MX2013008220A - Benzoacepinas sustituidas como moduladores de receptores tipo toll. - Google Patents

Abstract

Se proveen composiciones y métodos útiles para modular la señalización a través de los receptores de tipo TolI TLR7 y/o TLR8; las composiciones y métodos se usan en el tratamiento o prevención de enfermedades que incluyen el cáncer, enfermedades auto inmunes, enfermedades fibróticas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades infecciosas, trastorno inflamatorio, rechazo a injertos, o enfermedad de injerto contra huésped.

Description

BENZOAZEPINAS SUSTITUIDAS COMO MODULADORES DE RECEPTORES TIPO TOLL SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica la prioridad y el beneficio de la solicitud provisional estadounidense N.° 61/432,070, presentada el 12 de enero de 2011 , cuyo contenido se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos y composiciones para modular la función inmunitaria. Más específicamente, la presente invención se refiere a composiciones y métodos para modular la señalización mediada por TLR7 y/o TLR8.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La estimulación del sistema inmunitario, que incluye la estimulación de ya sea la inmunidad innata o la inmunidad adaptativa, o ambas, es un fenómeno complejo que puede tener consecuencias fisiológicas protectoras o adversas para el hospedador. En los años recientes ha existido un aumento en el interés acerca de los mecanismos subyacentes a la inmunidad innata, que se cree inicia y respalda la inmunidad adaptativa. Este interés ha sido impulsado en parte por el reciente descubrimiento de una familia de proteínas receptoras de reconocimiento de patrones altamente conservadas conocidas como receptores tipo Toll (TLR) que se cree participan en la inmunidad innata como receptores para los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). Por lo tanto, las composiciones y métodos útiles para modular la inmunidad innata son de gran interés, dado que pueden afectar los enfoques terapéuticos de afecciones que involucran autoinmunidad, inflamación, alergia, asma, rechazo de injerto, enfermedad de injerto contra el huésped (GvHD), infección, cáncer e inmunodeficiencia.

Los receptores tipo Toll (TLR) son proteínas transmembrana de tipo I que permiten a los organismos (incluyendo mamíferos) detectar microbios e iniciar un respuesta inmune innata (Beutler, B., Nature 2004, 430:257-263). Contienen dominios citoplasmáticos homólogos y dominios extracelulares ricos en leucina y típicamente forman homodímeros que perciben señales extracelulares (o internalizadas) y posteriormente inician una cascada de transducción de señal a través de moléculas adaptadoras tales como MyD88 (factor 88 de diferenciación mieloide). La homología en los dominios citoplasmáticos de los TLR es tan alta que, inicialmente, se sugirió que existen vías de señalización similares para todos los TLR (Re, F., Strominger, J. L., Immunobiology 2004, 209:191-198). De hecho, todos los TLR pueden activar las cinasas NF-kB y MAP; sin embargo, los perfiles de liberación de citocina/quimiocinas derivados de la activación de TLR parecen ser únicos para cada TLR. Adicionalmente, la vía de señalización que los TLR estimulan es muy similar a la vía que el receptor de citocina IL-1 R induce. Esto puede deberse a la homología que estos receptores comparten, es decir, los dominios TIR (homología Toll/IL-IR). Una vez que el dominio TIR se activa en los TLR y se recluta el MyD88, ocurre la activación de la familia IRAK de quinasas de serina/treonina, que finalmente promueve la degradación de Ik-B y la activación de NF-kB (Means T. K., et ál. Life Sci. 2000, 68:241 ->258). Aunque pareciera que esta cascada está diseñada para permitir que los estímulos extracelulares promuevan los eventos intracelulares, hay pruebas de que algunos TLR migran a endosomas donde la señalización también puede iniciarse. Este proceso puede permitir el contacto íntimo con microbios incorporados y se ajusta a la función que estos receptores cumplen en la respuesta inmune innata (Underhill, D. M., et ál., Nature 1999, 401 :81 1-815). Este proceso también puede permitir a los ácidos nucleicos huéspedes, liberados por tejidos dañados (por ejemplo, en enfermedades inflamatorias) o apoptosis, activar una respuesta a través de la presentación endosomal. Entre los mamíferos, hay 11 TLR que coordinan esta respuesta rápida. Una hipótesis planteada años atrás (Janeway, C. A., Jr., Cold Spring Harb. Syrup. Quant. Biol. 1989, 54:1-13) de que la respuesta inmune innata inicia la respuesta inmune adaptativa a través del patrón de activación de TLR causada por microbios ahora se ha confirmado. Por lo tanto, los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) presentados por un grupo diverso de organismos infecciosos causan una respuesta inmune innata que involucra determinadas citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento seguida de una respuesta inmune adaptativa precisa adaptada al patógeno infeccioso a través de la presentación del antigeno, lo que resulta en la producción de anticuerpos y ia generación de células T citotóxicas.

El lipopolisacárido bacterial Gram negativo (LPS) ha sido reconocido hace ya mucho tiempo como un adyuvante y estimulante inmune y como una herramienta farmacológica para inducir una reacción inflamatoria en mamíferos similar al shock séptico. Usando un enfoque genético, el TLR4 se identificó como el receptor para LPS. El descubrimiento de que LPS es un agonista de TLR4 ilustra la utilidad de la modulación de TLR para terapias de vacunas y enfermedades humanas (Aderem, A.; Ulevitch, R. J., Nature 2000, 406:782-787). Actualmente se aprecia que varios antagonistas de TLR pueden activar linfocitos B, neutrófilos, mastocitos, eosinófilos, células endoteliales y diferentes tipos de epitelio así como regular la proliferación y apoptosis de ciertos tipos de células.

A la fecha, TLR7 y TLR8, que son en cierta forma similares, han sido caracterizados como receptores para ARN de cadena sencilla que se encuentran en los compartimientos endosomales y, por lo tanto, se cree son importantes para la respuesta inmunitaria a la exposición viral. Imiquimod, un fármaco anticanceroso/antiviral tópico aprobado, se ha descrito recientemente como un agonista de TLR7 que ha demostrado eficacia clínica en determinados trastornos de la piel (Miller R. L., et á\., Int. J. Immunopharm. 1999, 21 :1-14). Este fármaco de molécula pequeña ha sido descrito como un mimético estructural de ARNcs. El TLR8 se describió por primera vez en 2000 (Du, X., et ál., European Cytokine Networ 2000 (Set.), 11 (3):362-371) y rápidamente se le atribuyó la participación en la respuesta inmunitaria innata a la infección viral (Miettinen, M., et ál., Genes and Immunity 2001 (oct.), 2(6):349-355).

Recientemente se informó que determinados compuestos de imidazoquinolina con actividad antivíral son ligandos de TLR7 y TLR8 (Hemmi H., et ál. (2002) Nat. Immunol. 3:196-200; Jurk M., et ál. (2002) Nat. Immunol. 3:499). Las imidazoquinolinas son activadores sintéticos potentes de células inmunitarias con propiedades antivirales y antitumorales. Usando macrófagos de ratones deficientes de MyD88 y de tipo salvaje, Hemmi et ál. recientemente informó que dos imidazoquinolinas, imiquimod y resiquimod (R848), inducen el factor de necrosis tumoral (TNF) e interleucina-12 (IL-12) y activan NF-icB solo en células de tipo salvaje, lo que es coherente con la activación mediante un TLR (Hemmi H, et ál. (2002) Nat. Immunol. 3:196-200). Los macrófagos de ratones deficientes de TLR7 pero no otros TLR no produjeron citocinas detectables en respuesta a estas imidazoquinolinas. Además, las imidazoquinolinas indujeron la proliferación dependiente de la dosis de células B esplénicas y la activación de cascadas de señalización intracelular en células de ratones de tipo salvaje pero no TLR7-/-. El análisis de luciferasa estableció que la expresión de TLR7 humano, pero no TLR2 o TLR4, en células de riñon embrionario humanas causa la activación de NF-KB en respuesta a resiquimod. Los hallazgos de Hemmi et ál., por lo tanto, sugieren que estos compuestos de imidazoquinolina son ligandos no naturales de TLR7 que pueden inducir la señalización a través de TLR7. Recientemente se informó que R848 también es un ligando para el TLR8 humano (Jurk M., et ál. (2002) Nat. Immunol. 3:499).

En vista del gran potencial terapéutico para los compuestos que modulan los receptores tipo Toll, y a pesar del trabajo que ya ha sido realizado, existe una considerable y constante necesidad de expandir su uso y beneficios terapéuticos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Las composiciones descritas en la presente son útiles para modular las respuestas inmunes in vitro e in vivo. Dichas composiciones serán útiles en una cantidad de aplicaciones clínicas, como en métodos para tratar o prevenir afecciones que involucren actividad inmune no deseada, incluyendo trastornos inflamatorios y autoinmunes.

Específicamente, la invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula I: o una sal de este, donde representa un enlace doble o un enlace simple; R2 and R3 se seleccionan independientemente de H y alquilo inferior, o R2 and R3 se conectan para formar un carbociclo saturado con entre 3 y 7 miembros uno de R7 y hidrógeno; R4 es -NRcRd u -OR10; Rc y d son alquilo inferior, donde el alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -OH; R-|0 es alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -OH; Z es C y __!___ es un enlace doble, o Z es N y ______ es un enlace simple; Ra y Rb están seleccionados independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, y Re, donde el alquilo se sustituye opcionalmente por uno o más -OR10, o Re, Re se selecciona de -NH2, -NH(alquilo) y -N(alquilo)2; R1 está ausente cuando 2 9 es un enlace doble o cuando ______ es un enlace simple, N1-R1 y uno de Ra o Rb se conectan para formar un heterociclo saturado, parcialmente no saturado o no saturado de 5-7 miembros del anillo y el otro de Ra o Rb puede ser hidrógeno o estar ausente según sea necesario para permitir la no saturación del anillo; y al menos uno de los siguientes puntos A-D es aplicable: A) R7 no es hidrógeno B) R8 no es hidrógeno y al menos uno de Ra y Rb no es hidrógeno; C) Z es N; o D) N1-R1 y uno de Ra o Rb se conectan para formar un heterociclo saturado, parcialmente no saturado o no saturado de 5-7 miembros del anillo.

? En una modalidad, R7 del compuesto de la fórmula (I) es ¦ OJ YO o es < Hr^ I!J -° . De manera adicional, al menos uno de Ra y Rb no es hidrógeno en el compuesto de fórmula (I) o, por ejemplo, uno de Ra y Rb es alquilo y el otro de Ra y Rb es hidrógeno. Adicionalmente, el alquilo de la fórmula (I) se sustituye con Re. En una modalidad diferente, tanto Ra como Rb son alquilo, o uno de Ra y Rb es Re y el otro Ra y Rb es hidrógeno. Por ejemplo, Re de la fórmula (I) no es hidrógeno.

