ES2969239T3 - Combinación de ledipasvir y sofosbuvir para su uso en el tratamiento de infecciones por el virus de la hepatitis B en humanos - Google Patents

Abstract

Se proporcionan métodos para tratar infecciones por el virus de la hepatitis B mediante la administración de un inhibidor de NS5A, un inhibidor de NS5B, un inhibidor de NS3 o combinaciones de los mismos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Combinación de ledipasvir y sofosbuvir para su uso en el tratamiento de infecciones por el virus de la hepatitis B en humanos

REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS

Esta solicitud reivindica el beneficio bajo la 35 U.S.C. § 119(e) de la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° de Serie 62/342,787 presentada el 27 de mayo de 2016.

CAMPO

La invención se refiere a una combinación de ledipasvir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y sofosbuvir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar una infección por el virus de la hepatitis B en un humano con necesidad de ello, como se define en las reivindicaciones.

Cualquier materia más allá del alcance de las reivindicaciones no forma parte de la invención y se proporciona únicamente a título de referencia.

ANTECEDENTES

En todo el mundo, aproximadamente 400 millones de personas viven con una infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB). El VHB es un virus de ADN parcialmente de cadena doble, envuelto. El VHB es una enfermedad infecciosa que afecta al hígado. Los síntomas iniciales de la infección pueden incluir vómitos, ictericia, letargo, orina oscura y dolor abdominal. La infección crónica por VHB puede provocar cirrosis y cáncer de hígado. Las terapias disponibles actualmente pueden inhibir la replicación del virus y minimizar el daño hepático; sin embargo, no hay actualmente disponibles terapias que puedan eliminar una infección por VHB.

El antígeno de superficie del VHB (HBsAg) es una proteína localizada en la envoltura del VHB. Permite la entrada del virión del VHB en las células huésped uniéndose al receptor del polipéptido cotransportador de sodio-taurocolato (NTCP) de los hepatocitos. El HBsAg también puede funcionar como tolerogénico, suprimiendo la eliminación inmunitaria de las células infectadas. La pérdida total de HBsAg y la seroconversión rara vez se consiguen en pacientes con infección crónica. Por tanto, se cree que la inhibición de la secreción y/o producción de HBsAg es una estrategia para el tratamiento de la infección por VHB, incluyendo la infección crónica por VHB. (Wieland, S. F. & F. V. Chisari, J. Virol. (2005), 79, 9369-80; Woltman et al. PLoS One (2011), 6, e15324; Op den Brouw et al. Immunology (2009b), 126, 280-89).

Sigue habiendo una necesidad de desarrollar tratamientos eficaces para la infección por hepatitis B.

Pan et al. "NS5A protein of HCV enhances HBV replication and resistance to interferon response", Biochemical and Biophysical Research Communications, Elsevier, Amsterdam, NL, vol. 359, N° 1, 2 de junio de 2007, divulga que la NS5A del VHC puede emplear múltiples estrategias que contribuyen a potenciar la replicación del VHB y la resistencia al interferón durante la coinfección del VHC y el VHB.

SUMARIO

Ahora se ha descubierto que cuando a un paciente se le administran inhibidores de ciertas proteínas no estructurales del VHC, como un inhibidor de NS5A, un inhibidor de NS5B, un inhibidor de NS3, o combinaciones de los mismos, el antígeno de superficie del VHB (HBsAg) disminuye, tratando de este modo la infección por VHB del paciente.

La invención se refiere a una combinación del inhibidor de NS5A ledipasvir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor de NS5B sofosbuvir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar una infección por el virus de la hepatitis B en un humano con necesidad de ello. La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende ledipasvir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y sofosbuvir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una infección por el virus de la hepatitis B en un humano.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Figura 1 muestra la reducción del HBsAg en un estudio en el que se administró una combinación de dosis fija de ledipasvir y sofosbuvir a 8 pacientes.

La Figura 2 muestra el cambio en el ADN del VHB y el HBsAG en los puntos temporales de la semana 4 y 8 después de la administración de una combinación de dosis fija de ledipasvir y sofosbuvir.

La Figura 3 muestra la cinética del HBsAg y del ADN del VHB en varios puntos temporales después de la administración de una combinación de dosis fija de ledipasvir y sofosbuvir.

La Figura 4 muestra el cambio respecto al valor de referencia en el HBsAg después de la administración de una combinación de dosis fija de ledispavir y sofosbuvir.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Ahora se hará referencia en detalle a ciertas realizaciones de la divulgación, cuyos ejemplos se ilustran en la descripción, estructuras y fórmulas acompañantes.

I. MÉTODOS

Como se ha indicado anteriormente, se ha descubierto que la administración de inhibidores de ciertas proteínas no estructurales del virus de la hepatitis C son útiles para reducir los antígenos de superficie del VHB, tratando de este modo a los pacientes infectados por el VHB.

Cualquier referencia a un método de tratamiento que implique un compuesto, composición o combinación debe entenderse como referente a dicho compuesto, composición o composición para su uso en dicho método de tratamiento.

Debe entenderse que el término "tratamiento" o "tratar" significa cualquier administración de un compuesto o compuestos de la divulgación a un mamífero (por ejemplo, un humano) que tenga el VHB con el propósito de: (i) prevenir la enfermedad, es decir, provocar que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad; (ii) inhibir la enfermedad, es decir, detener el desarrollo de los síntomas clínicos; y/o (iii) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos.

Por lo tanto, se proporciona una combinación de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS5A y una cantidad eficaz de un inhibidor de NS5B y, opcionalmente, un inhibidor de NS3, para su uso en el tratamiento de una infección por hepatitis B. El inhibidor de NS5A es ledipasvir y el inhibidor NS5B es sofosbuvir. En esta realización, se administran al paciente aproximadamente 90 miligramos de ledipasvir y aproximadamente 400 miligramos de sofosbuvir. En ciertas realizaciones, los inhibidores se administran juntos. En otras realizaciones, los inhibidores se administran por separado.

En una realización, el inhibidor de NS3 es voxilaprevir.

En una realización, al paciente se le administra además otro agente anti-VHB. En una realización, el agente anti-VHB es tenofovir alafenamida. En una realización, al paciente se le administra una combinación de ledipasvir con sofosbuvir, voxilaprevir y tenofovir alafenamida. En una realización, se administran al paciente aproximadamente 90 miligramos de ledipasvir, aproximadamente 400 miligramos de sofosbuvir y aproximadamente 25 mg de tenofovir alafenamida. En ciertas realizaciones, los inhibidores se administran juntos. En otras realizaciones, los inhibidores se administran por separado.

En una realización, el paciente está coinfectado con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En una realización, el paciente no está coinfectado por el virus de la hepatitis C (VHC).

En una realización, el inhibidor o inhibidores inhiben la producción o secreción de HBsAG. En una realización, el inhibidor o los inhibidores inhiben la expresión génica del VHB. Los inhibidores son útiles para el tratamiento o la profilaxis de la infección por VHB. En una realización, el inhibidor o inhibidores inhiben la producción de ADN del VHB. En una realización, el inhibidor o inhibidores inhiben la replicación del ADN del VHB.

II. COMPUESTOS

Los productos protéicos del gen del VHC incluyen las proteínas no estructurales NS2, NS3, NS4A y NS4B, y NS5A y NS5B. En las células infectadas por el VHC, la NS5A se produce como parte de la poliproteína viral. Una vez escindida de la poliproteína, la NS5A se localiza en las membranas, donde se une al ARN viral recién sintetizado y participa en la replicación del genoma, en parte mediante interacciones con NS5B de la ARN polimerasa dependiente de ARN viral. Los inhibidores de NS5A son compuestos que se dirigen contra el producto génico de NS5A codificado por el VHC. La NS3 es una proteína vírica no estructural que es el producto de la escisión de 70 kDa de la poliproteína del virus de la hepatitis C. Actúa como una serina proteasa.

Cabe señalar que los términos compuesto o inhibidor se usan indistintamente.

La NS5B polimerasa del VHC es necesaria para la síntesis de un ARN de cadena doble a partir de un ARN viral de cadena sencilla que sirve como plantilla en el ciclo de replicación del VHC. La inhibición de la NS5B polimerasa del VHC impide la formación del ARN de cadena doble del VHC. A continuación, se describen ejemplos de compuestos de NS5A, NS5B y NS3.

A. Inhibidores de NS5A

El inhibidor de NS5A es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Este compuesto también se conoce como ledipasvir (descrito en la WO 2010/132601).

B. Inhibidores de NS5B

el inhibidor de NS5B es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El compuesto también se conoce como sofosbuvir (descrito en la WO 2008/121634).

C. Inhibidores de NS3

En una realización, el inhibidor de NS3 son compuestos encontrados en la Publicación PCT N° WO 2014/008285. Inhibidores de NS3 adicionales pueden encontrarse en la WO 2006/020276, WO 2007/009109, WO 2008/005565, WO 2009/005676, WO 2009/005677 y WO 2014/008285. En una realización, el inhibidor de NS3 es un compuesto de

o un estereoisómero, o una mezcla de estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: J e s J 1, J2, J3, J4, J5, J6, J7, J8 o J9;

O es T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, T9, T10, T11, T12, T13 o T14;

L es L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, L9 o L10;

X es -O-, -CH2 -, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -SO2 -, -S(O)-, -N(R16)-, -S-, =N-O- o un enlace;

A es -C(O)-, -S(O)2 -, un arileno de 6-10 miembros, un heteroarileno de 5-10 miembros o un heterocicleno de 4-10 miembros, en donde cualquiera de dichos arileno, heterocicleno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con 1 4 grupos Z1;

M es un enlace, alquileno C1-C6, -O-, o -N(R16)-;

R1 es H o F;

R3, R4, y R5 se seleccionan cada uno independientemente de H o Z1;

Q es Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 o Q7;

E es E1, E2, E3, E4, E5, o E6;

G es -C02 H, -CONHSO2Z2, tetrazolilo, -C0NHP(0)(R16)2, -P(0)(0H)(R16), y -P(0)(R16)2;

© es U1, U, U23, U4, U5, U6 o U7;

J1 es halógeno;

J2 es -OH y R1 es H;

J3 es -NR17R18 y R1 es H;

J4 es alquilo C1-C8;

J5 es alquilo C1-C8 sustituido con 1-4 grupos Z3;

J6 es carbociclilo C3-C8 opcionalmente sustituido con 1-4 grupos Z3;

J7 es arilo C6-C10, heteroarilo de 5-10 miembros, o heterociclo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-4 grupos Z3;

J8 es alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido con 1-4 grupos Z3 y R1 es H;

J9 es carbocicliloxi C3-C8 opcionalmente sustituido con 1-4 grupos Z3 y R1 es H;

T1 es carbociclileno C3-C8 que está unido a L y M a través de dos carbonos adyacentes;

T2 es carbociclileno C3-C8 que está unido a L y M a través de dos carbonos adyacentes, en donde dicho carbociclileno está sustituido con 1-4 grupos alquilo C1-C8;

T3 es carbociclileno C3-C8 que está unido a L y M a través de dos carbonos adyacentes, en donde dicho carbociclileno está sustituido con 1-4 átomos de halógeno y dicho carbociclileno está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos alquilo C1-C6;

T4 es carbociclileno C3-C8 que está unido a L y M a través de dos carbonos adyacentes, en donde dicho carbociclileno está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C8 en donde dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos Z3;

T5 es heterocicleno de 4-10 miembros que está unido a L y M a través de dos carbonos adyacentes;

T6 es heterocicleno de 4-10 miembros que está unido a L a través de un átomo de carbono y unido a M a través de un átomo de N, en donde dicho heterocicleno está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos Z1;

T7 es heterocicleno de 4-10 miembros que está unido a M a través de un átomo de carbono y unido a L a través de un átomo de N, en donde dicho heterocicleno está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos Z1;

T8 es heterocicleno de 4-10 miembros que está unido a L y M a través de dos carbonos adyacentes, en donde dicho heterocicleno está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos Z1;

T9 es carbociclileno espiro bicíclico C5-C12 que está unido a L y M a través de dos carbonos adyacentes, en donde dicho carbociclileno espiro bicíclico está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos Z1;

T10 es carbociclileno bicíclico fusionado C5-C12 que está unido a L y M a través de dos carbonos adyacentes, en donde dicho carbociclileno bicíclico fusionado está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos Z1;

T11 es carbociclileno bicíclico puenteado C5-C12 que está unido a L y M a través de dos carbonos adyacentes, en donde dicho carbociclileno bicíclico puenteado está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos Z1;

T12 es carbocileno C4-C8 que está unido a L y M a través de dos carbonos no adyacentes, en donde dicho carcbocicleno está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos Z1;

T13 es un heterocicleno bicíclico de 5-8 miembros fusionado, en puente o espiro que está unido a L y M a través de dos átomos adyacentes, en donde dicho heterocicleno está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos Z1;

T14 es carbociclileno C3-C8 que está unido a L y M a través de dos carbonos adyacentes, en donde dicho carbociclileno está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos Z4;

L1 es alquileno C1-C8 o alquenileno C2-C8;

L2 es alquileno C1-C8 o alquenileno C2-C8 en donde dicho alquileno C1-C8 está sustituido con 1-4 halógenos o dicho alquenileno C2-C8 está sustituido con 1-4 halógenos;

L3 es alquileno C1-C8 o alquenileno C2-C8 en donde dicho alquileno C1-C8 está sustituido con 1-4 grupos Z4 o dicho alquenileno C2-C8 está sustituido con 1-4 grupos Z4 y en donde cada uno está opcionalmente sustituido con 1-4 halógenos;

L4 es alquileno C1-C8 o alquenileno C2-C8 sustituido con dos grupos alquilo C3-C4 geminales que se unen para formar un grupo carbociclilo C3-C8 espiro, en donde L4 está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos Z1;

L5 es heteroalquileno de 2-8 miembros o heteroalquileno de 4-8 miembros que está conectado a © por un átomo de O, S o N y dicho heteroalquileno o heteroalquileno está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos Z3;

L6 es heteroalquileno de 2-8 miembros o heteroalquileno de 5-8 miembros que está conectado a © por un átomo de carbono y dicho heteroalquileno o heteroalquileno está sustituido con 1-4 átomos de halógeno y está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos Z4;

L7 es heteroalquileno de 2-8 miembros o heteroalquileno de 4-8 miembros que está conectado a © por un átomo de carbono y dicho heteroalquileno o heteroalquenileno está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos Z4;

L8 es<l>8A-L8B-L8C en donde L8A y L8B se seleccionan cada uno independientemente de alquileno C1-C6, heteroalquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o un enlace y L8B es un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de N O, o S, en donde L8A y L8C se conectan a L8B en dos átomos de anillo diferentes y L8B está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos Z1;

L9 es alquinileno C2-C8 opcionalmente sustituido con 1-4 grupos Z1;

L10 es alquileno Ci -Cs o alquenileno C3-C8 sustituido con dos grupos Z1 geminales que se unen para formar un grupo heterociclilo espiro de 4-8 miembros, en donde L10 está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos Z1;

U1 es arileno de C6-C14 miembros opcionalmente sustituido con 1-4 grupos W;

U2 es carbociclileno de C3-C8 miembros opcionalmente sustituido con 1-4 grupos W;

U3 es heterocicleno de 4-14 miembros opcionalmente sustituido con 1-4 grupos W que están situados en uno o más átomos del anillo seleccionados entre C o N;

U4 es heteroarileno monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O o S, en donde dicho heteroarileno está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos W que están situados en uno o más átomos del anillo seleccionados entre C o N;

U5 es heteroarileno bicíclico fusionado de 8, 9 o 10 miembros que contiene 1,2 o 3 átomos del anillo de heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O o S, en donde dicho heteroarileno está opcionalmente sustituido con 1 4 grupos W que están situados en uno o más átomos del anillo seleccionados entre C o N;

U6 es heteroarileno tricíclico fusionado de 11-14 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos de heteroátomo de anillo seleccionados independientemente entre N, O o S, en donde dicho heteroarileno está opcionalmente sustituido con 1 4 grupos W que están situados en uno o más átomos de anillo seleccionados entre C o N;

U7 es heteroarileno bicíclico fusionado de 8-10 miembros que contiene 4 átomos del anillo de heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O o S, en donde dicho heteroarileno está opcionalmente sustituido con 1 2 grupos W que están situados en uno o más átomos de anillo seleccionados entre C o N;

W es independientemente W1, W2, W3, W4, W5, W6 o W7;

W1 es oxo, halógeno, -OR6, alquilo C1-C6 , -CN, -CF3, -SR6, -C(O)2R6, -C(O)N(R6)2, -C(O)R6, -N(R6)C(O)R6, -SO2(alquilo C1-C6 ), -S(O)( alquilo C1-C6 ), carbociclilo C3-C8 , cicloalcoxi C3-C8 , haloalquilo C1-C6 , -N(R6)2, -NR6(alquilo

