CN109414508A - 使用ns5a、ns5b或ns3抑制剂治疗乙型肝炎病毒感染的方法 - Google Patents

Abstract

提供了通过施用NS5A抑制剂、NS5B抑制剂、NS3抑制剂或其组合而治疗乙型肝炎病毒感染的方法。

Description

使用NS5A、NS5B或NS3抑制剂治疗乙型肝炎病毒感染的方法

本申请在35 U.S.C.§119(e)项下要求于2016年5月27日提交的美国临时申请序列号62/342,787的权益，其内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本公开一般涉及用于治疗乙型肝炎病毒感染的方法、化合物和组合物。

背景技术

全世界约有4亿人伴随慢性乙型肝炎感染(HBV)。HBV是一种包膜、部分双链的DNA病毒。HBV是一种影响肝脏的传染病。感染的初始症状可能包括呕吐、黄疸、嗜睡、深色尿和腹痛。慢性HBV感染可导致肝硬化和肝癌。目前可用的疗法可以抑制病毒的复制并使肝损伤最小化；然而，目前没有可以清除HBV感染的疗法。

HBV表面抗原(HBsAg)是位于HBV包膜中的蛋白质。它允许HBV病毒体通过与肝细胞钠-牛磺胆酸盐协同转运多肽(NTCP)受体结合而进入宿主细胞。HBsAg也可以作为耐受原，抑制经感染细胞的免疫消除。在慢性感染患者中很少实现总HBsAg损失和血清转换。因此，据信抑制HBsAg分泌和/或产生是治疗HBV感染，包括慢性HBV感染的策略。(Wieland，S.F.&F.V.Chisari，J.Virol.(2005)，79，9369-80；Woltman等，PLoS One(2011)，6，e15324；Opden Brouw等，Immunology(2009b)，126，280-89)。

仍然需要开发乙型肝炎感染的有效治疗。

发明内容

现在已经发现，当给患者施用某些HCV非结构蛋白的抑制剂如NS5A抑制剂、NS5B抑制剂、NS3抑制剂或其组合时，HBV表面抗原(HBsAg)减少，从而治疗患者的HBV感染。因此，在一个实施方式中，提供了治疗有需要的人中HBV感染的方法，其包括向患者施用有效量的NS5A抑制剂。在一个实施方式中，提供了治疗有需要的人中HBV感染的方法，其包括向患者施用有效量的NS5B抑制剂。在一个实施方式中，提供了治疗有需要的人中HBV感染的方法，其包括向患者施用有效量的NS3抑制剂。在另一个实施方式中，患者施用有效量的NS5A抑制剂和NS5B抑制剂两者，以及任选的NS3抑制剂。在一个实施方式中，患者进一步施用另一种抗HBV剂，例如逆转录酶抑制剂。在一个实施方式中，患者共感染有人免疫缺陷病毒(HIV)。在一个实施方式中，患者未共感染有丙型肝炎病毒(HCV)。在一个实施方式中，NS5A抑制剂是雷迪帕韦或维帕他韦(velpatasvir)。在一个实施方式中，NS5B抑制剂是索非布韦或mericitabine。在一个实施方式中，NS5A抑制剂是雷迪帕韦，且NS5B抑制剂是索非布韦。在一个实施方式中，NS3抑制剂是伏西瑞韦(voxilaprevir)。在一个实施方式中，抗HBV剂是替诺福韦。

在一个实施方式中，患者施用雷迪帕韦或维帕他韦与索非布韦和伏西瑞韦的组合。在一个实施方式中，患者施用雷迪帕韦或维帕他韦与索非布韦和替诺福韦的组合。

附图简述

图1示出了在向8位患者施用雷迪帕韦和索非布韦的固定剂量组合的一项研究中HBsAg的减少。

图2示出了在施用雷迪帕韦和索非布韦的固定剂量组合后第4周和第8周时间点的HBV DNA和HBsAG的变化。

图3示出了在施用雷迪帕韦和索非布韦的固定剂量组合后不同时间点的HBsAg和HBV DNA动力学。

图4示出了在施用雷迪帕韦和索非布韦的固定剂量组合后HBsAg自基线的变化。

具体实施方式

现将详细参照本公开的某些实施方式，其实例在所附说明书、结构和式中说明。虽然将结合所列举的实施方式描述本公开，但是将会理解，它们并不旨在将本公开限制于那些实施方式。相反，本公开旨在涵盖可包括在本公开范围内的所有替代、修改和等同物。

I.方法

如上所述，发现施用丙型肝炎病毒中某些非结构蛋白的抑制剂可用于减少HBV表面抗原，从而治疗HBV感染的患者。

将会理解，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指任何将本公开的化合物出于以下目的而施用至患有HBV的哺乳动物(例如人)：(i)预防疾病，即引起疾病的临床症状不发展；(ii)抑制疾病，即阻止临床症状的发展；和/或(iii)缓解疾病，即引起临床症状消退。

因此，在一个实施方式中，提供了治疗有需要的人中HBV感染的方法，其包括向患者施用有效量的NS5A抑制剂。在一个实施方式中，提供了治疗有需要的人中HBV感染的方法，其包括向患者施用有效量的NS5B抑制剂。在一个实施方式中，提供了治疗有需要的人中HBV感染的方法，其包括向患者施用有效量的NS3抑制剂。在一个实施方式中，提供了治疗有需要的人中乙型肝炎病毒感染的方法，其包括施用有效量的NS5A抑制剂和有效量的NS5B抑制剂和任选的NS3抑制剂。在一个实施方式中，NS5A抑制剂是雷迪帕韦或维帕他韦。在一个实施方式中，NS5A抑制剂是雷迪帕韦。在一个实施方式中，NS5B抑制剂是索非布韦或mericitabine。在一个实施方式中，NS5A抑制剂是雷迪帕韦，而NS5B抑制剂是索非布韦。在此实施方式中，向患者施用约90毫克的雷迪帕韦和约400毫克的索非布韦。在某些实施方式中，抑制剂一起施用。在其他实施方式中，抑制剂分开施用。

在一个实施方式中，NS3抑制剂是伏西瑞韦。

在一个实施方式中，患者施用雷迪帕韦或维帕他韦与索非布韦和伏西瑞韦的组合。

在一个实施方式中，患者进一步施用另一种抗HBV剂。在一个实施方式中，患者施用NS5A抑制剂和抗HBV剂。在一个实施方式中，患者施用NS5B抑制剂和抗HBV剂。在一个实施方式中，患者施用NS3抑制剂和抗HBV剂。在一个实施方式中，患者施用NS5A抑制剂、NS5B抑制剂、抗HBV剂和任选的NS3抑制剂。在一个实施方式中，NS5A抑制剂是雷迪帕韦或维帕他韦。在一个实施方式中，NS5A抑制剂是雷迪帕韦。在一个实施方式中，NS5B抑制剂是索非布韦或mericitabine。在一个实施方式中，NS5A抑制剂是雷迪帕韦，而NS5B抑制剂是索非布韦。在一个实施方式中，抗HBV剂是替诺福韦艾拉酚胺。在一个实施方式中，NS3抑制剂是伏西瑞韦。在一个实施方式中，患者施用雷迪帕韦或维帕韦韦与索非布韦、伏西瑞韦和替诺福韦艾拉酚胺的组合。在一个实施方式中，患者施用约90毫克雷迪帕韦，约400毫克索非布韦和约25mg替诺福韦艾拉酚胺。在某些实施方式中，抑制剂一起施用。在其他实施方式中，抑制剂分开施用。

在一个实施方式中，患者共感染有人免疫缺陷病毒(HIV)。在一个实施方式中，患者未共感染有丙型肝炎病毒(HCV)。

在一个实施方式中，抑制剂抑制HBsAG产生或分泌。在一个实施方式中，抑制剂抑制HBV基因表达。在一个实施方式中，抑制剂可用于治疗或预防HBV感染。在一个实施方式中，抑制剂抑制HBV DNA产生。在一个实施方式中，抑制剂抑制HBV DNA复制。

在一个实施方式中是包含NS5A抑制剂的药物组合物，其用于治疗人中的乙型肝炎病毒感染。在一个实施方式中是包含NS5A抑制剂的组合物，其用于制备可用于治疗人中的乙型肝炎病毒感染的药物。在一个实施方式中，组合物还包含另一种抗HBV剂。

在一个实施方式中是包含NS5B抑制剂的药物组合物，其用于治疗人中的乙型肝炎病毒感染。在一个实施方式中是包含NS5B抑制剂的组合物，其用于制备可用于治疗人中的乙型肝炎病毒感染的药物。在一个实施方式中，组合物还包含另一种抗HBV剂。

在一个实施方式中是包含NS3抑制剂的药物组合物，其用于治疗人中的乙型肝炎病毒感染。在一个实施方式中是包含NS3抑制剂的组合物，其用于制备可用于治疗人中的乙型肝炎病毒感染的药物。在一个实施方式中，组合物还包含另一种抗HBV剂。

在一个实施方式中是包含NS5A抑制剂和NS5B抑制剂和任选的NS3抑制剂的药物组合物，其用于治疗人中的乙型肝炎病毒感染。在一个实施方式中，是包含NS5A抑制剂和NS5B抑制剂和任选的NS3抑制剂的组合物，其用于制备可用于治疗人中的乙型肝炎病毒感染的药物。在一个实施方式中，组合物还包含另一种抗HBV剂。

II.化合物

HCV基因的蛋白质产物包括非结构蛋白NS2、NS3、NS4A和NS4B、以及NS5A和NS5B。在HCV感染的细胞中，NS5A作为病毒多聚蛋白的一部分产生。一旦自多聚蛋白裂解，NS5A即定位于膜，在此其与新合成的病毒RNA结合并参与基因组复制，部分是通过与病毒RNA依赖性RNA聚合酶NS5B的相互作用。NS5A抑制剂是靶向HCV编码的NS5A基因产物的化合物。NS3是一种病毒非结构蛋白，其为丙型肝炎病毒多聚蛋白的70kDa裂解产物。其充当丝氨酸蛋白酶。

应注意，术语化合物或抑制剂在全文中可互换使用。

HCV NS5B聚合酶是从单链病毒RNA合成双链RNA所必需的，所述单链病毒RNA在HCV的复制周期中用作模板。HCV NS5B聚合酶的抑制阻止了双链HCV RNA的形成。NS5A、NS5B两者和NS3化合物的实例描述如下。

A.NS5A抑制剂

在一个实施方式中，NS5A抑制剂是PCT公开号WO2010/132601中描述的化合物，其通过引用整体并入本文。预期NS5A抑制剂也可选自美国专利9,156,823；US2013/0309196(WO2013/173488)；或US2014/0178336(或WO2014/100500)中公开的化合物，所有这些文献都通过引用整体并入。

在一个实施方式中，NS5A抑制剂是式I的化合物(描述于WO2010/132601中)：

J-Y-J

式I

其中：

Y是–L-L-，–M-W-M-或Y^y；

J是T-P-，-P-T或-J^m；

W是键或–W^r-；

L是–M-A-，-A-M-或–Lⁿ；

T是R9-Z-，-Z-R9或–T^p；

R9是E-V-或–V-E或–R9^q；

各个A选自–A^s；

各个M选自–M^t；

各个P选自–P^u；

各个Z选自–Z^v；

各个V选自–V^w；

各个E选自–E^x；

各个m是1

各个n是0，1，2，3，4，5，6，7，9或10；

各个p是1，2，3，4，5，6，7或8；

各个q是0，1，2或3；

各个r是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19或20；

各个s是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18或21；

各个t是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10或11；

各个u是0，1，2，3，4，5，6，7，8，10，11，12，13，14，15，16，17，18或19；

各个v是0，1，2，3，4，5或6；

各个w是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23或24；

各个x是0，1，2，3，4，5，6或7；

各个y是0，1或2；

其中P连接至M、L或Y^y；A连接至A或L；M连接至P或J；Z连接至P；V连接至Z；且当W是键时M连接至M；

各个J¹独立地是稠合双环饱和、部分不饱和或芳族杂环环系，所述环系被一个或多个-N(R^L7)C(＝O)OR^L7取代，且所述环系任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代，卤素，-R^L7，-OR^L7，-SR^L7，-CF₃，-CCl₃，-OCF₃，-CN，-NO₂，-N(R^L7)C(＝O)R^L7，-C(＝O)R^L7，-OC(＝O)R^L7，-C(O)OR^L7，-C(＝O)NR^L7，-S(＝O)R^L7，-S(＝O)₂OR^L7，-S(＝O)₂R^L7，-OS(＝O)₂OR^L7，-S(＝O)₂NR^L7，烷氧基烷基，芳基烷氧基羰基，卤素，卤代烷基，羟基烷基，-NR^aR^b，(NR^aR^b)烷基，和(NR^aR^b)羰基；

各个R^L7独立地是-H，烷基，芳基，芳基烷基或杂环；

R^a和R^b独立地选自氢，烯基，烷基，烷基羰基，芳基，芳基烷基，芳基烷基羰基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；

各个L⁰独立地是：

其中：

各个R^L2独立地选自氢，烯基，烷氧基，烷基，卤素和卤代烷基；并且

各个aa独立地是1，2，3或4；

各个L¹独立地是：

其中

各个R^L2独立地选自氢，烯基，烷氧基，烷基，卤素和卤代烷基；

各个R^L3独立地选自氰基，硝基，SOR⁴，SO₂R⁴，-烷基SO₂R⁴，卤代烷氧基，氰基烷基，NR⁴SO₂R⁴，环烷基，(卤代)环烷基，杂环，(环烷基)烷基，(杂环)烷基，其中各个烷基、杂环和环烷基任选被一个或多个卤素取代；并且

各个R⁴独立地选自H，烷基，卤代烷基，芳基和芳基烷基；

各个bb是0，1，2，3或4；各个aa是1，2，3或4；并且bb和aa的总和是1，2，3或4；

各个L²独立地是：

其中：

L²中所示的苯环任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷基，芳基烷氧基羰基，羧基，甲酰基，卤素，卤代烷基，羟基，羟基烷基，-NR^aR^b，(NR^aR^b)烷基，(NR^aR^b)羰基，氰基，硝基，SOR⁴，SO₂R⁴，-烷基SO₂R⁴，卤代烷氧基，氰基烷基，NR⁴SO₂R⁴，环烷基，(卤代)环烷基，杂环，(环烷基)烷基，(杂环)烷基，其中各个烷基、杂环和环烷基任选被一个或多个卤素取代；

各个R^L4独立地是-H，烷基，芳基，芳基烷基或杂环；

各个R⁴独立地选自H，烷基，卤代烷基，芳基和芳基烷基；

R^a和R^b独立地选自氢，烯基，烷基，烷基羰基，芳基，芳基烷基，芳基烷基羰基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；并且

各个H¹是包含一个或多个杂原子的5元饱和、部分不饱和或芳族环。

各个L³独立地是稠合二环饱和、部分不饱和或芳族杂环环系，所述环系任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷基，芳基烷氧基羰基，羧基，甲酰基，卤素，卤代烷基，羟基，羟基烷基，-NR^aR^b，(NR^aR^b)烷基，(NR^aR^b)羰基，氰基，硝基，SOR⁴，SO₂R⁴，-烷基SO₂R⁴，卤代烷氧基，氰基烷基，NR⁴SO₂R⁴，环烷基，(卤代)环烷基，杂环，(环烷基)烷基，(杂环)烷基，其中各个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；

各个R⁴独立地选自H，烷基，卤代烷基，芳基和芳基烷基；并且

R^a和R^b独立地选自氢，烯基，烷基，烷基羰基，芳基，芳基烷基，芳基烷基羰基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；

各个L⁴独立地是稠合三环饱和、部分不饱和或芳族杂环环系，所述环系任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷基，芳基烷氧基羰基，羧基，甲酰基，卤素，卤代烷基，羟基，羟基烷基，-NR^aR^b，(NR^aR^b)烷基，(NR^aR^b)羰基，氰基，硝基，SOR⁴，SO₂R⁴，-烷基SO₂R⁴，卤代烷氧基，氰基烷基，NR⁴SO₂R⁴，环烷基，(卤代)环烷基，杂环，(环烷基)烷基，(杂环)烷基，其中各个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；

各个R⁴独立地选自H，烷基，卤代烷基，芳基和芳基烷基；并且

R^a和R^b独立地选自氢，烯基，烷基，烷基羰基，芳基，芳基烷基，芳基烷基羰基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；

各个L⁵独立地是–CR＝CR-稠合双环饱和、部分不饱和或芳族杂环环系，所述环系任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷基，芳基烷氧基羰基，羧基，甲酰基，卤素，卤代烷基，羟基，羟基烷基，-NR^aR^b，(NR^aR^b)烷基，(NR^aR^b)羰基，氰基，硝基，SOR⁴，SO₂R⁴，-烷基SO₂R⁴，卤代烷氧基，氰基烷基，NR⁴SO₂R⁴，环烷基，(卤代)环烷基，杂环，(环烷基)烷基，(杂环)烷基，其中各个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；

各个R独立地选自H或烷基；

各个R⁴独立地选自H，烷基，卤代烷基，芳基和芳基烷基；并且

R^a和R^b独立地选自氢，烯基，烷基，烷基羰基，芳基，芳基烷基，芳基烷基羰基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；

各个L⁶独立地是–CR＝CR-稠合三环饱和、部分不饱和或芳族杂环环系，所述环系任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷基，芳基烷氧基羰基，羧基，甲酰基，卤素，卤代烷基，羟基，羟基烷基，-NR^aR^b，(NR^aR^b)烷基，(NR^aR^b)羰基，氰基，硝基，SOR⁴，SO₂R⁴，-烷基SO₂R⁴，卤代烷氧基，氰基烷基，NR⁴SO₂R⁴，环烷基，(卤代)环烷基，杂环，(环烷基)烷基，(杂环)烷基，其中各个烷基、杂环和环烷基任选被一个或多个卤素取代；

各个R独立地选自H或烷基；

各个R⁴独立地选自H，烷基，卤代烷基，芳基和芳基烷基；并且

R^a和R^b独立地选自氢，烯基，烷基，烷基羰基，芳基，芳基烷基，芳基烷基羰基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；

各个L⁷独立地是：

其中

各个H^1.1独立地是稠合二环饱和、部分不饱和或芳族杂环环系，所述环系任选地被一个或多个R²取代；

各个R²独立地选自卤素，-R^L7，-OR^L7，-SR^L7，-N(R ^L7)₂，-CF₃，-CCl₃，-OCF₃，-CN，-NO₂，-N(R^L7)C(＝O)R^L7，-C(＝O)R^L7，-OC(＝O)R^L7，-C(O)OR^L7，-C(＝O)NR^L7，-S(＝O)R^L7，-S(＝O)₂OR^L7，-S(＝O)₂R ^L7，-OS(＝O)₂OR^L7和-S(＝O)₂NR^L7；

各个R^L7独立地是-H，烷基，芳基，芳基烷基或杂环；并且

各个aa独立地是1，2，3或4；

各个L⁹独立地是稠合四环饱和、部分不饱和或芳族杂环环系，所述环系任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代，卤素，-R^L7，-OR^L7，-SR^L7，-CF₃，-CCl₃，-OCF₃，-CN，-NO₂，-N(R^L7)C(＝O)R^L7，-C(＝O)R^L7，-OC(＝O)R^L7，-C(O)OR^L7，-C(＝O)NR^L7，-S(＝O)R^L7，-S(＝O)₂OR^L7，-S(＝O)₂R^L7，-OS(＝O)₂OR^L7，-S(＝O)₂NR^L7，烷氧基烷基，芳基烷氧基羰基，卤素，卤代烷基，羟基烷基，-NR^aR^b，(NR^aR^b)烷基和(NR^aR^b)羰基；

各个R^L7独立地是-H，烷基，芳基，芳基烷基或杂环；

R^a和R^b各自独立地选自氢，烯基，烷基，烷基羰基，芳基，芳基烷基，芳基烷基羰基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；

各个L¹⁰独立地是稠合五环饱和、部分不饱和或芳族杂环环系，所述环系任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代，卤素，-R^L7，-OR^L7，-SR^L7，-CF₃，-CCl₃，-OCF₃,-CN，-NO₂，-N(R^L7)C(＝O)R^L7，-C(＝O)R^L7，-OC(＝O)R^L7，-C(O)OR^L7，-C(＝O)NR^L7，-S(＝O)R^L7，-S(＝O)₂OR ^L7，-S(＝O)₂R^L7，-OS(＝O)₂OR^L7，-S(＝O)₂NR^L7，烷氧基烷基，芳基烷氧基羰基，卤素，卤代烷基，羟基烷基，-NR^aR^b，(NR^aR^b)烷基和(NR^aR^b)羰基；

各个R^L7独立地是-H，烷基，芳基，芳基烷基或杂环；

R^a和R^b各自独立地选自氢，烯基，烷基，烷基羰基，芳基，芳基烷基，芳基烷基羰基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；

各个L¹¹独立地是六环稠合饱和、部分不饱和或芳族杂环环系，所述环系任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代，卤素，-R^L7，-OR^L7，-SR^L7，-CF₃，-CCl₃，-OCF₃,-CN，-NO₂，-N(R^L7)C(＝O)R ^L7，-C(＝O)R^L7，-OC(＝O)R^L7，-C(O)OR^L7，-C(＝O)NR^L7，-S(＝O)R^L7，-S(＝O)₂OR^L7，-S(＝O)₂R^L7，-OS(＝O)₂OR^L7，-S(＝O)₂NR^L7，烷氧基烷基，芳基烷氧基羰基，卤素，卤代烷基，羟基烷基，-NR^aR^b，(NR^aR^b)烷基和(NR^aR^b)羰基；

各个R^L7独立地是-H，烷基，芳基，芳基烷基或杂环；

R^a和R^b各自独立地选自氢，烯基，烷基，烷基羰基，芳基，芳基烷基，芳基烷基羰基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；

各个R9⁰独立地选自烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基羰基烷基，芳基，芳基烯基，芳基烷氧基，芳基烷基，芳基氧基烷基，环烷基，(环烷基)烯基，(环烷基)烷基，环烷基氧基烷基，卤代烷基，杂环基，杂环基烯基，杂环基烷氧基，杂环基烷基，杂环基氧基烷基，羟基烷基，-NR^cR^d，(NR^cR^d)烯基，(NR^cR^d)烷基和(NR^cR^d)羰基；

R^c和R^d独立地选自氢，烯基氧基羰基，烷氧基烷基羰基，烷氧基羰基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，芳基，芳基烷氧基羰基，芳基烷基，芳基烷基羰基，芳基羰基，芳基氧基羰基，芳基磺酰基，环烷基，环烷基磺酰基，甲酰基，卤代烷氧基羰基，杂环基，杂环基烷氧基羰基，杂环基烷基，杂环基烷基羰基，杂环基羰基，杂环氧基羰基，羟基烷基羰基，(NR^eR^f)烷基，(NR^eR^f)烷基羰基，(NR^eR^f)羰基，(NR^eR^f)磺酰基，-C(NCN)OR'和-C(NCN)NR^XR^Y，其中R'选自烷基和未取代的苯基，并且其中所述芳基烷基、芳基烷基羰基、杂环基烷基和杂环基烷基羰基的烷基部分任选地进一步被一个-NR^eR^f基团取代；并且其中所述芳基，所述芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基和芳基磺酰基的芳基部分，所述杂环基，和所述杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基和杂环氧基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个或三个独立地选自烷氧基，烷基，氰基，卤素，卤代烷氧基，卤代烷基和硝基的取代基取代；

R^X和R^Y各自独立地氢，烷氧基羰基，烷基，烷基羰基，未取代的芳基，未取代的芳基烷氧基羰基，未取代的芳基烷基，未取代的环烷基，未取代的杂环基和(NR^X'R^Y')羰基，其中R^X'和R^Y'各自独立地选自氢和烷基；

各个R9¹独立地是–N(R^9a)-NHC(＝O)O-R^9b，其中各个R⁹a独立地是芳基烷基，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，芳基烯基，芳基烷氧基，卤代环烷基，(环烷基)烯基，(环烷基)烷氧基，烷基SO₂烷基，环烷基烷基SO₂烷基，氰基烷基，卤代烷基，环烷基烷基，环烷基，烷氧基烷基，烷氧基烷基羰基烷基，烷氧基羰基烷基，烷基磺酰基烷基，芳基烷氧基烷基羰基烷基，羧基烷基，杂环基烷基，杂环基，杂环基羰基烷基，羟基烷基，NRRCO烷基，其中各个R独立地选自氢和烷基；并且其中在芳基烷基中所述烷基可以被多达三个芳基基团取代，并且所述芳基烷基的烷基部分任选地进一步被一个或两个独立选自烷氧基，烷基羰基氧基，卤素，卤代烷氧基，卤代烷基，杂环基，羟基的其它基团取代；

并且所述芳基部分可被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷基，烷基羰基，第二芳基基团，芳基烷氧基，芳基烷基，芳基羰基，氰基，卤素，卤代烷氧基，卤代烷基，杂环基，杂环基烷基，杂环基羰基，羟基，羟基烷基，硝基，-NR^XR^Y，-(NR^XR^Y)烷基，氧代和-P(O)OR₂，其中各个R独立地选自氢和烷基；并且其中所述芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未取代的并且其中所述第二芳基基团，所述芳基烷基的芳基部分，所述芳基羰基的芳基部分，所述芳基羰基的芳基部分，所述杂环基以及所述杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个或三个独立选自烷氧基，烷基，氰基，卤素，卤代烷氧基，卤代烷基和硝基的取代基取代；

并且所述杂环基可以被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷基，烷基羰基，芳基，芳基烷基，芳基羰基，氰基，卤素，卤代烷氧基，卤代烷基，第二杂环基基团，杂环基烷基，杂环基羰基，羟基，羟基烷基，硝基，-NR^XR^Y，(NR^XR^Y)烷基和氧代，其中所述芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未取代的，并且其中所述芳基，所述芳基烷基的芳基部分；所述芳基羰基的芳基部分，所述第二杂环基基团以及所述杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个或三个独立地选自烷氧基，烷基，氰基，卤素，卤代烷氧基，卤代烷基和硝基的取代基取代；R^9b独立地是H，烷基，芳基，卤代烷基或芳基烷基；

各个R9²独立地是–N(R^9a)-NHC(＝O)NR^9b ₂；其中各个R^9a独立地是芳基烷基，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，芳基烯基，芳基烷氧基，卤代环烷基，(环烷基)烯基，(环烷基)烷氧基，烷基SO₂烷基，环烷基烷基SO₂烷基，氰基烷基，卤代烷基环烷基烷基，环烷基，烷氧基烷基，烷氧基烷基羰基烷基，烷氧基羰基烷基，烷基磺酰基烷基，芳基烷氧基烷基羰基烷基，羧基烷基，杂环基烷基，杂环基羰基烷基，羟基烷基，NRRCO烷基，其中各个R独立地选自氢和烷基；

并且其中在芳基烷基中所述烷基可被多达三个芳基基团取代，并且所述芳基烷基的烷基部分任选地进一步被一个或两个独立选自烷氧基，烷基烷氧基，卤素，卤代烷氧基，卤代烷基，杂环基，羟基的其它基团取代；