En una modalidad alternativa N-i y uno de Ra o Rb de la fórmula (I) se conectan para formar un heterociclo saturado, parcialmente no saturado o no saturado con 5-7 miembros del anillo y el otro de Ra o Rb es hidrógeno, o está ausente según sea necesario para permitir la no saturación del anillo, donde el anillo es un anillo de 5 miembros o, por ejemplo, el anillo es En una modalidad determinada, al menos uno de R2 y R3 en el compuesto de la fórmula (I) no es hidrógeno o, por ejemplo, R2 y R3 se conectan para formar un carbociclo saturado, donde el carbociclo saturado es ciclopropilo. De manera alternativa, Z es N en el compuesto de la fórmula (I).

La invención también se refiere a un compuesto que tiene la fórmula II: o una sal de este, donde R4 se selecciona de -NRcRd y -OR^; Rc y Rd son alquilo inferior, donde el alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -OH; R10 es alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -OH; Rf y Rg son alquilo inferior o Rf y Rg junto al átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado con 4-6 miembros del anillo. Por ejemplo, Rf y Rg en el compuesto de la fórmula (II), junto con el átomo del nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado, donde el anillo heterocíclico es pirrolidina.

En una modalidad alternativa, R4 de la fórmula (I) o la fórmula (II) es -OR10, donde Río es alquilo o es etilo. En otra modalidad, R4 de la fórmula (I) o la fórmula (II) es -NRcRd, donde ambos son alquilo o ambos son propilo. Además, en determinadas modalidades, al menos uno de Rc o Rd es alquilo sustituido con un -OH y al menos uno de Rc y Rd es o Rd restante es propilo.

En algunas modalidades, la invención hace referencia a un compuesto seleccionado de sales de este. De manera alternativa, el compuesto se selecciona de sales de este manera alternativa, la invención hace referencia a un compuesto seleccionado determinadas modalidades, la sal de los compuestos de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable. Además, el compuesto es un antagonista de TLR8.

Otro aspecto de la invención incluye un kit para tratar una afección mediada por TLR7 y/o TLR8 que comprende una primera composición farmacéutica que comprende los compuestos de la invención descritos en lo que antecede y a continuación; y opcionalmente instrucciones para su uso. Adicionalmente, el kit incluye una segunda composición farmacéutica, donde la segunda composición farmacéutica comprende un segundo compuesto para tratar una afección mediada por TLR7 y/o TLR8. El kit también comprende instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada de dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas a un paciente que lo necesita.

La invención descrita en la presente también se refiere a una composición farmacéutica, que comprende un compuesto o sal de este descrito en lo que antecede y a continuación junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Adicionalmente, el compuesto de la invención se usa como un medicamento para tratar una afección mediada por TLR7 y/o TLR8 en un ser humano o animal, donde el método para tratar una afección mediada por TLR7 y/o TLR8 incluye administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente. Además, en determinadas modalidades, el compuesto se usa en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección autoinmunitaria en un ser humano o animal. En una modalidad alternativa, la invención se refiere a un método para modular el sistema inmunitario de un paciente que incluye administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto descrito en lo que antecede y a continuación.

Por ejemplo, un compuesto de la invención es un antagonista de TLR8. Un antagonista de TLR8 se caracteriza por la capacidad de inhibir la activación de un receptor TLR8 con una IC50 de 25 µ? o menos. Por ejemplo, un antagonista TLR8 inhibe la activación de un receptor TLR8 con un IC50 de alrededor de 25 µ?, 15 µ?, 10 µ?, 7.5 µ?, 5 µ?, 2.5 µ?, 1.5 µ?, 1 µ?, 0.5 µ?, 0.25 µ?, 0.1 µ?, 0.01 µ?, o alrededor de 0.001 µ?.

Por ejemplo, un compuesto de la invención es un antagonista de TLR7. Un antagonista de TLR7 se caracteriza por la capacidad de inhibir la activación de un receptor TLR7 con una IC50 de 25 µ? o menos. Por ejemplo, un antagonista TLR7 inhibe la activación de un receptor TLR7 con un IC50 de alrededor de 25 µ?, 15 µ?, 10 µ?, 7.5 µ?, 5 µ?, 2.5 µ?, 1.5 µ?, 1 µ?, 0.5 µ?, 0.25 µ?, 0.1 µ?, 0.01 µ?, o alrededor de 0.001 µ?.

Por ejemplo, un compuesto de la invención es un antagonista de TLR7/8. Un antagonista de TLR7/8 se caracteriza por la capacidad de inhibir, independientemente, la activación de receptores tanto TLR7 como TLR8 con una IC50 de 25 µ? o menos. Por ejemplo, un antagonista TLR7/8 inhibe la activación de tanto receptores TLR7 como receptores TLR8, independientemente, con un IC50 de alrededor de 25 µ?, 15 µ?, 10 µ?, 7.5 µ?, 5 µ?, 2.5 µ?, 1.5 µ?, 1 µ?, 0.5 µ?, 0.25 µ?, 0.1 µ?, 0.01 µ?, o alrededor de 0.001 µ?.

Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con otros agentes terapéuticos conocidos. Por consiguiente, la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o una sal de este, en combinación con un segundo agente terapéutico.

La presente invención proporciona además métodos para modular la señalización mediada por TLR7 y/o TLR8, que comprende poner en contacto una célula que expresa TLR7 y/o TLR8 con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal de este. En un aspecto, el método inhibe la señalización inmunoestimulante mediada por TLR7 y/o TLR8.

La presente invención proporciona además métodos para modular la inmunoestimulación mediada por TLR7 y/o TLR8 en un sujeto, que comprende administrar a un paciente que padece o corre el riesgo de desarrollar inmunoestimulación mediada por TLR7 y/o TLR8 un compuesto de la invención, o una sal de este, en una cantidad eficaz para inhibir la inmunoestimulación mediada por TLR7 y/o TLR8 en el sujeto.

La presente invención proporciona además métodos para tratar o prevenir una enfermedad o afección mediante la modulación de las actividades celulares mediadas por TLR7 y/o TLR8, que comprenden administrar a un animal de sangre caliente, tal como un mamífero, por ejemplo, un ser humano, que padece o tiene el riesgo de desarrollar dicha enfermedad o afección, un compuesto de la invención, o una sal de este.

La presente invención proporciona además métodos para modular el sistema inmunitario de un mamífero, que comprende administrar a un mamífero un compuesto de la invención, o una sal de este, en una cantidad eficaz para modular dicho sistema inmunitario.

Se proporciona adicionalmente un compuesto de la invención, o una sal de este, para usar como un medicamento en el tratamiento de las enfermedades o afecciones descritas en la presente en un mamífero, por ejemplo, un ser humano, que padece dicha enfermedad o afección. También se proporciona el uso de un compuesto de la invención, o una sal de este, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades y afecciones descritas en la presente en un mamífero, por ejemplo, un ser humano, que padece dicha enfermedad o afección.

Se proporciona adicionalmente un compuesto de la invención, o una sal de este, para usar como un medicamento en la prevención de las enfermedades o afecciones descritas en la presente en un mamífero, por ejemplo, un ser humano, expuesto o predispuesto a la enfermedad o afección, pero el mamífero aún no experimenta o muestra síntomas de dicha enfermedad o afección. También se proporciona el uso de un compuesto de la invención, o una sal de este, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades y afecciones descritas en la presente en un mamífero, por ejemplo, un ser humano, que padece dicha enfermedad o afección.

La enfermedad o afección se selecciona de cáncer, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades infecciosas, trastornos inflamatorios, rechazo de injertos y enfermedad de injerto contra huésped.

La presente invención proporciona además kits que comprenden uno o más compuestos de la invención, o una sal de estos. El kit puede comprender además un segundo compuesto o formulación que comprende un segundo agente farmacéutico.

Se establecerán ventajas adicionales y características novedosas de la presente invención en parte en la descripción que sigue y en parte resultarán evidentes para el experto en la técnica tras el examen de la siguiente memoria descriptiva o podrán conocerse al poner en práctica la invención. Las ventajas de la invención podrán obtenerse y lograrse mediante las instrumentaciones, combinaciones, composiciones y métodos que se señalan particularmente en las reivindicaciones adjuntas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una gráfica que ilustra la inhibición dependiente de la dosis de la producción de IL-8 en PBMC humanas estimuladas con CL075 tras la administración de determinados compuestos descritos en la presente.

Las Figuras 2A a 2D son once gráficas que ilustran la inhibición dependiente de la dosis de la producción de IL-8 en PBMC humanas estimuladas con CL075 tras la administración de determinados compuestos descritos en la presente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En determinados aspectos, la invención proporciona composiciones y métodos útiles para la modulación de la señalización mediada por TLR7 y/o TLR8. Más específicamente, un aspecto de la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula I: o una sal de este, donde es un enlace doble o un enlace simple; F¾ y 3 se seleccionan independientemente de H y alquilo inferior, o R2 y R3 se conectan para formar un carbociclo saturado con entre 3 y 7 miembros; uno de R7 y R8 es , y el otro es hidrógeno; R4 es -NRcRd u -OR-io; Rc y d son alquilo inferior, donde el alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más -OH; R^ es alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -OH; Z es C y __]___ es un enlace doble o Z es N y es un enlace simple; Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo o Re, donde el alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -ORio, o Re, Re se selecciona de 2 -NH2, -NH(alquilo), y -N(alquilo)2¡ R1 está ausente cuando es un enlace 2 doble o cuando - es un enlace simple, N1-R1 y uno de Ra o Rb se conectan para formar un heterociclo saturado, parcialmente no saturado o no saturado con 5-7 miembros del anillo y otro de Ra o Rb puede ser hidrógeno o no estar presente según se precise para permitir la no saturación del anillo; y al menos uno de los siguientes puntos A-D es aplicable: A) R7 no es hidrógeno; B) R8 no es hidrógeno y al menos uno de Ra y Rb no es hidrógeno; C) Z es N; o D) N1- R1 y uno de Ra o Rb se conectan para formar un heterociclo saturado, parcialmente no saturado o no saturado con 5-7 miembros de anillo.

En una modalidad, R7 del compuesto de la fórmula (I) es De manera adicional, al menos uno de Ra y Rb no es hidrógeno en el compuesto de fórmula (I) o, por ejemplo, uno de Ra y Rb es alquilo y el otro de Ra y Rb es hidrógeno. Adicionalmente, el alquilo de la fórmula (I) se sustituye con Re. En una modalidad diferente, tanto Ra como Rb son alquilo, o uno de Ra y Rb es Re, y el otro Ra y Rb es hidrógeno. Por ejemplo, R8 de la fórmula (I) no es hidrógeno.

