PT2663555T - Benzoazepinas substituídas como moduladores de recetores tipo-toll - Google Patents

Description

DESCRigAO

BENZOAZEPINAS SUBSTITUIDAS COMO MODULADORES DE RECETORES

TIPO-TOLL

AMBITO DA INVENQAO

[0001] A presente invengao esta relacionada com metodos e composigdes para a modulagao da fungao imune. Mais especificamente, esta invengao esta relacionada com composigdes e metodos para modular a sinalizagao mediada por TLR7 e/ou TLR8.

ANTECEDENTES DA INVENQAO

[0002] A estimulagao do sistema imunitario, que inclui a estimulagao de uma ou ambas as imunidades inata e adaptativa, e um fendmeno complexo que pode resultar em resultados fisioldgicos protetores ou adversos para o hospedeiro. Nos dltimos anos tem havido um interesse crescente nos mecanismos subjacentes a imunidade inata, que se acredita inicie e apoie a imunidade adaptativa. Este interesse foi alimentado em parte pela recente descoberta de uma familia de proteinas de recetores de reconhecimento de padrbes conservadas conhecidas como recetores tipo-Toll (TLRs) que se acredita estarem envolvidos na imunidade inata como recetores para padrdes moleculares associados a patdgenos (PAMPs). As composigdes e metodos dteis para a modulagao da imunidade inata sao, portanto, de grande interesse, pois podem afetar as abordagens terapeuticas de condigdes que envolvem a autoimunidade, inflamagao, alergia, asma, rejeigao de enxerto, doenga do enxerto versus hospedeiro (GvHD), infegao, cancro e imunodeficiencia.

[0003] Os recetores Tipo-Toll (TLRs) sao proteinas transmembranares tipo I que permitem que organismos (incluindo mamiferos) detetem micrdbios e iniciem uma resposta imune inata (Beutler, B., Nature 2004, 430: 257-263). Contem dominios citoplasmaticos homologos e dominios extracelulares ricos em leucina e formam tipicamente homodimeros que detetam sinais extracelulares (ou internalizados) e iniciam subsequentemente uma cascata de transdugao de sinal atraves de moleculas adaptadoras tais como MyD88 (fator de diferenciagao mieloide 88). Existe uma homologia tao elevada nos dominios citoplasmaticos dos TLR que, inicialmente, foi sugerido que existem vias sinalizadoras semelhantes para todos os TLRs (Re, F., Strominger, J. L., Immunobiology 2004,209: 91-198). De facto, todos os TLRs podem ativar as cinases NF-kB e MAP; no entanto, os perfis de libertagao de citoquinas/quimiocinas derivados da ativagao TLR parece exclusivo para cada TLR. Alem disso, a via de sinalizagao que os TLR estimulam e muito semelhante ao percurso que o recetor de citocina IL-IR induz . Isto pode ser devido a homologia que estes recetores partilham, isto e, dominios TIR (homologia Toll/IL-IR). Uma vez que o dominio TIR e ativado nos TLRs e e requisitado MyD88,resulta a ativagao da familia IRAK de cinases serina/treonina que eventualmente promove a degradagao de Ik-B e a ativagao de NF-kB (Means T. K., et al., Life Sci. 2000, 68: 241-258). Embora parega que esta cascata e projetada para permitir que os estimulos extracelulares promovam eventos intracelulares, ha evidencias de que alguns TLRs migram para endossomas onde a sinalizagao tambem pode ser iniciada. Este processo pode permitir o contato intimo com micrbbios engolfados e encaixa-se com o papel que estes recetores desempenham na resposta imune inata (Underhill, D.M., et al., Nature 1999, 401: 811-815). Este processo pode tambem permitir que acidos nucleicos hospedeiros, libertados por tecidos danificados (por exemplo, em doenga inflamatdria) ou apoptose, desencadeiem uma resposta via presenga endossomal. Entre os mamiferos, existem 11 TLRs que coordenam esta resposta rapida. Uma hipdtese apresentada anos atras (Janeway, C. A., Jr., Cold Spring Harb, Syrup, Quant. Biol. 1989, 54: 1-13) de que a resposta imune inata inicia a resposta imune adaptativa atraves do padrao de ativagao de TLR causado por micrdbios foi agora substanciada. Assim, os padroes moleculares associados a patdgenos (PAMPs) presentes num diverso grupo de organismos infeciosos resulta numa resposta imune inata que envolve certas citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento seguidos por uma resposta imunitaria adaptativa precisa adaptada ao patogenio infecioso atraves da presenga de antigenios que resultam na produgao de anticorpos e geragao de celulas T citotdxicas.

[0004] 0 lipopolissacarido bacteriano Gram-negativo (LPS) tem sido ha muito apreciado como adjuvante e imunoestimulante e como uma ferramenta farmacolbgica para induzir uma reagao inflamatdria em mamiferos semelhante ao choque septico. Usando uma abordagem genetica, TLR4 foi identificado como o recetor para LPS. A descoberta de que o LPS e um agonista de TLR4 ilustra a utilidade da modulagao de TLR para vacina e terapia de doenga humana (Aderem, A., Ulevitch, R. J., Nature 2000,406: 782-787). Compreende-se agora que varios agonistas de TLR podem ativar celulas B, neutrdfilos, mastdcitos, eosindfilos, celulas endoteliais e varios tipos de epitelios, alem de regularem a proliferagao e a apoptose de certos tipos de celulas.

[0005] Ate a data, TLR7 e TLR8, que sao um pouco semelhantes, foram caracterizados como recetores RNAde cadeia simples encontrado em compartimentos endossdmicos e assim pensa-se serem importantes para a resposta imune ao desafio viral. 0 imiquimod, um farmaco tćpico anti-virallanti-cancerigeno aprovado, foi recentemente descrito como um agonista de TLR7 que tem demonstraram eficacia clinica em certos distdrbios da pele (Miller R. L., et al, Int. J. Immunopharm. , 1999, 21: 1-14). Esta pequena molecula tem sido descrita como um mimetico estrutural de ssRNA. 0 TLR8 foi descrito pela primeira vez em 2000 (Du, X., et al. , European Cytokine Network 2000 (Sept.), 11 (3): 362-371) e foi rapidamente atribuido como envolvido com a resposta imune inata a infegao viral (Miettinen, M., et al., Genes and immunity 2001 & (Uct. ) , 2 (6): 349-355).

[0006] Recentemente foi referido que certos compostos de imidazoquinolina com atividade antiviral sao ligandos de TLR7 e TLR8 (Hemmi H., et al. (2002) Nat. Immunol. 3: 196-200, Jurk M., et al. (2002) Nat. Immunol 3: 499) . As imidazoquinolinas sao potentes ativadores sinteticos de celulas imunitarias com propriedades antivirais e antitumorais. Usando macrbfagos do tipo selvagem e ratinhos deficientes em MyD88, Hemmi et al. relataram recentemente que duas imidazoquinolinas, imiquimod e resiquimod (R848), induzem o fator de necrose tumoral (TNF) e interleucina-12 (IL-12) e ativam NF-icB apenas em celulas de tipo selvagem, consistente com a ativagao atraves de um TLR (Hemmi H., et al. (2002) Nat. Immunol. 3: 196-200) . Os macrbfagos de ratinhos deficientes em TLR7 mas nao outros TLRs nao produziram citocinas detetaveis em resposta a estas imidazoquinolinas. Alem disso, as imidazoquinolinas induziram proliferagao, dependente da dose, de celulas B esplenicas e a ativagao de cascatas de sinalizagao intracelular em celulas de tipo selvagem mas nao de TLR77 -/-de ratinhos. A analise de luciferase estabeleceu que a expressao de TLR7 humano, mas naoTLR2 ou TLR4, em celulas humanas embrionarias de rim resulta na ativagao de NF-KB em resposta ao resiquimod. Os resultados de Hemmi et al. sugerem assim que estes compostos imidazoquinolina sao ligandos nao naturais de TLR7 que podem induzir sinalizagao atraves de TLR7. Recentemente foi referido que R848 e tambem um ligando para TLR8 humano (Jurk M., et al., (2002) Nat. Immunol. 3: 499) .

[0007] Os derivados de benzazepina como moduladores de TLR estao descritos nos documentos US2010216989 e US2008234251.

[0008] Tendo em conta o grande potencial terapeutico para os compostos que modulam recetores tipo-toll, e apesar do trabalho que ja foi feito, ha uma necessidade continua substancial de expandir o seu uso e beneficios terapeuticos.

SUMARIO DA INVEN£AO

[0009] As composigdes aqui descritas sao dteis para modular respostas imunes in vitro e in vivo. Tais composigdes encontrarao utilizagao numa serie de aplicagdes clinicas, tais como metodos para tratar ou prevenir condigdes que envolvem atividade imune indesejada, incluindo distdrbios inflamatćrios e autoimunes.

[0010] Especificamente, a invengao esta relacionada com um composto com a fbrmula I:

I) ou um seu sal, em que — e uma ligagao dupla ou uma ligagao simples; R2 e R3 sao selecionados independentemente entre H e alquilo em C1-C6, ou R2 e R3 estao ligados para formar um carbociclo saturado que possui um anel de 3 a 7 membros; um de R7 e Rs e

ou e o outro e hidrogenio; R4 e -NRcRd ou -OR10; Rc e Rd sao alquilo em C1-C6, em que o alquilo e opcionalmente substituido com um ou mais-OH; Rio e alquilo em C1-C12, em que o alquilo e opcionalmente substituido com um ou mais -0H; Z e C e

e uma ligagao dupla, ou Z e N e

e uma ligagao simples; Ra e Rb sao selecionados independentemente entre H, alquilo em C1-C12, alcenilo em C2-Cio, alcinilo em C2-C12 e Re, em que o alquilo em Ci-Ci2e opcionalmente substituido com um ou mais -OR10, ou Re, Re e selecionado entre -NH2, -NH(alquilo em C1-C12) , e -N(alquilo em C1-C12) 2; Ri esta ausente quando

e uma ligagao dupla, ou quando

e uma ligagao simples, Ni-Ri e um de Ra ou Rb estao ligados para formar um heterociclo de anel com 5-7 membros saturado, parcialmente insaturado ou insaturado e o outro de Ra ou Rb pode ser hidrogenio ou estar ausente conforme necessario para acomodar a insaturagao no anel; e aplica-se pelo menos um dos seguintes A-D: A) R7 nao e hidrogenio B) Rs nao e hidrogenio e pelo menos um de Ra e Rb nao e hidrogenio; C) Z e N; ou D) N1-R1 e um de Ra ou Rb estao ligados para formar um heterociclo de anel com 5-7 membros saturado, parcialmente insaturado ou insaturado.

[0011] Numa forma de realizagao, R7 do composto de fbrmula (I) e ou e

Adicionalmente, pelo menos um de Ra e Rb nao e hidrogenio no composto de fbrmula (I), ou, por exemplo, um de Ra e Rb e alquilo em C1-C6 e o outro de Ra e Rb e hidrogenio. Alem disso, o alquilo em C1-C12 de fdrmula (I) e substituido com Re-. Numa forma de realizagao diferente, tanto Ra como Rb sao alquilo em C1-C12 ou um de Ra e Rb e Re e o outro Ra e Rb e hidrogenio. Por exemplo, Rs da formula (I) nao e hidrogenio.

[0012] Numa forma de realizagao alternativa, Ni e um de Ra ou Rb da fdrmula (I) estao ligados para formar um heterociclo de anel com 5-7 membros saturado, parcialmente insaturado ou insaturado e o outro de Ra ou Rb e hidrogenio ou esta ausente conforme necessario para acomodar a insaturagao no anel, em que o anel e um anel de 5 membros, ou, por exemplo, o anel e: ou

[0013] Numa determinada forma de realizagao, pelo menos um de R2 e R3 no composto de fbrmula (I) nao e hidrogenio, ou, por exemplo, R2 e R3 estao ligados para formar um carbociclo saturado, em que o carbociclo saturado e ciclopropilo. Alternativamente, Z e N no composto de fbrmula (I).

[0014] Numa forma de realizagao alternativa, R4 da fćrmula (I) e -OR10, em que Rio e alquilo ou e etilo. Noutra forma de realizagao, R4 da fbrmula (I) e -NRcRd, em que ambos sao alquilo ou ambos sao propilo. Alem disso, em certas formas de realizagao, pelo menos um de Rc ou Rd e alquilo substituido com um -0H e pelo menos um de Rc e Rd e

e o Rc ou Rd restante e propilo.

[0015] Em algumas formas de realizagao, a invengao esta relacionada com um composto selecionado entre e

e seus sais. Alternativamente, o composto e selecionado entre

*

e e seus sais. Numa outra forma de realizagao, o composto e um de

e seus sais ou

e seus sais. Em certas formas de realizagao, o sal dos compostos da invengao e um sal farmaceuticamente aceitavel. Alem disso, o composto e um antagonista de TLR8.

[0016] Tambem e descrito um estojo (kit) para o tratamento de uma condigao mediada por TLR7 e/ou TLR8 que compreende uma primeira composigao farmaceutica que compreende os compostos da invengao descritos supra e infra; e opcionalmente instrugdes de utilizagao. Adicionalmente, o estojo (kit)inclui uma segunda composigao farmaceutica, em que a segunda composigao farmaceutica compreende um segundo composto para tratar uma condigao mediada por TLR7 e/ou TLR8. 0 estojo (kit) tambem inclui instrugdes para a administragao simultanea, sequencial ou separada das referidas primeira e segunda composigdes farmaceuticas a um paciente que necessite destas.

[0017] A invengao aqui descrita tambem se refere a uma composigao farmaceutica, que compreende um composto ou seu sal como descrito supra e infra em conjunto com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitavel. Adicionalmente, o composto da invengao e utilizado como um medicamento para tratar uma condigao mediada por TLR7 e/ou TLR8 num ser humano ou animal, em que o metodo de tratamento de uma condigao mediada por TLR7 e/ou TLR8 inclui a administragao a um paciente, com necessidade, de uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito. Alem disso, em certas formas de realizagao, o composto e utilizado no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doenga autoimune num humano ou animal. Descreve-se aqui um metodo de modulagao do sistema imunitario de um paciente que inclui a administragao a um paciente que dele necessite de uma quantidade eficaz de um composto supra e infra.

[0018] Por exemplo, um composto da invengao e um antagonista de TLR8. Um antagonista de TLR8 e caracterizado pela capacidade de inibir a ativagao de um recetor TLR8 com IC50 de 25 μΜ ou menos. Por exemplo, um antagonista de TLR8 inibe a ativagao de um recetor TLR8 com um IC50 de cerca de 25 μΜ, 15 μΜ, 10 μΜ, 7,5 μΜ, 5 μΜ, 2,5 μΜ, 1,5 μΜ, 1 μΜ, 0,5 μΜ,0,25 μΜ, 0,1 μΜ, 0,01 μΜ, ou cerca de 0,001 μΜ.

[0019] Por exemplo, um composto da invengao e um antagonista de TLR7. Um antagonista de TLR7 e caracterizado pela capacidade de inibir a ativagao de um recetor TLR7 com um IC50 de 25 μΜ ou menos. Por exemplo, um antagonista de TLR7 inibe a ativagao de um recetor TLR7 com um IC50 de cerca de 25 μΜ, 15 μΜ, 10 μΜ, 7,5 μΜ, 5 μΜ, 2,5 μΜ, 1,5 μΜ, 1 μΜ, 0,5 μΜ,0,25 μΜ, 0,1 μΜ, 0,01 μΜ, ou cerca de 0,001 μΜ.

[0020] Por exemplo, um composto da invengao e um antagonista de TLR7/8. Um antagonista de TLR7/8 caracteriza-se pela capacidade de inibir, independentemente, a ativagao de ambos os recetores TLR7 e TLR8 com um IC50 de 25 μΜ ou menos. Por exemplo, um antagonista de TLR7/8 inibe a ativagao de ambos os recetores TLR7 e TLR8, independentemente, com um IC50 de cerca de 25 μΜ, 15 μΜ, 10 μΜ, 7,5 μΜ, 5 μΜ, 2,5 μΜ, 1,5 μΜ, 1 μΜ, 0,5 μΜ, 0,25 μΜ, 0,1 μΜ, 0,01 μΜ, ou cerca de 0,001 μΜ.

[0021] Os compostos da invengao podem ser utilizados em combinagao com outros agentes terapeuticos conhecidos. Adequadamente, esta invengao tambem se refere a composigdes farmaceuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invengao ou um seu sal, em combinagao com um segundo agente terapeutico.

[0022] Esta invengao divulga ainda compostos para utilizagao em metodos de modulagao da sinalizagao de mediada por recetores TLR7 e/ou TLR8, que compreende o contacto de uma celula que expressa TLR7 e/ou TLR8 com uma quantidade eficaz de um composto da invengao, ou um seu sal. Num aspeto, o metodo inibe a sinalizagao imunoestimuladora mediada por TLR7 e/ou TLR8.

[0023] Esta invengao divulga ainda compostos para utilizagao em metodos de modulagao da imunoestimulagao mediada por recetores TLR7 e/ou TLR8num individuo, que compreende a administragao a um paciente, com ou em risco de desenvolver imunoestimulagao mediada por TLR7- e/ou TLR8-, de um composto da invengao, ou um seu sal, numa quantidade eficaz para inibir a imunoestimulagao mediadaporTLR7- e/ouTLR8- no sujeito.

[0024] Esta invengao descreve ainda compostos para utilizagao em metodos de tratamento ou prevengao de uma doenga ou condigao por modulagao de atividades celulares mediadas por TLR7 e/ou TLR8, que compreende a administragao a um animal de sangue quente, tal como um mamifero, por exemplo um ser humano, com ou em risco de desenvolver a referida doenga ou patologia, de um composto da invengao, ou um seu sal.

[0025] Esta invengao divulga ainda compostos para utilizagao em metodos de modulagao do sistema imunitario de um mamifero, que compreendem administrar a um mamifero um composto da invengao, ou um seu sal, numa quantidade eficaz para modular o referido sistema imunologico.

[0026] E ainda proporcionado um composto da invengao, ou um seu sal para utilizagao como um medicamento no tratamento de doengas ou condigoes aqui descritas num mamifero, por exemplo, um ser humano, sofrendo de tal doenga ou condigao. E tambem proporcionada a utilizagao de um composto da invengao, um seu sal, na preparagao de um medicamento para o tratamento das doengas e estados aqui descritos num mamifero, por exemplo um ser humano, que sofre de tal doenga ou condigao.

[0027] E ainda proporcionado um composto da invengao, ou um seu sal para utilizagao como um medicamento na prevengao das doengas ou estados aqui descritos num mamifero, por exemplo, um ser humano, exposto ou predisposto a doenga ou condigao, mas em que o mamifero ainda nao experimenta ou exibe sintomas de tal doenga ou condigao. Alem disso e proporcionada a utilizagao de um composto da invengao, um seu sal, na preparagao de um medicamento para o tratamento das doengas e condigdes aqui descritas num mamifero, por exemplo, um ser humano, que sofra de tal doenga ou condigao.

[0028] A doenga ou condigao e selecionada entre cancro, doenga autoimune, doenga infeciosa, doenga inflamatoria, rejeigao de enxerto e doenga do enxerto versus hospedeiro.

[0029] Tambem sao descritos estojos (kits) que compreendem um ou mais compostos da invengao, ou um seu sal. 0 estojo (kit) pode compreender ainda um segundo composto ou formulagao que compreende um segundo agente farmaceutico.

[0030] As vantagens adicionais e as novas caracteristicas desta invengao serao estabelecidas em parte na descrigao que se segue, e em parte tornar-se-ao evidentes para os peritos na tecnica apds a analise da seguinte especificagao ou podem ser aprendidas pela pratica da invengao. As vantagens da invengao podem ser realizadas e atingidas por meio de instrumentalidades, combinagdes, composigdes e metodos particularmente indicados nas reivindicagdes anexas.

BREVE DESCRigAO DOS DESENHOS

[0031] A Figura 1 e um grafico que representa a inibigao dependente da dose na produgao de IL-8 em PBMC humanas estimuladas com CL075 apds administragao de certos compostos aqui descritos. A Figura 2 sao onze graficos que descrevem a inibigao dependente da dose na produgao de IL-8 em celulas em PBMC humanas estimuladas com CL075 apds administragao de certos compostos aqui descritos.

