EA027194B1

EA027194B1 - Сульфамоил-ариламиды и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b

Info

Publication number: EA027194B1
Application number: EA201591586A
Authority: EA
Inventors: Коэн Вандик; Стефан Жюльен Ласт; Пьер Жан-Мари Бернар Рабуассон
Original assignee: Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси
Priority date: 2013-02-28
Filing date: 2014-02-27
Publication date: 2017-06-30
Also published as: JP2016515096A; EP2961732B1; JP6466348B2; MX366123B; AU2014222641B2; MX2015011229A; AU2014222641A1; DK2961732T3; PL2961732T3; CN105189453A; US10941113B2; CA2899706A1; BR112015020242A2; US20190077749A1; CA2899706C; HUE034820T2; SI2961732T1; US20160002155A1; IL240213A0; US10125094B2

Abstract

Ингибиторы репликации HBV формулы (I)в том числе их стереохимические изомерные формы, соли, гидраты и сольваты, где R, R, Rи Rимеют значения, определенные в данном документе. Изобретение также относится к способам получения указанных соединений, содержащим их фармацевтическим композициям, а также к их применению отдельно или в комбинации с другими ингибиторами HBV в терапии инфекции HBV.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

или их стереоизомеру, или их таутомерной форме, где К₁ представляет собой водород;

К₂ представляет собой С₁-С₈-алкил, замещенный одним или несколькими К₅;

К₃ представляет собой водород или метил;

К₄ представляет собой метил;

каждый К₅ независимо выбирают из группы, состоящей из -САП, -СЫ, -ОН, оксогруппы, С_гС4-алкоксигруппы, -С(=О)О-Кб, -С(=О)Ы(КбД, -Ы(КбД, -ЫК9С(=О)-Кб, -ЫК9С(=О)О-Кб и 8О2К9;

каждый К₆ независимо представляет собой водород или С₁-С₃-алкил;

К₉ представляет собой водород или С₁-С₃-алкил, или их фармацевтически приемлемой соли или сольвату.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) для применения в качестве лекарственного препарата, предпочтительно для применения в предупреждении или лечении инфекции, вызываемой НВУ, у млекопитающего.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) и другого ингибитора НВУ.

- 1 027194

Определения

Термин к-Сз-алкил как группа или часть группы относится к углеводородному радикалу формулы С_пН_2п+1, где η представляет собой число от 1 до 3. В случае, если С₁-С₃-алкил присоединен к еще одному радикалу, он относится к формуле С_пН_2п. С₁-С₃-Алкильные группы содержат от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительно 1-2 атома углерода. С₁-С₃-алкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы с 1-3 атомами углерода и, таким образом, включает такие группы, как, например, метил, этил, н-пропил и изопропил.

С₁-С₄-алкил как группа или часть группы означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как группа, определенная для С1-С₃-алкила, и бутил и т.п.

к-Сб-алкил как группа или часть группы означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как группы, определенные для С_1-4алкила, и пентил, гексил, 2-метилбутил и т.п.

С₁-С₈-алкил как группа или часть группы означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 8 атомов углерода, такие как группы, определенные для С₁ -С_б-алкила, и гептил, октил и их разветвленные структурные изомеры.

Термин С₁-С₃-алкилоксигруппа в качестве группы или части группы означает радикал, характеризующийся формулой -ОК°, где К° представляет собой С₁-С₃-алкил. Неограничивающие примеры подходящих С₁-С₃-алкилокси включают метилокси (также метокси), этилокси (также этокси), пропилокси и изопропилокси.

Термины оксо, С(=О) или карбонил относятся к группе, состоящей из атома углерода, присоединенного двойной связью к атому кислорода.

Термин галоген является общим названием фтора, хлора, брома или йода. Предпочтительными галогенами являются фтор и хлор.

Также следует отметить, что положения радикала на каком-либо молекулярном фрагменте, используемом в определениях, могут находиться в любом месте на таком фрагменте при условии, что он будет химически стабильным. К примеру, пиридил включает 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил; пентил включает 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.

Если какая-либо переменная (например, галоген или С_1-4алкил) встречается более одного раза в каком-либо компоненте, то каждое определение является независимым.

При терапевтическом использовании солей соединений формулы (I), присутствующий в них противоион должен быть фармацевтически или физиологически приемлемым. Однако соли, в которых противоион является фармацевтически неприемлемым, также могут находить применение, например, в получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения формулы (I). Все соли, независимо от того являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые или физиологически переносимые формы солей присоединения, которые могут образовывать соединения по настоящему изобретению, можно беспрепятственно получать с помощью соответствующих кислот, таких как, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористо-водородная или бромисто-водородная кислота; серная; гемисерная, азотная; фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, аспарагиновая, додецилсерная, энантовая, капроновая, никотиновая, пропионовая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты.

И наоборот, указанные формы солей присоединения кислоты можно превращать в форму свободного основания путем обработки с помощью соответствующего основания.

Термин соли также включает гидраты и формы присоединения растворителя, которые могут образовывать соединения по настоящему изобретению. Примеры таких форм представляют собой, например, гидраты, алкоголяты и т.п.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут существовать в своих таутомерных формах. Например, таутомерными формами амидных (-С(=О)-НН-) групп являются иминоспирты (-С(ОН)=Ы-). Подразумевается, что таутомерные формы, хотя они явно и не указаны в представленных в настоящем документе структурных формулах, включены в объем настоящего изобретения.

Термин стереохимически изомерные формы соединений по настоящему изобретению, используемый в настоящем документе выше, определяет все возможные соединения, составленные из одних и тех же атомов, связанных с помощью такой же последовательности связей, но имеющие разные пространственные структуры, не являющиеся взаимозаменяемыми, которыми могут обладать соединения по настоящему изобретению. Если не упомянуто или не указано иное, химическое обозначение соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которыми может обладать указанное соединение. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры с основной молекулярной структурой указанного соединения. Подразумевается, что все стереохимически изомерные формы соединений согласно настоящему изобретению как в чистом виде, так и в смеси друг с другом

- 2 027194 включены в объем настоящего изобретения.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных продуктов, упомянутых в настоящем документе, определяются как изомеры, по сути, не содержащие другие энантиомерные или диастереомерные формы одной и той же основной молекулярной структуры указанных соединений или промежуточных продуктов. В частности, термин стереоизомерно чистый относится к соединениям или промежуточным продуктам, характеризующимся стереоизомерным избытком по меньшей мере 80% (т.е. минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) вплоть до стереоизомерного избытка 100% (т.е. 100% одного изомера и отсутствие другого), более конкретно, к соединениям или промежуточным продуктам, характеризующимся стереоизомерным избытком от 90 до 100% включительно, еще более конкретно, характеризующимся стереоизомерным избытком от 94 до 100% включительно, и наиболее конкретно, характеризующимся стереоизомерным избытком от 97 до 100% включительно. Термины энантиомерно чистый и диастереомерно чистый следует понимать подобным образом, но в таком случае в отношении соответственно энантиомерного избытка и диастереомерного избытка смеси, представляющей интерес.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточные продукты в соответствии с настоящим изобретением можно получать путем применения процедур, известных из уровня техники. Например, энантиомеры можно разделять при помощи селективной кристаллизации их диастереомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Их примерами являются винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуилвинная кислота и камфорсульфоновая кислота. В качестве альтернативы энантиомеры можно разделять при помощи хроматографических методик с использованием хиральных неподвижных фаз. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также можно получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифично. Предпочтительно указанное соединение синтезировать стереоспецифическими способами получения, если необходим конкретный стереоизомер. В этих способах преимущественно применяют энантиомерно чистые исходные вещества.

Диастереомерные рацематы формулы (I) можно получать отдельно традиционными способами. Подходящими способами физического разделения, которые можно преимущественно использовать, являются, например, селективная кристаллизация и хроматография, например колоночная хроматография.

Подразумевается, что настоящее изобретение также включает все изотопы атомов, встречающиеся в соединениях по настоящему изобретению. Изотопы включают атомы, имеющие одинаковое атомное число, но разные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают С-13 и С-14.

Подробное описание изобретения

Подразумевается, что во всех случаях в данном контексте термин соединения формулы (I), или соединения по настоящему изобретению, или подобное выражение включает соединения общей формулы (I), соли, стереоизомерные формы и рацемические смеси или любые их подгруппы.

*з (I) или их стереоизомеру или их таутомерной форме, где К₁ представляет собой водород;

К₂ представляет собой С₁-С₈-алкил, замещенный одним или несколькими К₅,

К₃ представляет собой водород или метил;

К₄ представляет собой метил;

каждый К₅ независимо выбирают из группы, состоящей из -С^СН, -СЫ, -ОН, оксогруппы,

С_гС4-алкоксигруппы, -С(=О)О-Кб, -С(=О)Ы(Кб)2, ΥΚΥ, -N^(=0)-^, -N^(=0)0-^ и ЗО2К9; каждый К₆ независимо представляет собой водород или С₁-С₃-алкил;

В одном варианте осуществления предложены соединения формулы (I), где К₁ представляет собой водород;

К₃ представляет собой водород или метил;

К₄ представляет собой метил;

К₅ выбирают из группы, состоящей из -С^СН, -СЫ, -ОН, оксогруппы, С₁-С₄-алкоксигруппы,

-С(=О)О-Кб, -С(=О)Ы(Кб)2, -Ы(Кб)2, -ЫК9С(=О)-Кб, -ЫК9С(=О)О-Кб и ЗО2К7;

К₆ представляет собой водород или С₁-С₃-алкил;

- 3 027194

К₉ представляет собой водород или С_гС₃-алкил, или их фармацевтически приемлемая соль или сольват.

В дополнительном варианте осуществления предложены соединения формулы (I), где Κι представляет собой водород;

К₂ представляет собой С_гС₆-алкил, замещенный одним Κ₅;

Κ₃ представляет собой водород;

Кд представляет собой метил;

К₅ выбирают из группы, состоящей из -С=СН, -СЫ, -ОН, С^Сд-алкоксигруппы, -С(=О)О-Кб, -С(=О)Ы(Кб)2, -Ы(Кб)2, -ЫНС(=О)-Кб и -ЫНС(=О)О-К₆;

К₆ представляет собой водород или С_гС₃-алкил, или их фармацевтически приемлемые соли или сольват.

В другом варианте осуществления предложены соединения формулы (I), где группа С_гС₈-алкила, как определено для К2, представляет собой разветвленный С2-С6-алкил.

В еще одном варианте осуществления по меньшей мере один К₅ представляет собой -ОН.