En una modalidad alternativa N-i y uno de Ra o R de la fórmula (I) se conectan para formar un heterociclo saturado, parcialmente no saturado o no saturado con 5-7 miembros del anillo y el otro de Ra o Rb es hidrógeno, o está ausente según sea necesario para permitir la no saturación del anillo, donde el anillo es un anillo de 5 miembros o, por ejemplo, el anillo es: En una modalidad determinada, al menos uno de R2 y R3 en el compuesto de la fórmula (I) no es hidrógeno o, por ejemplo, R2 y R3 se conectan para formar un carbociclo saturado, donde el carbociclo saturado es ciclopropilo. De manera alternativa, Z es N en el compuesto de la fórmula (I).

La invención también se refiere a un compuesto que tiene la fórmula II: o una sal de este, donde R4 se selecciona de -NRcRd y -ORi0; Rc y Rd son alquilo inferior, donde el alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -OH; R-|0 es alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -OH; Rf y Rg son alquilo inferior o Rf y Rg junto al átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado con 4-6 miembros del anillo. Por ejemplo, Rf y Rg en el compuesto de la fórmula (II), junto con el átomo del nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado, donde el anillo heterocíclico es pirrolidina.

En una modalidad alternativa, R4 de la fórmula (I) o la fórmula (II) es -OR-io, donde es alquilo o es etilo. En otra modalidad, R4 de la fórmula (I) o la fórmula (II) es -NRcRd, donde ambos son alquilo o ambos son propilo. Además, en determinadas modalidades, al menos uno de Rc o Rd es alquilo ^ OH sustituido con un -OH y al menos uno de Rc y Rd es y el Rc o Rd restante es propilo.

Por ejemplo, la invención hace referencia a un compuesto seleccionado de ) y y sales de este. De manera alternativa, el compuesto se selecciona de En determinadas modalidades, la sal de los compuestos de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable. Además, el compuesto es un antagonista de TLR8.

Otro aspecto de la invención incluye un kit para tratar una afección mediada por TLR7 y/o TLR8 que comprende una primera composición farmacéutica que comprende los compuestos de la invención descritos en lo que antecede y a continuación, y opcionalmente instrucciones para su uso. Adicionalmente, el kit incluye una segunda composición farmacéutica, donde la segunda composición farmacéutica comprende un segundo compuesto para tratar una afección mediada por TLR7 y/o TLR8. El kit también comprende instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada de dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas a un paciente que lo necesita.

La invención descrita en la presente también se refiere a una composición farmacéutica, que comprende un compuesto o sal de este descrito en lo que antecede y a continuación junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Adicionalmente, el compuesto de la invención se usa como un medicamento para tratar una afección mediada por TLR7 y/o TLR8 en un humano o animal, donde el método para tratar una afección mediada por TLR7 y/o TLR8 incluye administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente. Además, en determinadas modalidades, el compuesto se usa en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una afección autoinmune en un ser humano o animal. En una modalidad alternativa, la invención se refiere a un método para modular el sistema ¡nmunitario de un paciente que incluye administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto descrito en lo que antecede y a continuación.

Un aspecto de la invención se refiere a una sal de un compuesto de la invención, donde la sal es una sal farmacéuticamente aceptable.

Por ejemplo, un compuesto de la invención es un antagonista de TLR8. Un antagonista de TLR8 se caracteriza por la capacidad de inhibir la activación de un receptor TLR8 con una IC50 de 25 µ? o menos. Por ejemplo, un antagonista TLR8 inhibe la activación de un receptor TLR8 con un IC50 de alrededor de 25 µ?, 15 µ?, 10 µ?, 7.5 µ?, 5 µ?, 2.5 µ?, 1.5 µ?, 1 µ?, 0.5 µ?, 0.25 µ?, 0.1 µ?, 0.01 µ?, o alrededor de 0.001 µ?.

Por ejemplo, un compuesto de la invención es un antagonista de TLR7. Un antagonista de TLR7 se caracteriza por la capacidad de inhibir la activación de un receptor TLR7 con una IC50 de 25 µ? o menos. Por ejemplo, un antagonista TLR7 inhibe la activación de un receptor TLR7 con un IC50 de alrededor de 25 µ?, 15 µ?, 10 µ?, 7.5 µ?, 5 µ?, 2.5 µ?, 1.5 µ?, 1 µ?, 0.5 µ?, 0.25 µ?, 0.1 µ?, 0.01 µ?, o alrededor de 0.001 µ?.

Por ejemplo, un compuesto de la invención es un antagonista de TLR7/8. Un antagonista de TLR7/8 se caracteriza por la capacidad de inhibir, independientemente, la activación de receptores tanto TLR7 como TLR8 con una IC50 de 25 µ? o menos. Por ejemplo, un antagonista TLR7/8 inhibe la activación de tanto receptores TLR7 como receptores TLR8, independientemente, con un IC50 de alrededor de 25 µ?, 15 µ?, 10 µ?, 7.5 µ?, 5 µ?, 2.5 µ?, 1.5 µ?, 1 µ?, 0.5 µ?, 0.25 µ?, 0.1 µ?, 0.01 µ?, o alrededor de 0.001 µ?.

Un aspecto de la invención se refiere a un kit para tratar una afección mediada por TLR7 y/o TLR8, que comprende: a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o una sal de este; y b) opcionalmente instrucciones para su uso.

En una modalidad, la invención se refiere al kit que comprende además (c) una segunda composición farmacéutica, donde la segunda composición farmacéutica comprende un segundo compuesto para tratar una afección mediada por TLR7 y/o TLR8. En una modalidad, la invención se refiere al kit, que comprende adicionalmente instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada de dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas a un paciente que lo necesita.

Un aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o una sal de este, en combinación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

Un aspecto de la invención se refiere a un compuesto de la invención para usar como un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por TLR7 y/o TLR8 en un ser humano o animal. En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto de la invención o sal de este, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una afección de crecimiento celular anormal en un ser humano o animal.

Un aspecto de la invención se refiere a un método para tratar una afección mediada por TLR7 y/o TLR8, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o sal de este.

Un aspecto de la invención se refiere a un método para modular el sistema inmunitario de un paciente, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o sal de este.

La invención incluye un compuesto seleccionado de los compuestos presentados en la Tabla 1.

TABLA 1 5 10 20 En un aspecto, la invención incluye un compuesto, o una sal de este, con un valor de IC50= 25 µ? para TLR8. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto, o una sal de este, con un valor de IC50= 15 µ? para TLR8. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto, o una sal de este, con un valor de IC50= 10 µ? para TLR8. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto, o una sal de este, con un valor de IC50= 7.5 µ? para TLR8. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto, o una sal de este, con un valor de IC50= 5 µ? para TLR8. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto, o una sal de este, con un valor de IC50= 2.5 µ? para TLR8. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto, o una sal de este, con un valor de IC50= 1.5 µ? para TLR8. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto, o una sal de este, con un valor de IC50= 1 µ? para TLR8. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto, o una sal de este, con un valor de IC50= 0.5 µ? para TLR8. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto, o una sal de este, con un valor de IC50= 0.25 µ? para TLR8. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto, o una sal de este, con un valor de IC50= 0.1 µ? para TLR8. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto, o una sal de este, con un valor de IC50 < 0.01 µ? para TLR8. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto, o una sal de este, con un valor de IC5o= 0.001 µ? para TLR8.

En un aspecto, la invención incluye un compuesto, o sal de este, con un valor de IC50= 25 µ? para TLR7. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto, o una sal de este, con un valor de IC50 < 15 µ? para TLR7. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto o una sal de este, con un valor de IC50= 10 µ? para TLR7. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto o sal de este, con un valor de IC50= 7.5 µ? para TLR7. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto o sal de este, con un valor de IC50 < 5 µ? para TLR7. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto, o una sal de este, con un valor de IC50= 2.5 µ? para TLR7. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto, o una sal de este, con un valor de IC50= 1.5 µ? para TLR7. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto, o una sal de este, con un valor de IC50= 1 µ? para TLR7. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto, o una sal de este, con un valor de IC50= 0.5 µ? para TLR7. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto, o una sal de este, con un valor de IC5o= 0.25 µ? para TLR7. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto, o una sal de este, con un valor de IC5o= 0.1 µ? para TLR7. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto, o una sal de este, con un valor de IC50= 0.01 µ? para TLR7. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto, o una sal de este, con un valor de IC5o= 0.001 µ? para TLR7.

En un aspecto, la invención no incluye un compuesto o sal de este, con un valor de IC5o > 25 µ? para TLR7. En un aspecto, la invención no incluye un compuesto o una sal de este, con un valor de IC50 > 25 µ? para TLR8. En un aspecto, la invención no incluye un compuesto o sal de este, con un valor de IC50 > 25 µ? para TLR7 y para TLR8.

En una modalidad, la actividad antagonista de TLR7, TLR8 o TLR7/8 de un compuesto de la invención se mide con relación a la actividad de un agonista de TLR7, TLR8 o TLR7/8 conocido. Ver, por ejemplo, los compuestos descritos en la publicación PCT WO 2007/024612.

El término "compuesto de la invención" se refiere a los compuestos ejemplificados y los compuestos comprendidos por las fórmulas descritas en la presente.

El término "sustituido", como se usa en la presente, significa que uno o más átomos de hidrógeno en el átomo designado se remplaza con una selección de los grupos indicados, siempre que la valencia normal del átomo designado no se exceda y que la sustitución resulte en un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =0), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Enlaces dobles de anillo, como se usa en la presente, son enlaces dobles que se forman entre dos átomos de anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).

Una estructura química que muestra una representación de línea discontinua para un enlace químico indica que el enlace está presente opcionalmente. Por ejemplo, una línea discontinua dibujada junto a un enlace simple continuo indica que el enlace puede ser un enlace simple o bien un enlace doble.

El término "alquilo", como se usa en la presente, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada saturado que tiene de uno a doce, incluyendo de uno a diez átomos de carbono (C1-C10), de uno a seis átomos de carbono (C-i-Ce) y de uno a cuatro átomos de carbono (CrC4), donde el radical alquilo puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes descritos a continuación. Alquilo inferior significa un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono (C-i-C6). Los ejemplos de radicales de alquilo incluyen restos de hidrocarburo como, de modo no taxativo: metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1 -propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1 -propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-met¡l-1 -butilo (- CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1 -butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-heptilo y 1-octilo.

Los restos que reemplazan un átomo de hidrógeno en un radical "sustituido" incluyen, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, ceto, amino, alquilamino, dialquilamino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo e hidroxilo.

El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada que tiene de dos a 10 átomos de carbono (C2-C10), incluyendo de dos a seis átomos de carbono (C2-C6) y de dos a cuatro átomos de carbono (C2-C ), y al menos un enlace doble, e incluye, de modo no taxativo, etenilo, propenilo, 1-but-3-enilo, -pent-3-enilo, 1-hex-5-enilo y similares, donde el radical alquenilo se puede sustituir opcionalmente de forma independiente con uno o más sustituyente descritos en la presente, e incluye radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o alternativamente, orientaciones "E" y "Z". El término "alquenilo" incluye alilo.