并且所述芳基部分可被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷基，烷基羰基，第二芳基基团，芳基烷氧基，芳基烷基，芳基羰基，氰基，卤素，卤代烷氧基，卤代烷基，杂环基，杂环基烷基，杂环基羰基，羟基，羟基烷基，硝基，-NR^XR^Y，-(NR^XR^Y)烷基，氧代和-P(O)OR₂，其中各个R独立地选自氢和烷基；并且其中所述芳基烷基和所述杂环基烷基的烷基部分是未取代的，并且其中所述第二芳基基团，所述芳基烷基的芳基部分，所述芳基羰基的芳基部分，所述杂环基以及所述杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个或三个独立地选自烷氧基，烷基，氰基，卤素，卤代烷氧基，卤代烷基和硝基的取代基取代；

并且所述杂环基可被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷基，烷基羰基，芳基，芳基烷基，芳基羰基，氰基，卤素，卤代烷氧基，卤代烷基，第二杂环基基团，杂环基烷基，杂环基羰基，羟基，羟基烷基，硝基，-NR^XR^Y，(NR^XR^Y)烷基和氧基，其中所述芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未取代的，并且其中所述芳基，所述芳基烷基的芳基部分；所述芳基羰基的芳基部分，所述第二杂环基基团以及所述杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个或三个独立选自烷氧基，烷基，氰基，卤素，卤代烷氧基，卤代烷基和硝基的取代基取代；R^9b独立地是H，烷基，芳基，卤代烷基或芳基烷基；

各个R9³独立地是–N(R^9a)-NHC(＝O)R^9b，其中各个R^9a独立地是芳基烷基，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，芳基烯基，芳基烷氧基，卤代环烷基，(环烷基)烯基，(环烷基)烷氧基，烷基SO₂烷基，环烷基烷基SO₂烷基，氰基烷基，卤代烷基，环烷基烷基，环烷基，烷氧基烷基，烷氧基烷基羰基烷基，烷氧基羰基烷基，烷基磺酰基烷基，芳基烷氧基烷基羰基烷基，羧基烷基，杂环基烷基，杂环基，杂环基羰基烷基，羟基烷基，NRRCO烷基，其中各个R独立地选自氢和烷基；并且其中在芳基烷基中所述烷基可被多达三个芳基基团取代，并且所述芳基烷基的烷基部分任选地进一步被一个或两个独立选自烷氧基，烷基羰基氧基，卤素，卤代烷氧基，卤代烷基，杂环基，羟基的其它基团取代；

并且所述芳基部分可被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷基，烷基羰基，第二芳基基团，芳基烷氧基，芳基烷基，芳基羰基，氰基，卤素，卤代烷氧基，卤代烷基，杂环基，杂环基烷基，杂环基羰基，羟基，羟基烷基，硝基，-NR^XR^Y，-(NR^XR^Y)烷基，氧代和-P(O)OR₂，其中各个R独立地选自氢和烷基；并且其中所述芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未取代的，并且其中所述第二芳基基团，所述芳基烷基的芳基部分，所述芳基羰基的芳基部分，所述杂环基以及所述杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个或三个独立选自烷氧基，烷基，氰基，卤素，卤代烷氧基，卤代烷基和硝基的取代基取代；

并且所述杂环基可被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷基，烷基羰基，芳基，芳基烷基，芳基羰基，氰基，卤素，卤代烷氧基，卤代烷基，第二杂环基基团，杂环基烷基，杂环基羰基，羟基，羟基烷基，硝基，-NR^XR^Y，-(NR^XR^Y)烷基和氧代，其中所述芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未取代的，并且其中所述芳基，所述芳基烷基的芳基部分；所述芳基羰基的芳基部分，所述第二杂环基基团以及所述杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个或三个独立选自烷氧基，烷基，氰基，卤素，卤代烷氧基，卤代烷基和硝基的取代基取代；R^9b独立地是H，烷基，芳基，卤代烷基或芳基烷基；

各个A⁰独立地是：

其中：

各个R^A3独立地选自烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷基，芳基烷氧基羰基，羧基，甲酰基，卤素，卤代烷基，羟基，羟基烷基，-NR^aR^b，(NR^aR^b)烷基和(NR^aR^b)羰基；R^a和R^b各自独立地选自氢，烯基，烷基，烷基羰基，芳基，芳基烷基，芳基烷基羰基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；并且各个

bb独立地是0，1，2，3或4；或者

各个A⁰独立地是含有一个、两个或三个氮原子的六元杂芳族环，所述环任选地被1，2，3或4个R^A3基团取代；

各个A¹独立地是：

其中：

各个R^A1独立地选自氰基，硝基，SOR⁴，SO₂R⁴，-烷基SO₂R⁴，卤代烷氧基，氰基烷基，NR⁴SO₂R⁴，环烷基，(卤代)环烷基，杂环，(环烷基)烷基，(杂环)烷基，其中各个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；并且

各个R⁴独立地选自H，烷基，卤代烷基，芳基和芳基烷基；

各个cc独立地是1，2，3或4

各个A²独立地是：

其中：

各个R^A1独立地选自氰基，硝基，SOR⁴，SO₂R⁴，-烷基SO₂R⁴，卤代烷氧基，氰基烷基，NR⁴SO₂R⁴，环烷基，(卤代)环烷基，杂环，(环烷基)烷基，(杂环)烷基，其中各个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；

各个R^A3独立地选自烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷基，芳基烷氧基羰基，羧基，甲酰基，卤素，卤代烷基，羟基，羟基烷基，-NR^aR^b，(NR^aR^b)烷基和(NR^aR^b)羰基；R^a和R^b各自独立地选自氢，烯基，烷基，烷基羰基，芳基，芳基烷基，芳基烷基羰基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；

各个R⁴独立地选自H，烷基，卤代烷基，芳基和芳基烷基；

R^a和R^b独立地选自氢，烯基，烷基，烷基羰基，芳基，芳基烷基，芳基烷基羰基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；

各个bb是0，1，2，3或4；各个cc是1，2，3或4；并且bb和cc的总和是1，2，3或4；

各个A³独立地是含有一个、两个或三个氮原子的六元杂芳族环，所述环被一个或多个R^A1基团取代，并且所述环任选地被一个或多个R^A3基团取代；

各个A⁴独立地是：

其中：

各个H⁵独立地是苯环或六元杂芳族环，其中H⁵任选地被一个或多个独立选自R^A1和R^A3的基团取代；并且各个X^A独立地是O，NR，SO，SO₂，C(＝O)，NRC(＝O)，C(＝O)NR，CR＝CR，NRC(＝O)NR，烯基，炔基或不存在，并且各个R独立地选自H或烷基；

各个A⁵独立地是：

其中：

各个H⁶独立地是苯环或六元杂芳族环，其中H⁶任选地被一个或多个独立选自R^A1和R^A3的基团取代；并且各个X^A独立地是O，NR，SO，SO₂，C(＝O)，NRC(＝O)，C(＝O)NR，CR＝CR，NRC(＝O)NR，烯基，炔基或不存在；条件是存在至少一个X^A并且各个R独立地选自H或烷基；

各个A⁶独立地是：

其中：

各个X^A独立地是O，NR，SO，SO₂，C(＝O)，NRC(＝O)，C(＝O)NR，CR＝CR，烯基，炔基或不存在；条件是存在至少一个X^A并且各个R独立地选自H或烷基；

各个A⁷独立地是：

其中：

各个H⁷独立地是五元杂芳族环，所述H⁷任选地被一个或多个独立选自R^A1和R^A3的基团取代；并且各个X^A独立地是O，NR，SO，SO₂，C(＝O)，NRC(＝O)，C(＝O)NR，CR＝CR，NRC(＝O)NR，烯基，炔基或不存在；并且各个R独立地选自H或烷基；

各个A⁸独立地是：

其中：

各个H⁷独立地是五元杂芳族环，所述H⁷任选地被一个或多个独立选自R^A1和R^A3的基团取代；

各个H⁸独立地是苯环，所述苯环任选被一个或多个独立选自R^A1和R^A3的基团取代；并且

各个X^A独立地是O，NR，SO，SO₂，C(＝O)，NRC(＝O)，C(＝O)NR，CR＝CR，NRC(＝O)NR，烯基，炔基或不存在，并且各个R独立地选自H或烷基；

各个A⁹独立地是：

其中：

各个H⁷独立地是五元杂芳族环，所述H⁷任选地被一个或多个独立选自R^A1和R^A3的基团取代；并且

各个X^A独立地是O，NR，SO，SO₂，C(＝O)，NRC(＝O)，C(＝O)NR，CR＝CR，NRC(＝O)NR，烯基，炔基或不存在，并且各个R独立地选自H或烷基；

各个A¹⁰独立地是：

其中：

各个H⁸独立地是苯环，所述苯环任选地被一个或多个独立选自R^A1和R^A3的基团取代；

各个H⁹独立地是六元杂芳族环，所述环任选地被一个或多个独立选自R^A1和R^A3的基团取代；并且

各个X^A独立地是O，NR，SO，SO₂，C(＝O)，NRC(＝O)，C(＝O)NR，CR＝CR，NRC(＝O)NR，烯基，炔基或不存在，并且各个R独立地选自H或烷基；

各个A¹¹独立地是：

其中：

各个X^A独立地是O，NR，SO，SO₂，C(＝O)，NRC(＝O)，C(＝O)NR，CR＝CR，NRC(＝O)NR，烯基，炔基或不存在，并且各个R独立地选自H或烷基；

各个H¹⁰独立地是5-15个碳的不饱和、部分不饱和或饱和的双环环系，所述环系任选地稠合至芳基，所述H¹⁰任选地被一个或多个独立选自以下的基团取代：氧代，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷基，芳基烷氧基羰基，羧基，甲酰基，卤素，卤代烷基，羟基，羟基烷基，-NR^aR^b，(NR^aR^b)烷基和(NR^aR^b)羰基，氰基，硝基，SOR⁴，SO₂R⁴，-烷基SO₂R⁴，卤代烷氧基，氰基烷基，NR⁴SO₂R⁴，环烷基，(卤代)环烷基，杂环，(环烷基)烷基和(杂环)烷基，其中各个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；并且

各个R⁴独立地选自H，烷基，卤代烷基，芳基和芳基烷基

各个A¹²独立地是：

其中：

各个X^A独立地是O，NR，SO，SO₂，C(＝O)，NRC(＝O)，C(＝O)NR，CR＝CR，NRC(＝O)NR，烯基，炔基或不存在，并且各个R独立地选自H或烷基；

各个H¹¹独立地是5-15个碳的不饱和、部分不饱和或饱和的双环环系，所述环系含有一个或多个杂原子，所述环系任选地稠合至芳基，所述H¹¹任选地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：氧代，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷基，芳基烷氧基羰基，羧基，甲酰基，卤素，卤代烷基，羟基，羟基烷基，-NR^aR^b，(NR^aR^b)烷基和(NR^aR^b)羰基，氰基，硝基，SOR⁴，SO₂R⁴，-烷基SO₂R⁴，卤代烷氧基，氰基烷基，NR⁴SO₂R⁴，环烷基，(卤代)环烷基，杂环，(环烷基)烷基和(杂环)烷基，其中各个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；并且

各个R⁴独立地选自H，烷基，卤代烷基，芳基和芳基烷基；并且

各个A¹³独立地是：

其中：

各个H¹²独立地是稠合的芳族双环碳环，所述碳环任选地被一个或多个独立选自R^A1和R^A3的基团取代；并且

各个X^A独立地是O，NR，SO，SO₂，C(＝O)，NRC(＝O)，C(＝O)NR，CR＝CR，NRC(＝O)NR，烯基，炔基或不存在，并且各个R独立地选自H或烷基；

各个A¹⁴独立地是：

其中：

各个H¹³独立地是稠合的芳族双环杂环，所述杂环在环系中包含至少一个杂原子，所述环系任选地被一个或多个独立选自R^A1和R^A3的基团取代；并且

各个X^A独立地是O，NR，SO，SO₂，C(＝O)，NRC(＝O)，C(＝O)NR，CR＝CR，NRC(＝O)NR，烯基，炔基或不存在，并且各个R独立地选自H或烷基；

各个A¹⁵独立地是：

其中：

各个H¹⁴独立地是稠合的不饱和、部分饱和或饱和的三环碳环，所述碳环任选地被一个或多个独立选自氧代、R^A1和R^A3的基团取代；并且

各个X^A独立地是O，NR，SO，SO₂，C(＝O)，NRC(＝O)，C(＝O)NR，CR＝CR，NRC(＝O)NR，烯基，炔基或不存在，并且各个R独立地选自H或烷基；

各个A¹⁶独立地是：

其中：

各个H¹⁵独立地是稠合的不饱和、部分饱和或饱和的三环杂环，所述杂环在环系中包含至少一个杂原子，所述环系任选地被一个或多个独立选自R^A1和R^A3的基团取代；并且

各个X^A独立地是O，NR，SO，SO₂，C(＝O)，NRC(＝O)，C(＝O)NR，CR＝CR，NRC(＝O)NR，烯基，炔基或不存在，并且各个R独立地选自H或烷基；

各个A¹⁷独立地是：

其中：

各个H¹⁶独立地是稠合双环碳环环系，其中一个环是芳族环而另一个环是部分或全饱和环，所述环系任选地被一个或多个独立选自氧代，R^A1和R^A3的基团取代；并且

各个X^A独立地是O，NR，SO，SO₂，C(＝O)，NRC(＝O)，C(＝O)NR，CR＝CR，NRC(＝O)NR，烯基，炔基或不存在，并且各个R独立地选自H或烷基；

各个A¹⁸独立地是：

其中：

各个H¹⁷独立地是包含至少一个杂原子的稠合双环环系，其中一个环是芳族环而另一个环是部分或全饱和环，所述环系任选地被一个或多个独立选自氧代，R^A1和R^A3的基团取代；并且

各个X^A独立地是O，NR，SO，SO₂，C(＝O)，NRC(＝O)，C(＝O)NR，CR＝CR，NRC(＝O)NR，烯基，炔基或不存在，并且各个R独立地选自H或烷基；

各个A²¹独立地是：

其中：

各个H⁴⁰独立地是反芳香性单环或稠合碳环环系，所述碳环环系任选地被一个或多个独立选自R^A1和R^A3的基团取代；并且

各个X^A独立地是O，NR，SO，SO₂，C(＝O)，NRC(＝O)，C(＝O)NR，CR＝CR，NRC(＝O)NR，烯基，炔基或不存在，并且各个R独立地选自H或烷基；

各个W¹独立地是-X^A-：

其中：

各个X^A独立地是O，NR，SO，SO₂，C(＝O)，NRC(＝O)，C(＝O)NR，CR＝CR，NRC(＝O)NR，烯基，炔基或不存在，并且各个R独立地选自H或烷基；

各个W²独立地是：

其中：

各个H²⁰独立地是稠合芳族双环碳环，所述碳环任选地被一个或多个独立选自R^A1和R^A3的基团取代；并且

各个X^A独立地是O，NR，SO，SO₂，C(＝O)，NRC(＝O)，C(＝O)NR，CR＝CR，NRC(＝O)NR，烯基，炔基或不存在，并且各个R独立地选自H或烷基；

各个W³独立地是：

其中：

各个H²¹独立地是稠合双环碳环环系，其中一个环是芳族环而另一个环是部分或全饱和环，所述环系任选地被一个或多个独立选自氧代，R^A1和R^A3的基团取代；并且

各个X^A独立地是O，NR，SO，SO₂，C(＝O)，NRC(＝O)，C(＝O)NR，CR＝CR，NRC(＝O)NR，烯基，炔基或不存在，并且各个R独立地选自H或烷基；

各个W⁴独立地是：

其中：

各个H²²独立地是稠合芳族双环杂环，所述杂环在环系中含有至少一个杂原子，所述环系任选地被一个或多个独立选自R^A1和R^A3的基团取代；并且

各个X^A独立地是O，NR，SO，SO₂，C(＝O)，NRC(＝O)，C(＝O)NR，CR＝CR，NRC(＝O)NR，烯基，炔基或不存在，并且各个R独立地选自H或烷基；

各个W⁵独立地是：

其中：

各个H²³独立地是包含至少一个杂原子的稠合双环环系，其中一个环是芳族环而另一个环是部分或全饱和环，所述环系任选地被一个或多个独立选自氧代，R^A1和R^A3的基团取代；并且

各个X^A独立地是O，NR，SO，SO₂，C(＝O)，NRC(＝O)，C(＝O)NR，CR＝CR，NRC(＝O)NR，烯基，炔基或不存在，并且各个R独立地选自H或烷基；

各个W⁶独立地是：

其中：

各个H²⁴独立地是稠合的不饱和、部分饱和或饱和的三环碳环，所述碳环任选地被一个或多个独立选自氧代，R^A1和R^A3的基团取代；并且

各个X^A独立地是O，NR，SO，SO₂，C(＝O)，NRC(＝O)，C(＝O)NR，CR＝CR，NRC(＝O)NR，烯基，炔基或不存在，并且各个R独立地选自H或烷基；

各个W⁷独立地是：

其中：

各个H²⁶独立地是5-15个碳的不饱和、部分不饱和或饱和的双环环系，所述环系任选地被一个或多个独立选自氧代，R^A1和R^A3的基团取代；并且

各个X^A独立地是O，NR，SO，SO₂，C(＝O)，NRC(＝O)，C(＝O)NR，CR＝CR，NRC(＝O)NR，烯基，炔基或不存在，并且各个R独立地选自H或烷基；

各个W⁸独立地是：

其中：

各个H²⁷独立地是稠合的不饱和、部分饱和或饱和的三环杂环，所述杂环在环系中包含至少一个杂原子，所述环系任选地被一个或多个独立选自R^A1和R^A3的基团取代；并且

各个X^A独立地是O，NR，SO，SO₂，C(＝O)，NRC(＝O)，C(＝O)NR，CR＝CR，NRC(＝O)NR，烯基，炔基或不存在，并且各个R独立地选自H或烷基；

各个W⁹独立地是：

其中：

各个H²⁹独立地是5-15个碳的不饱和、部分不饱和或饱和的双环环系，所述环系含有一个或多个杂原子；并且

各个X^A独立地是O，NR，SO，SO₂，C(＝O)，NRC(＝O)，C(＝O)NR，CR＝CR，NRC(＝O)NR，烯基，炔基或不存在，并且各个R独立地选自H或烷基；

各个W¹⁰独立地是–H³⁰＝C＝H³¹-

其中–H³⁰和H³¹中的每个独立地是包含一个或多个杂原子的6元杂环，所述环任选地被氧代取代；

各个W¹¹独立地是–H³²＝C＝H³³-

其中–H³²和H³³中的每个独立地是包含一个或多个杂原子的5元杂环，所述环任选地被氧代取代；

各个W¹²独立地是反芳香性的单环或稠合的碳环环系，所述碳环环系任选地被一个或多个独立选自R^A1和R^A3的基团取代；

各个W¹³独立地是苯环，所述苯环任选被一个或多个独立选自R^A1和R^A3的基团取代；

各个W¹⁴独立地是5或6元杂芳环，所述杂芳环任选被一个或多个独立选自R^A1和R^A3的基团取代；

各个W¹⁵独立地是稠合的不饱和、部分不饱和或饱和的四环碳环，所述环系任选地被一个或多个独立选自氧代，R^A1和R^A3的基团取代；

各个W¹⁶独立地是稠合的不饱和、部分不饱和或饱和的四环杂环，所述杂环在环系中包含至少一个杂原子，所述环系任选地被一个或多个独立选自氧代，R^A1和R^A3的基团取代；

各个W¹⁷独立地是稠合的不饱和、部分不饱和或饱和的五环碳环环系，所述环系任选地被一个或多个独立选自氧代，R^A1和R^A3的基团取代；

各个W¹⁸独立地是稠合的不饱和、部分不饱和或饱和的五环杂环，所述杂环在环系中包含至少一个杂原子，所述环系任选地被一个或多个独立选自氧代，R^A1和R^A3的基团取代；

各个W¹⁹独立地是稠合的不饱和、部分不饱和或饱和的六环碳环环系，所述环系任选地被一个或多个独立选自氧代，R^A1和R^A3的基团取代；

各个W²⁰独立地是稠合的不饱和、部分不饱和或饱和的六环杂环，所述杂环在环系中包含至少一个杂原子，所述环系任选地被一个或多个独立选自氧基，R^A1和R^A3的取代基取代；

各个M⁰独立地是五元杂芳基基团，所述基团任选地被一个或多个烷氧基羰基，烷基，芳基烷氧基羰基，羧基，卤代烷基，(NR^aR^b)羰基和三烷基甲硅烷基烷氧基烷基取代；

各个M¹独立地选自–C(＝O)NH-，

–C(＝O)NH-C(R^M)₂-，-NHC(＝O)-，-C(R^M)₂NHC(＝O)-，–NHC(＝O)N R^M-，–NHC(＝O)O-；其中各个R^M独立地选自H和烷基；

各个M²独立地是六元杂芳族环，所述杂芳族环任选地被一个或多个独立选自R^A1和R^A3的基团取代；

各个M³独立地是：

各个M⁴独立地是：

各个M⁵独立地是：

其中以---指定的键稠合至针对P限定的环；

各个M⁶独立地是包含5-15个原子的双环桥连环系，其中所述原子中的至少一个是杂原子；

各个M⁷独立地是吡啶-二-基；

各个M⁸独立地是部分饱和或饱和的五元环，所述五元环包含一个或多个杂原子，并且所述五元环任选地被一个或两个氧代取代；

各个M⁹独立地是稠合二环饱和、部分不饱和或芳族杂环环系，所述环系任选地被一个或多个R^P11取代；

各个M¹⁰独立地是五元杂芳基基团，所述基团被至少一个烷氧基，环烷基，氰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，NR^hR^h，(NR^hR^h)磺酰基，杂环基磺酰基，杂芳基磺酰基，卤代烷氧基，烷氧基烷氧基，卤代烷氧基烷氧基，环烷氧基烷氧基，芳基氧基烷氧基，杂芳基氧基烷氧基，杂环氧基烷基氧基，(NR^hR^h)烷氧基，氰基烷氧基，环烷氧基，杂环基，烷氧基烷基，环烷氧基烷基，(NR^hR^h)烷基取代，其中各个R^h独立地是-H，烷基，烷氧基氨基，芳基，芳基烷基，杂环，杂环氧基，烯基，烯基氧基，炔基，烷氧基烷基，卤代烷基，氰基烷基，卤代烷氧基烷基和磺酰基烷基；并且其中所述五元环还任选被一个或多个烷氧基羰基，烷基，芳基烷氧基羰基，羧基，卤代烷基和(NR^aR^b)羰基取代；

各个M¹¹独立地是稠合三环饱和、部分不饱和或芳族杂环环系，所述环系任选地被一个或多个氧代，卤素，-R^M7，-OR^M7，-SR^M7，-N(R^M7)₂，-CF₃，-CCl₃，-OCF₃，-CN，-NO₂，-N(R^M7)C(＝O)R^M7，-C(＝O)R^M7，-OC(＝O)R^M7，-C(O)OR^M7，-C(＝O)NR^M7，-S(＝O)R^M7，-S(＝O)₂OR^M7，-S(＝O)₂R^M7，-OS(＝O)₂OR^M7或-S(＝O)₂NR^M7取代；各个R^M7独立地是-H，烷基，芳基，芳基烷基或杂环；

各个M¹²独立地是稠合五环、六环或七环部分不饱和或芳族杂环环系，所述环系任选被一个或多个氧代，卤素，-R^M7，-OR^M7，-SR^M7，-N(R^M7)₂，-CF₃，-CCl₃，-OCF₃,-CN，-NO₂，-N(R^M7)C(＝O)R^M7，-C(＝O)R^M7，-OC(＝O)R^M7，-C(O)OR^M7，-C(＝O)NR^M7，-S(＝O)R^M7，-S(＝O)₂OR^M7，-S(＝O)₂R^M7，-OS(＝O)₂OR^M7或-S(＝O)₂NR^M7取代；各个R^M7独立地是-H，烷基，芳基，芳基烷基或杂环；

各个P⁰独立地是：

其中：

X选自O，S，S(O)，SO₂，CH₂，CHR^P10和C(R^P10)₂；条件是当pn或pm是0时，X选自CH₂，CHR^P10和C(R^P10)₂；

各个R^P10独立地选自烷氧基，烷基，芳基，卤素，卤代烷基，羟基和–NR^PaR^Pb，其中所述烷基可任选地与相邻的碳原子形成稠合的三元至六元环，其中所述三元至六元环任选地被一个或两个烷基基团取代；

各个R^P5和R^P6独立地选自烷氧基，烷基，芳基，卤素，卤代烷基，羟基和–NR^PaR^Pb，其中所述烷基可任选与相邻的碳原子形成稠合的三至六元环，其中所述三至六元环任选地被一个或两个烷基基团取代；R^Pa和R^Pb各自独立地是H，烷基，芳基或芳基烷基；或R^Pa和R^Pb与其连接的原子一起形成杂环；

pq和ps独立地是0，1，2，3或4；

pm和pn独立地是0，1或2；

po和pp独立地是1，2或3；

R^P7和R^P8各自独立地选自氢，烯基，烷氧基烷基，烷基，卤代烷基和(NR^PaR^Pb)烷基；或R^P7和R^P8与其连接的碳原子一起形成五或六元饱和环，所述环任选地含有一个或两个选自NR^Pz，O和S的杂原子；其中R^Pz选自氢和烷基；

R^P9选自氢和烷基；

各个P¹独立地是：

其中：

X选自O，S，S(O)，SO₂，CH₂，CHR^P10和C(R^P10)₂；条件是当pn是0时，X选自CH₂，CHR^P10和C(R^P10)₂；

各个R^P10独立地选自烷氧基，烷基，芳基，卤素，卤代烷基，羟基和–NR^PaR^Pb，其中所述烷基可任选地与相邻的碳原子形成稠合的三至六元环，其中所述三至六元环任选地被一个或两个烷基基团取代；