C1-C6)O(alquilo C1-C6), halo(alcoxi C1-C6), -NR6SO2R6, -SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCONHR6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterociclilo de 4-10 miembros o -O(heterociclilo de 4-10 miembros), en donde dicho alquilo W1 , carbociclilo, cicloalcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos Z1c;

cada R6 se selecciona independientemente entre H, arilo C6-C10 o alquilo C1-C6, en donde dicho arilo o alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre átomos de halógeno, alquilo

C1-C6 , C6-C10 arilo, carbociclilo C3-C8 , heteroarilo de 5-14 miembros, heterociclilo de 4-10 miembros, halo(alcoxi C1-C6), -OH, -O(alquilo C1-C6), -SH, -S(alquilo C1-C6), -NH2, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -C(O)( alquilo C1-C6), -SO2N(alquilo C1-C6)2, -NHCOO(alquilo C1-C6), -NHCO(alquilo C1-C6), -NHCONH(alquilo C1-C6), -CO2(alquilo C1-C6), o -C(O)N(alquilo C1-C6)2;

W2 es alcoxi C1-C6 sustituido con un heteroarilo de 5-14 miembros o arilo C6-C10; en donde dicho heteroarilo o arilo está sustituido con 1-4 grupos Z1;

W 3 es alquinilo C2-C6 sustituido con un arilo C6-C10, carbociclilo C3-C8, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C6, heterociclilo de

4-10 miembros, o heteroarilo de 5-14 miembros; en donde dicho arilo, carbociclilo, alquilo, haloalquilo, heterociclilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos Z1;

W4 es -SF5;

W5 es -O(alquilo C2-C6)OR22 en donde R22 es un arilo C6-C10, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclilo de 4-10 miembros, y en donde dicho arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos Z1;

W6 es -O(alquilo C2-C6)NR16R22 en donde R22 es un arilo C6-C10, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclilo de 4 miembros, y en donde dicho arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos Z1;

W7 es -O(heteroarilo de 5-14 miembros); en donde dicho -O(heteroarilo de 5-14 miembros) está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos Z1;

E1 es alquenilo C2-C6;

E2 es alquilo C1-C6;

E3 es haloalquilo C1-C6;

E4 es haloalquenilo C2-C6;

E5 es carbociclilo C3-C6;

E6 es C1-C6 alquilo sustituido con -OCH3, -OCD3, -OCF3, o -OCF2H;

Q1 es H, alquilo C1-C8, carbociclilo C3-C8, arilo C6-C10, heteroarilo de 5-6 miembros, o heterociclilo de 5-6 miembros, en donde cuando Q1 no es H, dicho Q1 está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR6, -SR6, -N(R6)2, arilo C6-C10, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C6, -CN, -CF3, -SO2(alquilo C1-C6), -S(O)(alquilo C1-C6), -NR6SO2Z2, -SO2NR17R18, -NHCOOR16, -NHCOZ2, -NHCONHR16, -CO2R6, -C(O)R6, o -CON(R6)2;

Q2 es carbociclilo bicíclico espiro C5-C10 opcionalmente sustituido con 1-4 grupos Z1;

Q3 es carbocíclico bicíclico fusionado C5-C10 opcionalmente sustituido con 1-4 grupos Z1;

Q4 es carbociclo bicíclico puenteado C5-C10 opcionalmente sustituido con 1-4 grupos Z1;

Q5 es un heterociclo de 4 miembros que tiene 1 heteroátomo seleccionado entre N, O o S, en donde Q5 está opcionalmente sustituido con alquilo o 1-4 grupos Z3;

Q6 es alquilo C1-C8, carbociclilo C3-C8, arilo C6-C10, heteroarilo de 5-6 miembros, o heterociclilo de 5-6 miembros, en donde Q6 está sustituido con 1 grupo oxo y con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, — OR6, — SR6, — N(R6)2, arilo C6-C10, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -NO2, -CN, -CF3, -SO2(alquilo

C1-C6), -S(O)(alquilo C1-C6), -NR6SO2Z2, -SO2NR17R18, -NHCOOR16, -NHCOZ2, -NHCONHR16, -CO2R6, -C(O)R6, o -CON(R6)2;

Q7 es carbociclo C3-C8, en donde Q7 está sustituido con 4-8 átomos de F y cada carbono de Q7 está sustituido con 0 2 átomos de F;

cada Z1 es independientemente oxo, halógeno, alquilo Ci -Cs, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C8, carbociclilo bicíclico C5 -C10, haloalquilo Ci -Cs, arilo C6-C10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterociclilo de 4-10 miembros, -CN, -C(O)R16, -C(O)OR16, -C(O)NR17R18, -NR17R18, -NR16C(O)R16, -NR16C(O)NR17R18, -NR16S(O)2R16, -NR16S(O)2NR17R18, -NR16S(O)2OR16, -OR16, -OC(O)R16, -OC(O)NR17R18, -SR16, -S(O)R16, -S(O)2R16 o -S(O)2NR17R18 en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquino, carbociclilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo de Z1 está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos Z1a;

cada Z1a es independientemente oxo, halógeno, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C8, carbociclilo bicíclico C5-C10, haloalquilo C1-C8, arilo C6-C10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterociclilo de 4-10 miembros, -CN, -C(O)R16, -C(O)OR16, -C(O)NR17R18, -NR17R18, -NR16C(O)R16, -NR16C(O)OR16, -NR16C(O)NR17R18, -NR16S(O)2R16, -NR16S(O)2NR17R18, -NR16S(O)2OR16, -OR16, -OC(O)R16, -OC(O)NR17R18, -SR16, -S(O)R16, -S(O)2R16 o -S(O)2NR17R18 en donde cualquier alquenilo, alquinilo, carbociclilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo de Z 1a está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos Z1c;

cada R16 es independientemente H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C8, carbociclilo bicíclico C5-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclilo de 4-10 miembros, en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquino, carbociclilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo de R16 está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos Z1c;

cada Z1c es independientemente oxo, halógeno, alquilo C1-C8, carbociclilo C3-C8, carbociclilo bicíclico C5-C10, haloalquilo C1-C8, arilo C6-C10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterociclilo de 4-10 miembros, -CN, -C(O)(alquilo C1-C8), -C(O)O(alquilo C1-C8), -C(O)N(alquilo C1-C8)2, -NH2, -NH(alquilo C1-C8), -N(alquilo C1-C8)2, -NHC(O)O(alquilo C1-C8), -NHC(O)(alquilo C1-C8), -NHC(O)NH(alquilo C1-C8), -OH, -O(alquilo C1-C8), cicloalcoxi C3-C8, carbocicloiloxi bicíclico C5-C10, -S(alquilo C1-C8) o

-S(O)2 N(alquilo C1-C8)2 donde cualquier porción de alquilo, carbociclilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalcoxi de Z1c está opcionalmente sustituida con 1-4 átomos de halógeno o grupos alcoxi de C1-C6;

R17 y R18 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C8, carbociclilo bicíclico C5-C10, -C(O)R16, -C(O)OR16, arilo C6-C10, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclilo de 4-10 miembros, en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquino, carbociclilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo de R17 o R18 está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos Z1c, o R17 y R18 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterociclilo de 4-7 miembros, en donde dicho grupo heterociclilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos Z1c;

cada Z2 es independientemente alquilo C1-C8, carbociclilo C3-C8, carbociclilo bicíclico C5-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterociclilo de 4-10 miembros, -NR17R18 o -OR16 en donde cualquier porción de alquilo, carbociclilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo de Z2 está opcionalmente sustituida con 1-4 grupos Z2a;

cada Z2a es independientemente oxo, halógeno, alquilo C1-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C8, carbociclilo bicíclico C5-C10, haloalquilo C1-C8, arilo C6-C10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterociclilo de 4-10 miembros, -(alquinilo C2-C8)arilo, -(alquinilo C2-C8)heteroarilo, -CN, -C(O)(C1-C6 alquilo), -C(O)O(C1-C6 alquilo), -C(O)N(C1-C6 alquilo)2, -NH2, -NH(C1-C6 alquilo), -N(C1-C6 alquilo)2, -NHC(O)O(C1-C6 alquilo), -NHC(O)(C1-C6 alquilo), -NHC(O)NH(C1-C6 alquilo), -OH, -O(alquilo C1-C6), halo(alcoxi C1-C6), cicloalcoxi C3-C8, -S(alquilo C1-C6), o -SO2N(C1-C6 alquilo)2; en donde cualquiera de las porciones alquilo, alquinilo, carbociclilo, cicloalcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo de Z2a está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos halógeno o alcoxi C1-C6;

cada Z3 es independientemente oxo, halógeno, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C8, carbociclilo bicíclico C5-C10, haloalquilo C1-C8, arilo C6-C10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterociclilo de 4-10 miembros, -CN, -CN, -C(O)OR16, -C(O)NR17R18, -NR17R18, -NR16C(O)NR17R18, -OR16, -SR16 o -SO2R16, en donde cualquiera de las porciones alquenilo, alquinilo, carbociclilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo de Z3 está opcionalmente sustituida con 1-4 halógenos; y

cada Z4 es independientemente oxo, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C8, carbociclilo bicíclico C5-C10, haloalquilo C1-C8, arilo C6-C10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterociclilo de 4-10 miembros, -CN, -C(O)OR16, -C(O)NR17R18, -NR17R18, -NR16C(O)NR17R18, -OR16, -SR16 o -SO2R16, en donde cualquier porción de alquenilo, alquinilo, carbociclilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo de Z4 está opcionalmente sustituida con 1-4 halógenos.

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Este compuesto también se conoce como voxilaprevir.

D. Agentes anti-VHB de ejemplo

Un agente anti-VHB puede ser un compuesto que inhibe la infección por VHB, la expresión génica, la producción de ADN o la replicación del ADN. En una realización, el agente anti-VHB es un inhibidor de la transcriptasa inversa del VHB. En una realización, el agente anti-VHB es un análogo de nucleósido. Ejemplos no limitativos de agentes anti-VHB incluyen tenofovir alafenamida, tenofovir, lamivudina, adefovir, telbivudina y entecavir.

El tenofovir, o tenofovir disoproxil, es un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de los nucleótidos (ITINN). El tenofovir inhibe selectivamente la transcriptasa inversa viral. Una vez incorporado a una cadena de ADN en crecimiento, el tenofovir provoca la terminación prematura de la transcripción del ADN, impidiendo la replicación vírica. El tenofovir tiene el nombre químico de bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metil}({[(2R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-propanil]oxi}metil)fosfonato, y la estructura de:

El tenofovir está disponible comercialmente con el nombre comercial de Viread™. La dosis recomendada, en adultos y pacientes pediátricos >12 años de edad (>35 kg), es de un comprimido de 300 mg, una vez al día, por vía oral, sin tener en cuenta los alimentos.

La tenofovir alafenamida es un inhibidor nucleotídico de la transcriptasa inversa y un profármaco del tenofovir. La Tenofovir alafenamida tiene un nombre químico de (2S)-2-[[[(1R)-2-(6-aminopurin-9-il)-1-metil-etoxi]metil-fenoxifosforil]amino]propanoato de isopropilo, y la estructura de:

La Tenofovir alafenamida está disponible comercialmente con el nombre comercial de Vemlidy™. La dosis recomendada en adultos es de un comprimido de 25 mg una vez al día, administrado por vía oral con alimentos. La lamivudina es un análogo de la citidina. Puede inhibir la transcriptasa inversa del virus de la hepatitis B. Se fosforila a metabolitos activos que compiten por incorporarse al ADN vírico. La falta de un grupo 3'-OH en el análogo de nucleósido incorporado impide la formación del enlace fosfodiéster de 5' a 3' esencial para la elongación de la cadena de ADN y, por lo tanto, se interrumpe el crecimiento del ADN vírico. La lamivudina tiene el nombre químico de 4-

La lamivudina está comercialmente disponible con el nombre comercial de Epivir™. La dosis recomendada en pacientes con VHB es de un comprimido de 100 mg una vez al día.

El adefovir es un inhibidor de la transcriptasa inversa. Tiene un nombre químico de {[2-(6-amino-9H-purin-9-il)etoxi]metil}ácido fosfónico y la estructura de:

El adefovir está comercialmente disponible con el nombre comercial de Hepsera™. La dosis recomendada es de 10 mg por vía oral una vez al día, sin tener en cuenta los alimentos.

La telbivudina es un análogo p-L-nucleósido de la timidina sintético. Es el isómero L de la timidina. La telbivudina impide la replicación del ADN del virus de la hepatitis B (VHB) llevando a la terminación de la cadena. Sólo difiere del nucleótido natural en la ubicación de las fracciones de azúcar y base, adoptando una configuración levorrotatoria frente a la configuración dextrorrotatoria de los desoxinucleósidos naturales. La telbivudina tiene el nombre químico de 1-[(2S,4R,5S)-4-hidroxi-5-hidroximetiltetrahifdorfuran-2-il]-5-metil-1-H-pirimidina-2,4-diona y la estructura de:

La dosis recomendada de telbivudina es de 600 mg una vez al día, con o sin alimentos.

El entecavir es un análogo de nucleósido, y más concretamente un análogo de la desoxiguanosina que inhibe la transcripción inversa, la replicación del ADN y la transcripción en el proceso de replicación vírica. El entecavir reduce la cantidad de VHB en la sangre al disminuir su capacidad de multiplicarse e infectar nuevas células. El entecavir tiene el nombre químico de 2-Amino-9-[(1S,3R,4S)-4-hidroxi-3-(hidroximetil)-2-metilidenciclopentilo]-1H-purin-6-ona y la estructura de:

El entecavir se comercializa con el nombre comercial de Baraclude™. La dosis recomendada de entecavir en adultos con infección crónica por VHB es de 0,5 mg o 1 mg al día.

E. Compuestos alternativos

El término "estereoisómero", como se usa en la presente, se refiere a las definiciones y convenciones estereoquímicas usadas en la presente, que en general siguen a S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York.

El término "quiral" se refiere a las moléculas que tienen la propiedad de no superponerse a su pareja especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a las moléculas que son superponibles a su pareja especular.

Los "isómeros" son compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular. Los isómeros incluyen estereoisómeros, enantiómeros y diastereómeros.

Los "diastereómeros" son estereoisómeros que tienen por lo menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí.

Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término "(±)" se usa para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado.

El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen idéntica constitución química, pero difieren en cuanto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio.

Los compuestos divulgados en la presente pueden tener centros quirales, por ejemplo, átomos de carbono quirales. Tales compuestos incluyen, por tanto, mezclas racémicas de todos los estereoisómeros, incluyendo enantiómeros, diastereómeros y atropisómeros. Además, los compuestos divulgados en la presente incluyen isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualquiera o todos los átomos quirales asimétricos. En otras palabras, los centros quirales aparentes a partir de las representaciones se proporcionan como isómeros quirales o mezclas racémicas.

Tanto las mezclas racémicas como las diastereoméricas, así como los isómeros ópticos individuales aislados o sintetizados, sustancialmente libres de sus compañeros enantioméricos o diastereoméricos, están todos dentro del alcance de la divulgación. Las mezclas racémicas pueden separarse en sus isómeros individuales, sustancialmente ópticamente puros, mediante técnicas bien conocidas como, por ejemplo, la separación de sales diastereoméricas formadas con adjuntos ópticamente activos, por ejemplo, ácidos o bases, seguido de conversión de nuevo a las sustancias ópticamente activas. El isómero óptico deseado también puede sintetizarse mediante reacciones estereoespecíficas, comenzando con el estereoisómero apropiado del material de partida deseado.

Debe entenderse que para los compuestos divulgados en la presente, cuando un enlace se dibuja de manera no estereoquímica (por ejemplo, plano), el átomo al que está unido el enlace incluye todas las posibilidades estereoquímicas. También debe entenderse que cuando un enlace se dibuja de manera estereoquímica (por ejemplo, en negrita, con borde en negrita, con borde discontinuo o con borde discontinuo) el átomo al que está unido el enlace estereoquímico tiene la estereoquímica que se muestra a menos que se indique lo contrario.

Por consiguiente, en una realización, un compuesto divulgado en la presente es superior al 50% de un solo enantiómero. En otra realización, un compuesto divulgado en la presente es por lo menos un 80% un solo enantiómero. En otra realización, un compuesto divulgado en la presente es por lo menos un 90% un solo enantiómero. En otra realización, un compuesto divulgado en la presente es por lo menos un 98% un solo enantiómero. En otra realización, un compuesto divulgado en la presente es por lo menos un 99% un solo enantiómero. En otra realización, un compuesto divulgado en la presente es superior al 50% de un solo diastereómero. En otra realización, un compuesto divulgado en la presente es por lo menos un 80% un solo diastereómero. En otra realización, un compuesto divulgado en la presente es por lo menos un 90% un solo diastereómero. En otra realización, un compuesto divulgado en la presente es por lo menos un 98% un solo diastereómero. En otra realización, un compuesto divulgado en la presente es por lo menos un 99% un solo diastereómero.

