노)프로필; 3-(이소프로필아미노)프로필; 3-(페닐카르보닐옥시)프로필; 3-[(3-트리플루오로메틸피리딘-6-일)아미노]프로필; 3-[(5-피리딘-3-일옥시인다졸-3-일)메틸아미노]프로필; 3-[(6-플루오로인다졸-3-일)메틸아미노]프로필; 3-[(아미노메틸-카르보닐)아미노]프로필; 3-[5-시아노피리딘-2-일]프로필; 3-{[5-(피리딘-3-일옥시)인다졸-3-일]메틸아미노]프로필; 3-아미노-3-(아미노카르보닐-메틸)프로필; 3-아미노프로필; 3-히드록시프로필; 3-메틸술포닐아미노프로필; 3-유레아프로필; 4-메틸벤질; 5-메톡시인다졸-3-일메틸; 벤질; 피페리딘-3-일메틸; 피페리딘-4-일; 및 피롤리딘-2-일메틸로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서, R4가 하기 구조들로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112007036779227-PCT00053
  19. 제 16 항에 있어서, R4가 수소; 3-(1-시아노유레아)프로필; 3-(벤질아미노)프로필; 3-(시클로부틸아미노)프로필; 3-(시클로헥실메틸아미노)프로필; 3-(디에틸아미노)프로필; 3-(이소프로필아미노)프로필; 3-아미노프뢸; 3-유레아프로필; 4-메틸벤질; 및 이미다졸-4-일메틸로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서, L이 -SO2- 또는 -CH2-이고, A1이 선택적 치환된 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서, R5가 2,4-디플루오로벤질; 2-메틸벤질; 3-(메틸아미도)벤질; 3,5-디플루오로벤질; 3-클로로벤질; 3-플루오로벤질; 3-히드록시벤질; 3-메틸벤질; 4-클로로벤질; 4-메틸벤질; 벤질; 및 티아졸-4-일메틸로 구성되는 군에서 선 택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서, R5가 3-(메틸아미도)벤질; 3,5-디플루오로벤질; 3-클로로벤질; 3-플루오로벤질; 3-히드록시벤질; 4-클로로벤질; 및 벤질로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서, p가 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 23 항에 있어서, R6이 프로파르길; 브로모; -CF3; 클로로; 에틸; 에티닐; 플루오로; 메톡시; 메틸; 페닐; 및 비닐로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서, R6이 브로모; 클로로; 에틸; 메톡시; 메틸; 프로파르길; 비닐; 플루오로; 및 페닐로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 1 항에 있어서, p가 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 하기 화합물들로 구성되는 군에서 선택된 화합물:
    N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필]- 4-클로로벤자미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤자미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-5-메틸-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤자미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-5-클로로-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤자미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-((1R)-1-[1-(4-클로로벤질)-6-플루오로-1H-벤지미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-4-메틸벤자미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-5-클로로-1H-벤지미다졸-2-일)프로필]-4-메틸벤자미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필]- 4-브로모벤자미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-5-브로모-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤자미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-5-브로모-1H-벤지미다졸-2-일)프로필]벤자미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-5-브로모-1H-벤지미다졸-2-일)프로필]-4-메틸벤자미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-(3-히드록시벤질)-5-메틸-1H-벤지미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-4-메틸벤자미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-(3-플루오로벤질)-5-메틸-1H-벤지미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-4-메틸벤자미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-5-에틸-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤자미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[5-에틸-1-(3-히드록시벤질)-1H-벤지미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-4-메틸벤자미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[5-에틸-1-(3-플루오로벤질)-1H-벤지미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-4-메틸벤자미드;
    N-1-[(1R)-1-(1-벤질-5-브로모-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-N-1-(4-메틸벤질)-베타-알라닌아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-5-비닐-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤자미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-5-메톡시-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤자미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-5-페닐-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤자미드;
    2-(베타-알라닐아미노)-N-[(1R)-1-(1-벤질-5-브로모-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤자미드;
    (3R,5R)-5-[1-(3-히드록시벤질)-5-메틸-1H-벤지미다졸-2-일]-1-(4-메틸벤조일)피롤리딘-3-올;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-5-에티닐-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤자미드;
    2-(2-아미노에틸)-3-[(1R)-1-(1-벤질-5-브로모-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-7-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    N-(3-아미노프로필)-3-플루오로-N-{(1R)-1-[1-(3-플루오로벤질)-5-메틸-1H-벤지미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-4-메틸벤자미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-(3-플루오로벤질)-5-메틸-1H-벤지미다졸-2-일]-2-메틸프로필}벤자미드;
    N-(3-아미노프로필)-2,4-디플루오로-N-{(1R)-1-[1-(3-플루오로벤질)-5-메틸-1H-벤지미다졸-2-일]-2-메틸프로필}벤자미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-(3-플루오로벤질)-5-메틸-1H-벤지미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-3,4-디메틸벤자미드;