В подварианте осуществления такие соединения представлены формулой (ГЪ)

где К₇ выбирают из группы, состоящей из -С=СН, -СЫ, -С(=О)О-К₆, -С(=О)Ы(К₆)₂ и С_гС₄-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -С=СН, -СЫ, -ОН, оксогруппы, С1-С₄-алкоксигруппы, -С(=О)О-К₆, -С(=О)Ы(К₆)₂, -Ы(К₆)₂,

-ЫК9С(=О)-Кб, -ЫК9С(=О)О-К6 и 8О2К9;

К₉ представляет собой водород или С₁-С₃-алкил;

каждый К₈ независимо представляет собой водород или С₁-С₂-алкил, необязательно замещенный

ОН.

В подварианте осуществления изобретения предложены соединения согласно формуле (ГЪ), где

К₇ выбирают из группы, состоящей из -С=СН, -СЫ, -С(=О)О-Кб, -С(=О)Ы(К₆)₂ и С₁-С₄-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -С СН, -СЫ, -ОН, С1-Сд-алкоксигруппы, -С(=О)О-К6, -С(=О)Ы(К6)2, -Ы^Д, -ЫНС(=О)-К6 и

-ЫНС(=О)О-К6;

К6 представляет собой водород или С1-С3-алкил;

каждый К₈ независимо представляет собой водород или С₁-С₂-алкил, необязательно замещенный ОН. В одном аспекте один К₈ представляет собой С₁-С₂-алкил, замещенный ОН.

В другом подварианте осуществления изобретения предложены соединения согласно формуле (ГЪ), где К₇ выбирают из группы, состоящей из С₁-С₄-алкила, необязательно замещенного -С=СН, -СЫ, -ОН, С₁-С₄-алкоксигруппой, -С(=О)О-Кб, -С(=О)Ы(К₆)₂, -Ы(К₆)₂, -ЫНС(=О)-Кб и -ЫНС(=О)О-Кб.

Следующие комбинации каких-либо дополнительных или предпочтительных вариантов осуществления также охватываются объемом настоящего изобретения.

Предпочтительными соединениями в соответствии с настоящим изобретением являются соединение или его стереоизомер или таутомерная форма с формулой, выбранной из табл. 1.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически или профилактически эффективное количество соединения формулы (I), как определено в данном документе, и фармацевтически приемлемый носитель. Профилактически эффективное количество в данном контексте представляет собой количество, достаточное для предупреждения инфекции, вызываемой НВУ, у субъектов, подвергающихся риску инфицирования. Терапевтически эффективное количество в данном контексте представляет собой количество, достаточное для стабилизации инфекции, вызываемой НВУ, для ослабления инфекции, вызываемой НВУ, или для устранения инфекции, вызываемой НВУ, у инфицированных субъектов. В следующем дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, как определено в данном документе, который включает в себя тщательное перемешивание фармацевтически приемлемого носителя с терапевтически или профилактически эффективным количеством соединения формулы (I), как определено в данном документе.

Таким образом, соединения в соответствии с настоящим изобретением или любая их подгруппа могут быть составлены в различные фармацевтические формы для целей введения. В качестве подходящих композиций могут быть упомянуты все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме соли присоединения, в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, при этом носитель может иметь самые разнообразные формы в зависимости от формы препарата, требуемой

- 4 027194 для введения. Желательно, чтобы данные фармацевтические композиции были представлены в стандартной лекарственной форме, подходящей, в частности, для введения перорально, ректально, подкожно или путем парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в виде пероральной лекарственной формы можно использовать любую общепринятую фармацевтическую среду, такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря своей простоте введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные пероральные формы единицы дозирования, в случае которых применяются твердые фармацевтические носители. В случае композиций для парентерального применения носитель будет, как правило, по меньшей мере, в значительной степени включать стерильную воду, хотя может включать и другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Например, можно получать растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также могут быть получены суспензии для инъекций, в случае которых могут использоваться подходящие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для преобразования непосредственно перед применением в препараты в жидкой форме. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает средство, повышающее проницаемость, и/или подходящее смачивающее средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Соединения по настоящему изобретению также могут быть введены путем пероральной ингаляции или инсуффляции в форме раствора, суспензии или сухого порошка с использованием любой системы доставки, известной в данной области техники.

Особенно предпочтительным является составление вышеуказанных фармацевтических композиций в стандартной лекарственной форме для простоты введения и равномерности дозирования. Стандартная лекарственная форма, используемая в данном документе, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве однократных доз, при этом каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения необходимого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая делимые таблетки или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, суппозитории, пакетики с порошком, пластинки, растворы или суспензии для инъекций и т.п., а также их отдельные множества.

Соединения формулы (I) являются активными в качестве ингибиторов цикла репликации НВУ, и их можно применять в лечении и профилактике инфекции, вызываемой НВУ, или заболеваний, ассоциированных с НВУ. Последние включают в себя прогрессирующие фиброз, воспаление и некроз печени, ведущие к циррозу, конечной стадии заболевания печени, и гепатоцеллюлярную карциному.

Благодаря их противовирусным свойствам, в частности их свойствам, направленным против НВУ, соединения формулы (I) или любая их подгруппа являются активными в качестве ингибиторов цикла репликации НВУ, и их можно применять, в частности, в лечении теплокровных животных, в частности людей, инфицированных НВУ, и в профилактике инфекций, вызываемых НВУ. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения теплокровного животного, в частности человека, инфицированного НВУ или подвергающиеся риску инфицирования НВУ, при этом указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).

Соединения формулы (I), определенные в настоящем документе, таким образом, могут быть использованы в качестве медицинского препарата, в частности, в качестве медицинского препарата для лечения или предотвращения инфицирования НВУ. Указанное применение в качестве медицинского препарата или способ лечения включают систематическое введение субъектам, инфицированным НВУ, или субъектам, восприимчивым к инфекции, вызываемой НВУ, количества, эффективного для борьбы с состояниями, ассоциированными с инфекцией, вызываемой НВУ, или количества, эффективного для предупреждения инфекции, вызываемой НВУ.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений в соответствии с настоящим изобретением в изготовлении лекарства для лечения или предотвращения инфекции, вызываемой НВУ.

В общем предполагается, что противовирусное эффективное ежесуточное количество должно составлять от примерно 0,01 до примерно 50 мг/кг или от примерно 0,01 до примерно 30 мг/кг массы тела. Может быть целесообразным введение необходимой дозы в виде двух, трех, четырех или нескольких частей дозы с соответствующими интервалами в течение дня. Указанные части дозы могут быть составлены в виде стандартных лекарственных форм, например, содержащих от примерно 1 до примерно 500 мг, или от примерно 1 до примерно 300 мг, или от примерно 1 до примерно 100 мг, или от примерно 2 до примерно 50 мг активного ингредиента на стандартную лекарственную форму.

Настоящее изобретение также относится к комбинациям соединения формулы (I) или любой его подгруппе, как определено в настоящем документе, с другими средствами против НВУ. Термин комбинация может относиться к продукту или набору, содержащему (а) соединение формулы (I), определен- 5 027194 ное выше, и (Ь) по меньшей мере одно другое соединение, способное лечить инфекцию НВУ (в настоящем документе обозначенное средством против НВУ), в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении инфекций, вызываемых НВУ. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) или любой его подгруппы по меньшей мере с одним средством против НВУ. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) или любой его подгруппы по меньшей мере с двумя средствами против НВУ. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) или любой его подгруппы по меньшей мере с тремя средствами против НВУ. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) или любой его подгруппы по меньшей мере с четырьмя средствами против НВУ.

Комбинацию известных ранее средств против НВУ, таких как интерферон-α (!ΡΝ-α), пегилированный интерферон-α, 3ТС, адефовир или их комбинация, и соединения формулы (I) или его любой подгруппы можно применять в качестве медицинского препарата в комбинированной терапии.

Общий синтез.

Заместитель, представленный как К², в этом разделе общего синтеза должен включать в себя любой заместитель или реакционно-способные частицы, которые приемлемы для преобразования в любой заместитель К² в соответствии с настоящим изобретением без излишних затруднений для специалиста в данной области.

Возможный синтез соединения общей формулы (I) описан на схеме 1 и 2.

Хлорангидрид карбоновой кислоты общей формулы II может селективно реагировать с анилином общей формулы III, например, в органическом растворителе, таком как СН₂С1₂, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или ΌΖΡΕΑ (Ν,Ν-диизопропилэтиламин), или в качестве другого примера при добавлении анилина III в нагреваемый с обратным холодильником раствор соединения II в толуоле, в результате чего образуется соединение IV. Оставшаяся функциональная группа хлорангидрида сульфокислоты в соединении IV затем реагирует с амином общей формулы У, в результате чего образуется соединение общей формулы (I). В качестве альтернативы, соединение общей формулы (I) может быть получено, как описано на схеме 2. В данном случае хлорангидрид сульфокислоты УТ реагирует с амином общей формулы У, например, в органическом растворителе, таком как СН₂С1₂, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или ОГРЕЛ, или, в качестве другого примера, в присутствии №₂СХ)₃ в смеси Н₂О/ТГФ. Образовавшееся соединение УП соединяется с анилином общей формулы III в присутствии активирующего реагента, такого как, например, НАТИ, и органического основания, такого как триэтиламин или ΌΣΡΕΑ.

- 6 027194

Путь синтеза соединений общей формулы X описан на схеме 3. Аминоэтаноловое производное VIII, полученное, как описано на схеме 1, для соединений общей формулы (I), преобразуется в азиридиновое производное IX путем обработки диэтилдиазен-1,2-дикарбоксилатом и РР1у в ТГФ. Азиридиновое производное общей формулы IX взаимодействует с нуклеофилом N4, образуя соединение общей формулы X. Примерами таких нуклеофилов (N4) являются, но не ограничиваются ими, аммиак, метиламин и диметиламин. При использовании аммиака образующийся первичный амин может вступать во взаимодействие, например, с ацетилхлоридом или метилхлорформиатом, по примеру того, как это применяется в синтезе соединений 1 и 9. Примерами соединений, синтезированных согласно способу, описанному на схеме 3, являются соединения 2 и 3.

Синтез соединений

Способы ЖХ-МС.

Способ А. Подвижная фаза А: Н₂О (0,1% ТРА); В: ΟΗ₃ϋΝ (0,05% ТРА). Время остановки: 10 мин; время градиентного элюирования (мин) [%А/%В] 0,0 [100/0] - 1 [100/0] - 5 [40/60] - 7,5 [40/60] - 8,0 [100/0]; расход: 0,8 мл/мин; температура колонки: 50°С, УМС-РАСК ΟΏδ-АЦ, 50x2,0 мм, 5 мкм.