El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada de dos a doce átomos de carbono (C2-C12), incluyendo de dos a 10 átomos de carbono (C2-C 0), de dos a seis átomos de carbono (C2-C6) y de dos a cuatro átomos de carbono (C2-C4), que contiene al menos un enlace triple. Los ejemplos incluyen, de modo no taxativo, etinilo, propinilo, butinilo, pentin-2-ilo y similares, donde el radical alquinilo puede sustituirse opcionalmente de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos en la presente.

Los términos "carbociclo", "carbociclilo" o "cicloalquilo" se usan indistintamente en la presente y se refieren a un radical hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente no saturado que tiene de tres a doce átomos de carbono (C3-C12), incluyendo de tres a diez átomos de carbono (C3-C ) y de tres a seis átomos de carbono (C3-C6). El término "cicloalquilo" incluye estructuras de cicloalquilo monocíclicas y policíclicas (por ejemplo, bicíclicas y tricíclicas), donde las estructuras policíclicas opcionalmente incluyen un cicloalquilo saturado o parcialmente no saturado fusionado a un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo saturado o parcialmente no saturado o un anillo arilo o heteroarilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, de modo no taxativo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los carbociclos bicíclicos tienen de 7 a 12 átomos en el anillo, por ejemplo, dispuestos como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o de 9 o 10 átomos en el anillo dispuestos como un sistema biciclo [5,6] o [6,6], o como sistemas puenteados tales como biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano y biciclo[3.2.2]nonano. El cicloalquilo puede sustituirse opcionalmente de forma independiente en una o más posiciones sustituibles con uno o más sustituyentes descritos en la presente. Dichos grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por, por ejemplo, uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo CiC6, alcoxi C1-C6, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquilamino(Ci C6), dialquilamino(Ci-C6), alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6, haloalquilo C^Ce, haloalcoxi CrC6, aminoalquilo(Ci-C6), monoalquilamino(Ci-C6) alquilo(CrC6) y dialquilamino(Ci C6)alquilo(CrC6).

Los términos "heterocicloalquilo", "heterociclo" y "heterociclilo" se utilizan indistintamente en la presente y hacen referencia a un radical carbocíclico saturado o parcialmente no saturado de 3 a 8 átomos en el anillo donde al menos un átomo del anillo es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y los átomos del anillo restantes son C, donde uno o más átomos del anillo se sustituyen opcionalmente de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos a continuación. El radical puede ser un radical de carbono o radical heteroátomo. El término "heterociclo" incluye heterocicloalcoxi. El término incluye además sistemas de anillos fusionados que incluyen un heterociclo fusionado a un grupo aromático. "Heterocicloalquilo" también incluye radicales donde los radicales heterociclo están fusionados con anillos aromáticos o heteroaromáticos. Los ejemplos de anillos heterocicloalquilo incluyen, de modo no taxativo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, azabic¡clo[2.2.2]hexan¡lo, 3H-indolil quinolizinililo y N-piridil ureas. Los restos espiro también están incluidos dentro del alcance de esta definición. Los grupos que anteceden, al derivarse de los grupos indicados anteriormente, pueden estar unidos en C o unidos en N cuando sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrólo puede ser pirrol-1-ilo (unido en N) o pirrol-3-ilo (unido en C). Además, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-1-ilo (unido en N) o imidazol-3-ilo (unido en C). Un ejemplo de un grupo heterocíclico donde 2 átomos de carbono del anillo están sustituidos con restos oxo (=0) es 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo. Los grupos heterociclo en la presente no están sustituidos o, como se especificó, están sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos. Por ejemplo, dichos grupos heterociclos pueden estar opcionalmente sustituido por, por ejemplo, uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino monoalquilamino(CrC6), dialquilamino(CrC6), alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6r haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C-i-Ce, aminoalquilo(CrC6), monoalquilamino(Ci-C6)alquilo(Ci-C6) o dialquilamino(Ci-C6)alquil(Ci-C6).

El término "arilo" se refiere a un radical carbocíclico aromático monovalente que tiene un anillo simple (por ejemplo, fenilo), anillos múltiples (por ejemplo, bifenilo) o anillos condensados múltiples donde al menos uno es aromático, (por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo, etc.), que se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, arilo, heteroarilo e hidroxi.

El término "heteroarilo" se refiere a un radical aromático monovalente de anillos de 5, 6 o 7 miembros e incluye sistemas de anillos fusionados (al menos uno de los cuales es aromático) de 5-10 átomos que contienen al menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, isobenzofuran-1(3H)-ona y furopiridinilo. Los restos espiro también están incluidos dentro del alcance de esta definición. Los grupos heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, arilo, heteroarilo e hidroxi.

Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros asimétricos; por lo tanto, dichos compuestos pueden producirse como estereoisómeros (R) o (S) individuales o como mezclas de estos. A menos que se indique lo contrario, se pretende que la descripción o el nombre de un compuesto particular en la memoria descriptiva y las reivindicaciones incluya tanto enantiómeros individuales como mezclas de diastereómeros, racémicas o de otro tipo, de estos. Por consiguiente, la presente invención también incluye todos estos isómeros, incluyendo mezclas diastereoméricas, diastereómeros puros y enantiómeros puros de los compuestos.

Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales en función de sus diferencias químico-físicas mediante métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla de enantiómeros en una mezcla diasteromérica mediante la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol), la separación de los diastereómeros y la conversión (por ejemplo, hidrólisis) de los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Los enantiómeros también se pueden separar usando una columna HPLC quiral. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros se conocen en la técnica (ver exposición en el Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4.a edición, J. March, John Wiley and Sons, Nueva York, 1992).

En las estructuras que se muestran en la presente, en los casos en que no se especifica la estereoquímica de un átomo quiral particular, entonces todos los estereoisómeros se contemplan e incluyen como los compuestos de la invención. En los casos en que se especifica la estereoquímica por una cuña sólida o línea punteada representando una configuración particular, entonces ese estereoisómero se especifica y define de esa forma.

Un estereoisómero individual, por ejemplo, un enantiómero sustancialmente libre de su estereoisómero, puede obtenerse mediante la resolución de la mezcla racémica usando un método tal como la formación de diastereómeros usando agentes de resolución ópticamente activos (Eliel, E. y Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302). Las mezclas racémicas de compuestos quiraies de la invención pueden separarse y aislarse mediante cualquier método adecuado, incluyendo: (1) formación de sales diastereoméricas iónicas con compuestos quiraies y separación mediante cristalización fraccionada u otros métodos, (2) formación de compuestos diastereoméricos con reactivos quiraies de derivación, separación de los diastereómeros y conversión a los estereoisómeros puros, y (3) separación de los estereoisómeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente en condiciones quiraies. Véase: Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., Nueva York ( 993).

En el método (1), las sales diastereoméricas se pueden formar mediante la reacción de bases quiraies enantioméricamente puras tales como brucina, quinina, efedrina, estricnina, a-metil-13-feniletilamina (anfetamina) y similares con compuestos asimétricos que tienen funcionalidad ácida, tales como ácido carboxílico y ácido sulfónico. Las sales diastereoméricas se pueden inducir para separar mediante cristalización fraccionada o cromatografía iónica. Para la separación de los isómeros ópticos de compuestos de amino, la adición de ácidos sulfónicos o carboxilicos quirales, tales como ácido canforsulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico o ácido láctico, pueden dar como resultado la formación de las sales diaestereoméricas.

De manera alternativa, mediante el método (2), el sustrato a resolver se hace reaccionar con un enantiómero de un compuesto quiral para formar un par diastereomérico (E. y Wilen, S."Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Los compuestos diastereoméricos se pueden formar haciendo reaccionar compuestos asimétricos con reactivos de derivatización quirales enantioméricamente puros, tales como derivados de mentilo, seguido de la separación de los diaestereómeros e hidrólisis para proporcionar el enantiómero puro o enriquecido. Un método para determinar la pureza óptica implica producir ésteres quirales, por ejemplo, un éster de mentilo tal como (-) cloroformato de mentilo, en presencia de una base o éster de Mosher, acetato de a-metoxi-a-(trifluorometil)fenilo (Jacob III, (1982) J. Org. Chem. 47:4165), de la mezcla racémica y analizar el espectro de NM para determinar la presencia de los dos enantiómeros o diastereómeros atropisoméricos. Los diastereómeros estables de compuestos atropisoméricos se pueden separar y aislar mediante cromatografía de fase normal e inversa siguiendo métodos para la separación de naftilo-isoquinolinas atropisoméricas (WO 96/15111). Mediante el método (3) se puede separar una mezcla racémica de dos enantiómeros mediante cromatografía, usando una fase quiral estacionaria (Chiral Liquid Chromatography (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, Nueva York; Okamoto, (1990) J. of Chromatogr. 513:375-378). Los enantiómeros enriquecidos o purificados se pueden distinguir mediante métodos usados para distinguir otras moléculas quirales con átomos de carbono asimétricos, tales como rotación óptica y dicroismo circular.

Se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de átomos presentes en los compuestos de la presente. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masas. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio, y los isótopos de carbono incluyen C-13 y C- 4.

Además de los compuestos de la invención, la invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.

Una "sal farmacéuticamente aceptable", a menos que se indique lo contrario, incluye sales que mantienen la eficacia biológica de los ácidos y bases libres del compuesto especificado, y que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Un compuesto de la invención puede poseer un grupo funcional suficientemente ácido, suficientemente básico o ambos, y reaccionar por consiguiente con cualquiera de una cantidad de bases orgánicas o inorgánicas, y ácidos orgánicos e inorgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas sales preparadas mediante la reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido orgánico o mineral o una base inorgánica, tales sales incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenfosfatos, dihidrogenfosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-l,4-dioatos, hexin-l,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, feilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-l-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos y mandelatos. Dado que un compuesto individual de la presente invención puede incluir uno o más restos ácidos o básicos, el compuesto de la presente invención puede incluir monosales, disales o trisales en un compuesto individual.

Si el compuesto de la invención es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada se puede preparar mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, el tratamiento de la base libre con un compuesto ácido, particularmente un ácido inorgánico, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares o con un ácido orgánico, como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido de piranosidilo, como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un ácido de alfa hidroxi, como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, como ácido benzoico o ácido cinnámico, un ácido sulfónico, como ácido p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico o similar.