DESCRigAO DETALHADA DA INVENQAO

[0032] Em certos aspetos, a invengao proporciona composigdes e metodos dteis para modular a sinalizagao mediada por TLR7-e/ou TLR8-. Mais especificamente, um aspeto desta invengao proporciona um composto com a fdrmula I:

(I) ou um seu sal, em que

e uma ligagao dupla ou uma ligagao simples; R2 e R3 sao selecionados independentemente entre H e alquilo em C1-C6, ou R2 e R3 estao ligados para formar um carbociclo saturado que possui um anel de 3 a 7 membros; um de R7 e Rs e ou

e o outro e hidrogenio; R4 e -NRcRd ou -OR10; Rc e Rd sao alquilo em C1-C6, em que o alquilo e opcionalmente substituido com um ou mais-OH; Rio e alquilo em C1-C12, em que o alquilo e opcionalmente substituido com um ou mais -0H; Z e C e

e uma ligagao dupla, ou Z e N e

e uma ligagao simples; Ra e Rb sao selecionados independentemente entre H, alquilo em C1-C12, alcenilo em C2-

Cio, alcinilo em C2-C12 e Re, em que o alquilo em C1-C12 e opcionalmente substituido com um ou mais -OR10, ou Re, Re e selecionado entre -NH2, -NH(alquilo em C1-C12) , e -N(alquilo em C1-C12) 2; Ri esta ausente quando

e uma ligagao dupla, ou quando

e uma ligagao simples, N1-R1 e um de Ra ou Rb estao ligados para formar um heterociclo de anel com 5-7 membros saturado, parcialmente insaturado ou insaturado e o outro de Ra ou Rb pode ser hidrogenio ou estar ausente conforme necessario para acomodar a insaturagao no anel; e aplica-se pelo menos um dos seguintes A-D: A) R7 nao e hidrogenio B) Rs nao e hidrogenio e pelo menos um de Ra e Rb nao e hidrogenio; C) Z e N; ou D) N1-R1 e um de Ra ou Rb estao ligados para formar um heterociclo de anel com 5-7 membros saturado, parcialmente insaturado ou insaturado.

[0033] Numa forma de realizagao, R7 do composto de fćrmula (I) e

ou e

Adicionalmente, pelo menos um de Ra e Rb nao e hidrogenio no composto de fdrmula (I), ou, por exemplo, um de Ra e Rb e alquilo em C1-C6 e o outro de Ra e Rb e hidrogenio. Alem disso, o alquilo em C1-C12 de fdrmula (I) e substituido com Re. Numa forma de realizagao diferente, tanto Ra como Rb sao alquilo em C1-C12 ou um de Ra e Rb e Re e o outro Ra e Rb e hidrogenio. Por exemplo, Rs da fdrmula (I) nao e hidrogenio.

[0034] Numa forma de realizagao alternativa, Ni e um de Ra ou Rb da fdrmula (I) estao ligados para formar um heterociclo de anel com 5-7 membros saturado, parcialmente insaturado ou insaturado e o outro de Ra ou Rb e hidrogenio ou esta ausente conforme necessario para acomodar a insaturagao no anel, em que o anel e um anel de 5 membros, ou, por exemplo, o anel e: ou

[0035] Numa certa forma de realizagao, pelo menos um de R2 e R3 no composto de fbrmula (I) nao e hidrogenio, ou, por exemplo, R2 e R3 estao ligados para formar um carbociclo saturado, em que o carbociclo saturado e ciclopropilo. Alternativamente, Z e N no composto de fćrmula (I).

[0036] Numa forma de realizagao alternativa, R4 da fbrmula (I) e -OR10, em que Rio e alquilo ou e etilo. Noutra forma de realizagao, R4 da fbrmula (I) e -NRcRd, em que ambos sao alquilo ou ambos sao propilo. Alem disso, em certas formas de realizagao, pelo menos um de Rc ou Rd e alquilo substituido com um -0H e pelo menos um de Rc e Rd e

e o Rc ou Rd restante e propilo.

[0037] Em algumas formas de realizagao, a invengao esta relacionada com um composto selecionado entre

e e seus sais. Alternativamente, o composto e selecionado entre * e

e seus sais. Numa outra forma de realizagao, o composto e um de e seus sais ou

e seus sais. Em certas formas de realizagao, o sal dos compostos da invengao e um sal farmaceuticamente aceitavel. Alem disso, o composto e um antagonista de TLR8.

[0038] Tambem e descrito um estojo (kit) para o tratamento de uma condigao mediada por TLR7 e/ou TLR8 que compreende uma primeira composigao farmaceutica que compreende os compostos da invengao descritos supra e infra; e opcionalmente instrugdes de utilizagao. Adicionalmente, o estojo (kit) inclui uma segunda composigao farmaceutica, em que a segunda composigao farmaceutica compreende um segundo composto para tratar uma condigao mediada por TLR7 e/ou TLR8. 0 estojo (kit) tambem inclui instrugdes para a administragao simultanea, sequencial ou separada das referidas primeira e segunda composigdes farmaceuticas a um paciente que necessite destas.

[0039] A invengao aqui descrita tambem se refere a uma composigao farmaceutica, que compreende um composto ou seu sal como descrito supra e infra em conjunto com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitavel. Adicionalmente, o composto da invengao e utilizado como um medicamento para tratar uma condigao mediada por TLR7 e/ou TLR8 num ser humano ou animal, em que o metodo de tratamento de uma condigao mediada por TLR7 e/ou TLR8 inclui a administragao a um paciente, com necessidade, de uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito. Alem disso, em certas formas de realizagao, o composto e utilizado no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doenga autoimune num humano ou animal. Descreve-se aqui um metodo de modulagao do sistema imunitario de um paciente que inclui a administragao a um paciente que dele necessite de uma quantidade eficaz de um composto supra e infra.

[0040] Um aspeto da invengao refere-se a um sal de um composto da invengao, em que o sal e uma substancia farmaceuticamente aceitavel.

[0041] Por exemplo, um composto da invengao e um antagonista de TLR8. Um antagonista de TLR8 e caracterizado pela capacidade de inibir a ativagao de um recetor TLR8 com IC50 de 25 μΜ ou menos. Por exemplo, um antagonista de TLR8 inibe a ativagao de um recetor TLR8 com um IC50 de cerca de 25 μΜ, 15 μΜ, 10 μΜ, 7,5 μΜ, 5 μΜ, 2,5 μΜ, 1,5 μΜ, 1 μΜ, 0,5 μΜ,0,25 μΜ, 0,1 μΜ, 0,01 μΜ, ou cerca de 0,001 μΜ.

[0042] Por exemplo, um composto da invengao e um antagonista de TLR7. Um antagonista de TLR7 e caracterizado pela capacidade de inibir a ativagao de um recetor TLR7 com um IC50 de 25 μΜ ou menos. Por exemplo, um antagonista de TLR7 inibe a ativagao de um recetor TLR7 com um IC50 de cerca de 25 μΜ, 15 μΜ, 10 μΜ, 7,5 μΜ, 5 μΜ, 2,5 μΜ, 1,5 μΜ, 1 μΜ, 0,5 μΜ,0,25 μΜ, 0,1 μΜ, 0,01 μΜ, ou cerca de 0,001 μΜ.

[0043] Por exemplo, um composto da invengao e um antagonista de TLR7/8. Um antagonista de TLR7/8 caracteriza-se pela capacidade de inibir, independentemente, a ativagao de ambos os recetores TLR7 e TLR8 com um IC50 de 25 μΜ ou menos. Por exemplo, um antagonista de TLR7/8 inibe a ativagao de ambos os recetores TLR7 e TLR8, independentemente, com um IC50 de cerca de 25 μΜ, 15 μΜ, 10 μΜ, 7,5 μΜ, 5 μΜ, 2,5 μΜ, 1,5 μΜ, 1 μΜ, 0,5 μΜ, 0,25 μΜ, 0,1 μΜ, 0,01 μΜ, ou cerca de 0,001 μΜ.

[0044] Um aspeto aqui descrito e um estojo (kit) para tratar uma condigao mediada por TLR7 e/ou TLR8, que compreende: a) uma primeira composigao farmaceutica que compreende um composto da invengao ou um seu sal; e b) opcionalmente instrugdes de utilizagao.

[0045] Num aspeto, o estojo (kit)compreende ainda (c) uma segunda composigao farmaceutica, em que a segunda composigao farmaceutica compreende um segundo composto para tratar uma condigao mediada por TLR7 e/ou TLR8. Num aspeto estojo (kit), compreende ainda instrugdes para a administragao simultanea, sequencial ou separada das primeira e segunda composigdes farmaceuticas referidas a um paciente que delas necessite.

[0046] Um aspeto da invengao refere-se a uma composigao farmaceutica, que compreende um composto da invengao ou o seu sal, em conjunto com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitavel.

[0047] Um aspeto da invengao refere-se a um composto da invengao para utilizagao como um medicamento para o tratamento de uma condigao mediada por TLR7 e/ou TLR8 num humano ou animal. Numa forma de realizagao, a invengao refere-se a um composto da invengao ou seu sal, no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma condigao de crescimento celular anormal num ser humano ou animal.

[0048] Um aspeto do invento refere-se a compostos para utilizagao num metodo de tratamento de uma condigao mediada por TLR7 e/ou TLR8, que compreende administrar a um paciente, com necessidade, uma quantidade eficaz de um composto da invengao ou um seu sal.

[0049] Um aspeto da invengao refere-se a compostos para utilizagao num metodo de modulagao do sistema imunitario de um paciente, que compreendendo administrar a um paciente, com necessidade, uma quantidade eficaz de um composto da invengao ou um seu sal.

[0050] A invengao inclui um composto selecionado entre os compostos listados na Tabela r. Os compostos 76, 12, 65, 70 e 25 nao fazem parte da invengao.

Tabela 1

(Continuagao)

(Continuagao)

(continuagao)

(Continuacao)

[0051] De seguida o termo "composto" refere-se ao termo "composto da invengao", num aspe to, a invengao inclui um composto, ou um seu sal, com um valor de IC50 d 25 μΜ para TLR8. Noutro aspeto, a invengao inclui um composto ou seu sal, com um valor de ICso^l5 μΜ para TLR8. Noutro aspeto, a invengao inclui um composto, ou um seu sal, com um valor de ICso^ 10 μΜ para TLR8. Noutro aspeto, a invengao inclui um composto ou um seu sal, com um valor delCso^ 7,5 μΜ para TLR8. Noutro aspeto, a invengao inclui um composto ou um seu sal, com um valor de IC50 d 5 μΜ para TLR8. Noutro aspeto, a invengao inclui um composto ou seu sal, com um valor de IC50 < 2,5 μΜ para TLR8. Noutro aspeto, a invengao inclui um composto ou seu sal, com um valor de IC50 ^ 1,5 μΜ para TLR8. Noutro aspeto, a invengao inclui um composto ou seu sal, com um valor de IC50 d 1 μΜ para TLR8. Noutro aspeto, a invengao inclui um composto ou seu sal, com um valor de IC50 d0,5 μΜ para TLR8. Noutro aspeto, a invengao inclui um composto ou seu sal, com um valor de IC50 ^ 0,25 μΜ para TLR8. Noutro aspeto, a invengao inclui um composto ou seu sal, com um valor de IC50 dO, 1 μΜ para TLR8. Noutro aspeto, a invengao inclui um composto, ou um seu sal, com um valor de IC50 d0,01 μΜ para TLR8. Noutro aspeto, a invengao inclui um composto ou sal, com um valor de IC50 ^0,001 μΜ para TLR8.

[0052] Num aspeto, a invengao inclui um composto, ou um seu sal, com um valor de IC50 ^ 25 μΜ para TLR7. Noutro aspeto, a invengao inclui um composto ou seu sal, com um valor de IC50 ^ 15 μΜ para TLR7. Noutro aspeto, a invengao inclui um composto ou seu sal, com um valor de IC50 ^ 10 μΜ para TLR7. Noutro aspeto, a invengao inclui um composto ou um seu sal, com um valor de ICso^ 7,5 μΜ para TLR7. Noutro aspeto, a invengao inclui um composto ou um seu sal, com um valor de IC50 1 5 μΜ para TLR7. Noutro aspeto, a invengao inclui um composto ou seu sal, com um valor de ICso^2,5 μΜ para TLR7. Noutro aspeto, a invengao inclui um composto ou um seu sal, com um valor de ICso^ 1,5 μΜ para TLR7. Noutro aspeto, a invengao inclui um composto ou um seu sal, com um valor de IC50 ^ 1 μΜ para TLR7. Noutro aspeto, a invengao inclui um composto ou um seu sal, com um valor de IC50 d0,5 μΜ para TLR7. Noutro aspeto, a invengao inclui um composto ou um seu sal, com um valor de ICso^ 0,25 μΜ para TLR7. Noutro aspeto, a invengao inclui um composto ou um seu sal, com um valor de IC50 <0, 1 μΜ para TLR7.Noutro aspeto, a invengao inclui um composto ou um seu sal, com um valor de IC50 ^ 0,01 μΜ para TLR7. Noutro aspeto, a invengao inclui um composto ou um seu sal, com um valor de IC50 ^ 0,001 μΜ para TLR7.

[0053] Num aspeto, a invengao nao inclui um composto ou um seu sal, com um ICso> 25 μΜ para TLR7. Num aspeto, a invengao nao inclui um composto ou um seu sal, com um ICso>25 μΜ para TLR8. Num aspeto, a invengao nao inclui um composto ou um seu sal, com um IC50, valor> 25 μΜ para TLR7 e para TLR8.

[0054] Numa forma de realizagao, a atividade antagonista de TLR7, TLR8 ou TLR7/8 de um composto da invengao e medida em relagao a atividade de um agonista conhecido de TLR7, TLR8 ou TLR7/8. Ver, por exemplo, os compostos descritos na publicagao PCTWO 2007/024612.

[0055] 0 termo "composto da invengao" refere-se aos compostos exemplificados e aos compostos cobertos com a fbrmula aqui descrita.

[0056] 0 termo "substituido", tal como aqui utilizado, significa que qualquer um ou mais atomos de hidrogenio no atomo designado e substituido por uma selegao do grupo indicado, desde que a valencia normal do atomo designado nao seja excedida, e que a substituigao resulte num composto estavel. Quando um substituinte e ceto (isto e, =0), entao sao substituidos 2 hidrogenios no atomo. As ligagdes duplas do anel, como aqui utilizadas, sao ligagdes duplas que sao formadas entre dois atomos de carbono de aneis adjacentes(por exemplo, C = C, C = N ou N = N).

[0057] Uma estrutura quimica que mostra uma representagao de linha tracejada para uma ligagao quimica indica que a ligagao esta presente opcionalmente. Por exemplo, uma linha tracejada desenhada ao lado de uma ligagao simples sdlida indica que a ligagao pode ser quer uma ligagao simples quer uma ligagao dupla.

[0058] 0 termo "alquilo", tal como aqui utilizado, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente saturado de cadeia linear ou ramificada que possui um a doze, incluindo um a dez atomos de carbono (Ci-Cio), um a seis atomos de carbono (C1-C6) e um a quatro atomos de carbono (C1-C4) , em que o radical alquilo pode ser opcionalmente substituido independentemente com um ou mais substituintes descritos abaixo. Alquilo inferior significa um grupo alquilo com um a seis atomos de carbono (C1-C6) · Os exemplos de radicais alquilo incluem grupos de hidrocarbonetos tais como, mas nao limitados a: metilo (Me, -CH3) , etilo (Et, -CH2CH3), 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3) , 2-Propil (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3) 2) , 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3) , 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3) 2) , 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3) CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, (CH3) 3) r 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentilo (-CH (CH3) CH2CH2CH3) , 3-pentilo (-CH (CH2CH3) 2) , 2-metil-butilo (-C(CH3) 2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH (CH3) CH (CH3) 2) , 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH (CH3) 2) , 2-metil-l-butilo (- CH2CH (CHCH2CH3) , l-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexilo (-CH (CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3-hexilo (-CH (CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2- metil-2-pentilo (-C (CH3) 2CH2CH2CH3) , 3-metil- 2- pentilo (CH3) CH (CH3) CH2CH3) , 4-metil-2-pentilo (- CH (CH3) CH2CH (CH3) 2) , 3-metil-3-pentilo (-C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2- metil-3-pentilo (-CH (CH2CH3) CH (CH3) 2) , 2,3-dimetil-2-butilo (-C (CH3) 2CH (CH3) 2) , 3,3-dimetil-2-butilo (-CH (CH3) C (CH3) 3) , 1-heptilo e 1-octilo.

[0059] As porgdes que substituem um atomo de hidrogenio num radical "substituido" incluem, por exemplo, halogeneo, alquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, ceto, amino, alquilamino, dialquilamino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo e hidroxilo.

[0060] 0 termo "alcenilo" refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada com dois a 10 atomos de carbono (C2-C10) , incluindo dois a seis atomos de carbono (C2-C6) e dois a quatro atomos de carbono (C2-C4) , e pelo menos uma ligagao dupla, e inclui, mas nao esta limitado a, etenilo, propenilo, l-but-3-enilo, l-pent-3-enilo, l-hex-5-enilo e semelhantes, em que o radical alcenilo pode estar opcionalmente substituido independentemente com um ou mais substituintes aqui descritos, e inclui radicais que possuem orientagdes "cis" e "trans", ou, alternativamente, orientagdes "E" e "Z". 0 termo "alcenilo" inclui alilo.

[0061] 0 termo "alcinilo" refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado de dois a doze atomos de carbono(C2-C12), incluindo dois a 10 atomos de carbono (C2-C10) , dois a seis atomos de carbono (C2-C6) e dois a quatro atomos de carbono(C2-C4), contendo pelo menos uma ligagao tripla. Exemplos incluem, mas nao estao limitados a etinilo, propinilo, butinilo, pentin-2-ilo e semelhantes, em que o radical alcinilo pode ser opcionalmente substituido independentemente com um ou mais substituintes aqui descritos.

[0062] Os termos "carbociclo", "carbociclilo", ou "cicloalquilo" sao aqui utilizados indiferentemente e referem-se a radical hidrocarboneto ciclicos aturados ou parcialmente insaturado que possuem de tres a doze atomos de carbono (C3-C12), incluindo de tres a dez atomos de carbono (C3-C10) e de tres a seis atomos de carbono (C3-C6) · 0 termo "cicloalquilo" inclui estruturas monociclicas e policiclicas (por exemplo, biciclicas e triciclicas), em que as estruturas policiclicas incluem opcionalmente um cicloalquilo saturado ou parcialmente insaturado condensado com um anelcicloalquilo ou heterocicloalquilo saturado ou parcialmente insaturado ou um anel arilo ou heteroarilo. Exemplos de grupos cicloalguilo incluem, mas nao estao limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo e semelhantes. Os carbociclos biciclicos tem 7 a 12 atomos no anel, poe exemplo, dispostos como um sistema biciclo [4,5] , [5,5] , [5,6] ou [6,6] , ou 9 ou 10 atomos de dispostos como um sistema biciclo [5,6] ou [6,6] , ou como sistemas em ponte tal como biciclo [2.2.1 ] heptano, biciclo [ 2.2.2] octano e biciclo[3.2.2nonano . 0 cicloalquilo pode ser opcionalmente substituido independentemente em uma ou mais posigoes substituiveis com um ou mais substituintes aqui descritos. Os grupos cicloalquilo podem estar opcionalmente substituidos com, por exemplo, um ou mais grupos selecionados independentemente entre alquilo em Ci-C6, alcoxi em Ci-C6, halogenio, hidroxilo, ciano, nitro, amino, monoalquil (Ci-C6) amino, dialquil(Ci-C6)amino, alcenilo em C2-C6, alcinilo em C2-C6, haloalquilo em C1-C6, haloalcoxi em C1-C6, aminoalquilo (C1-C6) , monoalquil (C1-C6) aminoalquilo e dialquil(Ci-C6) aminoalquilo (C1-C6) .

[0063] Os termos "heterocicloalquilo", "heterociclo" e "heterociclilo" sao aqui utilizados indiferentemente e referem-se a um radical carbociclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 atomos no anel no qual pelo menos um atomo do anel e um heteroatomo selecionado entre azoto, oxigenio e enxofre, sendo os restantes atomos do anel C, em que um ou mais atomos do anel podem ser opcionalmente substituidos independentemente com um ou mais substituintes descritos abaixo. 0 radical pode ser um radical de carbono ou de heteroatomo. 0 termo "heterociclo" inclui heterocicloalcoxi. 0 termo inclui ainda sistemas de anel condensados que incluem um radical heterociclo condensado com um grupo aromatico. "Heterocicloalquilo" inclui tambem radicais em que os radicais heterociclo sao condensados com aneis aromaticos ou heteroaromaticos. Exemplos de aneis heterocicloalquilo incluem, mas nao estao limitados a pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, di-hidrofuranilo, tetra-hidrotienilo, tetra-hidropiranilo, di-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiaxepino) , 1,2,3,6-tetra-hidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, di-hidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3,1,0] hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0] heptanilo, azabiciclo[2.2.2] hexanilo, 3H-indolil quinolizinilo e N-piridilureias. As porgdes spiro tambem estao incluidas no ambito da presente definigao. Os grupos anteriores, tal como derivados dos grupos listados acima, podem ser ligados em C-ou ligados em N- quando tal e possivel. Por exemplo, um grupo derivado de pirrolo pode ser pirral-l-ilo (N-ligado) ou pirrol-3-ilo (C-ligado). Alem disso, um grupo derivado de imidazole pode ser imidazol-l-ilo (N-ligado) ou imidazol-3-ilo (C-ligado). Um exemplo de um grupo heterociclico em que dois atomos de carbono do anel estao substituidos com porgdes oxo (=0) e 1, l-dioxo-tiomorfolinilo. Os grupos heterociclo aqui sao nao substituidos ou, como especificado, substituidos em uma ou mais posigdes substituiveis com varios grupos. Por exemplo, tais grupos heterociclo podem ser opcionalmente substituidos com, por exemplo, um ou mais grupos independentemente selecionados entre alquilo em Ci-Ce, alcoxi em Ci-C6, halogenio, hidroxilo, ciano, nitro, amino, monoalquil (Ci-C6) amino, dialquil (Ci-C6) amino, alcenilo em C2-C6, alcinilo em C2-C6, haloalquilo em C1-C6, haloalcoxi em C1-C6, aminoalquilo (C1-C6) , monoalquil (C1-C6) aminoalquilo e dialguil (C1-C6) aminoalguilo (C1-C6) .