Способ В. Подвижная фаза А: Н₂О (0,1% ТРА); В: СΗ₃СN (0,05% ТРА). Время остановки: 10 мин; время градиентного элюирования (мин) [%А/%В] 0,0 [90/10] - 0,8 [90/10] - 4,5 [20/80] - 7,5 [20/80] - 8,0 [90/10]; расход: 0,8 мл/мин; температура колонки: 50°С, УМС-РАСК ΟΏδ-АЦ, 50x2,0 мм, 5 мкм.

Способ С. Подвижная фаза А: Н₂О (0,1% ТРА); В: СΗ₃СN (0,05% ТРА). Время остановки: 10 мин; время градиентного элюирования (мин) [%А/%В] 0,0 [90/10] - 0,8 [90/10] - 4,5 [20/80] - 7,5 [20/80]; 9,5 [90/10], расход: 0,8 мл/мин; температура колонки: 50°С; Адйеп! ТС-С18, 50x2,1 мм, 5 мкм.

Способ Ώ. Подвижная фаза А: Н₂О (0,05% ΝΗ₃.Η₂Ο); В: СН₃СН время остановки: 10 мин; время градиентного элюирования (мин) [%А/%В] 0,0 [100/0] - 1 [100/0] - 5 [40/60] - 7,5 [40/60] - 8 [100/0], расход: 0,8 мл/мин; температура колонки: 40°С, XΒ^^άβе 5ЫеШ-КР18, 50x2,1 мм, 5 мкм.

Способ Е. Подвижная фаза А: Н₂О (0,1% ТРА); В: СΗ₃СN (0,05% ТРА). Время остановки: 10 мин; время перерыва: 0,5 мин; время градиентного элюирования (мин) [%А/%В] 0 [100/0] - 1 [100/0] 5 [40/60] - 7,5 [15/85] - 9,5 [100/0]; расход: 0,8 мл/мин; температура колонки: 50°С, Адйеп! ТС-С18, 50x2,1 мм, 5 мкм.

Способ Р. Измерение в ходе ЖХ проводили с использованием системы Асциту ИРЬС (^а!ег§) с нагревателем колонки (установленным на 55°С). Обращенно-фазовую ИРЬС (сверхэффективную жидкостную хроматографию) осуществляли на колонке С18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм; \\'а1ег5 Асцийу) с гибридным наполнителем из мостикового этилсилоксана/диоксида кремния (а Ъпбуес! еШуППохапе/зШса НуЪпс! ВЕН) при расходе 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (10 мМ ацетат аммония в смеси Н₂О/ацетонитрил 95/5; подвижная фаза В: ацетонитрил) использовали для выполнения условия градиента от 95% А и 5% В до 5% А и 95% В за 1,3 мин и выдержкой в течение 0,3 мин. Использовали объем вводимой пробы 0,5 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.

Способ О. Измерение в ходе ЖХ проводили с использованием Асциту ИРЬС (^а!ег§) с нагревателем колонки (установленным на 55 °С). Обращенно-фазовую ИРЬС (сверхэффективную жидкостную хроматографию) осуществляли на колонке Асцийу ИРЬС Н55 Т3 (1,8 мкм, 2,1x100 мм; А'аЮгз Асцийу) при расходе 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (А: 10 мМ ацетат аммония в смеси Н2О/ацетонитрил 95/5; подвижная фаза В: ацетонитрил) использовали для выполнения условия градиента от 100% А и 0% В до 5% А и 95% В за 2,1 мин и вслед за этим до 0% А и 100% В за 0,9 мин, до 5% А и 95% В за 0,5 мин. Объем вводимой пробы составлял 1 мкл. Напряжение на конусе составляло 30 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.

- 7 027194

Процедура 81. Раствор 3-[(4-фтор-3-метилфенил)карбамоил]бензолсульфонилхлорида (0,50 г,

1,52 ммоль, 1 экв.) в толуоле (10 мл) вводили в колбу, содержащую амин (1,1 экв.). Добавляли ΌΙΡΕΑ (657 мкл, 3,81 ммоль, 2,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Далее к реакционной смеси добавляли 1 М НС1 (5 мл).

Процедура 82. В пробирку загружали 3-[(4-фтор-3-метилфенил)карбамоил]бензолсульфонилхлорид (250 мг, 0,76 ммоль) и добавляли амин (1,1 экв.) и СН₂С1₂ (5 мл). Раствор перемешивали, добавляли ΌΙΡΕΑ (329 мкл, 1,9 ммоль, 2,5 экв.) и реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли НС1 (водн. 1 М/5 мл) и смесь перемешивали в течение еще 5 мин.

Процедура 83. К раствору 3-[(4-фтор-3-метилфенил)карбамоил]бензолсульфонилхлорида (0,50 г, 1,52 ммоль, 1 экв.) и ΌΙΡΕΑ (657 мкл, 3,81 ммоль, 2,5 экв.) в СН₂С1₂ (10 мл) добавляли амин (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Далее к реакционной смеси добавляли 1 М НС1 (5 мл).

Процедура 84. 3-[(4-Фтор-3-метилфенил)карбамоил]бензолсульфонилхлорид (250 мг, 0,76 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (329 мкл, 1,9 ммоль, 2,5 экв.), растворенный в СН₂С1₂ (5 мл), добавляли в пробирку, содержащую амин (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Добавляли 1 М НС1 (5 мл).

Обработка ^1. Получали осадок. Осадок отфильтровывали, промывали диизопропиловым эфиром и сушили в вакуумной печи при 55°С.

Обработка ^2. Органический слой отделяли и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента гептан - ЕЮАс в качестве элюента.

Обработка ^3. Слои разделяли и органический слой загружали в колонку с силикагелем для очистки (с градиентом элюирования: СН₂С1₂-метанол 100:0-97:3).

Обработка ^4. Органический слой отделяли и загружали в колонку с силикагелем. Смесь очищали с использованием градиента элюирования от гептана до ЕЮАс.

В раствор 3-(хлорсульфонил)бензоилхлорида (19,0 г, 79,47 ммоль) в толуоле (300 мл) при 110°С по каплям добавляли 4-фтор-3-метиланилин (9,04 г, 72,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 110°С в течение 1 ч и дали охладиться до 20°С в течение ночи. Осадок фильтровали и перекристаллизовывали из безводного толуола с получением 3-[(4-фтор-3-метилфенил)карбамоил]бензолсульфонилхлорида (20 г). 3-[(4-Фтор-3-метилфенил)карбамоил]бензолсульфонилхлорид (15 г, 45,77 ммоль) по каплям при 0°С добавляли в раствор 2-аминопропан-1-ола (3,437 г, 45,77 ммоль) и триэтиламина (6,946 г) в ТГФ (200 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем обеспечивали нагревание до 20°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили с помощью 1н. НС1 (50 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент элюента: петролейный эфир/этилацетат от 100/1 до 50/50), получая Ы-(4-фтор-3-метилфенил)-3-[(2-гидрокси-1-метилэтил)сульфамоил]бензамид (15,6 г). Диэтилдиазен-1,2-дикарбоксилат (4,91 г, 28,19 ммоль) по каплям добавляли в раствор Ы-(4-фтор-3-метилфенил)3-[(2-гидрокси-1-метилэтил)сульфамоил] бензамида (7,8 г, 21,29 ммоль) и ΡΡΕ₃ (6,14 г, 23,41 ммоль) в ТГФ (500 мл) при -70°С в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем позволили нагреться до 20°С в течение ночи. Реакционную смесь гасили с помощью 1н. НС1 (300 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (4x400 мл) и объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент элюента: петролейный эфир/этилацетат от 100/1 до 60/40), получая Ы-(4-фтор-3-метилфенил)-3-(2-метилазиридин-1ил)сульфонилбензамид (6,5 г). К Ы-(4-фтор-3-метилфенил)-3-(2-метилазиридин-1ил)сульфонилбензамиду (200 мг, 0,574 ммоль) по каплям добавляли ΝΉ₃ (ΝΉ₃ в метаноле, 8 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение ночи. Растворитель удаляли и полученный остаток (170 мг), содержащий 3-[(2-амино-1-метилэтил)сульфамоил]-^(4-фтор-3-метилфенил)бензамид, использовали в таком виде в следующей стадии. 3-[(2-Амино-1-метилэтил)сульфамоил]-^(4-фтор-3метилфенил)бензамид (0,17 г, 0,465 ммоль) и триэтиламин (94 мг) растворяли в безводном СН2С12 (20 мл) и по каплям добавляли метилхлорформиат (0,5 г, 5,29 ммоль) при 0°С. Добавляли 1н. НС1 (10 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором и сушили над Να₂8Ο₄. Растворитель удаляли под вакуумом и полученный остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (элюент: СН₃СN в воде (0,5% МН₃-Н₂О) от 35 до 65%, об./об.). Соответствующие фракции концентрировали под вакуумом и остаточную водную фракцию лиофилизировали досуха, получая соединение 1 (70 мг).

- 8 027194

Способ А: Κΐ (время удерживания): 5,14 мин, масса/заряд: 424,3 (М+Н)+, точная масса: 423,1.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 0,85 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,80-2,99 (м, 2Н), 3,16-3,32 (м, 1Н), 3,44 (с, 3Н), 7,05 (т, 1=5, 8 Гц, 1Н), 7,14 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,51-7,63 (м, 1Н), 7,63-7,71 (м, 1Н), 7,717,83 (м, 2Н), 7,99 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 10,47 (с, 1н).

^(4-Фтор-3-метилфенил)-3-(2-метилазиридин-1-ил)сульфонилбензамид (0,30 г, 0,861 ммоль), метиламин (0,134 г, 4,305 ммоль) и триэтиламин (0,523 г) растворяли в безводном 1,4-диоксане (8 мл). Эту смесь перемешивали при 150°С в автоклаве в атмосфере аргона 30 мин. Летучие компоненты удаляли под вакуумом и полученный остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (элюент: СН₃СЫ в воде (0,075% ТГА) от 15 до 45%, об./об.). Чистые фракции собирали и рН доводили до рН 7 с помощью ОН-анионообменной смолы АтЪегШе ΙΚΑ-900. Смолу отфильтровывали, фильтрат концентрировали под вакуумом и остаточный водный слой лиофилизировали досуха, получая соединение 2 (130 мг).

Способ А: Κΐ: 4,27 мин, масса/заряд: 380,3 (М+Н)+, точная масса: 379,1.