至少一个R^P11独立地选自氰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，(NR^hR^h)磺酰基，杂环基磺酰基，杂芳基磺酰基，卤代烷氧基，烷氧基烷氧基，卤代烷氧基烷氧基，环烷基氧基烷氧基，芳基氧基烷氧基，杂芳基氧基烷氧基，杂环氧基烷氧基，(NR^hR^h)烷氧基，氰基烷氧基，氰基环烷氧基，环烷氧基，氧基，杂环基，-NR^hhR^h，(NR^hhR^h)烷基，(NR^hhR^h)羰基，其中各个R^h独立地是-H，烷基，烷氧基氨基，芳基，芳基烷基，杂环，杂环氧基，烯基，烯氧基，炔基，烷氧基烷基，卤代烷基，氰基烷基，卤代烷氧基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，磺酰基烷基；并且当存在两个R^h基团时，则它们可以与其结合的原子一起形成4-15元杂环；其中各个R^hh独立地是芳基，芳基烷基，杂环，杂环氧基，烯氧基，炔基，烷氧基烷基，卤代烷基，氰基烷基，卤代烷氧基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，磺酰基烷基，(NR^hR^h)磺酰基，杂芳基磺酰基，-S(＝O)₂R^h，-C(＝O)R^h，-C(＝O)NR^hR^h；并且剩余的R^P11独立地选自R^P5，氰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，(NR^hR^h)磺酰基，杂环基磺酰基，杂芳基磺酰基，卤代烷氧基，烷氧基烷氧基，卤代烷氧基烷氧基，环烷氧基烷氧基，芳氧基烷氧基，杂芳氧基烷氧基，杂环氧基烷氧基，(NR^hR^h)烷氧基，氰基烷氧基，氰基环烷氧基，环烷氧基，氧基，杂环基；其中各个R^h独立地是-H，烷基，烷氧基氨基，芳基，芳基烷基，杂环，杂环氧基，烯基，烯氧基，炔基，烷氧基烷基，卤代烷基，氰基烷基，卤代烷氧基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，磺酰基烷基；并且当存在两个R^h基团时，则它们可以与其结合的原子一起形成4-15元杂环；

ps是1，2，3或4；

pn是0，1或2；

各个P²独立地是：

其中：

各个R^P12独立地选自R^P5，R^P11,-C(＝O)OR^h，氰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，(NR^hR^h)磺酰基，杂环基磺酰基，杂芳基磺酰基，卤代烷氧基，烷氧基烷氧基，卤代烷氧基烷氧基，环烷氧基烷氧基，芳氧基烷氧基，杂芳氧基烷氧基，杂环氧基烷氧基，(NR^hR^h)烷氧基，氰基烷氧基，氰基环烷氧基，环烷氧基，氧基，杂环基；其中各个R^h独立地是-H，烷基，烷氧基氨基，芳基，芳基烷基，杂环，杂环氧基，烯基，烯氧基，炔基，烷氧基烷基，卤代烷基，氰基烷基，卤代烷氧基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，磺酰基烷基；并且当存在两个R^h基团时，则它们可以与其结合的原子一起形成4-15元杂环；

ps是1，2，3或4；

pn是0，1或2；

各个P³独立地是下式的环：

其中：

所述环被一个或多个氧代基团取代；

各个R^P13独立地选自R^P5，氰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，(NR^hR^h)磺酰基，杂环基磺酰基，杂芳基磺酰基，卤代烷氧基，烷氧基烷氧基，卤代烷氧基烷氧基，环烷氧基烷氧基，芳氧基烷氧基，杂芳氧基烷氧基，杂环氧基烷氧基，(NR^hR^h)烷氧基，氰基烷氧基，氰基环烷氧基，环烷氧基，氧基，杂环基；其中各个R^h独立地是-H，烷基，烷氧基氨基，芳基，芳基烷基，杂环，杂环氧基，烯基，烯氧基，炔基，烷氧基烷基，卤代烷基，氰基烷基，卤代烷氧基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，磺酰基烷基；并且当存在两个R^h基团时，则它们可以与其结合的原子一起形成4-15元杂环；

ps是0，1，2，3或4；

pn是0，1或2；

各个P⁴独立地是下式的环：

其中：

所述环任选地被一个或多个基团R^P14取代，所述基团R^P14独立地选自烷氧基，烷基，芳基，卤素，卤代烷基，羟基和–NR^PaR^Pb，其中所述烷基可任选与相邻的碳原子形成稠合的三至六元环，其中所述三至六元环任选地被一个或两个烷基基团取代；并且其中连接至同一碳的两个基团R^P14与它们连接的碳一起可以形成3-6元碳环或杂环；

pn是0，1或2；

各个R^f独立地是-H，烷基，烷氧基氨基，芳基，芳基烷基，杂环，杂环氧基，烯基，烯氧基，炔基，烷氧基烷基，卤代烷基，氰基烷基，卤代烷氧基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，磺酰基烷基，-S(＝O)₂NR^hR^h，-S(＝O)₂R^h，C(＝O)R^h，C(＝O)OR^h，-C(＝O)NR^hR^h；各个R^h独立地是-H，烷基，烷氧基氨基，芳基，芳基烷基，杂环，杂环氧基，烯基，烯氧基，炔基，烷氧基烷基，卤代烷基，氰基烷基，卤代烷氧基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，磺酰基烷基；或当存在两个R^h基团时，则它们可以与其结合的原子一起形成4-15元杂环；

各个P⁵独立地是下式的环：

其中：

所述环任选地被一个或多个基团R^P15取代，所述基团R^P15独立地选自烷氧基，烷基，芳基，卤素，卤代烷基，羟基和–NR^PaR^Pb，其中所述烷基可任选与相邻的碳原子形成稠合的三至六元环，其中所述三至六元环任选地被一个或两个烷基基团取代；并且其中连接至同一碳的两个基团R^P15与它们连接的碳一起可以形成3-6元碳环或杂环；

pn是0，1或2；

Z是O，S，S(＝O)，S(＝O)₂或NR^f；

各个R^f独立地是-H，烷基，烷氧基氨基，芳基，芳基烷基，杂环，杂环氧基，烯基，烯氧基，炔基，烷氧基烷基，卤代烷基，氰基烷基，卤代烷氧基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，磺酰基烷基，-S(＝O)₂NR^hR^h，-S(＝O)₂R^h，C(＝O)R^h，C(＝O)OR^h，-C(＝O)NR^hR^h；各个R^h独立地是-H，烷基，烷氧基氨基，芳基，芳基烷基，杂环，杂环氧基，烯基，烯基氧基，炔基，烷氧基烷基，卤代烷基，氰基烷基，卤代烷氧基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，磺酰基烷基；或当存在两个R^h基团时，则它们可以与其结合的原子一起形成4-15元杂环；

各个P⁶独立地是下式的环：

其中：

所述环被一个或多个氧代取代并且任选地被一个或多个基团R^P16取代，所述基团R^P16独立地选自烷氧基，烷基，芳基，卤素，卤代烷基，羟基和–NR^PaR^Pb，其中所述烷基可任选与相邻的碳原子形成稠合的三至六元环，其中所述三至六元环任选地被一个或两个烷基基团取代；

Z是O，S，S(＝O)，S(＝O)₂或NR^f；

pn是0，1或2；

各个R^f独立地是-H，烷基，烷氧基氨基，芳基，芳基烷基，杂环，杂环氧基，烯基，烯基氧基，炔基，烷氧基烷基，卤代烷基，氰基烷基，卤代烷氧基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，磺酰基烷基，-S(＝O)₂NR^hR^h，-S(＝O)₂R^h，C(＝O)R^h，C(＝O)OR^h，-C(＝O)NR^hR^h；各个R^h独立地是-H，烷基，烷氧基氨基，芳基，芳基烷基，杂环，杂环氧基，烯基，烯基氧基，炔基，烷氧基烷基，卤代烷基，氰基烷基，卤代烷氧基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，磺酰基烷基；或当存在两个R^h基团时，则它们可以与其结合的原子一起形成4-15元杂环；

各个P⁷是通过一个N-连接和通过一个C-连接连接至式II化合物的剩余部分的桥连5-15元双环杂环；其中所述环任选地被一个或多个独立选自R^P6和R^P11的基团取代；

各个P⁸独立地是下式的环：

其中：

ps是2，3，4，5或6；

pn是0，1或2；

各个R^P13独立地选自烷氧基，烷基，芳基，卤素，卤代烷基，羟基和–NR^PaR^Pb，其中所述烷基可任选地与相邻的碳原子形成稠合的三至六元环，其中所述三至六元环任选地被一个或两个烷基基团取代；并且其中在至少一种情况下，连接至同一碳的两个基团R^P13与它们连接的碳一起结合并且形成4-6元杂环；

各个P¹⁰独立地是：

其中：

X选自O，S，S(O)，SO₂，CH₂，CHR^P10和C(R^P10)₂；条件是当pn或pm是0时，X选自CH₂，CHR^P10和C(R^P10)₂；

各个R^P10独立地选自烷氧基，烷基，芳基，卤素，卤代烷基，羟基和–NR^PaR^Pb，其中所述烷基可任选地与相邻的碳原子形成稠合的三至六元环，其中所述三至六元环任选地被一个或两个烷基基团取代；

各个R^P5和R^P6独立地选自烷氧基，烷基，芳基，卤素，卤代烷基，羟基和–NR^PaR^Pb，其中所述烷基可任选地与相邻的碳原子形成稠合的三至六元环，其中所述三至六元环任选地被一个或两个烷基基团取代；

pq和ps独立地是0，1，2，3或4；

pm和pn独立地是0，1或2；

po和pp独立地是1，2或3；

各个P¹¹独立地是：

其中：

X选自O，S，S(O)，SO₂，CH₂，CHR^P10和C(R^P10)₂；条件是pn或pm是0时，X选自CH₂，CHR^P10和C(R^P10)₂；

各个R^P10独立地选自烷氧基，烷基，芳基，卤素，卤代烷基，羟基和–NR^PaR^Pb，其中所述烷基可任选地与相邻的碳原子形成稠合的三至六元环，其中所述三至六元环任选地被一个或两个烷基基团取代；

各个R^P5和R^P6独立地选自烷氧基，烷基，芳基，卤素，卤代烷基，羟基和–NR^PaR^Pb，其中所述烷基可任选地与相邻的碳原子形成稠合的三至六元环，其中所述三至六元环任选地被一个或两个烷基基团取代；

pq和ps独立地是0，1，2，3或4；

pm和pn独立地是0，1或2；

po和pp独立地是1，2或3；

各个P¹²独立地是：

其中：

各个R^P6独立地选自烷氧基，烷基，芳基，卤素，卤代烷基，羟基和–NR^PaR^Pb，其中所述烷基可任选地与相邻的碳原子形成稠合的三至六元环，其中所述三至六元环任选地被一个或两个烷基基团取代；

pq独立地是0，1，2，3或4；

pm独立地是0，1或2；

pp独立地是1，2或3；

ps是1，2，3或4；

R^P11独立地选自氰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，(NR^hR^h)磺酰基，杂环基磺酰基，杂芳基磺酰基，卤代烷氧基，烷氧基烷氧基，卤代烷氧基烷氧基，环烷氧基烷氧基，芳基氧基烷氧基，杂芳基氧基烷氧基，杂环氧基烷氧基，(NR^hR^h)烷氧基，氰基烷氧基，氰基环烷氧基，环烷氧基，氧代，杂环基，-NR^hhR^h，(NR^hhR^h)烷基，(NR^hhR^h)羰基，其中各个R^h独立地是-H，烷基，烷氧基氨基，芳基，芳基烷基，杂环，杂环氧基，烯基，烯基氧基，炔基，烷氧基烷基，卤代烷基，氰基烷基，卤代烷氧基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，磺酰基烷基；并且当存在两个R^h基团时，则它们可以与其结合的原子一起形成4-15元杂环；其中各个R^hh独立地是芳基，芳基烷基，杂环，杂环氧基，烯基氧基，炔基，烷氧基烷基，卤代烷基，氰基烷基，卤代烷氧基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，磺酰基烷基，(NR^hR^h)磺酰基，杂芳基磺酰基，-S(＝O)₂R^h，-C(＝O)R^h，-C(＝O)NR^hR^h；并且剩余的R^P11独立地选自R^P5，氰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，(NR^hR^h)磺酰基，杂环基磺酰基，杂芳基磺酰基，卤代烷氧基，烷氧基烷氧基，卤代烷氧基烷氧基，环烷氧基烷氧基，芳氧基烷氧基，杂芳氧基烷氧基，杂环氧基烷氧基，(NR^hR^h)烷氧基，氰基烷氧基，氰基环烷氧基，环烷氧基，氧代，杂环基；其中各个R^h独立地是-H，烷基，烷氧基氨基，芳基，芳基烷基，杂环，杂环氧基，烯基，烯基氧基，炔基，烷氧基烷基，卤代烷基，氰基烷基，卤代烷氧基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，磺酰基烷基；并且当存在两个R^h基团时，则它们可以与其结合的原子一起形成4-15元杂环；

各个P¹³独立地是：

其中：

X选自O，S，S(O)，SO₂或NR^h；

各个R^P6独立地选自烷氧基，烷基，芳基，卤素，卤代烷基，羟基和–NR^PaR^Pb，其中所述烷基可任选地与相邻的碳原子形成稠合的三至六元环，其中所述三至六元环任选地被一个或两个烷基基团取代；

pq独立地是0，1，2，3或4；

pm和pn独立地是0，1或2，但是pn和pm的总和大于零；

pp独立地是1，2或3；

ps是1，2，3或4；

各个R^P11独立地选自氰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，(NR^hR^h)磺酰基，杂环基磺酰基，杂芳基磺酰基，卤代烷氧基，烷氧基烷氧基，卤代烷氧基烷氧基，环烷氧基烷氧基，芳基氧基烷氧基，杂芳基氧基烷氧基，杂环氧基烷氧基，(NR^hR^h)烷氧基，氰基烷氧基，氰基环烷氧基，环烷氧基，氧代，杂环基，-NR^hhR^h，(NR^hhR^h)烷基，(NR^hhR^h)羰基，其中各个R^h独立地是-H，烷基，烷氧基氨基，芳基，芳基烷基，杂环，杂环氧基，烯基，烯基氧基，炔基，烷氧基烷基，卤代烷基，氰基烷基，卤代烷氧基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，磺酰基烷基；并且当存在两个R^h基团时，则它们可以与其结合的原子一起形成4-15元杂环；其中各个R^hh独立地是芳基，芳基烷基，杂环，杂环氧基，烯基氧基，炔基，烷氧基烷基，卤代烷基，氰基烷基，卤代烷氧基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，磺酰基烷基，(NR^hR^h)磺酰基，杂芳基磺酰基，-S(＝O)₂R^h，-C(＝O)R^h，-C(＝O)NR^hR^h，R^P5，氰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，(NR^hR^h)磺酰基，杂环基磺酰基，杂芳基磺酰基，卤代烷氧基，烷氧基烷氧基，卤代烷氧基烷氧基，环烷氧基烷氧基，芳基氧基烷氧基，杂芳基氧基烷氧基，杂环氧基烷氧基，(NR^hR^h)烷氧基，氰基烷氧基，氰基环烷氧基，环烷氧基，氧代，杂环基；其中各个R^h独立地是-H，烷基，烷氧基氨基，芳基，芳基烷基，杂环，杂环氧基，烯基，烯基氧基，炔基，烷氧基烷基，卤代烷基，氰基烷基，卤代烷氧基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，磺酰基烷基；并且当存在两个R^h基团时，则它们可以与其结合的原子一起形成4-15元杂环；

各个P¹⁴独立地是：

其中：

所述环被一个或多个氧代基团取代；

X是NR^f；

各个R^f独立地是-H，烷基，烷氧基氨基，芳基，芳基烷基，杂环，杂环氧基，烯基，烯基氧基，炔基，烷氧基烷基，卤代烷基，氰基烷基，卤代烷氧基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，磺酰基烷基，-S(＝O)₂NR^hR^h，-S(＝O)₂R^h，C(＝O)R^h，C(＝O)OR^h，-C(＝O)NR^hR^h；各个R^h独立地是-H，烷基，烷氧基氨基，芳基，芳基烷基，杂环，杂环氧基，烯基，烯基氧基，炔基，烷氧基烷基，卤代烷基，氰基烷基，卤代烷氧基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，磺酰基烷基；或当存在两个R^h基团时，则它们可以与其结合的原子一起形成4-15元杂环；

各个R^P6独立地选自烷氧基，烷基，芳基，卤素，卤代烷基，羟基和–NR^PaR^Pb，其中所述烷基可任选地与相邻的碳原子形成稠合的三至六元环，其中所述三至六元环任选地被一个或两个烷基基团取代；

pq独立地是0，1，2，3或4；

pm独立地是0，1或2；

ps是1，2，3或4；

R^P11独立地选自氰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，(NR^hR^h)磺酰基，杂环基磺酰基，杂芳基磺酰基，卤代烷氧基，烷氧基烷氧基，卤代烷氧基烷氧基，环烷氧基烷氧基芳基氧基烷氧基，杂芳基氧基烷氧基，杂环氧基烷氧基，(NR^hR^h)烷氧基，氰基烷氧基，氰基环烷氧基，环烷氧基，氧代，杂环基；其中各个R^h独立地是-H，烷基，烷氧基氨基，芳基，芳基烷基，杂环，杂环氧基，烯基，烯基氧基，炔基，烷氧基烷基，卤代烷基，氰基烷基，卤代烷氧基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基或磺酰基烷基；并且当存在两个R^h基团时，则它们可以与其结合的原子一起形成4-15元杂环；

各个P¹⁵是:

其被一个或两个独立选自以下的基团取代：烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，烷基磺酰基，烷基磺酰基烷基，氰基烷基和环烷基烷基。

各个P¹⁶是：

其被亚甲基取代；

各个P¹⁷是：

其被一个或两个独立选自以下的基团取代：烯基，炔基，环烷基，环烷基烯基和环烷基炔基。

各个P¹⁸是：

其任选地被一个或两个独立选自以下的基团取代：卤素，烷基，烷氧基烷基，卤代烷基，环烷基和环烷基烷基；

各个P¹⁹是：

其中各个R^P19a独立地选自H和卤素；并且各个R^P19b独立地选自卤素；

各个-Z⁰-是–C(＝O)-或–C(＝S)-；

各个–Z¹-独立地是键或-C(R^Z1)₂-；其中各个R^Z1独立地是H，烷基，卤代烷基或卤素；

各个–Z²-独立地是饱和或部分不饱和的(C₃-C₈)环烷基，所述环烷基任选地被一个或多个独立选自R^A1和R^A3的基团取代；

各个–Z³-独立地是饱和、部分不饱和或芳族的4-8元杂环或杂芳环，所述环任选地被一个或多个独立选自R^A1和R^A3的基团取代；

各个-Z⁴-独立地是：

其中各个R^Z4独立地是H，烷基，氰基，芳基或杂芳基；

各个–Z⁵-独立地是：

其中各个R^Z5独立地是H，烷基，氰基，芳基或杂芳基；或两个R^Z5与它们连接的氮一起形成4-8元杂环，所述杂环任选地被一个或多个氧代和一个或多个独立选自R^A1和R^A3的基团取代；

各个–Z⁶-独立地是-C(R^Z1)-，并且双键键合至碳环P；其中R^Z1独立地是H，烷基，卤代烷基或卤素；

各个E⁰独立地是-NR^EcR^Ed，其中

R^Ec和R^Ed各自独立地选自氢，烯基氧基羰基，烷氧基烷基羰基，烷氧基羰基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，芳基，芳基烷氧基羰基，芳基烷基，芳基烷基羰基，芳基羰基，芳基氧基羰基，芳基磺酰基，环烷基，环烷基磺酰基，甲酰基，卤代烷氧基羰基，杂环基，杂环基烷氧基羰基，杂环基烷基，杂环基烷基羰基，杂环基羰基，杂环氧基羰基，羟基烷基羰基，(NR^eR^f)烷基，(NR^eR^f)烷基羰基，(NR^eR^f)羰基，(NR^eR^f)磺酰基，-C(NCN)OR'和-C(NCN)NR^XR^Y，其中R'选自烷基和未取代的苯基，并且其中所述芳基烷基、芳基烷基羰基、杂环基烷基和杂环基烷基羰基的烷基部分任选地进一步被一个-NR^eR^f基团取代；并且其中所述芳基，所述芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基和芳基磺酰基的芳基部分，所述杂环基以及所述杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基和杂环氧基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个或三个独立选自烷氧基，烷基，氰基，卤素，卤代烷氧基，卤代烷基和硝基的取代基取代；

各个E¹独立地是-OC(＝O)NR^EeR^Ef，其中各个R^Ee和R^Ef各自独立地选自氢，烯基氧基羰基，烷氧基烷基羰基，烷氧基羰基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，芳基，芳基烷氧基羰基，芳基烷基，芳基烷基羰基，芳基羰基，芳基氧基羰基，芳基磺酰基，环烷基，环烷基磺酰基，甲酰基，卤代烷氧基羰基，杂环基，杂环基烷氧基羰基，杂环基烷基，杂环基烷基羰基，杂环基羰基，杂环氧基羰基，羟基烷基羰基，(NR^eR^f)烷基，(NR^eR^f)烷基羰基，(NR^eR^f)羰基，(NR^eR^f)磺酰基，-C(NCN)OR'和-C(NCN)NR^XR^Y，其中R'选自烷基和未取代的苯基，并且其中所述芳基烷基、芳基烷基羰基、杂环基烷基和杂环基烷基羰基的烷基部分任选地进一步被一个-NR^eR^f基团取代；并且其中所述芳基，所述芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基和芳基磺酰基的芳基部分，所述杂环基以及所述杂环基烷氧基羰基、所述杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基和杂环氧基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个或三个独立选自烷氧基，烷基，氰基，卤素，卤代烷氧基，卤代烷基和硝基的取代基取代；或其中R^Ee和R^Ef与它们连接的氮原子一起形成杂环；

各个E²独立地是-NR^aR^b，其中R^a是卤代烷基且R^b是H，烷基，烷氧基羰基或卤代烷基；

各个E³独立地是-NR^EcR^E3a，其中R^E3a是(C₃-C₆)环烷基氧基羰基；

各个E⁴独立地是–OC(＝O)OR^E4a，其中R^E4a是环烷基，芳基或烷基；

各个E⁵独立地是–NR^EcS(＝O)₂OR^E5a，其中R^E5a是环烷基，芳基或烷基；

各个E⁶独立地是–NR^EcS(＝O)₂R^E6a，其中R^E6a是环烷基，芳基或烷基；

各个E⁷独立地是–NR^EcOR^E7a，其中R^E7a是环烷基，芳基，烷基，卤代烷基，环烷基烷基或杂芳基；

各个V⁰独立地是H，烷基，芳基烷基，烯基，CO，环烷基烷基，环烷基，烷氧基烷基，烷氧基烷基羰基烷基，烷氧基羰基烷基，烷基磺酰基烷基，芳烷氧基烷基羰基烷基，羧基烷基，杂环基烷基，杂环基羰基烷基，羟基烷基，NRRCO烷基，其中各个R独立地选自氢和烷基；

并且其中在芳基烷基中，所述烷基可被多达三个芳基基团取代，并且所述芳基烷基的烷基部分任选地进一步被一个或两个独立选自烷氧基，烷基羰基氧基，卤素，卤代烷氧基，卤代烷基，杂环基，羟基的其它基团取代；

并且所述芳基部分可被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷基，烷基羰基，第二芳基基团，芳基烷氧基，芳基烷基，芳基羰基，氰基，卤素，卤代烷氧基，卤代烷基，杂环基，杂环基烷基，杂环基羰基，羟基，羟基烷基，硝基，-NR^XR^Y，-(NR^XR^Y)烷基，氧代和-P(O)OR₂，其中各个R独立地选自氢和烷基；并且其中所述芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未取代的，并且其中所述第二芳基基团，所述芳基烷基的芳基部分，所述芳基羰基的芳基部分，所述杂环基以及所述杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个或三个独立选自烷氧基，烷基，氰基，卤素，卤代烷氧基，卤代烷基和硝基的取代基取代；

并且所述杂环基可被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷基，烷基羰基，芳基，芳基烷基，芳基羰基，氰基，卤素，卤代烷氧基，卤代烷基，第二杂环基基团，杂环基烷基，杂环基羰基，羟基，羟基烷基，硝基，-NR^XR^Y，(NR^XR^Y)烷基和氧代，其中所述芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未取代的，并且其中所述芳基，所述芳基烷基的芳基部分；所述芳基羰基的芳基部分，所述第二杂环基基团以及所述杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个或三个独立选自烷氧基，烷基，氰基，卤素，卤代烷氧基，卤代烷基和硝基的取代基取代；

各个V¹独立地是氰基烷基，其任选地被一个或多个独立选自环烷基，烷氧基，卤代烷氧基，环烯基，杂环，杂芳基，羟基和NR^VaR^VbC(＝O)O-的基团取代；R^Va和R^Vb各自独立地选自氢，烯基和烷基；

各个V²独立地是卤代烷基，其任选地被一个或多个独立选自环烷基，烷氧基，卤代烷氧基，环烯基，杂环，杂芳基，羟基和NR^VaR^VbC(＝O)O-的基团取代；R^Va和R^Vb各自独立地选自氢，烯基和烷基；

各个V³独立地是烷基，其被一个或多个氧代取代，并且其任选地被一个或多个独立选自环烷基，卤素，芳基，烯基和氰基的基团取代；

各个V⁴独立地是卤代烷氧基烷基，其任选地被一个或多个独立选自环烷基，烷氧基，卤代烷氧基，环烯基，杂环，杂芳基，羟基和NR^VaR^VbC(＝O)O-的基团取代；其中R^Va和R^Vb各自独立地选自氢，烯基和烷基；

各个V⁵独立地是烷基磺酰基烷基，其任选地被一个或多个独立选自环烷基，烷氧基，卤代烷氧基，环烯基，杂环，杂芳基，羟基和NR^VaR^VbC(＝O)O-的基团取代；R^Va和R^Vb各自独立地选自氢，烯基和烷基；

各个V⁶独立地是芳基磺酰基烷基，其任选地被一个或多个独立选自环烷基，烷氧基，卤代烷氧基，环烯基，杂环，杂芳基，羟基和NR^VaR^VbC(＝O)O-的基团取代；R^Va和R^Vb各自独立地选自氢，烯基和烷基；

各个V⁷独立地是杂环磺酰基烷基，其任选地被一个或多个独立选自环烷基，烷氧基，卤代烷氧基，环烯基，杂环，杂芳基，羟基和NR^VaR^VbC(＝O)O-的基团取代；R^Va和R^Vb各自独立地选自氢，烯基和烷基；

各个V⁸独立地是螺环烷基，其任选地被一个或多个独立选自环烷基，烷氧基，卤代烷氧基，环烯基，杂环，杂芳基，羟基和NR^VaR^VbC(＝O)O-的基团取代；R^Va和R^Vb各自独立地选自氢，烯基和烷基；

各个V⁹独立地是螺环烷基烷基，其任选地被一个或多个独立选自环烷基，烷氧基，卤代烷氧基，环烯基，杂环，杂芳基，羟基和NR^VaR^VbC(＝O)O-的基团取代；R^Va和R^Vb各自独立地选自氢，烯基和烷基；

各个V¹⁰独立地是稠合双环环烷基，其任选地被一个或多个独立选自环烷基，烷氧基，卤代烷氧基，环烯基，杂环，杂芳基，羟基和NR^VaR^VbC(＝O)O-的基团取代；R^Va和R^Vb各自独立地选自氢，烯基和烷基；

各个V¹¹独立地是稠合双环环烷基烷基，其任选地被一个或多个独立选自环烷基，烷氧基，卤代烷氧基，环烯基，杂环，杂芳基，羟基和NR^VaR^VbC(＝O)O-的基团取代；R^Va和R^Vb各自独立地选自氢，烯基和烷基；

各个V¹²独立地是桥连双环环烷基，其任选地被一个或多个独立选自环烷基，烷氧基，卤代烷氧基，环烯基，杂环，杂芳基，羟基和NR^VaR^VbC(＝O)O-的基团取代；R^Va和R^Vb各自独立地选自氢，烯基和烷基；

各个V¹³独立地是桥连双环-环烷基烷基，其任选地被一个或多个独立选自环烷基，烷氧基，卤代烷氧基，环烯基，杂环，杂芳基，羟基和NR^VaR^VbC(＝O)O-的基团取代；R^Va和R^Vb各自独立地选自氢，烯基和烷基；

各个V¹⁴独立地是芳基氧基烷基，其任选地被一个或多个独立选自环烷基，烷氧基，卤代烷氧基，环烯基，杂环，杂芳基，羟基和NR^VaR^VbC(＝O)O-的基团取代；R^Va和R^Vb各自独立地选自氢，烯基和烷基；

各个V¹⁵独立地是芳基烷氧基烷基，其任选地被一个或多个独立选自环烷基，烷氧基，卤代烷氧基，环烯基，杂环，杂芳基，羟基和NR^VaR^VbC(＝O)O-的基团取代；R^Va和R^Vb各自独立地选自氢，烯基和烷基；

