CN104546886A - 一种雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂及其制备方法 - Google Patents
一种雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂，按质量百分比，由下列活性成分组成：雷迪帕韦与索非布韦45.0-55.0%、崩解剂2.0-8.0%、稀释剂30-40%、润滑剂0.5-1.5%，所述的崩解剂采用聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种，所述的稀释剂采用微晶纤维素、甘露醇、乳糖、聚乙二醇中的一种或多种，所述的润滑剂采用硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸钙中的一种或多种，所述雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂为菱形素片经包衣而得，片剂含量均一性好。本发明具有工艺简单、收率高、稳定性好、易大批量工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明公开了一种雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂及其制备方法，应用于丙型病毒性肝炎的治疗领域。
背景技术
丙型病毒
性肝炎，简称为丙型肝炎或丙肝，是一种由丙型肝炎病毒（Hepatitis C Virus，HCV）感染引起的病毒性肝炎，主要经输血或针剂等算途径传播。
根据世界卫生组织统计，全球的HCV感染约为3.0％，约1.8亿人感染了HCV，每年有近4000万人感染了丙肝，HCV感染主要包括免疫介导和HCV直接损伤两种，感染以后导致肝脏发炎以致肝功能下降甚至衰竭，病理表现以肝细胞坏死和淋巴细胞浸润为主，大多数的丙肝患者感染以后很久才发现肝损伤症状，感染20至30年有10%～20%的患者发展为肝硬化，1%-5%患者会因发生肝细胞癌（HCC）死亡，而且肝硬化一旦出现失代偿情况，比如出现黄疸，腹腔积液，静脉曲张破裂出血，肝性脑病等，其生存率会急剧下降，丙肝可导致肝脏慢性炎症坏死及纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC），未来20年内与HCV感染的死亡率（肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡）将继续增加，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重社会性公共卫生问题。
Harvoni是吉利德抗丙肝重磅产品Sovaldi（通用名：sofosbuvir）和固定剂量的蛋白酶NS5A抑制剂ledipasvir的复方组合，Harvoni是第一个批准用于治疗基因1型丙肝感染，且不需要联合干扰素或利巴韦林的全口服抗丙肝方案，Harvoni既可以单药使用，也可以和其它口服制剂比如利巴韦林联合使用，Sofosbuvir主要药理作用为：在细胞内代谢形成药物活性三磷酸尿苷形式，可以被嵌入由NS5B丙肝病毒RNA聚合酶而中断RNA复制，该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物，临床试验证明：针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(SVR)高达90%；针对2型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为89%-95%；针对3型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为 61%-63%。更值得一提的是，雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂的临床试验还包含了一些丙肝合并肝硬化的患者，其疗效也较显著。索非布韦是首个获批可用于C型肝炎全口服治疗方案的药物，由于可避免注射干扰素（IF），大大提高了患者用药的方便性。雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂是首个取得突破性疗法且已获批可用于C型肝炎的药物，其全球销售额可能有望超过100亿美元。
Harvoni获得FDA“优先评审”资格，也是第7个获得“突破性药物”资质的药物，虽然Sovaldi是抗丙肝药物的头号明星，上市后前两个季度的销售额分别高达23和35亿美元，但相信很快会取代Sovaldi的霸主地位，成为抗丙肝新的标准疗法。
目前国内关于雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂的研究仍为空白，面对刚上市新药昂贵价格，需开发一种更安全有效且廉价的雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂成为我国医药行业当务之急。
发明内容
为解决现有技术的缺陷，本发明公开了一种工艺简单、收率高、稳定性好、适合工业化批量生产的雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂及其制备方法。
本发明公开了一种雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂，按质量百分比，由下列活性成分组成：雷迪帕韦与索非布韦45.0-55.0%、崩解剂2.0-8.0%、稀释剂30-40%、润滑剂0.5-1.5%，所述的崩解剂采用聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种，首选羧甲基纤维素钠、聚维酮中的一种或两种，优选聚维酮，所述的稀释剂采用微晶纤维素、甘露醇、乳糖、聚乙二醇中的一种或多种，首选微晶纤维素、乳糖中的一种或两种，优选微晶纤维素，所述的润滑剂采用硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸钙中的一种或多种，首选硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或多种，优选硬脂酸镁。