№(4-Фтор-3-метилфенил)-3-(2-метилазиридин-1-ил)сульфонилбензамид (0,35 г, 1,0 ммоль), диметиламин гидрохлорид (0,41 г, 5,025 ммоль) и триэтиламин (0,61 г) растворяли в безводном 1,4-диоксане (8 мл). Смесь перемешивали в автоклаве в атмосфере аргона в течение 30 мин при 150°С. Растворитель удаляли под вакуумом и полученный остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой г (элюент: СНзСЫ в воде (0,075% ТГА) от 20 до 45%, об./об.). Чистые фракции собирали и рН доводили до рН 7 с помощью анионообменной смолы АтЪегШе ΙΚΑ-900 (ОН). Смолу отфильтровывали, фильтрат концентрировали под вакуумом и остаточный водный слой лиофилизировали досуха, получая соединение 3.

Способ Α: Κΐ: 4,40 мин, масса/заряд: 394,3 (М+Н)+, точная масса: 393,2.

Смесь 2-аминопропан-1-ола (229 мг, 3,05 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (1,063 мл, 6,10 ммоль) растворяли в СН₂С1₂ (10 мл). Порциями добавляли 3-[(4-фтор-3-метилфенил)карбамоил]бензолсульфонилхлорид (1 г, 3,051 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь промывали насыщенной лимонной кислотой (10 мл), насыщенным водным №НСО₃ (10 мл), соляным раствором и сушили над №₂8О₄. Растворитель удаляли под вакуумом, а полученный остаток промывали трет-бутилметиловым эфиром (2x5 мл). Твердое вещество суспендировали в воде (10 мл) и ацетонитриле (10 мл) и раствор лиофилизировали досуха, получая соединение 4 (780 мг).

Способ Α: Κΐ: 4,90 мин, масса/заряд: 367,3 (М+Н)+, точная масса: 366,1.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ м.д. 0,90 (д, 1=6,3 Гц, 3Н), 2,26 (д, 1=1,5 Гц, 3Н), 3,07-3,20 (м, 2Н), 3,25-3,32 (м, 1Н), 4,72 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,15 (т, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,54-7,64 (м, 1Н), 7,64-7,72 (м, 2Н), 7,76 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 10,48 (с, 1Н).

Синтез согласно процедуре 84 (время реакции 20 ч вместо 3 ч) с Ό-аланинолом в качестве амина, обработка А4. ДСК (от 30 до 300°С при 10°С/мин): пик: 152°С.

Способ Г: Κΐ: 0,83 мин, масса/заряд: 384,2 (Μ+ΝΉ₄)⁺, точная масса: 366,1.

- 9 027194

Синтез согласно процедуре 84 (время реакции 20 ч вместо 3 ч) с Ь-аланинолом в качестве амина, обработка Ш4. ДСК (от 30 до 300°С при 10°С/мин): пик: 152°С

Способ Р: КС 0,83 мин, масса/заряд: 384,1 (Μ+ΝΗ₄)+, точная масса: 366,1.

В раствор 3-[(4-фтор-3-метилфенил)карбамоил]бензолсульфонилхлорида (0,20 г, 0,60 ммоль) в СН₂С1₂ (2 мл) добавляли ΌΙΡΕΆ (0,16 г, 1,21 ммоль), а затем добавляли 1-метоксипропан-2-амин (0,05 г, 0,60 ммоль). После перемешивания при 15°С в течение 1 ч полученную смесь разбавляли водой (10 мл). Органический слой отделяли, промывали, используя 1н. НС1 (5 мл), водный ΝαΙ 1СО₃ (5 мл) и соляной раствор (5 мл), и сушили над безводным Мд8О₄. Растворитель удаляли под вакуумом, получая соединение 5 (123 мг).

Способ А: К!: 5,38 мин, масса/заряд: 381,3 (М+Н)+, точная масса: 380,1.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 0,89 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 3,04-3,12 (м, 4Н), 3,16 (дд, 1=9,5, 5,8 Гц, 1Н), 3,30-3,37 (м, 1Н), 7,13 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,52-7,62 (м, 1Н), 7,61-7,70 (м, 1Н), 7,73 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н).

К раствору 4-(трет-бутоксикарбониламино)пентановой кислоты (2,17 г, 9,99 ммоль),

Ν-метилметиламина гидрохлорида (0,82 г, 10,00 ммоль), ЕОС (2,33 г, 15,01 ммоль) и НОВ! (0,68 г, 5,00 ммоль) в СН₂С1₂ (30 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (3,88 г, 30,02 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 15°С в течение 2 ч. Полученную смесь разбавляли водой (40 мл), органический слой отделяли, промывали, используя 1н. НС1 (10 мл), водный ΝαΙ 1СО₃ (20 мл) и соляной раствор (20 мл) и сушили над безводным Мд8О₄. Растворитель удаляли под вакуумом, получая трет-бутил №[4-(диметиламино)-1-метил4-оксобутил] карбамат (1,00 г). К раствору трет-бутил №[4-(диметиламино)-1-метил-4оксобутил] карбамата (1,00 г, 4,09 ммоль) в СН₂С1₂ (30 мл) добавляли ТРА (30 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 15°С. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток, содержащий соль ТРА и 4-амино-0№диметилпентанамида, использовали непосредственно в следующей стадии. К раствору соли ТРА и 4-амино-0№диметилпентанамида (0,77 г) и 3-[(4-фтор-3метилфенил)карбамоил]бензолсульфонилхлорида (0,98 г, 2,99 ммоль) в СН₂С1₂ (15 мл) добавляли ΌΙΡΙΆ (1,16 г, 9,00 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 15° в течение 1 ч. Полученную смесь промывали, используя 1н. НС1 (15 мл), водный ΝαΙ 1С(О (15 мл) и соляной раствор (15 мл), и сушили над безводным Мд8О₄. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент элюента: Е!ОАс/петролейный эфир от 0/100 до 100/0). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая соединение 6 (0,62 г).

Способ А: К!: 5,18 мин, масса/заряд: 436,3 (М+Н)+, точная масса: 435,2.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 0,94 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,40-1,59 (м, 2Н), 2,00-2,16 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 2,73 (с, 3Н), 2,78 (с, 3Н), 3,15-3,28 (м, 1Н), 7,15 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,55-7,64 (м, 1Н), 7,65-7,84 (м, 3Н), 7,99 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 10,49 (с, 1Н).

К раствору 4-(трет-бутоксикарбониламино)пентановой кислоты (1,08 г, 4,97 ммоль), метиламина гидрохлорида (0,68 г, 10,00 ммоль), НОС (1,16 г, 7,47 ммоль) и НОВ! (0,34 г, 2,50 ммоль) в СН₂С1₂ (20 мл) добавляли О1РЕА (1,94 г, 15,01 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 15°С в течение 2 ч и разбавляли водой (40 мл). Органический слой отделяли, промывали, используя 1н. НС1 (10 мл), водный ΝαΙ 1С(О (20 мл) и соляной раствор (20 мл), и сушили над безводным Мд8О₄. Растворитель удаляли под

- 10 027194 вакуумом, получая трет-бутил К-[1-метил-4-(метиламино)-4-оксобутил]карбамат (1,00 г). К раствору трет-бутил К-[1-метил-4-(метиламино)-4-оксобутил]карбамата (0,50 г, 2,17 ммоль) в СН₂С1₂ (20 мл) добавляли ТРА (20 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 15°С. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток использовали непосредственно в следующей стадии. К раствору полученного выше остатка и 3-[(4-фтор-3-метилфенил)карбамоил]бензолсульфонилхлорида (0,718 г, 2,71 ммоль) в СН₂С1₂ (12 мл) добавляли 1)1РЕА (0,84 г, 6,51 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 15°С в течение 1 ч и затем промывали, используя 1н. НС1 (15 мл), водный КаНСО₃ (15 мл), соляной раствор (15 мл), и сушили над безводным Мд8О₄. После удаления растворителя под вакуумом полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент элюента: ЕЮАе/петролейный эфир от 0/100 до 100/0). Фракции продукта собирали и растворитель удаляли под вакуумом, получая соединение 7 (0,33 г).

Способ А: Κΐ: 4,98 мин, масса/заряд: 422,3 (М+Н)+, точная масса: 421,2.

К раствору метил 4-аминопентаноата (0,17 г, 1,00 ммоль) и 3-[(4-фтор-3метилфенил)карбамоил]бензолсульфонилхлорида (0,33 г, 1,00 ммоль) в СН₂С1₂ (8 мл) добавляли 1)1РЕА (0,26 г, 2,02 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 15°С в течение 1 ч. Полученную смесь промывали, используя 1н. НС1 (5 мл), водный КаНСО₃ (5 мл), соляной раствор (5 мл), сушили над безводным Мд8О₄ и под вакуумом удаляли летучие компоненты. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент элюента: ЕЮАе/петролейный эфир от 0/100 до 58/42). Фракции продукта собирали и растворитель удаляли под вакуумом, получая соединение 8 (0,18 г).

Способ В: Κΐ: 4,24 мин, масса/заряд: 423,3 (М+Н)+, точная масса: 422,1.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 0,88 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,46-1,66 (м, 2Н), 2,12-2,34 (м, 5Н), 3,143,29 (м, 1Н), 3,53 (с, 3Н), 7,15 (т, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,56-7,64 (м, 1Н), 7,66-7,72 (м, 1Н), 7,72-7,82 (м, 2Н), 7,99 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,36 (т, 1=1,5 Гц, 1Н), 10,48 (с, 1Н).

И-(4-Фтор-3-метилфенил)-3-(2-метилазиридин-1-ил)сульфонилбензамид (3 г, 19,1 ммоль) растворяли в КН₃/МеОН (4 мл). Смесь перемешивали в течение 8 ч при 0°С. Растворитель удаляли под вакуумом и полученный остаток, содержащий 3-[(2-амино-1-метилэтил)сульфамоил]-Л-(4-фтор-3метилфенил)бензамид использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. 3-[(2-Амино-1метилэтил)сульфамоил]-К-(4-фтор-3-метилфенил)бензамид (200 мг, 0,491 ммоль) и ацетилхлорид (77,3 мг, 0,985 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл). По каплям добавляли 1)1РЕА (212 мг, 1,64 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 8 ч при 25°С. Смесь промывали насыщенной лимонной кислотой (10 мл), насыщенным водным КаНСО₃ (10 мл) и соляным раствором и сушили над Ка₂8О₄. Растворитель удаляли под вакуумом и полученный неочищенный продукт очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: Еипа 150*30 мм* 5 мкм, подвижная фаза: СН₃СК в воде (0,5% КН₄НСО₃) от 36 до 66%). Чистые фракции собирали и под вакуумом удаляли летучие компоненты, получая соединение 9 (200 мг). Способ А: Κΐ (время удерживания): 4,92 мин, масса/заряд: 408,3 (М+Н)+, точная масса: 407,1.