各个V¹⁶独立地是环烷基氧基烷基，其任选地被一个或多个独立选自环烷基，烷氧基，卤代烷氧基，环烯基，杂环，杂芳基，羟基和NR^VaR^VbC(＝O)O-的基团取代；R^Va和R^Vb各自独立地选自氢，烯基和烷基；

各个V¹⁷独立地是环烷基烷氧基烷基，其任选地被一个或多个独立选自环烷基，烷氧基，卤代烷氧基，环烯基，杂环，杂芳基，羟基和NR^VaR^VbC(＝O)O-的基团取代；R^Va和R^Vb各自独立地选自氢，烯基和烷基；

各个V¹⁸独立地是杂环氧基烷基，其任选地被一个或多个独立选自环烷基，烷氧基，卤代烷氧基，环烯基，杂环，杂芳基，羟基和NR^VaR^VbC(＝O)O-的基团取代；R^Va和R^Vb各自独立地选自氢，烯基和烷基；

各个V¹⁹独立地是杂环烷氧基烷基，其任选地被一个或多个独立选自环烷基，烷氧基，卤代烷氧基，环烯基，杂环，杂芳基，羟基和NR^VaR^VbC(＝O)O-的基团取代；R^Va和R^Vb各自独立地选自氢，烯基和烷基；

各个V²⁰独立地是杂芳基氧基烷基，其任选地被一个或多个独立选自环烷基，烷氧基，卤代烷氧基，环烯基，杂环，杂芳基，羟基和NR^VaR^VbC(＝O)O-的基团取代；R^Va和R^Vb各自独立地选自氢，烯基和烷基；

各个V²¹独立地是杂芳基烷基氧基烷基，其任选地被一个或多个独立选自环烷基，烷氧基，卤代烷氧基，环烯基，杂环，杂芳基，羟基和NR^VaR^VbC(＝O)O-的基团取代；R^Va和R^Vb各自独立地选自氢，烯基和烷基；

各个V²²独立地是环烯基烷基；

各个V²³独立地是芳基烷基，其中所述芳基被一个或多个独立选自以下的基团取代：环烷基，烯基，环烷基烷基，氰基烷基，环烷氧基，羟基烷氧基，-C(＝O)NR^XR^Y，S(＝O)₂NR^XR^Y，烷基磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基磺酰基烷基，烷基磺酰基烷基，芳基磺酰基，芳基磺酰基，烷氧基烷氧基，炔基，芳基氧基，杂芳基氧基，烷基磺酰基氨基；

R^X和R^Y独立地选自氢，烷氧基羰基，烷基，烷基羰基，未取代的芳基，未取代的芳基烷氧基羰基，未取代的芳基烷基，未取代的环烷基，未取代的杂环基和(NR^X'R^Y')羰基，其中R^X'和R^Y'独立地选自氢和烷基；

各个V²⁴独立地是杂环烷基，其中所述杂环被一个或多个独立选自以下的基团取代：环烷基，烯基，环烷基烷基，氰基烷基，环烷氧基，羟基烷氧基，-C(＝O)NR^XR^Y，S(＝O)₂NR^XR^Y，烷基磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基磺酰基烷基，烷基磺酰基烷基，芳基磺酰基，芳基磺酰基，烷氧基烷氧基，炔基，芳基氧基，杂芳基氧基，烷基磺酰基氨基；

R^X和R^Y独立地选自氢，烷氧基羰基，烷基，烷基羰基，未取代的芳基，未取代的芳基烷氧基羰基，未取代的芳基烷基，未取代的环烷基，未取代的杂环基和(NR^X'R^Y')羰基，其中R^X'和R^Y'独立地选自氢和烷基；

各个T¹独立地是螺环的、支链的或稠合的双环烷基；

各个T²独立地是芳基；

各个T³独立地是杂芳基；

各个T⁴独立地是芳基烷基；

各个T⁵独立地是卤代烷基；

各个T⁶独立地是杂芳基烷基；

各个T⁷独立地是杂环；并且

各个T⁸独立地是杂环烷基；

或其药学上可接受的盐或前药。

在一个实施方式中，式I的化合物是式Ia：

其中：

各个V独立地是烷基；

L是苯并咪唑基；

M是5-元杂芳环；

各个P独立地选自:

并且R”’是氢或甲基；或其药学上可接受的盐或前药。

在一个实施方式中，式I或Ia的化合物是：

或其药学上可接受的盐。该化合物也称为雷迪帕韦。

在一个实施方式中，NS5A抑制剂是PCT公开号WO2013/075029中描述的化合物，所述申请在此通过参照整体并入。在一个实施方式中，NS5A抑制剂是式II的化合物：

E^1a-V^1a–C(＝O)-P^1a-W^1a-P^1b-C(＝O)-V^1b-E^1b

II

其中

W^1a是

并且W^1a任选地被一个或多个独立选自卤素，烷基，卤代烷基或氰基的基团取代；

Y⁵是-O-CH₂-或-CH₂-O-；

X⁵是-CH₂-CH₂-或-CH＝CH-；

E^1a是-N(H)(烷氧基羰基)，-N(H)(环烷基羰基)或-N(H)(环烷基氧基羰基)；或E^1a-V^1a一起为R^9a；

E^1b是-N(H)(烷氧基羰基)，-N(H)(环烷基羰基)或-N(H)(环烷基氧基羰基)；或E^1b-V^1b一起为R^9b；

V^1a和V^1b各自独立地选自：

P^1a选自：

P^1b选自：

并且

R^9a和R^9b各自独立地为：

或其药学上可接受的盐或前药。

在一个实施方式中，式II的化合物是：

或其药学上可接受的盐。该化合物也被称为维帕他韦。

B.NS5B抑制剂

在一个实施方式中，NS5B抑制剂是PCT公开号WO2008/21634中发现的化合物，所述公开通过引用整体并入。另外的NS5B抑制剂可以在美国专利7,429,572，WO 2011/123645，WO 2010/135569，美国专利8,841,275，美国专利8,716,262，美国专利8,551,973，美国专利8,173,621中发现，所有这些专利通过引用整体并入。在一个实施方式中，NS5B抑制剂是式III的化合物(描述于WO2008/121634中)：

其中

(a)R¹是氢，n-烷基；支链烷基；环烷基；或芳基，其包括但不限于苯基或萘基，其中苯基或萘基任选地被以下中的至少一种取代：C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_1-6烷氧基，F，Cl，Br，I，硝基，氰基，C_1-6卤代烷基，-N(R¹')₂，C_1-6酰基氨基，-NHSO₂C_1-6烷基，-SO₂N(R¹')₂，COR^1"和-SO₂C_1-6烷基；(R¹'独立地是氢或烷基，其包括但不限于C_1-20烷基，C_1-10烷基或C_1-6烷基，R^1"是–OR'或-N(R¹')₂)；

(b)R²是氢，C_1-10烷基，R^3a或R^3b和R²一起是(CH₂)_n以形成环状环，其包括邻接的N和C原子，C(O)CR^3aR^3bNHR¹，其中n是2至4，和R¹，R^3a和R^3b；

(c)R^3a和R^3b(i)独立地选自氢，C_1-10烷基，环烷基，-(CH₂)_c(NR^3')₂，C_1-6羟基烷基，-CH₂SH，-(CH₂)₂S(O)_dMe，-(CH₂)₃NHC(＝NH)NH₂，(1H-吲哚-3-基)甲基，(1H-咪唑-4-基)甲基，-(CH₂)_eCOR^3"，芳基和芳基C_1-3烷基，所述芳基基团任选地被选自羟基，C_1-10烷基，C_1-6烷氧基，卤素，硝基和氰基的基团取代；(ii)R^3a和R^3b两者都是C_1-6烷基；(iii)R^3a和R^3b一起是(CH₂)_f以形成螺环；(iv)R^3a是氢且R^3b和R²一起是(CH₂)_n以形成包括邻接的N和C原子的环状环；(v)R^3b是氢且R^3a和R²一起是(CH₂)_n以形成包括邻接的N和C原子的环状环，其中c是1至6，d是0至2，e是0至3，f是2至5，n是2至4并且其中R^3'独立地是氢或C_1-6烷基且R^3"是-OR'或–N(R^3')₂)；(vi)R^3a是H且R^3b是H，CH₃，CH₂CH₃，CH(CH₃)₂，CH₂CH(CH₃)₂，CH(CH₃)CH₂CH₃，CH₂Ph，CH₂-吲哚-3-基，-CH₂CH₂SCH₃，CH₂CO₂H，CH₂C(O)NH₂，CH₂CH₂COOH，CH₂CH₂C(O)NH₂，CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂，-CH₂CH₂CH₂NHC(NH)NH₂，CH₂-咪唑-4-基，CH₂OH，CH(OH)CH₃，CH₂((4'-OH)-Ph)，CH₂SH或低级环烷基；或(viii)R^3a是CH₃，-CH₂CH₃，CH(CH₃)₂，CH₂CH(CH₃)₂，CH(CH₃)CH₂CH₃，CH₂Ph，CH₂-吲哚-3-基，-CH₂CH₂SCH₃，CH₂CO₂H，CH₂C(O)NH₂，CH₂CH₂COOH，CH₂CH₂C(O)NH₂，CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂，-CH₂CH₂CH₂NHC(NH)NH₂，CH₂-咪唑-4-基，CH₂OH，CH(OH)CH₃，CH₂((4'-OH)-Ph)，CH₂SH或低级环烷基且R^3b是H，其中R^3'独立地是氢或烷基，其包括但不限于C_1-20烷基，C_1-10烷基或C_1-6烷基，R^3"是–OR'或-N(R^3')₂)；

(d)R⁴是氢，C_1-10烷基，任选取代有以下的C_1-10烷基：低级烷基，烷氧基，二(低级烷基)-氨基或卤素，C_1-10卤代烷基，C_3-10环烷基，环烷基烷基，环杂烷基，氨基酰基，芳基如苯基，杂芳基如吡啶基，取代的芳基或取代的杂芳基；

(e)R⁵是H，低级烷基，CN，乙烯基，O-(低级烷基)，羟基低级烷基，即-(CH₂)_pOH，其中p是1-6，包括羟基甲基(CH₂OH)，CH₂F，N₃，CH₂CN，CH₂NH₂，CH₂NHCH₃，CH₂N(CH₃)₂，炔基(任选取代的)或卤素，包括F，Cl，Br或I，条件是当X是OH时，碱是胞嘧啶且R⁶是H，R⁵不能是N₃并且当X是OH时，R⁶是CH₃或CH₂F且B是嘌呤碱，R⁵不能是H；

(f)R⁶是H，CH₃，CH₂F，CHF₂，CF₃，F或CN；

(g)X是H，OH，F，OMe，卤素，NH₂或N₃；

(h)Y是OH，H，C_1-4烷基，C_2-4烯基，C_2-4炔基，乙烯基，N₃，CN，Cl，Br，F，I，NO₂，OC(O)O(C_1-4烷基)，OC(O)O(C_1-4烷基)，OC(O)O(C_2-4炔基)，OC(O)O(C_2-4烯基)，OC_1-10卤代烷基，O(氨基酰基)，O(C_1-10酰基)，O(C_1-4烷基)，O(C_2-4烯基)，S(C_1-4酰基)，S(C_1-4烷基)，S(C_2-4炔基)，S(C_2-4烯基)，SO(C_1-4酰基)，SO(C_1-4烷基)，SO(C_2-4炔基)，SO(C_2-4烯基)，SO₂(C_1-4酰基)，SO₂(C_1-4烷基)，SO₂(C_2-4炔基)，SO₂(C_2-4烯基)，OS(O)₂(C_1-4酰基)，OS(O)₂(C_1-4烷基)，OS(O)₂(C_2-4烯基)，NH₂，NH(C_1-4烷基)，NH(C_2-4烯基)，NH(C_2-4炔基)，NH(C_1-4酰基)，N(C_1-4烷基)₂，N(C_1-18酰基)₂，其中烷基，炔基，烯基和乙烯基任选地被N₃，CN，一至三个卤素(Cl，Br，F，I)，NO₂，C(O)O(C_1-4烷基)，C(O)O(C_1-4烷基)，C(O)O(C_2-4炔基)，C(O)O(C_2-4烯基)，O(C_1-4酰基)，O(C_1-4烷基)，O(C_2-4烯基)，S(C_1-4酰基)，S(C_1-4烷基)，S(C_2-4炔基)，S(C_2-4烯基)，SO(C_1-4酰基)，SO(C_1-4烷基)，SO(C_2-4炔基)，SO(C_2-4烯基)，SO₂(C_1-4酰基)，SO₂(C_1-4烷基)，SO₂(C_2-4炔基)，SO₂(C_2-4烯基)，OS(O)₂(C_1-4酰基)，OS(O)₂(C_1-4烷基)，OS(O)₂(C_2-4烯基)，NH₂，NH(C_1-4烷基)，NH(C_2-4烯基)，NH(C_2-4炔基)，NH(C_1-4酰基)，N(C_1-4烷基)₂，N(C_1-4酰基)₂取代；

所述碱是由以下结构表示的天然生成或改性的嘌呤或嘧啶碱：

其中

Z是N或CR¹²；

R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰和R¹¹独立地是H，F，Cl，Br，I，OH，OR'，SH，SR'，NH₂，NHR'，NR'₂，C₁-C₆低级烷基，卤代(F，Cl，Br，I)C₁-C₆低级烷基，C₂-C₆低级烯基，卤代(F，Cl，Br，I)C₂-C₆低级烯基，C₂-C₆低级炔基如C≡CH，卤代(F，Cl，Br，I)C₂-C₆低级炔基，C₁-C₆低级烷氧基，卤代(F，Cl，Br，I)C₁-C₆低级烷氧基，CO₂H，CO₂R'，CONH₂，CONHR'，CONR'₂，CH＝CHCO₂H或CH＝CHCO₂R'，

其中R'是任选取代的烷基，其包括但不限于，任选取代的C_1-20烷基，任选取代的C_1-10烷基，任选取代的低级烷基；任选取代的环烷基；任选取代的C₂-C₆炔基，任选取代的C₂-C₆低级烯基或任选取代的酰基，其包括但不限于C(O)烷基，C(O)(C_1-20烷基)，C(O)(C_1-10烷基)或C(O)(低级烷基)或者替代地，在NR'₂的情况下，各个R'包含至少一个经结合以形成杂环的C原子，所述杂环包含至少两个碳原子；并且

R¹²是H，卤素(包括F，Cl，Br，I)，OH，OR'，SH，SR'，NH₂，NHR'，NR'₂，NO₂，C₁-C₆低级烷基，卤代(F，Cl，Br，I)C₁-C₆低级烷基，C₂-C₆低级烯基，卤代(F，Cl，Br，I)C₂-C₆低级烯基，C₂-C₆低级炔基，卤代(F，Cl，Br，I)C₂-C₆低级炔基，C₁-C₆低级烷氧基，卤代(F，Cl，Br，I)C₁-C₆低级烷氧基，CO₂H，CO₂R'，CONH₂，CONHR'，CONR'₂，CH＝CHCO₂H或CH＝CHCO₂R'；条件是当碱由结构c表示且R¹¹是氢时，R¹²不是：(i)–C≡C–H，(ii)–C＝CH₂或(iii)–NO₂。

在一个实施方式中，式III的化合物是：

或其药学上可接受的盐、或非对映异构体、或非对映异构体的混合物。

在一个实施方式中，NS5B抑制剂是索非布韦。

在另一个实施方式中，在另一个实施方式中，NS5B抑制剂是mericitabine或PCT公开号WO2007/065829中描述的其它化合物，所述公开通过引用并入本文中。

C.NS3抑制剂

在一个实施方式中，NS3抑制剂是PCT公开号WO 2014/008285中发现的化合物，所述公开通过引用整体并入。其它NS3抑制剂可发现于WO 2006/020276，WO 2007/009109，WO2008/005565，WO 2009/005676，WO 2009/005677和WO 2014/008285中，所有这些公开通过引用整体并入。在一个实施方式中，NS3抑制剂是式IV的化合物(描述于WO 2014/008285中)：

或其立体异构体、或立体异构体的混合物、或药学上可接受的盐，

其中：

J是J¹，J²，J³，J⁴，J⁵，J⁶，J⁷，J⁸或J⁹；

is T¹，T²，T³，T⁴，T⁵，T⁶，T⁷，T⁸，T⁹，T¹⁰，T¹¹，T¹²，T¹³或T¹⁴；

L是L¹，L²，L³，L⁴，L⁵，L⁶，L⁷，L⁸，L⁹或L¹⁰；

X是-O-，-CH₂-，-OC(O)-，-C(O)O-，-C(O)-，-SO₂-，-S(O)-，-N(R¹⁶)-，-S-，＝N-O-或键；

A是-C(O)-，-S(O)₂-，6-10元亚芳基，5-10元杂亚芳基或4-10元杂环烯基，其中所述亚芳基、杂环烯基或杂亚芳基的任一种任选地被1-4个Z¹基团取代；

M是键，C₁-C₆亚烷基，-O-或-N(R¹⁶)-；

R¹是H或F；

R³，R⁴和R⁵各自独立地选自H或Z¹；

Q是Q¹，Q²，Q³，Q⁴，Q⁵，Q⁶或Q⁷；

E是E¹，E²，E³，E⁴，E⁵或E⁶；

G是–CO₂H，-CONHSO₂Z²，四唑基，-CONHP(O)(R¹⁶)₂，–P(O)(OH)(R¹⁶)和–P(O)(R¹⁶)₂；

是U¹，U²，U³，U⁴，U⁵，U⁶或U⁷；

J¹是卤素；

J²是-OH且R¹是H；

J³是-NR¹⁷R¹⁸且R¹是H；

J⁴是C₁-C₈烷基；

J⁵是被1-4个Z³基团取代的C₁-C₈烷基；

J⁶是任选被1-4个Z³基团取代的C₃-C₈碳环基；

J⁷是任选被1-4个Z³基团取代的C₆-C₁₀芳基，5-10元杂芳基或4-10元杂环基；

J⁸是任选被1-4个Z³基团取代的C₁-C₈烷氧基且R¹是H；

J⁹是任选被1-4个Z³基团取代的C₃-C₈碳环氧基且R¹是H；

T¹是通过两个相邻的碳连接至L和M的C₃-C₈碳环烯基；

T²是通过两个相邻的碳连接至L和M的C₃-C₈碳环烯基，其中所述碳环烯基被1-4个C₁-C₈烷基基团取代；

T³是通过两个相邻的碳连接至L和M的C₃-C₈碳环烯基，其中所述碳环烯基被1-4个卤素原子取代并且所述碳环烯基任选地被1-4个C₁-C₆烷基基团取代；

T⁴是通过两个相邻的碳连接至L和M的C₃-C₈碳环烯基，其中所述碳环烯基任选地被C₁-C₈烷基基团取代，其中所述烷基基团任选地被1-4个Z³基团取代；

T⁵是通过两个相邻的碳连接至L和M的4-10元杂环烯基；

T⁶是通过碳原子连接至L且通过N原子连接至M的4-10元杂环烯基，其中所述杂环烯基任选地被1-4个Z¹基团取代；

T⁷是通过碳原子连接至M且通过N原子连接至L的4-10元杂环烯基，其中所述杂环烯基任选地被1-4个Z¹基团取代；

T⁸是通过两个相邻的碳连接至L和M的4-10元杂环烯基，其中所述杂环烯基任选地被1-4个Z¹基团取代；

T⁹是通过两个相邻的碳连接至L和M的C₅-C₁₂螺双环碳环烯基，其中所述螺双环碳环烯基任选地被1-4个Z¹基团取代；

T¹⁰是通过两个相邻的碳连接至L和M的C₅-C₁₂稠合双环碳环烯基，其中所述稠合双环碳环烯基任选地被1-4个Z¹基团取代；

T¹¹是通过两个相邻的碳连接至L和M的C₅-C₁₂桥连双环碳环烯基，其中所述桥连双环碳环烯基任选地被1-4个Z¹基团取代；

T¹²是通过两个相邻的碳连接至L和M的C₄-C₈碳环烯基，其中所述碳环烯基任选地被1-4个Z¹基团取代；

T¹³是通过两个相邻的碳连接至L和M的5-8元稠合、桥连或螺双环杂环烯基，其中所述杂环烯基任选地被1-4个Z¹基团取代；

T¹⁴是通过两个相邻的碳连接至L和M的C₃-C₈碳环烯基，其中所述碳环烯基任选地被1-4个Z¹基团取代；

L¹是C₁-C₈亚烷基或C₂-C₈亚烯基；

L²是C₁-C₈亚烷基或C₂-C₈亚烯基，其中所述C₁-C₈亚烷基被1-4个卤素取代或者所述C₂-C₈亚烯基被1-4个卤素取代；

L³是C₁-C₈亚烷基或C₂-C₈亚烯基，其中所述C₁-C₈亚烷基被1-4个Z⁴基团取代或者所述C₂-C₈亚烯基被1-4个Z⁴基团取代，并且其中各自任选地被1-4个卤素取代；

L⁴是被两个偕C₁-C₄烷基基团取代的C₁-C₈亚烷基或C₂-C₈亚烯基，所述两个偕C₁-C₄烷基基团一起以形成螺C₃-C₈碳环基基团，其中L⁴任选地被1-4个Z¹基团取代；

L⁵是通过O、S或N原子连接至的2–8元杂亚烷基或4-8元杂亚烯基，并且所述杂亚烷基或杂亚烯基任选地被1-4个Z³基团取代；

L⁶是通过碳原子连接至的2–8元杂亚烷基或5-8元杂亚烯基，并且所述杂亚烷基或杂亚烯基被1-4个卤素原子取代且任选地被1-4个Z⁴基团取代；

L⁷是通过碳原子连接至的2–8元杂亚烷基或4-8元杂亚烯基，并且所述杂亚烷基或杂亚烯基任选地被1-4个Z⁴基团取代；

L⁸是L^8A-L^8B-L^8C，其中L^8A和L^8C各自独立地选自C₁-C₆亚烷基，C₁-C₆杂亚烷基，C₂-C₆亚烯基或键，并且L^8B是含有0至3个选自N、O或S的杂原子的3-至6-元饱和或不饱和的环，其中L^8A和L^8C在两个不同的环原子处连接至L^8B并且L^8B任选地被1-4个Z¹基团取代；

L⁹是任选被1-4个Z¹基团取代的C₂-C₈亚炔基；

L¹⁰是被两个偕Z¹基团取代的C₁-C₈亚烷基或C₃-C₈亚烯基，所述两个偕Z¹基团一起以形成螺4-8元杂环基基团，其中L¹⁰任选地被1-4个Z¹基团取代；

U¹是任选被1-4个W基团取代的C₆-C₁₄元亚芳基；

U²是任选被1-4个W基团取代的C₃-C₈元碳环烯基；

U³是任选被1-4个W基团取代的4-14元杂环烯基，所述W基团位于一个或多个选自C或N的环原子上；

U⁴是含有1、2或3个独立选自N、O或S的杂原子的5或6元单环杂亚芳基，其中所述杂亚芳基任选地被1-4个位于一个或多个选自C或N的环原子上的W基团取代；

U⁵是含有1、2或3个独立选自N、O或S的杂原子的8、9或10元稠合双环杂亚芳基，其中所述杂亚芳基任选地被1-4个位于一个或多个选自C或N的环原子上的W基团取代；

U⁶是含有1、2、3或4个独立选自N、O或S的杂原子的11-14元稠合三环杂亚芳基，其中所述杂亚芳基任选地被1-4个位于一个或多个选自C或N的环原子上的W基团取代；

U⁷是含有4个独立选自N、O或S的杂环原子的8-10元稠合双环杂亚芳基，其中所述杂芳基任选地被1-2个位于一个或多个选自C或N的环原子上的W基团取代；

W独立地是W¹，W²，W³，W⁴，W⁵，W⁶或W⁷；

W¹是氧代，卤素，-OR⁶，C₁-C₆烷基，-CN，-CF₃，-SR⁶，-C(O)₂R⁶，-C(O)N(R⁶)₂，-C(O)R⁶，-N(R⁶)C(O)R⁶，-SO₂(C₁-C₆烷基)，-S(O)(C₁-C₆烷基)，C₃-C₈碳环基，C₃-C₈环烷氧基，C₁-C₆卤代烷基，-N(R⁶)₂，-NR⁶(C₁-C₆烷基)O(C₁-C₆烷基)，卤代(C₁-C₆烷氧基)，-NR⁶SO₂R⁶，-SO₂N(R⁶)₂，-NHCOOR⁶，-NHCONHR⁶，C₆-C₁₀芳基，5-14元杂芳基，4-10元杂环基或-O(4-10元杂环基)，其中所述W¹烷基，碳环基，环烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，芳基，杂芳基或杂环基任选地被1-4个Z^1c基团取代；

各个R⁶独立地选自H，C₆-C₁₀芳基或C₁-C₆烷基，其中所述芳基或烷基任选地被1至4个独立选自以下的取代基取代：卤素原子，C₁-C₆烷基，C₆-C₁₀芳基，C₃-C₈碳环基，5-14元杂芳基，4-10元杂环基，卤代(C₁-C₆烷氧基)，-OH，-O(C₁-C₆烷基)，-SH，-S(C₁-C₆烷基)，-NH₂，-NH(C₁-C₆烷基)，-N(C₁-C₆烷基)₂，-C(O)(C₁-C₆烷基)，-SO₂N(C₁-C₆烷基)₂，-NHCOO(C₁-C₆烷基)，-NHCO(C₁-C₆烷基)，-NHCONH(C₁-C₆烷基)，-CO₂(C₁-C₆烷基)或-C(O)N(C₁-C₆烷基)₂；

W²是被5-14元杂芳基或C₆-C₁₀芳基取代的C₁-C₆烷氧基；其中所述杂芳基或芳基被1-4个Z¹基团取代；

W³是被C₆-C₁₀芳基，C₃-C₈碳环基，C₁-C₈烷基，C₁-C₆卤代烷基，4-10元杂环基或5-14元杂芳基取代的C₂-C₆炔基；其中所述芳基，碳环基，烷基，卤代烷基，杂环基或杂芳基任选地被1-4个Z¹基团取代；

W⁴是-SF₅；

W⁵是-O(C₂-C₆烷基)OR²²，其中R²²是C₆-C₁₀芳基，5-14元杂芳基或4-10元杂环基，并且其中所述芳基，杂芳基或杂环基任选地被1-4个Z¹基团取代；

W⁶是-O(C₂-C₆烷基)NR¹⁶R²²，其中R²²是C₆-C₁₀芳基，5-14元杂芳基或4-10元杂环基，并且其中所述芳基，杂芳基或杂环基任选地被1-4个Z¹个基团取代；

W⁷是-O(5-14元杂芳基)；其中所述-O(5-14元杂芳基)任选地被1-4个Z¹个基团取代；

E¹是C₂-C₆烯基；

E²是C₁-C₆烷基；

E³是C₁-C₆卤代烷基；

E⁴是C₂-C₆卤代烯基；

E⁵是C₃-C₆碳环基；

E⁶是被-OCH₃，-OCD₃，-OCF₃或-OCF₂H取代的C₁-C₆烷基；

Q¹是H，C₁-C₈烷基，C₃-C₈碳环基，C₆-C₁₀芳基，5-6元杂芳基或5-6元杂环基，其中当Q¹不是H时，所述Q¹任选地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素，-OR⁶，-SR⁶，-N(R⁶)₂，C₆-C₁₀芳基，C₁-C₆烷基，C₁-C₆卤代烷基，C₁-C₆卤代烷氧基，-CN，-CF₃，-SO₂(C₁-C₆烷基)，-S(O)(C₁-C₆烷基)，-NR⁶SO₂Z²，-SO₂NR¹⁷R¹⁸，-NHCOOR¹⁶，-NHCOZ²，-NHCONHR¹⁶，-CO₂R⁶，-C(O)R⁶或-CON(R⁶)₂；