本发明公开了一种雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂的制备方法，其制备工艺为：
（1）、物料预处理：将雷迪帕韦与索非布韦、崩解剂、稀释剂、润滑剂过筛，备用；
（2）、混合：称取处方量的活性药物雷迪帕韦与索非布韦及崩解剂、稀释剂、润滑剂混合均匀；
（3）、将（2）中混合好的粉末放置于干法制粒机制粒；
（4）、总混合：将（3）所制得干颗粒与处方量的崩解剂、润滑剂混合均匀；
（5）、压制素片：将（4）中制得的颗粒放置高速旋转压片机中压制；
（6）、薄膜包衣：将（5）中制得的合格片进行薄膜包衣，即得。
本发明所制得的一种雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂，血药浓度稳定，服药次数每天一次，由于该药无需联合用药，提高了患者用药的方便 性。
本发明所述的雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂考察了崩解剂（聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠）及稀释剂（微晶纤维素、甘露醇、乳糖、聚乙二醇）中的一种或多种物料及其用量对药物崩解及其溶出的影响，实验结果表明：当崩解剂用量小于2.0%时，药片难于崩解，进而影响药物有效成分的释放。
本药物组分中的合适的崩解剂是一种纤维素类，在一个实施例中，该崩解剂为羟丙甲纤维素，在另一个实施例中，该崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，其用量范围为处方量的2.0-8.0%，优选4.0-6.0%，将自制的雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂与市售的雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂作了比较，实验结果表明：雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂1h溶出药物浓度为60.0-80.0%，2h达到80.0-90.0%，溶出结果与原研药溶出行为比较相似。
本发明所述的雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂考察了不同颗粒粒径对压制素片的影响，粒径为0.150-0.180mm的颗粒，其流动性好，但由于粒径过大，所制药片在动物体内溶出效果不好，影响药物在体内的吸收，导致药效较差；而粒径 0.0630-0.0750mm的颗粒，其可压性强，填料均匀且动物体内药物溶出效果理想，药效显著。
本发明所述的雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂对可压指数和Hausner比较测定，可压指数=（敲实密度-松密度）×100%；Hausner比=敲定密度/松密度，实验结果表明：可压指数为8.0%，在6.0-10.0%范围内，Hausner比为1.05可压性较好。
本发明所述的雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂压制的一种雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂，其片剂大小为10.0mm×7.0mm，外观光滑透亮，呈胶囊形状，该素片经过薄膜包衣，显黄色，均一性好。
本发明所述的雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂及其制备方法制得薄膜包衣片，患者口服后，药物在胃肠道分散均匀，受胃排空率的影响较小，以致产生的个体差异相对较小，同时不会影响药物溶出行为，使药物稳定溶出，达到最佳的治疗效果。
本发明所述的雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂制备的一种雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂，质量标准与原研药几乎一样，填补了国内无该种制剂的空白，打破发进口制剂对国内的价格垄断。
附图说明
图1是雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂（实施例1）溶出曲线图；
图2 是雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂（实施例2）溶出曲线图；
图3 是雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂（实施例3）溶出曲线图；
图4是雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂（实施例4）溶出曲线图；
图5 是雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂（实施例5）溶出曲线图；
图6 是 雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂（实施例6）溶出曲线图。
具体实施方式
本发明公开了一种雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂，按质量百分比，由下列活性成分组成：雷迪帕韦与索非布韦45.0-55.0%、崩解剂2.0-8.0%、稀释剂30-40%、润滑剂0.5-1.5%，所述的崩解剂采用聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种，首选羧甲基纤维素钠、聚维酮中的一种或两种，优选聚维酮，所述的稀释剂采用微晶纤维素、甘露醇、乳糖、聚乙二醇中的一种或多种，首选微晶纤维素、乳糖中的一种或两种，优选微晶纤维素，所述的润滑剂采用硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸钙中的一种或多种，首选硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或多种，优选硬脂酸镁。