Los compuestos divulgados en la presente pueden existir también en ciertos casos como isómeros tautoméricos. Aunque sólo puede representarse una estructura de resonancia deslocalizada, todas estas formas se contemplan dentro del alcance de la divulgación. Por ejemplo, pueden existir tautómeros de ene-amina para sistemas de purina, pirimidina, imidazol, guanidina, amidina y tetrazol, y todas sus posibles formas tautoméricas están dentro del alcance de la divulgación.

Un experto en la técnica en tenderá que la presente divulgación también incluye cualquier compuesto reivindicado que pueda estar enriquecido en alguno o todos los átomos por encima de las relaciones isotópicas naturales con uno o más isótopos como, pero no limitado a, deuterio (2H o D). Como ejemplo no limitativo, un grupo -CH3 puede sustituirse por -CD3.

Los valores específicos enumerados a continuación para radicales, sustituyentes e intervalos son sólo ilustrativos; no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de intervalos definidos para los radicales y sustituyentes.

Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos divulgados en la presente incluyen sales derivadas de una base apropiada, como un metal alcalino (por ejemplo, sodio), un metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), amonio y NX4+ (donde X es alquilo C1-C4). Las sales farmacéuticamente aceptables de un átomo de nitrógeno o un grupo amino incluyen, por ejemplo, sales de ácidos carboxílicos orgánicos, como los ácidos acético, benzoico, láctico, fumárico, tartárico, maleico, malónico, málico, isetionico, lactobiónico y succínico; ácidos orgánicos sulfónicos, como los ácidos metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico y p-toluenosulfónico; y ácidos inorgánicos, como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico. Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de un grupo hidroxi incluyen el anión de dicho compuesto en combinación con un catión adecuado como Na+ y NX4+ (donde cada X se selecciona independientemente de H o un grupo alquilo C1-C4).

Para uso terapéutico, las sales de los principios activos de los compuestos divulgados en la presente serán típicamente farmacéuticamente aceptables, es decir, serán sales derivadas de un ácido o base fisiológicamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos o bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de los compuestos descritos en la presente o un estereoisómero, o una mezcla de estereoisómeros, u otro compuesto divulgado en la presente. Todas las sales, derivadas o no de un ácido o base fisiológicamente aceptables, están dentro del alcance de la presente divulgación.

Las sales metálicas se preparan típicamente haciendo reaccionar el hidróxido metálico con un compuesto divulgado en la presente. Ejemplos de sales metálicas que se preparan de esta manera son las sales que contienen Li+, Na+, y K+. Una sal metálica menos soluble puede precipitarse a partir de la solución de una sal más soluble mediante la adición del compuesto metálico adecuado.

Además, las sales pueden formarse a partir de la adición de ácido de determinados ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 o ácidos sulfónicos orgánicos, a centros básicos, como las aminas.

Por último, debe entenderse que las composiciones del presente documento comprenden compuestos divulgados en la presente en su forma no ionizada, así como zwitteriónica, y combinaciones con cantidades estequiométricas de agua como en hidratos.

Los compuestos descritos en la presente y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden existir como diferentes polimorfos o pseudopolimorfos. Como se usa en la presente, polimorfismo cristalino significa la capacidad de un compuesto cristalino de existir en diferentes estructuras cristalinas. El polimorfismo cristalino puede ser el resultado de diferencias en el empaquetamiento del cristal (polimorfismo de empaquetamiento) o diferencias en el empaquetamiento entre diferentes conformadores de la misma molécula (polimorfismo conformacional). Como se usa en la presente, se entiende por pseudopolimorfismo cristalino la capacidad de un hidrato o solvato de un compuesto de existir en diferentes estructuras cristalinas. Los pseudopolimorfos de la presente divulgación pueden existir debido a diferencias en el empaquetamiento cristalino (pseudopolimorfismo de empaquetamiento) o debido a diferencias en el empaquetamiento entre diferentes conformadores de la misma molécula (pseudopolimorfismo conformacional). La presente divulgación comprende todos los polimorfos y pseudopolimorfos de los compuestos descritos en la presente y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos descritos en la presente y sus sales farmacéuticamente aceptables también pueden existir como sólidos amorfos. Como se usa en la presente, un sólido amorfo es un sólido en el que no existe un orden de largo alcance de las posiciones de los átomos en el sólido. Esta definición se aplica también cuando el tamaño del cristal es de dos nanómetros o menos. Pueden usarse aditivos, incluyendo solventes, para crear las formas amorfas de la presente divulgación. La presente divulgación comprende todas las formas amorfas de los compuestos divulgados en la presente y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Para uso terapéutico, las sales de los principios activos de los compuestos de la divulgación serán fisiológicamente aceptables, es decir, serán sales derivadas de un ácido o una base fisiológicamente aceptables. Sin embargo, las sales de ácidos o bases que no son fisiológicamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto fisiológicamente aceptable. Todas las sales, derivadas o no de un ácido o una base fisiológicamente aceptables, están dentro del alcance de la presente divulgación.

Por último, debe entenderse que las composiciones de la presente comprenden compuestos de la divulgación en su forma no ionizada, así como zwitteriónica, y combinaciones con cantidades estequiométricas de agua como en hidratos.

Los compuestos descritos en la presente pueden tener centros quirales, por ejemplo, átomos quirales de carbono o fósforo. Los compuestos de la divulgación incluyen, por tanto, mezclas racémicas de todos los estereoisómeros, incluyendo enantiómeros, diastereómeros y atropisómeros. Además, los compuestos de la divulgación incluyen isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualquiera o todos los átomos quirales asimétricos. En otras palabras, los centros quirales aparentes de las representaciones se proporcionan como isómeros quirales o mezclas racémicas. Tanto las mezclas racémicas como las diastereoméricas, así como los isómeros ópticos individuales aislados o sintetizados, sustancialmente libres de sus compañeros enantioméricos o diastereoméricos, están todos dentro del alcance de la divulgación. Las mezclas racémicas se separan en sus isómeros individuales, sustancialmente ópticamente puros, mediante técnicas bien conocidas como, por ejemplo, la separación de sales diastereoméricas formadas con adjuntos ópticamente activos, por ejemplo, ácidos o bases, seguido de conversión de nuevo a las sustancias ópticamente activas. En la mayoría de los casos, el isómero óptico deseado se sintetiza mediante reacciones estereoespecíficas, comenzando con el estereoisómero apropiado del material de partida deseado.

Los compuestos de la presente divulgación pueden prepararse mediante métodos conocidos por un experto en la técnica o basándose en los ejemplos de las publicaciones citadas en la presente.

III. DEFINICIONES

A menos que se indique lo contrario, se pretende que los siguientes términos y frases como se usan en la presente tengan el significado que se indica a continuación:

Cuando un grupo cíclico (por ejemplo, cicloalquilo, carbociclilo, carbociclilo bicíclico, heteroarilo, heterociclilo) está limitado por un número o intervalo de números, el número o números se refieren al número de átomos que componen el grupo cíclico, incluyendo cualquier heteroátomo. Así, por ejemplo, un grupo heterociclilo de 4-8 miembros tiene 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de anillo.

"Alquenilo" se refiere a un hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada con por lo menos un sitio de insaturación, por ejemplo, un enlace doble (sp2)carbono-(sp2)carbono. Por ejemplo, un grupo alquenilo puede tener de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C8), o de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C6). Ejemplos de grupos alquenilo adecuados son, entre otros, etileno o vinilo (-CH=CH2) y alilo (-CH2CH=CH2).

"Alquenileno" se refiere a un alqueno que tiene dos centros radicales monovalentes derivados por la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo o de dos átomos de carbono diferentes de un alqueno parental. Los radicales de alquenileno ejemplares incluyen, entre otros, el 1,2-etenileno (-CH=CH-) o el prop-1-enileno (-CH2CH=CH-).

"Alcoxi" es RO- donde R es alquilo, como se define en la presente. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi y propoxi.

"Alquilo" se refiere a un radical hidrocarbilo saturado, de cadena lineal o ramificada. Por ejemplo, un grupo alquilo puede tener de 1 a 8 átomos de carbono (es decir, alquilo (C1-C8)) o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, (alquilo C1-C6) o de 1 a 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos de grupos alquilo incluyen, entre otros, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo.

"Alquileno" se refiere a un alquilo que tiene dos centros radicales monovalentes derivados por la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono o de dos átomos de carbono diferentes de un alcano parental. Ejemplos de radicales alquileno incluyen, pero no se limitan a, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2 CH2-) y butileno (-CH2CH2CH2CH2-).

"Alquinilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada con por lo menos un sitio de insaturación, por ejemplo, un enlace triple (sp)carbono-(sp)carbono. Por ejemplo, un grupo alquino puede tener de 2 a 8 átomos de carbono (alquino C2-C8) o de 2 a 6 átomos de carbono (alquino C2-C6). Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, grupos acetilenilo (-CECH) y propargilo (-CH2CECH).

"Alquinileno" se refiere a un alquino que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono o de dos átomos de carbono diferentes de un alquino parental. Los radicales alquileno típicos incluyen, entre otros, acetileno (-CEC-), propargileno (-CH2CEC-) y 1-pentileno (-CH2CH2CH2CEC-).

"Arilo" se refiere a un anillo aromático simple todo carbono o a un sistema de anillos múltiples condensados todo carbono (por ejemplo, un sistema de anillos multicíclicos fusionados) en donde por lo menos uno de los anillos es aromático. Por ejemplo, un grupo arilo puede tener de 6 a 20 átomos de carbono, de 6 a 14 átomos de carbono o de 6 a 12 átomos de carbono. Debe entenderse que el punto de unión de un sistema de anillos condensados múltiples, como se ha definido anteriormente, puede estar en cualquier posición del sistema de anillos, incluyendo una porción aromática o carbocíclica del anillo. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo e indanilo.

"Arileno" se refiere a un arilo como se define en la presente que tiene dos centros radicales monovalentes derivados por la eliminación de dos átomos de hidrógeno de dos átomos de carbono diferentes de un arileno parental. Los radicales arileno típicos incluyen, pero no se limitan a, fenileno, por ejemplo,

y naftalina, por ejemplo

"Carbociclilo bicíclico" se refiere a un hidrocarburo de anillo fusionado, en puente o espiro bicíclico de 5-14 miembros, saturado o parcialmente insaturado, unido mediante un carbono del anillo. En un carbociclilo bicíclico espiro, los dos anillos comparten un único átomo de carbono común. En un carbociclilo bicíclico fusionado, los dos anillos comparten dos átomos de carbono comunes y adyacentes. En un carbociclilo bicíclico con puente, los dos anillos comparten tres o más átomos de carbono comunes y no adyacentes. Ejemplos de grupos carbocíclicos bicíclicos incluyen, entre otros, los grupos carbocíclicos bicíclicos espiro, en los que dos anillos carbocíclicos comparten un átomo común.

grupos carbocíclicos bicíclicos fusionados en los que dos anillos carbocíclicos comparten dos átomos comunes

y grupos carbocíclicos bicíclicos con puente en los que dos anillos carbocíclicos comparten tres o más (por ejemplo, 3, 4, 5 o 6) átomos comunes

"Carbociclileno bicíclico" se refiere a un carbociclilo bicíclico, como se ha definido anteriormente, que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono o de dos átomos de carbono diferentes de un carbociclilo bicíclico parental. Ejemplos de grupos de carbociclilo bicíclico incluyen, pero no se limitan a, grupos de carbociclileno bicíclico espiro en los que dos anillos de carbociclilo comparten un átomo común

grupos de carbociclileno bicíclicos fusionados en los que dos anillos de carbociclilo comparten dos átomos comunes

y grupos de carbociclileno bicíclicos con puente en los que dos anillos de carbociclilo comparten tres o más átomos comunes (por ejemplo, 3, 4, 5 o 6)

"Carbocicloxi" es RO- donde R es carbociclilo, como se define en la presente.

"Carbocicloxi bicíclico" es RO- donde R es un carbociclo bicíclico, como se define en la presente.

Los términos "carbociclilo" y "carbociclo" se refieren a un grupo hidrocarbilo que contiene una estructura de anillo saturada o parcialmente insaturada, unida a través de un carbono del anillo. En varias realizaciones, el carbociclilo se refiere a una fracción cíclica C3-C12 saturada o parcialmente insaturada, los ejemplos de las cuales incluyen el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo, el ciclopentenilo, el ciclohexilo, el ciclohexenilo, el cicloheptilo y el ciclooctilo.

"Carbociclileno" (así como "carbocicleno") se refiere a un carbociclilo, como se define en la presente, que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono o de dos átomos de carbono diferentes de un carbociclilo parental. Los ejemplos de carbociclileno incluyen, entre otros, el ciclopropileno, el ciclobutileno, el ciclopentileno y el ciclohexileno.

"Carbociclillalquilo" se refiere a un grupo hidrocarbilo que contiene una estructura de anillo saturada o parcialmente insaturada unida a un grupo alquilo, unido a través de un carbono de anillo o un carbono de alquilo. En diversas realizaciones, el carbociclilalquilo se refiere a una fracción de carbociclilalquilo C1-C12 saturada o parcialmente insaturada, ejemplos de las cuales incluyen el ciclopropilalquilo, el ciclobutilalquilo, el ciclopropiletilo y el ciclopropilpropilo.

"Carbociclilalquileno" se refiere a un carbociclilalquilo, como se define en la presente, que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono o de dos átomos de carbono diferentes de un cicloalquilalquilo parental. Ejemplos de cicloalquileno incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetileno y ciclopropilmetileno.

"Cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarbilo que contiene una estructura de anillo saturada, unida a través de un carbono del anillo. En varias realizaciones, cicloalquilo se refiere a una fracción cíclica C3-C12 saturada, ejemplos de la cual incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

"Cicloalcoxi" es RO- donde R es cicloalquilo, como se define en la presente.

"Enlace directo" se refiere a un enlace covalente entre dos átomos.

"Halo" o "halógeno" se refiere a cloro (-Cl), bromo (-Br), fluoro (-F) o yodo (-I).

"Haloalquenilo" se refiere al grupo alquenilo, como se define en la presente, sustituido con uno o más átomos de halógeno.

"Haloalcoxi" se refiere al alcoxi, como se define en la presente, sustituido con uno o más átomos de halógeno.

"Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo se sustituyen por un átomo de halógeno. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, -CF3, -CHF2, -CFH2 y -CH2CF3.

"Haloalquileno" se refiere al grupo alquileno, como se define en la presente, sustituido con uno o más átomos de halógeno.

"Heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, en el que uno o más átomos de carbono se sustituyen por un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno.

"Heteroalquileno" se refiere a un grupo alquileno, como se define en la presente, en el que uno o más átomos de carbono se sustituyen por un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno.

"Heteroalquenilo" se refiere a un grupo alquenilo, como se define en la presente, en el que uno o más átomos de carbono se sustituyen por un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno.

Por "heteroalquenileno" se refiere a un grupo heteroalquenilo, como se ha definido anteriormente, que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo o de dos átomos diferentes de un grupo heteroalquenilo parental.

"Heteroarilo" se refiere a un anillo aromático individual que tiene por lo menos un átomo distinto del carbono en el anillo, en donde el átomo se selecciona del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; el término también incluye sistemas de anillos condensados múltiples que tienen por lo menos uno de tales anillos aromáticos. Por ejemplo, heteroarilo incluye un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene hasta 6 átomos en cada anillo, en donde por lo menos un anillo es aromático y contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre. Los anillos del sistema de anillos condensados múltiples pueden conectarse entre sí mediante enlaces fusionados, espiro y puente cuando lo permitan los requisitos de valencia. Ejemplos no limitativos de heteroarilo incluyen piridilo, tienilo, furanilo, pirimidilo, imidazolilo, piranilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, benzofuranoilo, dibenzofuranoilo, dibenzotiofenilo, benzotienilo, indolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, bencimidazolilo, isoindolilo, benzotriazolilo, purinilo, tianaftenilo y pirazinilo. La unión del heteroarilo puede producirse a través de un anillo aromático o, si el heteroarilo es bicíclico o tricíclico y uno de los anillos no es aromático o no contiene heteroátomos, a través de un anillo no aromático o un anillo que no contenga heteroátomos. También se entiende que "heteroarilo" incluye el derivado N-óxido de cualquier heteroarilo que contenga nitrógeno.