Q²是任选被1-4个Z¹基团取代的C₅-C₁₀螺双环碳环基；

Q³是任选被1-4个Z¹基团取代的C₅-C₁₀稠合双环碳环基；

Q⁴是任选被1-4个Z¹基团取代的C₅-C₁₀桥连双环碳环基；

Q⁵是具有1个选自N，O或S的杂原子的4-元杂环基，其中Q⁵任选地被烷基或1-4个Z³基团取代；

Q⁶是C₁-C₈烷基，C₃-C₈碳环基，C₆-C₁₀芳基，5-6元杂芳基或5-6元杂环基，其中Q⁶被1个氧代基团取代并且被0至3个独立选自以下的基团取代：卤素，-OR⁶，-SR⁶，-N(R⁶)₂，C₆-C₁₀芳基，C₁-C₆烷基，C₁-C₆卤代烷基，C₁-C₆卤代烷氧基，-NO₂，-CN，-CF₃，-SO₂(C₁-C₆烷基)，-S(O)(C₁-C₆烷基)，-NR⁶SO₂Z²，-SO₂NR¹⁷R¹⁸，-NHCOOR¹⁶，-NHCOZ²，-NHCONHR¹⁶，-CO₂R⁶，-C(O)R⁶或-CON(R⁶)₂；

Q⁷是C₃-C₈碳环基，其中Q⁷被4-8个F原子取代并且Q⁷的各个碳被0-2个F原子取代；

各个Z¹独立地是氧代，卤素，C₁-C₈烷基，C₂-C₈烯基，C₂-C₈炔基，C₃-C₈碳环基，C₅-C₁₀双环碳环基，C₁-C₈卤代烷基，C₆-C₁₀芳基，5-14元杂芳基，4-10元杂环基，-CN，-C(O)R¹⁶，-C(O)OR¹⁶，-C(O)NR¹⁷R¹⁸，-NR¹⁷R¹⁸，-NR¹⁶C(O)R¹⁶，-NR¹⁶C(O)NR¹⁷R¹⁸，-NR¹⁶S(O)₂R¹⁶，-NR¹⁶S(O)₂NR¹⁷R¹⁸，-NR¹⁶S(O)₂OR¹⁶，-OR¹⁶，-OC(O)R¹⁶，-OC(O)NR¹⁷R¹⁸，-SR¹⁶，-S(O)R¹⁶，-S(O)₂R¹⁶或-S(O)₂NR¹⁷R¹⁸，其中Z¹的任何烷基，烯基，炔基，碳环基，芳基，杂芳基或杂环基任选地被1-4个Z^1a基团取代；

各个Z^1a独立地是氧代，卤素，C₂-C₈烯基，C₂-C₈炔基，C₃-C₈碳环基，C₅-C₁₀双环碳环基，C₁-C₈卤代烷基，C₆-C₁₀芳基，5-14元杂芳基，4-10元杂环基，-CN，-C(O)R¹⁶，-C(O)OR¹⁶，-C(O)NR¹⁷R¹⁸，-NR¹⁷R¹⁸，

-NR¹⁶C(O)R¹⁶，-NR¹⁶C(O)OR¹⁶，-NR¹⁶C(O)NR¹⁷R¹⁸，-NR¹⁶S(O)₂R¹⁶，-NR¹⁶S(O)₂NR¹⁷R¹⁸，-NR¹⁶S(O)₂OR¹⁶，-OR¹⁶，-OC(O)R¹⁶，-OC(O)NR¹⁷R¹⁸，-SR¹⁶，-S(O)R¹⁶，-S(O)₂R¹⁶或-S(O)₂NR¹⁷R¹⁸，其中Z^1a的任何烯基，炔基，碳环基，芳基，杂芳基或杂环基任选地被1-4个Z^1c基团取代；

各个R¹⁶独立地是H，C₁-C₈烷基，C₂-C₈烯基，C₂-C₈炔基，C₃-C₈碳环基，C₅-C₁₀双环碳环基，C₆-C₁₀芳基，5-14元杂芳基或4-10元杂环基，其中R¹⁶的任何烷基，烯基，炔基，碳环基，芳基，杂芳基或杂环基任选地被1-4个Z^1c基团取代；

各个Z^1c独立地是氧代，卤素，C₁-C₈烷基，C₃-C₈碳环基，C₅-C₁₀双环碳环基，C₁-C₈卤代烷基，C₆-C₁₀芳基，5-14元杂芳基，4-10元杂环基，-CN，-C(O)(C₁-C₈烷基)，-C(O)O(C₁-C₈烷基)，-C(O)N(C₁-C₈烷基)₂，-NH₂，-NH(C₁-C₈烷基)，-N(C₁-C₈烷基)₂，-NHC(O)O(C₁-C₈烷基)，-NHC(O)(C₁-C₈烷基)，-NHC(O)NH(C₁-C₈烷基)，-OH，-O(C₁-C₈烷基)，C₃-C₈环烷氧基，C₅-C₁₀双环碳环氧基，-S(C₁-C₈烷基)或-S(O)₂N(C₁-C₈烷基)₂，其中Z^1c的任何烷基，碳环基，芳基，杂芳基，杂环基或环烷氧基部分任选地被1-4个卤素原子或C₁-C₆烷氧基基团取代；

R¹⁷和R¹⁸各自独立地是H，C₁-C₈烷基，C₂-C₈烯基，C₂-C₈炔基，C₃-C₈碳环基，C₅-C₁₀双环碳环基，-C(O)R¹⁶，-C(O)OR¹⁶，C₆-C₁₀芳基，5-14元杂芳基或4-10元杂环基，其中R¹⁷或R¹⁸的任何烷基，烯基，炔基，碳环基，芳基，杂芳基或杂环基任选地被1-4个Z^1c基团取代，或者R¹⁷和R¹⁸与它们连接的N一起形成4-7元杂环基基团，其中所述4-7元杂环基基团任选地被1-4个Z^1c基团取代；

各个Z²独立地是C₁-C₈烷基，C₃-C₈碳环基，C₅-C₁₀双环碳环基，C₆-C₁₀芳基，5-14元杂芳基，4-10元杂环基，-NR¹⁷R¹⁸或-OR¹⁶，其中Z²的任何烷基，碳环基，芳基，杂芳基或杂环基部分任选地被1-4个Z^2a基团取代；

各个Z^2a独立地是氧代，卤素，C₁-C₈烷基，C₂-C₈炔基，C₃-C₈碳环基，C₅-C₁₀双环碳环基，C₁-C₈卤代烷基，C₆-C₁₀芳基，5-14元杂芳基，4-10元杂环基，-(C₂-C₈炔基)芳基，-(C₂-C₈炔基)杂芳基，-CN，-C(O)(C₁-C₆烷基)，-C(O)O(C₁-C₆烷基)，-C(O)N(C₁-C₆烷基)2，-NH₂，-NH(C₁-C₆烷基)，-N(C₁-C₆烷基)₂，-NHC(O)O(C₁-C₆烷基)，-NHC(O)(C₁-C₆烷基)，-NHC(O)NH(C₁-C₆烷基)，-OH，-O(C₁-C₆烷基)，卤代(C₁-C₆烷氧基)，C₃-C₈环烷氧基，-S(C₁-C₆烷基)或-SO₂N(C₁-C₆烷基)₂；其中Z^2a的任何烷基，炔基，碳环基，环烷氧基，芳基，杂芳基或杂环基部分任选地被1-4个卤素或C₁-C₆烷氧基基团取代；

各个Z³独立地是氧代，卤素，C₂-C₈烯基，C₂-C₈炔基，C₃-C₈碳环基，C₅-C₁₀双环碳环基，C₁-C₈卤代烷基，C₆-C₁₀芳基，5-14元杂芳基，4-10元杂环基，-CN，-C(O)OR¹⁶，-C(O)NR¹⁷R¹⁸，-NR¹⁷R¹⁸，-NR¹⁶C(O)NR¹⁷R¹⁸，-OR¹⁶，-SR¹⁶或-SO₂R¹⁶；其中Z³的任何烯基，炔基，碳环基，芳基，杂芳基或杂环基部分任选地被1-4个卤素取代；并且

各个Z⁴独立地是氧代，C₂-C₈烯基，C₂-C₈炔基，C₃-C₈碳环基，C₅-C₁₀双环碳环基，C₁-C₈卤代烷基，C₆-C₁₀芳基，5-14元杂芳基，4-10元杂环基，-CN，-C(O)OR¹⁶，-C(O)NR¹⁷R¹⁸，-NR¹⁷R¹⁸，-NR¹⁶C(O)NR¹⁷R¹⁸，-OR¹⁶，-SR¹⁶或-SO₂R¹⁶，其中Z⁴的任何烯基，炔基，碳环基，芳基，杂芳基或杂环基部分任选地被1-4个卤素取代。

在一个实施方式中，式IV的化合物是：

或其药学上可接受的盐。该化合物也称为伏西瑞韦。

D.抗HBV剂的实例

抗HBV剂可以是抑制HBV感染、基因表达、DNA产生或DNA复制的化合物。在一个实施方式中，抗HBV剂是HBV逆转录酶抑制剂。在一个实施方式中，抗HBV剂是核苷类似物。抗HBV剂的非限制性实例包括替诺福韦艾拉酚胺，替诺福韦，拉米夫定，阿德福韦，替比夫定和恩替卡韦。

替诺福韦，或替诺福韦地索普西，是核苷酸类似物逆转录酶抑制剂(NtRTI)。替诺福韦选择性抑制病毒逆转录酶。一旦并入正在增长的DNA链中，替诺福韦就导致DNA转录过早终止，从而阻止病毒复制。替诺福韦的化学名为({[(2R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-丙基]氧基}甲基)磷酸双{[(异丙氧基羰基)氧基]甲}酯并且结构为：

替诺福韦可在商品名Viread^TM下商购获得。成人和年龄≥12岁的儿科患者(≥35kg)中的推荐剂量为一片300mg片剂，每日一次，口服摄取，而无需考虑食物。

替诺福韦艾拉酚胺是核苷酸逆转录酶抑制剂，并且是替诺福韦的前药。替诺福韦艾拉酚胺的化学名为(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷酰基]氨基]丙酸异丙基酯并且结构为：

替诺福韦艾拉酚胺可在商品名下Vemlidy^TM商购获得。成人中的推荐剂量为一片25mg片剂，每日一次，随食物口服。

拉米夫定是一种胞苷类似物。它可以抑制乙型肝炎病毒的逆转录酶。它被磷酸化为竞争结合入病毒DNA中的活性代谢物。经并入的核苷类似物中3'-OH基团的缺失阻止了DNA链延伸所必需的5'至3'磷酸二酯键的形成，因此病毒DNA生长终止。拉米夫定的化学名称为4-氨基-1-[(2R,5S)-2-(羟基甲基)--1,3-氧硫杂环戊烷-5-基]-1,2-二氢嘧啶-2-酮，并且结构为：

拉米夫定可以在商品名Epivir^TM下商购获得。HBV患者中的推荐剂量是一片100mg片剂，每日一次。

阿德福韦是一种逆转录酶抑制剂。它的化学名为{[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基}膦酸，并且结构为：

阿德福韦可以在商品名Hepsera^TM下商购获得。推荐剂量是每日一次口服10mg，无需考虑食物。

替比夫定是合成的胸苷β-L-核苷类似物。它是胸苷的L-异构体。替比夫定通过导致链终止而损害乙型肝炎病毒(HBV)DNA复制。它与天然核苷酸的区别仅在于糖和碱基部分的位置，相对天然脱氧核苷的右旋构型具有左旋构型。替比夫定的化学名为1-[(2S,4R,5S)-4-羟基-5-羟基甲基四氢呋喃-2-基]-5-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮，并且结构为：

替比夫定的推荐剂量是600mg，每日一次，伴随或不伴随食物。

恩替卡韦是核苷类似物，更具体地是脱氧鸟苷类似物，其在病毒复制过程中抑制逆转录、DNA复制和转录。恩替卡韦通过降低HBV繁殖和感染新细胞的能力来减少血液中的HBV量。恩替卡韦的化学名称为2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-(羟基甲基)-2-亚甲基环戊基]-1H-嘌呤-6-酮，并且结构为：

恩替卡韦可以在商品名Baraclude^TM下商购获得。恩替卡韦在慢性HVB感染成人中的推荐剂量为每天0.5mg或1mg。

E.替代化合物

需要注意，所有异构体(包括立体异构体，对映异构体和非对映异构体)和外消旋混合物、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、多晶型物、假多晶型物、前药和代谢物都由本公开所涵盖。

如本文所用的术语“立体异构体”是指本文所用的立体化学定义和惯例，其一般遵循S.P.Parker编，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill BookCompany，New York；以及Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley&Sons，Inc.，New York。

术语“手性”是指具有镜像配偶体非重迭性性质的分子，而术语“非手性”是指可与其镜像配偶体重叠的分子。

“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。异构体包括立体异构体、对映异构体和非对映异构体。

“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子，但不是彼此镜像的立体异构体。

“对映异构体”是彼此呈非可重叠镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1：1混合物是“外消旋”混合物。术语“(±)”适当情况下用于表示外消旋混合物。

术语“立体异构体”是指具有相同化学组成，但在原子或基团的空间排列方面不同的化合物。

本文中公开的化合物可具有手性中心，例如手性碳原子。因此，这样的化合物包括所有立体异构体的外消旋混合物，包括对映异构体，非对映异构体和阻转异构体。此外，本文中公开的化合物包括在任何或所有不对称手性原子上富集或拆分的光学异构体。换言之，从描述中显而易见的手性中心提供为手性异构体或外消旋混合物。

外消旋和非对映异构体混合物，以及分离或合成的基本上不含其对映异构体或非对映异构体配偶体的各光学异构体，均在本发明的范围内。外消旋混合物可以通过众所周知的技术分离成它们各自的基本上光学纯的异构体，所述技术例如分离与光学活性助剂如酸或碱形成的非对映异构体盐，然后转化回光学活性物质。所需的光学异构体也可以从所需起始材料的适当立体异构体开始通过立体特异性反应合成。

应当理解，对于本文中公开的化合物，当以非立体化学方式(例如，平坦)绘制键时，键连接的原子包括所有立体化学可能性。还应当理解，当以立体化学方式(例如，粗体，粗体-楔形，虚线或虚线-楔形)绘制键时，除非另有说明，否则立体化学键连接的原子具有所示的立体化学。

因此，在一个实施方式中，本文公开的化合物是大于50％的单一对映异构体。在另一个实施方式中，本文公开的化合物是至少80％的单一对映异构体。在另一个实施方式中，本文公开的化合物是至少90％的单一对映异构体。在另一个实施方式中，本文公开的化合物是至少98％的单一对映异构体。在另一个实施方式中，本文公开的化合物是至少99％的单一对映异构体。在另一个实施方式中，本文公开的化合物是大于50％的单一非对映异构体。在另一个实施方式中，本文公开的化合物是至少80％的单一非对映异构体。在另一个实施方式中，本文公开的化合物是至少90％的单一非对映异构体。在另一个实施方式中，本文公开的化合物是至少98％的单一非对映异构体。在另一个实施方式中，本文公开的化合物是至少99％的单一非对映异构体。

本文公开的化合物在某些情况下也可以作为互变异构体存在。尽管可以仅描绘一个离域共振结构，但是所有这些形式都理解为在本公开的范围内。例如，烯-胺互变异构体可以存在于嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和四唑体系中，并且它们所有可能的互变异构形式都在本公开的范围内。

本领域技术人员将会理解，本公开还包括任何要求保护的化合物，其可以用一种或多种例如但不限于氘(²H或D)的同位素在任何或所有原子处经富集高于天然存在的同位素比。作为非限制性实例，-CH₃基团可以被-CD₃代替。

以下列出的基团、取代基和范围的具体值仅用于说明；它们不排除其他限定的值或者基团和取代基的限定范围内的其他值。

本文公开的化合物的药学上可接受的盐的实例包括衍生自适当的碱例如碱金属(例如钠)、碱土金属(例如镁)、铵和NX₄ ⁺(其中X是C1-C4烷基)的盐。氮原子或氨基的药学上可接受的盐包括例如以下的盐：有机羧酸，例如乙酸，苯甲酸，乳酸，富马酸，酒石酸，马来酸，丙二酸，苹果酸，羟乙基磺酸，乳糖酸和琥珀酸；有机磺酸，例如甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸和对甲苯磺酸；和无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸和氨基磺酸。羟基化合物的药学上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与合适阳离子如Na⁺和NX₄ ⁺(其中各个X独立地选自H或C₁-C₄烷基)的组合。

对于治疗用途，本文公开的化合物的活性成分的盐通常是药学上可接受的，即它们将是衍生自生理学上可接受的酸或碱的盐。然而，非药学上可接受的酸或碱的盐也可用于例如制备或纯化本文所述的化合物或立体异构体、或立体异构体的混合物、或本文公开的另一种化合物。所有盐，无论是否来源于生理学上可接受的酸或碱，都在本公开的范围内。

金属盐通常通过使金属氢氧化物与本文公开的化合物反应来制备。以这种方式制备的金属盐的实例是含有Li+，Na+和K+的盐。通过加入合适的金属化合物，可以从更易溶的盐溶液中沉淀出相对不溶的金属盐。

另外，可以通过将某些有机和无机酸例如HCl、HBr、H₂SO₄、H₃PO₄或有机磺酸添加到碱性中心例如胺来形成盐。

最后，应当理解本文的组合物包含本文公开的化合物的未离子化以及两性离子形式，以及与化学计量的水组合的水合物形式。

本文描述的化合物和它们的药学上可接受的盐可以作为不同的多晶型物或假多晶型物存在。如本文所用，结晶多态性是指结晶化合物以不同晶体结构存在的能力。结晶多态性可能是由于晶体堆积的差异(堆积多态性)或同一分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构象多态性)所引起的。如本文所用，结晶假多态性是指化合物的水合物或溶剂化物以不同晶体结构存在的能力。本公开的假多晶型可能由于晶体堆积的差异(堆积假多晶型)或由于同一分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构象假多态性)而存在。本公开包括本文所述化合物的所有多晶型物和假多晶型物及其药学上可接受的盐。

本文所述的化合物及其药学上可接受的盐也可以作为无定形固体存在。如本文所用，无定形固体是其中固体中原子的位置没有长程有序(long-range order)的固体。当晶体尺寸为2纳米或以下时，该定义也适用。包括溶剂的添加剂可用于产生本公开的无定形形式。本公开包括本文所述化合物的所有无定形形式及其药学上可接受的盐。

对于治疗用途，本公开化合物的活性成分的盐将是生理学上可接受的，即，它们将是来自生理学上可接受的酸或碱的盐。然而，非生理学上可接受的酸或碱的盐也可用于例如制备或纯化生理学上可接受的化合物。所有盐，无论是否源于生理学上可接受的酸或碱，都在本公开的范围内。

最后，应当理解本文的组合物包含本发明化合物的未离子化以及两性离子形式，以及与化学计量的水组合的水合物形式。

本文所述的化合物可具有手性中心，例如，手性碳或磷原子。因此，本公开的化合物包括所有立体异构体的外消旋混合物，所述立体异构体包括对映异构体、非对映异构体和阻转异构体。此外，本公开的化合物包括在任何或所有不对称手性原子处经富集或拆分的光学异构体。换言之，从描述中显而易见的手性中心提供为手性异构体或外消旋混合物。外消旋和非对映异构体混合物，以及分离或合成的基本上不含其对映异构体或非对映异构体配偶体的各光学异构体，都在本发明的范围内。外消旋混合物可以通过众所周知的技术分离成它们各自的基本上光学纯的异构体，所述技术例如分离与光学活性助剂如酸或碱形成的非对映异构体盐，然后转化回光学活性物质。在大多数情况下，所需的光学异构体也可以从所需起始材料的适当立体异构体开始通过立体特异性反应合成。

“前药”是指当施用于生物系统时由于自发化学反应、酶催化化学反应、光解和/或代谢化学反应而产生药物物质或活性成分的任何化合物。因此，前药是共价修饰的类似物或治疗活性化合物的潜在形式。前药的非限制性实例包括酯部分、季铵部分、二醇部分等。

同样落入本公开范围内的是本文所述化合物的体内代谢产物，直至这样的产物与现有技术相比新颖且非显而易见的程度。这样的产物可以例如由所施用化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生，主要是由于酶促过程导致。因此，本公开包括通过包括使本公开的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间的方法产生的新颖且非显而易见的化合物。这样的产物通常通过通过以下来鉴定：制备本公开的放射性标记(例如¹⁴C或³H)化合物，以可检测剂量(例如，大于约0.5mg/kg)肠胃外施用至动物如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或施用至人，允许有足够的时间发生新陈代谢(通常约30秒至30小时)并从尿液、血液或其他生物样品中分离其转化产物。这些产物易于分离，因为它们是被标记的(其他产物通过使用能够结合在代谢物中存活的表位的抗体来分离)。代谢物结构以常规方式，例如通过MS或NMR分析来测定。通常，代谢物的分析以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方式进行。所述转化产物，只要它们原本未在体内发现，即使它们本身不具有抗乙型肝炎病毒活性，也可用于本公开化合物的治疗剂量的诊断测定。

用于确定化合物在替代胃肠分泌物中稳定性的配方和方法是已知的。化合物在本文中定义为在胃肠道中稳定，其中在37℃温育1小时后，少于约50摩尔％的受保护基团在替代肠或胃液中脱保护。仅仅因为化合物对胃肠道稳定并不意味着它们不能在体内水解。本发明的前药通常将在消化系统中是稳定的，但通常可在消化腔、肝脏或其他代谢器官中或在细胞内基本上水解成母体药物。

对于两种抑制剂，只要本文所述的化合物被多于一个相同的指定基团(例如“R”或“R¹”)取代，则应理解这些基团可以相同或不同，即各个基团是独立选择的。波浪线表示与相邻子结构、基团、部分或原子的共价键连接的位点。

包含本文所述化合物的选定取代基以递归度(recursive degree)存在。在本文中，“递归取代基”是指取代基可以引述其自身的另一个实例。由于这种取代基的递归性质，理论上，在任何给定的实施方式中可存在大量化合物。例如，R^x包含R^y取代基。R^y可以是R。R可以是Z³。Z³可以是Z⁴而Z⁴可以是R或包括包含R^y的取代基。或者，Z³可以是Z⁵，其可以包括包含R^y的取代基。药物化学领域的普通技术人员将会理解，这样的取代基的总数合理地受到化合物期望的所需性质的限制。此类性质包括，例如但不限于，物理性质，例如分子量，溶解度或log P，应用性质例如针对期望靶标的活性，以及实际性质例如合成的容易性。

通过示例而非限制，Z³和R^y在某些实施方式中是递归取代基。通常，在给定的实施方式中，各个递归取代基可独立地出现20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1或0次。更典型地，在给定的实施方式中，各个递归取代基可以独立地出现12次以下。甚至更典型地，在给定的实施方式中，各个递归取代基可以独立地出现3次以下。例如，在给定的实施方式中，Z³将出现0到8次，R^y将出现0到6次。更典型地，在给定实施方式中，Z³将出现0至6次且R^y将出现0至4次。

递归取代基是本公开的预期方面。药物化学领域的普通技术人员理解这样的取代基的多功能性。对于本公开的实施方式中存在递归取代基的程度，总数将如上所述确定。

本公开的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法或基于本文引用的出版物中的实施例进行制备。

III.定义

除非另有说明，否则本文使用的以下术语和短语旨在具有以下含义：

当环状基团(例如环烷基、碳环基、双环碳环基、杂芳基、杂环基)受数字或数字范围限制时，所述一个或多个数字指的是构成该环状基团的包括任何杂原子的原子的数目。因此，例如，4-8元杂环基团具有4、5、6、7或8个环原子。

“烯基”是指具有至少一个不饱和位点的直链或支链烃基，例如(sp²)碳-(sp²)碳双键。例如，烯基基团可具有2至8个碳原子(即，C₂-C₈烯基)或2至6个碳原子(即，C₂-C₆烯基)。合适的烯基基团的实例包括但不限于，乙烯或乙烯基(-CH＝CH₂)和烯丙基(-CH₂CH＝CH₂)。

“亚烯基”是指具有两个单价基团中心的烯烃，其通过从母体烯烃的相同或两个不同碳原子上除去两个氢原子而得到。示例性的亚烯基基团包括但不限于，1,2-亚乙烯基(-CH＝CH-)或亚丙-1-烯基(-CH₂CH＝CH-)。

“烷氧基”是RO-，其中R是如本文所定义的烷基。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。

“烷基”是指饱和的直链或支链烃基基团。例如，烷基基团可具有1至8个碳原子(即，(C₁-C₈)烷基)或1至6个碳原子(即，(C₁-C₆烷基)或1至4个碳原子。烷基基团包括但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。

“亚烷基”是指具有两个单价基团中心的烷基，其通过从母体烷烃的相同或两个不同碳原子上除去两个氢原子而得到。亚烷基的实例包括但不限于，亚甲基(-CH₂-)、亚乙基(-CH₂CH₂-)、亚丙基(-CH₂CH₂CH₂-)和亚丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)。

“炔基”是指具有至少一个不饱和位点的直链或支链烃，例如(sp)碳-(sp)碳三键。例如，炔基基团可具有2至8个碳原子(C₂-C₈炔烃)或2至6个碳原子(C₂-C₆炔基)。炔基基团的实例包括但不限于，乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH₂C≡CH)基团。

“亚炔基”是指具有两个单价基团中心的炔基，其通过从母体炔烃的相同或两个不同碳原子上除去两个氢原子而得到。典型的亚炔基基团包括但不限于，亚乙炔基(-C≡C-)、亚炔丙基(-CH₂C≡C-)和亚1-戊炔基(-CH₂CH₂CH₂C≡C-)。

“芳基”是指单一全碳芳族环或其中至少一个环是芳族的多稠合全碳环系(例如稠合多环环系)。例如，芳基基团可具有6至20个碳原子、6至14个碳原子或6至12个碳原子。应当理解，如上所定义的多稠合环系的连接点可位于环系中的任何位置，包括环的芳族或碳环基部分。芳基基团的实例包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基和茚满基。

“亚芳基”是指如本文所定义具有两个单价基团中心的芳基，其通过从母体芳基的两个不同碳原子上除去两个氢原子而得到。典型的亚芳基基团包括但不限于，亚苯基例如和亚萘基例如

“双环碳环基”是指通过环碳连接的5-14元饱和或部分不饱和的双环稠合、桥连或螺环烃。在螺双环碳环基中，两个环共享一个共同的碳原子。在稠合双环碳环基中，两个环共享两个共同的和相邻的碳原子。在桥接双环碳环基中，两个环共享三个或更多个常见的非相邻碳原子。双环碳环基基团包括但不限于：螺双环碳环基基团，其中两个碳环基环共享一个共同的原子稠合双环碳基基团，其中两个碳环基环共享两个共同的原子和桥连双环碳环基基团，其中两个碳环基环共享三个或更多个(例如3、4、5或6个)共同的原子