[0064] 0 termo "arilo" refere-se a um radical carbociclico aromatico monovalente que possui um ύηίοο anel (por exemplo, fenilo), um radical mdltiplo (por exemplo, bifenilo), ou mdltiplos aneis condensados em que pelo menos um e aromatico, (por exemplo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo, naftilo, etc.), que e opcionalmente substituido com um ou mais substituintes selecionados independentemente entre, por exemplo, halogeneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, arilo, heteroarilo e hidroxi.

[0065] 0 termo "heteroarilo" refere-se a um radical aromatico monovalente de aneis de 5, 6 ou 7 membros e inclui sistemas condensados (pelo menos um dos quais e aromatico) com 5-10 atomos que contem pelo menos um e ate quatro heteroatomos selecionados entre azoto, oxigenio e enxofre. Os exemplos de grupos heteroarilo sao piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, isobenzofuran-1(3H)-ona e furopiridinilo. As porgdes spiro sao tambem abrangidas pelo ambito da presente definigao. Os grupos heteroarilo sao opcionalmente substituidos com um ou mais substituintes selecionados independentemente entre, por exemplo, halogeneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, arilo, heteroarilo e hidroxi.

[0066] Os compostos desta invengao podem possuir um ou mais centros assimetricos; estes compostos podem, portanto, ser produzidos como estereoisdmeros (R)- ou (S)- individuais ou como misturas destes. Salvo indicagao em contrario, a descrigao ou a designagao de um composto particular na descrigao e reivindicagdes pretende incluir tanto enantidmeros individuais, como misturas de diasteredmeros, racemicas ou nao, dos mesmos. Em conformidade, esta invengao tambem inclui todos estes isdmeros, incluindo as misturas diastereomericas, diasteredmeros puros e enantidmeros puros dos compostos.

[0067] As misturas diastereomericas podem ser separadas nos seus diasteredmeros individuais com base nas suas propriedades fisico-quimicas por metodos conhecidos pelos peritos na tecnica, por exemplo, por cromatografia ou cristalizagao fracionada. Os enantidmeros podem ser separados por conversao da mistura de enantidmeros numa mistura diastereomerica por reagao com um composto oticamente ativo apropriado (por exemplo, alcool), separagao dos diasteredmeros e conversao (por exemplo, hidrolisagao) dos diasteredmeros individuais nos enantidmeros puros correspondentes. Os enantićmeros tambem podem ser separados pela utilizagao de uma coluna de HPLC quiral. Os metodos para a determinagao da estereoquimica e separagao dos estereoisdmeros sao bem conhecidos na tecnica (ver discussao no Capitulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4a edigao, J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992).

[0068] Nas estruturas aqui ilustradas, em que a estereoquimica de qualquer atomo quiral particular nao e especificada, estao entao contemplados e incluidos todos os estereoisdmeros como compostos da invengao. Quando a estereoquimica e especificada por uma linha sdlida ou linha tracejada representando uma configuragao particular, entao esse estereoisdmero e assim especificado e definido.

[0069] Um dnico estereoisdmero, por exemplo um enantidmero, substancialmente isento do seu estereoisomero pode ser obtido por resolugao da mistura racemica utilizando um metodo tal como a formagao de diasteredisomeros utilizando agentes de resolugao oticamente ativos (Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley &amp; amp; Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C.H., (1975) J. Chromatogr., 113 (3) : 283-302) . As misturas racemicas dos compostos quirais da invengao podem ser separadas e isoladas por qualquer metodo adequado, incluindo: (1) formagao de sais diastereomericos idnicos com compostos quirais e separagao por cristalizagao fracionada ou outros metodos, (2) formagao de compostos diastereomericos com reagentes de derivatizagao quiral, separagao dos diasteredmeros e conversao nos estereoisdmeros puros, e (3) separagao dos estereoisbmeros substancialmente puros ou enriquecidos diretamente sob condigdes quirais. Consultar: Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993) .

[0070] Sob o metodo (1), os sais diastereomericos podem ser formados por reagao de bases quirais enantiomericamente puras tais como brucina, quinina, efedrina, estricnina, a-metil-13-feniletilamina (anfetamina) e semelhantes com compostos assimetricos que possuam funcionalidade acidica, tais como acido carboxilico e acido sulfdnico. Os sais diastereomericos podem ser induzidos a separagao por cristalizagao fracionada ou cromatografia idnica. Para a separagao dos isdmeros dticos de compostos amino, a adigao de acidos carboxilicos ou sulfdnicos quirais, tais como acido canforossulfdnico, acido tartarico, acido mandelico, ou acido lactico pode resultar na formagao dos sais diastereomericos.

[0071] Alternativamente, pelo metodo (2), o substrato a ser resolvido e feito reagir com um enantiomero de um composto quiral para formar um par diastereomerico (E. e Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley &amp; Sons, Inc., 1994, p. 322). Os compostos diastereomericos podem ser formados por reagao de compostos assimetricos com reagentes de derivatizagao quirais enantiomericamente puros, tais como derivados mentilo, seguidos por separagao dos diasteredmeros e hidrolise para se obter o enantiomero puro ou enriquecido. Um metodo para determinar a pureza btica envolve a preparagao de esteres quirais, por exemplo, ester mentilico tal como cloroformato de (-)mentilo, na presenga de uma base, ou ester de Mosher, acetato de a-metoxi-a-(trifluorometil)fenilo (Jacob III, (1982) J. Org. Chem. 47: 4165), da mistura racemica e analisando o espetro de RMN para a presenga dos dois enantibmeros ou diasterebmeros atropisomericos. Os diasterebmeros estaveis de compostos atropisomericos podem ser separados e isolados por cromatografia de fase normal e reversa seguindo os metodos de separagao de naftil-isoquinolinas atropisomericas (W0 96/15111). Pelo metodo (3), uma mistura racemica de dois enantibmeros pode ser separados por cromatografia utilizando uma fase estacionaria quiral (Chiral Liquid Chromatography (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman e Hall, New York; Okamoto, (1990) J. de Chromatogr. 513: 375-378). Os enantibmeros enriquecidos ou purificados podem distinguidos pelos metodos utilizados para distinguir outras moleculas quirais com atomos de carbono assimetricos, tais como rotagao btica e dicroismo circular.

[0072] A presente descrigao pretende incluir todos os isbtopos de atomos que ocorrem nos presentes compostos. Os isćtopos incluem os atomos que tem o mesmo ndmero atdmico mas ndmeros de massa diferentes. A titulo de exemplo geral e sem limitagao, isdtopos de hidrogenio incluem tritio e deuterio e isdtopos de carbono incluem C-13 e C-14.

[0073] Alem dos compostos da invengao, a invengao tambem inclui sais farmaceuticamente aceitaveis destes compostos.

[0074] Um "sal farmaceuticamente aceitavel", salvo indicagao em contrario, inclui sais que retem a eficacia biolbgica dos acidos e bases livres do composto especificado e que nao sao biologicamente ou de outro modo indesejaveis. Um composto da invengao pode possuir grupos suficientemente acidos, suficientemente basicos ou ambos os grupos funcionais, e reagir com qualquer um de um ndmero de bases inorganicas ou organicas, e acidos inorganicos e organicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitavel. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitaveis incluem os sais preparados pela reagao dos compostos da presente invengao com um acido mineral ou organico ou uma base inorganica, tais sais incluem sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, di-hidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanossulfonatos, propanossulfonatos, naftaleno-l-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos e mandelatos. Uma vez gue um dnico composto da presente invengao pode incluir mais do que uma porgao acida ou basica, os compostos da presente invengao podem incluir mono, di ou tri-sais num dnico composto.

[0075] Se o composto da invengao e uma base, o sal farmaceuticamente aceitavel desejado pode ser preparado por qualquer metodo adequado disponivel na tecnica, por exemplo, tratamento da base livre com um composto acido, particularmente um acido inorganico, tal como acido cloridrico, acido bromidrico, acido sulfdrico, acido nitrico, acido fosfbrico e semelhantes, ou com um acido organico, tal como acido acetico, acido maleico, acido succinico, acido mandelico, acido fumarico, acido malbnico, acido pirdvico, acido oxalico, acido glicblico, acido salicilico, um acido piranosidico tal como acido glucurdnico ou acido galacturćnico, um acido alfa-hidroxi tal como acido citrico ou acido tartarico, um aminoacido tal como acido aspartico ou acido glutamico, um acido aromatico tal como acido benzbico ou acido cinamico, um acido sulfbnico tal como acido p-toluenossulfbnico ou acido etanossulfbnico, ou semelhantes.

[0076] Se o composto da invengao e um acido, o sal farmaceuticamente aceitavel desejado pode ser preparado por qualquer metodo adequado, por exemplo, tratamento do acido livre com uma base inorganica ou organica. Os exemplos de sais inorganicos adequados incluem os formados com metais alcalinos e alcalinoterrosos tais como litio, sodio, potassio, bario e calcio. Os exemplos de sais de bases organicas adequados incluem, por exemplo, amonio, dibenzilambnio, benzilambnio, 2-hidroxietilambnio, bis (2-hidroxietil)ambnio, feniletilberizilamina, dibenzietlieiorenodiamina e semelhantes. Outros sais de porgdes acidicas podem incluir, por exemplo, os sais formados com procaina, quinina e N-metilglucosamina, alem dos sais formados com aminoacidos basicos, tais como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina e arginina.

[0077] A presente invengao tambem proporciona sais de compostos da invengao que nao sao necessariamente farmaceuticamente aceitaveis, mas que podem ser dteis como intermediarios para a preparagao e/ou purificagao de compostos da invengao e/ou para separar os enantibmeros dos compostos da invengao.

[0078] Note-se que algumas das preparagdes de compostos da invengao aqui descritas podem requerer protegao de funcionalidades remotas. A necessidade de tal protegao variara dependendo da natureza da funcionalidade e das condigoes utilizadas nos metodos de preparagao e podem ser facilmente determinadas pelos peritos na tecnica. Tal protegao/desprotegao e bem conhecida dos peritos na tecnica.

[0079] Os compostos da invengao encontram utilizagao numa variedade de aplicagdes. Por exemplo, em certos aspetos a invengao proporciona metodos para modular a sinalizagao mediada por TLR7 e/ou TLR8. Os metodos da invengao sao dteis, por exemplo, quando e desejavel alterar a sinalizagao mediada por TLR7- e/ou TLR8 em resposta a um ligando TLR7 e/ou de TLR8 adequado ou a um agonista de sinalizagao de TLR7 e/ou TLR8 .

[0080] Tal como aqui utilizado, os termos "ligando TLR7 e/ou TLR8", "ligando para TLR7 e/ou TLR8" e "agonista de sinalizagao de TLR7 e/ou TLR8" refere-se a uma molecula, diferente de um composto da invengao, que interage direta ou indiretamente com TLR7 e/ou TLR8 e induz sinalizagao mediada por TLR7-e/ou TLR8. Em certas formas de realizagao, um ligando TLR7 e/ou TLR8 e um ligando natural, isto e, um ligando TLR7 e/ou TLR8 que se encontra na natureza. Em certas formas de realizagao, um ligando TLR7 e/ou TLR8 refere-se a uma molecula diferente de um ligando natural de TLR7 e/ou TLR8, por exemplo, uma molecula preparada por atividade humana.

[0081] 0 termo "modular", tal como aqui utilizado no que se refere aos recetores TLR7 e/ou TLR8, significa a mediagao de uma resposta farmacodinamica num individuo por (i) inibigao do recetor, ou (ii) afetar direta ou indiretamente a regulagao normal da atividade do recetor.

[0082] 0 termo "agonista" refere-se a um composto que, em combinagao com um recetor (por exemplo, um TLR), pode produzir uma resposta celular. Um agonista pode ser um ligando que se liga diretamente ao recetor. Alternativamente, um agonista pode combinar-se com um recetor indiretamente, por exemplo, (a) formando um complexo com outra molecula que se liga diretamente ao recetor, ou (b) resultando de outro modo na modificagao de outro composto de modo que o outro composto se ligue diretamente ao recetor. Um agonista pode ser referido como um agonista de um TLR particular (por exemplo, um agonista de TLR7 e/ou TLR8). 0 termo "agonista parcial" refere-se a um composto que produz uma resposta celular parcial mas nao completa.

[0083] 0 termo "antagonista", tal como aqui utilizado, refere-se a um composto que compete com um agonista ou agonista parcial na ligagao a um recetor, bloqueando assim a agao de um agonista ou agonista parcial no recetor. Mais especificamente, um antagonista e um composto que inibe a atividade de um agonista de TRL7 ou TLR8 no recetor TLR7 ou TLR8, respetivamente. "Inibigao" refere-se a qualquer redugao mensuravel da atividade bioldgica. Assim, tal como aqui utilizado, "inibir" ou "inibigao" pode ser referido como uma percentagem do nivel normal de atividade.

[0084] Num aspeto desta descrigao, um metodo de tratamento ou prevengao de uma condigao ou doenga tratavel por modulagao de atividades celulares mediadas por TLR7 e/ou TLR8 num individuo compreende administrar ao referido individuo uma composigao que compreende um composto da invengao numa quantidade eficaz para tratar ou prevenir a condigao ou distdrbio. 0 termo "mediado por TLR7- e/ou TLR8" refere-se a uma atividade biologica ou bioquimica que resulta da fungao TLR7- e/ou TLR8.

[0085] As condigdes e distdrbios que podem ser tratados pelos metodos desta invengao incluem, mas nao estao limitados a, cancro, doengas associadas a complexos imunes, doengas ou distdrbios autoimunes, doengas inflamatbrias, imunodeficiencia, rejeigao de enxerto, doenga de enxerto versus hospedeiro, alergias, doenga cardiovascular, doenga fibrbtica, asma, infegao, e sepsis. Mais especificamente, os metodos dteis no tratamento destas condigdes empregarao compostos da invengao que inibem a sinalizagao mediada por TLR7- e/ou TLR8. Em alguns casos, as composigdes podem ser utilizadas para a inibir a sinalizagao mediada por TLR7-e/ou TLR8 em resposta a um ligando de TLR7 e/ou TLR8 ou agonista de sinalizagao. Em outros casos, as composigdes podem ser utilizadas para inibir a imunoestimulagao mediada por TLR7 e/ou TLR8 num individuo.

[0086] 0 termo "tratar", tal como aqui utilizado, salvo indicagao em contrario, significa pelo menos a atenuagao de uma doenga ou condigao e inclui, mas nao esta limitado a, modular e/ou inibir uma doenga ou condigao existente, e/ou aliviar a doenga ou condigao a que esse termo se aplica, ou a um ou mais sintomas de tal doenga ou condigao. 0 termo "tratamento", tal como aqui utilizado, salvo indicagao em contrario, refere-se ao ato de tratar como "tratar" definido imediatamente acima. Tratamento terapeutico refere-se ao tratamento iniciado apds a observagao dos sintomas e/ou uma suspeita de exposigao a um agente causador da doenga ou condigao. Geralmente, o tratamento terapeutico pode reduzir a gravidade e/ou duragao dos sintomas associados a doenga ou condigao.

[0087] Tal como aqui utilizado, "prevenir" significa fazer com que os sintomas clinicos de uma doenga ou condigao nao se desenvolvam, isto e, inibir o aparecimento de uma doenga ou condigao num individuo que possa estar exposto ou predisposto a doenga ou mas ainda nao experimenta ou exibe sintomas da doenga ou condigao. Tratamento profilatico significa que um composto da invengao e administrado a um individuo antes da observagao de sintomas e/ou suspeita de exposigao a um agente causal da condigao (por exemplo, um patogenio ou carcinogenico). Geralmente, o tratamento profilatico pode reduzir a) a probabilidade de um sujeito que recebe o tratamento desenvolver a condigao e/ou (b) a duragao e/ou gravidade dos sintomas no caso do individuo desenvolver a condigao.

[0088] Tal como aqui utilizado, os termos "doenga autoimune", "condigao autoimune" e "autoimunidade" referem-se a lesao aguda ou crbnica imunologicamente mediada por um tecido ou ćrgao derivado do hospedeiro. Os termos englobam os fenćmenos autoimunes mediados por anticorpos, bem como a autoimunidade especifica de brgaos especificos e de brgaos nao especificos. Doengas autoimunes incluem diabetes mellitus insulino-dependente, artrite reumatoide, ldpus eritematoso sistemico, esclerose miiltipla, aterosclerose e doenga inflamatćria intestinal. As doengas autoimunes tambem incluem, sem limitagao, espondilite anquilosante, anemia hemolitica autoimune, sindrome de Bechet, sindrome de Goodpasture, sindrome de Graves, doenga de Guillain Barre, tireoidite de Hashimoto, trombocitopenia idiopatica, miastenia gravis, anemia perniciosa, poliarterite nodosa, polimiosite/dermatomiosite, esclerose biliar primaria, psoriase, sarcoidose, colangite esclerose, sindroma de Sjogren, esclerose sistemica (esclerodermia e sindrome de CREST), arterite de Takayasu, arterite e granulomatose de Wegener. As doengas autoimunes tambem incluem certas doengas associadas a complexos imunes.

[0089] Tal como aqui utilizado, o termo "doenga fibrbtica" refere-se a doengas ou distdrbios que envolvem doengas formagao de tecido cicatricial excessiva e persistente associado a falencia de brgaos numa variedade de doengas crbnicas que afetam os pulmdes, rins, olhos, coragao, figado e pele. Embora a remodelagao e cicatrizagao do tecido seja parte do processo normal de cicatrizagao de feridas, a lesao ou agressao pode levar a cicatrizes persistentes e excessivas e, em dltima analise, a falencia de ćrgaos.

[0090] As condigdes fibrbticas incluem doenga pulmonar fibrbtica difusa, doenga renal crbnica, incluindo doenga renal diabetica; fibrose hepatica (por exemplo, doenga hepatica crbnica (CLD) causada por agressdes continuas e repetidas ao figado por causas tais como as hepatites B e C virais, a cirrose alcoćlica ou a doenga hepatica gordurosa nao alcoblica (NAFLD), ou a colangite esclerose primaria (PSC), uma doenga rara caracterizada pela destruigao inflamatbria fibrosa dos canais biliares dentro e fora do figado, levando a estase biliar, fibrose hepatica e, finalmente, cirrose e doenga hepatica terminal); fibrose pulmonar (por exemplo, fibrose pulmonar idiopatica (IPF)); e esclerose sistemica (uma doenga degenerativa em que ocorre fibrose excessiva em varios sistemas de drgaos, incluindo a pele, os vasos sanguineos, o coragao, os pulmdes e os rins).

[0091] Outros exemplos incluem fibrose cistica do pancreas e pulmdes; fibrose de injegao, que pode ocorrer como uma complicagao de injegoes intramusculares, especialmente em criangas; fibrose endomiocardica; fibrose mediastinal, mielofibrose; fibrose retroperitoneal; fibrose maciga progressiva, uma complicagao da pneumoconiose dos trabalhadores do carvao; fibrose nefrogenica sistemica; complicagdes de certos tipos de implantes cirdrgicos (por exemplo, ocorrencia em tentativas de criar um pancreas artificial para o tratamento do diabetes mellitus.

[0092] Tal como aqui utilizado, o termo "doenga cardiovascular" refere-se a doengas ou distdrbios do sistema cardiovascular que envolvem um componente inflamatdrio, e/ou a acumulagao de placa, incluindo, sem limitagao, a doenga da arteria coronaria, doenga cerebrovascular, doenga arterial periferica, aterosclerose e arteriosclerose.

[0093] Tal como aqui utilizado, os termos "cancro" e "tumor" referem-se a uma condigao em que celulas de replicagao anormal de origem do hospedeiro estao presentes numa quantidade detetavel num individuo. 0 cancro pode ser um cancro maligno ou nao-maligno. Os cancros ou tumores incluem, mas nao estao limitados a, cancro do trato biliar; cancro cerebral; cancro de mama; cancro cervical; carcinoma; cancro de colo; cancro do endometrio; cancro do esdfago; cancro gastrico (estomago); neoplasias intraepiteliais; leucemias; Linfomas; cancro de figado; Cancro do pulmao (por exemplo, celula pequena e celula nao pequena); melanoma; neuroblastomas; cancro oral; cancro do ovario; cancro de pancreas; cancro de prdstata; cancro retal; cancro renal (do rim); sarcomas; cancro de pele; cancro de testiculo; cancro de tireoide; assim como outros carcinomas e sarcomas. Os cancros podem ser primarios ou metastaticos.