3-[(4-фтор-3-метилфенил)карбамоил]бензолсульфонилхлорид (400 мг, 1,22 ммоль) и 3-аминобутанонитрил (102 мг, 1,22 ммоль) растворяли в СН₂С1₂ (4 мл). По каплям добавляли 1)1РЕА при 0°С. Смесь перемешивали в течение 8 ч при 25°С и затем промывали насыщенной лимонной кислотой (10 мл), насыщенным водным КаНСО₃ (10 мл) и соляным раствором. После высушивания над Ка₂8О₄растворитель удаляли под вакуумом и полученный неочищенный продукт очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: Еипа 150x30 ммх5 мкм, подвижная фаза: СН₃СК в воде (0,5% КН₄НСО₃) от 38 до 68%). Соответствующую фракцию концентрировали под вакуу- 11 027194 мом и остаточный водный слой лиофилизировали досуха, получая соединение 10 (300 мг).

Способ А: К1: 5,22 мин, масса/заряд: 376,3 (М+Н)+, точная масса: 375,1.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ίί..) δ м.д. 0,98 (д, .16.8 Гц, 3Н) 2,26 (д, 1=1,3 Гц, 3Н) 2,62 (дд, 1=16,8,

5,8 Гц, 1Н) 2,71 (дд, 1=16,6, 5,3 Гц, 1Н) 3,45-3,55 (м, 1Н) 7,16 (т, 1=9,3 Гц, 1Н) 7,56-7,62 (м, 1Н) 7,68 (дд,

1=6,8, 2,3 Гц, 1Н) 7,78 (т, 1=8,0 Гц, 1Н) 8,00-8,07 (м, 1Н) 8,16-8,28 (м, 2Н) 8,38 (т, 1=1,5 Гц, 1Н) 10,49 (с,

1Н).

Рацемическую смесь 10 разделяли на энантиомеры 10а (Способ Ρ: К1: 0,90 мин, масса/заряд: 376,2 (М+Н)+, точная масса: 375,1) и 10Ь (Способ Ρ: К1: 0,90 мин, масса/заряд: 376,1 (М+Н)+, точная масса: 375,1) с помощью препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (8РС) (неподвижная фаза: СЫга1рак О1асе1 ΑΌ 30x250 мм), подвижная фаза: СО₂, МеОН с 0,4% ϊΡγΝΉ₂). 8РС; колонка: ΑΌ-Н (О1аее1) 250x4,6 мм; расход: 5 мл/мин; подвижная фаза: 35% МеОН (содержащий 0,2% ΐΡΐ'ΝΙ 1₂) с выдержкой 4,00 мин, до 50% за 1 мин и выдержкой 2,00 мин при 50%; температура: 40°С. К1: 10а (1,7 мин), 10Ь (2,3 мин).

Альтернативный синтез соединения 10а:

Соединение 4а (1 г, 2,73 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл) и добавляли диизопропилэтиламин (941 мкл, 5,46 ммоль). Смесь охлаждали на ледяной бане и перемешивали в течение 20 мин. Затем медленно за 30 мин по каплям прибавляли метансульфонилхлорид (317 мкл, 4,09 ммоль) в дихлорметане (25 мл). Продолжали охлаждать еще 30 мин. Смесь гасили водой (75 мл), слои отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x75 мл). Объединенные органические фракции промывали, используя НСЬ (1 М, 75 мл) и №11СО₃ (насыщ., 10 мл). Объединенные органические фракции сушили на №₂8О₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента элюирования гептан ЕЮАс (от 100:0 до 0:100), получая [(2К)-2-[[3-[(4-фтор-3-метилфенил)карбамоил]фенил]сульфониламино]пропил] метансульфонат (916 мг) в виде белого порошка. Цианид натрия (33,1 мг, 67 ммоль) суспендировали в ДМСО (5 мл) и нагревали до 40°С. По каплям добавляли раствор [(2К)-2-[[3-[(4-фтор-3-метилфенил)карбамоил]фенил]сульфониламино]пропил] метансульфоната (100 мг, 0,22 ммоль) в ДМСО (5 мл). Через 1 ч раствор охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли воду (12 мл). Полученную смесь экстрагировали, используя диэтиловый эфир (2x15 мл). Объединенные экстракты высушивали на Мд8О₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента элюирования гептан ЕЮАс (100:0-0:100). Объединенные фракции концентрировали под вакуумом и сушили в вакуумной печи при 55°С в течение 24 ч, получая соединение 10а в виде белого порошка (21,4 мг).

Синтез 3-[(4-фтор-3-метилфенил)карбамоил]бензолсульфонилхлорида.

3-(Хлорсульфонил)бензоилхлорид (32,4 мг, 135,6 ммоль) растворяли в безводном толуоле (250 мл) в литровой колбе с несколькими горлышками. Смесь перемешивали, используя верхнеприводную мешалку (240 об/мин) и осторожно доводили до кипения с обратным холодильником в токе азота. По каплям добавляли 4-фтор-3-метиланилин (15,4 г, 123,3 ммоль), растворенный в безводном толуоле (100 мл), используя шприцевой насос при расходе 2 мл/мин. После завершения добавления реакционную смесь нагревали еще 30 мин и затем медленно охлаждали до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи со скоростью 60 об/мин реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли диизопропиловый эфир (100 мл). Осадок отфильтровывали, растирали с диизопропиловым эфиром и сушили в вакуумной печи, получая твердое вещество (30,9 г). Твердое вещество перекристаллизовывали из толуола (200 мл), получая 3-[(4-фтор-3-метилфенил)карбамоил]бензолсульфонилхлорид (22,9 г).

Синтез согласно процедуре 81, с (8)-(+)-2-амино-3-метил-1-бутанолом в качестве амина, обработка ^1.

Способ О: К1: 1,66 мин, масса/заряд: 395,0 (М+Н)+, точная масса: 394,1.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) м.д. 0,73 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,76 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,77-1,91 (м, 1Н), 2,25 (д, 1=1,8 Гц, 3Н), 2,93-3,06 (м, 1Н), 3,10-3,26 (м, 2Н), 4,49 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,14 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,56-7,63 (м, 1Н), 7,68 (дд, 1=7,3, 2,4 Гц, 1Н), 7,73 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,97-8,03 (м, 1Н), 8,13-8,20 (м, 1Н), 8,37 (т, 1=1,7 Гц, 1Н), 10,44 (с, 1Н).

- 12 027194

Синтез согласно процедуре 81 с (8)-(+)-2-амино-1-пентанолом в качестве амина, обработка №1.

Способ Ρ: К1: 0,94 мин, масса/заряд: 412,2 (Μ+ΝΗ₄)+, точная масса: 394,1.

Синтез согласно процедуре 81 с 3-амино-3-метилпропан-1-олом в качестве амина, обработка №2. Способ Ρ: К1: 0,85 мин, масса/заряд: 381,1 (М+Н)+, точная масса: 380,1.

Синтез согласно процедуре 81 с 2-амино-2-метил-1-пропанолом в качестве амина, обработка №1.

Способ Ρ: К1: 0,88 мин, масса/заряд: 398,1 (Μ+ΝΗ₄)+, точная масса: 380,1.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,03 (с, 6Н), 2,25 (д, 1=1,8 Гц, 3Н), 3,21 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 4,77 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,14 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,56-7,63 (м, 1Н), 7,68 (дд, 1=7,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,73 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,00-8,06 (м, 1Н), 8,16 (дт, 1=7,8, 1,3 Гц, 1Η), 8,39 (т, 1=1,7 Гц, 1Η), 10,44 (с, 1Н).

Синтез согласно процедуре 82 с 3-амино-3-метил-1-бутанолом в качестве амина, обработка №3.

Способ Ρ: К1: 0,90 мин, масса/заряд: 412,2 (Μ+ΝΗ₄)+, точная масса: 394,1.

¹Η ЯМР (400 МГц, Хлороформ-б) δ м.д. 1,28 (с, 6Н), 1,75 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 2,07 (т, 1=4,5 Гц, 1Н),

2,30 (д, 1=1,8 Гц, 3Н), 3,85 (тд,, 1=5,8, 4,5 Гц, 2Н), 6,10 (с, 1Н), 7,01 (т, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,37-7,44 (м, 1Н),

7,53 (дд, 1=6,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,61 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,99-8,12 (м, 2Н), 8,15 (с, 1Н), 8,37 (т, 1=1,7 Гц, 1Н).

Синтез согласно процедуре 84 с 3-амино-3-метил-1-бутанолом в качестве амина, обработка №4. Способ Ρ: К1: 1,01 мин, масса/заряд: 392,3 (Μ+ΝΗ₄)+, точная масса: 374,1.

Синтез согласно процедуре 82 с 4-амино-№^-диметилбутанамида гидрохлоридом в качестве амина, обработка №3.

Способ Ρ: К1: 0,87 мин, масса/заряд: 422,2 (М+Н)+, точная масса: 421,2.

¹Η ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 1,74-1,82 (м, 2Н), 2,29 (д, 1=2,0 Гц, 3Н), 2,31-2,37 (м, 2Н), 2,85 (с, 3Н), 2,94 (с, 3Н), 3,04-3,10 (м, 2Н), 5,70 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 6,99 (т, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,43-7,50 (м, 1Н), 7,58 (дд, 1=6,7, 2,5 Гц, 1Н), 7,63 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,02 (ддд,, 1=7,8, 1,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,17 (ддд,, 1=7,9, 1,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,37 (т, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,80 (уш.с, 1Н).

- 13 027194

Синтез согласно процедуре 84 (продолжительность реакции: 20 ч вместо 3 ч) с гидрохлоридом

1,1-диметилэтилового эфира К-[(2К)-2-аминопропил]карбаминовой кислоты в качестве амина, обработка

Способ Ρ: Κι: 1,06 мин, масса/заряд: 466,2 (М+Н)+, точная масса: 465,2.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 0,86 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,34 (с, 9Н), 2,26 (д, 1=1,8 Гц, 3Н), 2,713,02 (м, 2Н), 3,17-3,33 (м, 1Н), 6,30-6,93 (м, 1Н), 7,14 (т, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,57-7,65 (м, 1Н), 7,66-7,74 (м, 2Н),

7,76 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,98-8,08 (м, 1Н), 8,16-8,27 (м, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н).