“双环亚碳环基”是指具有两个单价基团中心的如上定义的双环碳环基，其通过自母体双环碳环基的相同或两个不同碳原子除去两个氢原子而得到。双环亚碳环基基团包括但不限于：螺双环亚碳环基基团，其中两个亚碳环基环共享一个共同的原子稠合双环亚碳环基基团，其中两个碳环基环共享两个共同的原子和桥连双环亚碳环基基团，其中两个碳环基环共享三个或更多个(如3、4、5或6个)共同的原子

“碳环氧基”是RO-，其中R是如本文所定义的碳环基。

“双环碳环基氧基”是RO-，其中R是如本文所定义的双环碳环基。

“碳环基”和“碳环”是指含有一个饱和或部分不饱和的环结构的烃基基团，其通过环碳连接。在各种实施方式中，碳环基是指饱和或部分不饱和的C₃-C₁₂环状部分，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。

“亚碳环基”(以及“碳环烯”)是指具有两个单价基团中心的如本文所定义的碳环基，其通过自母体碳环基的相同或两个不同碳原子除去两个氢原子而得到。亚碳环基的实例包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基和亚环己基。

“碳环基烷基”是指含有一个与烷基基团连接的饱和或部分不饱和环结构的烃基，其通过环碳或烷基碳连接。在各种实施方式中，碳环基烷基是指饱和或部分不饱和的C_r-C₁₂碳环基烷基部分，其实例包括环丙基烷基、环丁基烷基、环丙基乙基和环丙基丙基。

“碳环基亚烷基”是指具有两个单价基团中心的如本文所定义的碳环基烷基，其通过自母体环烷基烷基的相同或两个不同碳原子除去两个氢原子而得到。环亚烷基的实例包括但不限于环丙基亚甲基和环丙基亚甲基。

“环烷基”是指含有一个饱和环结构的烃基，其通过环碳连接。在各种实施方式中，环烷基是指饱和的C₃-C₁₂环状部分，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

“环烷氧基”是RO-，其中R是如本文所定义的环烷基。

“直接键”是指两个原子之间的共价键。

“卤代(Halo)”或“卤素(halogen)”是指氯(-Cl)、溴(-Br)、氟(-F)或碘(-I)。

“卤代烯基”是指被一个或多个卤素原子取代的如本文所定义的烯基。

“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素原子取代的如本文所定义的烷氧基。

“卤代烷基”是指其中烷基基团的一个或多个氢原子被卤素原子取代的烷基。卤代烷基基团的实例包括但不限于-CF₃、-CHF₂、-CFH₂和-CH₂CF₃。

“卤代亚烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的如本文所定义的亚烷基。

“杂烷基”是指如其中一个或多个碳原子被氧、硫或氮原子取代的如本文所定义的烷基基团。

“杂亚烷基”是指其中一个或多个碳原子被氧、硫或氮原子取代的如本文所定义的亚烷基。

“杂烯基”是指其中一个或多个碳原子被氧、硫或氮原子取代的如本文所定义的烯基。

“杂亚烯基”是指具有两个单价基团中心的如上定义的杂烯基，其通过自母体杂烯基基团的相同或两个不同原子除去两个氢原子而得到。

“杂芳基”是指在环中具有至少一个除碳之外的原子的单一芳族环，其中该原子选自氧，氮和硫；该术语还包括具有至少一个这样的芳族环的多稠合环系。例如，杂芳基包括在各个环中具有多达6个原子的单环、双环或三环，其中至少一个环是芳族的并且在环中含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子。当化合价要求所允许时，多稠合环系的环可以通过稠合、螺和桥连键彼此连接。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、咪唑基、吡喃基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基基、异吲哚基、苯并三唑基、嘌呤基、硫杂茚基和吡嗪基。杂芳基的连接可以通过芳族环发生，或者，如果杂芳基是双环或三环的，并且其中一个环不是芳族的或不含杂原子，则通过非芳族环或不含杂原子的环发生连接。“杂芳基”也应理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。

“杂亚芳基”是指具有两个单价基团中心的如上定义的杂芳基，其通过自母体杂芳基基团的相同或两个不同的碳原子除去两个氢原子或者自一个碳原子除去氢并且自一个氮原子除去氢原子而得到。杂亚芳基团的非限制性实例是：

“杂环基”是指具有2至14个环碳原子，并且除了环碳原子外还有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环基团。双环或三环杂环基基团可具有稠合、桥连或螺环连接。在各种实施方式中，杂环基团通过碳或通过杂原子与另一部分连接。杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、噁唑啉基、异噁唑啉基、氧杂环丁基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢异喹啉基、1,4-二噁烷基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢噻唑基、二氢杂氮环丁烷基、亚甲基二氧苯甲酰基、苯并二氢吡喃基、二氢吡喃并喹喔啉基、四氢喹喔啉基、四氢喹啉基、二氢吡喃并喹啉基和四氢噻吩基，以及其N-氧化物。螺双环杂环基基团是指其中双环杂环基基团的两个环共有一个共同原子的双环杂环基基团。稠合双环杂环基基团是指其中双环杂环基基团的两个环共有两个共同原子的双环杂环基基团。桥连双环杂环基基团是指其中双环杂环基基团的两个环共有三个或更多个(例如3、4、5或6个)共同原子的双环杂环基基团。

“亚杂环基”是指具有两个单价基团中心的如本文所定义的杂环基，其通过自母体杂环的相同或两个不同碳原子、通过碳和杂原子或通过两个杂原子除去两个氢原子而得到。

术语“任选取代的”是指其中所有取代基是氢或其中该部分的一个或多个氢被非氢取代基取代的部分；也就是说，任选取代的部分是取代的或未取代的。

IV.药物组合物

在某些实施方式中，在药物组合物中施用化合物。本公开的化合物可以用常规载体和赋形剂(其将根据通常的实践选择)配制。片剂将含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。水性制剂以无菌形式制备，并且当用于通过非口服施用递送时，通常是等渗的。所有制剂将任选地含有赋形剂，例如“Handbook of Pharmaceutical Excipients”(1986)中所述的赋形剂。赋形剂包括抗坏血酸和其它抗氧化剂，螯合剂如EDTA，碳水化合物如葡聚糖，羟基烷基纤维素，羟基烷基甲基纤维素，硬脂酸等。制剂的pH范围为约3至约11，但通常为约7至10。在一些实施方式中，制剂的pH范围为约2至约5，但通常为约3至4。

虽然活性成分可以单独施用，但优选将它们作为药物组合物呈现。本公开的兽医和人用制剂包含至少一种如上所定义的活性成分，以及一种或多种其可接受的载体和任选的其它治疗成分，特别是如本文论述的那些另外的治疗成分。在与制剂的其他成分相容并且对其接受者生理上无害的意义上，载体必须是“可接受的”。

制剂包括适用于前述施用途径的制剂。制剂可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。技术和制剂通常在Remington's PharmaceuticalSciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA)中找到。这样的方法包括使活性成分与由一种或多种辅助成分构成的载体结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀地和紧密地结合在一起，然后根据需要使产品成形，来制备制剂。

适用于口服施用的本公开的制剂可以作为以下形式存在：各自含有预定量活性成分的离散单元，如胶囊剂、扁囊剂或片剂；粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分也可以以大丸剂、药糖剂或糊剂形式施用。

片剂通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制而制成。压制片剂可以通过以下来制备：在合适的机器中压制自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分，其任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物来制备。片剂可任选地包衣或刻痕，并任选地配制，以便自其提供活性成分的缓释或控释。

对于眼睛或其他外部组织例如嘴巴和皮肤的感染，制剂优选作为以例如0.075至20％w/w(包括活性成分，其在0.1％和20％之间的范围内，增量为0.1％w/w，例如0.6％w/w，0.7％w/w等)，优选0.2至15％w/w，最优选0.5至10％w/w的量含有活性成分的局部软膏或乳膏施用。当配制成软膏时，活性成分可与石蜡或水混溶性软膏基质一起使用。或者，可以将活性成分与水包油乳膏基质配制成乳膏。

如果需要，乳膏基质的水相可包括，例如，至少30％w/w的多元醇，即具有两个多更多个羟基的醇，例如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部制剂可以理想地包括增强活性成分吸收或渗透通过皮肤或其他受影响区域的化合物。这样的皮肤渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关的类似物。

本公开的乳剂的油相可以以已知方式由已知成分构成。虽然该相可仅包含乳化剂(也称为乳化剂)，但它理想地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或者与脂肪和油两者的混合物。优选地，亲水性乳化剂与用作稳定剂的亲脂性乳化剂一同包含。还优选包括油和脂肪。含有或不含稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化蜡，并且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，其形成乳膏制剂的油性分散相。

适用于本公开制剂的乳化剂和乳液稳定剂包括 鲸蜡硬脂醇、苯甲醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。适用于本公开制剂的其他乳化剂和乳液稳定剂包括

用于制剂的合适油或脂肪的选择基于实现期望的化妆品性质。乳膏应优选为不油腻、无污染和可洗涤的产品，具有合适的稠度以避免从管或其他容器中泄漏。可以使用直链或支链的单-或二元烷基酯，例如二异己二酸酯，硬脂酸异十六烷基酯，椰子脂肪酸的丙二醇二酯，肉豆蔻酸异丙酯，油酸癸酯，棕榈酸异丙酯，硬脂酸丁酯，棕榈酸2-乙基己酯或称为Crodamol CAP的支链酯的混合物，后三种是优选的酯。这些可以取决于所需的性质单独使用或组合使用。或者，使用高熔点脂质，例如白色软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。

根据本公开的药物组合物包含根据本公开的组合以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选的其它治疗剂。含有活性成分的药物组合物可以是适用于预期施用方法的任何形式。当用于口服使用时，例如，可以制备片剂、锭剂、糖锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊，糖浆剂或酏剂。用于口服使用的组合物可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备，并且这样的组合物可以含有一种或多种试剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以提供可口的制剂。含有与适合制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或者可以通过包括微囊化的已知技术包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸附，从而在更长的时期内提供持续作用。例如，可以使用延时材料，例如单独的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或与蜡一起。

用于口服使用的制剂也可以呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如磷酸钙或高岭土混合，或呈现为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。

本公开的水性悬浮液含有活性物质与适用于制备水性悬浮液的赋形剂的混合物。这些赋形剂包括悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶，以及分散或润湿剂，例如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)，亚烷基氧化物与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七亚乙氧基十六醇)，环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。悬浮剂的其他非限制性实例包括环糊精和Captisol(＝磺基丁基醚β-环糊精；SEB-β-CD)。

油悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或矿物油例如液体石蜡中来配制。口服悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂(例如上述的甜味剂)和调味剂，以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂如抗坏血酸来保存。

适用于通过加入水制备水性悬浮液的本公开的可分散粉末和颗粒提供活性成分与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂由如上公开的那些示例。还可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂，调味剂和着色剂。

本公开的药物组合物还可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，矿物油例如液体石蜡，或这些的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶和黄蓍胶，天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，酯或衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可含有甜味剂和调味剂。糖浆剂和酏剂可以用甜味剂，例如甘油、山梨糖醇或蔗糖配制。这样制剂还可含有缓和剂、防腐剂、调味剂或着色剂。

本公开的药物组合物可以是无菌可注射制剂的形式，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。该悬浮液可以根据已知技术使用上面提到的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液，或制备成冻干粉末。可以使用的可接受的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌固定油通常可用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸同样可用于制备注射剂。可以使用的可接受的载体和溶剂包括水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液和高渗氯化钠溶液。

可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定的施用方式而变化。例如，用于口服施用至人的时间释放制剂可含有约1至1000mg的与适当且方便量的载体物质混合的活性物质，所述载体物质可自总组合物的约5至约95％(重量：重量)变化。可以制备药物组合物以提供易于测量的施用量。例如，用于静脉内输注的水溶液可以含有每毫升溶液约3至500μg的活性成分，以便能够以约30mL/小时的速率输注合适的体积。

适用于局部施用于眼睛的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体中，尤其是活性成分的水性溶剂中。活性成分优选以0.5至20％，有利地0.5至10％，特别是约1.5％w/w的浓度存在于这样的制剂中。

适用于在口中局部施用的制剂包括：在通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶的调味基质中包含活性成分的糖锭剂；在惰性基质例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成分的软锭剂；和在合适的液体载体中包含活性成分的漱口水。

用于直肠施用的制剂可以作为栓剂存在，其具有包括例如可可脂或水杨酸盐的合适基质。

适用于肺内或鼻腔施用的制剂具有例如0.1至500微米范围内，例如0.5、1、30、35等的粒度，其通过经鼻腔快速吸入或通过经口腔吸入施用，以便达到肺泡囊。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。适用于气溶胶或干粉施用的制剂可以根据常规方法制备，并且可以与其他治疗剂，例如如下所述的迄今为止用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染的化合物一起递送。

适于阴道施用的制剂可以作为阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂提供，其除活性成分外还含有本领域已知的适当载体。

适用于肠胃外施用的制剂包括：水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，所述溶质使制剂与预期接受者的血液等渗；和水性和非水性无菌悬浮液，其可包括悬浮剂和增稠剂。

制剂呈现在单位剂量或多剂量容器例如密封的安瓿和小瓶中，并且可以以在即用前仅需要添加无菌液体载体例如注射用水的冷冻干燥(冻干)状态储存。临时注射溶液和悬浮液由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量制剂是含有活性成分的如上文所述的每日剂量或单位每日亚剂量或其适当比例的那些。

应当理解，除了上面特别提到的成分之外，本公开的制剂可以包括本领域常规的关于所讨论的制剂类型的其他试剂，例如适用于口服施用的那些可以包括调味剂。

本公开还提供兽医用组合物，其包含至少一种如上定义的活性成分连同其兽医载体。

兽医载体是可用于组合物施用目的的材料，并且可以是固体、液体或气体物质，其在兽医领域中是惰性的或可接受的并且与活性成分相容。这些兽医用组合物可以口服、胃肠外或通过任何其他所需途径施用。

本公开的化合物用于提供含有一种或多种本公开化合物作为活性成分的控释药物组合物(“控释制剂”)，其中活性成分的释放受到控制和调节以允许以较低频率施用或改善给定活性成分的药代动力学或毒性特征。

抑制剂可以作为共制剂施用。共配制的方法是本领域已知的。例如，雷迪帕韦和索非布韦的共制剂在WO 2014/12098中有详细描述。在一个实施方式中，该药物组合物包含：

a)有效量的雷迪帕韦，其中雷迪帕韦基本上是无定形的；和

b)有效量的索非布韦，其中索非布韦基本上是结晶的，并且此外其中组合物表现出意想不到的性质。

在一个实施方式中，雷迪帕韦配制成包含分散在由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中的雷迪帕韦的固体分散体。在一个实施方式中，聚合物是共聚维酮。在一个实施方式中，其中雷迪帕韦与共聚维酮在固体分散体中的重量比约为1：1。

在一个实施方式中，该药物组合物包含：

a)约40％w/w的索非布韦和

b)约18％w/w的包含雷迪帕韦的固体分散体。

在一个实施方式中，该药物组合物还包含：

a)约5％至约25％w/w的乳糖一水合物，

b)约5％至约25％w/w的微晶纤维素，

c)约1至约10％w/w的的交联羧甲基纤维素钠，

d)约0.5至约3％w/w的胶体二氧化硅，和

e)约0.1至约3％w/w的硬脂酸镁。

在本文所述方法中也有用的是包含本文所述药物组合物的药物剂量形式，其包含约90mg雷迪帕韦和约400mg索非布韦。在一个实施方式中，药物剂量包含配制为共聚维酮的聚合物基质内的固体分散体的雷迪帕韦。在一个实施方式中，共聚维酮的量约为90mg。在一个实施方式中，该药物剂量形式还包含：

(a)约165mg的乳糖一水合物；

(b)约180mg的微晶纤维素；

(c)约50mg的交联羧甲基纤维素钠；

(d)约10mg的胶体二氧化硅；和

(e)约15mg的硬脂酸镁。

在一个实施方式中，所述组合物、共制剂或药物剂量形式还包含另一种抗HBV剂。在一个实施方式中，所述抗HBV剂选自替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、拉米夫定、阿德福韦、替比夫定或恩替卡韦。在一个实施方式中，所述抗HBV剂是替诺福韦艾拉酚胺。在一个实施方式中，替诺福韦艾拉酚胺以25mg的量存在。在一个实施方式中，替诺福韦艾拉酚胺的存在量小于25mg，例如20mg或15mg。在一个实施方式中，药物剂量形式是包含薄膜包衣的片剂形式。

V.施用途径

本公开的一种或多种化合物(本文中称为活性成分)通过适合于待治疗病症的任何途径施用。合适的途径包括口服、直肠、鼻、肺、局部(包括口腔和舌下)、阴道和肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。在某些实施方式中，本文公开的化合物通过静脉内注射施用。将会理解，优选途径可根据例如接受者的状况而变化。本公开化合物的一个优点在于，它们是口服生物可利用的并且可以口服施用。

活性成分的有效剂量至少取决于所治疗病症的性质、毒性、化合物是否预防性使用(较低剂量)或对抗活性病毒感染、递送方法和药物组合物，并且将由临床医生使用常规剂量递增研究来确定。可以预期每天约0.0001至约100mg/kg体重；通常，每天约0.01至约10mg/kg体重；更通常地，每天约0.01至约5mg/kg体重；最通常地，每天约0.05至约0.5mg/kg体重。例如，约70kg体重的成年人的每日候选剂量范围将为1mg至1000mg，优选5mg和500mg之间，并且可以采用单剂量或多剂量的形式。

在用于治疗乙型肝炎病毒感染的本公开的方法中，本公开的化合物可以在任何时间施用于可能与患有乙型肝炎病毒感染的人接触或已经患有乙型肝炎病毒感染的人。在一些实施方式中，本公开的化合物可以预防性地施用于与患有乙型肝炎病毒感染的人接触的人。在一些实施方式中，本公开的化合物可以施用于乙型肝炎病毒感染测试呈阳性但尚未显示乙型肝炎病毒感染症状的人。在一些实施方式中，本公开的化合物可以在乙型肝炎病毒感染症状开始时施用于人。

活性成分的有效剂量至少取决于所治疗病症的性质、毒性、化合物是否预防性使用(较低剂量)或对抗活性病毒感染、递送方法和药物组合物，并且将由临床医生使用常规剂量递增研究来确定。可以预期每天约0.0001至约100mg/kg体重；通常，每天约0.01至约10mg/kg体重；更通常地，每天约0.01至约5mg/kg体重；最通常地，每天约0.05至约0.5mg/kg体重。例如，约70kg体重的成年人的每日候选剂量范围将为1mg至1000mg，优选5mg和500mg之间，并且可以采用单剂量或多剂量的形式。

用于治疗乙型肝炎病毒感染的本公开的化合物的有效剂量可取决于该剂量是否预防性地使用或用于治疗已经患有乙型肝炎病毒感染的人。此外，该剂量可取决于患有乙型肝炎病毒感染的人是否尚未表现出症状或已经表现出乙型肝炎病毒感染的症状。与接受预防性治疗的人相比，治疗乙型肝炎病毒感染测试阳性的人和显示乙型肝炎病毒感染症状的人可能需要更大的剂量。

考虑了用于施用本公开化合物的任何合适的时间段。例如，施用可以持续1天至100天，包括2，3，4，5，6，7，8，9，10，15，20，25，30，40，50，60，70，80或90天。施用也可持续1周至15周，包括2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13或14周。还考虑了更长的施用期。施用时间可取决于化合物是否预防性施用或者施用以治疗患有乙型肝炎病毒感染的人。例如，当人与患有乙型肝炎病毒感染的其他人定期接触时，预防性施用可持续一段时间，而在与患有乙型肝炎病毒感染的人最后接触后，持续适当时间段。对于已经患有乙型肝炎病毒感染的人，施用期可以是治疗患者所需的任何时间长度和乙型肝炎病毒感染阴性检测后的适当时间段，以确保乙型肝炎病毒感染不复发。

在各种方法中，雷迪帕韦或另一种NS5A抑制剂的施用量范围为约10mg/天至约200mg/天。例如，化合物的量可为约30mg/天，约45mg/天，约60mg/天，约90mg/天，约120mg/天，约135mg/天，约150mg/天或约180mg/天。在一些方法中，雷迪帕韦以约90mg/天施用。在各种方法中，NS5A抑制剂的施用量范围为约50mg/天至约800mg/天。例如，抑制剂的量可以是约100mg/天，约200mg/天或约400mg/天。

在各种方法中，索非布韦或另一种NS5B抑制剂的施用量范围为约10mg/天至约1000mg/天。例如，索非布韦的量可以是约100mg/天，约200mg/天，约300mg/天，约400mg/天，约500mg/天，约600mg/天，约700mg/天，约800mg/天。在一些方法中，索非布韦以约400mg/天施用。

在各种方法中，抗HBV剂的施用量范围为约10mg/天至约1000mg/天。例如，替诺福韦艾拉酚胺的量可为约5mg/天，约10mg/天，约15mg/天，约20mg/天，约25mg/天。

VI.组合疗法

在某些实施方式中，提供了用于治疗或预防患有感染或具有感染风险的人中的HBV感染的方法，其包括向所述人施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，其与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)另外的治疗剂组合。在一个实施方式中，提供了一种用于治疗患有感染或具有感染风险的人中的HBV感染的方法，其包括向所述人施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，其与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)另外的治疗剂组合。

在某些实施方式中，本公开提供了用于治疗HBV感染的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，其与治疗有效量的一种或多种更多(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)适用于治疗HBV感染的另外的治疗剂组合。

在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂组合。在某些实施方式中，将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种另外的治疗剂组合。在其他实施方式中，将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与三种另外的治疗剂组合。在另外的实施方式中，将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与四种另外的治疗剂组合。所述一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂可以是选自相同类别的治疗剂的不同治疗剂，和/或它们可以选自不同类别的治疗剂。

HBV组合疗法的施用

在某些实施方式中，当本文公开的化合物与如上所述的一种或多种另外的治疗剂组合时，组合物的组分作为同时或顺序方案施用。当顺序施用时，该组合可以以两次或多次施用的方式施用。

本文公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂的共施用通常是指同时或顺序施用本文公开的化合物和一种或多种另外的治疗剂，使得治疗有效量的各药剂存在于患者体内。

共施用包括在施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂之前或之后施用单位剂量的本文公开的化合物。本文公开的化合物可以在施用一种或多种另外的治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用。例如，在一些实施方式中，首先施用单位剂量的本文公开的化合物，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。或者，在其他实施方式中，首先施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本文公开的化合物。在一些实施方式中，首先施用单位剂量的本文公开的化合物，然后在数小时时段(例如1-12小时)后施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。在其他实施方式中，首先施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂，然后在数小时时段(例如1-12小时)后施用单位剂量的本文公开的化合物。

在某些实施方式中，本文公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂在单一剂量形式中组合，用于同时施用至患者，例如作为口服施用的固体剂量形式。

在某些实施方式中，式(I)化合物被配制成片剂，其可任选地含有一种或多种可用于治疗HBV的其他化合物。在某些实施方式中，片剂可含有另一种用于治疗HBV的活性成分。

在某些实施方式中，这样的片剂适用于每日一次给药。

HBV组合疗法

在以上实施方式中，另外的治疗剂可以是抗HBV剂。例如，另外的治疗剂可以选自HBV组合药物，用于治疗HBV的其他药物，3-双加氧酶(IDO)抑制剂，靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸，载脂蛋白A1调节剂，精氨酸酶抑制剂，B-和T-淋巴细胞减毒剂抑制剂，Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，CCR2趋化因子拮抗剂，CD137抑制剂，CD160抑制剂，CD305抑制剂，CD4激动剂和调节剂，靶向HBcAg的化合物，靶向乙型肝炎核心抗原(HBcAg)的化合物，共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂，亲环蛋白抑制剂，细胞因子，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂，DNA聚合酶抑制剂，核酸内切酶调节剂，表观遗传修饰剂，法尼醇X受体激动剂，基因修饰剂或编辑物，HBsAg抑制剂，HBsAg分泌或组装抑制剂，HBV抗体，HBV DNA聚合酶抑制剂，HBV复制抑制剂，HBV RNA酶抑制剂，HBV疫苗，HBV病毒进入抑制剂，HBx抑制剂，乙型肝炎大包膜蛋白调节剂，乙型肝炎大包膜蛋白刺激剂，乙型肝炎结构蛋白调节剂，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或组装抑制剂，乙型肝炎病毒E抗原抑制剂，乙型肝炎病毒复制抑制剂，肝炎病毒结构蛋白抑制剂，HIV-1逆转录酶抑制剂，透明质酸酶抑制剂，IAP抑制剂，IL-2激动剂，IL-7激动剂，免疫球蛋白激动剂，免疫球蛋白G调节剂，免疫调节剂，吲哚胺-2，核糖核苷酸还原酶抑制剂，干扰素激动剂，干扰素α1配体，干扰素α2配体，干扰素α5配体调节剂，干扰素α配体，干扰素α配体调节剂，干扰素α受体配体，干扰素β配体，干扰素配体，干扰素受体调节剂，白介素-2配体，ipi4抑制剂，赖氨酸脱甲酶抑制剂，组蛋白脱甲酶抑制剂，KDM5抑制剂，KDM1抑制剂，杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂，淋巴细胞活化基因3抑制剂，淋巴毒素β受体激活剂，微RNA(miRNA)基因治疗剂，Axl调节剂，B7-H3的调节剂，B7-H4的调节剂，CD160的调节剂，CD161的调节剂，CD27的调节剂，CD47的调节剂，CD70的调节剂，GITR的调节剂，HEVEM的调节剂，ICOS的调节剂，Mer的调节剂，NKG2A调节剂，NKG2D调节剂，OX40调节剂，SIRPα调节剂，TIGIT调节剂，Tim-4调节剂，Tyro调节剂，Na+-牛磺酸盐协同转运多肽(NTCP)抑制剂，天然杀伤细胞受体2B4抑制剂，NOD2基因刺激剂，核蛋白抑制剂，核蛋白调节剂，PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂，PEG-干扰素λ，肽基脯氨酰异构酶抑制剂，磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂，重组清道夫受体A(SRA)蛋白，重组胸腺素α-1，维甲酸诱导基因1刺激物，逆转录酶抑制剂，核糖核酸酶抑制剂，RNA DNA聚合酶抑制剂，短干扰RNA(siRNA)，短合成发夹RNA(sshRNA))，SLC10A1基因抑制剂，SMAC模拟物，Src酪氨酸激酶抑制剂，干扰素基因刺激物(STING)激动剂，NOD1刺激物，T细胞表面糖蛋白CD28抑制剂，T细胞表面糖蛋白CD8调节剂，胸腺素激动剂，胸腺素α1配体，Tim-3抑制剂，TLR-3激动剂，TLR-7激动剂，TLR-9激动剂，TLR9基因刺激剂，toll样受体(TLR)调节剂，病毒核糖核苷酸还原酶抑制剂，锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)及其组合。