Si el compuesto de la invención es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base orgánica o inorgánica. Los ejemplos de sales inorgánicas adecuadas incluyen aquellas formadas con metales alcalinos y alcalinotérreos, tal como litio, sodio, potasio, bario y calcio. Los ejemplos de sales de bases orgánicas adecuadas incluyen, por ejemplo, amonio, dibencilamonio, bencilamonio, 2-hidroxietilamonio, bis(2-hidroxietil)amonio, feniletilbencilamina, dibenciletilendiamina y sales similares. Otras sales o restos ácidos pueden incluir, por ejemplo, aquellas sales formadas con procaína, quinina y N-metilglucosamina, además de sales formada con aminoácidos básicos, tal como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina y arginina.

La presente invención también proporciona sales de compuestos de la invención que no son necesariamente sales farmacéuticamente aceptables, pero que pueden ser útiles como intermedios para preparar y/o purificar compuestos de la invención y/o para separar enantiómeros de compuestos de la invención.

Cabe destacar que algunas de las preparaciones de compuestos de la invención descritos en la presente pueden necesitar protección de funcionalidades remotas. La necesidad de dicha protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad y de las condiciones usadas en los métodos de preparación, y puede ser determinada fácilmente por expertos en la técnica. Dichos métodos de protección/desprotección son conocidos por los expertos en la técnica.

Los compuestos de la invención pueden usarse en una variedad de aplicaciones. Por ejemplo, en ciertos aspectos la invención proporciona métodos para modular la señalización mediada por TLR7 y/o TLR8. Los métodos de la invención son útiles, por ejemplo, cuando se desea alterar la señalización mediada por TLR7 y/o TLR8 en respuesta a un ligando adecuado de TLR7 y/o TLR8, o un agonista de la señalización de TLR7 y/o TLR8.

Tal como se usa en la presente, los términos "ligando de TLR7 y/o TLR8", "ligando para TLR7 y/o TLR8" y "agonista de la señalización de TLR7 y/o TLR8" se refiere a una molécula, diferente a un compuesto de la invención, que interactúa directa o indirectamente con TLR7 y/o TLR8 e induce la señalización mediada por TLR7 y/o TLR8. En determinadas modalidades, un ligando de TLR7 y/o TLR8 es un ligando natural, es decir, un ligando de TLR7 y/o TLR8 que se encuentra en la naturaleza. En determinadas modalidades, un ligando de TLR7 y/o TLR8 se refiere a una molécula distinta de un ligando natural de TLR7 y/o TLR8, por ejemplo, una molécula preparada mediante actividad humana.

El término "modular" como se usa en la presente con respecto a los receptores de TLR7 y/o TLR8 significa la mediación de una respuesta farmacodinámica en un sujeto mediante (i) la inhibición del receptor, o (ii) afectar directa o indirectamente la regulación normal de la actividad del receptor.

El término "agonista" se refiere a un compuesto que, en combinación con un receptor (por ejemplo, una TLR), puede producir una respuesta celular. Un agonista puede ser un ligando que se une directamente al receptor. De manera alternativa, un agonista puede combinarse con un receptor indirectamente mediante, por ejemplo, (a) la formación de un complejo con otra molécula que se une directamente al receptor, o (b) de otra manera, dando como resultado la modificación de otro compuesto, de manera que el otro compuesto se una directamente al receptor. Un agonista puede mencionarse como un agonista de una TLR particular (por ejemplo, un agonista de TLR7 y/o TLR8). El término "agonista parcial" se refiere a un compuesto que producé una respuesta celular parcial pero no una respuesta total.

El término "antagonista", tal como se usa en la presente, se refiere a un compuesto que compite con un agonista o un agonista parcial para unirse al receptor, que bloquea de esta manera la acción de un agonista o un agonista parcial en el receptor. Más específicamente, un antagonista es un compuesto que inhibe la actividad de un agonista de TLR7 o TLR8 en el receptor de TLR7 o TLR8, respectivamente. "Inhibir" se refiere a una reducción mensurable de la actividad biológica. Por lo tanto, como se usa en la presente, "inhibir" o "inhibición" pueden mencionarse como un porcentaje de un nivel normal de una actividad.

En un aspecto de esta invención, un método para tratar o prevenir una afección o trastorno tratable mediante la modulación de las actividades celulares mediadas por TLR7 y/o TLR8 en un sujeto, comprende administrarle a dicho sujeto una composición que comprende un compuesto de la invención en una cantidad eficaz para tratar o prevenir la afección o trastorno. El término "mediada por TLR7 y/o TLR8" se refiere a una actividad biológica o bioquímica que resulta del accionamiento de TLR7 y/o TLR8.

Las afecciones y trastornos que pueden tratarse mediante los métodos de la presente invención incluyen, de modo no taxativo, cáncer, enfermedades asociadas con complejos inmunitarios, enfermedades o trastornos autoinmunitarios, trastornos inflamatorios, inmunodeficiencia, rechazo al injerto, enfermedad de injerto contra el huésped, alergias, enfermedad cardiovascular, enfermedad fibrótica, asma, infección y sepsis. Más específicamente, los métodos útiles en el tratamiento de estas afecciones emplearán compuestos de la invención que inhiban la señalización mediada por TLR7 y/o TLR8. En algunas circunstancias las composiciones pueden usarse para inhibir la señalización mediada por TLR7 y/o TLR8 en respuesta a un ligando o agonista de la señalización de TLR7 y/o TLR8. En otras instancias las composiciones pueden usarse para inhibir la inmunoestimulación mediada por TLR7 y/o TLR8 en un sujeto.

El término "tratar" como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, significa al menos la mitigación de una enfermedad o afección e incluye, de modo no taxativo, modular y/o inhibir una enfermedad o afección existente, y/o aliviar la enfermedad o afección a la cual se aplica el término, o uno o más síntomas de dicha enfermedad o afección. El término "tratamiento", tal como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, se refiere a la acción de tratar, como se acaba de definir para "tratar". El tratamiento terapéutico se refiere al tratamiento iniciado después de la observación de síntomas y/o después de que se sospecha hubo una exposición a un agente causante de la enfermedad o afección. En general, el tratamiento terapéutico puede reducir la gravedad y/o la duración de los síntomas asociados con la enfermedad o afección.

Como se usa en la presente, "prevenir" significa provocar que los síntomas clínicos de la enfermedad o afección no se desarrollen, es decir, inhibir el comienzo de la enfermedad o afección en un sujeto que pudiera haber estado expuesto o esté predispuesto a la enfermedad o afección, pero aún no experimenta o muestra los síntomas de la enfermedad o afección. El tratamiento profiláctico significa que un compuesto de la invención se administra a un sujeto antes de la observación de síntomas y/o la sospecha de una exposición a un agente causante de la afección (por ejemplo, un patógeno o un carcinógeno). En general, el tratamiento profiláctico puede reducir (a) la probabilidad de que el sujeto que recibe el tratamiento desarrolle la afección y/o (b) la duración y/o gravedad de los síntomas en el caso en que el sujeto desarrolle la afección.

Tal como se usa en la presente, los términos "enfermedad autoinmunitaria", "afección autoinmunitaria" y "autoinmunidad" se refieren a una lesión aguda o crónica mediada inmunológicamente en un tejido u órgano derivado de un hospedador. Los términos abarcan tanto fenómenos autoinmunitarios celulares y mediados por anticuerpos, así como también autoinmunidad específica y no específica de un órgano. Las enfermedades autoinmunitarias incluyen diabetes mellitus dependiente de la insulina, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémíco, esclerosis múltiple, aterosclerosis y enfermedad inflamatoria intestinal. Las enfermedades autoinmunitarias también incluyen, de modo no taxativo, espondilitis anquilosante, anemia hemolítica autoinmunitaria, síndrome de Bechet, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain Barre, tíroiditis de Hashimoto, trombocitopenia idiopática, miastenia grave, anemia perniciosa, poliarteritis nodosa, polimiositis/dermatomiositis, esclerosis biliar primaría, psoriasis, sarcoidosis, colangitis esclerosante, síndrome de Sjogren, esclerosis sistémica (escleroderma y síndrome de CREST), arteritís de Takayasu, arteritís temporal y granulomatosis de Wegner. Las enfermedades autoinmunitarias incluyen determinadas enfermedades asociadas con complejos inmunitarios.

Tal como se usa en la presente, el término "enfermedad fibrótica" se refiere a enfermedades o trastornos que involucran una formación excesiva y persistente de tejido cicatricial asociado con la disfunción de órganos en una variedad de enfermedades crónicas que afectan los pulmones, ríñones, ojos, corazón, hígado y piel. Aunque la remodelación y cicatrización de tejidos es una parte normal de proceso de la cicatrización de heridas, las lesiones o daños repetidos pueden causar una cicatrización persistente y excesiva y, finalmente, la disfunción del órgano.

Las afecciones fibróticas incluyen enfermedad pulmonar fibrótica difusa, enfermedad renal crónica, incluyendo enfermedad renal diabética; fibrosis hepática (por ejemplo, enfermedad hepática crónica (CLD) causada por daños continuos y repetidos al hígado por causas tales como el virus de la hepatitis B y C, cirrosis alcohólica o enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD), o colangitis esclerosante primaria (CEP), una enfermedad rara caracterizada por la destrucción fibrosa inflamatoria de los ductos biliares dentro y fuera del hígado, lo cual lleva a la estasis biliar, fibrosis hepática y, finalmente a la cirrosis, y enfermedad hepática de etapa final); fibrosis pulmonar (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática (IPF)); y esclerosis sistémica (un trastorno degenerativo que ocurre en múltiples sistemas de órganos, incluyendo la piel, vasos sanguíneos, corazón, pulmones y ríñones).

Otros ejemplos incluyen la fibrosis quística del páncreas y los pulmones; fibrosis por inyección, que puede ocurrir como complicación de inyecciones intramusculares, especialmente en niños; fibrosis endomiocárdica; fibrosis mediastínica, mielofibrosis; fibrosis retroperitoneal; fibrosis masiva progresiva, una complicación de la pneumoconiosis los mineros del carbón; fibrosis nefrogénica sistémica; y complicaciones de determinados implantes quirúrgicos (por ejemplo, que ocurren en intentos de crear un páncreas artificial para el tratamiento de la diabetes mellitus).

Tal como se usa en la presente, el término "enfermedad cardiovascular" se refiere a enfermedades o trastornos del sistema cardiovascular que involucran un componente inflamatorio, y/o la acumulación de placa, incluyendo, de modo no taxativo, enfermedad coronaria arterial, enfermedad cerebrovascular, enfermedad arterial periférica, aterosclerosis y arteriesclerosis.