[0094] Tal como aqui utilizado, os termos "doenga inflamatdria" e "desordem inflamatdria" referem-se a uma condigao caracterizada por inflamagao por exemplo, uma reagao de protegao localizada de tecido a irritagao, lesao ou infegao, caracterizada por dor, vermelhidao, inchago e, por vezes, perda de fungao. As doengas ou desordens inflamatdrias incluem por exemplo, alergia, asma, e erupgao alergica.

[0095] Tal como aqui utilizado, o termo "doenga associada ao complexo imune" refere-se a qualquer doenga caracterizada pela produgao e/ou deposigao de tecidos de imunocomplexos (isto e, qualquer conjugado incluindo um anticorpo e um antigenio especificamente ligado pelo anticorpo), incluindo, mas nao limitadas a, ldpus eritematoso sistemico (SLE) e doengas dos tecidos conjuntivos relacionadas, artrite reumatoide, doenga complexa imunoldgica relacionada com hepatite C e hepatite B (por exemplo, crioglobulinemia), sindrome de Bechet, glomerulonefrites autoimunes e vasculopatia associada a presenga de complexos imunes LDL/anti-LDL.

[0096] Tal como aqui utilizado, "imunodeficiencia" refere-se a uma doenga ou distdrbio em que o sistema imunitario do individuo nao funciona com capacidade normal ou em que seria dtil estimular a resposta imune de um individuo, por exemplo para eliminar um tumor ou cancro (por exemplo, tumores do cerebro, pulmao (por exemplo, celulas pequenas e celulas nao pequenas), ovario, mama, prdstata, colon, bem como outros carcinomas e sarcomas) ou uma infegao num individuo. A imunodeficiencia pode ser adquirida ou pode ser congenita.

[0097] Tal como aqui utilizado, "rejeigao de enxerto" refere-se a lesao hiperaguda, aguda ou crdnica mediada imunologicamente de um tecido ou drgao derivado de uma fonte diferente do hospedeiro. 0 termo engloba, assim, os rejeigao mediada por celulas e anticorpos, bem como a rejeigao de aloenxertos e xenoenxertos .

[0098] "Doenga de enxerto versus hospedeiro" (GvHD) e uma reagao da medula dssea doada contra o tecido de um paciente. GVHD e vista com maior frequencia nos casos em que o dador de medula de sangue nao esta relacionado com o paciente ou quando o dador esta relacionado com o paciente, mas nao numa combinagao perfeita. Existem duas formas de GVHD: uma forma precoce chamada GVHD aguda que ocorre logo apbs o transplante quando os gldbulos brancos estao em ascensao e uma forma tardia chamada GVHD crdnica.

[0099] As doengas atćpicas mediadas por Th2 incluem, mas nao estao limitadas a, dermatite atdpica ou eczema, eosinofilia, asma, alergia, rinite alergica e sindrome de Ommen.

[0100] Tal como aqui utilizado, "alergia" refere-se a hipersensibilidade adquirida a uma substancia (alergenio) . As condigdes alergicas incluem eczema, rinite alergica ou coriza, febre do feno, asma, urticaria (colmeias) e alergias alimentares e outras condigdes atdpicas.

[0101] Tal como aqui utilizado, "asma" refere-se a uma desordem do sistema respiratdrio caracterizado por inflamagao, estreitamento das vias aereas e maior reatividade das vias aereas aos agentes inalados. A asma e frequentemente, embora nao exclusivamente associado a sintomas atdpicos ou alergicos. Por exemplo, a asma pode ser precipitada por exposigao a um alergenio, exposigao ao ar frio, infegao respiratdria e esforgo.

[0102] Tal como agui utilizado, os termos "infegao" e, de forma equivalente, "doenga infeciosa" referem-se a uma condigao em que um organismo ou agente infecioso esta presente numa quantidade detetavel no sangue ou num tecido normalmente esteril ou num compartimento normalmente esteril de um individuo. Os organismos e agentes infeciosos incluem virus, bacterias, fungos e parasitas. Os termos incluem infegdes agudas e crbnicas, bem como sepsis.

[0103] Tal como aqui utilizado, o termo "sepsis" refere-se a presenga de bacterias (bacteriemia) ou outros organismos infeciosos ou suas toxinas no sangue (sepsis) ou em outros tecidos do corpo.

[0104] E ainda proporcionado um composto da invengao, ou um seu sal, para utilizagao como um medicamento no tratamento de doengas ou condigdes descritas acima num mamifero, por exemplo, um ser humano, sofrendo de tal doenga ou condigao. E tambem proporcionada a utilizagao de um composto da invengao, ou um seu sal, na preparagao de um medicamento para o tratamento de doengas e condigdes descritas acima num mamifero, por exemplo um ser humano que sofre de tal desordem.

[0105] Esta invengao tambem abrange composigdes farmaceuticas que contem um composto da invengao para utilizagao nos metodos de tratamento ou de prevengao de condigdes e desordens por modulagao de atividades celulares mediadas por recetores TLR7- e/ou TLR8 por administragao de uma composigao farmaceutica que compreende um composto da invengao, ou um seu sal, num paciente que dela necessite.

[0106] De modo a utilizar um composto da invengao ou um seu sal para o tratamento terapeutico (incluindo tratamento profilatico) de mamiferos incluindo seres humanos, e normalmente formulado de acordo com a pratica farmaceutica padrao como uma composigao farmaceutica.

[0107] De acordo com este aspeto da invengao e proporcionada uma composigao farmaceutica que compreende um composto da invengao, ou um seu sal, tal como definido acima, em associagao com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitavel.

[0108] Para preparar as composigdes farmaceuticas de acordo com esta invengao, e intimamente misturado um agente terapeutico ou profilatico eficaz de um composto da invengao ou um seu sal (sozinho ou em conjunto com um agente terapeutico adicional como aqui divulgado), por exemplo, com um veiculo farmaceuticamente aceitavel de acordo com metodos convencionais de composigao farmaceutica para produzir uma dose. Um veiculo pode assumir uma grande variedade de formas dependendo da preparagao desejada para administragao, por exemplo, oral ou parenterica. Os exemplos de veiculos adequados incluem todos e quaisquer solventes, meios de dispersao, adjuvantes, revestimentos, agentes antibacterianos e antifdngicos, agentes isotćnicos e agentes retardadores de absorgao, edulcorantes, estabilizantes (para promover armazenamento a longo prazo), emulsionantes, agentes ligantes, agentes espessantes, sais, conservantes, solventes, meios de dispersao, revestimentos, agentes antibacterianos e ant if dngicos, isotćnicos e agentes retardadores de absorgao, agentes aromatizantes e podem ser necessarios materiais diversos tais como tampdes e absorventes que para preparar uma composigao terapeutica particular. A utilizagao de tais meios e agentes com substancias ativas e bem conhecida na tecnica. Salvo na medida em que qualquer meio ou agente convencional seja incompativel com um composto da invengao, esta contemplada a sua utilizagao nas composigoes e preparagoes terapeuticas. Os ingredientes ativos suplementares podem tambem ser incorporados nas composigdes e preparagdes aqui descritas.

[0109] As composigdes da invengao podem estar numa forma adequada para utilizagao oral (por exemplo, sob a forma de comprimidos, pastilhas, ou capsulas moles, suspensdes aquosas ou oleosas, emulsoes, pćs ou granulos dispersaveis, xaropes ou elixires), para uso tbpico (por exemplo como cremes, pomadas, geis ou solugdes ou suspensdes aquosas ou oleosas), para administragao por inalagao (por exemplo como um pb finamente dividido ou um aerossol liquido), para administragao por insuflagao (por exemplo, como um pb finamente dividido) ou para administragao parenterica (por exemplo como uma solugao aquosa ou oleosa esteril para administragao intravenosa, subcutanea ou intramuscular ou como um supositorio para administragao retal). Por exemplo, as composigdes destinadas a administragao oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, edulcorantes, aromatizantes e/ou conservantes.

[0110] Os excipientes farmaceuticamente aceitaveis adequados para uma formulagao em comprimido incluem, por exemplo, diluentes inertes tais como lactose, carbonato de sodio, fosfato de calcio ou carbonato de calcio, agentes de granulagao e desintegragao tais como como amido de milho ou acido algenico; agentes ligantes tais como amido; agentes lubrificantes tais como estearato de magnesio, acido estearico ou talco; agentes conservantes tais como p-hidroxibenzoato de etilo ou propilo, e antioxidantes, tais como acido ascorbico. As formulagdes de comprimidos podem ser nao revestidas ou revestidas quer para modificar a sua desintegragao e a subsequente absorgao de ingrediente ativo no trato gastrointestinal, ou para melhorar a sua estabilidade e/ou aparencia, em qualquer caso, os agentes de revestimento convencionais e procedimentos sao bem conhecidos na arte.

[0111] As composigdes para uso oral podem estar na forma de capsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo e misturado com um diluente sblido inerte, por exemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio ou caulino, ou como capsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo e misturado com agua ou um bleo tal como bleo de amendoim, parafina liquida ou azeite.

[0112] As suspensdes aquosas geralmente contem o ingrediente ativo sob a forma de pb fino em conjunto com um ou mais agentes de suspensao, tais como carboximetilcelulose de sbdio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sbdio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto e goma arabica; agentes de dispersao ou molhantes tais como lecitina ou produtos de condensagao de um bxido de alquileno com acidos gordos (por exemplo estearato de polioxietileno), ou produtos da condensagao de bxido de etileno com alcoois alifaticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos da condensagao de bxido de etileno com esteres parciais derivados de acidos gordos e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos da condensagao de bxido de etileno com esteres parciais derivados de acidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo monooleato de polietileno sorbitano. As suspensdes aquosas tambem podem conter um ou mais conservantes (tais como p-hidroxibenzoato de etilo ou propilo, antioxidantes (tais como acido ascorbico), agentes corantes, agentes aromatizantes e/ou agentes edulcorantes (tais como sacarose, sacarina ou aspartame).

[0113] As suspensdes oleosas podem ser formuladas por suspensao do ingrediente ativo num bleo vegetal (tal como bleo de amendoim, azeite, bleo de sesamo ou bleo de coco) ou num oleo mineral (tal como parafina liquida). As suspensdes oleosas tambem podem conter um agente espessante tal como cera de abelha, parafina dura ou alcool cetilico. Os agentes edulcorantes tais como os listados acima, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para proporcionar uma preparagao oral palatavel. Estas composigdes podem ser conservadas pela adigao de um antioxidante tal como o acido ascbrbico.

[0114] Os pbs e granulos dispersaveis adequados para a preparagao de uma suspensao aquosa por adigao de agua contem geralmente o ingrediente ativo em conjunto com um agente dispersante ou molhante, agente de suspensao e um ou mais conservantes. Os agentes dispersantes ou molhantes e os agentes de suspensao adequados sao exemplificados pelos ja mencionados acima. Tambem podem estar presentes excipientes adicionais tais como agentes edulcorantes, aromatizantes e corantes .

[0115] As composigdes farmaceuticas da invengao podem tambem estar sob a forma de emulsdes bleo-em-agua. A fase oleosa pode ser um bleo vegetal, tal como azeite ou bleo de amendoim, ou um bleo mineral, tal como por exemplo parafina liquida ou uma mistura de qualquer um destes. Os agentes emulsionantes adequados podem ser, por exemplo, gomas de ocorrencia natural tais como goma arabica ou goma tragacanto, fosfatideos de ocorrencia natural tais como a soja, lecitina, esteres ou esteres parciais derivados de acidos gordos e anidridos de hexitol (por exemplo monooleato de sorbitano) e produtos da condensagao dos referidos esteres parciais com bxido de etileno tal como monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsoes tambem podem conter agentes edulcorantes, aromatizantes e conservantes.

[0116] Os xaropes e os elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes tais como glicerol, propilenoglicol, sorbitol, aspartame ou sacarose, e tambem podem conter um agente demulcente, conservante, aromatizante e/ou corante.

[0117] As composigdes farmaceuticas podem tambem estar sob a forma de uma suspensao aquosa ou oleosa injetavel esteril, que pode ser formulada de acordo com procedimentos conhecidos utilizando um ou mais agentes dispersao ou humidificagao e agentes de suspensao apropriados, que foram mencionados acima. Para as formulagdes parentericas, o veiculo ira normalmente compreender agua esterilizada, solugao aquosa de cloreto de sbdio, 1,3-butanodiol ou qualquer outro diluente ou solvente parenterica aceitavel nao tbxica apropriado. Podem ser incluidos outros ingredientes, incluindo aqueles que auxiliam na dispersao. Claro, quando deve ser utilizada e mantida agua esteril como esteril, as composigdes e os veiculos tambem devem ser esterilizados. Tambem podem ser preparadas suspensdes injetaveis, neste caso podem ser utilizados veiculos liquidos, agentes de suspensao apropriados e semelhantes.

[0118] As formulagoes de supositćrios podem ser preparadas misturando o ingrediente ativo com um excipiente nao irritante adequado que e sdlido a temperaturas normais mas liquido a temperatura retal e, portanto, derrete no reto para libertar o farmaco. Os excipientes adequados incluem, por exemplo, manteiga de cacau e polietilenoglicćis.

[0119] As formulagoes tdpicas, tais como cremes, unguentos, geis e solugoes ou suspensoes aquosas ou oleosas, podem se obtidas geralmente pela formulagao de um ingrediente ativo com um veiculo ou diluente convencional, topicamente aceitavel utilizando procedimentos convencionais bem conhecidos na tecnica.

[0120] As composigdes para administragao por insuflagao podem estar sob a forma de um ρό finamente dividido que contem particulas de diametro medio de, por exemplo, 30 micron ou muito menos, o prdprio ρό compreende apenas o ingrediente ativo sozinho ou diluido com um ou mais veiculos fisiologicamente aceitaveis tais como lactose. Ο ρό para insuflagao e entao convenientemente retido numa capsula que contem, por exemplo, 1 a 50 mg de ingrediente ativo para utilizagao com um dispositivo turbo-inalador, tal como e utilizado para insuflagao do conhecido agente cromoglicato de sćdio.

[0121] As composigoes para administragao por inalagao podem estar sob a forma de um aerossol pressurizado convencional disposto para distribuir o ingrediente ativo quer como um aerossol que contem particulas finamente divididas ou goticulas liquidas. Podem ser utilizados propulsores de aerossol convencionais tais como hidrocarbonetos fluorados volateis ou hidrocarbonetos e o dispositivo de aerossol e convenientemente disposto para distribuir uma quantidade medida de ingrediente ativo.

[0122] As composigdes para administragao transdermica podem estar sob a forma de gaze cutanea transdermica que sao bem conhecidas dos peritos na tecnica. Outros sistemas de administragao podem incluir sistemas de distribuigao de libertagao ao longo do tempo, libertagao retardada ou libertagao continua. Tais sistemas podem evitar administragdes repetidas dos compostos, aumentando a conveniencia do sujeito e do medico. Estao disponiveis e sao conhecidos, dos peritos na tecnica, muitos tipos de sistemas de libertagao. Estes incluem sistemas de bases polimericas tais como poli(lactido-glicolido), copolioxalatos, polieaprolactonas, poliesteramidas, poliortoesteres, acido polihidroxibutirico e polianidridos. As microcapsulas dos polimeros anteriores que contem farmacos estao descritos, por exemplo, na Patente U.S. N° 5075109. Os sistemas de libertagao incluem tambem sistemas nao polimericos que sao: lipidos incluindo esterbis tais como colesterol, esteres de colesterol e acidos gordos ou gorduras neutras tais como mono- di- e tri-gliceridos; sistemas de libertagao de hidrogel; sistemas silasticos; sistemas baseados em peptidos; revestimentos de cera; comprimidos comprimidos utilizando ligantes e excipientes convencionais; implantes parcialmente fundidos; e semelhantes. Os exemplos especificos incluem, mas nao estao limitados a: (a) sistemas erosivos nos quais um agente da invengao esta contido numa forma dentro de uma matriz tal como as descritas nas Patentes U.S. Nos. 4452775, 4675189 e 5736152, e (b) sistemas de difusao em que um componente ativo permeia a uma taxa controlada a partir de um polimero tal como descrito nas Patentes U.S. Nos. 3854480, 5133974 e 5407686. Alem disso, podem ser utilizados sistemas de entrega em bombas baseados em hardware, alguns dos quais sao adaptados para implantagao.

[0123] As composigdes podem ser administradas na forma de uma solugao, por exemplo, agua ou solugao salina isotonica, tamponada ou nao tamponada, ou como uma suspensao, para administragao intranasal como gotas ou como um pulverizador. Preferencialmente, estas solugdes ou suspensdes sao isotbnicas em relagao as secregoes nasais e de com aproximadamente o mesmo pH, variando, por exemplo, de cerca de pH 4,0 a cerca de pH 7,4 ou, a partir de pH 6,0 a pH 7,0. Os tampdes devem ser fisiologicamente compativeis e incluem, simplesmente a titulo de exemplo, tampdes de fosfato. Por exemplo, descreve-se um descongestionante nasal representativo como sendo tamponado a um pH de cerca de 6,2 (Remington Pharmaceutical Sciences, Ed. By Arthur Osol, p. 1445 (1980)). Naturalmente, o perito comum pode determinar prontamente um conteddo salino e pH adequado para um veiculo aquoso inbcuo para administragao nasal.

[0124] Outros exemplos nao limitativos de formas de dosagem intranasais que contem a composigao incluem geis nasais, cremes, pastas ou pomadas com uma viscosidade de, por exemplo, de cerca de 10 a cerca de 3000 cps, ou de cerca de 2500 a 6500 cps, ou superior, que podem proporcionar um contacto mais sustentado com as superficies da mucosa nasal. Tais formulagdes viscosas de veiculo podem ser baseadas, simplesmente a titulo de exemplo, em veiculos polimericos tais como alquilceluloses e/ou outros veiculos biocompativeis de alta viscosidade bem conhecidos na tecnica (consultar por exemplo, Remington's, citado supra) . 0 veiculo que contem a composigao pode tambem ser embebido num material de tecido, tal como gaze, que pode ser aplicado nas superficies da mucosa nasal para permitir que as substancias ativas na fragao isolada penetrem na mucosa.

[0125] Outros ingredientes conhecidos da tecnica, tais como conservantes corantes, oleos minerais ou vegetais lubrificantes ou viscosos, perfumes, extratos vegetais naturais ou sinteticos tais como bleos aromaticos e humectantes e potenciadores da viscosidade tais como, por exemplo, glicerol, tambem podem ser incluidos para proporcionar viscosidade adicional, retengao de humidade e uma textura e odor agradaveis para a formulagao.

[0126] Alem disso, para solugdes ou suspensdes da composigao para administragao nasal de, estao disponiveis varios dispositivos na tecnica para a geragao de gotas, goticulas e pulverizagoes. Por exemplo, as solugoes que compreendem a fragao isolada podem ser administradas nas passagens nasais por meio de um conta-gotas simples (ou pipeta) que inclui um tubo de distribuigao de vidro, plastico ou metal a partir do qual o conteddo e expelido gota a gota atraves da pressao de ar proporcionada por uma bomba manual por exemplo, uma ampola de borracha flexivel, ligada a uma extremidade. As gotas finas e pulverizagdes podem ser fornecidos por uma bomba de distribuigao intranasal manual ou eletrica ou um frasco de compressao bem conhecido na tecnica, e.g., que e concebido para soprar uma mistura de ar e goticulas finas nas passagens nasais.

[0127] A quantidade de um composto desta invengao que e combinada com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem dnica variara necessariamente dependendo do sujeito tratado, da gravidade do distdrbio ou condigao, da taxa de administragao, da disposigao do composto e da discrigao do medico prescritor. No entanto, uma dose esta no intervalo de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal por dia, por exemplo, cerca de 0,05 a cerca de 35 mg/kg/dia, em doses linicas ou divididas. Para um ser humano de 70 kg, uma dose e de cerca de 0,0005 a 2,5 g/dia. Por exemplo, uma dose mais do que adequada e de cerca de 0,0005 a cerca de 1 g/dia. Em alguns casos, os niveis de dosagem abaixo do limite inferior do intervalo atras referido podem ser mais do que suficientes, enquanto que noutros casos podem ser empregues doses ainda maiores sem causar qualquer efeito secundario prejudicial, desde que tais doses maiores sejam primeiramente divididas em varias pequenas doses para administragao ao longo do dia.

[0128] Para mais informagdes sobre vias de administragao e regimes de administragao, consultar o Capitulo 25.3 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.