本发明公开了一种雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂的制备方法，其制备工艺为：
（1）、物料预处理：将雷迪帕韦与索非布韦、崩解剂、稀释剂、润滑剂过筛，备用；
（2）、混合：称取处方量的活性药物雷迪帕韦与索非布韦及崩解剂、稀释剂、润滑剂混合均匀；
（3）、将（2）中混合好的粉末放置于干法制粒机制粒；
（4）、总混合：将（3）所制得干颗粒与处方量的崩解剂、润滑剂混合均匀；
（5）、压制素片：将（4）中制得的颗粒放置高速旋转压片机中压制；
（6）、薄膜包衣：将（5）中制得的合格片进行薄膜包衣，即得。
在本发明中，所述的雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂溶出度测定法是以盐酸和SDS缓冲液为介质，采用一定的转速，在温度为37.0℃条件下，经SDS介质溶出0，30，45，60，120 min，分别取各时间点的滤液进行检测，检测方法照含量项下的检测方法进行检测。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，所述实施例仅用于说明本发明，不应视为限定本发明的范围，实施例中未注明具体条件者，按照常规条件进行，所用试剂或仪器未注明生产产商者，均为常规产品，可市购而得。
实施例1
处方：
组成 处方量（mg/片）
雷迪帕韦 90
索非布韦 400
交联羧甲基纤维素钠 96
微晶纤维素 502
硬脂酸镁 12
按照上述处方量，制备工艺如下：
（1）、物料预处理：将雷迪帕韦与索非布韦、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁过筛，备用；
（2）、混合：称取处方量的活性药物雷迪帕韦与索非布韦及交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀；
（3）、将（2）中混合好的粉末放置于干法制粒机制粒；
（4）、总混合：将（3）所制得干颗粒与处方量的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀；
（5）、压制素片：将（4）中制得的颗粒放置高速旋转压片机中压制；
（6）、薄膜包衣：将（5）中制得的合格片进行薄膜包衣，即得。
实施例2
处方：
组成 处方量（mg/片）
雷迪帕韦 90
索非布韦 400
羟丙甲纤维素 96
微晶纤维素 502
硬脂酸镁 12
按照上述处方量，制备工艺如下：
（1）、物料预处理：将雷迪帕韦与索非布韦、羟丙甲纤维素、微晶纤维素、硬脂酸镁过筛，备用；
（2）、混合：称取处方量的活性药物雷迪帕韦与索非布韦及羟丙甲纤维素、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀；
（3）、将（2）中混合好的粉末放置于干法制粒机制粒；
（4）、总混合：将（3）所制得干颗粒与处方量的羟丙甲纤维素、硬脂酸镁混合均匀；
（5）、压制素片：将（4）中制得的颗粒放置高速旋转压片机中压制；
（6）、薄膜包衣：将（5）中制得的合格片进行薄膜包衣，即得。
实施例3
处方：
组成 处方量（mg/片）
雷迪帕韦 90
索非布韦 400
交联羧甲基纤维素钠 96
甘露醇 502
硬脂酸镁 12
按照上述处方量，制备工艺如下：
（1）、物料预处理：将雷迪帕韦与索非布韦、交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、硬脂酸镁过筛，备用；
（2）、混合：称取处方量的活性药物雷迪帕韦与索非布韦及交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、硬脂酸镁混合均匀；
（3）、将（2）中混合好的粉末放置于干法制粒机制粒；
（4）、总混合：将（3）所制得干颗粒与处方量的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀；
（5）、压制素片：将（4）中制得的颗粒放置高速旋转压片机中压制；
（6）、薄膜包衣：将（5）中制得的合格片进行薄膜包衣，即得。
实施例4
处方：
组成 处方量（mg/片）
雷迪帕韦 90
索非布韦 400
交联羧甲基纤维素钠 96
微晶纤维素 251
甘露醇 251
硬脂酸镁 12
按照上述处方量，制备工艺如下：
（1）、物料预处理：将雷迪帕韦与索非布韦、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、甘露醇、硬脂酸镁过筛，备用；
（2）、混合：称取处方量的活性药物雷迪帕韦与索非布韦及交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、甘露醇、硬脂酸镁混合均匀；
（3）、将（2）中混合好的粉末放置于干法制粒机制粒；
（4）、总混合：将（3）所制得干颗粒与处方量的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀；
（5）、压制素片：将（4）中制得的颗粒放置高速旋转压片机中压制；
（6）、薄膜包衣：将（5）中制得的合格片进行薄膜包衣，即得。
实施例5
处方：
组成 处方量（mg/片）
雷迪帕韦 90
索非布韦 400
交联羧甲基纤维素钠 96
微晶纤维素 251
甘露醇 251
微粉硅胶 12
按照上述处方量，制备工艺如下：
（1）、物料预处理：将雷迪帕韦与索非布韦、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、甘露醇、微粉硅胶过筛，备用；
（2）、混合：称取处方量的活性药物雷迪帕韦与索非布韦及交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、甘露醇、微粉硅胶混合均匀；
（3）、将（2）中混合好的粉末放置于干法制粒机制粒；