Tal como se usan en la presente, los términos "cáncer" y "tumor" se refieren a una afección en la cual las células del hospedador que se multiplican anormalmente están presentes en una cantidad detectable en un sujeto. El cáncer puede ser un cáncer maligno o benigno. Los cánceres y tumores incluyen, de modo no taxativo, cáncer del tracto biliar; cáncer cerebral; cáncer de mama; cáncer de cuello uterino; coriocarcinoma; cáncer de colon; cáncer de endometrio; cáncer de esófago; cáncer gástrico (de estómago); neoplasias intraepiteliales; leucemias; linfomas; cáncer hepático; cáncer de pulmón (por ejemplo, microcítico y no microcítico); melanoma; neuroblastomas; cáncer oral; cáncer de ovarios; cáncer de páncreas; cáncer de próstata; cáncer rectal; cáncer renal (de riñon); sarcomas; cáncer de piel; cáncer testicular; cáncer de tiroides; así como otros carcinomas y sarcomas. Los cánceres pueden ser primarios o metastásicos.

Tal como se usan en la presente, los términos "enfermedad inflamatoria" y "trastorno inflamatorio" se refieren a una afección caracterizada por inflamación, por ejemplo, una reacción de tejido protectora localizada ante la irritación, una herida o infección, caracterizada por dolor, enrojecimiento, hinchazón y a veces pérdida de la funcionalidad. Las enfermedades o trastornos inflamatorios incluyen, por ejemplo, alergia, asma y sarpullido alérgico.

Tal como se usa en la presente, el término "enfermedad asociada a un complejo inmune" se refiere a cualquier enfermedad caracterizada por la producción y/o deposición de tejidos de complejos inmunitarios (es decir, cualquier conjugado que incluya un anticuerpo y un antígeno unido específicamente por el anticuerpo), incluyendo, de modo no taxativo lupus eritematoso sistémico (LES) y enfermedades relacionadas del tejido conectivo, artritis reumatoide, enfermedad del complejo inmunitario relacionada con hepatitis C y hepatitis B (por ejemplo, crioglobulinemia), síndrome de Bechet, glomerulonefritis autoinmunitaria y vasculopatía asociada a la presencia de complejos inmunitarios LDL/anti-LDL.

Tal como se usa en la presente, "inmunodeficiencia" se refiere a una enfermedad o trastorno en el que el sistema inmunitario del sujeto no funciona a capacidad normal o en el que sería útil estimular la respuesta inmunitaria del sujeto, por ejemplo, para eliminar un tumor o cáncer (por ejemplo, tumores cerebrales, de pulmón (por ejemplo, microcítico y no microcítico), de ovario, de mama, de próstata, de colon, así como como otros carcinomas y sarcomas) o una infección en un sujeto. La inmunodeficiencia puede ser adquirida o puede ser congénita.

Tal como se usa en la presente, "rechazo al injerto" se refiere a la lesión hiperaguda, aguda o crónica mediada de forma inmunológica de un tejido u órgano derivado de una fuente distinta del hospedador. Por lo tanto, el término comprende el rechazo tanto celular como mediado por anticuerpos, así como el rechazo de tanto aloinjertos como xenoinjertos.

La "enfermedad de injerto contra el huésped" (GvHD) es una reacción de médula ósea donada contra el tejido del propio paciente. La GVHD es más frecuente en casos donde el donante de médula ósea no está relacionado con el paciente o cuando el donante está relacionado con el paciente pero no es una coincidencia perfecta. Existen dos formas de GVHD: una forma temprana llamada GVHD aguda que ocurre enseguida del trasplante cuando los glóbulos blancos están en aumento y una forma tardía llamada GVHD crónica.

Las enfermedades atópicas mediadas por TH2 incluyen, de modo no taxativo, dermatitis atópica o eccema, eosinofilia, asma, alergia, rinitis alérgica y síndrome de Ommen.

Tal como se usa en la presente, "alergia" se refiere a una hipersensibilidad adquirida a una sustancia (alérgeno). Las afecciones alérgicas incluyen eccema, rinitis alérgica o coriza, fiebre del heno, asma, urticaria (erupción) y alergias a los alimentos, y otras afecciones atópicas.

Tal como se usa en la presente, "asma" se refiere a un trastorno del sistema respiratorio caracterizado por la inflamación, el estrechamiento de las vías respiratorias y una reactividad aumentada de las vías respiratorias a agentes inhalados. El asma se asocia frecuente aunque no exclusivamente con síntomas atópicos o alérgicos. Por ejemplo, el asma puede desencadenarse por la exposición a un alérgeno, la exposición al aire frío, una infección respiratoria y por el esfuerzo.

Tal como se usan en la presente, los términos "infección" y, de manera equivalente, "enfermedad infecciosa" se refieren a una afección en la cual un organismo o agente infeccioso está presente en una cantidad detectable en la sangre o en un tejido normalmente estéril o en un compartimento normalmente estéril de un sujeto. Los organismos y agentes infecciosos incluyen virus, bacterias, hongos y parásitos. Los términos abarcan tanto infecciones agudas como crónicas, así como sepsis.

Tal como se usa en la presente, el término "sepsis" se refiere a la presencia de bacterias (bacteremía) u otros organismos infecciosos o sus toxinas en la sangre (septicemia) o en otro tejido corporal.

Se proporciona adicionalmente un compuesto de la invención, o una sal de este, para usar como un medicamento en el tratamiento de las enfermedades o afecciones descritas anteriormente en un mamífero, por ejemplo, un ser humano, que padece dicha enfermedad o afección. También se proporciona el uso de un compuesto de la invención, o una sal de este, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades y afecciones descritas anteriormente en un mamífero, por ejemplo, un ser humano, que padece dicho trastorno.

Esta invención también abarca composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención y métodos para tratar o prevenir afecciones y trastornos mediante la modulación de actividades celulares mediadas por TLR7 y/o TLR8 mediante la administración de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o una sal de este, a un paciente que lo necesita.

Para usar un compuesto de la invención o una sal de este para tratamiento terapéutico (incluyendo tratamiento profiláctico) de mamíferos incluyendo seres humanos, se formula normalmente de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica.

De acuerdo con este aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o una sal de este, tal como se define en la presente anteriormente, asociado a un diluyente o un portador farmacéuticamente aceptable.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz de un compuesto de la invención o una sal de este (solo o junto con un agente terapéutico adicional como se describe en la presente) se mezcla exhaustivamente, por ejemplo, con un portador farmacéuticamente aceptable de acuerdo con las técnicas de la composición farmacéutica convencional para producir una dosis. Un portador puede tener una variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral. Los ejemplos de portadores adecuados incluyen cualquiera y todos los solventes, medio de dispersión, adyuvantes, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y para retrasar la absorción, endulzantes, estabilizantes (para mejorar el almacenamiento a largo plazo), emulsionantes, agentes aglutinantes, agentes espesantes, sales, conservantes, solventes, medio de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y para retrasar la absorción, agentes saborizantes, y materiales varios, tales como amortiguadores y absorbentes que puedan ser necesarios para preparar una composición terapéutica particular. El uso de dichos medios y agentes con sustancias farmacéuticamente activas se conoce en la técnica. Salvo en la medida en que algún medio o agente convencional sea incompatible con un compuesto de la invención, se contempla su uso en las composiciones y preparaciones terapéuticas. También pueden incorporarse ingredientes activos suplementarios en las composiciones y preparaciones como se describe en la presente.

Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como comprimidos, grageas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elíxires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa u oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal). Por ejemplo, las composiciones previstas para el uso oral contienen, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, endulzantes, saborizantes y/o conservantes.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación en comprimidos incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes granulantes y desintegrantes, tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como almidón; agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes, tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de comprimidos pueden estar recubíertas o no recubiertas, ya sea para modificar su desintegración y la posterior absorción del principio activo dentro del tracto gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o apariencia, en cualquiera de los casos, usando procedimientos y agentes de revestimiento conocidos en la técnica.

Las composiciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina dura, en las cuales el principio activo se encuentra mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín o de cápsulas de gelatina blanda, en las cuales el principio activo se encuentra mezclado con agua o un aceite tal como aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas generalmente contienen los ingredientes activos en forma de polvo fino junto con uno o más agentes de suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes tal como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietileno sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes (tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo,; antioxidantes (tales como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes saborizantes, y/o agentes endulzantes (tales como sacarosa, sacarina o aspartamo).

Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de maní, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida). Las suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante, tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden agregar agentes endulzantes, tales como los establecidos anteriormente, y agentes saborizantes para proporcionar una preparación oral agradable. Estas composiciones se pueden conservar mediante de la adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico.

Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa, por medio de la adición de agua, generalmente contienen el principio activo junto con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados están ejemplificados mediante los ya mencionados anteriormente. Excipientes adicionales tales como agentes endulzantes, saborizantes y colorantes también pueden estar presentes.

Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de maní, o un aceite mineral, tal como por ejemplo parafina líquida o una mezcla de cualquiera de éstos. Agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas de origen natural tales como goma acacia o goma tragacanto, fosfatidas de origen natural tales como semillas de soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitán) y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como sorbitán monooleato de polioxietileno. Las emulsiones también pueden contener agentes endulzantes, saborizantes y conservantes.

Los jarabes y elíxires pueden formularse con agentes endulzantes tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa, y pueden también contener agentes demulcentes, conservantes, saborizantes y/o colorantes.

Las composiciones farmacéuticas también pueden encontrarse en forma de suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril, que puede formularse de acuerdo con procedimientos conocidos, utilizando uno o más agentes dispersantes o humectantes, y agentes de suspensión apropiados, que fueron mencionados anteriormente. Para las formulaciones parenterales, el portador comprenderá usualmente agua estéril, solución de cloruro de sodio acuoso, 1 ,3-butanodiol o cualquier otro diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico. Pueden incluirse otros ingredientes, incluyendo aquellos que mejoran la dispersión. Por supuesto que, cuando se usa agua estéril y debe mantenerse estéril, las composiciones y portadores también deben esterilizarse. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse portadores líquidos, agentes de suspensión y similares.

Se pueden preparar formulaciones para supositorios mezclando el ingrediente activo con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas normales pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se disolverá en el recto para liberar el fármaco. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicoles.

Las formulaciones tópicas, tales como cremas, ungüentos, geles y soluciones o suspensiones acuosas u oleosas, pueden obtenerse generalmente mediante la formulación de un ingrediente activo con un vehículo o diluyente convencional tópicamente aceptable, usando procedimientos convencionales conocidos en la técnica.

Las composiciones para la administración mediante insuflación pueden estar en la forma de un polvo finamente dividido que contiene partículas de un diámetro promedio de, por ejemplo, 30 micrones o mucho menos, el polvo en sí comprende ya sea el ingrediente activo solo o diluido con uno o más portadores fisiológicamente aceptables, tal como lactosa. El polvo para la insuflación entonces se contiene convenientemente en una cápsula que contiene, por ejemplo de 1 a 50 mg de ingrediente activo para su uso con un dispositivo turbo-inhalador, tal como el que se usa para insuflación de cromoglicato de sodio, un agente conocido.