[0129] 0 tamanho da dose para fins terapeuticos ou profilaticos de um composto da invengao variara naturalmente de acordo com a natureza e gravidade das condigdes, a idade e o sexo do animal ou do paciente e a via de administragao, de acordo com principios bem conhecidos da medicina. Entender-se-a que o nivel de dosagem especifico e a frequencia de administragao para qualquer individuo particular pode ser variado e dependera de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto especifico da invengao, a especie, a idade, o peso corporal, a saiide geral, o sexo e a dieta do individuo, o modo e o tempo de administragao, taxa de excregao, combinagao de farmacos e gravidade da condigao especifica, mas nao obstante deve ser determinada rotineiramente por um especialista na tecnica.

[0130] Um composto da invengao ou um seu sal, e, em alguns aspetos, administrado a um individuo em combinagao (por exemplo, na mesma formulagao ou em formulagdes separadas) com outro agente terapeutico ("terapia de combinagao"). 0 composto da invengao e administrado numa mistura com outro agente terapeutico ou e administrado numa formulagao separada. Quando administrados em formulagdes separadas, um composto da invengao e o outro agente terapeutico sao administrados substancialmente de forma simultanea ou sequencial. Num aspeto, um composto da invengao e administrado a um individuo em combinagao com outro agente terapeutico para o tratamento de uma condigao ou doenga. Num aspeto, um composto da invengao e administrado a um individuo em combinagao com outro agente terapeutico para prevenir uma condigao ou doenga. Num aspeto, um composto da invengao e administrado a um individuo em combinagao com uma vacina para prevenir uma condigao ou doenga. Num aspeto, um composto da invengao e administrado a um individuo em combinagao com uma vacina contra doengas infeciosas. Num aspeto, um composto da invengao e administrado a um individuo em combinagao com uma vacina contra o cancro.

[0131] Um composto da invengao tambem pode ser dtil em individuos com comprometimento da fungao imunitaria. Por exemplo, um composto da invengao pode ser utilizado para tratar ou prevenir as infegdes e tumores oportunistas que ocorrem apbs a supressao da imunidade mediada por celulas em, por exemplo, pacientes de transplante, pacientes com cancro e pacientes com HIV.

[0132] Tal tratamento de combinagao pode envolver, alem de um composto da invengao, cirurgia convencional ou radioterapia ou quimioterapia. Esta quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumorais: (i) farmacos antiproliferativos/antineoplasicos e suas combinagdes; (ii) agentes citostaticos; (iii) agentes que inibem a invasao de celulas cancerigenas; (iv) inibidores da fungao do fator de crescimento; (v) agentes antiangiogenicos; (vi) agentes danificadores vasculares; (vii) terapias anti-sentido; (viii) abordagens de terapia genetica; (ix) interferao; e (x) abordagens de imunoterapia.

[0133] Os agentes terapeuticos para tratar ou prevenir doengas respiratdrias que podem ser administrados em combinagao com um composto da invengao num metodo sujeito incluem, mas nao estao limitados a, adrenergicos beta que incluem broncodilatadores incluindo albuterol, sulfato de isoproterenol, sulfato de metaproterenol, sulfato de terbutalina, acetato de pirbuterol e formololol de sahneterol; esterdides, incluindo dipropionato de beclometasona, flunisolida, fluticasona, budesonida e triamcinolona acetonida. Os farmacos anti-inflamatdrios utilizados no tratamento ou prevengao de doengas respiratdrias incluem esterdides tais como dipropionato de beclometasona, acetonido de triamcinolona, flunisolide e fluticasona. Outros farmacos anti-inflamatćrios incluem cromoglicatos tais como o cromoglicato de sddio. Outros farmacos respiratdrios que sao qualificados como broncodilatadores incluem anticolinergicos, incluindo brometo de ipratropio. Os anti-histaminicos incluem, mas nao estao limitados a, difenidramina, carbinoxamina, clemastina, dimenidrinato, prilamina, tripelennamina, clorfeniramina, bromfeniramina, hidroxizina, ciclizina, meclizina, clorciclizina, prometazina, doxilamina, loratadina e terfenadina. Em particular, os anti-histaminicos incluem o rinolast (Astelin®) , claratina (Claritin®), claratina D (Claritin D®), telfast (Allegra®), Zyrtec®) e beconase.

[0134] Em algumas formas de realizagao, um composto da invengao e administrado como uma terapia de combinagao com interferao gama (IFN-gama), um corticosteroide tal como prednisona, prednisolona, metil prednisolona, hidrocortisona, cortisona, dexametasona, betametasona, etc., ou uma combinagao destes, para o tratamento ou prevengao de doenga intersticial do pulmao, por exemplo, fibrose pulmonar idiopatica.

[0135] Em algumas formas de realizagao, um composto da invengao e administrado como uma terapia de combinagao um agente terapeutico utilizado no tratamento da fibrose cistica ("FC"). Os agentes terapeuticos utilizados no tratamento da FC incluem, mas nao estao limitados a, antibićticos; agentes anti-inflamatćrios; DNAse (por exemplo, ADNase humana recombinante; pulmozima; dornase alfa); agentes mucoliticos (por exemplo, N-acetilcisteina, Mucomyst™, Mucosil™); descongestionantes; broncodilatadores (por exemplo, teofilina; brometo de ipatrbpio); e semelhantes.

[0136] Em algumas formas de realizagao, um composto da invengao e administrado profilaticamente para a prevengao de doengas cardiovasculares por exemplo, aterosclerose.

[0137] Numa outra forma de realizagao da descrigao, um artigo de fabrico, ou "estojo (kit)", contem os materiais uteis para o tratamento ou prevengao das doengas descritas acima.

[0138] Numa forma de realizagao, o estojo (kit) compreende um recipiente gue compreende uma composigao da invengao, ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel. Numa forma de realizagao, a invengao proporciona um estojo (kit) para tratar ou prevenir uma desordem mediada por TLR7- e/ou TLR8-Noutra forma de realizagao, a invengao proporciona um estojo (kit) para uma condigao ou doenga tratavel por tratamento modulagao seletiva do sistema imunoldgico num individuo. 0 estojo (kit) pode ainda compreender um rćtulo ou inserto na embalagem ou associado ao recipiente. Os recipientes adequados incluem, por exemplo, garrafas, frascos para injetaveis, seringas, embalagens blister, etc. 0 recipiente pode ser formado a partir de uma variedade de materiais tais como vidro ou plastico. 0 recipiente contem um composto da invengao ou uma formulagao farmaceutica deste numa quantidade eficaz para tratar ou prevenir a condigao, e pode ter um ponto de acesso composigao esteril (por exemplo, o recipiente pode ser um saco de solugao intravenosa ou um frasco com uma rolha que pode ser perfurada por uma agulha de injegao hipodermica). 0 rćtulo ou inserto na embalagem indica que a composigao e utilizada para tratar ou prevenir a condigao escolhida. Numa forma de realizagao, o rotulo ou inserto na embalagem indica que a composigao que compreende um composto da invengao pode ser utilizada, por exemplo, para tratar ou prevenir uma doenga tratavel por modulagao de atividades celulares mediadas por TLR7- e/ou por TLR8. 0 rćtulo ou inserto da embalagem tambem pode indicar que a composigao pode ser utilizada para tratar ou prevenir outras desordens. Alternativamente, ou adicionalmente, o estojo (kit) pode compreender ainda um segundo recipiente que compreende um tampao farmaceuticamente aceitavel, tal como agua bacteriostatica para injegao (BWFI), solugao salina tamponada com fosfato, solugao de Ringer e solugao de dextrose. Pode ainda incluir outros materiais desejaveis do ponto de vista comercial e do utilizador, incluindo outros tampdes, diluentes, filtros, agulhas e seringas.

[0139] 0 estojo (kit) pode ainda compreender indicagoes para a administragao do composto da invengao e, se presente, da segunda formulagao farmaceutica. Por exemplo, se o estojo (kit) compreender uma primeira composigao que compreende um composto da invengao e uma segunda formulagao farmaceutica, o estojo (kit) pode ainda compreender indicagdes para a administragao simultanea, sequencial ou separada da primeira e da segunda composigdes farmaceuticas num paciente que delas necessite.

[0140] Noutra forma de realizagao, os estojos (kits) sao adequados para o fornecimento de formas orais solidas de um composto da invengao, tais como comprimidos ou capsulas. Este estojo (kit) inclui, por exemplo, um ndmero de doses de administragao unitarias. Tais estojos (kits) podem incluir um cartao que tem as indicagoes das administragoes orientadas na ordem da utilizagao pretendida. Um exemplo de um destes estojos (kits) e uma "embalagem blister". Os blisters sao bem conhecidos na inddstria de embalagens e sao amplamente utilizados para embalar formas farmaceuticas unitarias. Se desejado, pode ser proporcionado um auxiliar de membria, por exemplo sob a forma de ndmeros, letras ou outras marcagdes ou com um inserto de calendario, designando os dias no esquema de tratamento em que as doses podem ser administradas .

[0141] De acordo com uma forma de realizagao, o estojo (kit) pode compreender (a) um primeiro recipiente com um composto da invengao nele contido; e opcionalmente (b) um segundo recipiente com uma segunda formulagao farmaceutica nele contido, em que a segunda formulagao farmaceutica compreende um segundo composto que pode ser eficaz no tratamento ou prevengao de uma condigao ou desordem por modulagao seletiva de atividades celulares mediadas por TLR7 e/ou TLR8.

Alternativamente, ou adicionalmente, o estojo (kit) pode ainda compreender um terceiro recipiente que compreende um tampao farmaceuticamente aceitavel, tal como agua bacteriostatica para injegao (BWFI), solugao salina tamponada com fosfato, solugao de Ringer e solugao de dextrose. Pode incluir ainda outros materiais desejaveis do ponto de vista comercial e do utilizador, incluindo outros tampdes, diluentes, filtros, agulhas e seringas.

[0142] Em certas outras formas de realizagao em que o estojo (kit) compreende uma formulagao farmaceutica de um composto da invengao e uma segunda formulagao que compreende um segundo agente terapeutico, o estojo (kit) pode compreender um recipiente para conter as formulagdes separadas, tais como uma garrafa dividida ou uma embalagem de folha dividida; contudo, as composigoes separadas tambem podem estar contidas dentro de um dnico recipiente nao dividido. Tipicamente, o estojo (kit) compreende orientagdes para a administragao dos componentes separados. A forma de estojo (kit) e particularmente vantajosa quando os componentes separados sao administrados em formas de administragao diferentes (por exemplo, oral e parenterica) , sao administrados em diferentes intervalos de administragao, ou quando e desejada a titulagao dos componentes individuais da combinagao pelo medico que prescreve.

[0143] Ao longo da descrigao, onde as composigdes sao descritas como tendo, incluindo ou compreendendo componentes especificos, considera-se que as composigdes tambem consistem essencialmente, ou consistem nos, componentes citados. De forma semelhante, quando metodos ou processos sao descritos como tendo, incluindo ou compreendendo etapas de processo especificas, os processos tambem consistem essencialmente de, ou consistem nas, etapas de processamento citadas. Alem disso, deve ser entendido que a ordem dos passos ou a ordem para executar certas agdes e imaterial desde que a invengao permanega operavel. Alem disso, podem ser realizados simultaneamente dois ou mais passos ou agdes.

[0144] Os processos de sintese da invengao podem tolerar uma grande variedade de grupos funcionais; portanto, podem ser utilizados varios materiais de partida substituidos. Os processos proporcionam geralmente o composto final desejado no ou perto do final do processo global, embora possa ser desejavel em certos casos converter ainda mais o composto num seu sal, ester ou pro-farmaco farmaceuticamente aceitavel.

[0145] Os compostos da presente invengao podem ser preparados de uma variedade de modos utilizando materiais de partida comercialmente disponiveis, compostos conhecidos na literatura, ou a partir de intermediarios prontamente preparados, empregando metodos e procedimentos conhecidos pelos peritos na tecnica, ou que serao evidentes para o perito na tecnica a luz dos ensinamentos aqui apresentados. Os metodos e procedimentos de sintese padrao para a preparagao de moleculas organicas e as transformagdes e manipulagdes de grupos funcionais podem ser obtidas a partir da literatura cientifica relevante ou de livros deste ambito. Embora nao se limite a uma ou varias fontes, os textos classicos tais como Smith, Μ. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley &amp; Sons: New York, 2001; and Greene, T. W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley &amp; Sons: New York, 1999, sao livros de referencia dteis e reconhecidos de sintese organica conhecidos pelos peritos na tecnica. As seguintes descrigdes dos metodos de sintese sao concebidas para ilustrar, mas nao para limitar, os procedimentos gerais para a preparagao de compostos da presente invengao.

[0146] Os compostos da presente invengao podem ser convenientemente preparados por uma variedade de metodos familiares para os peritos na tecnica. Os compostos desta invengao com cada uma das fdrmulas aqui descritas podem ser preparados de acordo com os procedimentos seguintes a partir de materiais de partida comercialmente disponiveis ou materiais de partida que podem ser preparados utilizando procedimentos da literatura. Estes procedimentos mostram a preparagao de compostos representativos desta invengao.

[0147] Os compostos concebidos, selecionados e/ou otimizados pelos metodos descritos acima, uma vez produzidos, podem ser caracterizados utilizando uma variedade de ensaios conhecidos pelos peritos na tecnica para determinar se os compostos tem atividade bioldgica. Por exemplo, as moleculas podem ser caracterizadas por ensaios convencionais, incluindo mas nao se limitando aos ensaios descritos abaixo, para determinar se tem uma atividade prevista, atividade de ligagao e/ou especificidade de ligagao.

[0147] Alem disso, o rastreio de alto rendimento pode ser utilizado para acelerar a analise utilizando tais ensaios. Como resultado, pode ser possivel rastrear rapidamente as moleculas aqui descritas para a atividade, utilizando tecnicas conhecidas na tecnica. Em geral, as metodologias para a realizagao de rastreio de alto rendimento sao descritas, por exemplo, em Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker; e patente U.S. No. 5763263. Os ensaios de alto rendimento podem utilizar um ou mais ensaios diferentes incluindo, mas nao se limitando a, aos descritos abaixo.

EXEMPLOS

[0149] Para ilustrar a invengao, sao incluidos os seguintes exemplos. Contudo, deve ser entendido que estes exemplos nao limitam a invengao e destinam-se apenas a sugerir um metodo de praticar a invengao. Os compostos 76, 12, 65, 70 e 25 nao fazem parte da invengao.

Exemplo 1 Procedimentos de Sintese [0150]

Sintese do Composto 63

(ΙΕ,4E)-2-amino-7-(4-(pirrolidina-l-carbonil)fenil)-3H-bemo[b] azepina-4-carboxilato de etilo.

[0151] Passo A: Adicionou-se nitrato de potassio (49,2 g, 0,486 mol) a 240 g de acido sulfdrico arrefecido num frasco de fundo redondo de tres tubuladuras, mantendo a temperatura abaixo de 25 °C. Seguiu-se a adigao lenta de 3- bromobenzaldeido (30,0 g, 0,162 mol). Uma vez terminada a adigao, deixou-se a mistura aquecer gradualmente ate a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi entao vertida em 500 mL de agua gelada, resultando num precipitado amarelo claro. Os sblidos foram recolhidos por filtragao e secos sob vacuo durante varias horas. A purificagao do produto em bruto foi efetuada da seguinte forma: os sdlidos recolhidos foram divididos em dois lotes e cada lote foi purificado usando dois Biotage Snap Cartridges de 340g em serie com 3:1 hexanos:EtOAc como eluente. Obteve-se 20 g de 5-bromo-2-nitrobenzaldeido (54%) sob a forma de um solido amarelo claro. ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,42 (s, 1H), 8,07, (d, 1H), 8,03, (d, 1H), 7,89 (dd, 1H).

[0152] Passo B: Combinaram-se α-cianometil-aero-etoxietilideno (37 g, 0,096 mol) e 5-bromo-2-nitrobenzo-aldeido (20 g, 0,087 mol) em 400 mL de tolueno seco e levou-se ao refluxo. Apos 10 horas, deixou-se arrefecer a mistura ate a temperatura ambiente e depois concentrou-se sob pressao reduzida. 0 material bruto resultante foi dividido em dois lotes e cada lote foi purificado utilizando dois Biotage Snap Cartridges de 340g em serie com 3:1 hexanos:EtOAc como eluente. Obteve-se 22,9 g (78%) de (E)-3-(5-bromo-2-nitrofenil)-2-(cianometil)acrilato de etilo como um solido amarelo claro. ^-H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,13-8,16 (m, 2H) , 7,77 (dd, 1H) , 7,59 (d, 1H) , 4,39 (q, 1H) , 3,34 (s, 2H) , 1,40 t, 3H).

[0153] Passo C: 0 (E)-3-(5-bromo-2-nitrofenil)-2-(cianometil)acrilato de etilo (22,0 g, 0,065 mol) foi retomado em 250 mL de acido acetico e a mistura foi aquecida a 80 °C, resultando numa solugao. Adicionou-se a esta pb de ferro (21,7 g, 0,389 mol) e a mistura foi agitada a 80 °C durante duas horas, durante o qual a mistura tornou-se numa pasta espessa. A mistura foi entao deixada arrefecer ate a temperatura ambiente e depois filtrada. Os sćlidos recolhidos foram lavados com EtOAc, e o filtrado foi concentrado sob pressao reduzida. 0 material bruto escuro resultante foi retomado em 25% de IPA/DCM (~ 500 mL) e o acido acetico residual foi extinto com carbonato de sbdio aq. 1M (~ 500 mL) . Este material foi transferido para um funil de separagao de 2 litros, e apds a separagao do material organico/aquoso, formou-se um precipitado amarelo na camada organica. Os organicos foram isolados e os sdlidos recolhidos por filtragao e secos sob alto vacuo durante a noite para originar 13,6 g de (ΙΕ,4E)-2-amino-7-bromo-3H-benzo[b]azepino-4-carboxilato de etilo como um sdlido amarelo claro (lote 1). 0 filtrado foi entao seco com sulfato de sddio e concentrado para originar 6 g de um sdlido mais amarelo/laranja (lote 2 - nao tao limpo como o lote 1 por HPLC/RMN) . !H RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,70 (m, 1H) , 7,64 (d, 1H) , 7,39 (dd, 1H), 6, 95-6, 99 (m, 3H) , 4,24 (q, 2H), 2,86 (s, 2H), 1,29 (t, 3H); m/z (APCI-pos) M+l = 309,1, 311,1.

[0154] Passo D: combinaram-se (ΙΕ, 4E)-2-amino-7-bromo-3H-benzo[b] azepino-4-carboxilato de etilo (0,150 g, 0,485 mmol), acido 4-(pirrolidino-l-carbonil)fenilbordnico (0,181 g, 0,825 mmol), Pd(PPh3)4 (0,056 g, 0,0458 mmol) e solugao aquosa 2M de carbonato potassio (0,728 ml, 1,46 mmol) em 4 ml de acetonitrilo num frasco de reagao de micro-ondas. Este foi aquecido a 100 °C durante 45 minutos no micro-ondas. A mistura foi diluida com EtOAc, lavada com salmoura, seca e concentrada. lOOg Snap Cartridge Biotage (MeOH 7%/DCM/NH40H 0,5%) proporcionou 80 mg (41%) de (ΙΕ, 4E)-2-amino-7-(4-(pirrolidino-l-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepino-4-carboxilato de etilo como um sdlido cor de laranja. RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,86-7, 88 (m, 1H) , 7,59-7,67 (m, 6H) , 7,32-7,36 (m, 1H) , 4,29-4,37 (m, 2H) , 3,64-3, 72 (m, 2H) , 3,47-3,54 (m , 2H), 3,03 (s, 2H), 1,86-2,01 (m, 4H) , 1,36- 1,43 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+l = 404,2.

Sintese do Composto 33

(ΙΕ,4Ε)-2-Hidrazinil-N,N-dipropil-8-(4-(pirrolidina-l-carbonil)fenil)-3H-benzo[b] azepino-4-carboxamida [0155] Passo A: Preparagao de (E)-1-(4-bromo-2-nitroestiril)pirrolidina: Uma solugao de 4-bromo-2-nitrotolueno (100 g,463 mmol), pirrolidina (46,2 mL, 565 mmol) e N,N-dimetilformamida dimetilacetal (75,6 mL, 565 mmol) foi refluxada durante 4 horas a 110 °C. A mistura reacional foi arrefecida ate a temperatura ambiente e concentrada sob atmosfera reduzida para originar (E)-1-(4-bromo-2-nitroestiril)pirrolidina em bruto que foi utilizada diretamente sem mais purificagao.

[0156] Passo B: Preparagao de 4-bromo-2-nitrobenzaldeido: A uma solugao de periodato de sddio (298 g, 1,40 mol) em THF-H2O (4 L, 1:1) a 0 °C adicionou-se (E)-1-(4-bromo-2-nitroestiril)pirrolidina (138 g, 464 mmol). A mistura foi agitada durante 15h e depois filtrada para remover os precipitados sćlidos. A camada aquosa do filtrado foi separada e extraida com EtOAc (4 x 200 mL) . As camadas organicas combinadas foram lavadas com H2O (2 x 200 mL) , secas com MgSCg, filtradas e concentradas sob pressao reduzida para originar o produto em bruto que foi purificado por cromatografia flash em coluna de silica gel (5% de EtOAc em hexanos) para originar 91 g (86%) de 4-bromo-2-nitrobenzaldeido.