Соединение 19

Синтез согласно процедуре 84 (продолжительность реакции: 20 ч вместо 3 ч) с гидрохлоридом 1,1-диметилэтилового эфира К-[(28)-2-аминопропил]карбаминовой кислоты в качестве амина, обработка Ш.

Способ Ρ: Κι: 1,06 мин, масса/заряд: 466,2 (М+Н)+, точная масса: 465,2

Соединение 18 (203 мг) растворяли в дихлорметане (5 мл), а затем добавляли НС1 (6 М в ΐΡτΘΗ) (726 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло растворяли в дихлорметане (5 мл). Добавляли диизопропилэтиламин (309 мкл, 1,79 ммоль), а затем - метилхлорформиат (52 мкл, 0,67 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем непосредственно впрыскивали на подушку из диоксида кремния и очищали, используя флэш-хроматографию (градиентное элюирование: ЕЮАе-гептан 0:100-100:0). Фракции концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток сушили под вакуумом при 55°С в течение 20 ч, получая соединение 1 а в виде белого порошка.

Способ Ρ: Κι: 0,89 мин, масса/заряд: 441,3 (Μ+ΝΗ₄)+, точная масса: 423,1.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 0,84-0,89 (м, 3Н), 2,25 (д, 1=1,8 Гц, 3Н), 2,78-2,99 (м, 2Н), 3,193,29 (м, 1Н), 3,44 (с, 3Н), 7,02 (т, 1=5, 8 Гц, 1Н), 7,14 (т, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,55-7,63 (м, 1Н), 7,68 (дд, 1=6,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,71-7,82 (м, 2Н), 7,92-8,08 (м, 1Н), 8,15-8,23 (м, 1Н), 8,36 (т, 1=1,7 Гц, 1Н), 10,45 (с, 1Н).

Соединение 1Ь получали способом, сходным со способом, описанным для 1а, начиная с соединения 19 вместо соединения 18.

Способ Ρ: Κι: 0,89 мин, масса/заряд: 424,1 (М+Н)+, точная масса: 423,1.

Диизопропилэтиламин (92 мкл, 0,54 ммоль) добавляли к раствору соединения 2 (52 мг) в дихлорметане (5 мл), а затем добавляли метилхлорформиат (15,5 мкл, 0,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Обработка Ш4.

Способ Ρ: Κι: 0,95 мин, масса/заряд: 455,1 (Μ+ΝΗ₄)+, точная масса: 437,1.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 0,76-1,05 (м, 3Н), 2,17-2,31 (м, 3Н), 2,61-2,79 (м, 3Н), 2,95-3,21 (м, 2Н), 3,40-3,55 (м, 4Н), 7,14 (т, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,56-7,64 (м, 1Н), 7,68 (дд, 1=6,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,71-7,91 (м, 2Н), 7,93-8,01 (м, 1Н), 8,14-8,24 (м, 1Н), 8,34 (т, 1=1,5 Гц, 1Н), 10,45 (с, 1Н).

- 14 027194

Синтез согласно процедуре 84 с 6-амино-2-метил-2-гептанолом в качестве амина, обработка ^4.

Способ Р: К4: 0,99 мин, масса/заряд: 454,2 (М+NН₄)⁺, точная масса: 436,2.

Рацемическое соединение 21 разделяли на энантиомеры 21а и 21Ь с помощью препаративной 8РС (неподвижная фаза: СЫга1рак О1асе1 ΑΌ 30x250 мм), подвижная фаза: СО₂, МеОН с 0,4% ιΡγΝΙ 1₂), 8РС: колонка: ΑΌ-Н 250x4,6 мм, расход: 5 мл/мин, подвижная фаза: 25% ЕЮН (содержащий 0,2% ϊΡγΝΗ₂) с выдержкой 4 мин, до 50% за 1 мин и выдержкой 2 мин при 50%; температура: 40°С К4: 21а (1,9 мин; (Способ О: К4: 1,76 мин, масса/заряд: 437,1 (М+Н)+, точная масса: 436,2)); 21Ь (2,6 мин; (Способ О: К4:

1,76 мин, масса/заряд: 437,0 (М+Н)+, точная масса: 436.2)).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 0,90 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,97 (с, 6Н), 1,04-1,31 (м, 6Н), 2,25 (д, 1=1,8 Гц, 3Н), 3,13-3,24 (м, 1Н), 3,98 (с, 1Н), 7,14 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,55-7,63 (м, 1Н), 7,63-7,69 (м, 2Н), 7,75 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,96-8,03 (м, 1Н), 8,19 (дт, 1=7,9, 1,2 Гц, 1Н), 8,37 (т, 1=1,7 Гц, 1Н), 10,45 (с, 1Н).

Синтез согласно процедуре 84 с (2К)-2-аминопропанамидом в качестве амина, обработка ^1.

Способ Р: К4: 0,77 мин, масса/заряд: 397,2 (Μ+ΝΗ₄)+, точная масса: 379,1.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 1,08 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 2,25 (д, 1=1,8 Гц, 3Н), 3,75 (кв., 1=7,0 Гц, 1Н), 6,97 (уш.с, 1Н), 7,14 (т, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,26 (уш.с, 1Н), 7,55-7,64 (м, 1Н), 7,68 (дд, 1=7,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,73 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,96-8,01 (м, 1Н), 8,05 (уш.с, 1Н), 8,17 (дт, 1=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 8,36 (т, 1=1,7 Гц, 1Н), 10,42 (с, 1Н).

Синтез согласно процедуре 84 с (28)-2-аминопропанамидом в качестве амина, обработка ^1. Способ Р: К4: 0,78 мин, масса/заряд: 397,1 (Μ+ΝΗ₄)+, точная масса: 379,1.

Синтез согласно процедуре 84 с 4-метокси-2-бутанамином в качестве амина, обработка Ш4.

Способ Р: К4: 0,98 мин, масса/заряд: 412,2 (Μ+ΝΗ₄)+, точная масса: 394,1.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 0,92 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,43-1,61 (м, 2Н), 2,25 (д, 1=1,8 Гц, 3Н), 3,05 (с, 3Н), 3,10-3,24 (м, 2Н), 3,24-3,31 (м, 1Н), 7,14 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,54-7,64 (м, 1Н), 7,64-7,73 (м, 2Н),

7,76 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,96-8,03 (м, 1Н), 8,20 (дт, 1=7,9, 1,3 Гц, 1Н), 8,36 (т, 1=1,7 Гц, 1Н), 10,47 (с, 1Н).

Синтез согласно процедуре 84 с 3-амино-2-метил-1-бутанолом в качестве амина, обработка ^4.

Способ Р: К4: 0,89 мин, масса/заряд: 412,2 (Μ+ΝΗ₄)+, точная масса: 394,1.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 0,68-0,87 (м, 6Н), 1,54-1,68 (м, 1Н), 2,25 (д, 1=1,8 Гц, 3Н), 3,093,30 (м, 2Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 4,26-4,55 (м, 1Н), 7,14 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,44-7,65 (м, 1Н), 7,56-7,63 (м, 1Н), 7,68 (дд, 1=7,2, 2,5 Гц, 1Н), 7,75 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,97-8,04 (м, 1Н), 8,19 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,36 (т, 1=1,5 Гц, 1Н), 10,46 (уш.с, 1Н).

- 15 027194

Синтез согласно процедуре 84 с 2-амино-2-метил-1-бутанолом в качестве амина, обработка ^4.

Способ Ρ: Κΐ: 0,92 мин, масса/заряд: 412,2 (Μ+ΝΗ₄)+, точная масса: 394,1.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-0₆) δ м.д. 0,71 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 0,98 (с, 3Н), 1,47 (кв., 1=7,3 Гц, 2Н), 2,25 (д, 1=1,5 Гц, 3Н), 3,19-3,27 (м, 2Н), 4,66 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,14 (т, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,55-7,62 (м, 1Н), 7,68 (дд, 1=7,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,72 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,00-8,06 (м, 1Н), 8,12-8,18 (м, 1Н), 8,38 (т, 1=1,7 Гц, 1Н), 10,44 (с, 1Н).

Синтез согласно процедуре 84 с 3-амино-4-метокси-3-метил-1-бутанолом в качестве амина, обработка ^4.

Способ Ρ: Κΐ: 0,89 мин, масса/заряд: 425,2 (М+Н)+, точная масса: 424,2.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 1,07 (с, 3Н), 1,58-1,79 (м, 2Н), 2,25 (д, 1=1,5 Гц, 3Н), 2,99 (с, 3Н), 3,12-3,19 (м, 2Н), 3,40-3,49 (м, 2Н), 4,42 (т, 1=4,6 Гц, 1Н), 7,14 (т, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,53-7,63 (м, 2Н), 7,68 (дд, 1=7,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,72 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,99-8,05 (м, 1Н), 8,13-8,19 (м, 1Н), 8,38 (т, 1=1,7 Гц, 1Н), 10,44 (с, 1Н).

Синтез согласно процедуре 84 с 4-метокси-4-метил-2-пентанамином в качестве амина, обработка Ш.

Способ Ρ: Κΐ: 1,09 мин, масса/заряд: 423,2 (М+Н)+, точная масса: 422,2.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 0,93 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 0,96 (с, 3Н), 1,01 (с, 3Н), 1,44-1,58 (м, 2Н), 2,25 (д, 1=1,8 Гц, 3Н), 2,98 (с, 3Н), 3,32-3,41 (м, 1Н), 7,14 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,53-7,64 (м, 2Н), 7,68 (дд, 1=7,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,76 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,97-8,03 (м, 1Н), 8,20 (дт, 1=7,9, 1,3 Гц, 1Н), 8,34-8,39 (м, 1Н), 10,47 (с, 1Н).

Синтез согласно процедуре 84 с 4-аминопентан-2-она гидрохлоридом в качестве амина, обработка Ш.

Способ Ρ: Κΐ: 0,92 мин, масса/заряд: 410,2 (Μ+ΝΗ₄)+, точная масса: 392,1.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д,) δ м.д. 0,89 (д, 1=6, 6 Гц, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 2,25 (д, 1=1,8 Гц, 3Н), 2,52 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 3,53-3,66 (м, 1Н), 7,14 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,55-7,65 (м, 1Н), 7,68 (дд, 1=7,2, 2,3 Гц, 1Н),

7,76 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 7,95-8,01 (м, 1Н), 8,20 (дт, 1=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 8,35 (т, 1=1,7 Гц, 1Н), 10,46 (с, 1Н).