在某些实施方式中，式(I)化合物被配制成片剂，其可任选地含有一种或多种用于治疗HBV的其他化合物。在某些实施方式中，片剂可含有另一种用于治疗HBV的活性成分，例如3-双加氧酶(IDO)抑制剂，载脂蛋白A1调节剂，精氨酸酶抑制剂，B-和T-淋巴细胞减毒剂抑制剂，布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，CCR2趋化因子拮抗剂，CD137抑制剂，CD160抑制剂，CD305抑制剂，CD4激动剂和调节剂，靶向HBcAg的化合物，靶向乙型肝炎核心抗原(HBcAg)的化合物，核心蛋白质变构调节剂，共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂，亲环蛋白抑制剂，细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂，DNA聚合酶抑制剂，核酸内切酶调节剂，表观遗传修饰剂，法尼醇X受体激动剂，HBsAg抑制剂，HBsAg分泌或组装抑制剂，HBV DNA聚合酶抑制剂，HBV复制抑制剂，HBV RNA酶抑制剂，HBV病毒进入抑制剂，HBx抑制剂，乙型肝炎大包膜蛋白调节剂，肝炎B大包膜蛋白刺激剂，乙型肝炎结构蛋白调节剂，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或组装抑制剂，乙型肝炎病毒E抗原抑制剂，乙型肝炎病毒复制抑制剂，肝炎病毒结构蛋白抑制剂，HIV-1逆转录酶抑制剂，透明质酸酶抑制剂，IAP抑制剂，IL-2激动剂，IL-7激动剂，免疫调节剂，吲哚胺-2抑制剂，核糖核苷酸还原酶抑制剂，白细胞介素-2配体，ipi4抑制剂，赖氨酸脱羧酶抑制剂，组蛋白去甲基抑制剂，KDM1抑制剂，KDM5抑制剂，杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂，淋巴细胞活化基因3抑制剂，淋巴毒素β受体激活剂，Axl调节剂，B7-H3调节剂，B7-H4调节剂，CD161调节剂，CD161调节剂，CD27调节剂，CD47调节剂，CD70调节剂，GITR调节剂，HEVEM调节剂，ICOS调节剂，Mer调节剂，NKG2A调节剂，NKG2D调节剂，OX40调节剂，SIRPα调节剂，TIGIT调节剂，Tim-4调节剂，Tyro调节剂，Na+-牛磺酸盐协同转运多肽(NTCP)抑制剂，天然杀伤细胞受体2B4抑制剂，NOD2基因刺激物，核蛋白抑制剂，核蛋白调节剂，PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂，肽基脯氨酸异构酶抑制剂，磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂，维甲酸诱导基因1刺激剂，逆转录酶抑制剂，核糖核酸酶抑制剂，RNA DNA聚合酶抑制剂，SLC10A1基因抑制剂，SMAC模拟物，Src酪氨酸激酶抑制剂，干扰素基因刺激因子(STING)激动剂，NOD1刺激物，T细胞表面糖蛋白CD28抑制剂，T细胞表面糖蛋白CD8调节剂，胸腺素激动剂，胸腺素α1配体，Tim-3抑制剂，TLR-3激动剂，TLR-7激动剂，TLR-9激动剂，TLR9基因刺激物，toll样受体(TLR)调节剂，病毒核糖核苷酸还原酶抑制剂及其组合。

HBV组合药物

用于治疗HBV的组合药物的实例包括(替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨)；ABX-203，拉米夫定和PEG-IFN-α；ABX-203阿德福韦和PEG-IFNα；和INO-1800(INO-9112和RG7944)。

其它HBV药物

用于治疗HBV的其他药物的实例包括α-羟基托酚酮，氨多索韦，β-羟基胞嘧啶核苷，CCC-0975，依鲁替尼，依泽替米贝，环孢菌素A，龙胆苦苷(龙胆苦苷)，JNJ-56136379，硝唑尼特，birinapant，NOV-205(molixan，BAM-205)，oligotide，mivotilate，feron，GST-HG-131，左旋咪唑，Ka Shu Ning，alloferon，WS-007，Y-101(Ti Fen Tai)，rSIFN-co，PEG-IIFNm，KW-3，BP-Inter-014，齐墩果酸，HepB-nRNA，cTP-5(rTP-5)，HSK-II-2，HEISCO-106-1，HEISCO-106，Hepbarna，IBPB-006IA，Hepuyinfen，DasKloster 0014-01，ISA-204，Jiangantai(Ganxikang)，MIV-210，OB-AI-004，PF-06，胡黄甙，DasKloster-0039，hepulantai，IMB-2613，TCM-800B，还原型谷胱甘肽，RO-6864018，RG-7834，UB-551和ZH-2N以及US 2015/0210210682(罗氏)，US 2016/0122344(罗氏)，WO2015173164和WO2016023877中公开的化合物。

HBV疫苗

HBV疫苗包括预防性和治疗性疫苗。HBV预防性疫苗的实例包括Vaxelis，Hexaxim，Heplisav，Mosquirix，DTwP-HBV疫苗，Bio-Hep-B，D/T/P/HBV/M(LBVP-0101；LBVW-0101)，DTwP-Hepb-Hib-IPV疫苗，Heberpenta L，DTwP-HepB-Hib，V-419，CVI-HBV-001，Tetrabhay，乙型肝炎预防性疫苗(Advax Super D)，Hepatrol-07，GSK-223192A，重组乙型肝炎疫苗(肌肉注射，康泰生物制品)，重组乙型肝炎疫苗(Hansenual多态酵母，肌肉注射，华兰生物工程)，重组乙型肝炎表面抗原疫苗，Bimmugen，Euforavac，Eutravac，anrix-DTaP-IPV-Hep B，HBAI-20，Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib，Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib，Comvac 4，Twinrix，Euvax-B，Tritanrix HB，Infanrix Hep B，Comvax，DTP-Hib-HBV疫苗，DTP-HBV疫苗，Yi Tai，Heberbiovac HB，Trivac HB，GerVax，DTwP-Hep B-Hib疫苗，Bilive，Hepavax-Gene，SUPERVAX，Comvac5，Shanvac-B，Hebsulin，Recombivax HB，Revac B mcf，Revac B+，Fendrix，DTwP-HepB-Hib，DNA-001，Shan6，rhHBsAG疫苗和DTaP-rHB-Hib疫苗。

HBV治疗性疫苗的实例包括HBsAG-HBIG复合物，ARB-1598，Bio-Hep-B，NASVAC，abi-HB(静脉内)，ABX-203，Tetrabhay，GX-110E，GS-4774，肽疫苗(epsilonPA-44))，Hepatrol-07，NASVAC(NASTERAP)，IMP-321，BEVAC，Revac B mcf，Revac B+，MGN-1333，KW-2，CVI-HBV-002，AltraHepB，VGX-6200，FP-02，FP-02.2，TG-1050，NU-500，HBVax，im/TriGrid/抗原疫苗，Mega-CD40L佐剂疫苗，HepB-v，RG7944(INO-1800)，基于重组VLP的治疗性疫苗(HBV感染，VLP Biotech)，AdTG-17909，AdTG-17910AdTG-18202，ChronVac-B，TG-1050和Lm HBV。

HBV DNA聚合酶抑制剂

HBV DNA聚合酶抑制剂的实例包括阿德福韦恩曲他滨替诺福韦地索普西富马酸盐替诺福韦艾拉酚胺，替诺福韦，替诺福韦地索普西，替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐，替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐，替诺福韦酯(tenofovir dipivoxil)，替诺福韦酯富马酸盐，替诺福韦十八烷氧基乙基酯，CMX-157，贝西福韦，恩替卡韦恩替卡韦马来酸盐，替比夫定普拉福韦，克拉夫定，利巴韦林，拉米夫定磷酰胺，泛昔洛韦，fusolin，美他卡韦，SNC-019754，FMCA，AGX-1009，AR-II-04-26，HIP-1302，替诺福韦地索普西天冬氨酸盐，替诺福韦地索普西乳清酸盐和HS-10234。

免疫调节剂

免疫调节剂的实例包括林塔托利(rintatolimod)，盐酸咪唑，ingaron，dermaVir，plaquenil(羟基氯喹)，proleukin，羟基脲，麦考酚酸(MPA)及其酯衍生物麦考酚酸莫酯(MMF)，WF-10，利巴韦林，IL-12，INO-9112，聚合物聚乙烯亚胺(PEI)，Gepon，VGV-1，MOR-22，BMS-936559，RO-7011785，RO-6871765和IR-103。

Toll-样受体(TLR)调节剂

TLR调节剂包括TLR1，TLR2，TLR3，TLR4，TLR5，TLR6，TLR7，TLR8，TLR9，TLR10，TLR11，TLR12和TLR13的调节剂。TLR3调节剂的实例包括林塔托利，聚-ICLC，Apoxxim，IPH-33，MCT-465，MCT-475和ND-1.1。

TLR7调节剂的实例包括GS-9620，GSK-2245035，咪喹莫特，瑞喹莫德，DSR-6434，DSP-3025，IMO-4200，MCT-465，MEDI-9197，3M-051，SB-9922,3M-052，Limtop，TMX-30X，TMX-202，RG-7863，RG-7795以及US20100143301(吉利德科学)、US20110098248(吉利德科学)和US20090047249(吉利德科学)中公开的化合物。

TLR8调节剂的实例包括motolimod，瑞喹莫德，3M-051，3M-052，MCT-465，IMO-4200，VTX-763，VTX-1463以及US20140045849(杨森)，US20140073642(杨森)，WO2014/056953(杨森)，WO2014/076221(杨森)，WO2014/128189(杨森)，US20140350031(杨森)，WO2014/023813(杨森)，US20080234251(Array Biopharma)，US20080306050(ArrayBiopharma)，US20100029585(Ventirx Pharma)，US20110092485(Ventirx Pharma)，US20110118235(Ventirx Pharma)，US20120082658(Ventirx Pharma)，US20120219615(Ventirx Pharma)，US20140066432(Ventirx Pharma)，US20140088085(Ventirx Pharma)，US20140275167(Novira Therapeutics)和US20130251673(Novira Therapeutics)中公开的化合物。

TLR9调节剂的实例包括BB-001，BB-006，CYT-003，IMO-2055，IMO-2125，IMO-3100，IMO-8400，IR-103，IMO-9200，agatolimod，DIMS-9054，DV-1079，DV-1179，AZD-1419，左奥利莫德(MGN-1703)，利尼莫德和CYT-003-QbG10。

干扰素α受体配体

干扰素α受体配体的实例包括干扰素α-2b聚乙二醇化干扰素α-2aPEG化干扰素α-1b，干扰素α1bVeldona，Infradure，罗扰素-A，YPEG–干扰素α-2a(YPEG-rhIFNα-2a)，P-1101，Algeron，Alfarona，Ingaron(干扰素γ)，rSIFN-co(重组超级复合干扰素)，Ypeg干扰素α-2b(YPEG-rhIFNα-2b)，MOR-22，peg干扰素α-2bBioferon，Novaferon，Inmutag(Inferon)，干扰素α-1干扰素β-1aShaferon，干扰素α-2b(Axxo)，Alfaferone，干扰素α-2b(BioGeneric Pharma)，干扰素-α2(CJ)，Laferonum，VIPEG，BLAUFERON-A，BLAUFERON-B，Intermax Alpha，Realdiron，Lanstion，Pegaferon，PDferon-B PDferon-B，干扰素α-2b(IFN，LaboratoriosBioprofarma)，α干扰素a 2b，Kalferon，Pegnano，Feronsure，PegiHep，干扰素α2b(Zydus-Cadila)干扰素α2a，Optipeg A，Realfa 2B，Reliferon，干扰素α-2b(Amega)，干扰素α-2b(Virchow)，ropeg干扰素α-2b，rHSA-IFNα-2a(重组人血清白蛋白干扰素α2a融合蛋白)，rHSA-IFNα2b，重组人干扰素α-(1b，2a，2b)，peg干扰素α-2b(Amega)，peg干扰素α-2a，Reaferon-EC，Proquiferon，Uniferon，Urifron，干扰素α-2b(长春生物制品研究所)，安达芬，Shanferon，Layfferon，Shang Sheng Lei Tai，INTEFEN，SINOGEN，Fukangtai，Pegstat，rHSA-IFNα-2b和Interapo(Interapa)。

透明质酸酶抑制剂

透明质酸酶抑制剂的实例包括astodrimer。

乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂

HBsAg抑制剂的实例包括HBF-0259，PBHBV-001，PBHBV-2-15，PBHBV-2-1，REP-9AC，REP-9C，REP-9，REP-2139，REP-2139-Ca，REP-2165，REP-2055，REP-2163，REP-2165，REP-2053，REP-2031和REP-006和REP-9AC′。

HBsAg分泌抑制剂的实例包括BM601。

细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂

细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂的实例包括AGEN-2041，AGEN-1884，ipilumimab，贝拉西普(belatacept)，PSI-001，PRS-010，Probody mAbs，tremelimumab和JHL-1155。

亲环蛋白抑制剂

亲环蛋白抑制剂的实例包括CPI-431-32，EDP-494，OCB-030，SCY-635，NVP-015，NVP-018，NVP-019，STG-175以及US8513184(吉利德科学)，US20140030221(吉利德科学)，US20130344030(吉利德科学)和US20130344029(吉利德科学)中公开的化合物。

HBV病毒进入抑制剂

HBV病毒进入抑制剂的实例包括Myrcludex B。

靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸

靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸的实例包括ISIS-HBVRx，IONIS-HBVRx，IONIS-GSK6-LRx，GSK-3389404。

短干扰RNA(siRNA)和ddRNAi

siRNA的实例包括TKM-HBV(TKM-HepB)，ALN-HBV，SR-008，HepB-nRNA，和ARC-520，ARC-521，ARB-1740，ARB-1467。

DNA-导向RNA干扰(ddRNAi)的实例包括BB-HB-331。

核酸内切酶调节剂

核酸内切酶调节剂的实例包括PGN-514。

核糖核苷酸还原酶抑制剂

核糖核苷酸还原酶抑制剂的实例包括Trimidox。

HBV E抗原抑制剂

HBV E抗原抑制剂的实例包括汉黄芩素。

共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂

cccDNA抑制剂的实例包括BSBI-25和CHR-101。

法尼醇X受体激动剂

法尼醇x受体激动剂的实例例如为EYP-001。

HBV抗体

靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体的实例包括GC-1102，XTL-17，XTL-19，KN-003，IV Hepabulin SN和全人单克隆抗体疗法(乙型肝炎病毒感染，Humabs BioMed)。

包括单克隆抗体和多克隆抗体的HBV抗体的实例包括Zutectra，Shang Sheng GanDi，Uman Big(Hepatitis B Hyperimmune)，Omri-Hep-B，Nabi-HB，Hepatect CP，HepaGamB，anigantibe，Niuliva，CT-P24，乙型肝炎免疫球蛋白(静脉注射，pH4，HBV感染，上海RAAS血液制品)和Fovepta(BT-088)。

全人单克隆抗体例如为HBC-34。

CCR2趋化因子拮抗剂

CCR2趋化因子拮抗剂的实例包括丙帕锗(propagermanium)。

胸腺素激动剂

胸腺素激动剂的实例包括胸腺法新，重组胸腺素α1(GeneScience)。

细胞因子

细胞因子的实例包括重组IL-7，CYT-107，白介素-2(IL-2，Immunex)，重组人白介素-2(Shenzhen Neptunus)，IL-15，IL-21，IL-24和西莫白介素。

核蛋白调节剂

核蛋白调节剂可以是HBV核或衣壳蛋白抑制剂。核蛋白调节剂的实例包括AT-130，GLS4，NVR-1221，NVR-3778，BAY 41-4109，甲磺酸莫非赛定，JNJ-379和DVR-23。衣壳组装抑制剂例如为AB-423。

衣壳抑制剂的实例包括以下中公开的化合物：US20140275167(NoviraTherapeutics)，US20130251673(Novira Therapeutics)，US20140343032(罗氏)，WO2014037480(罗氏)，US20130267517(罗氏)，WO2014131847(杨森)，WO2014033176(杨森)，WO2014033170(杨森)和WO2014033167(杨森)，WO2015/059212(杨森)，WO2015118057(杨森)，WO2015011281(杨森)，WO2014184365(杨森)，WO2014184350(杨森)，WO2014161888(杨森)，WO2013096744(Novira)，US20150225355(Novira)，US20140178337(Novira)，US20150315159(Novira)，US20150197533(Novira)，US20150274652(Novira)，US20150259324，(Novira)，US20150132258(Novira)，US9181288(Novira)，WO2014184350(杨森)，WO2013144129(罗氏)。

视黄酸可诱导基因1刺激物

视黄酸可诱导基因1的刺激物的实例包括SB-9200，SB-40，SB-44，ORI-7246，ORI-9350，ORI-7537，ORI-9020，ORI-9198和ORI-7170，RGT-100。

NOD2刺激物

NOD2的刺激物的实例包括SB-9200。

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂

PI3K抑制剂的实例包括艾代拉里斯(idelalisib)，ACP-319，AZD-8186，AZD-8835，buparlisib，CDZ-173，CLR-457，pictilisib，neratinib，rigosertib，rigosertib sodium，EN-3342，TGR-1202，alpelisib，duvelisib，IPI-549，UCB-5857，taselisib，XL-765，gedatolisib，ME-401，VS-5584，copanlisib，CAI乳清酸盐，哌立福辛，RG-7666，GSK-2636771，DS-7423，panulisib，GSK-2269557，GSK-2126458，CUDC-907，PQR-309，INCB-40093，pilaralisib，BAY-1082439，mequitinib甲磺酸盐，SAR-245409，AMG-319，RP-6530，ZSTK-474，MLN-1117，SF-1126，RV-1729，sonolisib，LY-3023414，SAR-260301，TAK-117，HMPL-689，tenalisib，voxtalisib和CLR-1401。

吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)途径抑制剂

IDO抑制剂的实例包括epacadostat(INCB24360)，resminostat(4SC-201)，吲哚莫德，F-001287，SN-35837，NLG-919，GDC-0919，GBV-1028，GBV-1012，NKTR-218和US20100015178(Incyte)中公开的化合物。

PD-1抑制剂

PD-1抑制剂的实例包括纳武单抗，派姆单抗，pidilizumab，BGB-108，SHR-1210，PDR-001，PF-06801591，IBI-308，GB-226，STI-1110和mDX-400。

PD-L1抑制剂

PD-L1抑制剂的实例包括阿特朱单抗，avelumab，AMP-224，MEDI-0680，RG-7446，GX-P2，durvalumab，KY-1003，KD-033，MSB-0010718C，TSR-042，ALN-PDL，STI-A1014，CX-072和BMS-936559。

重组胸腺素α-1

重组胸腺素α-1的实例包括NL-004和PEG化胸腺素α-1。

Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂

BTK抑制剂的实例包括ABBV-105，acalabrutinib(ACP-196)，ARQ-531，BMS-986142，达沙替尼，依鲁替尼，GDC-0853，PRN-1008，SNS-062，ONO-4059，BGB-3111，ML-319，MSC-2364447，RDX-022，X-022，AC-058，RG-7845，spebrutinib，TAS-5315，TP-0158，TP-4207，HM-71224，KBP-7536，M-2951，TAK-020，AC-0025和US20140330015(OnoPharmaceutical)，US20130079327(Ono Pharmaceutical)和US20130217880(OnoPharmaceutical)中公开的化合物。

KDM抑制剂

KDM5抑制剂的实例包括以下中公开的化合物：WO2016057924(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)，US2014/0275092(Genentech/ConstellationPharmaceuticals)，US20140371195(Epitherapeutics)和US20140371214(Epitherapeutics)，US2016/0102096(Epitherapeutics)，US2014/0194469(Quanticel)，US2014/0171432，US2014/0213591(Quanticel)，US2016/0039808(Quanticel)，WO2014151945(Quanticel)，WO2014164708(Quanticel)。

KDM1抑制剂的实例包括US9186337B2(Oryzon Genomics)中公开的化合物和GSK-2879552，RG-6016，ORY-2001。

HBV复制抑制剂

乙型肝炎病毒复制抑制剂的实例包括异噻氟定，IQP-HBV，RM-5038和Xingantie。

精氨酸酶抑制剂

精氨酸酶抑制剂的实例包括CB-1158，C-201和resminostat。

HBV组合疗法

在一个实施方式中，提供了药物组合物，其包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及组合有一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种或一种至三种或一种至四种)另外的治疗剂和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

HBV DNA聚合酶抑制剂组合疗法

在一个具体实施方式中，将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HBV DNA聚合酶抑制剂组合。在另一具体实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HBV DNA聚合酶抑制剂和至少一种选自如下的另外的治疗剂组合：免疫调节剂，TLR调节剂，干扰素α受体配体，透明质酸酶抑制剂，重组IL-7，HBsAg抑制剂，HBsAg分泌或组装抑制剂，靶向HBcAg的化合物，亲环蛋白抑制剂，HBV疫苗，HBV病毒进入抑制剂，NTCP抑制剂，靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸，siRNA，miRNA基因治疗剂，核酸内切酶调节剂，核糖核苷酸还原酶的抑制剂，乙型肝炎病毒E抗原抑制剂，重组SRA蛋白，src激酶抑制剂，HBx抑制剂，cccDNA抑制剂，sshRNA，HBV抗体，包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白质(Fab衍生物或TCR样抗体)，CCR2趋化因子拮抗剂，胸腺素激动剂，细胞因子，核蛋白调节剂(HBV核或衣壳蛋白调节剂)，视黄酸可诱导基因1的刺激物，RIG-I样受体的刺激物，NOD2刺激物，NOD1刺激物，精氨酸酶抑制剂，STING激动剂，PI3K抑制剂，淋巴毒素β受体激活剂，自然杀伤细胞受体2B4抑制剂，淋巴细胞激活基因3抑制剂，CD160抑制剂，细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂，CD137抑制剂，杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂，TIM-3抑制剂，B-和T-淋巴细胞减毒剂抑制剂，CD305抑制剂，PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂，PEG-干扰素λ，重组胸腺素α-1，BTK抑制剂，TIGIT调节剂，CD47调节剂，SIRPα调节剂，ICOS调节剂，CD27调节剂，CD70调节剂，OX40调节剂，表观遗传修饰物，NKG2D调节剂，Tim-4调节剂，B7-H4调节剂，B7-H3调节剂，NKG2A调节剂，GITR调节剂，CD160调节剂，HEVEM调节剂，CD161的调节剂，Axl的调节剂，Mer的调节剂，Tyro的调节剂，基因修饰物或编辑物如CRISPR(包括CRISPRCas9)，锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)，IAP抑制剂，SMAC模拟物，KDM5抑制剂，IDO抑制剂和乙型肝炎病毒复制抑制剂。

在另一具体实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HBV DNA聚合酶抑制剂，一种或两种选自免疫调节剂，TLR调节剂，HBsAg抑制剂，HBsAg分泌或组装抑制剂的，HBV治疗性疫苗，HBV抗体，包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体以及“抗体样”治疗性蛋白质(如 Fab衍生物或TCR样抗体)，亲环蛋白抑制剂，视黄酸可诱导基因1的刺激物，RIG-I样受体刺激物，PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂，精氨酸酶抑制剂，PI3K抑制剂，IDO抑制剂和NOD2刺激剂的另外的治疗剂，和一种或两种选自HBV病毒进入抑制剂，NTCP抑制剂，HBx抑制剂，ccc DNA抑制剂，靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体，siRNA，miRNA基因治疗剂，sshRNA，KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核或衣壳蛋白调节剂)的另外的治疗剂组合。

在另一具体实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HBV DNA聚合酶抑制剂和至少第二种选自如下的另外的治疗剂组合：免疫调节剂，TLR调节剂，HBsAg抑制剂，HBV治疗性疫苗，HBV抗体，包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白质(如 Fab衍生物或TCR样抗体)，亲环蛋白抑制剂，视黄酸可诱导基因1的刺激物，RIG-I样受体的刺激物，PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂，精氨酸酶抑制剂，PI3K抑制剂，IDO抑制剂和NOD2刺激剂。

在另一具体实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HBV DNA聚合酶抑制剂和至少第二种选自如下的另外的治疗剂组合：HBV病毒进入抑制剂，NTCP抑制剂，HBx抑制剂，cccDNA抑制剂，靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体，siRNA，miRNA基因治疗剂，sshRNA，KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核或衣壳蛋白抑制剂)。

HBV药物组合疗法

在一个具体实施方式中，将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与第一种另外的治疗剂和至少第二种另外的治疗剂组合，所述第一种另外的治疗剂选自：阿德福韦替诺福韦地索普西富马酸盐替诺福韦艾拉酚胺，替诺福韦，替诺福韦地索普西，替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐，替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐，恩替卡韦替比夫定或拉米夫定所述至少第二种另外的治疗剂选自：免疫调节剂，TLR调节剂，干扰素α受体配体，透明质酸酶抑制剂，重组IL-7，HBsAg抑制剂，HBsAg分泌或组装抑制剂，靶向HBcAg的化合物，亲环蛋白抑制剂，HBV疫苗，HBV病毒进入抑制剂，NTCP抑制剂，靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸，siRNA，miRNA基因治疗剂，核酸内切酶调节剂，核糖核酸还原酶抑制剂，乙型肝炎病毒E抗原抑制剂，重组SRA蛋白，src激酶抑制剂，HBx抑制剂，cccDNA抑制剂，sshRNA，HBV抗体，包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白质(如Fab衍生物和TCR样抗体)，CCR2趋化因子拮抗剂，胸腺素激动剂，细胞因子，核蛋白调节剂(HBV核或衣壳蛋白调节剂)，视黄酸可诱导基因1的刺激物，RIG-I样受体刺激物，NOD2刺激物，NOD1刺激物，IDO抑制剂，重组胸腺素α-1，精氨酸酶抑制剂，STING激动剂，PI3K抑制剂，淋巴毒素β受体激活剂，天然杀伤细胞受体2B4抑制剂，淋巴细胞活化基因3抑制剂，CD160抑制剂，ipi4抑制剂，CD137抑制剂，杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂，TIM-3抑制剂，B-和T-淋巴细胞减毒剂抑制剂，表观遗传修饰剂，CD305抑制剂，PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂，PEG-干扰素λ，BTK抑制剂，TIGIT调节剂，CD47调节剂，SIRPα调节剂，ICOS调节剂，CD27调节剂，CD70调节剂，OX40调节剂，NKG2D调节剂，Tim-4调节剂，B7-H4的调节剂，B7-H3的调节剂，NKG2A的调节剂，GITR的调节剂，CD160的调节剂，HEVEM的调节剂，CD161的调节剂，Axl的调节剂，Mer的调节剂，Tyro的调节剂，基因修饰剂或编辑物如CRISPR(包括CRISPR Cas9)，锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)，IAP抑制剂，SMAC模拟物，KDM5抑制剂和乙型肝炎病毒复制抑制剂。

在一个具体实施方式中，将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与第一种另外的治疗剂和至少第二种另外的治疗剂组合，所述第一种另外的治疗剂选自：阿德福韦替诺福韦地索普西富马酸盐替诺福韦艾拉酚胺，替诺福韦，替诺福韦地索普西，替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐，替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐，恩替卡韦替比夫定或拉米夫定所述至少第二种另外的治疗剂选自：聚乙二醇干扰素α-2b 干扰素α1b干扰素α-2b聚乙二醇化干扰素α-2a干扰素α-n1利巴韦林，干扰素β-1aBioferon，Ingaron，Inmutag(Inferon)，Algeron，罗扰素-A，Oligotide，Zutectra，Shaferon，干扰素α-2b(AXXO)，Alfaferone，干扰素α-2b(BioGeneric Pharma)，Feron，干扰素-α2(CJ)，BEVAC，Laferonum，VIPEG，BLAUFERON-B，BLAUFERON-A，Intermax Alpha，Realdiron，Lanstion，Pegaferon，PDferon-B，干扰素α-2b(IFN，Laboratorios Bioprofarma)，α干扰素a 2b，Kalferon，Pegnano，Feronsure，PegiHep，干扰素α2b(Zydus-Cadila)，Optipeg A，Realfa2B，Reliferon，干扰素α-2b(Amega)，干扰素α-2b(Virchow)，聚乙二醇干扰素α-2b(Amega)，Reaferon-EC，Proquiferon，Uniferon，Urifron，干扰素α-2b(长春生物制品研究所)，Anterferon，Shanferon，MOR-22，白介素-2(IL-2，Immunex)，重组人白介素-2(ShenzhenNeptunus)，Layfferon，Ka Shu Ning，Shang Sheng Lei Tai，INTEFEN，SINOGEN，Fukangtai，Alloferon和celmoleukin。