[0157] Passo C: Preparagao de 3-nitro-4'-(pirrolidina-l- carbonil)bifenil-4-carbaldeido: A uma solugao de 4-bromo-2-nitrobenzaldeido (20,2 g, 87,9 mmol), acido 4-(pirrolidina-1-carbonil)fenilborbnico (21,2 g, 96,7 mmol) e Pd(PPh3)4 (508 mg, 0, 440 mmol) em tolueno (200 mL) adicionou-se EtOH (40 mL) seguido de Na2C03 (70,0 mL, 140 mmol, 2 M solugao aq) a temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 18 h. Arrefeceu-se a mistura reacional a temperatura ambiente e separou-se a camada organica. A camada aquosa foi extraida com EtOAc (300 mL) . As camadas organicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 mL) , secas com MgS04, filtradas, e concentradas sob pressao reduzida para originar o material bruto que foi combinado com outro lote do material bruto obtido a partir de reagao da mesma escala. 0 material bruto combinado foi purificado por cromatografia em coluna flash de silica gel (CH2CI2 a 1% de MeOH em CH2CI2) para dar 51 g (90%) de 3-nitro-4'-(pirrolidina-1- carbonil)bifenil-4-carbaldeido.

[0158] Passo D: Preparagao de (E) - 2-(cianometil)-3-(3-nitro- 4 ' - (pirrolidina-l-carbonil)bifenil-4-il)acrilato etilo: A mistura de 3-nitro-4'-(pirrolidina-l-carbonil)bifenil-4-carbaldeido (20,0 g, 61,7 mmol) e a- cianometilcarboetoxietilideno trifenilfosforano (26,3 g, 67,8 mmol) em tolueno (200 mL) foi levemente refluxada durante 2,5 h. Arrefeceu-se a mistura reacional ate a temperatura ambiente e concentrou-se sob pressao reduzida para se obter o (E)-2-(cianometil)-3-(3-nitro-4'- (pirrolidina-l-carbonil)bifenil-4-il)acrilato de etilo que foi utilizado diretamente sem purificagao adicional.

[0159] Passo E Preparagao de (ΙΕ,4E)2-amino-8-(4- (pirrolidina-l-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]_azepina-4- carboxilatode etilo: A uma solugao de (E)-2-(cianometil)-3- (3-nitro-4'-(pirrolidino-l-carbonil)bifenil-4-il)acrilato de etilo em AcOH (650 mL) adicionou-se ferro (29,1 g, 521 mmol) a temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida a 85 0 C durante 4 h. Arrefeceu-se a mistura reacional ate a temperatura ambiente e diluiu-se com CH2CI2 (250 mL). Os sdlidos foram filtrados e lavou-se com CH2CI2 (200 mL) . 0 filtrado foi concentrado sob pressao reduzida para dar o material bruto que foi diluido novamente com CH2CI2 (250 mL) . A esta mistura adicionou-se lentamente Na2C03 aquoso saturado (-330 mL) com agitagao vigorosa ate ficar basico (pH - 9-10) . Filtrou-se a mistura resultante e lavou-se com CH2CI2 (~ 250 mL) . A camada aquosa foi separada e extraida com CH2CI2 (2 x 150 mL) . As camadas organicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MqS04 e filtrada para originar o material em bruto que foi diluido com EtOAc (70 mL) . A mistura foi mantida durante 16 h a temperatura ambiente. A suspensao foi filtrada. Os sdlidos filtrados foram lavados com EtOAc (100 mL) para originar o produto em bruto que foi lavado com uma pequena quantidade de CH2CI2 para originar 20 g (62% com base na pureza de 95%), de (ΙΕ,4E)-2-amino-8-(4-(pirrolidina-l-carbonil)fenil)-3H-benzo[b] azepino-4-carboxilato de etilo.

[0159] Passo F: Preparagao de (lE,4E)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina-l-carbonil)fenil-3H-benzo[b]azepina-4-carboxilato de etilo: A uma mistura de 2-amino-8-(4-(pirrolidino-l-carbonil)fenil)-3H-benzo[b] azepino-4-carbaxilato de etilo (9,60 g, 23,8 mmol) em CH2CI2 (100 mL) adicionou-se B0C2O (5,97 mg, 27,4 mmol) a temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 3 dias. A mistura resultante foi lavada com NaHCCb aq saturado e salmoura. A camada organica foi separada e seca com MqS04, filtrada e concentrada sob pressao reduzida para originar 12,7 g do (ΙΕ,4E)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina-l-carbonil)fenil-3H-benzo[b] azepina-4-carboxilato de etilo que foi utilizado diretamente sem purificagao adicional. MS APCI(+)detetado m/z 504 (M+l) .

[0160] Passo G: Preparagao de acido (ΙΕ,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina-l-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxilico: A uma solugao de (1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina-l-carbonil)fenil-3H-benzo[b] azepina-4-carboxilato de etilo (12,0 g, 23,8 mmol) em THF-EtOH (60 mL / 60 mL) adicionou-se LiOH (23,8 mL, 95,3 mmol) a 0 °C. A mistura reacional foi aquecida ate a temperatura ambiente e agitada durante 21 h. Adicionou-se 6 mL de 4N LiOH aq adicional duas vezes apos 21 h e 24 h. Apds agitagao durante mais 6 h, a mistura resultante foi concentrada sob pressao reduzida para dar o material em bruto que foi diluido com agua (50 mL) e acidificado a um pH de ~ 3,5 com acido fosfdrico aq 1N (~ 450 mL). Adicionou-se -250 mL de CH2CI2 durante a acidificagao para extrair o produto bruto para fora da suspensao pegajosa. Os sdlidos formados durante a acidificagao foram filtrados utilizando um filtro de vidro com Celite. A camada aquosa foi separada e extraida com CH2CI2 (3 x 100 mL) . As camadas organicas combinadas foram secas com MgSCb, filtradas e concentradas sob pressao reduzida para dar 10,2 g (90%) do produto em bruto acido (ΙΕ,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina-l-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxilico que foi utilizado diretamente sem purificagao adicional. MS APCI (+) detetado m/z 476 (M+l).

[0162] Passo H: acido (ΙΕ, 4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina-l-carbonil)fenil)-3H-benzo[b] azepino-4- carboxilico (0,5 g, 1,05 mmol), HOBT (0,213 g, 1,58 mmol) e EDCI (0,213 g, 1,58 mmol) foram retomados em 10 mL de diclorometano e agitou-se a temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se entao dipropilamina (0,216 mL, 1,58 mmol) e trietilamina (0,293 mL, 2,103 mmol) e agitou-se a mistura durante uma hora, depois diluiu-se com diclorometano, lavou-se com cloreto de amonio saturado, salmoura, secou-se com sulfato de sddio e concentrou-se. A purificagao Biotage (50 g Snap Cartridge, 1:1 EtOAc:Hexanos) proporcionou 0,2 g (34%) de (ΙΕ,4E)-4-(dipropilcarbamoil)-8-(4-(pirrolidino-l- carbonil)fenil)-3H-benzo[b] azepin-2-ilcarbamato de terc-butilo. m/z (APCI-pos) M+l = 558,9.

[0163] Passo I: (ΙΕ,4E)-4-(dipropilcarbamoil)-8-(4- (pirrolidino-l-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butilo (0,075 g, 0,134 mmol) foi dissolvido em 1,5 mL de etanol num frasco de reagao. A esta solugao adicionou-se hidrazina (0,0215 mL, 0,671 mmol), o frasco foi selado e a mistura foi aquecida a 80 °C durante 30 minutos. A mistura foi entao diluida com EtOAc, lavada duas vezes com carbonato de sbdio aquoso 1 M, agua, seca com sulfato de sbdio e concentrada sob pressao reduzida. A cromatografia preparativa em camada fina (placa de 0,5 mm, MeOH 5%/DCM/NH40H 0,5%) proporcionou (ΙΕ,4E)-2-hidrazinil- N, N-dipropil-8-(4-(pirrolidina-l-carbonil)fenil)-3H- benzo[b] azepino-4-carboxamida(39%) como um sblido amarelo. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 7,59-7,66 (m, 5H), 7,28-7,31 (m, 2H) , 6,76 (s, 1H) , 3,63-3,71 (m, 4H) , 3,47-3,52 (m, 2H) , 3,29-3,42 (m, 4H) , 1, 87-2, 02 (m, 4H) , 1,56-1,68 (m, 4H) , O, 80-0,97 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+l=474,2.

Sintese do Composto 76

(ΙΕ,4Ε)-2-amino-7-metoxi-8-(4-(pirrolidina-l-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepino-4-carboxilatode etilo [0164] Passo A: A uma solugao de 4-(benziloxi)-3-metoxibenzaldeido (2,00 g, 8,090 mmol) em 1,2-dicloroetano (8 mL) a -30 °C adicionou-se lentamente acido nitrico fumegante (4,00 ml, 88,21 mmol) enquanto se manteve a temperatura a -15 °C durante 3 horas. A mistura reacional foi vertida em agua e extraida com EtOAc, (2 x 25 mL) . As camadas organicas combinadas foram secas com MgS04, filtradas e concentradas sob pressao reduzida para dar o material em bruto que foi triturado com uma mistura de solventes de EtOAc e hexanos para dar 1,81 g (78%) de 4-(benziloxi)-5-metoxi-2-nitrobenzaldeido. 0 filtrado foi concentrado novamente sob pressao reduzida para dar mais 615 mg (24% com base em 91% de pureza) do produto desejado. Obteve-se um total de 2,37 g do produto apos consideragao da pureza. 0 produto parecia ser uma mistura do produto desejado e do produto sobre-nitrado no grupo O-benzilo. Ambos os lotes foram utilizados diretamente sem purificagao adicional.

[0165] Passo B: Uma mistura de 4-(benziloxi)-5-metoxi-2-nitrobenzaldeido (1,81 g, 6,30 mmol) em TFA (11 mL) foi aquecida a 60 °C durante 20 horas e depois refluxada durante 5 horas. Concentrou-se a mistura reacional sob pressao reduzida para dar o material em bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (MeOH a 0,5% em CH2CI2) para dar 236 mg (19%) de 4-hidroxi-5-metoxi-2-nitrobenzaldeido.

[0166] Passo C: A uma solugao de 4-hidroxi-5-metoxi-2-nitrobenzaldeido (0,2358 g, 1,196 mmol) e 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metanossulfonamida (0,5341 g, 1,495 mmol) em CH2CI2 (2,5 mL) adicionou-se TEA (0,2513 ml, 1,794 mmol) a temperatura ambiente. A mistura reacional tornou-se vermelha escura e foi agitada durante 23 horas a temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluida com CH2CI2 (25 mL) e lavada com solugao aquosa saturada de NaHCCg (15 mL) seguido de salmoura (15 mL). Secou-se a camada organica com MgSCb, filtrou-se e concentrou-se para dar o material em bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (5 a 10% de EtOAc em hexanos) para dar 224 mg (57%) de trifluorometanossulfonato de 4-formil-2-metoxi-5-nitrofenilo.

[0167] Passo D: 2-(cianometil)-3-(5-metoxi-2-nitro-4- (trifluorometilsulfοηίίοχί)fenil)acrilato de etilo (81%) foi preparado de acordo com a Sintese do Composto 47, Passo D, substituindo o 3-nitro-4'-(pirrolidina-l-carbonil) bifenil-4-carbaldeido por trifluorometanossulfonato de 4-formil-2-metoxi-5-nitrofenilo.

[0168] Passo E: (lE,4E)-2-amino-7-metoxi-8- (trifluorometilsulfοηίίοχί)-3H-benzo[b]azepino-4-carboxilato de etilo (49%) foi preparado de acordo com a Sintese do Composto 47, Passo E, substituindo (E)-2-(cianometil)-3-(3-nitro-4'-(pirrolidino-l-carbonil)bifenil-4-il)acrilato de etilo por 2-(cianometil)-3-(5-metoxi-2-nitro-4-(trifluorometilsulfοηίίοχί)fenil)acrilato de etilo. m/z (APCI-pos) M+l= 409,0.

[0169] Passo F: A um frasco carregado com (ΙΕ,4E)-2-amino- 7- metoxi-8-(trifluorometilsulfοηίίοχί)-3H-benzo[b]azepino-4-carboxilato de etilo (0,107 g, 0,262 mmol), acido 4-(pirrolidino-l-carbonil)fenilboronico (0,117 g, 0,524 mmol), Pd(OAc)2 (0,00600 g, 0,0262 mmol), hidrato de dipotassico do acido 4,4'-(fenilfosfinideno)bisbenzenossulfdnico (0,0289 g, 0,0524 mmol), Na2CC>3 (0, 0842 g, 0, 786 iranol) e uma barra de agitagao magnetica foi adicionado MeCN-tbO (2,5 mL / 1,2 mL) . A mistura reacional foi borbulhada com N2 durante 1 min e foi aguecida durante 2 horas a 65 °C. A mistura reacional foi arrefecida ate a temperatura ambiente e os materiais sdlidos foram removidos por filtragao. 0 filtrado foi extraido com EtOAc (3 x 15 mL) . As camadas organicas combinadas foram secas com MgSCb, filtradas e concentradas sob pressao reduzida para dar o produto em bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (3 a 7% de MeOH em CH2CI2, gradiente) para dar o produto desejado que ainda continha o acido borbnico. A mistura foi novamente dissolvida em CH2CI2 (15 mL) , lavada com Na2CC>3 saturado (3 x 20 mL), seca com MgS04, filtrada e concentrada sob pressao reduzida para dar 59 mg (52%) de (ΙΕ,4E)-2-amino-7-metoxi- 8- (4-(pirrolidino-l-carbonil)fenil)-3H-benzo[b] azepino-4-carboxilato de etilo. ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,80 (s, 1H), 7,60-7,63 (m, 2H), 7,55-7,58 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 6,91 (s, 1H) , 4,88 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,64-3,69 (m, 2H), 3,50-3,55 (m, 2H), 2,97 (s, 2H), 1,85- 2,01 (m, 4H), 1,36-1,42 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+l = 434,2.

Sintese dos Compostos 12 e 65

(ΙΕ,4Ε)-2-amino-8-(4-(dipropilcarbamoil)fenil)-7-metoxi-N-N-dipropil-3H-benzo[b] azepino-4-carboxamida

[0170] E

(ΙΕ,4E)-2-amino-7-metoxi-N,N-dipropil-8-(4-(pirrolidina-l-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepino-4-carboxamida [0171] Passo A: (ΙΕ,4E)-2-amino-7-metoxi-N,N-dipropil-8-(4- (pirrolidino-l-carbonil)fenil)-3H-benzo[bazepino-4-carboxamida (20%) foi preparado de acordo com a sintese do Composto 70, Passo E, substituindo (ΙΕ,4E)-2-amino-7-metoxi-3H-benzo[b] azepino-4-carboxilato de etilo por (1E,4E)-etil2-amino-7-metoxi-8-(4-(pirrolidina-l-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxilato de etilo (Composto 76). ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,54-7,62 (m, 4H), 3,63 (m, 2H), 3,39-3,55 (m, 6H), 2,89 (s, 2H), 1,85- 2,01 (m, 4H), 1,61-1,71 (m, 4H) , 0, 87-0, 98 (m, 6H) ; m/z (APCI-pos) M+l = 489,2. (ΙΕ,4E)-2-amino-8-(4-(dipropilcarbamoil)fenil)-7-metoxi- N,N-dipropil-3H-benzo[b] azepino-4-carboxamida (19%) foi tambem isolado a partir da mistura reacional. RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,55-7,60 (m, 2Η) , 7,37-7,41 (m, 2Η) , 7,33 (s, 1Η), 6,81-6,84 (m, 2H) , 3,82 (s, 3H), 3,38- 3,53 (m, 6H), 3,20-3,29 (m, 2H), 2,98 (s, 2H), 1,52-1, 77 (m, 8H) , 0,75-1,03 (m, 12Η); m/z (APCI-pos) M+l = 519,3.

Sintese do Composto 74

(ΙΕ,4E)-2-amino-7-(piridin-2-ilmetoxi)-3H-benzo[b]azepino-4-carboxilatode etilo [0172] Passo A: Dissolveu-se 5-hidroxi-2-nitrobenzaldeido (7,44 g, 44,5 mmol) em 60 ml de DMF. A solugao adicionou-se carbonato de potassio (13,0 g, 93,5 mmol), o que resultou numa mistura laranja-avermelhada. Apds agitagao a temperatura ambiente durante 5 minutos, adicionou-se entao cloridrato de 2-clorometilpiridina (6,25 g, 49,0 mmol) e aqueceu-se a mistura a 65 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi entao concentrada sob pressao reduzida e o produto em bruto resultante foi retomado em diclorometano, lavado com agua, solugao saturada de bicarbonato de sddio, salmoura, seco com sulfato de sddio e concentrado sob pressao reduzida. Obteve-se 10,45 g (91%) de 2-nitro-5-(piridin-2-ilmetoxi)benzaldeido.

[0173] Passo B: (E)-2-(cianometil)-3-(2-nitro-5-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)acrilato de etilo (99%) foi preparado de acordo com a Sintese do Composto 63, Passo B, substituindo o 5-bromo-2-nitrobenzaldeido por 2-nitro-5-(piridin-2-ilmetoxi)benzaldeido.

[0174] Passo C: (ΙΕ,4E)-2-amino-7-(pirridin-2-ilmetoxi)-3H-benza[b] azepina-4-carboxilato de etilo (19%) foi preparado de acordo com a sintese do Composto 63, Passo C, substituindo (E)-2-(cianometil)-3-(2-nitro-5-(piridin-2- ilmetoxi)fenil)acrilato de etilo por (E)-3-(5-bromo-2-nitrofenil)-2-(cianometil)acrilato de etilo. ΤΗ RMN (400 MHz, Me-OH-d4) δ 8,55 (d, 1H) , 7,88 (t, 1H) , 7,74 (s, 1H), 7,63 (d, 1H) , 7,38 (t, 1H), 7,05-7,13 (m, 2H), 7,01 -7,03 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,29 (q, 2H), 2,96 (s, 2H) , 1,36 (t, 3H) .

Sintese do Composto 88

(E)-2-amino-8-(4-(pirrolidina-1- carbonil)fenil)spiro[benzo[e][1,4]diazepina-3,1' -ciclopropano] -4(5H)-carboxilato de etilo [0175] Passo A: Preparagao de_(E) -1- (4-bromo-2- nitroestiril)pirrolidina: Uma solugao de 4-bromo-2- nitrotolueno (46,2 mmol, 565 mmol) e dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (75,6 mL, 565 mmol) foi refluxada durante 4 horas a 110 °C. Arrefeceu-se a mistura reacional ate a temperatura ambiente e concentrou-se a pressao reduzida para dar (E)-1-(4-bromo-2-nitroestiril)pirrolidina em bruto que foi utilizada diretamente sem purificagao adicional.

[0176] Passo B: Preparagao de 4-bromo-2-nitrobenzaldeido: A uma solugao de periodato de sddio (298 g, 1,40 mol) em THF-H2O (4 L, 1:1) a 0 °C adicionou-se (E)-1-(4-bromo-2-nitroestiril)pirrolidina (138 g, 464 mmol). A mistura foi agitada durante 15 h e depois filtrada para remover os precipitados sdlidos. A camada aquosa do filtrada foi separada e extraida com EtOAc (4 x 200 mL) . As camadas organicas combinadas foram lavadas com H2O (2 x 200 mL) , secas com MgSCg, filtradas e concentradas sob pressao reduzida para dar o produto em bruto que foi purificado por cromatografia flash em coluna de silica gel (5% de EtOAc em hexanos) para dar 91 g (86%) de 4-bromo-2-nitrobenzaldeido.

[0177] Passo C: Preparagao de 3-nitro-4'-(pirrolidina-1-carbonil)bifenil-4-carbaldeido: A uma solugao de 4-bromo-2-nitrobenzaldeido (20,2 g, 87,9 mmol), acido 4-(pirrolidina-1-carbonil)fenilbordnico (21,2 g, 96,7 mmol) e Pd(PPh3)4 (508 mg, 0,440 mmol) em tolueno (200 mL) foi adicionado EtOH (40 mL) seguido de Na2CC>3 (70,0 mL, 140 mmol, 2 M solugao aq) a temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 18 h. Arrefeceu-se a mistura reacional ate a temperatura ambiente e separou-se a camada organica. A camada aquosa foi extraida com EtOAc (300 mL) . As camadas organicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 mL) , secas com MgS04, filtradas, e concentradas sob pressao reduzida para dar o material bruto que foi combinado com outro lote do material bruto obtido a partir de uma reagao na mesma escala. 0 material bruto combinado foi purificado por cromatografia flash em coluna de silica gel (CH2CI2 a 1% de MeOH em CH2CI2) para dar 51 g (90%) de 3-nitro-4'-(pirrolidina-1-carbonil)bifenil-4-carbaldeido.