    N-((1R)-1-{1-[3-(아세틸아미노)벤질]-5-브로모-1H-벤지미다졸-2-일}-2-메틸프로필)-N-(3-아미노프로필)-4-메틸벤자미드;
    N-(3-아미노프로필)-2,6-디플루오로-N-{(1R)-1-[1-(3-플루오로벤질)-5-메틸-1H-벤지미다졸-2-일]-2-메틸프로필}벤자미드;
    N-(3-아미노프로필)-2-플루오로-N-{(1R)-1-[1-(3-플루오로벤질)-5-메틸-1H-벤지미다졸-2-일]-2-메틸프로필}벤자미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[5-브로모-1-(3-클로로벤질)-1H-벤지미다졸-2-일]-메틸프로필}벤자미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-(3-플루오로벤질)-5-메틸-1H-벤지미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-4-니트로벤자미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-(3-플루오로벤질)-5-메틸-1H-벤지미다졸-2-일]-2-메틸프로필}니코틴아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-(3-플루오로벤질)-5-메틸-1H-벤지미다졸-2-일]-2-메틸프로필}이소니코틴아미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-(3-플루오로벤질)-5-메틸-1H-벤지미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-2-나프타미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-(3-플루오로벤질)-5-메틸-1H-벤지미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}벤자미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-(3-플루오로벤질)-5-메틸-1H-벤지미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-4-히드록시벤자미드;
    N-[3-(벤질아미노)프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-5-클로로-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤자미드;
    N-[(1R)-1-(1-벤질-5-클로로-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-N-{3-[(시클로헥실메틸)아미노]프로필}-4-메틸벤자미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-1H-벤지미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]벤자미드;
    N-[(1R)-1-(1-벤질-5-클로로-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-N-[3-(이소프로필아미노)프로필]-4-메틸벤자미드;
    N-[(1R)-1-(1-벤질-5-클로로-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-N-[3-(디에틸아미노)프로필]-4-메틸벤자미드;
    N-[(1R)-1-(1-벤질-5-클로로-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-N-[3-(시클로부틸아미노)프로필]-4-메틸벤자미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[5-브로모-1-(3,5-디플루오로벤질)-1H-벤지미다졸-2-일]-2-메틸프로필}벤자미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(1-벤질-5-클로로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로필]벤자미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[1-(1-벤질-5-클로로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤자미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-{1-[5-클로로-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-2-일]-2-메틸프로필}-4-메틸벤자미드;
    N-{3-[(아미노카르보닐)(시아노)아미노]프로필}-N-[(1R)-1-(1-벤질-5-클로로-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤자미드;
    N-{3-[(아미노카르보닐)아미노]프로필}-N-[(1R)-1-(1-벤질-5-클로로-1H-벤지미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤자미드;
    N-{(1R)-1-[1-(3-플루오로벤질)-5-메틸-1H-벤지미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-N-(1H-이미다졸-4-일메틸)벤자미드; 및
    이들의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 프로드러그.
  28. 제 1 항의 화합물의 치료적 유효량과 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
  29. 제 28 항에 있어서, 암치료용의 적어도 하나의 추가 제제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  30. 제 29 항에 있어서, 암치료용 추가 제제는 이리노테칸, 토포테칸, 겜시타빈, 이마티니브, 트라스투주맵, 5-플루오로우라실, 류코보린, 카르보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 파클리탁셀, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 안트라시클린, 리툭시맵, 및 트라스투주맵으로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  31. 제 28 항의 조성물의 치료적 유효량을 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물 환자에서 KSP에 의해 적어도 일부분 매개된 장애의 치료 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 장애는 세포 증식 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 32 항에 있어서, 세포 증식 질환은 암인 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 33 항에 있어서, 암은 폐 및 기관지; 전립선; 유방; 췌장; 결장 및 직장; 갑상선; 위; 간 및 간내담관; 신장 및 신우; 방광; 자궁체부; 자궁경부; 난소; 다발 골수종; 식도; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수양 백혈병; 뇌; 구강 및 인두; 후두; 소장; 비-호지킨 림프종; 흑색종; 및 융모 결장샘종으로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 34 항에 있어서, 암치료용의 하나의 추가 제제를 포유동물 환자에게 투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 35 항에 있어서, 암치료용 추가 제제는 이리노테칸, 토포테칸, 겜시타빈, 이마티니브, 트라스투주맵, 5-플루오로우라실, 류코보린, 카르보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 파클리탁셀, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 안트라시클린, 리툭시맵, 및 트라스투주맵으로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 1 항의 화합물의 효과적인 KSP-저해량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물 환자에서 KSP 키네신의 저해 방법.
  38. 암치료용 의약의 제조에서 제 28 항의 조성물의 사용.
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