"Heteroarileno" se refiere a un heteroarilo, como se ha definido anteriormente, que tiene dos centros radicales monovalentes derivados por la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo o de dos átomos de carbono diferentes o la eliminación de un hidrógeno de un átomo de carbono y la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de nitrógeno de un grupo heteroarilo parental. Ejemplos no limitativos de grupos heteroarileno son:

"Heterociclilo" se refiere a un grupo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente insaturado de 2 a 14 átomos de carbono del anillo y, además de los átomos de carbono del anillo, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos heterociclilo bicíclicos o tricíclicos pueden tener conectividad de anillo fusionado, en puente o espiro. En varias realizaciones, el grupo heterocíclico está unido a otra fracción a través del carbono o a través de un heteroátomo. Los ejemplos de heterociclilo incluyen, sin limitación, azetidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidroisoquinolinilo, 1,4-dioxanilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzofuranoilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, metilendioxibenzoilo, cromanilo, dihidropiranoquinoxalinilo, tetrahidroquinoxalinilo, tetrahidroquinolinilo, dihidropiranoquinolinilo y tetrahidrotienilo y N-óxidos de los mismos. Un grupo heterociclilo bicíclico espiro se refiere a un grupo heterociclilo bicíclico en el que los dos anillos del grupo heterociclilo bicíclico comparten un átomo común. Un grupo heterociclilo bicíclico fusionado es un grupo heterociclilo bicíclico en el que los dos anillos del grupo heterociclilo bicíclico comparten dos átomos comunes. Un grupo heterociclilo bicíclico con puente es un grupo heterociclilo bicíclico en el que los dos anillos del grupo heterociclilo bicíclico comparten tres o más átomos comunes (por ejemplo, 3, 4, 5 o 6).

"Heterocicleno" se refiere a un heterociclilo, como se define en la presente, que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono o de dos átomos de carbono diferentes, a través de un carbono y un heteroátomo, o a través de dos heteroátomos de un heterociclo parental.

El término "opcionalmente sustituida" se refiere a una fracción en la que todos los sustituyentes son hidrógeno o en la que uno o más de los hidrógenos de la fracción se sustituyen por sustituyentes que no son hidrógeno; es decir, la fracción que está opcionalmente sustituida puede estar sustituida o no sustituida.

IV. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS

En ciertas realizaciones, los compuestos se administran en composiciones farmacéuticas. Los compuestos de la presente divulgación pueden formularse con portadores y excipientes convencionales, que se seleccionarán de acuerdo con la práctica habitual. Los comprimidos contendrán excipientes, deslizantes, cargas, aglutinantes y similares. Las formulaciones acuosas se preparan en forma estéril y, cuando se destinan a una administración distinta de la oral, generalmente son isotónicas. Todas las formulaciones contendrán opcionalmente excipientes como los expuestos en el "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986). Los excipientes incluyen ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes como EDTA, carbohidratos como dextrano, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico y similares. El pH de las formulaciones varía entre aproximadamente 3 y aproximadamente 11, pero normalmente es de aproximadamente 7 a 10. En algunas realizaciones, el pH de las formulaciones varía entre aproximadamente 2 y aproximadamente 5, pero normalmente es de aproximadamente 3 a 4.

Aunque es posible que los principios activos se administren solos, puede ser preferible presentarlos como composiciones farmacéuticas. Las formulaciones para uso humano de la divulgación comprenden por lo menos dos ingredientes activos, como se define en las reivindicaciones, junto con uno o más portadores aceptables para el mismo y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos, particularmente aquellos ingredientes terapéuticos adicionales como se analiza en la presente. El portador o portadores deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y fisiológicamente inocuos para el receptor de la misma.

Las formulaciones incluyen las adecuadas para las vías de administración anteriores. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Las técnicas y formulaciones generalmente se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA.). Tales métodos incluyen el paso de traer a asociación el ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general las formulaciones se preparan poniendo en asociación uniformemente e íntimamente el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos, y entonces, si es necesario, dando forma al producto. Las formulaciones de la presente divulgación adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas como cápsulas, obleas o comprimidos que contengan cada uno una cantidad predeterminada del principio activo; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El principio activo también puede administrarse en forma de bolo, electuario o pasta.

Un comprimido se elabora por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el principio activo en forma de flujo libre como polvo o gránulos, mezclado opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, surfactante o agente dispersante. Los comprimidos moldeados pueden elaborarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del principio activo en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden estar opcionalmente recubiertos o ranurados y opcionalmente se formulan para proporcionar una liberación lenta o controlada del principio activo.

Cuando se formula en una pomada, los ingredientes activos pueden emplearse con cualquier base de pomada parafínica o miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua.

Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, por lo menos un 30% p/p de un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tenga dos o más grupos hidroxilo, como propilenglicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (incluyendo PEG 400) y mezclas de los mismos. Puede ser deseable que las formulaciones tópicas incluyan un compuesto que potencie la absorción o penetración del principio activo a través de la piel u otras zonas afectadas. Los ejemplos de tales potenciadores de la penetración dérmica se incluyen el dimetilsulfóxido y análogos relacionados.

La fase oleosa de las emulsiones de esta divulgación puede estar constituida por ingredientes conocidos de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender simplemente un emulsionante (también conocido como emulgente), deseablemente comprende una mezcla de por lo menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con tanto una grasa como un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulgente hidrófilo junto con un emulgente lipofílico que actúa como estabilizador. También es preferible incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el emulsionante o emulsionantes, con o sin estabilizador o estabilizadores, constituyen la denominada cera emulsionante, y la cera, junto con el aceite y la grasa, constituyen la denominada base emulsionante de pomada, que forma la fase dispersa oleosa de las formulaciones en crema.

Los emulgentes y estabilizadores de emulsión adecuados para su uso en la formulación de la divulgación incluyen Tween® 60, Span® 80, alcohol cetostearílico, alcohol bencílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y lauril sulfato de sodio. Otros emulgentes y estabilizadores de emulsión adecuados para su uso en la formulación de la divulgación incluyen Tween® 80.

La elección de los aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en la consecución de las propiedades cosméticas deseadas. La crema debe ser preferiblemente un producto no graso, que no manche y sea lavable, con una consistencia adecuada para evitar fugas de los tubos u otros recipientes. Pueden usarse ésteres alquílicos mono o dibásicos de cadena lineal o ramificada, como el diisoadipato, el estearato de isacetilo, el diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, el miristato de isopropilo, el oleato de decilo, el palmitato de isopropilo, el estearato de butilo, el palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocida como Crodamol CAP, siendo los tres últimos los ésteres preferidos. Pueden usarse solos o en combinación, dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, se usan lípidos de alto punto de fusión como la parafina blanca blanda y/o la parafina líquida u otros aceites minerales.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente divulgación comprenden una combinación de acuerdo con la divulgación junto con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Las composiciones farmacéuticas que contienen el principio activo pueden presentarse en cualquier forma adecuada para el método de administración pretendido. Cuando se usan para uso oral, pueden prepararse, por ejemplo, comprimidos, pastillas, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones destinadas al uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes, incluyendo agentes edulcorantes, aromatizantes, colorantes y conservantes, para proporcionar una preparación apetecible. Son aceptables los comprimidos que contienen el principio activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que sean adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, como carbonato cálcico o sódico, lactosa, fosfato cálcico o sódico; agentes granulantes y disgregantes, como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, como almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o recubiertos mediante técnicas conocidas, incluyendo la microencapsulación, para retrasar la disgregación y la adsorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de este modo una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material retardante como el monoestearato de glicerilo o el diestearato de glicerilo solos o con una cera.

Las formulaciones para uso oral pueden presentarse también como cápsulas de gelatina dura en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo fosfato cálcico o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas de la divulgación contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes incluyen un agente de suspensión, como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia, y agentes dispersantes o humectantes como un fosfátido natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenooxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido hexitólico (por ejemplo, monooleato de sorbitán polioxietilenado). La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservantes, como p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más colorantes, uno o más aromatizantes y uno o más edulcorantes, como sacarosa o sacarina. Ejemplos no limitativos adicionales de agentes de suspensión son la ciclodextrina y el captisol (=Sulfobutil éter beta-ciclodextrina; SEB-beta-CD).

Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, como el aceite de cacahuete, el aceite de oliva, el aceite de sésamo o el aceite de coco, o en un aceite mineral como la parafina líquida. Las suspensiones orales pueden contener un agente espesante, como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes, como los mencionados anteriormente, y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral apetitosa. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante, como el ácido ascórbico.

Los polvos y gránulos dispersables de la divulgación adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican con los descritos anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo edulcorantes, aromatizantes y colorantes.

Las composiciones farmacéuticas de la divulgación también pueden presentarse en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, como el aceite de oliva o el aceite de cacahuete, un aceite mineral, como la parafina líquida, o una mezcla de estos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas de origen natural, como la goma acacia y la goma tragacanto, fosfátidos naturales, como la lecitina de soja, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, como el monooleato de sorbitán, y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, como el monooleato de sorbitán polioxietilenado. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y aromatizantes. Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, como glicerol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante, un aromatizante o un colorante.

Las composiciones farmacéuticas de la divulgación pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, como una solución en 1,3-butano-diol o preparada como polvo liofilizado. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro sódico. Además, pueden emplearse convencionalmente aceites fijos estériles como solvente o medio de suspensión. Para ello, puede emplearse cualquier aceite fijo blando, incluyendo los mono- o diglicéridos sintéticos. Además, también pueden usarse en la preparación de inyectables los ácidos grasos como el ácido oleico. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, la solución isotónica de cloruro sódico de Ringer y la solución hipertónica de cloruro sódico.

La cantidad de principio activo que puede combinarse con el material portador para producir una forma de dosificación única variará en función del huésped tratado y del modo de administración particular. Por ejemplo, una formulación de liberación prolongada destinada a la administración oral a humanos puede contener aproximadamente de 1 a 1000 mg de material activo combinado con una cantidad adecuada y conveniente de material portador que puede variar de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 95% de las composiciones totales (peso:peso). La composición farmacéutica puede prepararse para proporcionar cantidades fácilmente medibles para su administración. Por ejemplo, una solución acuosa destinada a infusión intravenosa puede contener de aproximadamente 3 a 500 pg del principio activo por mililitro de solución para que pueda producirse la infusión de un volumen adecuado a una velocidad de unos 30 ml/hora.

Las formulaciones adecuadas para la administración tópica al ojo también incluyen gotas oculares en las que el principio activo se disuelve o suspende en un portador adecuado, especialmente un solvente acuoso para el principio activo. El principio activo es preferiblemente presente en tales formulaciones en una concentración del 0,5 al 20%, ventajosamente del 0,5 al 10%, y particularmente de aproximadamente el 1,5% p/p.

Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden el principio activo en una base aromatizada, habitualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el principio activo en un portador líquido adecuado.

Las formulaciones para administración rectal pueden presentarse en forma de supositorio con una base adecuada que comprenda, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.

Las formulaciones adecuadas para la administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 0,1 a 500 micras, como 0,5, 1, 30, 35, etc., que se administra por inhalación rápida a través del conducto nasal o por inhalación a través de la boca para alcanzar los sacos alveolares. Las formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas u oleosas del principio activo. Las formulaciones adecuadas para la administración en aerosol o en polvo seco pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales y pueden administrarse con otros agentes terapéuticos, como los compuestos usados hasta ahora en el tratamiento o la profilaxis de las infecciones por el virus de la hepatitis B, como se describe a continuación.

Las formulaciones adecuadas para la administración vaginal pueden presentarse en forma de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol que contengan, además del ingrediente activo, tales portadores como se conoce en la técnica que sean apropiados.

Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y espesantes.

Las formulaciones se presentan en recipientes de dosis unitarias o de dosis múltiples, por ejemplo ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse liofilizadas, requiriendo únicamente la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones inyectables extemporáneas se preparan a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo descrito anteriormente. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son las que contienen una dosis diaria o una subdosis diaria unitaria, como se ha expuesto anteriormente, o una fracción adecuada de la misma, del principio activo.

Debe entenderse que, además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones de la presente divulgación pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, las adecuadas para la administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.

Los compuestos de la divulgación se usan para proporcionar composiciones farmacéuticas de liberación controlada que contienen como principio activo uno o más compuestos de la divulgación ("formulaciones de liberación controlada") en las que la liberación del principio activo se controla y regula para permitir una dosificación menos frecuente o para mejorar el perfil farmacocinético o de toxicidad de un principio activo dado.

Los inhibidores pueden administrarse como una coformulación. Los métodos de coformulación son conocidos en la técnica. Por ejemplo, la coformulación de ledipasvir y sofosbuvir se describe detalladamente en la WO 2014/12098. En una realización, la composición farmacéutica comprende:

a) una cantidad eficaz de ledipasvir en donde el ledipasvir es sustancialmente amorfo; y

b) una cantidad eficaz de sofosbuvir, en donde el sofosbuvir es sustancialmente cristalino, y además la composición presenta propiedades inesperadas.

En una realización, el ledipasvir se formula como una dispersión sólida que comprende ledipasvir dispersado dentro de una matriz polimérica formada por un polímero farmacéuticamente aceptable. En una realización, el polímero es copovidona. En una realización, en donde la proporción del peso de ledipasvir a copovidoneaen la dispersión sólida es de aproximadamente 1:1.

En una realización, la composición farmacéutica comprende:

a) aproximadamente un 40% p/p de sofosbuvir y

b) aproximadamente un 18% p/p de la dispersión sólida que comprende ledipasvir.

En una realización, la composición farmacéutica comprende además:

a) de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 25% en peso de lactosa monohidratada,

b) de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 25% en peso de celulosa microcristalina,

c) de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 10% en peso de croscarmelosa sódica,

d) de aproximadamente un 0,5 a aproximadamente un 3% en peso de dióxido de silicio coloidal, y

e) de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 3% en peso de estearato de magnesio.

También es útil en los métodos descritos en la presente una forma de dosificación farmacéutica que comprende la composición farmacéutica descrita en l apresente que comprende aproximadamente 90 mg de ledipasvir y aproximadamente 400 mg de sofosbuvir. En una realización, la dosificación farmacéutica comprende ledipasvir formulado como dispersión sólida dentro de una matriz polimérica de copovidona. En una realización, la cantidad de copovidona es de aproximadamente 90 mg. En una realización, la forma de dosificación farmacéutica comprende además:

(a) aproximadamente 165 mg de lactosa monohidratada;

(b) aproximadamente 180 mg de celulosa microcristalina;

(c) aproximadamente 50 mg de croscarmelosa sódica;

(d) aproximadamente 10 mg de dióxido de silicio coloidal; y

(e) aproximadamente 15 mg de estearato de magnesio.

En una realización, la composición, coformulación o forma de dosificación farmacéutica comprende además otro agente anti-VHB. En una realización, el agente anti-VHB se selecciona entre tenofovir alafenamida, tenofovir, lamivudina, adefovir, telbivudina o entecavir. En una realización, el agente anti-VHB es tenofovir alafenamida. En una realización, el tenofovir alafenamida está presente en una cantidad de 25 mg. En una realización, el tenofovir alafenamida está presente en una cantidad de menos de 25 mg, como 20 mg o 15 mg. En una realización, la forma de dosificación farmacéutica se presenta en forma de comprimido con recubrimiento de película.

V. VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

Los compuestos de la divulgación (denominados en la presente principios activos) se administran mediante cualquier vía adecuada para la afección que se desea tratar. Entre las vías adecuadas se incluyen la oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo la bucal y sublingual), vaginal y parenteral (incluyendo la subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural), y similares. En ciertas realizaciones, los compuestos divulgados en la presente se administran por inyección intravenosa. Se apreciará que la vía preferida puede variar con, por ejemplo, el estado del receptor. Una ventaja de los compuestos de esta divulgación es que son biodisponibles por vía oral y pueden administrarse por vía oral.

La dosis eficaz del principio activo depende por lo menos de la naturaleza de la afección que se está tratando, la toxicidad, si el compuesto se usa profilácticamente (dosis más bajas) o contra una infección vírica activa, el método de administración y la composición farmacéutica, y será determinada por el practicante clínico usando estudios convencionales de escalado de dosis. Puede esperarse que sea de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día; típicamente, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día; más típicamente, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal al día; más típicamente, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal al día. Por ejemplo, la dosis candidata diaria para un humano adulto de aproximadamente 70 kg de peso corporal variará de 1 mg a 1000 mg, preferiblemente entre 5 mg y 500 mg, y puede adoptar la forma de dosis únicas o múltiples.

En los métodos de la presente divulgación para el tratamiento de una infección por el virus de la hepatitis B, los compuestos de la presente divulgación pueden administrarse en cualquier momento a un humano que pueda entrar en contacto con humanos que padezcan una infección por el virus de la hepatitis B o que ya esté padeciendo una infección por el virus de la hepatitis B. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación pueden administrarse profilácticamente a humanos que entren en contacto con humanos que padezcan una infección por el virus de la hepatitis B. En algunas realizaciones, la administración de los compuestos de la presente divulgación puede hacerse a humanos que den positivo en una infección por el virus de la hepatitis B pero que aún no muestren síntomas de una infección por el virus de la hepatitis B. En algunas realizaciones, la administración de los compuestos de la presente divulgación puede realizarse a humanos al comienzo de los síntomas de una infección por el virus de la hepatitis B.