[0178] Passo D: Dissolveu-se 3-nitro-4'-(pirrolidina-1-carbonil)bifenil-4-carbaldeido (0,410 g, 1,27 mmol) em 10 ml de metanol. A este foi adicionado cloridrato de 1-aminociclopropanocarbonitrilo (0,150 g, 1,27 mmol) seguido de cianoboro-hidreto de sodio (0,0954 g, 1,52 mmol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi entao concentrada sob pressao reduzida e o residuo resultante foi retomado em EtOAc, lavado duas vezes com bicarbonato de sbdio saturado, seco com sulfato de sbdio e concentrado ate 0,145 g de 1-((3-nitro-4'-(pirrolidino-1-carbonil)bifenil-4-il)metilamino)ciclopropanocarbonitrilo (29%). m/z (APCI-pos) M+l = 391,2.

[0179] Passo E: 1-((3-Nitra-4'-(pirralidina-1- carbonil)bifenil-4-il)metilamino)ciclopropanocarbonitrilo (0,100 g, 0,256 mmol) foi dissolvido em 3 ml de diclorometano seco e arrefecido a 0 °C. Adicionou-se piridina (0,0518 ml, 0,640 mmol) seguida de cloroformato de etilo (0,0488 ml, 0,512 mmol) e a mistura foi entao deixada aquecer ate a temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi entao diluida em DCM (50 ml), lavada uma vez com HCl aquoso 1N, bicarbonato de sddio saturado, seca com sulfato de sddio e concentrada. A cromatografia flash (Flash 40 Biotage 40M cartridge, 1:1 EtOac:Hexano a 100% de EtOAc) proporcionou 0,045 g (38%) de 1-cianociclopropil((3-nitro-4'-(pirrolidino-l-carbonil)bifenil-4-il)metil)carbamato de etilo. m/z (APCI-pos) M+l = 463,3.

[0180] Passo F: (1-Cianociclopropil)( (3-nitro-4'- (pirrolidina-l-carbonil)bifenil-4-il)metil)carbamato (0 , 0 40 g, 0,0865 mmol) em 3 ml de acido acetico. Adicionou-se pd de ferro (0,0241 g, 0,432 mmol) e a mistura foi aquecida a 90 °C durante 30 minutos. A mistura foi deixada arrefecer ate a temperatura ambiente e depois vertida em solugao saturada de bicarbonato de sddio (100 ml), seguida pela adigao de 50 ml de EtOAc. Esta mistura foi entao filtrada atraves de papel de filtro GF/F, os organicos isolados, secos com sulfato de sddio e concentrados sob pressao reduzida. A cromatografia preparativa em camada fina (placas de 2 x 0,5 mm, MeOH 10%/DCM/NH4OH 0,5%) proporcionou 12 mg (32%) de (E)-2-amino-8-(4-(pirrolidino-l-carbonil)fenil)spiro [benzo [e] [1,41diazepina-3,1'-ciclopropano] -4(5H)-carboxilato de etilo. ΤΗ RMN (400 MHz, EDC13) δ 7,56-7,66 (m, 4H), 7,21-7,29 (m, 3H), 4,56 (s, 2H), 4,21 (q, 2H), 3,64-3,70 (m, 2H), 3,46-3,53 (m, 2H), 1,86-2,01 (m, 4H), 4,31 (t, 3H), 1,08-1,12 (m, 2H), 0,95-1,00 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+l = 433,2.

Sintese do Composto 47

(lE,4E)-2-(2-(Dimetilamino)etilamino)-N-(3-hidroxipropil)-N-propil-8-(4-(pirrolidino-l-carbonil)fenil)-3H-benzo[b] azepino-4-carboxamida [0181] Passo A: Preparagao de_(E) -1- (4-bromo-2- nitroestiril)pirrolidina: Uma solugao de 4-bromo-2- nitrotolueno (100 g, 463 mmol), pirrolidina (46,2 mL, 565 mmol) e N,N-dimetilformamida dimetilacetal (75,6 mL, 565 mmol) foi refluxada durante 4 horas a 110 °C. A mistura reacional foi arrefecida ate a temperatura ambiente e concentrada sob pressao reduzida para originar (E)-1-(4- bromo-2-nitroestiril)pirrolidina em bruto que foi utilizada diretamente sem mais purificagao.

[0182] Passo B: Preparagao de 4-bromo-2-nitrobenzaldeido: A uma solugao de periodato de sodio (298 g, 1,40 mol) em THF-H2O (4 L, 1:1) a 0 °C adicionou-se (E)-1-(4-bromo-2-nitroestiril)pirrolidina (138 g, 464 mmol). A mistura foi agitada durante 15h e depois filtrada para remover precipitados sdlidos. A camada aquosa do filtrado foi separada e extraida com EtOAc (4 x 200 mL) . As camadas organicas combinadas foram lavadas com H2O (2 x 200 mL) , secas com MgSCg, filtradas e concentradas sob pressao reduzida para dar o produto em bruto que foi purificado por cromatografia flash em coluna de silica gel (5% de EtOAc em hexanos) para dar 91 g (86%) de 4-bromo-2-nitrobenzaldeido.

[0183] Passo C: Preparagao de 3-nitro-4'-(pirrolidina-1-carbonil)bifenil-4-carbaldeido: A uma solugao de 4-bromo-2-nitrobenzaldeido (20,2 g, 87,9 mmol), acido 4-(pirrolidina-1-carbonil)fenilbordnico (21,2 g, 96,7 mmol) e Pd(PPh3)4 (508 mg, 0,440 mmol) em tolueno (200 mL) foi adicionado EtOH (40 mL) seguido de Na2C03 (70,0 mL, 140 mmol, 2 M solugao aq) a temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida a 100 0 durante 18 h. Arrefeceu-se a mistura reacional a temperatura ambiente e separou-se a camada organica. A camada aquosa foi extraida com EtOAc (300 mL). As camadas organicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 mL) , secas com MgSCb, filtradas, e concentradas sob pressao reduzida para dar o material bruto que foi combinado com outro lote do material bruto obtido a partir de uma reagao na mesma escala. 0 material bruto combinado foi purificado por cromatografia flash em coluna de silica gel (CH2CI2 a 1% de MeOH em CH2CI2) para dar 51 g (90%) de 3-nitro-4'-(pirrolidina-1-carbonil)bifenil-4-carbaldeido.

[0184] Passo D: Preparagao de (E)-2-(cianometil)-3-(3-nitro- 4'-(pirrolidina-l-carbonil)bifenil-4-il)acrilato de etilo: A mistura de 3-nitro-4- (pirrolidina-l-carbonil) bifenil-4-carbaldeido (20,0 g, 61,7 mmol) e a- cianometilcarboetoxietilideno trifenilfosforano (26,3 g, 67,8 mmol) em tolueno (200 mL) foi levemente refluxada durante 2,5 h. A mistura reacional foi arrefecida ate a temperatura ambiente e concentrada sob pressao reduzida para dar o (E)-2(cianometil)-3-(3-nitro-4'-(pirrolidina-1-carbonil)bifenil-4-il)acrilato de etilo bruto que foi utilizado diretamente sem purificagao adicional.

[0185] Passo E: Preparagao de (ΙΕ,4E)-2-amino-8-(4- (pirrolidina-l-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxilato de etilo: A uma solugao de (E)-2-(cianometil)-3-(3-nitro-4'-(pirrolidino-l-carbonil)bifenil-4-il)acrilato de etilo bruto em AcOH (650 mL) adicionou-se ferro (29,1 g, 521 mmol) a temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida a 85 °C durante 4 h. Arrefeceu-se a mistura reacional ate a temperatura ambiente e diluiu-se com CH2CI2 (250 mL) . Os solidos foram filtrados e lavados com CH2CI2 (200 mL) . 0 filtrado foi concentrado sob pressao reduzida para dar o material bruto que foi diluido novamente com CH2CI2 (250 mL) . A esta mistura adicionou-se lentamente Na2CC>3 aquoso saturado (-330 mL) com agitagao vigorosa ate ficar basico (pH - 9-10) . Filtrou-se a mistura resultante e lavou-se com CH2CI2 (~ 250 mL) . A camada aquosa foi separada e extraida com CH2CI2 (2 x 150 mL) . As camadas organicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgS04 e filtradas para dar o material em bruto que foi diluido com EtOAc (70 mL). A mistura foi mantida durante 16 h a temperatura ambiente. A suspensao foi filtrada. Os sdlidos filtrados foram lavados com EtOAc (100 mL) para dar o produto em bruto que foi lavado com uma pequena quantidade de CH2CI2 para dar 20 g (62% com base na pureza de 95%), de (1E,4E)-2-amino-8-(4-(pirrolidina-l-carbonil)fenil)-3H-benzo[b] azepino-4-carboxilato de etilo.

[0186] Passo F: Preparagao_de_(lE,4E)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina-l-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxilatode etilo: A uma mistura de 2-amino-8-(4-(pirrolidino-l-carbonil)fenil)-3H-benzo[b] azepina-4-carboxilato de etilo (9,60 g, 23,8 mmol) em CH2CI2 (100 mL) adicionou-se B0C2O (5,97 mg, 27,4 mmol) a temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 3 dias. A mistura resultante foi lavada com NaHCCb aq saturado e salmoura. A camada organica foi separada e seca com MgS04, filtrada e concentrada sob pressao reduzida para originar 12,7 g do (ΙΕ,4E)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina-l-carbonil)fenil)-3H-benzo[b] azepina-4-carboxilato de etilo bruto que foi utilizado diretamente sem purificagao adicional. MS APCI(+) m/z 504 (M+l) detetado.

[0187] Passo G: Preparagao de acido (ΙΕ, 4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina-l-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxilico: A uma solugao de (1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina-l-carbonil)fenil)-3H-benzo[b] azepina-4-carboxilatode etilo (12,0 g, 23,8 mmol) em THF-EtOH (60 mL/60 mL) adicionou-se LiOH (23,8 mL, 95,3 iranol) a 0 °C. A mistura reacional foi aquecida ate a temperatura ambiente e agitada durante 21 h. adicionou-se 6 mL de 4N aq LiOH adicional duas vezes apos 21 h e 24 h. Apbs agitagao durante mais 6 h, a mistura resultante foi concentrada sob pressao reduzida para dar o material em bruto que foi diluido com agua (50 mL) e acidificado a um pH de ~ 3,5 com acido fosfbrico aq 1 N (~ 450 mL). Adicionou- se ~ 250 mL de CH2CI2 durante a acidificagao para extrair o produto bruto para fora da suspensao pegajosa. Os sdlidos formados durante a acidificagao foram filtrados utilizando um filtro de vidro com Celite. A camada aquosa foi separada e extraida com CH2CI2 (3 x 100 mL) . As camadas organicas combinadas foram secas com MgSCb, filtradas e concentradas sob pressao reduzida para dar 10,2 g (90%) do produto em bruto acido (ΙΕ, 4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina-l-carbonil)fenil)-3H-benzo[b] azepina-4- carboxilico que foi utilizado diretamente sem purificagao adicional. MS APCI(+) m/z 476 (M+l) detetado.

[0188] Passo H: Dissolveu-se 3-(propilamino)propan-l-ol (7,80 g, 66,6 mmol) e trietilamina (11,1 mL, 79,9 mmol) em 600 ml de diclorometano e arrefeceu-se ate 0 °C. A esta mistura adicionou-se TBDMSCl (11,0 g, 73,2 mmol) e a mistura foi gradualmente aquecida ate a temperatura ambiente durante um periodo de 16 horas. A mistura foi entao lavada com solugao saturada de bicarbonato de sbdio (3X), seca com sulfato de sbdio e concentrada ate 16 g (quantitativo) de 3-(tertbutildimetilsililoxi)-N-propilpropan-l-amina.

[0189] Passo I: A uma suspensao de acido (ΙΕ,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina-l-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepino-4-carboxilico (0,100 g, 0,210 mmol) e HOBT (0, 0426 g, 0,315 mmol) em CH2CI2 (1 mL) adicionou-se EDCI (0,0605 g, 0,315 mmol) a temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 50 min. A esta mistura adicionou-se 3-(terc-butildimetilsililoxi)-N-propilpropan-1-amina (0,0690 ml, 0,252 mmol) e TEA (0,0586 ml, 0,421 mmol) a temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 1,5 h. Diluiu-se a mistura reacional com EtOAc (10 mL) e lavou-se com NH4CI aq saturado (5 mL) . A camada organica foi separada. A camada aguosa foi novamente extraida com

EtOAc (10 mL). As camadas organicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL) , NaHCCg aquoso saturado (5 mL) , e salmoura (5 mL) . A camada organica foi seca com MgSCb, filtrada e concentrada sob pressao reduzida para dar ~ 168 mg de (ΙΕ, 4E)-4-((3-(terc- butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-8-(4-(pirrolidina-l-carbonil)fenil)-3H-benzo[b] azepin-2- ilcarbamatode terc-butilo. m/z (APCI-pos) M+l = 689,1.

[0190] Passo J: Uma mistura de (ΙΕ,4E)-4-((3-(terc- butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-8-(4-(pirrolidino-l-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butilo (0,075 g, 0,109 mmol), N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina (0,0250 mL, 0,218 mmol) e TEA (0,040 mL, 0,286 mmol) em DMF (2 mL) foi aquecida a 65 °C durante 2,5 h num frasco selado. Adicionou-se 0,020 mL adicionais (0,17 mmol) de N1,Nl-dimetiletano-1,2-diamina. A mistura resultante foi aquecida a 65 °C durante 2,5 h adicionais. A mistura reacional foi arrefecida ate a temperatura ambiente, diluida com EtOAc, (15 mL) e lavada com salmoura (2 x 15 mL) . Secou-se a camada organica com MgS04, filtrou-se e concentrou-se sob pressao para dar a (ΙΕ,4E)—N—(3-(terc-butildimetilsililoxi)propil)-2-(2-(dimetilamino)etilamino)-N-propil-8-(4-(pirrolidina-l-carbonil)fenil)-3H-benzo[b] azepino-4-carboxamida em bruto (m/z (APCI-pos) Μ + 1 = 660,4) que foi utilizado diretamente sem purificagao adicional.

[0191] Passo K: A uma solugao de (ΙΕ,4E)-N-(3-(terc-butildimetilsililoxi)propil)-2-(2-(dimetilamino)etilamino)-N-propil-(4-(pirrolidina-l-carbonil)fenil)-3H- benzo[b]azepino-4-carboxamida (0,0718 g, 0,109 mmol) em THF (2 mL) adicionou-se HCl (4 M em dioxano) (0,0952 mL, 0,381 mmol) a temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 2h a temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluida com EtOAc (15 mL) e lavada com solugao aquosa saturada de NaHCCg (10 mL). A camada aquosa foi separada e extraida com EtOAc (2 x 15 mL) . As camadas organicas combinadas foram lavadas com NaHCCb aquoso saturado (4 x 10 mL) , secas com MgSCb, filtradas e concentradas sob pressao reduzida para dar o material em bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (5% de MeOH em CH2CI2 numa solugao de mistura de NH4H-MeOH-CH2Cl2 (1/5/95)) para dar 21 mg (36% para dois passos) de (ΙΕ,4E)-2-(2- (dimetilamino)etilamino)-N-(3-hidroxipropil)-N-propil-8-(4-(pirrolidina-l-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepino-4-carboxamida (36%). ΤΗ RMN (400 MHz, EDCI3) δ 7,68-7,72 (m, 2H) , 7,58-7,62 (m, 2H) , 7,50-7,53 (m, 1H) , 7,30-7,33 (m, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 3,58-3,71 (m, 6H) , 3,40-3,53 (m, 6H) , 2,84 (s, 2H), 2,47-2,54 (m, 2H) 2,27 (s, 6H), 1,94-2,02 (m, 2H) , 1, 87-1,93 (m, 2H) , 1, 77-1,85 (m, 2H) , 1,61-1,72 (m, 2H), 0,84-0,94 (m, , 3H); m/z (APCI-pos) M+l = 546,3.

Sintese do Composto 90

(E)-9-(4-(pirrolidina-l-carbonil)fenil)-2,4-di-hidro-lH-benzo[f]imidazo[1,2-a]azepino-5-carboxilato de etilo [0192] Passo A: A uma solugao de 4-bromo-l-metil-2-nitrobenzeno (300 g, 1,38 mol) em anidrido acetico (2400 mL) a 0 °C, adicionou-se lentamente acido sulfdrico concentrado (324 ml), seguido de uma solugao de tridxido de crdmio (384 g, 3,84 mol) em anidrido acetico (2160 ml) . A temperatura interna foi controlada abaixo de 10 °C. Apds agitagao durante 1 h, o conteddo do balao foi vertido numa mistura de gelo e agua. 0 sblido foi filtrado e lavado com agua ate as lavagens serem incolores. 0 produto foi suspenso em 1800 ml de solugao aguosa de carbonato de sbdio a 2% com agitagao. Depois de mistura completa, o sblido foi filtrado e lavado com agua e seco sob pressao reduzida.

[0193] Uma suspensao do diacetato numa mistura de 1360 ml de acido cloridrico concentrado, 1250 ml de agua e 480 ml de etanol foi refluxada durante 45 minutos. A mistura foi entao arrefecida ate a temperatura ambiente e o sblido foi filtrado e lavado com agua. Obteve-se 4-bromo-2-nitrobenzaldeido (147 g, 45% durante dois passos) sob a forma de um sblido castanho sem purificagao adicional.

[0194] Passo B: Uma mistura do 4-bromo-2-nitrobenzaldeido (25,45 g, 0,11 mol) e α-cianometilcarboetoxietilideno (50 g, 0,129 mol) em tolueno (800 mL) foi levemente refluxada durante 2,5 horas. A mistura reacional foi arrefecida ate a temperatura ambiente e concentrou-se sob pressao reduzida para dar o (E)-3-(4-bromo-2-nitrofenil)-2-(cianometil)acrilato de etilo em bruto gue foi utilizado diretamente sem purificagao adicional.

[0195] Passo C: A uma solugao de (E)-3-(4-bromo-2-nitrafenil)-2-(cianometil)acrilato de etilo bruto em AcOH (500 mL) adicionou-se ferro (40 g, 0,716 mol) a temperatura ambiente. A mistura resultante foi aguecida a 85 °C durante 6 horas. Arrefeceu-se a mistura reacional ate a temperatura ambiente e diluiu-se com CH2CI2. Filtrou-se a mistura resultante e os sćlidos foram lavados com CH2CI2. 0 filtrado foi concentrado sob pressao reduzida para dar dleo viscoso. Adicionou-se ao produto em bruto CH2CI2 e Na2CC>3 aquoso lentamente com agitagao ate o seu pH se tornar 9-10. A mistura foi filtrada e lavada com CH2CI2. A camada organica foi separada. A camada aquosa foi extraida com CH2CI2. As camadas organicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2S04 anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressao reduzida para dar o material em bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (PE 100% a PE/EA 2/1) para se obter 20 g (58,8% em dois passos) de (ΙΕ,4E)-2-amino-8-bromo-3H-benzo[b]azepino-4-carboxilato de etilo e (E)-8-bromo-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzo[b] azepino-4-carboxilato de etilo (2 g).

[0196] Passo D: Uma solugao de (E)-8-bromo-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzo[b]azepino-4-carboxilato de etilo (0,25 g, 1,0 mmol) e reagente de Lawesson (0,45 g, 1,1 mmol) em dioxano (20 mL) foi submetida a refluxo durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia flash (PE 100% a PET:EA=5:1) para dar 0,149 g (58%) de (E)-8-bromo-2-tioxo-2,3-di-hidro-lH-benzo[b] azepino-4-carboxilato de etilo.

[0197] Passo E: A solugao de (E)-8-bromo-2-tioxo-2,3-di-hidro-lH-benzo[b]azepino-4-carboxilato de etilo (2 g, 8 mmol) e bromidrato de 2-bromoetanamina (11,5 g, 88 mmol) em 500 ml de THF adicionou-se HgCl2 (2,3 g, 8 mmol) a 80 °C. A mistura foi submetida a refluxo durante 1 hora. 0 THF foi removido sob pressao reduzida e o residuo foi suspenso em DCM. 0 sblido foi removido por filtragao e, em seguida, a camada organica foi lavada com Na2S203 aquoso 0,2 M para remover o HgCl2 que nao reagiu. Apbs secar com K2CO3, a camada organica foi evaporada sob pressao reduzida. 0 composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (de 1:1 PET:EA a 5:1 de DCM:MeOH) originando 1,8 g (86,9%) de (E)-9-bromo-2,4-di-hidro-lH-benzo[f] imidazo[1,2-a] azepino-5-carboxilato de etilo.