Las composiciones para la administración por inhalación pueden encontrarse en forma de un aerosol presurizado convencional dispuesto para administrar el principio activo como un aerosol que contiene pequeñas gotas sólidas o líquidas finamente divididas. Pueden utilizarse propelentes de aerosol convencionales, tales como hidrocarburos fluorados volátiles o hidrocarburos, y el dispositivo de aerosol se dispone de manera conveniente para dispensar una cantidad cuantificada del ingrediente activo.

Las composiciones para la administración transdérmica pueden estar en forma de parches transdérmicos para la piel que son conocidos por los expertos en la técnica. Otros sistemas de administración pueden incluir sistemas de administración por liberación en el tiempo, liberación retrasada o liberación sostenida. Dichos sistemas pueden evitar las administraciones repetidas de los compuestos, aumentando la conveniencia para el sujeto y el médico. Muchos sistemas de administración por liberación están disponibles y son conocidos por los expertos en la técnica. Incluyen sistemas a base de polímeros, tal como poli(láctido-glicólido), copolioxalatos, policaprolactonas, poliesteramidas, poliortoésteres, ácido polihidroxibutírico y polianhidros. Las microcápsulas de los polímeros que contienen fármacos antemencionados se describen en, por ejemplo, la patente estadounidense N.° 5,075,109. Los sistemas de liberación también incluyen sistemas no poliméricos, que son: lípidos, incluyendo esteróles, tal como colesterol, ésteres de colesterol y ácidos grasos o grasas neutras, tal como mono, di y triglicéridos; sistemas de liberación de hidrogel; sistemas silásticos; sistemas a base de péptidos; recubrimientos de cera; comprimidos que usan aglutinantes y excipientes convencionales; implantes parcialmente fusionados; y similares. Los ejemplos específicos incluyen, de modo no taxativo: (a) sistemas erosiónales en los cuales el agente de la invención está contenido en una forma dentro de una matriz, como los descritos en las patentes estadounidenses N.° 4,452,775, 4,675,189 y 5,736,152, y (b) sistemas difusionales en los cuales un componente activo se permea a una velocidad controlada a partir de un polímero, tales como los descritos en las patentes estadounidenses N.° 3,854,480, 5,133,974 y 5,407,686. Además, se pueden usar sistemas de administración a base de bombas, algunos de los cuales se adaptan a la implantación.

Las composiciones pueden administrarse en forma de solución, por ejemplo, solución salina acuosa o isotónica, amortiguada o no amortiguada, o como una suspensión, para su administración intranasal como gotas o como un spray. Preferentemente, dichas soluciones o suspensiones son isotónicas en relación a las secreciones nasales y de aproximadamente el mismo pH, en el rango de, por ejemplo, de alrededor de pH 4.0 a alrededor de pH 7.4, de pH 6.0 a pH 7.0. Los amortiguadores deberían ser fisiológicamente compatibles e incluyen, simplemente a modo de ejemplo, amortiguadores de fosfato. Por ejemplo, un descongestivo nasal representativo se describe como amortiguado a un pH de alrededor de 6.2 (Remington's Pharmaceutical Sciences, Ed. por Arthur Osol, p. 1445 (1980)). Por supuesto que el experto en la técnica puede determinar fácilmente un contenido de solución salina y un pH adecuados para un portador acuoso inocuo para administración nasal.

Otros ejemplos no limitativos de formas de dosificación intranasal que contienen la composición incluyen geles, cremas, pastas o ungüentos nasales con una viscosidad de, por ejemplo, de alrededor de 10 a alrededor de 3000 cps, o de alrededor de 2500 a alrededor de 6500 cps, o mayor, que puede proporcionar un contacto más prolongado con las superficies mucosas nasales. Dichas formulaciones viscosas de portador pueden ser a base de, a modo de ejemplo, portadores poliméricos tal como alquilcelulosas y/u otros portadores biocompatibles de alta viscosidad conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington's, citado anteriormente). El portador que contiene la composición también puede embeberse en un material de tela, tal como gaza, que puede aplicarse a las superficies de la mucosa nasal para permitir que las sustancias activas en la fracción aislada penetren la mucosa.

Otros ingredientes, tales como conservantes, colorantes, aceites minerales o vegetales lubricantes o viscosos, perfumes, extractos vegetales naturales o sintéticos como aceites aromáticos, y humectantes y potenciadores de viscosidad tales como, por ejemplo, glicerol, conocidos en la técnica, también pueden incluirse para proporcionar viscosidad adicional, retención de humedad y una textura y aroma agradables para la formulación.

Además, para la administración nasal de soluciones o suspensiones de la composición, existen varios dispositivos disponibles en la técnica para la generación de gotas, pequeñas gotas y aerosoles. Por ejemplo, las soluciones que comprenden la fracción aislada pueden administrarse a los conductos nasales por medio de un simple gotero (o pipeta) que incluye un tubo dispensador de vidrio, plástico o metal desde el cual se expele el contenido gota a gota mediante presión de aire proporcionada por una bomba accionada manualmente, por ejemplo, un bulbo de goma flexible acoplado a un extremo. Se pueden proporcionar gotas y sprays finos mediante un dispensador intranasal energizado eléctricamente o manual o una botella para apretar, conocidos en la técnica, por ejemplo, que están diseñados para expulsar una mezcla de aire y gotas finas en las vías nasales.

La cantidad de un compuesto de la presente invención que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación individual variará necesariamente dependiendo del sujeto que será tratado, de la gravedad del trastorno o afección, la velocidad de la administración, la disposición del compuesto y la discreción del médico tratante. Sin embargo, una dosificación eficaz está en el intervalo de alrededor de 0.001 a alrededor de 100 mg por kg de peso corporal por día, por ejemplo, de alrededor de 0.05 a alrededor de 35 mg/kg/día, en una dosis individual o en dosis divididas. Para un ser humano de 70 kg, una dosificación es de alrededor de 0.0005 a 2.5 g/día. Por ejemplo, una dosificación es de alrededor de 0.0005 a alrededor de 1 g/día. En algunas instancias, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo antemencionado puede ser más que adecuados, mientras que en otros casos incluso dosis más grandes pueden emplearse sin causar ningún efecto secundario dañino, siempre que dichas dosis grandes se dividan primero en varias dosis más pequeñas para su administración a lo largo del día.

Para obtener más información sobre las vías de administración y regímenes de dosificación, véase el Capítulo 25.3 del Tomo 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwín Hansch; jefe del departamento editorial), Pergamon Press 1990, que se incorpora específicamente a la presente mediante esta referencia.

El tamaño de la dosis de un compuesto de la invención para fines terapéuticos o profilácticos variará naturalmente según la naturaleza y gravedad de las afecciones, la edad y el sexo del animal o paciente y de la vía de administración, de acuerdo con principios conocidos de la medicina. Se entenderá que el nivel de dosificación y la frecuencia de dosificación específicos para cualquier sujeto particular pueden variar y dependerán de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico de la invención, la especie, edad, peso corporal, salud general, sexo y alimentación del sujeto, el modo y momento de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos y la gravedad de la afección particular, de todas maneras el experto en la técnica podrá determinarlos de forma rutinaria.

En algunos aspectos se administra al sujeto un compuesto de la invención o sal de este junto con (p. ej., en la misma formulación o en formulaciones separadas) con otro agente terapéutico ("terapia de combinación"). El compuesto de la invención se administra como mezcla junto con otro agente terapéutico o se administra en una formulación separada. Cuando se administra en formulaciones separadas, un compuesto de la invención y otro agente terapéutico se administran básicamente de forma simultánea o secuencial. En un aspecto, un compuesto de la invención se administra a un sujeto junto con otro agente terapéutico para tratar una afección o enfermedad. En un aspecto, un compuesto de la invención se administra a un sujeto junto con otro agente terapéutico para prevenir una afección o enfermedad. En un aspecto, un compuesto de la invención se administra a un sujeto junto con una vacuna para prevenir una afección o enfermedad. En un aspecto, un compuesto de la invención se administra a un sujeto junto con una vacuna contra una enfermedad infecciosa. En un aspecto, un compuesto de la invención se administra a un sujeto junto con una vacuna contra el cáncer.

Un compuesto de la invención también puede ayudar en individuos cuya función inmunitaria se encuentra comprometida. Por ejemplo, un compuesto de la invención se puede usar para tratar o prevenir las infecciones y tumores oportunistas que surgen luego de la supresión de la inmunidad mediada por células en, por ejemplo, pacientes trasplantados, pacientes con cáncer y pacientes con VIH.

Dicho tratamiento de combinación puede implicar, además de un compuesto de la invención, cirugía convencional, radioterapia o quimioterapia. Dicha quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales: (i) fármacos antiproliferativos/ antineoplásícos y combinaciones de estos; (ii) agentes citostáticos; (iii) agentes que inhiben la invasión de células cancerosas; (iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento; (v) agentes antiangiogénicos; (vi) agentes perjudiciales para el sistema vascular; (vii) terapias antisentido; (viii) enfoques de terapia génica; (ix) ¡nterferón y (x) enfoques de inmunoterapia.

Los agentes terapéuticos para tratar o prevenir las enfermedades respiratorias que se pueden administrar junto con un compuesto de la invención en un método específico incluyen, de modo no taxativo, beta adrenérgicos que incluyen broncodilatadores que incluyen albuterol, sulfato de isoproterenol, sulfato de metaproterenol, sulfato de terbutalina, acetato de pirbuterol y formotorol de sahneterol; esteroides que incluyen dipropionato de beclometasona, flunisolida, fluticasona, budesonida y acetonida de triamcinolona. Fármacos antiinflamatorios utilizados con relación al tratamiento o prevención de enfermedades respiratorias incluyen esteroides, tales como dipropionato de beclometasona, acetonida de triamcinolona, flunisolida y fluticasona. Otros fármacos antiinflamatorios incluyen cromoglicatos, tales como cromolín sódico. Otros fármacos respiratorios que podrían considerarse broncodilatadores incluyen anticolinérgicos que incluyen bromuro de ipratropio. Los antihistamínicos incluyen, de modo no taxativo, difenhidramina, carbinoxamina, clemastina, dimenhidrinato, prilamina, tripelennamina, clorfeniramina, bromfeniramina, hidroxizina, ciclizina, meclizina, clorciclizina, prometazina, doxilamina, loratadina y terfenadina. Los antihistamínicos particulares incluyen rinolast (Astelin®), claratina (Claritin®), claratina D (Claritin D®), telfast (Allegra®), Zyrtec® y beconase.

En algunas modalidades, se administra un compuesto de la invención como terapia de combinación con interferón-gamma (IFN-gamma), un corticosteroide tal como prednisona, prednisolona, prednisolona de metilo, hidrocortisona, cortisona, dexametasona, betametasona, etc., o una combinación de estos, para el tratamiento o prevención de una enfermedad pulmonar intersticial, p. ej., fibrosis pulmonar idiopática.