（4）、总混合：将（3）所制得干颗粒与处方量的交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶混合均匀；
（5）、压制素片：将（4）中制得的颗粒放置高速旋转压片机中压制；
（6）、薄膜包衣：将（5）中制得的合格片进行薄膜包衣，即得。
实施例6
处方：
组成 处方量（mg/片）
雷迪帕韦 90
索非布韦 400
交联羧甲基纤维素钠 96
微晶纤维素 251
甘露醇 251
硬脂酸镁 12
微粉硅胶 8
按照上述处方量，制备工艺如下：
（1）、物料预处理：将雷迪帕韦与索非布韦、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、甘露醇、硬脂酸镁、微粉硅胶过筛，备用；
（2）、混合：称取处方量的活性药物雷迪帕韦与索非布韦及交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、甘露醇、硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀；
（3）、将（2）中混合好的粉末放置于干法制粒机制粒；
（4）、总混合：将（3）所制得干颗粒与处方量的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀；
（5）、压制素片：将（4）中制得的颗粒放置高速旋转压片机中压制；
（6）、薄膜包衣：将（5）中制得的合格片进行薄膜包衣，即得。
本发明将（实施例6）制备的雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂与吉利德科学公司（原研药公司）所生产的薄膜包衣片进行崩解度、溶出实验：于37℃条件下，比较两者在经SDS介质溶出0，30，45，60，120 min的溶出他才。
表1 雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂与原研药Harvoni ?的溶出度研究
表1
实施例7
雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂稳定性考察
为了进一步评价本发明中所述的雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂的稳定性，参照中国药典（2012版）二部附录XIXC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，在温度40 ±2℃、相对湿度为75 ±5%的条件下放置6个月，于第1，2，3，6个月末分别对雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂（实施例5制备的）和原研药Harvoni ?进行性状、含量、有关物质及释放度检测。
性状检查
以目视法对样品进行检查，结果如下表2所示，结果表明：本发明所制备的雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂在稳定性考核期性状没有变化。
含量及有关物质的检测
在本发明中，所述的雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂含量及有关物质的检测方法以辛烷基硅键合硅胶为填充剂，流动相为乙腈，甲醇，磷酸盐缓冲液，流速为1.0mL/min，检测波长为219nm，进行检测（结果见表2），结果表明：本发明所制备的雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂其含量和有关物质的稳定性符合ICH Q3B中的规定。
溶出度的检测
对本例样品进行溶出度检测，结果表明：本发明所制备的雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂溶出度有良好的稳定性。
表2
Claims (4)
1.一种雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂，按质量百分比，其特征在于：由下列活性成分组成：雷迪帕韦与索非布韦45.0-55.0%、崩解剂2.0-8.0%、稀释剂30-40%、润滑剂0.5-1.5%，所述的崩解剂采用聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种，首选羧甲基纤维素钠、聚维酮中的一种或两种，优选聚维酮，所述的稀释剂采用微晶纤维素、甘露醇、乳糖、聚乙二醇中的一种或多种，首选微晶纤维素、乳糖中的一种或两种，优选微晶纤维素，所述的润滑剂采用硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸钙中的一种或多种，首选硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或多种，优选硬脂酸镁。
2.根据权利要求1所述的一种雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂，其特征在于：制备方法如下：
（1）、物料预处理：将雷迪帕韦与索非布韦、崩解剂、稀释剂、润滑剂过筛，备用；
（2）、混合：称取处方量的活性药物雷迪帕韦与索非布韦及崩解剂、稀释剂、润滑剂混合均匀；
（3）、将（2）中混合好的粉末放置于干法制粒机制粒；
（4）、总混合：将（3）所制得干颗粒与处方量的崩解剂、润滑剂混合均匀；
（5）、压制素片：将（4）中制得的颗粒放置高速旋转压片机中压制；
（6）、薄膜包衣：将（5）中制得的合格片进行薄膜包衣，即得。
3.根据权利要求1或2 所制得的一种雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂，其特征在于：其片剂大小为10.0mm×7.0mm，外观光滑透亮，呈胶囊形状，该素片经过薄膜包衣，显黄色。
4. 根据权利要求1或2所制得的一种雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂，其特征在于：服药次数每天一次，该药无需联合用药。
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