[0198] Passo F: Sob atmosfera de azoto, (E)-9-bromo-2,4-di-hidro-lH-benzo[f]imidazo[1,2-a] azepino-5-carboxilato de etilo (0,41 g, 10 mmol), acido 4-(pirrolidino-1-carbonil)fenilborbnico (0,44 g, 20 mmol), CS2CO3 e Pd(PPh3)4 (0,1 g, 10 mol%) foram dissolvidos em 50 ml de EtOH. A mistura foi submetida a refluxo ate a conclusao indicada por TLC (normalmente 2 horas). Depois de arrefecer, a mistura reacional foi vertida em agua e extraida com EtOAc. As camadas organicas combinadas foi seca com MgSCb, concentrada sob vacuo, o produto em bruto foi purificado por cromatografia em silica gel (EA 100% a 1:10 Me (3H:EA) para dar 0,3 g, (60%) de (E)-9-(4-(pirrolidino-l-carbonil)fenil)-2,4-dihidro-lH-benzo[f]imidazo[1,2-a] azepino-5-carboxilato de etilo. RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,79 (s, 1H) , 7,62-7,64 (m, 4H), 7,38-7,41 (m, 2H), 3,85-3,91 (m, 2H), 3,65-3,70 (m, 2H), 7,14-7,16 (m, 1H), 4,28-4,34 (m, 2H) , 3,47-3,52 (m, 4H), 1,87-2,02 (m, 4H), 1,35-1,40 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+l = 430,3.

Sintese do Composto 46

(ΙΕ,4Ε)-Ν-(3-Hidroxipropil)-2-(metilamino)-N-propil-8-(4-(pirrolidino-l-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepino-carboxamida [0199] Passo A: (ΙΕ, 4E)-4-((3-(terc- butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-8-(4-(pirrolidina-l-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butilo (59%) foi preparado de acordo com a Sintese do Composto 33, Passo H, substituindo a dipropilamina por 3-(terc-butildimetilsililoxi)-N- propilpropan-l-amina. m/z (APCI-pos) M+l = 689,0.

[0200] Passo B: Uma mistura de (ΙΕ,4E)-4-((3-(terc- butildimetilsililoxi)propil)-(propil)carbamoil)-8-(4-(pirrolidino-l-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butilo (0,145 g, 0,210 mmol), metanamina (2 M em THF) (0,210 ml, 0,421 mmol) e TEA (0,0590 mL, 0,421 mmol) em DMF (2 mL) foi aquecida a 65 °C durante 1,5 h num frasco selado. Adicionou-se mais 0,11 mL (0,22 mmol) de MeNBb e a mistura resultante foi aquecida a 65 °C durante 3 h adicionais. Arrefeceu-se a mistura reacional ate a temperatura ambiente, diluiu-se com EtOAc (15 mL) e lavou-se com NaHCCb aq saturado seguido por salmoura. A camada organica foi seca com MqS04, filtrada e concentrada sob pressao reduzida para dar o material em bruto que foi purificado por cromatografia flash em coluna em qel de silica (1 a 5% de MeOH em CH2CI2) para dar 48 mg (38% em dois passos) de (ΙΕ,4E)-(3-(terc-butildimetilsililoxi)propil)-2- (metilamino)-N-propil-8-(4-(pirrolidino-l-carbonil)fenil)-3H-benzo[b] azepino-4-carboxamida. m/z (APCI-pos) M+l = 603,3 .

[0201] Passo C: A uma solugao de (ΙΕ,4E)-N-(3-(terc-butildimetilsililoxi)propil)-2-(metilamino)-N-propil-8-(4- (pirrolidino-l-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepino-4-carboxamida (0,045 g, 0,0746 mmol) em THF (2 mL) adicionou-se HCl (4M em dioxano) (0,0467 ml, 0,187 mmol) a temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluida com eter (10 mL) e lavada com acido ag. NaHC03 (3 x 10 mL). A camada organica foi seca com MgS04, filtrada e concentrada sob pressao reduzida para se obter o material em bruto gue foi purificado por cromatografia flash em coluna de silica gel (5 a 7% de MeOH em CH2CI2) para dar 19 mg (53%) de (ΙΕ,4E)—N—(3-hidroxipropil)-2-(metilamino)-N-propil-8-(4-(pirrolidina-l-carbonil)-fenil)-3H-benzo[b]azepino-4-carboxamida. ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,71 (d, 2H), 7,60 (d, 2H) , 7,56 (m, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H) , 7,25-7,29 (m, 1H) , 6,85 (s, 1H), 4,92 (s largo, 1H), 3,57-3,71 (m, 6H) , 3,44-3,54 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,79 (s, 2H), 1,80-2,03 (m, 6H ), 1,58-1,75 (m, 2H), 0,89-0,96 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+l = 489,2.

Sintese do Composto 70

(ΙΕ,4E)-2-amino-7-metoxi-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepino-4-carboxamida [0202] Passo A: (E)-1-(5-Metoxi-2-nitroestiril) pirrolidina (100%) foi preparado de acordo com a Sintese do Composto 47, Passo A, substituindo o 4-bromo-2-nitrotolueno por 4-metoxi-2-metil-l-nitrobenzeno e utilizado sem purificagao adicional.

[0203] Passo B: Preparou-se 5-metoxi-2-nitrobenzaldeido (97%) de acordo com a Sintese do Composto 47, Passo B, substituindo (E)-1-(4-bromo-2-nitroestiril)pirrolidina por (E)-1-(5-metoxi-2-nitroestiril)pirrolidina e utilizado sem purificagao adicional.

[0204] Passo C: (E)-2-(cianometil)-3-(5-metoxi-2-nitrofenil)acrilato de etilo (100%) foi preparado de acordo com a Sintese do Composto 47, Passo D, substituindo 3-nitro-4'-(pirrolidino-l-carbonil)bifenil-2-nitrobenzaldeido por 5-metoxi-4-carbaldeido, e utilizado sem purificagao adicional.

[0205] Passo D: Preparou-se (1E,4E)- 2-amino-7-metoxi-3H-benzo[b] azepino-4-carboxyilato de etilo (60%) de acordo com a Sintese do Composto 47, Passo E, substituindo (E)-2-(cianometil)-3-(3-nitro-4'-(pirrolidina-l-carbonil)bifenil-4-il)acrilato de etilo por (E)-2-(cianometil)-3-(5-metoxi-2-nitrofenil)acrilato de etilo. m/z (APCI-pos) M+l = 261,1.

[0206] Passo E: A uma solugao de dipropilamina (0,105 mL, 0,768 mmol) em tolueno (2 mL) a 0 °C adicionou-se Α1Μθ3 (2M em tolueno) (0,960 ml, 1,92 mmol). A mistura resultante foi aquecida ate a temperatura ambiente. A esta mistura foi adicionou-se (ΙΕ,4E)-2-amino-7-metoxi-3H-benzo[b]azepino-4-carboxilato de etilo (0,100 g, 0,384 iranol) . A mistura reacional foi aquecida a 100 °C durante 21 h. A mistura reacional foi arrefecida ate a temperatura ambiente e vertida sobre sal de Rochelle 0,5 N aq. A mistura resultante foi vigorosamente agitada durante 20 min e extraida com EtOAc (3 x 20 mL) . As camadas organicas combinadas foram secas com MgS04, filtradas e concentradas sob pressao reduzida para dar o produto em bruto que foi purificado por cromatografia flash em coluna de silica gel (3 a 9% de MeOH em CH2CI2, gradiente) para dar 46 mg (38%) de (ΙΕ,4E)-2-amino-7-metoxi-N,N-dipropil-3H—benzo[b]azepino-4-carboxamida. ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,16-7,19 (m, 1H), 6,93-6, 96 (m, 1H), 6,72-6,76 (m, 2H), 4,82 (s largo, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,37-3,49 (m, 4H ), 2,75 (s, 2H) , 1,60-1, 70 (m, 4H) , 0, 86-0, 97 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+l = 316,2.

Sintese do Composto 25

(ΙΕ,4E)-2-Amino-N-(3-hidroxipropil)-7-metoxi-N-propil-8-(4-(pirrolidina-l-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepino-4-carboxamida [0207] Passo A: (ΙΕ, 4E)-2-Amino-N-(3-hidroxipropil)-7- metoxi-N-propil-8-(4-(pirrolidina-l-carbonil)fenil)-3H-benzo[b] azepina-4-carboxamida (25%) de acordo com a Sintese do Composto 70, Passo E, substituindo dipropilamina por 3-(propilamino)propan-l-ol e (ΙΕ,4E)-2-amino-7-metoxi-3H-benza[b] azepino-carboxilato de etilo por (2-amino-7-metoxi-8-(4-(pirrolidino-l-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepino-4-carboxilato de etilo (Composto 76). ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,54-7,63 (m, 4H) , 7,24 (s, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 4,90 (s largo, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,58-3, 70 (m, 6H), 3,44-3,55 (m, 4H), 2,81 (s, 2H), 1,80-2,00 (m, 6H), 1,66- 1,75 (m, 2H), 0,82-0,97 (m,3H); m/z (APCI-pos) M+l = 505,2.

Exemplo 2

Ensaios HEK/TLR

[0208] A atividade dos compostos desta invengao pode ser determinada pelos seguintes ensaios.

[0208] 0 ensaio de transfectante HEK-293 hTLR emprega celulas HEK293 transfectadas de forma estavel com varias hTLRs e co-transfectadas de forma transitćria com um plasmideo que contem um fosfato alcalino embrionario secretado conduzido pelo gene repbrter NF-kB (SEAP). A estimulagao dos TLRs ativa suas vias de sinalizagao a jusante e induz a translocagao nuclear do fator de transcrigao NF-κΒ. A atividade do gene repbrter e entao medida utilizando um ensaio espetrofotometrico.

[0209] Para medir a atividade agonista, as celulas de rim embrionario humano (HEK) (por exemplo, celulas 293XL-hTLR8 disponiveis a partir de InvivoGen, San Diego, CA) sao preparadas de acordo com as instrugbes do fornecedor e incubadas com varias concentragbes do composto de teste durante a noite. A quantidade de luciferase induzida e medida por leitura da absorvancia a 650 pm. Os compostos agonistas da invengao tem um MCso de 25 mM ou menos, em que MCso e definido como a concentragao a que e vista 50% da indugao maxima.

[0211] Para os ensaios de antagonista de TLR8, as celulas sao transfectadas de forma transitbria com o gene repdrter no Dia 1 pelas instrugbes do fornecedor. Os antagonistas sao adicionados as culturas no Dia 2 seguido pela adigao de um agonista de TLR8 aproximadamente 2 horas depois. As culturas sao incubadas durante a noite e a atividade do SEAP e medida no Dia 3.

[0212] Num ensaio tipico, 50000 celulas HEK239 hTLR8 sao semeadas por pogo de cultura e transf ectadas de forma transitdria com o gene repdrter SEAP. Adicionam-se antagonistas a culturas em meio de cultura e > 1% de DMSO num intervalo de concentragdes de 0,1 nanomolar a 10 micromolar. Os agonistas de TLR8 sao adicionados as culturas 2 horas mais tarde a uma concentragao fixa (por exemplo, 1 micromolar ou 10 micromolar do Composto A) e as culturas sao entao incubadas durante 16-24 horas a 37 °C numa incubadora humidificada com CO. Os antagonistas sao tambem avaliados quanto a atividade na ausencia de agonista.

[0213] 0 composto A agonista de TLR8 tem a estrutura:

Consultar WO 2007/024612.

[0214] A atividade antagonista de TLR8 a 25 mM esta apresentada na Tabela 2, em que + denota uma % de inibigao de 20-39, ++ denota uma % de inibigao de 40-59, +++ denota uma % de inibigao de 60-79 e ++++ denota uma % de inibigao de 80-99. Em alguns casos, o antagonista foi avaliado a concentragdes mais baixas, por exemplo, a 8,3, 2,8 ou menor do que 1 μΜ.

Tabela 2

[0215] A atividade antagonista de TLR8 foi medida num ensaio de hTLR8, medindo os valores de IC50. Os compostos foram incubados com celulas repdrter hTLR8 durante duas horas, depois adicionou-se 1 μΜ de Composto A para induzir TLR8 durante a noite. Os IC50S foram entao calculados.

[0216] Os resultados de IC50 sao apresentados abaixo na

Tabela 3, em que + indica um IC50 superior ou igual a 10 μΜ, + + indica um valor de 5-10, + + + indica um valor de 1-5 e ++++ indica um valor menor que 1.

Tabela 3

[0217] Os resultados de IC50 sao apresentados abaixo na Tabela 4, em que + indica um IC50 (nM) superior ou igual a 10000, ++ indica um valor de 1000-10000, +++ indica um valor inferior a 1000.

Tabela 4

(continuagao)

Exemplo 3

Ensaios de PBMCs humanos [0218] A atividade antagonista dos compostos desta invengao foi ainda demonstrada utilizando-se as celulas mononucleares do sangue periferico (PBMCs). As PBMC contem uma mistura de celulas que incluem monćcitos e celulas dendriticas mieldides (MDCs) que expressam TLR8. Quando estimuladas com agonistas TLR8 de pequena molecula, as PBMCs produzem niveis aumentados de IL-8. A capacidade dos antagonistas de TLR8 para inibir a produgao de TLR8 em PBMCs humanas foi avaliada. A inibigao dependente da dose foi observada quando as celulas foram estimuladas com CL075, tiazoquinolina agonista de TLR8 estruturalmente distinta. A Figura 1 mostra a inibigao dependente da dose na produgao de IL-8 em PBMC humanas estimuladas com CL075. Os dados da Figura 1 sao uma experiencia representativa de um dador avaliada em pogos de cultura duplicados. As crescentes concentragbes (De 3 a 1000 nM) dos Compostos 3348, 2987, 3261, 3387 e 3448 (marcados como VTX-33 4 8, VTX-2987, VTX-3261, VTX-3387, VTX-3448 na

Figura 1) foram adicionadas a PBMCs humanas (50000 celulas/pogo em RPMI) e incubadas durante 2 horas numa incubadora de humidificado com CO2 a 37 °C. Adicionou-se CL075 (Invivogen) numa concentragao final de 100 ng/mL (400 nM) e as celulas foram incubadas durante a noite. No final da incubagao, as celulas foram centrifugadas e os sobrenadantes de cultura de celulas foram analisados para IL—8 por ELISA (kit de eBiosciene) de acordo com as instrugdes do fabricante. A absorvancia (OD 450 nM) representativa dos niveis de IL-8 e mostrada no eixo y da Figura 1. Na ausencia de guaisguer agonistas ou antagonistas de TLR8 (NS), OD era 0,417 e a adigao de CL075 aumentou OD para 1,3777 (duas primeiras barras a esquerda da Figura 1). Conforme demonstrado na Figura 1, na presenga de concentragdes crescentes de antagonistas de TLR8, os niveis de IL-8 foram reduzidos numa forma dependente da dose.

[0219] A experiencia mostrada na Figura 1 foi repetida em doadores mdltiplos e com moleculas antagonistas de TLR8 adicionais (Ver Figura 2). As celulas foram estimuladas com CL075 (100 ng/mL) e a inibigao na produgao de IL-8 foi medida como descrito na Figura 1. A percentagem de inibigao e mostrada no eixo y e as concentragdes de antagonistas TLR8 (3-1000 nM) sao mostradas no eixo x na Figura 2. 0 composto 764 tem a estrutura:

[0220] A descrigao anterior e considerada apenas ilustrativa dos principios da invengao. Alem disso, uma vez que serao facilmente evidentes numerosas modificagdes e alteragdes para os peritos na tecnica, nao e desejavel limitar a invengao para a construgao e processo exatos mostrados como descrito acima. Em conformidade, todas as modificagdes e equivalentes podem ser utilizados para estarem dentro do ambito da invengao tal como definido pelas reivindicagdes que se seguem.

[0221] As palavras "compreendem", "compreendendo", "incluem", "incluindo" e "incluem" quando utilizadas nesta especificagao e nas reivindicagdes seguintes destinam-se a especificar a presenga de caracteristicas, niimeros inteiros, componentes ou passos definidos, mas nao impedem a presenga ou adigao de mais uma ou outras caracteristicas, ndmeros inteiros, componentes, etapas ou grupos destes.

REFERENCIAS CITADAS ΝΑ DESCRI£AO

Esta lista de referencias citada pelo requerente e apenas para a conveniencia do leitor. Nao faz parte do documento de patente. Apesar de ter sido tomado grande cuidado na compilagao das referencias, nao podem ser excluidos erros ou omissoes e a EPO nao assume qualquer responsabilidade a este respeito.

Documentos de patentes citados na descrigao • US 2010216989 A [0007] • US 2008234251 A [0007] • W0 2007024612 A [0213] • W0 9615111 A [0071] • US 5075109 A [0122] • US 4452775 A [0122] • US 4675189 A [0122] • US 5736152 A [0122] • US 3854480 A [0122] • US 5133974 A [0122] • US 5407686 A [0122] • US 5763263 A [0148]

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Claims (15)

1. REIVINDICAQOES

   1. Composto que possui a fćrmula I ou um sal farmaceuticamente aceitavel deste:

   (I) em que

   e uma ligagao dupla ou uma ligagao simples; R2 e R3 sao selecionados independentemente entre H e alquilo em C1-C6, ou R2 e R3 estao ligados para formar um carbociclo saturado que possui um anel de 3 a 7 membros; um de R7 e Rs e ou

   e o outro e hidrogenio; R4 e —NRcRd ou —OR10; Rc e Rd sao alquilo em C1-C6, em que o alquilo e opcionalmente substituido com um ou mais-OH; Rio e alquilo em C1-C12, em que o alquilo e opcionalmente substituido com um ou mais -0H; Z e C e

   e uma ligagao dupla, ou Z e N e

   e uma ligagao simples; Ra e Rb sao selecionados independentemente entre H, alguilo em C1-C12, alcenilo em C2-C10, alcinilo em C2-C12 e Re, em gue o alguilo em Ci-Ci2e opcionalmente substituido com um ou mais -OR10, ou Re, Re e selecionado entre -NH2, -NH(alquilo em C1-C12) , e -N(alquilo em Ci-Ci2)2; Ri esta ausente quando

   e uma ligagao dupla, ou quando

   e uma ligagao simples, N1-R1 e um de Ra ou Rb estao ligados para formar um heterociclo de anel com 5-7 membros saturado, parcialmente insaturado ou insaturado e o outro de Ra ou Rb pode ser hidrogenio ou estar ausente conforme necessario para acomodar a insaturagao no anel; e aplica-se pelo menos um dos seguintes A-D: A) R7 nao e hidrogenio B) Rs nao e hidrogenio e pelo menos um de Ra e Rb nao e hidrogenio; C) Z e N; ou D ) Ni-Ri e um de Ra ou Rb estao ligados para formar um heterociclo de anel com 5-7 membros saturado, parcialmente insaturado ou insaturado.
2. 2. Composto da reivindicagao 1, em que R7 ou
3. 3. Composto da reivindicagao 1 ou 2, em que pelo menos um de Ra e Rb nao e hidrogenio, ou, um de Ra e Rb e alquilo em C1-C6 e o outro de Ra e Rb e hidrogenio; um de Ra e Rb e alquilo em Ci- C12 substituido com Re; ou ambos Ra e Rb sao alquilo em C1-C6; um de Ra e Rb e Re e o outro de Ra e Rb e hidrogenio.
4. 4. Composto da reivindicagao 1, em que Rs nao e hidrogenio.
5. 5. Composto da reivindicagao 1, em que Ni e um de Ra ou Rb estao ligados para formar um heterociclo de anel com 5-7 membros saturado, parcialmente insaturado ou insaturado.
6. 6. Composto da reivindicagao 5, em que Ni e um de Ra ou Rb estao ligados para formar um heterociclo de anel com 5 membros saturado, parcialmente insaturado ou insaturado.

   ou
7. 7. Composto da reivindicagao 6, em que Ni e um de Ra ou Rb estao ligados para formar
8. 8. Composto da reivindicagao 1, em que pelo menos um de R2 e R3 nao e hidrogenio; ou R2 e R3 estao ligados para formar um carbociclo saturado.
9. 9. Composto da reivindicagao 8, em gue R2 e R3 estao ligados para formar ciclopropil.
10. 10. Composto da reivindicagao 1, em que Z e N.
11. 11. Composto da reivindicagao 1, em que R4 e -OR10 e Rio e alquilo; ou R4 e -NRcRd e Rc e Rd sao ambos alquilo.
12. 12. Composto da reivindicagao 11, em que R4 e -O-etilo ou -N(propil)2.
13. 13. Composto de acordo com a reivindicagao 1, selecionado entre

    ou um sal farmaceuticamente aceitável.
14. 14. Composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
15. 15. Composto de qualquer uma das reivindicações 1-13 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento de uma condição selecionada entre cancro, doenças associadas a complexos imunes, doença autoimune, doença infeciosa, desordem inflamatória, imunodeficiência, rejeição de enxerto, doença de enxerto versus hospedeiro, alergia, doença cardiovascular, doença fibrótica, asma e sepsis.