La dosis eficaz del principio activo depende por lo menos de la naturaleza de la afección que se esté tratando, la toxicidad, si el compuesto se usa profilácticamente (dosis más bajas) o contra una infección vírica activa, el método de administración y la composición farmacéutica, y será determinada por el practicante clínico mediante estudios convencionales de escalado de dosis. Puede esperarse que sea de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día; típicamente, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día; más típicamente, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal al día; más típicamente, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal al día. Por ejemplo, la dosis candidata diaria para un humano adulto de aproximadamente 70 kg de peso corporal variará de 1 mg a 1000 mg, preferiblemente entre 5 mg y 500 mg, y puede adoptar la forma de dosis únicas o múltiples.

La dosis eficaz de un compuesto de la presente divulgación para tratar la infección por el virus de la hepatitis B puede depender de si la dosis se va a usar profilácticamente o para tratar a un humano que ya padece una infección por el virus de la hepatitis B. Además, la dosis puede depender de si el humano que padece una infección por el virus de la hepatitis B aún no muestra síntomas o ya los está mostrando. Pueden ser necesarias dosis mayores para tratar a humanos que den positivo en una prueba de infección por el virus de la hepatitis B y a humanos que muestren síntomas de una infección por el virus de la hepatitis B, en comparación con humanos que reciben un tratamiento profiláctico.

Se contempla cualquier periodo de tiempo adecuado para la administración de los compuestos de la presente divulgación. Por ejemplo, la administración puede ser de 1 día a 100 días, incluyendo 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80 o 90 días. La administración también puede ser de 1 semana a 15 semanas, incluyendo 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 semanas. También se contemplan períodos de administración más largos. El tiempo de administración puede depender de si el compuesto se administra profilácticamente o para tratar a un humano que padece una infección por el virus de la hepatitis B. Por ejemplo, una administración profiláctica puede ser durante un periodo de tiempo mientras el humano está en contacto regular con otros humanos que padecen una infección por el virus de la a hepatitis B, y durante un periodo de tiempo adecuado tras el último contacto con un humano que padece una infección por el virus de la hepatitis B. En el caso de humanos que ya padezcan una infección por el virus de la hepatitis B, el periodo de administración puede ser el tiempo que sea necesario para tratar al paciente y un periodo de tiempo adecuado después de una prueba negativa de infección por el virus de la hepatitis B para garantizar que no reaparezca la infección por el virus de la hepatitis B.

En varios métodos, el ledipasvir se administra en una cantidad que varía entre aproximadamente 10 mg/día y aproximadamente 200 mg/día. Por ejemplo, la cantidad del compuesto puede ser de aproximadamente 30 mg/día, aproximadamente 45 mg/día, aproximadamente 60 mg/día, aproximadamente 90 mg/día, aproximadamente 120 mg/día, aproximadamente 135 mg/día, aproximadamente 150 mg/día o aproximadamente 180 mg/día. En algunos métodos, el ledipasvir se administra a aproximadamente 90 mg/día. En varios métodos, el ledipasvir se administra en una cantidad que varía entre aproximadamente 50 mg/día y aproximadamente 800 mg/día. Por ejemplo, la cantidad del inhibidor puede ser de aproximadamente 100 mg/día, aproximadamente 200 mg/día o aproximadamente 400 mg/día.

En varios métodos, el sofosbuvir se administra en una cantidad que varía entre aproximadamente 10 mg/día y aproximadamente 1000 mg/día. Por ejemplo, la cantidad de sofosbuvir puede ser de aproximadamente 100 mg/día, aproximadamente 200 mg/día, aproximadamente 300 mg/día, aproximadamente 400 mg/día, aproximadamente 500 mg/día, aproximadamente 600 mg/día, aproximadamente 700 mg/día, aproximadamente 800 mg/día. En algunos métodos, el sofosbuvir se administra a aproximadamente 400 mg/día.

En varios métodos, el agente anti-VHB se administra en una cantidad que varía entre aproximadamente 10 mg/día y aproximadamente 1000 mg/día. Por ejemplo, la cantidad de tenofovir alafenamida puede ser de aproximadamente 5 mg/día, aproximadamente 10 mg/día, aproximadamente 15 mg/día, aproximadamente 20 mg/día, aproximadamente 25 mg/día.

VI. TERAPIA DE COMBINACIÓN

En ciertas realizaciones, se proporcionan compuestos o una composición farmacéutica para su uso en un método para tratar o prevenir una infección por VHB en un humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, como se define en las reivindicaciones, el método comprendiendo administrar al humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado en la presente, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, de uno a tres, o de uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales. En una realización, se proporcionan compuestos o una composición farmacéutica para su uso en un método para tratar una infección por<v>H<b>en un humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al humano una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos divulgados en la presente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, de uno a tres, o de uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales.

En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos o una composición farmacéutica para su uso en un método para tratar una infección por VHB, que comprende administrar a un paciente con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos divulgados en la presente o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, de uno a tres, o de uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales que sean adecuados para tratar una infección por VHB.

En ciertas realizaciones, los compuestos divulgados en la presente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se combinan con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales. En ciertas realizaciones, los compuestos divulgados en la presente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se combinan con dos agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, los compuestos divulgados en la presente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se combinan con tres agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, los compuestos divulgados en la presente, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se combinan con cuatro agentes terapéuticos adicionales. Los uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser diferentes agentes terapéuticos seleccionados de la misma clase de agentes terapéuticos, y/o pueden seleccionarse de diferentes clases de agentes terapéuticos.

Administración de la terapia de combinación contra el VHB

En ciertas realizaciones, cuando los compuestos divulgados en la presente se combinan con uno o más agentes terapéuticos adicionales como se ha descrito anteriormente, los componentes de la composición se administran como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinación puede administrarse en dos o más administraciones.

La coadministración de un compuesto divulgado en la presente con uno o más agentes terapéuticos adicionales generalmente se refiere a la administración simultánea o secuencial de un compuesto divulgado en la presente y uno o más agentes terapéuticos adicionales, de tal manera que estén presentes en el organismo del paciente cantidades terapéuticamente eficaces de cada agente.

La coadministración incluye la administración de dosificaciones unitarias de los compuestos divulgados en la presente antes o después de la administración de dosificaciones unitarias de uno o más agentes terapéuticos adicionales. El compuesto divulgado en la presente puede administrarse en el plazo de segundos, minutos u horas de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, en algunas realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto divulgado en la presente, seguido en el plazo de segundos o minutos por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Alternativamente, en otras realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguido de la administración de una dosis unitaria de un compuesto divulgado en la presente en el plazo de segundos o minutos. En algunas realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto divulgado en la presente, seguido, después de un periodo de horas (por ejemplo, de 1-12 horas), de la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguido, después de un periodo de horas (por ejemplo, 1-12 horas), de la administración de una dosis unitaria de un compuesto divulgado en la presente.

En ciertas realizaciones, los compuestos divulgados en la presente se combinan con uno o más agentes terapéuticos adicionales en una forma de dosificación unitaria para su administración simultánea a un paciente, por ejemplo como una forma de dosificación sólida para administración oral.

Terapia de combinación contra el VHB

En las realizaciones anteriores, el agente terapéutico adicional puede ser un agente anti-VHB. Por ejemplo, el agente terapéutico adicional puede seleccionarse del grupo que consiste en fármacos combinados contra el VHB, otros fármacos para tratar el VHB, inhibidores de la 3-dioxigenasa (IDO), oligonucleótido antisentido dirigido al ARNm viral, modulador de la apolipoproteína A1, inhibidores de la arginasa, inhibidores del atenuador de linfocitos B y T, inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), antagonista de la quimiocina CCR2, inhibidores de CD137, inhibidores de CD160, inhibidores de CD305, agonista y modulador de CD4, compuestos dirigidos contra el HBcAg, compuestos dirigidos contra el antígeno del núcleo de la hepatitis B (HBcAg), inhibidores del ADN circular covalentemente cerrado (ADNccc), inhibidores de la ciclofilina, citoquinas, inhibidores de la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (ipi4), inhibidor de la ADN polimerasa, modulador de endonucleasas, modificadores epigenéticos, agonista del receptor X farnesoide, modificadores o editores de genes, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, anticuerpos contra el VHB, inhibidores de la ADN polimerasa del VHB, inhibidores de la replicación del VHB, inhibidores de la ARNasa del VHB, vacunas contra el VHB, inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de HBx, modulador de la proteína de la envoltura grande del virus de la hepatitis B, estimulador de la proteína de la envoltura grande del virus de la hepatitis B, modulador de la proteína estructural del virus de la hepatitis B, inhibidores del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores de la secreción o ensamblaje del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B, inhibidor de la proteína estructural del virus de la hepatitis, inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH-1, inhibidor de la hialuronidasa, inhibidores de los IAP, agonista de IL-2, agonista de IL-7, agonista de la inmunoglobulina, modulador de la inmunoglobulina G, inmunomoduladores, indoleamina-2, Inhibidores de la ribonucleótido reductasa, agonista de interferón, ligando alfa 1 de interferón, ligando alfa 2 de interferón, modulador de ligando alfa 5 de interferón, ligando alfa de interferón, modulador de ligando alfa de interferón, receptor de ligando alfa de interferón, ligando beta de interferón, ligando de interferón, modulador del receptor de interferón, ligando de interleucina 2, inhibidores de ipi4, inhibidores de lisina desmetilasa, inhibidores de histona desmetilasa, inhibidores de KDM5, inhibidores de KDM1, inhibidores del receptor similar a la lectina de células asesinas subfamilia G miembro 1, inhibidores del gen de activación linfocitaria 3, activadores del receptor de linfotoxina beta, agentes de terapia génica de microARN (miARN), moduladores de Ax1, moduladores de B7-H3, moduladores de B7-H4, moduladores de CD160, moduladores de CD161, moduladores de CD27, moduladores de CD47, moduladores de CD70, moduladores de GITR, moduladores de HEVEM, moduladores de ICOS, moduladores de Mer, moduladores de NKG2A, moduladores de NKG2D, moduladores de OX40, moduladores de SIRPalfa, moduladores de TIGIT, moduladores de Tim-4 , moduladores de Tyro, inhibidores del polipéptido cotransportador de Na+-taurocolato (NTCP), inhibidores del receptor 2B4 de células asesinas naturales, estimulador del gen NOD2 , inhibidor de nucleoproteínas, moduladores de nucleoproteínas, Inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, PEG-Interferón Lambda, inhibidor de la peptidilproil isomerasa, inhibidores de la fosfatidilinositol-3 quinasa (PI3K), proteínas recombinantes del receptor A depurador (SRA), timosina alfa-1 recombinante, estimulador del gen 1 inducible por ácido retinoico, inhibidor de la transcriptasa inversa, Inhibidor de la ribonucleasa, Inhibidor de la ADN polimerasa ARN, ARN interferente corto (ARNip), ARN de horquilla sintética corta (ARNhsc), inhibidor del gen SLC10A1, miméticos de SMAC, inhibidor de la tirosina quinasa Src, estimulador de agonistas del gen de interferón (STING), estimuladores de NOD1, inhibidor de la glicoproteína CD28 de superficie de células T, modulador de la glicoproteína CD8 de superficie de células T, agonista de timosina, ligando de timosina alfa 1, inhibidores de Tim-3, agonista de TLR-3, agonista de TLR-7, agonista de TLR-9, estimulador del gen TLR9, moduladores del receptor tipo Toll (TLR), inhibidor de la ribonucleótido reductasa viral, nucleasas de dedos de zinc o nucleasas sintéticas (TALENs), y combinaciones de los mismos.

En ciertas realizaciones, un compuesto de Fórmula (I) se formula como un comprimido, que puede contener opcionalmente uno o más compuestos útiles para tratar el VHB. En ciertas realizaciones, el comprimido puede contener otro principio activo para tratar el VHB, como inhibidores de la 3-dioxigenasa (IDO), modulador de la apolipoproteína A1, inhibidores de la arginasa, inhibidores del atenuador de linfocitos B y T, inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), antagonista de la quimioquina CCR2 , inhibidores de CD137, inhibidores de CD160, inhibidores de CD305, agonista y modulador de CD4 , compuestos dirigidos contra el HBcAg, compuestos dirigidos contra el antígeno del núcleo de la hepatitis B (HBcAg), moduladores alostéricos de la proteína del núcleo, inhibidores del ADN circular cerrado covalentemente (ADNccc), inhibidores de la ciclofilina, inhibidores de la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (ipi4), inhibidor de la ADN polimerasa, modulador de la endonucleasa, modificadores epigenéticos, agonista del receptor X farnesoide, inhibidores del HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje del HBsAg, inhibidores de la ADN polimerasa del VHB, inhibidores de la replicación del VHB, inhibidores de la ARNasa del VHB, inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de la HBx, modulador de la proteína de la envoltura grande del virus de la hepatitis B, estimulador de la proteína de la envoltura grande del virus de la hepatitis B, modulador de la proteína estructural del virus de la hepatitis B, inhibidores del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores de la secreción o ensamblaje del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B, inhibidor de la proteína estructural del virus de la hepatitis, inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH-1, inhibidor de la hialuronidasa, inhibidores de los IAP, agonista de la IL-2 , agonista de la IL-7, inmunomoduladores, inhibidores de la indoleamina-2 , inhibidores de la ribonucleótido reductasa, ligando de la interleucina-2 , inhibidores de ipi4 , inhibidores de la lisina desmetilasa, inhibidores de histona desmetilasa, inhibidores de KDM1, inhibidores de KDM5, inhibidores del receptor similar a la lectina de células asesinas subfamilia G miembro 1, inhibidores del gen de activación linfocitaria 3, activadores del receptor de linfotoxina beta, moduladores de Ax1, moduladores de B7-H3, moduladores de B7-H4 , moduladores de CD160, moduladores de CD161, moduladores de CD27, moduladores de CD47, moduladores de CD70, moduladores de GITR, moduladores de HEVEM, moduladores de ICOS, moduladores de Mer, moduladores de NKG2A, moduladores de NKG2D, moduladores de OX40, moduladores de SIRPalfa, moduladores de TIGIT, moduladores de Tim-4 , moduladores de Tyro, inhibidores del polipéptido cotransportador de Na+-taurocolato (NTCP), inhibidores del receptor 2B4 de células asesinas naturales, estimulador del gen NOD2 , inhibidor de la nucleoproteína, moduladores de la nucleoproteína, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidor de la peptidilproil isomerasa, inhibidores de la fosfatidilinositol-3 quinasa (PI3K), estimulador del gen 1 inducible por ácido retinoico, inhibidor de la transcriptasa inversa, inhibidor de la ribonucleasa, inhibidor de la ADN polimerasa de ARN, inhibidor del gen SLC10A1, miméticos de SMAC, inhibidor de la tirosina quinasa Src, estimulador de agonistas del gen de interferón (STING), estimuladores de NOD1, inhibidor de la glicoproteína CD28 de superficie de las células T, modulador de la glicoproteína CD8 de superficie de las células T, agonista de timosina, ligando de timosina alfa 1, inhibidores de Tim-3, agonista de TLR-3, agonista de TLR-7, agonista de TLR-9, estimulador del gen TLR9, moduladores del receptor tipo Toll (TLR), inhibidor de la ribonucleótido reductasa viral y combinaciones de los mismos.

Fármacos de combinación contra el VHB

Los ejemplos de fármacos de combinacións para el tratamiento del VHB son TRUVADA® (tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); ABX-203, lamivudina y PEG-IFN-alfa; ABX-203adefovir y PEG-IFN-alfa; e INO-1800 (INO-9112 y RG7944).

Otros fármacos contra el VHB

Algunos ejemplos de otros fármacos para el tratamiento del VHB son las alfa-hidroxitropolonas, el amdoxovir, los nucleósidos de beta-hidroxicitosina, el CCC-0975, la elvucitabina, la ezetimiba, la ciclosporina A, la gentiopicrina (gentiopicrósido), JNJ-56136379, nitazoxanida, birinapant, NOV-205 (molixan, BAM-205), oligotida, mivotilato, feron, GST-HG-131, levamisol, Ka Shu Ning, alloferon, WS-007, Y-101 (Ti Fen Tai), rSIFN-co, PEG-IIFNm, KW-3, BP-Inter-014, ácido oleanólico, HepB-nRNA, cTP-5 (rTP-5), HSK-II-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, Hepbarna, IBPB-006IA, Hepuyinfen, DasKloster 0014-01, ISA-204, Jiangantai (Ganxikang), MIV-210, OB-AI-004, PF-06, picrósido, DasKloster-0039, hepulantai, IMB-2613, TCM-800B, glutatión reducido, RO-6864018, RG-7834, UB-551 y ZH-2N, y los compuestos divulgados en US 2015/0210210682 (Roche), US 2016/0122344 (Roche), WO2015173164 y WO2016023877.