在一个具体实施方式中，将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与第一种另外的治疗剂和至少第二种另外的治疗剂组合，所述第一种另外的治疗剂选自：阿德福韦替诺福韦地索普西富马酸盐替诺福韦艾拉酚胺，替诺福韦，替诺福韦地索普西，替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐，替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐，恩替卡韦替比夫定或拉米夫定所述至少第二种另外的治疗剂选自：免疫调节剂，TLR调节剂，HBsAg抑制剂，HBsAg分泌或组装抑制剂，HBV治疗性疫苗，HBV抗体，包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白(如Fab衍生物或TCR样抗体)，亲环蛋白抑制剂，视黄酸可诱导基因1的刺激物，RIG-I样受体刺激物，精氨酸酶抑制剂，PI3K抑制剂，PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂，IDO抑制剂和NOD2刺激剂。

在一个具体实施方式中，将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与第一种另外的治疗剂和至少第二种另外的治疗剂组合，所述第一种另外的治疗剂选自：阿德福韦替诺福韦地索普西富马酸盐替诺福韦艾拉酚胺，替诺福韦，替诺福韦地索普西，替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐，替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐，恩替卡韦替比夫定或拉米夫定所述至少第二种另外的治疗剂选自：HBV病毒进入抑制剂，NTCP抑制剂，HBx抑制剂，cccDNA抑制剂，靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体，siRNA，miRNA基因治疗剂，sshRNA，KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核或衣壳蛋白调节剂)。

在一个具体实施方式中，将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与以下组合：第一种另外的治疗剂，其选自阿德福韦替诺福韦地索普西富马酸盐替诺福韦艾拉酚胺，替诺福韦，替诺福韦地索普西，替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐，替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐，恩替卡韦替比夫定或拉米夫定一种、两种或三种另外的治疗剂，其选自免疫调节剂，TLR调节剂，HBsAg抑制剂，HBsAg分泌或组装抑制剂，HBV治疗性疫苗，HBV抗体，包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白(如 Fab衍生物或TCR样抗体)，亲环蛋白抑制剂，视黄酸可诱导基因1的刺激物，RIG-I样受体刺激物，PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂，精氨酸酶抑制剂，PI3K抑制剂，IDO抑制剂和NOD2刺激物；以及一种或两种另外的治疗剂，其选自HBV病毒进入抑制剂，NTCP抑制剂，HBx抑制剂，cccDNA抑制剂，靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体，siRNA，miRNA基因治疗剂，sshRNA，KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核或衣壳蛋白调节剂)。

在一个具体实施方式中，将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与以下组合：第一种另外的治疗剂，其选自阿德福韦替诺福韦地索普西富马酸盐替诺福韦艾拉酚胺，替诺福韦，替诺福韦地索普西，替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐，替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐，恩替卡韦替比夫定或拉米夫定一种或两种另外的治疗剂，其选自免疫调节剂，TLR调节剂，HBsAg抑制剂，HBsAg分泌或组装抑制剂，HBV治疗性疫苗，HBV抗体，包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白(如 Fab衍生物或TCR样抗体)，亲环蛋白抑制剂，视黄酸可诱导基因1的刺激物，RIG-I样受体刺激物，PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂，精氨酸酶抑制剂，PI3K抑制剂，IDO抑制剂和NOD2刺激物；以及一种或两种另外的治疗剂，其选自HBV病毒进入抑制剂，NTCP抑制剂，HBx抑制剂，cccDNA抑制剂，靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体，siRNA，miRNA基因治疗剂，sshRNA，KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核或衣壳蛋白调节剂)。

在一个具体实施方式中，将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与以下组合：第一种另外的治疗剂，其选自阿德福韦替诺福韦地索普西富马酸盐替诺福韦艾拉酚胺，替诺福韦，替诺福韦地索普西，替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐，替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐，恩替卡韦替比夫定或拉米夫定和一种、两种、三种或四种另外的治疗剂，其选自免疫调节剂，TLR7调节剂，TLR8调节剂，HBsAg抑制剂，HBsAg分泌或组装抑制剂，HBV治疗性疫苗，HBV抗体，包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白(如Fab衍生物或TCR样抗体)，亲环蛋白抑制剂，视黄酸可诱导基因1的刺激物，RIG-I样受体刺激物，PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂，精氨酸酶抑制剂，PI3K抑制剂，IDO抑制剂，NOD2刺激物，HBV病毒进入抑制剂，NTCP抑制剂，HBx抑制剂，cccDNA抑制剂，siRNA，miRNA基因治疗剂，sshRNA，KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核或衣壳蛋白调节剂)。

在某些实施方式中，如本文公开的化合物(例如，任何式I的化合物)可以与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)另外的治疗剂以式I化合物的任何剂量(例如，10mg至1000mg化合物)组合。

在某些实施方式中，将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺组合。在某些实施方式中，将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-10；5-15；5-20；5-25；25-30；20-30；15-30；或10-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺组合。在某些实施方式中，将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与10mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺组合。在某些实施方式中，将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与25mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺组合。如本文公开的化合物(例如，式I的化合物)可以以任何化合物剂量(例如，50mg至500mg的化合物)与本文提供的药剂组合，如同各种剂量组合被具体且单独列出。

在某些实施方式中，将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与100-400mg替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐或替诺福韦地索普西组合。在某些实施方式中，将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与100-150；100-200，100-250；100-300；100-350；150-200；150-250；150-300；150-350；150-400；200-250；200-300；200-350；200-400；250-350；250-400；350-400或300-400mg替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐或替诺福韦地索普西组合。在某些实施方式中，将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与300mg替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐或替诺福韦地索普西组合。在某些实施方式中，将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与250mg替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐或替诺福韦地索普西组合。在某些实施方式中，将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与150mg替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐或替诺福韦地索普西组合。如本文公开的化合物(例如，NS5A或NS5B的抑制剂)可以以任何化合物剂量(例如，50mg至500mg的化合物)与本文提供的药剂组合，如同各种剂量组合被具体且单独列出。

在一个实施方式中，提供了试剂盒，其包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、或一种至三种、或一种至四种)另外的治疗剂。

VII.实施例

实施例1：抗病毒活性

本公开的另一方面涉及抑制病毒感染的方法，其包括用本公开的组合物治疗怀疑需要此种抑制的样品或受试者的步骤。

在公开的上下文中，怀疑含有病毒的样品包括天然或人造材料，例如活生物体；组织或细胞培养物；生物样品，例如生物材料样品(血液，血清，尿液，脑脊髓液，泪液，痰液，唾液，组织样品等)；实验室样品；食品，水或空气样品；生物产品样品如细胞提取物，特别是合成所需糖蛋白的重组细胞；等等。通常，怀疑样品含有诱导病毒感染的生物体，通常是病原生物如肿瘤病毒。样品可以包含在任何介质中，包括水和有机溶剂/水混合物。样品包括活生物体如人类和人造材料如细胞培养物。

如果需要，可以通过任何方法观察本公开化合物在施用组合物后的抗病毒活性，所述方法包括检测此种活性的直接和间接方法。确定此种活性的定量、定性和半定量方法全部均被考虑。通常应用上述筛选方法之一，然而，任何其他方法，例如观察活生物体的生理特性也是适用的。

可以使用已知的标准筛选方案测量本公开化合物的抗病毒活性。

实施例2:基于细胞的抗HCV活性评价

为了评价化合物抑制NS5A、NS5B或NS3的能力，可使用以下方案。

基于细胞的NS5A测定

使用基于海肾萤光素酶(RLuc)的HCV复制子报告基因测定法测定抗病毒效力(EC₅₀)。为了进行基因型1和2a JFH-1的测定，将稳定的HCV1a RLuc复制子细胞(携有编码RLuc报告基因的双顺反子基因型1a H77复制子)，稳定的HCV 1b RLuc复制子细胞(携有编码RLuc报告基因的双顺反子基因型1b Con1复制子)或稳定的HCV 2a JFH-1Rluc复制子细胞(携有编码RLuc报道基因的双顺反子基因型2a JFH-1复制子；L31存在于NS5A中)分配至384孔板中用于EC₅₀测定。为了进行基因型2a(M31存在于NS5A中)或基因型2b的测定，将分别编码RLuc-Neo报告基因和编码基因型2a J6株NS5A基因或基因型2b MD2b-1株NS5A基因(均有M31存在)的NS5A嵌合基因型2a JFH-1复制子瞬时转染(t)入Huh-Lunet细胞中或者建立为稳定复制的复制子细胞(s)。将任一细胞分配到384孔板中用于EC₅₀测定。为了进行基因型3和基因型4的测定，将分别编码Pi-RLuc报告基因和基因型3a S52菌株NS5A基因或基因型4a ED43菌株NS5A基因的NS5A嵌合基因型1b Con1复制子被瞬时转染(t)入Huh-Lunet细胞中，其随后被分配到384孔板中。将化合物以10mM的浓度溶解在DMSO中，并手动或使用自动移液器在DMSO中稀释。将3倍连续稀释的系列化合物与细胞培养基手动混合并加入到接种的细胞中或使用自动仪器直接加入细胞中。将DMSO用作阴性(溶剂；无抑制)对照，并包含>100×EC₅₀浓度下的蛋白酶抑制剂ITMN-191作为阳性对照。72小时后，将细胞裂解并且按照制造商(Promega-Madison，WI)的推荐定量海肾荧光素酶活性。进行非线性回归以计算EC₅₀值。

为了确定针对耐药性突变体的抗病毒效力(EC₅₀)，将耐药性突变通过定点突变单独引入1a Pi-Rluc或1b Pi-Rluc复制子中，所述耐药性突变包括基因型1a NS5A中的M28T、Q30R、Q30H、L31M和Y93C以及基因型1b NS5A中的Y93H。将各个耐药性突变体的复制子RNA瞬时转染到Huh-7衍生的固化51细胞中，并如上所述在这些转染的细胞上测定抗病毒效力。

基于细胞的NS5B测定

将各个化合物(自100μM连续稀释)加入Huh7(2×10³个细胞/孔)，HepG2(2×10³个细胞/孔)，B×PC3(2×10³个细胞/孔)或CEM(5×10³个细胞/孔)细胞中，并使其在37℃下孵育8天。将仅培养基对照用于确定最小吸光度值和未处理的细胞。在生长期结束时，将来自CellTiter 96Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay试剂盒(Promega)的MTS染料加入到各个孔中，并将该板孵育另外2小时。使用仅培养基对照孔作为空白，采用Victor3读板器(Perkin Elmer)读取490nm处的吸光度。通过将含有细胞和测试化合物的孔与未处理的细胞对照孔的吸光度进行比较来确定50％抑制值(CC₅₀)。

HCV NS5B反应在20μL的以下混合物中进行，所述混合物含有：不同浓度的测试化合物，1μM所有四种天然核糖核苷酸，[α-³²P]UTP，20ng/μL的基因型1b(-)IRES RNA模板，1单位/μL的SUPERase·In(Ambion，Austin，Tex.)，40ng/L的野生型或S282T NS5B基因型1b，1mM MgCl₂，0.75mM MnCl₂和2mM DTT，于50mM Hepes缓冲液(pH7.5)中。在27℃下温育30分钟后，通过加入80μL终止溶液(12.5mM EDTA，2.25M NaCl和225mM柠檬酸钠)淬灭反应。通过使用斑点印迹装置使淬灭的反应混合物通过Hybond N+膜(GE Healthcare，Piscataway，N.J.)，从而将放射性RNA产物与未反应的底物分离。RNA产物保留在膜上，而游离核苷酸被洗掉。用含有0.6M NaCl和60mM柠檬酸钠的溶液洗涤膜4次。在用水然后用乙醇冲洗膜之后，将膜暴露于磷光屏，并使用磷成像仪对产物进行可视化和定量。使用GraFit程序版本5(Erithacus Software，Horley，Surrey，UK)计算IC₅₀值。所有反应均一式两份进行，且结果报告为IC₅₀±标准误差。

基于细胞的NS3测定

在稳定的亚基因组HCV复制子细胞系和瞬时转染的HCV复制子细胞中测定抗病毒效力(EC₅₀)。术语半数最大有效浓度((EC₅₀))是指在指定的暴露时间之后诱导基线和最大值之间的一半响应的药物浓度。

如Lohmann等(Lohmann V，Korner F，Koch J等，Replication of subgenomichepatitis C virus RNAs in a hepatoma cell line，Science 1999；285:119-3)所述，在Huh-7来源的细胞中建立了基因型1a，1b，2a，3a和4a的稳定的亚基因组HCV复制子。各个稳定的细胞系含有双顺反子HCV复制子，其编码与可选择的新霉素耐药性基因融合的人源化海肾荧光素酶(hRLuc)报告基因，然后是HCVV IRES和HCV的NS3-NS5B编码区。组成型表达HCV复制子的细胞的选择是在选择抗生素、新霉素(G418)的存在下实现的。测量荧光素酶活性作为细胞内HCV复制水平的标记物。

基因型1a稳定复制子源自H77HCV菌株并且含有适应性突变P1496L和S2204I。基因型1b稳定复制子源自Con1HCV菌株并且含有适应性突变E1202G、T1280I和K1846T。基因型2a稳定复制子源自JFH-1HCV株并且不需要适应性突变。基因型3a稳定复制子源自S52HCV株并且含有适应性突变P1121L、A1198T和S2210I(相当于基因型1中的S2204I)。基因型4a稳定复制子源自ED43HCV株并且含有适应性突变Q1691R和S2204I。所有复制子细胞系在Huh-7来源的细胞中繁殖，并保持在补充有10％胎牛血清(FBS)和0.5mg/ml G418的Dulbecco改性的Eagle培养基(DMEM)中。

针对基因型1a，1b，3a和基因型1b中的NS3/4a蛋白酶抑制剂耐药性变体D168A或基因型1a中的R155K建立瞬时转染的HCV复制子。瞬时转染的复制子也是双顺反子亚基因组复制子，但不含稳定复制子中存在的新霉素选择标记物。这些复制子编码脊髓灰质炎病毒IRES，然后是hRLuc报告基因，EMCV IRES，最后是HCV的NS3-NS5B编码区。基因型1a(H77)和1b(Con1)野生型复制子源自相同的株，并含有与上述相同的适应性突变。基因型3a瞬时复制子源自如上所述的S52HCV株，但含有略微不同的适应性突变P1112L、K1615E和S2210I。具体地，稳定基因型3a复制子的蛋白酶结构域中的二级适应性突变A1198T(A166T)在NS3解旋酶中被K1615E(K583E)替代，对复制效率没有影响。去除位于蛋白酶结构域中的A166T使该变体对靶向蛋白酶结构域的抑制剂的影响最小化，并代表更接近基因型3a野生型的蛋白酶结构域。通过定点诱变将编码NS3/4蛋白酶抑制剂突变的耐药性复制子引入1b或1a野生型NS3基因。通过电穿孔将来自所有瞬时复制子的体外转录的RNA转染到幼稚的Huh-7来源的细胞系中。测量荧光素酶活性作为细胞内HCV复制水平的标记物。

为了进行EC₅₀测定，将来自各个HCV复制子的细胞分配到384孔板中。使用自动移液仪将化合物以10mM的浓度溶解在DMSO中并在DMSO中稀释。使用自动化仪器将三倍连续稀释的化合物直接添加到细胞中。将DMSO用作阴性(溶剂；无抑制)对照，并且包括蛋白酶抑制剂；NS5A抑制剂和核苷抑制剂的三种HCV抑制剂的组合以>100×EC₅₀的浓度用作阳性对照(100％抑制)。72小时后，将细胞裂解，并且按照制造商(Promega-Madison，WI)的推荐量化海肾荧光素酶活性。执行非线性回归以计算EC₅₀值。

实施例3.乙型肝炎表面抗原的减少

基于以下方案测试本文所述的抑制剂减少乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的能力。

HBV细胞系

HepG2.2.15细胞(Acs等，Proc Natl Acad Sci USA，84，(1987)，4641-4)为一种组成型HBV表达细胞系，其在DMEM+Glutamax-I培养基(Invitrogen，Carlsbad，CA，USA)中培养，所述培养基补充有10％胎牛血清(Invitrogen)和G418(Invitrogen)，最终浓度为200mg/L，并在37℃保持在5％CO₂中。

HBsAg测定

将HepG2.2.15细胞以1.5×10个细胞/孔一式两份接种到白色96孔板中。用DMSO中化合物的三倍系列稀释系列处理细胞。所有孔中的最终DMSO浓度为1％，且将DMSO用作无药物对照。

将HBsAg化学发光免疫测定(CLIA)试剂盒(Autobio Diagnostics Co.，郑州，中国，目录号：CL0310-2)用于半定量测量经分泌HBV抗原的水平。对于该检测，使用50μL孔培养上清液，并使用HBsAg化学发光免疫测定(CLIA)试剂盒(Autobio Diagnostics Co.，郑州，中国，目录号：C 1.0310-2)定量HBsAg，将50μL上清液转移至CLIA测定板并将50μL酶缀合物试剂加入各个孔中。将板密封并在室温下温和搅拌1小时。弃去上清液-酶混合物，用300μL PBS洗涤孔6次。通过将CLIA板正面朝下放在吸收性薄纸上来除去残留的液体。将25μL底物A和B加入各孔中。在孵育10分钟后使用发光计(Mithras LB 940多模式微量板读数器)测量发光性。生成剂量响应曲线，并使用E-WorkBook Suite(ID Business SolutionsLtd.，Guildford，UK)推断IC₅₀值。IC₅₀定义为与无药物对照相比，HBsAg分泌减少50％的化合物浓度(或条件培养基对数稀释度)。

实施例4.HBV DNA测定

还可以使用HBV DNA测定来评估测试化合物抑制HBV DNA复制的活性。该测定使用实时qPCR(Taq an)直接测量细胞外HBV DNA拷贝数。将HepG2.2.15细胞点板在96孔微量滴定板中。在第二天，洗涤HepG2.2.1 5细胞，并用含有各种浓度的试验化合物的完全培养基替换培养基，一式三份。将3TC用作阳性对照，而将单独的培养基添加到细胞中作为阴性对照(病毒对照，VC)。三天后，用含有适当稀释的药物的新鲜培养基替换培养基。在初始施用测试化合物六天后，收集细胞培养物上清液，用链霉蛋白酶处理，然后用于实时qPCR/TaqMan测定以确定HBV DNA拷贝数。抗病毒活性由HBV DNA水平的降低来计算(IC₅₀)。

实施例5.患者中的HBV减少

可以根据本领域已知的各种方案在人类患者中测试功效，所述方案例如Kim等,“HBsAg level and clinical course in patients with chronic hepatitis B treatedwith nucleoside analogue:five years of follow-up data,”Clin.Mol Hepatol.,2013,19(4),409-416或Lee等,“Quantitative hepatitis B surface antigen andhepatitis B e entigen titers in prediction of treatment response toentecavir,Hepatology,2011,53,1486-1493。

此外，Architect HBsAg定量试剂盒也可从Abbott Laboratories购买获得。测定方法如下所述。

方法

ARCHITECT HBsAg测定是使用化学发光微粒免疫测定(CMIA)技术的两步免疫测定，具有灵活的测定方案，称为Chemiflex而用于定量测定人血清中的HBsAg。在第一步中，将样品和抗HB包被的顺磁性微粒结合，样品中存在的HBsAg与抗HBs包被的微粒结合。洗涤后，在第二步中加入吖啶标记的抗HB缀合物。在另一个洗涤循环之后，将预触发和触发溶液添加到反应混合物中。得到的化学发光反应以相对光单位(RLU)进行测量。样本中的HBsAg量与通过ARCHITECT i系统光学检测到的RLU之间存在直接关系。

使用先前产生的ARCHITECT HBsAg校准曲线确定样品中乙型肝炎表面抗原的浓度。如果样本的浓度大于或等于0.05IU/mL，则认为该样本对HBsAg具有反应性。

样品

测试是在人血清上进行的。要求的最小体积为0.35mL。将样品运至干冰上冷冻的Covance，并在-70C下稳定90天。环境稳定性是3天且冷藏稳定性是7天。乙型肝炎表面Ag定量测试有5天TAT，并且它在日内瓦和新加坡CCLS设施处进行。

试剂

ARCHITECT HBsAg定量试剂盒测定法由爱尔兰雅培爱尔兰诊断部门制造。

校准

雅培实验室提供了两种HBsAg校准器。每当发生批次更改或更换主要系统组件时，每六个月执行两点校准。

测定内精度(Intra-Assay Precision)

制造商声明HBsAg定量的期望测定内精度为4.1-7.8％CV。CCLS的可接受限度小于或等于6.9％CV。以下显示了测试内精度，其确定自单次运行中测试的两个质量对照，然后评估变异系数(要求声明概要报告(Statement of Claims Summary Report)，2014年5月)：

测定内精度

制造商声明HBsAg定量的期望测定内精度为6.2-9.2％。CCLS的可接受限度小于或等于9.1％CV。以下显示了由质量对照材料的分析确定的测定间精度(2014年5月)：

准确性

准确性是验证过程中的一个重要参数。对于某些测定，使用标准验证的参考材料(SVRM)或可从美国病理学家学会(CAP)和其他来源如国家标准和技术研究所(NIST)和其他供应商获得的主要参考材料评估准确性。在其他情况下，使用从诸如CAP或其他PT提供商的机构获得的能力验证(proficiency testing，PT)的结果来确立准确性。该实例还可以使用由商业来源提供的经分析质量对照样本或者采用合格的参考实验室或另一实验室的分离样本研究来建立准确性声明。

可报告范围

HBsAg定量测定的可报告范围为0.05-125000.00IU/mL。分析测量范围为0.05-250.00IU/mL。将HBsAg浓度大于250.00IU/mL的样品稀释至最大稀释度1:500，将报告上限扩展至125000.00IU/mL。

特异性和灵敏性

该测定不受以下影响：黄疸(胆红素<342μmol/L或<20mg/dL)，溶血(Hgb<0.311mmol/L或<0.5g/dL)，脂血症(甘油三酯<33.87mmol/L或<3000mg/dL)和蛋白质<12g/dL。在接受生物素剂量治疗(即>5mg/天)的患者中，在最后一次生物素施用后至少8小时内不应采集样品。

结果

总体特异性和灵敏性

从6个临床部门处用ARCHITECT HBsAg测试的6429份血清和血浆样本的结果估计总体特异性和灵敏性。HBV血清转换组的结果被排除在此计算之外，因为这些组包含来自同一个体的多次出血。仅使用来自匹配的血清/血浆对的血浆样本，使得这些样本将被一次表现。

总体特异性估计为99.87％(6001/6009)，95％置信区间为99.74％至99.94％。总体灵敏性估计为99.52％(418/420)，95％置信区间为98.29％至99.94％。

HBsAg突变体检测

用ARCHITECT HBsAg测定法评估HBsAg突变体易感性。最常见的HBsAg突变体，Gly→Arg 145突变体(在HBsAg的氨基酸位145处的甘氨酸[GLY]至精氨酸[ARG]突变)，在ARCHITECT HBsAg测定中很容易检测到，灵敏度与野生型HBsAg30的检测相当。

如图1中可见，在每日一次施用雷迪帕韦(90mg)和索非布韦(400mg)的固定剂量组合后，观察到患者HBsAg的降低。基于评估雷迪帕韦/索非布韦固定剂量组合在患有慢性HCV和HBV共感染的成人中的安全性和功效的临床试验观察该数据。患者给药12周并患有慢性基因型1或2HCV和HBV。

在施用组合后获得的附加数据见图2-4。如图2中所示，在第8周，患者的HBsAg相比第4周具有更明显的降低。整个治疗期HBsAg降低的总体趋势从图3中可以显见，而平均HBVDNA量降低的可变性更大。图4中绘制了各个体患者中HBsAg的变化，并且可以看出，所有患者的HBsAg水平随着时间普遍降低。

本文以上引用的所有出版物、专利和专利文献均通过引用并入本文中，如同通过引用单独并入一样。

已经参照各种具体和优选实施方式和技术描述了本公开。然而，本领域技术人员将会理解，可以在保持在本公开的主旨和范围内的同时做出许多变化和修改。

Claims (24)

1.一种用于治疗有需要的人中的乙型肝炎病毒感染的方法，其包括施用有效量的NS5A抑制剂。

2.一种用于治疗有需要的人中的乙型肝炎病毒感染的方法，其包括施用有效量的NS5B抑制剂。

3.一种用于治疗有需要的人中的乙型肝炎病毒感染的方法，其包括施用有效量的NS3抑制剂。

4.一种用于治疗有需要的人中的乙型肝炎病毒感染的方法，其包括施用有效量的NS5A抑制剂和有效量的NS5B抑制剂和任选的NS3抑制剂。

5.权利要求1或4所述的方法，其中所述NS5A抑制剂是雷迪帕韦。

6.权利要求5所述的方法，其中向所述人施用约90毫克的雷迪帕韦。

7.权利要求2、4或5所述的方法，其中所述NS5B抑制剂是索非布韦。

8.权利要求2至6中任一项所述的方法，其中向所述人施用约400毫克的索非布韦。

9.权利要求3至8中任一项所述的方法，其中所述NS3抑制剂是伏西瑞韦。

10.权利要求3至9中任一项所述的方法，其中所述NS5A抑制剂和NS5B抑制剂以及任选的所述NS3抑制剂一起施用。

11.权利要求3至6中任一项所述的方法，其中所述NS5A抑制剂和NS5B抑制剂以及任选的所述NS3抑制剂分别施用。

12.权利要求1至11中任一项所述的方法，其还包括向所述人施用有效量的逆转录酶抑制剂。

13.权利要求12所述的方法，其中所述逆转录酶抑制剂是替诺福韦艾拉酚胺。

14.权利要求13所述的方法，其中向所述人施用约25mg替诺福韦艾拉酚胺。

15.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述人共感染有人免疫缺陷病毒(HIV)。

16.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述人未共感染有丙型肝炎病毒(HCV)。

17.一种包含NS5A抑制剂的药物组合物，其用于治疗人中的乙型肝炎病毒感染。

18.一种包含NS5A抑制剂的组合物，其用于制备用于治疗人中的乙型肝炎病毒感染的药物。

19.一种包含NS5B抑制剂的药物组合物，其用于治疗人中的乙型肝炎病毒感染。

20.一种包含NS5B抑制剂的组合物，其用于制备用于治疗人中的乙型肝炎病毒感染的药物。

21.一种包含NS3抑制剂的药物组合物，其用于治疗人中的乙型肝炎病毒感染。

22.一种包含NS3抑制剂的组合物，其用于制备用于治疗人中的乙型肝炎病毒感染的药物。

23.一种包含NS5A抑制剂和NS5B抑制剂以及任选的NS3抑制剂的药物组合物，其用于治疗人中的乙型肝炎病毒感染。

24.一种包含NS5A抑制剂和NS5B抑制剂以及任选的NS3抑制剂的组合物，其用于制备用于治疗人中的乙型肝炎病毒感染的药物。