Синтез согласно процедуре 84 с 3-амино-2-метил-2-бутанолом в качестве амина, обработка ^4. Способ Ρ: Κΐ: 0,90 мин, масса/заряд: 412,2 (Μ+ΝΗ₄)+, точная масса: 394,1.

- 16 027194 ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 0,76 (д, 1=6, 6 Гц, 3Н), 0,99 (с, 3Н), 1,06 (с, 3Н), 2,26 (д, 1=1,8 Гц,

3Н), 3,00-3,12 (м, 1Н), 4,29 (с, 1Н), 7,14 (т, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,45 (уш.с, 1Н), 7,56-7,65 (м, 1Н), 7,69 (дд, 1=7,2,

2,3 Гц, 1Н), 7,76 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,99-8,07 (м, 1Н), 8,19 (дт, 1=7,9, 1,2 Гц, 1Н), 8,39 (т, 1=1,7 Гц, 1Н),

10,47 (с, 1Н).

Синтез согласно процедуре 84 с 2-амино-3-метокси-2-метил-1-пропанолом в качестве амина, обработка Ш4. Способ Г: К1: 0,89 мин, масса/заряд: 428,1 (Μ+ΝΙ1₄)', точная масса: 410,1.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 1,02 (с, 3Н), 2,25 (д, 1=1,8 Гц, 3Н), 3,01 (с, 3Н), 3,10-3,24 (м, 2Н), 3,24-3,30 (м, 1Н), 3,33-3,39 (м, 1Н), 4,73 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,14 (т, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,54-7,63 (м, 1Н), 7,64-7,69 (м, 1Н), 7,72 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,02-8,07 (м, 1Н), 8,15 (дт, 1=8,1, 1,2 Гц, 1Н), 8,39 (т, 1=1,7 Гц, 1Н), 10,43 (с, 1Н)

Синтез согласно процедуре 84 с 2-аминоэтилметилсульфоната гидрохлоридом в качестве амина, обработка Ш4.

Способ Г: К1: 0,83 мин, масса/заряд: 415,3 (М+Н)+, точная масса: 414,1.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 2,25 (д, 1=1,8 Гц, 3Н), 3,01 (с, 3Н), 3,15-3,22 (м, 2Н), 3,24-3,29 (м, 2Н), 7,14 (т, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,55-7,64 (м, 1Н), 7,67 (дд, 1=7,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,79 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,998,04 (м, 1Н), 8,09 (уш.с, 1Н), 8,23 (дт, 1=8,1, 1,2 Гц, 1Н), 8,36 (т, 1=1,7 Гц, 1Н), 10,48 (с, 1Н)

Синтез согласно процедуре 84 с 3-аминобутан-2-олом в качестве амина, обработка Ш4.

Способ Г: К1: 0,86 мин, масса/заряд: 398,2 (Μ+ΝΙ1₄)', точная масса: 380,1.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 0,77-0,86 (м, 3Н), 0,90-0,99 (м, 3Н), 2,25 (д, 1=1,8 Гц, 3Н), 2,963,20 (м, 1Н), 3,37-3,61 (м, 1Н), 4,54-4,65 (м, 1Н), 7,14 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,50-7,64 (м, 2Н), 7,68 (дд, 1=7,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,72-7,79 (м, 1Н), 7,99-8,06 (м, 1Н), 8,19 (дт, 1=7,9, 1,2 Гц, 1Н), 8,35-8,41 (м, 1Н), 10,46 (уш.с, 1Н).

Синтез согласно процедуре 84 с 1-метокси-2-метил-2-пропанамином в качестве амина, обработка

Ш4.

пособ Г: К1: 1,02 мин, масса/заряд: 412,2 (Μ+ΝΥ)+, точная масса: 394,1.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 1,08 (с, 6Н), 2,25 (д, 1=1,8 Гц, 3Н), 3,05 (с, 3Н), 3,13 (с, 2Н), 7,14 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,55-7,63 (м, 1Н), 7,63-7,70 (м, 2Н), 7,73 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,00-8,06 (м, 1Н), 8,13-8,19 (м, 1Н), 8,39 (т, 1=1,7 Гц, 1Н), 10,44 (с, 1Н).

К раствору Ь-аланина (130,5 мг, 1,4 6 ммоль) в ΝαΟΙ I (1 М в Н₂О) (1,53 мл, 1,53 ммоль) при 0°С до- 17 027194 бавляли ацетон (11,5 мл, 156,1 ммоль), а затем - 3-[(4-фтор-3-метилфенил)карбамоил]бензолсульфонилхлорид (500 мг, 1,53 ммоль) и Э1РЕА (788,65 мкл, 4,58 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Полученную смесь промывали диэтиловым эфиром (3x10 мл), а полученные промывкой органические фракции объединяли и экстрагировали, используя Να()Ι I (1 М/2х100 мл). Объединенные щелочные водные слои подкисляли до рН 1, используя концентрированную соляную кислоту. Наблюдали образование осадка. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенные экстракты промывали соляным раствором, сушили на Мд8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Получали (28)-2-[[3-[(4-фтор-3метилфенил)карбамоил]фенил]сульфониламино]пропионовую кислоту (0,577 г) в виде слегка розового порошка, который использовали непосредственно без очистки.

Способ О: К1: 1,16 мин, масса/заряд: 381,0 (М+Н)+, точная масса: 380,1.

(28)-2-[[3-[(4-Фтор-3-метилфенил)карбамоил]фенил]сульфониламино]пропионовую кислоту (0,2 г, 0,49 ммоль), НАТи (0,21 г, 0,54 ммоль), Э1РЕА (0,26 мл, 1,48 ммоль) и дихлорметан (10 мл) перемешивали в закрытом сосуде при комнатной температуре. Добавляли 3 капли диметиламина и сосуд закрывали. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Вносили дополнительный эквивалент НАТИ, 2 дополнительных эквивалента 1ЯРЕА и 3 капли диметиламина и смесь перемешивали еще 2 ч. Затем смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 2 ч. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении и очищали препаративной ВЭЖХ на (КР 8ипРйе Ргер С18 ОΒ^-10 мкм, 30x150мм). Подвижная фаза (0,25% раствор NН₄НСО₃ в воде, ацетонитрил). Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении, выпаривали вместе с метанолом (2x10 мл) и высушивали под вакуумом, получая соединение 35 (40 мг) в виде белого порошка. Способ Р: К1: 0,88 мин, масса/заряд: 425,2 (Μ+ΝΉ4/, точная масса: 407,1.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ м.д. 1,07 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 2,25 (д, 1=1,8 Гц, 3Н), 2,57 (с, 3Н), 2,94 (с, 3Н), 4,31-4,40 (м, 1Н), 7,15 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,57-7,64 (м, 1Н), 7,65-7,70 (м, 1Н), 7,72 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,90-8,00 (м, 1Н), 8,07 (уш.с, 1Н), 8,12-8,21 (м, 1Н), 8,31 (т, 1=1,7 Гц, 1Н), 10,43 (с, 1Н).

Синтез согласно процедуре 84 (продолжительность реакции 20 ч вместо 3 ч) с 4-амино-4-метил-2пентанолом в качестве амина, обработка ^4.

Способ Р: К1: 0,99 мин, масса/заряд: 426,2 (М+КН₄)⁺, точная масса: 408,2.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д0 δ м.д. 0,99-1,07 (м, 3Н), 1,13 (с, 3Н), 1,15-1,22 (м, 3Н), 1,43-1,58 (м, 2Н), 2,20-2,31 (м, 3Н), 3,75-3,95 (уш.с, 1Н), 4,73 (д, 1=4,2 Гц, 1Н), 7,14 (т, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,55-7,66 (м, 2Н), 7,70 (дд, 1=7,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,74 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,95-8,09 (м, 1Н), 8,15-8,23 (м, 1н), 8,39 (т, 1=1,7 Гц, 1Н), 10,46 (с, 1Н).

Синтез согласно процедуре 84 (продолжительность реакции: 20 ч вместо 3 ч) с 3-амино-2,2диметилпропионовой кислотой в качестве амина, обработка ^4.

Способ Р: К1: 0,70 мин, масса/заряд: 426,2 (Μ+NН₄)+, точная масса: 408,1.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 1,07 (с, 6Н), 2,27 (д, 1=1,0 Гц, 3Н), 2,80 (с, 2Н), 2,97-3,54 (уш.с, 2Н), 7,13 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,55-7,65 (м, 1Н), 7,67-7,83 (м, 2Н), 7,99 (м, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,17 (м, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 10,67 (уш.с, 1Н).

Синтез 5-хлорсульфонил-2-метилбензоилхлорида и 3-[(4-фтор-3-метилфенил)карбамоил]-4метилбензолсульфонилхлорида.

5-(Хлорсульфонил)-2-метилбензойную кислоту (10 г, 42,61 ммоль) растворяли в дихлорметане (200 мл). Добавляли Ν,Ν-диметилформамид (166 мкл, 2,13 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота.

Оксалилхлорид (18,3 мл, 213 ммоль) добавляли четырьмя порциями в течение 1 ч.

Полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали под вакуумом и дважды выпаривали вместе с толуолом (2x100 мл), получая 5-хлорсульфонил-2-метилбензоилхлорид в виде желтого масла, которое использовали непосредственно. 5-Хлорсульфонил-2-метилбензоилхлорид (10,7 г, 42,3 ммоль) растворяли в толуоле (220 мл) и нагревали

- 18 027194 с обратным холодильником, перемешивая в слабом токе азота.

По каплям добавляли 4-фтор-3-метиланилин (4,76 г, 38,1 ммоль) в толуоле (80 мл) с использованием шприцевого насоса (0,8 мл/мин). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 мин, при этом продолжали нагревание. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры. Получали осадок и его собирали на его стеклянном фильтре. Полученное твердое вещество сушили под вакуумом при 55°С, получая 3-[(4-фтор-3-метилфенил)карбамоил]-4-метилбензолсульфонилхлорид (10,4 г) в виде твердого вещества, которое непосредственно использовали в следующей стадии.

Раствор Ό-аланинола (0,33 г, 4,39 ммоль) и диизопропилэтиламина (1,26 мл, 7,31 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли к раствору 3-[(4-фтор-3-метилфенил)карбамоил]-4метилбензолсульфонилхлорида (1 г, 2,93 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь гасили, используя НС1 (водн., 14,6 мл, 14,6 ммоль). Между двумя слоями образовывался осадок. Осадок собирали на стеклянном фильтре и перекристаллизовывали из диизопропилового эфира/ацетонитрила. Кристаллы собирали и сушили в вакуумной печи при 55°С в течение 2 4 ч, получая соединение 38 (643 мг) в виде ярко-белых кристаллов.