Vacunas contra el VHB

Las vacunas contra el VHB incluyen vacunas tanto profilácticas como terapéuticas. Los ejemplos de vacunas profilácticas contra el VHB son Vaxelis, Hexaxim, Heplisav, Mosquirix, vacuna DTwP-VHB, Bio-Hep-B, D/T/P/HBV/M (LBVP-0101; LBVW-0101), vacuna DTwP-Hepb-Hib-IPV, Heberpenta L, DTwP-HepB-Hib, V-419, CVI-HBV-001, Tetrabhay, vacuna profiláctica contra la hepatitis B (Advax Super D), Hepatrol-07, GSK-223192A, ENGERIX B®, vacuna recombinante contra la hepatitis B (intramuscular, Kangtai Biological Products), vacuna recombinante contra la hepatitis B (levadura Hansenual polymorpha, intramuscular, Hualan Biological Engineering), vacuna recombinante contra el antígeno de superficie de la hepatitis B, Bimmugen, Euforavac, Eutravac, anrix-DTaP-IPV-Hep B, HBAI-20, Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib, Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib, Comvac 4, Twinrix, Euvax-B, Tritanrix HB, Infanrix Hep B, Comvax, vacuna DTP-Hib-HBV, vacuna DTP-HBV, Yi Tai, Heberbiovac HB, Trivac HB, GerVax, vacuna DTwP-Hep B-Hib, Bilive, Hepavax-Gene, SUPERVAX, Comvac5, Shanvac-B, Hebsulin, Recombivax HB, Revac B mcf, Revac B+, Fendrix, DTwP-HepB-Hib, DNA-001, Shan6, vacuna rhHBsAG y vacuna DTaP-rHB-Hib.

Los ejemplos de vacunas terapéuticas contra el VHB son el complejo HBsAG-HBIG, ARB-1598, Bio-Hep-B, NASVAC, abi-HB (intravenosa), ABX-203, Tetrabhay, GX-110E, GS-4774, vacuna peptídica (epsilonPA-44), Hepatrol-07, NASVAC (NASTERAP), IMP-321, BEVAC, Revac B mcf, Revac B+, MGN-1333, KW-2, CVI-HBV-002, AltraHepB, VGX-6200, FP-02, FP-02.2, TG-1050, NU-500, HBVax, im/TriGrid/vacuna antigénica, Mega-CD40L-vacuna adyuvada, HepB-v, RG7944 (INO-1800), vacuna terapéutica recombinante basada en VLP (infección por VHB, VLP Biotech), AdTG-17909, AdTG-17910 AdTG-18202, ChronVac-B, TG-1050 y Lm HBV.

Inhibidores de la ADN polimerasa del VHB

Los ejemplos de inhibidores de la ADN polimerasa del VHB incluyen adefovir (HEPSERA®), emtricitabina (EMTRIVA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, tenofovir dipivoxil, tenofovir dipivoxil fumarato, tenofovir octadeciloxietil éster, CMX-157, besifovir, entecavir (BARACLUDE®), maleato de entecavir, telbivudina (TYZEKA®), pradefovir, clevudina, ribavirina, lamivudina (EPIVIR-HBV®), fosfazida, famciclovir, fusolin, metacavir, Sn C-019754, FMCA, AGX-1009, AR-II-04-26, HIP-1302, tenofovir disoproxil aspartato, tenofovir disoproxil orotato y HS-10234.

Inmunomoduladores

Los ejemplos de inmunomoduladores incluyen rintatolimod, clorhidrato de imidol, ingaron, dermaVir, plaquenil (hidroxicloroquina), proleucina, hidroxiurea, micofenolato mofetilo (MPA) y su derivado éster micofenolato mofetilo (MMF), WF-10, ribavirina, IL-12, INO-9112, polietilenimina polimérica (PEI), Gepon, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, RO-7011785, RO-6871765 e IR-103.

Moduladores de los receptores tipo Toll (TLR)

Los moduladores de TLR incluyen moduladores de TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 y TLR13. Los ejemplos de moduladores de TLR3 incluyen rintatolimod, poli-ICLC, RIBOXXON®, Apoxxim, RIBOXXIM®, IPH-33, MCT-465, MCT-475 y ND-1.1.

Los ejemplos de moduladores de TLR7 incluyen GS-9620, GSK-2245035, imiquimod, resiquimod, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7795 y los compuestos divulgados en la US20100143301 (Gilead Sciences), US20110098248 (Gilead Sciences) y US20090047249 (Gilead Sciences).

Los ejemplos de moduladores de TLR8 incluyen motolimod, resiquimod, 3M-051, 3M-052, MCT-465, IMO-4200, VTX-763, Vt X-1463, y los compuestos divulgados en la US20140045849 (Janssen), US20140073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/076221 (Janssen), WO2014/128189 (Janssen), US20140350031 (Janssen), WO2014/023813 (Janssen), US20080234251 (Array Biopharma), US20080306050 (Array Biopharma), US20100029585 (Ventirx Pharma), US20110092485 (Ventirx Pharma), US20110118235 (Ventirx Pharma), US20120082658 (Ventirx Pharma), US20120219615 (Ventirx Pharma), US20140066432 (Ventirx Pharma), US20140088085 (Ventirx Pharma), US20140275167 (Novira Therapeutics) y US20130251673 (Novira Therapeutics).

Los ejemplos de moduladores de TLR9 incluyen BB-001, BB-006, CYT-003, IMO-2055, IMO-2125, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, agatolimod, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, leftolimod (MGN-1703), litenimod y CYT-003-QbG10.

Ligandos del receptor de interferón alfa

Los ejemplos de ligandos del receptor de interferón alfa incluyen el interferón alfa-2b (INTRON A®), el interferón pegilado alfa-2a (PEGASYS®), el interferón pegilado alfa-1 b, el interferón alfa 1b (HAPGEN®), Veldona, Infradure, Roferon-A, YPEG-interferón alfa-2a (YPEG-rhIFNalfa-2a), P-1101, Algeron, Alfarona, Ingaron (interferón gamma), rSIFN-co (interferón recombinante supercompuesto), Ypeginterferón alfa-2b (YPEG-rhIFNalfa-2b), MOR-22, peginterferón alfa-2b (PEG-INTRON®), Bioferon, Novaferon, Inmutag (Inferon), MULTIFERON®, interferón alfa-n1 (HUMOFERON®), interferón beta-1a (AVONEX®), Shaferon, interferón alfa-2b (Axxo), Alfaferone, interferón alfa-2b (BioGeneric Pharma), interferón alfa 2 (CJ), Laferonum, VIPEG, BLAUFERON-A, BLAUFERON-B, Intermax Alpha, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B, PDferon-B, interferón alfa-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferón alfa 2b (Zydus-Cadila), interferón alfa 2a, Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferón alfa-2b (Amega), interferón alfa-2b (Virchow), ropeginterferón alfa-2b, rHSA-IFN alfa-2a (proteína de fusión interferón alfa 2a de albúmina sérica humana recombinante), rHSA-IFN alfa 2b, interferón alfa humano recombinante (1b, 2a, 2b), peginterferón alfa-2b (Amega), peginterferón alfa-2a, Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferón alfa-2b (Changchun Institute of Biological Products), Anterferon, Shanferon, Layfferon, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Pegstat, rHSA-IFN alfa-2b, e Interapo (Interapa). Inhibidores de la hialuronidasa

Los ejemplos de inhibidores de la hialuronidasa son el astodrimer.

Inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg)

Los ejemplos de inhibidores del HBsAg son HBF-0259, PBHBV-001, PBHBV-2-15, PBHBV-2-1, REP-9AC, REP-9C, REP-9, REP-2139, REP-2139-Ca, REP-2165, REP-2055, REP-2163, REP-2165, REP-2053, REP-2031 y REP-006, y REP-9AC.

Los ejemplos de inhibidores de la secreción de HBsAg incluyen el BM601.

Inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (ipi4)

Los ejemplos de inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (ipi4) incluyen AGEN-2041, AGEN-1884, ipilumimab, belatacept, PSI-001, PRS-010, mAbs Procuerpo, tremelimumab y JHL-1155.

Inhibidores de la ciclofilina

Los ejemplos de inhibidores de la ciclofilina son CPI-431-32, EDP-494, OCB-030, SCY-635, NVP-015, NVP-018, NVP-019, S<t>G-175 y los compuestos divulgados en la US8513184 (Gilead Sciences), US20140030221 (Gilead Sciences), US20130344030 (Gilead Sciences) y US20130344029 (Gilead Sciences).

Inhibidores de la entrada vírica del VHB

Los ejemplos de inhibidores de la entrada vírica del VHB incluyen Myrcludex B.

Oligonucleótido antisentido dirigido al ARNm viral

Los ejemplos de oligonucleótidos antisentido dirigidos al ARNm viral incluyen ISIS-HBVRx, IONIS-HBVRx, IONIS-GSK6-LRx, GSK-3389404.

ARN interferentes cortos (ARNip) y ddARNi.

Los ejemplos de ARNip incluyen TKM-HBV (TKM-HepB), ALN-HBV, SR-008, HepB-ARNn, y ARC-520, ARC-521, ARB-1740, ARB-1467.

Los ejemplos de ARN de interferencia dirigido al ADN (ddARNi) incluyen el BB-HB-331.

Moduladores de endonucleasas

Los ejemplos de moduladores de endonucleasas incluyem el PGN-514.

Inhibidores de la ribonucelotida reductasa

Los ejemplos de inhibidores de la ribonucleótido reductasa incluyen Trimidox.

Inhibidores del antígeno E del VHB

Los ejemplos de inhibidores del antígeno E del VHB incluyen la wogonina.

Inhibidores del ADN circular covalentemente cerrado (ADNccc)

Los ejemplos de inhibidores del ADNccc incluyen el BSBI-25 y el CHR-101.

Agonista del Receptor X Farnesoide

Ejemplo de agonista del receptor farnesoide x como EYP-001.

Anticuerpos contra VHB

Los ejemplos de anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B incluyen GC-1102, XTL-17, XTL-19, KN-003, IV Hepabulin SN y la terapia con anticuerpos monoclonales totalmente humanos (infección por el virus de la hepatitis B, Humabs BioMed).

Los ejemplos de anticuerpos contra el VHB, incluyendo anticuerpos monoclonales y policlonales, incluyen Zutectra, Shang Sheng Gan Di, Uman Big (Hepatitis B Hyperimmune), Omri-Hep-B, Nabi-HB, Hepatect CP, HepaGam B, igantibe, Niuliva, CT-P24, inmunoglobulina de la hepatitis B (intravenosa, pH4, infección por VHB, Shanghai RAAS Blood Products) y Fovepta (BT-088).

Anticuerpos monoclonales completamente humanos como el HBC-34.

Antagonistas de la quimiocina CCR2

Los ejemplos de antagonistas de la quimiocina CCR2 incluyen el propagermanio.

Agonistas de la timosina

Los ejemplos de agonistas de la timosina incluyen la timalfasina, timosina alfa 1 recombinante (GeneScience) Citoquinas

Ejemplos de citoquinas son la IL-7 recombinante, CYT-107, interleucina-2 (IL-2, Immunex), interleucina-2 humana recombinante (Shenzhen Neptunus), IL-15, IL-21, IL-24 y celmoleucina.

Moduladores de nucleoproteínas

Los moduladores de nucleoproteínas pueden ser inhibidores de proteínas de la cápside o del núcleo del VHB. Ejemplos de moduladores de nucleoproteínas son AT-130, GLS4, NVR-1221, NVR-3778, BAY 41-4109, mesilato de morfotiadina, JNJ-379 y DVR-23. Inhibidores del ensamblaje de la cápside como AB-423.

Los ejemplos de inhibidores de la cápside incluyen los compuestos divulgados en la US20140275167 (Novira Therapeutics), US20130251673 (Novira Therapeutics), US20140343032 (Roche), WO2014037480 (Roche), US20130267517 (Roche), WO2014131847 (Janssen), WO2014033176 (Janssen), WO2014033170 (Janssen) y WO2014033167 (Janssen), WO2015/059212 (Janssen), WO2015118057 (Janssen), WO2015011281 (Janssen), WO2014184365 (Janssen), WO2014184350 (Janssen), WO2014161888 (Janssen), WO2013096744 (Novira), US20150225355 (Novira), US20140178337 (Novira), US20150315159 (Novira), US20150197533 (Novira), US20150274652 (Novira), US20150259324, (Novira), US20150132258 (Novira), US9181288 (Novira), WO2014184350 (Janssen), WO2013144129 (Roche).

Estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico

Los ejemplos de estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico incluyen SB-9200, SB-40, SB-44, ORI-7246, ORI-9350, ORI-7537, ORI-9020, ORI-9198, y ORI-7170, RGT-100.

Estimuladores de NOD2

Los ejemplos de estimuladores de NOD2 incluyen el SB-9200.

Inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)

Los ejemplos de inhibidores de PI3K incluyen idelalisib, ACP-319, AZD-8186, AZD-8835, buparlisib, CDZ-173, CLR-457, pictilisib, neratinib, rigosertib, rigosertib sódico, EN-3342, TGR-1202, alpelisib, duvelisib, IPI-549, UCB-5857, taselisib, XL-765, gedatolisib, ME-401, VS-5584, copanlisib, orotato de CAI, perifosina, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, panulisib, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-40093, pilaralisib, BAY-1082439, mesilato de puquitinib, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, sonolisib, LY-3023414, SAR-260301, TAK-117, HMPL-689, tenalisib, voxtalisib y CLR-1401.

Inhibidores de la vía de la indoleamina-2,3-dioxigenasa (IDO)

Los ejemplos de inhibidores de IDO incluyen epacadostat (INCB24360), resminostat (4SC-201), indoximod, F-001287, SN-35837, NLG-919, GDC-0919, GBV-1028, GBV-1012, NKTR-218 y los compuestos divulgados en la US20100015178 (Incyte).

Inhibidores de PD-1

Los ejemplos de inhibidores de PD-1 incluyen nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, BGB-108, SHR-1210, PDR-001, PF-06801591, IBI-308, GB-226, STI-1110 y mDX-400.

Inhibidores de PD-L1

Los ejemplos de inhibidores de PD-L1 incluyen atezolizumab, avelumab, AMP-224, MEDI-0680, RG-7446, GX-P2, durvalumab, KY-1003, KD-033, MSB-0010718C, TSR-042, ALN-PDL, STI-A1014, CX-072 y BMS-936559.

Timosina alfa-1 recombinante

Los ejemplos de timosina alfa-1 recombinante incluyen NL-004 y timosina alfa-1 PEGilada.

Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK)

Los ejemplos de inhibidores de BTK incluyen ABBV-105, acalabrutinib (ACP-196), ARQ-531, BMS-986142, dasatinib, ibrutinib, GDC-0853, PRN-1008, SNS-062, ONO-4059, BGB-3111, ML-319, MSC-2364447, RDX-022, X-022, AC-058, RG-7845, spebrutinib, TAS-5315, TP-0158, TP-4207, HM-71224, KBP-7536, M-2951, TAK-020, AC-0025, y los compuestos divulgados en la US20140330015 (Ono Pharmaceutical), la US20130079327 (Ono Pharmaceutical) y la US20130217880 (Ono Pharmaceutical).

Inhibidores de KDM

Los ejemplos de inhibidores de KDM5 incluyen los compuestos divulgados en la WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US2014/0275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140371195 (Epitherapeutics) y US20140371214 (Epitherapeutics), US2016/0102096 (Epitherapeutics), US2014/0194469 (Quanticel), US2014/0171432, US2014/0213591 (Quanticel), US2016/0039808 (Quanticel), WO2014151945 (Quanticel), WO2014164708 (Quanticel).

Los ejemplos de inhibidores de KDM1 incluyen los compuestos divulgados en la US9186337B2 (Oryzon Genomics), y GSK-2879552, RG-6016, ORY-2001.

Inhibidores de la replicación del VHB

Los ejemplos de inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B incluyen isotiafludina, IQP-HBV, RM-5038 y Xingantie.

Inhibidores de la arginasa

Los ejemplos de inhibidores de la arginasa incluyen CB-1158, C-201 y resminostat.

Terapia de combinación contra el VHB

En una realización, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, o de uno a tres, o de uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Terapia de combinación con inhibidores de la ADN polimerasa del VHB

En una realización específica, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la ADN polimerasa del VHB. En otra realización específica, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la ADN polimerasa del VHB y por lo menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: inmunomoduladores, moduladores de TLR, ligandos del receptor de interferón alfa, inhibidores de la hialuronidasa, IL-7 recombinante, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, compuestos dirigidos a HBcAg, inhibidores de la ciclofilina, vacunas contra el VHB, inhibidores de la entrada vírica del VHB, inhibidores del NTCP, oligonucleótidos antisentido dirigidos contra el ARNm viral, ARNip, agentes de terapia génica miARN, moduladores de endonucleasas, inhibidores de la ribonucleótido reductasa, inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, proteínas SRA recombinantes, inhibidores de la quinasa src, inhibidores de HBx, inhibidores del ADNccc, ARNssh, anticuerpos contra el VHB incluyendo anticuerpos contra el VHB dirigidos contra los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "tipo anticuerpo" (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab o anticuerpos tipo TCR), antagonistas de la quimiocina CCR2, agonistas de timosina, citoquinas, moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB), estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, inhibidores de arginasa, agonistas de STING, inhibidores de PI3K, activadores del receptor beta de linfotoxina, inhibidores del receptor 2B4 de células asesinas naturales, inhibidores del gen 3 de activación de linfocitos, inhibidores de CD160, inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (ipi4), inhibidores de CD137, inhibidores del receptor similar a la lectina de células asesinas subfamilia G miembro 1, inhibidores de TIM-3, inhibidores del atenuador de linfocitos B y T, inhibidores de CD305, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, PEG-Interferón Lambda, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de BTK, moduladores de TIGIT, moduladores de CD47, moduladores de SIRPalfa, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de OX40, modificadores epigenéticos, moduladores de NKG2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD161, moduladores de Ax1, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, modificadores o editores de genes como CRISPR (incluyendo CRISPR Cas9), nucleasas de dedos de zinc o nucleasas sintéticas (TALEN), inhibidores de las IAP, miméticos de SMAC, inhibidores de KDM5, inhibidores de IDO e inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B.

En otra realización específica, los compuesto divulgados en la presente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se combinan con un inhibidor de la ADN polimerasa del VHB, uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el VHB, anticuerpos contra el VHB, incluyendo anticuerpos contra el VHB dirigidos contra los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs®, DUOBODIEs®, BITEs®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab, o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO y estimuladores de NOD2, y uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARNip, agentes de terapia génica de miARN, ARNssh, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB).

En otra realización específica, los compuestos divulgados en la presente, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se combinan con un inhibidor de la ADN polimerasa del VHB y por lo menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el<v>H<b>, anticuerpos contra el VHB, incluyendo anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO y estimuladores de NOD2.

En otra realización específica, los compuestos divulgados en la presente, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se combinan con un inhibidor de la ADN polimerasa del VHB y por lo menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, anticuerpos del VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARnip, agentes de terapia génica ARNmi, ARNssh, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (inhibidores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB).

Terapia de combinación de fármacos contra el VHB

En una realización particular, los compuesto divulgados en la presente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se combinan con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREA<d>®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-HBV®), y por lo menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en inmunomoduladores, moduladores de TLR, ligandos del receptor de interferón alfa, inhibidores de la hialuronidasa, IL-7 recombinante, inhibidores del HBsAg, inhibidores de la secreción o el ensamblaje del HBsAg, compuestos dirigidos contra el HBcAg, inhibidores de la ciclofilina, vacunas contra el VHB, inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores del NTCP, oligonucleótidos antisentido dirigidos al ARNm viral, ARNip, agentes de terapia génica de miARN, moduladores de endonucleasas, inhibidores de la ribonucleótido reductasa, inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, proteínas de SRA recombinantes, inhibidores de la quinasa src, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, ARNssh, anticuerpos contra el VHB, incluyendo los anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab y anticuerpos similares a TCR), antagonistas de quimioquinas de CCR2, agonistas de timosina, citoquinas, moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB), estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, inhibidores de IDO, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de arginasa, agonistas de STING, inhibidores de PI3K, activadores del receptor beta de linfotoxina, inhibidores del receptor 2B4 de células asesinas naturales, inhibidores del gen 3 de activación de linfocitos, inhibidores de CD160, inhibidores de ipi4, inhibidores de CD137, inhibidores del receptor similar a la lectina de células asesinas subfamilia G miembro 1, inhibidores de TIM-3, inhibidores del atenuador de linfocitos B y T, modificadores epigenéticos, inhibidores de CD305, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, PEG-Interferon Lambd, inhibidores de BTK, moduladores de TIGIT, moduladores de CD47, moduladores de SIRPalfa, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de OX40, moduladores de NKG2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD161, moduladores de Ax1, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, modificadores o editores de genes como CRISPR (incluyendo CRISPR Cas9), nucleasas de dedos de zinc o nucleasas sintéticas (TALEN), inhibidores de IAPs, miméticos de SMAC, inhibidores de KDM5 e inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B.

En una realización particular, los compuestos divulgados en la presente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se combinan con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-HBV®) y por lo menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en peginterferón alfa-2b (PEG-INTRON®), MULTIFERON®, interferón alfa 1b (HAPGEN®) interferón alfa-2b (INTRON A®), interferón pegilado alfa-2a (PEGAs Ys®), interferón alfa-n1 (HUMOFERo N®), ribavirina, interferón beta-1a (AVONEX®), Bioferon, Ingaron, Inmutag (Inferon), Algeron, Roferon-A, Oligotide, Zutectra, Shaferon, interferón alfa-2b (AXXO), Alfaferone, interferón alfa-2b (BioGeneric Pharma), Feron, interferón alfa 2 (CJ), BEVAC, Laferonum, VIPEG, BLAUFERON-B, BLAUFERON-A, Intermax Alpha, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B, interferón alfa-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferón alfa 2b (Zydus-Cadila), Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferón alfa-2b (Amega), interferón alfa-2b (Virchow), peginterferón alfa-2b (Amega), Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferón alfa-2b (Changchun Institute of Biological Products), Anterferon, Shanferon, MOR-22, interleucina-2 (IL-2, Immunex), interleucina-2 humana recombinante (Shenzhen Neptunus), Layfferon, Ka Shu Ning, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Alloferon y celmoleucina.

En una realización particular, los compuestos divulgados en la presente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se combinan con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREA<d>®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®), o lamivudina (EPIVIR-HBV®), y por lo menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el VHB, anticuerpos contra el VHB, incluyendo los anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de IDO y estimuladores de NOD2.

En una realización particular, los compuestos divulgados en la presente, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se combinan con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-HBV®), y por lo menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARNip, agentes de terapia génica ARNmi, ARNssh, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB).

En una realización particular, los compuestos divulgados en la presente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se combinan con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREA<d>®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-HBV®); uno, dos o tres agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el VHB, anticuerpos contra el VHB, incluyendo anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs®, DUOBODIES®, BITe S®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO y estimuladores de NOD2; y uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, anticuerpos del VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARNip, agentes de terapia génica ARNmi, ARNssh, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB).

En una realización particular, los compuestos divulgados en la presente, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se combinan con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-HBV®); uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el VHB, anticuerpos contra el VHB, incluyendo anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs®, DUOBODI<e>S®, BIT<e>S®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO y estimuladores de NOD2; y uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARNip, agentes de terapia génica ARNmi, ARNssh, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB).

En una realización particular, los compuestos divulgados en la presente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se combinan con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-HBV®); y uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inmunomoduladores, moduladores de TLR7, moduladores de TLR8, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el VHB, anticuerpos contra el VHB, incluyendo anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs®, DUOBODiEs®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab, o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO, estimuladores de inhibidores de la entrada viral de NOD2 VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, ARNip, agentes de terapia génica ARNmi, ARNssh, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB).

En ciertas realizaciones, los compuestos divulgados en la presente, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se combinan con 5-30 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato o tenofovir alafenamida. En ciertas realizaciones, los compuestos divulgados en la presente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se combinan con 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; o 10-30 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato o tenofovir alafenamida. En ciertas realizaciones, los compuestos divulgados en la presente, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se combinan con 10 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato o tenofovir alafenamida. En ciertas realizaciones, un compuesto del presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 25 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida o tenofovir alafenamida. Un compuesto como se divulga en la presente puede combinarse con los agentes proporcionados en la presente en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de 50 mg a 500 mg de compuesto) igual que si se enumerara específica e individualmente cada combinación de dosificaciones.

En ciertas realizaciones, los compuestos divulgados en la presente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se combinan con 100-400 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil. En ciertas realizaciones, los compuestos divulgados en la presente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se combinan con 100-150; 100-200, 100-250; 100-300; 100-350; 150-200; 150-250; 150-300; 150-350; 150-400; 200-250; 200-300; 200-350; 200-400; 250-350; 250-400; 350-400 o 300-400 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil. En ciertas realizaciones, los compuestos divulgados en la presente, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se combinan con 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil. En ciertas realizaciones, los compuestos divulgados en la presente, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se combinan con 250 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil. En ciertas realizaciones, los compuestos divulgados en la presente, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se combinan con 150 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil. Un compuesto como el divulgado en la presente (por ejemplo, un inhibidor de NS5A o NS5B) puede combinarse con los agentes proporcionados en la presente en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de 50 mg a 500 mg de compuesto) igual que si se enumerara específica e individualmente cada combinación de dosificaciones.

En una realización, se proporcionan kits que comprenden un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, o de uno a tres, o de uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales.

VII. EJEMPLOS

Ejemplo 1: Actividad antivírica

Otro aspecto de la divulgación se refiere a métodos para inhibir infecciones víricas, que comprenden el paso de tratar una muestra o sujeto que se sospecha que necesita dicha inhibición con una composición de la divulgación.

En el contexto de la divulgación, las muestras sospechosas de contener un virus incluyen materiales naturales o artificiales, como organismos vivos; cultivos de tejidos o células; muestras biológicas, como muestras de material biológico (sangre, suero, orina, líquido cefalorraquídeo, lágrimas, esputo, saliva, muestras de tejidos y similares); muestras de laboratorio; muestras de alimentos, agua o aire; muestras de bioproductos, como extractos de células, en particular células recombinantes que sintetizan una glicoproteína deseada; y similares. Típicamente, se sospechará que la muestra contiene un organismo que induce una infección vírica, frecuentemente un organismo patógeno como un virus tumoral. Las muestras pueden estar contenidas en cualquier medio, incluyendo agua y mezclas de solventes orgánicos. Las muestras incluyen organismos vivos, como humanos, y materiales artificiales, como cultivos celulares.

Si se desea, la actividad antivirus de un compuesto de la divulgación tras la aplicación de la composición puede observarse mediante cualquier método, incluyendo métodos directos e indirectos de detección de dicha actividad. Para determinar dicha actividad se contemplan métodos cuantitativos, cualitativos y semicuantitativos. Típicamente se aplica uno de los métodos de detección descritos anteriormente, sin embargo, también es aplicable cualquier otro método como la observación de las propiedades fisiológicas de un organismo vivo.

La actividad antivírica de un compuesto de la divulgación puede medirse usando protocolos de selección estándar conocidos.

Ejemplo 2: Evaluación de la actividad anti-VHC basada en células

Para evaluar la capacidad de un compuesto para inhibir NS5A, NS5B o NS3, puede emplearse el siguiente protocolo.

Ensayo de NS5A basado en células

La potencia antivírica (EC50) se determina usando un ensayo de replicón informador del VHC basado en la luciferasa de Renilla (RLuc). Para realizar el ensayo para los genotipos 1 y 2a JFH-1, se dispensan células replicón RLuc estables del VHC 1a (que albergan un replicón dicistrónico del genotipo 1a H77 que codifica un informador de RLuc), células replicón RLuc estables del VHC 1b (que albergan un replicón dicistrónico del genotipo 1b Con1 que codifica un informador RLuc), o células replicón RLuc estables del VHC 2a JFH-1 (que albergan un replicón dicistrónico del genotipo 2a JFH-1 que codifica un informador RLuc; con L31 presente en NS5A) en placas de 384 pocillos para ensayos EC50. Para realizar el ensayo para el genotipo 2a (con M31 presente en NS5A) o del genotipo 2b, se transfectan transitoriamente (t) replicones quiméricos NS5A del genotipo 2a JFH-1 que codifican un informador RLuc-Neo y el gen de la cepa NS5A del genotipo 2a J6 o el gen de la cepa NS5A del genotipo 2b MD2b-1 (ambos con M31 presente), respectivamente, en células Huh-Lunet o se establecen como células replicón de replicación estable. Ambas células se dispensan en placas de 384 pocillos para ensayos de EC50. Para realizar el ensayo del genotipo 3 y el genotipo 4, se transfectan transitoriamente (t) replicones quiméricos NS5A del genotipo 1b Con1 que codifican un informador Pi-RLuc y el gen NS5A de la cepa S52 del genotipo 3a o el gen NS5A de la cepa ED43 del genotipo 4a, respectivamente, en células Huh-Lunet, que posteriormente se dispensan en placas de 384 pocillos. Los compuestos se disuelven en DMSO a una concentración de 10 mM y se diluyen en DMSO manualmente o mediante un instrumento de pipeteo automatizado. Los compuestos diluidos 3 veces en serie se mezclan manualmente con el medio de cultivo celular y se añaden a las células sembradas o se añaden directamente a las células usando un instrumento automatizado. Se usa DMSO como control negativo (solvente; sin inhibición) y se incluye el inhibidor de proteasas ITMN-191 a una concentración >100xEC50 como control positivo. 72 horas después, se lisan las células y se cuantifica la actividad de la luciferasa de Renilla según las recomendaciones del fabricante (Promega-Madison, Wis.). Para calcular los valores de EC50 se realizó una regresión no lineal.

Para determinar la potencia antivírica (EC50) contra los mutantes de resistencia, se introducen individualmente mutaciones de resistencia, incluyendo M28T, Q30R, Q30H, L31M e Y93C en el genotipo 1a NS5A e Y93H en el genotipo 1b NS5A, en los replicones 1a Pi-Rluc o 1b Pi-Rluc mediante mutagénesis dirigida al sitio. El ARN de replicón de cada mutante resistente se transfectó transitoriamente en células cured-51 derivadas de Huh-7 y la potencia antivírica se determinó en estas células transfectadas como se ha descrito anteriormente.

Ensayo de NS5B basado en células

Cada compuesto (diluido en serie de 100 j M) se añade a células Huh7 (2x103 células/pocillo), HepG2 (2x103 células/pocillo), BxPC3 (2x103 células/pocillo) o CEM (5x103 células/pocillo) y se deja incubar durante 8 días a 37° C. Se usa un control de sólo medio para determinar el valor mínimo de absorbancia y una célula no tratada. Al final del periodo de crecimiento, se añade a cada pocillo el colorante MTS del kit CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay (Promega) y se incuba la placa durante 2 horas adicionales. La absorbancia a 490 nm se lee con un lector de placas Victor 3 (Perkin Elmer) usando los pocillos de control de medio solo como muestras en blanco. El valor de inhibición del 50% (CC50) se determina comparando la absorbancia en los pocillos que contienen células y el compuesto de ensayo con los pocillos de control de células no tratadas.

La reacción del VHC NS5B se realiza en una mezcla de 20 j l que contiene concentraciones variables del compuesto de prueba, 1 j M de los cuatro ribonucleótidos naturales, [a-32P]UTP, 20 ng/jl de plantilla de ARN IRES del genotipo 1b (-), 1 unidad/jl de SUPERase4n (Ambion, Austin, Tex.), 40 ng/jl de genotipo 1b NS5B de tipo salvaje o S282T, 1 mM MgCl2, 0,75 mM MnCh, y 2 mM DTT en tampón Hepes 50 mM (pH 7,5). La reacción se inactiva añadiendo 80 j l de solución de parada (12,5 mM de EDTA, 2,25 M de NaCl y 225 mM de citrato sódico) tras incubar a 27° C durante 30 minutos. Los productos radiactivos de ARN se separan de los sustratos que no han reaccionado haciendo pasar la mezcla de reacción inactivada a través de una membrana Hybond N+ (GE Healthcare, Piscataway, N.J.) usando un aparato dot-blot. Los productos de ARN quedan retenidos en la membrana y los nucleótidos libres se eliminan por lavado. La membrana se lava 4 veces con una solución que contiene NaCl 0,6 M y citrato sódico 60 mM. Después de enjuagar la membrana con agua y etanol, la membrana se expone a una pantalla de fósforo y los productos se visualizan y cuantifican usando un fosforímetro. Los valores de IC50 se calculan con el programa GraFit versión 5 (Erithacus Software, Horley, Surrey, Reino Unido). Todas las reacciones se realizan por duplicado y los resultados se presentan como IC50 ± error estándar.

Ensayo de NS3 basado en células

La potencia antivírica (EC50) se determina tanto en líneas celulares de replicón del VHC subgenómicas estables como en células replicón del VHC transfectadas transitoriamente. El término concentración efectiva semimáxima (EC50) se refiere a la concentración de un fármaco que induce una respuesta a medio camino entre la de referencia y la máxima tras el tiempo de exposición especificado.