Способ Ρ: Κΐ: 0,85 мин, масса/заряд: 398,2 (М+ЫН₄)+, точная масса: 380,1.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 0,92 (д, 1=6,2 Гц, 3Н), 2,24 (д, 1=1,5 Гц, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 3,053,18 (м, 2Н), 3,25-3,38 (м, 1Н), 4,60-4,78 (м, 1Н), 7,13 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,45-7,61 (м, 3Н), 7,60-7,70 (м, 1Н), 7,77-7,86 (м, 2Н), 10,44 (с, 1Н).

Соединение 39

Соединение 39 получали подобно тому, как описано для соединения 6, используя 3-амино-Ы,Ыдиметилбутанамида гидрохлорид вместо соли ТРА и 4-амино-Ы,Ы-диметилпентанамида.

Способ Е: Κΐ: 4,81 мин, масса/заряд: 422,1 (М+Н)+, точная масса: 421,1.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 0,96 (д, 6=6,5 Гц, 3Н) 2,25 (д, 1=1,5 Гц, 3Н) 2,33 (дд, 1=15,8, 8,0 Гц, 1Н) 2,44 (дд, 1=15,8, 5,0 Гц, 1Н) 2,71 (с, 3Н) 2,86 (с, 3Н) 3,50-3,65 (м, 1Н) 7,15 (т, 1=9,2 Гц, 1Н) 7,55-7,64 (м, 1Н) 7,68 (м, 1=6,8 Гц, 1Н) 7,76 (т, 1=7,8 Гц, 1Н) 7,84 (д, 1=7,8 Гц, 1Н) 7,95-8,02 (м, 1Н) 8,168,21 (м, 1Н) 8,34 (т, 1=1,5 Гц, 1Н) 10,49 (с, 1Н).

Соединение 40 получали подобно тому, как описано для соединения 35, используя Ό-аланин вместо Р-аланина и 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид вместо НАТИ.

Соединение 41 получали подобно соединению 40, используя метиламин (2 М в ТГФ) вместо диметиламина.

Способ Ρ: Κΐ: 0,83 мин, масса/заряд: 392,2 (М-Н)^-, точная масса: 393,1.

Соединение

Ыа8Ме (0,213 г, 3,04 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору [(2К)-2-[[3-[(4-фтор-3метилфенил)карбамоил] фенил] сульфониламино]пропил]метансульфоната (0,9 г, 0,00203 моль) в ΌΜΡ (25 мл).

- 19 027194

Реакционную смесь перемешивали при 65°С в атмосфере Ν₂ в течение 1 ч 30 мин. Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и вылили в Н₂О (125 мл). Продукт экстрагировали ЕЮАс. Отделенный органический слой сушили, используя Ыа₂8О₄, отфильтровывали, выпаривали и выпаривали вместе с толуолом, получая неочищенный Ы-(4-фтор-3-метилфенил)-3-[[(1К)-1-метил-2метилсульфанилэтил]сульфамоил]бензамид (0,76 г). т-СРВА (0,66 г) добавляли к перемешиваемому раствору неочищенного Ы-(4-фтор-3 -метилфенил)-3-[[(1К)-1 -метил-2-метилсульфанилэтил]сульфамоил] бензамида (0,76 г) в СН₂С1₂ (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Вводили дополнительное количество тСРВА (0,125 г) и реакцию продолжали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили, используя МеОН (15 мл), перемешивали в течение 15 мин и выпаривали. Остаток перемешивали в СН2С12 (10 мл) в течение 15 мин, а затем выдерживали в течение 1 ч. Твердое вещество фильтровали, промывали, используя СН₂С1₂ (3х). Фильтрат концентрировали под вакуумом и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле гептан/ЕЮАс от 100/0 до 0/100. Целевые фракции объединяли и выпаривали. Белый твердый остаток перемешивали в СН₂С1₂ (4 мл), отфильтровывали, промывали, используя СН₂С1₂ (3х), и сушили при 50°С, получая соединение 42 (0,218 г).

Способ С: Κΐ: 1,60 мин, масса/заряд: 427,0 (М-Н)^-, точная масса: 428,1.

ΊI ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..) δ м.д. 1,02 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 2,25 (д, 1=1,5 Гц, 3Н), 2,99 (с, 3Н), 3,173,28 (м, 2Н), 3,72-3,82 (м, 1Н), 7,14 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,56-7,62 (м, 1Н), 7,68 (дд, 1=7,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,78 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,01-8,05 (м, 1Н), 8,12 (уш.с, 1Н), 8,20-8,24 (м, 1Н), 8,38 (т, 1=1,7 Гц, 1Н), 10,47 (с, 1Н).

Биологические примеры - активность соединений формулы (I) против НВУ.

Активность против НВУ измеряли, применяя стабильно трансфицированную клеточную линию НерС2.2.15. Описано, что эта клеточная линия секретирует относительно постоянные высокие уровни вирионных частиц НВУ, которые, как было показано, вызывают как острую, так и хроническую инфекцию и заболевание у шимпанзе.

Для анализа в отношении противовирусной активности клетки обрабатывали дважды в течение трех дней с помощью серийно разведенного соединения в 96-луночных планшетах в двух повторностях. После 6 дней обработки противовирусную активность определяли путем количественного подсчета очищенной ДНК НВУ от секретированных вирионов с применением ПЦР в реальном времени и НВУспецифичного набора праймеров и зонда.

Активность против НВУ также измеряли, применяя клеточную линию НерС2.117, стабильно индуцибельно продуцирующую НВУ клеточную линию, которая реплицирует НВУ в отсутствие доксициклина (система Те1-оГГ). Для анализа в отношении противовирусной активности индуцировали репликацию НВУ с последующей обработкой с помощью серийно разведенного соединения в 96-луночных планшетах в двух повторностях. После 3 дней обработки противовирусную активность определяли путем количественного подсчета внутриклеточной ДНК НВУ, используя ПЦР в реальном времени и НВУспецифичный набор праймеров и зонда.

Цитотоксичность соединений тестировали с применением клеток НерС2, инкубируемых в течение 4 дней в присутствии соединений. Жизнеспособность клеток оценивали с использованием анализа с резазурином. Результаты представлены в таблице.

- 20 027194

Соедин.	НерС2 2.15 ЕС50 (μΜ)	НерС2 117 ЕС50 (μΜ)	НерС2 4 дня СС50 (μΜ)
1	0.13	0.37	>25
1а	0.18	0.11	>25
1Ь	1.85	1.57	>25
2	9.4	2.4	>25
3	7.5	1.1	>25
4	0.28	0.32	>25
4а	0.21	0.26	>25
4Ь	0.40	0.94	>25
5	0.24	0.84	>25
6	0.18	0.11	>25
7	0.54	0.24	>25
8	1.4	2.8	>25
9	1.3	0.56	>25
10	0.22	0.19	>25
10а	0.10	0.14	>25
10Ь	0.67	0.68	>25
11	0.55	0.83	>25
12	0.65	0.82	>25
13	0.21	0.71	>25
14	0.38	0.53	>25
15	0.22	0.32	>25
35	2.70	3.62	>25
36	0.27	0.15	>25
37	2.68	3.03	>25
38	0.16	0.18	>25
39	1.05	0.86	>25

Соедин.	НерС2 2.15 ЕС50 (μΜ)	НерС2 117 ЕС50 (μΜ)	НерС2 4 дня СС50 (μΜ)
16	0.19	0.59	>25
17	0.26	0.61	>25
18	0.20	0.19	>25
19	0.74	0.50	>25
20	0.55	0.56	>25
21	0.17	1.71	>25
21а	0.65	2.36	>25
21Ь	0.13	0.20	>25
22	0.55	0.50	>25
23	1.10	1.43	>25
24	0.21	1.37	>25
25	0.25	0.57	>25
26	0.39	0.34	>25
27	1.16	0.96	>25
28	0.27	1.41	>25
29	0.19	0.23	>25
30	0.26	0.17	>25
31	0.48	0.47	>25
32	0.19	0.64	>25
33	0.32	0.26	>25
34	0.54	0.64	>25
40	2.28	2.66	>25
41	2.22	1.35	>25
42	0.25	0.15	>25

- 21 027194

Claims

1. Соединение формулы (I) или его стереоизомер, или его таутомерная форма, где Κ₁ представляет собой водород;

К₂ представляет собой С₁-С₈-алкил, замещенный одним или несколькими Κ₅;

К₃ представляет собой водород или метил;

К₄ представляет собой метил;

каждый К₅ независимо выбирают из группы, состоящей из -С=СН, -СЖ -ОН, оксогруппы, С₁-С₄алкоксигруппы, -С(=О)О-К₆, -С(=ОМК₆)₂, -Ν(Κ₆)₂, -Ν^Ό)-^ ^К₉С(=О)О-К и 8О₂К₉;

К₉ представляет собой водород или С₁-С₃-алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где группа С₁-С₈-алкила, как определено для Κ₂, представляет собой разветвленный С2-С6-алкил.

3. Соединение по п.1 или 2, представленное формулой (ГЪ) где К₇ выбирают из группы, состоящей из -С=СН, -СЖ -С(=О)О-К₆, -С(=О^(К₆)₂ и С₁-С₄-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -С=СН, -СЖ -ОН, С₁-С₄-алкоксигруппы, -С(=О)О-Кб, -С(=О^(К5)₂, -Ν(Κ₆)₂, -ΝΙΙίΧ О)-К₆ и ^С(=О)О-К6;

ОН.

4. Соединение по п.3, где К₇ выбирают из группы, состоящей из С₁-С₄-алкила, необязательно замещенного -С=СН, -СЖ -ОН, С₁-С₄-алкоксигруппой, -С(=О)О-Кб, -С(=О^(К₆)₂, -Ν(Κβ)₂, ^НС(=О)-К и ^С(=О)О-К6.

5. Соединение по п.1 или 2, где по меньшей мере один К₅ представляет собой -ОН.

6. Соединение по п.3 или 4, где по меньшей мере один К₈ представляет собой С₁-С₂-алкил, замещенный ОН.

7. Применение соединения по любому одному из предыдущих пунктов для предупреждения или лечения инфекции, вызываемой ΙΙΒν, у млекопитающего.

8. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения инфекции, вызываемой ΗΒV у млекопитающего, содержащая соединение по любому из пп.1-6 и фармацевтически приемлемый носитель.