Los replicones subgenómicos estables del VHC para los genotipos 1a, 1b, 2a, 3a y 4a se establecen en células derivadas de Huh-7 según lo descrito por Lohmann et al (Lohmann V, Korner F, Koch J, et al Replication of subgenomic hepatitis C virus RNAs in a hepatoma cell line, Science 1999; 285:119-3). Cada línea celular estable contiene un replicón bicistrónico del VHC que codifica un gen informador de luciferasa de Renilla humanizada (hRLuc) fusionado a un gen seleccionable de resistencia a la neomicina, seguido de un IRES de EMCV y la región codificante NS3-NS5B del VHC. La selección de las células que expresan constitutivamente el replicón del VHC se logra en presencia del antibiótico de selección, neomicina (G418). La actividad luciferasa se mide como marcador de los niveles de replicación intracelular del VHC.

El replicón estable del genotipo 1a procede de la cepa H77 del VHC y contiene las mutaciones adaptativas P1496L y S2204I. El replicón estable del genotipo 1 b se deriva de la cepa Con1 del VHC y contiene las mutaciones adaptativas E1202G, T12801 y K1846T. El replicón estable del genotipo 2a deriva de la cepa JFH-1 del VHC y no requiere mutaciones adaptativas. El replicón estable del genotipo 3a se deriva de la cepa S52 del VHC y contiene las mutaciones adaptativas P1121L, A1198T y S2210I (equivalente a S2204I en el genotipo 1). El replicón estable del genotipo 4a se deriva de la cepa ED43 del VHC y contiene las mutaciones adaptativas Q1691R y S2204I. Todas las líneas celulares del replicón se propagaron en células derivadas de Huh-7 y se mantuvieron en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) suplementado con un 10% de suero bovino fetal (FBS) y 0,5 mg/ml de G418.

Se han establecido replicones del VHC transfectados transitoriamente para los genotipos 1a, 1b, 3a y las variantes NS3/4a resistentes a los inhibidores de la proteasa D168A en el genotipo 1b o R155K en el genotipo 1a. Los replicones transfectados transitoriamente también son replicones subgenómicos biscistrónicos, pero no contienen el marcador seleccionable de neomicina presente en los replicones estables. Estos replicones codifican el IRES de poliovirus seguido del gen informador hRLuc, el IRES del EMCV y, por último, la región codificante NS3-NS5B del VHC. Los replicones de genotipo 1a (H77) y 1b (Con1) de tipo salvaje se derivan de la misma cepa y contienen las mismas mutaciones adaptativas enumeradas anteriormente. El replicón transitorio del genotipo 3a se deriva de la cepa S52 del VHC, como en el caso anterior, pero contiene mutaciones adaptativas ligeramente diferentes P1112L, K1615E y 52210I. Específicamente, la mutación adaptativa secundaria A1198T (A166T) en el dominio de la proteasa del replicón estable del genotipo 3a se sustituye por K1615E (K583E) en la helicasa NS3, sin efecto sobre la eficacia de la replicación. La eliminación de A166T situado en el dominio de la proteasa minimiza el impacto de esta variante sobre los inhibidores dirigidos al dominio de la proteasa y representa un dominio de la proteasa más cercano al tipo salvaje para el genotipo 3a. Los replicones resistentes que codifican las mutaciones del inhibidor de la proteasa NS3/4 se introducen en el gen NS3 de tipo salvaje 1b o 1a mediante mutagénesis dirigida al sitio. Los ARN transcritos in vitro de todos los replicones transitorios se transfectan en líneas celulares ingenuas derivadas de Huh-7 mediante electroporación. Se mide la actividad luciferasa como marcador de los niveles de replicación intracelular del VHC.

Para realizar los ensayos de EC50, se dispensan células de cada replicón del VHC en placas de 384 pocillos. El compuesto o compuestos se disuelven en DMSO a una concentración de 10 mM y se diluyen en DMSO usando un instrumento de pipeteo automatizado. Los compuestos triplemente diluidos en serie se añaden directamente a las células usando un instrumento automatizado. Se usa DMS<o>como control negativo (solvente; sin inhibición), y una combinación de tres inhibidores del VHC que incluye un inhibidor de la proteasa, un inhibidor de NS5A y un inhibidor de nucleósidos en concentraciones >100xEC50 como control positivo (100% de inhibición). Setenta y dos horas después, se lisan las células y se cuantifica la actividad de la luciferasa Renilla según las recomendaciones del fabricante (Promega-Madison, Wis.). Se realiza una regresión no lineal para calcular los valores de EC50.

Ejemplo 3. Reducción del antígeno de superficie de la hepatitis B

Se comprueba la capacidad de los inhibidores descritos en la presente para reducir el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) sobre la base del siguiente protocolo.

Línea celular del VHB

Las células HepG2.2.15 (Acs et al. Proc Natl Acad Sci USA, 84, (1987), 4641-4), una línea celular que expresa constitutivamente el VHB, se cultivan en medio DMEM+Glutamax-I (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA), suplementado con un 10% de suero bovino fetal (Invitrogen) y G418 (Invitrogen) a una concentración final de 200 mg/l y se mantienen en un 5% de CO2 a 37° C.

Ensayo de HBsAg

Las células HepG2.2.15 se siembran por duplicado en placas blancas de 96 pocillos a 1,5x10 células/pocillo. Las células se tratan con una serie de diluciones seriadas triple de los compuestos en DMSO. La concentración final de DMSO en todos los pocillos es del 1% y se usa DMSO como control sin fármaco.

Se usó el kit de inmunoensayo de quimioluminiscencia (CLIA) de HBsAg (Autobio Diagnostics Co., Zhengzhou, China, número de catálogo: CL0310-2) para medir los niveles de antígenos de VHB secretados semicuantitativamente. Para la detección se usan 50 pl de sobrenadante de cultivo de pocillos y se cuantifica el HBsAg usando el kit de inmunoensayo de quimioluminiscencia (CLIA) de HBsAg (Autobio Diagnostics Co., Zhengzhou, China, número de catálogo: C 1.0310-2), se transfieren 50 pl del sobrenadante a la placa de ensayo de CLIA y se añaden 50 pl de reactivo de conjugado enzimático en cada pocillo. Las placas se sellan y se agitan suavemente durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de sobrenadante-enzima se desecha y los pocillos se lavan 6 veces con 300 pl de PBS. El líquido residual se elimina colocando la placa de CLIA con el lado derecho hacia abajo sobre papel de seda absorbente. Se añaden 25 pl de sustratos A y B a cada pocillo. La luminancia se mide usando un luminómetro (Mithras LB 940 Multimode Microplate Reader) después de 10 minutos de incubación. Se generan curvas de respuesta a la dosis y se extrapola el valor del IC50 usando el programa E-WorkBook Suite (ID Business Solutions Ltd., Guildford, Reino Unido). El IC50 se define como la concentración del compuesto (o dilución logarítmica del medio condicionado) a la que la secreción de HBsAg se reduce en un 50% en comparación con el control sin fármaco.

Ejemplo 4. Ensayo del ADN del VHB

También puede emplearse un ensayo de ADN del VHB para evaluar la actividad de un compuesto de ensayo en la inhibición de la replicación del ADN del VHB. El ensayo emplea qPCR en tiempo real (Taq an) para medir directamente el número de copias extracelulares del ADN del VHB. Se siembran células HepG2.2.15 en placas de microtitulación de 96 pocillos. Al día siguiente, se lavan las células HepG2.2. 15 y se sustituye el medio por medio completo con varias concentraciones de un compuesto de ensayo por triplicado. Se usa 3TC como control positivo, mientras que el medio solo se añade a las células como control negativo (control del virus, CV). Tres días después, el medio de cultivo se sustituye por medio nuevo que contiene el fármaco diluido adecuadamente. Seis días después de la administración inicial del compuesto de ensayo, se recoge el sobrenadante del cultivo celular, se trata con pronasa y luego se usa en un ensayo qPCR/TaqMan en tiempo real para determinar el número de copias del ADN del VHB. La actividad antivírica se calcula a partir de la reducción de los niveles de ADN del VHB (IC50).

Ejemplo 5. Reducción del VHB en pacientes

La eficacia puede probarse en pacientes humanos de acuerdo con una variedad de protocolos conocidos en la técnica, como Kim et al., "HBsAg level and clinical course in patients with chronic hepatitis B treated with nucleoside analogue: five years of follow-up data", Clin. Mol Hepatol., 2013, 19(4), 409-416 o Lee et al., "Quantitative hepatitis B surface antigen and hepatitis B e entigen titers in prediction of treatment response to entecavir", Hepatology, 2011, 53, 1486 1493.

Además, también está disponible para su adquisición el kit cuantitativo Architect HBsAg t en Abbott Laboratories. El método de ensayo se describe a continuación.

Métodos

El ensayo ARCHITECT HBsAg es un inmunoensayo de dos pasos, que usa tecnología de inmunoensayo de micropartículas quimioluminiscentes (CMIA), con protocolos de ensayo flexibles, denominado Chemiflex para la determinación cuantitativa de HBsAg en suero humano. En el primer paso, se unen las muestras y las micropartículas paramagnéticas recubiertas de anti-HBs se combinan. El HBsAg presente en la muestra se une a las micropartículas recubiertas de anti-HBs. Después del lavado, en el segundo paso se añade el conjugado anti-HBs marcado con acridinio. Tras otro ciclo de lavado, se añaden a la mezcla de reacción las soluciones de Pre-activación y de Activación. La reacción quimioluminiscente resultante se mide como unidades luminosas relativas (RLU). Existe una relación directa entre la cantidad de HBsAg en la muestra y las RLUs detectadas por la óptica del Sistema ARCHITECT i. La concentración del antígeno de superficie de la hepatitis B en la muestra se determina usando una curva de calibración ARCHITECT HBsAg generada previamente. Si la concentración de la muestra es mayor o igual a 0,05 UI/ml, el espécimen se considera reactivo para HBsAg.

Espécimen

Las pruebas se realizan en suero humano. Se requiere un volumen mínimo de 0,35 ml. Las muestras se envían a Covance congeladas en hielo seco y son estables durante 90 días a -70° C. La estabilidad a temperatura ambiente es de 3 días y la estabilidad refrigerada es de 7 días. La prueba cuantitativa del Ag de superficie de la hepatitis B tiene un TAT de 5 días y se realiza en las instalaciones de CCLS de Ginebra y Singapur.

Reactivo

El ensayo ARCHITECT HBsAg Quantitative Reagent kit es fabricado por Abbott Ireland Diagnostic Division, Irlanda.

Calibración

Abbott Laboratories proporciona los dos calibradores de HBsAg. Se realiza una calibración de dos puntos una vez cada seis meses, siempre que se produzca un cambio de número de lote o se sustituyan componentes importantes del sistema.

Precisión intraensayo

El fabricante indica que la precisión intraensayo esperada para el HBsAg cuantitativo es del 4 ,1-7,8% CV. El límite aceptable para CCLS es menor o igual al 6 ,9% CV. A continuación, se muestra la precisión intraensayo determinada por dos controles de calidad probados en una sola serie y luego evaluando el coeficiente de variación (Informe resumido de la declaración de propiedades, mayo de 2014):

Precisión intraensayo

El fabricante establece los valores de precisión intraensayo esperados para HBsAg cuantitativo como 6 ,2-9,2%. El límite aceptable de CCLS es menor o igual al 9,1% CV. A continuación, se muestra la precisión intraensayo determinada mediante el análisis de material de control de calidad (mayo de 2014):

Precisión

La precisión es un parámetro importante en el proceso de validación. Para ciertos ensayos, la precisión se evalúa usando materiales de referencia validados estándar (SVRM) o materiales de referencia primarios que están disponibles en el College of American Pathologists (CAP), y otras fuentes como el National Institute of Standards and Technology (NIST) y otros proveedores. En otros casos, se usan para establecer la precisión los resultados de los ensayos de aptitud (PT) que se obtienen de organismos como el CAP u otros proveedores de PT. El ejemplo también puede establecer una declaración de precisión usando muestras de control de calidad probadas proporcionadas por fuentes comerciales o un estudio de especímenes divididos con un laboratorio de referencia cualificado u otro laboratorio.

Intervalo declarable

El intervalo declarable para el ensayo cuantitativo de HBsAg es de 0,05-125000,00 IU/ml. El intervalo de medición analítica es de 0,05-250,00 UI/ml. Las muestras con concentraciones de HBsAg superiores a 250,00 UI/ml se diluyen hasta una dilución máxima de 1:500, ampliando el límite superior de notificación a 125000,00 UI/ml.

Especificidad y sensibilidad

El ensayo no se ve afectado por ictericia (bilirrubina <342 pmol/l o <20 mg/dl), hemólisis (Hgb <0.311 mmol/l o <0.5 g/dl), lipemia (triglicéridos <33.87 mmol/l o <3000 mg/dl) y proteína <12 g/dl. En pacientes que reciben tratamiento con dosis de biotina (es decir, >5 mg/día), no deben tomarse muestras hasta por lo menos 8 horas después de la última administración de biotina.

Resultados

Especificidad y sensibilidad globales

La especificidad y sensibilidad globales se estimaron a partir de los resultados de 6429 especímenes de suero y plasma, analizadas con ARCHITECT HBsAg en seis centros clínicos. Los resultados de los paneles de seroconversión del VHB se excluyeron de este cálculo porque los paneles contenían múltiples hemorragias del mismo individuo. Sólo se usaron los especímenes de plasma de los pares suero/plasma emparejados para que estos especímenes estuvieran representados una sola vez.

La especificidad global se estimó en un 99,87% (6001/6009) con un intervalo de confianza del 95% del 99,74% al 99,94%. La sensibilidad global se estimó en un 99,52% (418/420) con un intervalo de confianza del 95% del 98,29% al 99,94%.

Detección de mutantes del HBsAg

La susceptibilidad mutante al HBsAg se evaluó con el ensayo ARCHITECT HBsAg. El mutante más prevalente de HBsAg, el mutante G ly^Arg 145 (mutación de glicina [GLY] a arginina [ARG] en la posición de aminoácidos 145 del HBsAg), se detectó fácilmente en el ensayo ARCHITECT HBsAg usando una sensibilidad equivalente a la detección del HBsAg30 de tipo salvaje.

Como puede observarse en la FIG. 1, tras la administración de una combinación de dosis fija de ledipasvir (90 mg) y sofosbuvir (400 mg) una vez al día, los pacientes observaron una reducción del HBsAg. Estos datos se observaron sobre la base del ensayo clínico que evaluó la seguridad y eficacia de la combinación de dosis fija de ledipasvir y sofosbuvir en adultos con coinfección crónica por VHC y v Hb . Los pacientes recibieron dosis durante 12 semanas y padecían VHC y VHB crónicos de genotipo 1 o 2.

En las Figuras 2-4 se observan datos adicionales adquiridos tras la administración de la combinación. Como se muestra en la Figura 2, en la semana 8, los pacientes presentaron una reducción más pronunciada del HBsAg que en la semana 4. La tendencia general de la reducción del HBsAg a lo largo del periodo de tratamiento es evidente de la Figura 3, mientras que hay más variabilidades en la reducción de las cantidades medias de ADN del VHB. Los cambios de HBsAg en cada paciente individual se representan en la Figura 4, y puede verse que hay una reducción universal de los niveles de HBsAg entre todos los pacientes a lo largo del tiempo.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Una combinación de ledipasvir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y sofosbuvir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar una infección por el virus de la hepatitis B en un humano con necesidad de ello.

2. La combinación de ledipasvir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y sofosbuvir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que al humano se le administran 90 miligramos de ledipasvir al día y 400 miligramos de sofosbuvir al día.

3. La combinación de ledipasvir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y sofosbuvir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones. 1 a 2, en la que el ledipasvir y el sofosbuvir se administran juntos.

4. La combinación de ledipasvir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y sofosbuvir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la que el ledipasvir y el sofosbuvir se administran por separado.

5. La combinación de ledipasvir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y sofosbuvir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 , que comprende además administrar al humano una cantidad eficaz de un inhibidor de la transcriptasa inversa.

6. La combinación de ledipasvir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y sofosbuvir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el inhibidor de la transcriptasa inversa es tenofovir alafenamida.

7. La combinación de ledipasvir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y sofosbuvir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en la que al humano se le administran 25 mg de tenofovir alafenamida.

8. Una composición farmacéutica que comprende ledipasvir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y sofosbuvir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una infección por el virus de la hepatitis B en un humano.

9. La combinación de ledipasvir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y sofosbuvir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en la que se administran juntos 90 mg de ledipasvir y 400 mg de sofosbuvir una vez al día.

10. La combinación de ledipasvir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y sofosbuvir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en la que ledipasvir y el sofosbuvir se administran juntos durante 12 semanas.