En algunas modalidades, se administra un compuesto de la invención junto con un agente terapéutico conocido usado en el tratamiento de fibrosis cística ("CF"). Los agentes terapéuticos usados en el tratamiento de CF incluyen, de modo no taxativo, antibióticos; agentes antiinflamatorios; DNAsa (p. ej., DNAsa humana recombinante; pulmozima; dornasa alfa); agentes mucolíticos (p. ej., N-acetilcisteína; Mucomyst™; Mucosil™); descongestivos; broncodilatadores (p. ej., teofilina, bromuro de ipatropio) y similares.

En algunas modalidades, se administra un compuesto de la invención de forma profiláctica para la prevención de enfermedades cardiovasculares, p. ej., aterosclerosis.

En otra modalidad de la invención, se proporciona un artículo de fabricación, o "kit", que contiene materiales útiles para el tratamiento o prevención de las enfermedades descritas anteriormente.

En una modalidad, el kit comprende un recipiente que contiene una composición de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta. En una modalidad, la invención proporciona un kit para tratar o prevenir un trastorno mediado por TLR7 y/o TLR8. En otra modalidad, la invención proporciona un kit para una afección o trastorno tratable mediante la modulación selectiva del sistema inmunitario en un sujeto. El kit puede comprender además una etiqueta o prospecto en o asociado con el recipiente. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, frascos, jeringas, blíster, etc. El recipiente se puede elaborar a partir de una variedad de materiales como vidrio o plástico. El recipiente puede contener una composición de la invención o una formulación farmacéutica de esta en una cantidad eficaz para tratar o prevenir la afección y puede tener un punto de acceso estéril (por ejemplo, el recipiente puede ser una bolsa o frasco de solución intravenosa que tenga un tapón que pueda perforarse mediante una aguja de inyección hipodérmica). La etiqueta o prospecto indica que la composición se utiliza en el tratamiento o prevención de la afección en cuestión. En una modalidad, la etiqueta o el prospecto indica que la composición que comprende un compuesto de la invención puede utilizarse, por ejemplo, para tratar o prevenir una afección tratable mediante la modulación de actividades celulares mediadas por TLR7 y/o TLR8. La etiqueta o el prospecto pueden también indicar que la composición puede utilizarse para tratar o prevenir otros trastornos. De manera alternativa o adicional, el kit puede comprender además un segundo recipiente que comprende un amortiguador farmacéuticamente aceptable, como agua bacteriostática para inyección (BWFI), solución salina amortiguada con fosfato, solución de Ringer y solución de dextrosa. Puede incluir además otros materiales deseables desde el punto de vista comercial y del usuario, incluyendo otros amortiguadores, diluyentes, filtros, agujas y jeringas.

El kit puede comprender también instrucciones para la administración del compuesto de la invención y, de incluirse, la segunda formulación farmacéutica. Por ejemplo, si el kit comprende una primera composición que comprende un compuesto de la invención y una segunda formulación farmacéutica, el kit puede comprender adicionalmente instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada de la primera y la segunda composición farmacéutica a un paciente que las necesita.

En otra modalidad, los kits son adecuados para la administración de formas sólidas orales de un compuesto de la invención, como comprimidos o cápsulas. Tales kits incluyen, por ejemplo, una cantidad de dosis unitarias. Dichos kits pueden incluir una tarjeta en que se presenten las dosis ordenadas en función al orden del uso que se pretende. Un ejemplo de dicho kit es un "blister". Los blísteres son bien conocidos en la industria del envasado y se usan comúnmente para envasar formas de dosificación de unidades farmacéuticas. Si se desea, se puede suministrar un ayuda memoria, por ejemplo en forma de números, letras u otras marcas o con un calendario que indique los días del programa de tratamiento en que se pueden administrar las dosis.

De acuerdo con una modalidad, el kit puede comprender (a) un primer recipiente que contiene un compuesto de la invención; y opcionalmente (b) un segundo recipiente que contiene una segunda formulación farmacéutica, donde la segunda formulación farmacéutica comprende un segundo compuesto que puede ser eficaz para el tratamiento o la prevención de una afección o un trastorno mediante la modulación selectiva de actividades celulares mediadas por TLR7 y/o TLR8. De manera alternativa o adicional, el artículo de fabricación puede comprender además un tercer recipiente que comprende un amortiguador farmacéuticamente aceptable, como agua bactenostática para inyección (BWFI), solución salina amortiguada con fosfato, solución de Ringer o solución de dextrosa. Puede incluir además otros materiales deseables desde el punto de vista comercial y del usuario, incluyendo otros amortiguadores, diluyentes, filtros, agujas y jeringas.

En determinadas otras modalidades donde el kit comprende una formulación farmacéutica de un compuesto de la invención y una segunda formulación que comprende un segundo agente terapéutico, el kit puede comprender un recipiente para contener las formulaciones separadas, como una botella dividida o un paquete dividido de papel metálico; sin embargo, las composiciones separadas pueden también encontrarse dentro de un único recipiente sin dividir. Usualmente, el kit comprende instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma del kit resulta particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran en diferentes formas de dosificación (p. ej., oral y parenteral), cuando se administran en diferentes intervalos de dosificaciones o cuando el médico que la receta busca la titulación de los componentes individuales de la combinación.

A lo largo de la descripción, donde se describe que las composiciones tienen, incluyen o comprenden componentes específicos, se contempla que las composiciones también consistan esencialmente en, o consistan en, los componentes mencionados. De manera similar, donde se describe que los métodos o procesos tienen, incluyen o comprenden etapas de proceso específicas, los procesos también pueden consistir esencialmente en, o consistir en, las etapas del proceso mencionadas. Además, deberá entenderse que el orden de las etapas o el orden para realizar ciertas acciones no es importante siempre que la invención siga siendo funcional. Más aun, se pueden llevar a cabo dos o más etapas o acciones de manera simultánea.

Los procesos sintéticos de la invención pueden tolerar una amplia variedad de grupos funcionales; por lo tanto se pueden utilizar diferentes materiales de partida sustituidos. Generalmente los procesos proporcionan el compuesto final deseado en o cerca del final del proceso global, aunque puede ser deseable que en ciertas instancias el compuesto se convierta adicionalmente en una sal, un éster o un profármaco farmacéuticamente aceptable de este.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de diferentes maneras utilizando materiales de partida disponibles comercialmente, compuestos conocidos en el material publicado, o de intermedios que se preparan fácilmente, mediante el uso de procedimientos y métodos sintéticos estándar, ya sea conocidos por los expertos en la técnica o los cuales resulten evidentes para el experto en la técnica a la vista de lo dispuesto en la presente. Los métodos y procedimientos estándar para la preparación de moléculas orgánicas y transformaciones y manipulaciones de grupos funcionales se pueden obtener de la bibliografía científica pertinente o de manuales estándar del área. Sin limitarse a ninguna ni a varias fuentes, textos clásicos como Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5a edición, John Wiley & Sons: Nueva York, 2001 ; y Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley & Sons: Nueva York, 1999, que se incorporan a la presente mediante esta referencia, son manuales de referencia para la síntesis orgánica útiles y reconocidos por los expertos en la técnica. Las siguientes descripciones de métodos sintéticos están diseñadas para ilustrar, de modo no taxativo, procedimientos generales para la preparación de compuestos de la presente invención.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante diversos métodos conocidos en la técnica. Los compuestos de esta invención con cada una de las fórmulas descritas en la presente pueden prepararse de acuerdo con los siguientes procedimientos a partir de materiales de partida disponibles comercialmente o de materiales de partida que se pueden preparar utilizando procedimientos de la bibliografía. Estos procedimientos muestran la preparación de compuestos representativos de esta invención.

Los compuestos diseñados, seleccionados y/u optimizados por los métodos descritos anteriormente, una vez que se producen, pueden caracterizarse utilizando diversos ensayos conocidos por los expertos en la técnica para determinar si los compuestos presentan actividad biológica. Por ejemplo, las moléculas se pueden caracterizar mediante ensayos convencionales, incluyendo, de modo no taxativo, los ensayos que se describen a continuación, para determinar si tienen una actividad predicha, actividad de unión y/o especificidad de unión.

Además, se puede utilizar cribado de alto rendimiento para acelerar el análisis mediante la utilización de dichos ensayos. Como resultado, es posible analizar las moléculas descritas en la presente rápidamente para detectar actividad, utilizando procedimientos conocidos en la técnica. Se describen métodos generales para realizar cribados de alto rendimiento, por ejemplo, en Devlin (1998) Hiqh Throuqhput Screening, arcel Dekker; y la patente estadounidense N.° 5,763,263. Los ensayos de alto rendimiento pueden utilizar una o más técnicas de ensayo distintas que incluyen, de modo no taxativo, las que se describen a continuación.

Todas las publicaciones y documentos de patentes citadas en la presente se incorporan a la presente mediante esta referencia como si cada publicación o documento se indicara específica e individualmente para incorporarse a la presente mediante esta referencia. La mención de las publicaciones y documentos de patente no es una admisión de que ninguno de los anteriores es técnica previa pertinente ni constituye admisión alguna de los contenidos o la fecha de estos. Habiendo descrito la invención por escrito, el experto en la técnica reconocerá que la invención puede llevarse a cabo en diversas modalidades y que la descripción que antecede y los ejemplos que siguen cumplen propósitos únicamente ilustrativos y no taxativos de las reivindicaciones que siguen.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se incluyen a modo de ilustración de la invención. Sin embargo, se deberá entender que estos ejemplos no limitan la invención y solo pretenden sugerir un método para la práctica de la invención.

EJEMPLO 1 Procedimientos sintéticos Síntesis del compuesto 63 2-amino-7-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxilato de (1 E,4E)-etilo.

Etapa A: Se agregó nitrato de potasio (49.2 g, 0.486 mol) a 240 g de ácido sulfúrico enfriado en un matraz de fondo redondo de tres bocas, mientras la temperatura se mantiene por debajo de 25 °C. A continuación se agregó lentamente 3-bromobenzaldehído (30.0 g, 0.162 mol). Una vez que se completó la adición, se permitió que la mezcla se calentara gradualmente durante la noche hasta alcanzar la temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se vertió en 500 mL de agua helada, resultando en un precipitado amarillo claro. Se recogieron los sólidos por filtración y se secaron al vacío durante varias horas. La purificación del producto bruto se llevó a cabo de la siguiente manera: Los sólidos recogidos se dividieron en dos partes, cada una de las cuales se purificó utilizando dos cartuchos Biotage Snap de 340 g en serie con 3:1 de Hexanos:EtOAc como eluyente. Se obtuvieron 20 g de 5; bromo-2-nitrobenzaldehído (54%) como un sólido amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.42 (s, 1H), 8.07, (d, 1H), 8.03, (d, 1 H), 7.89 (dd, 1 H).

Etapa B: se combinaron a-cianometilcarboetoxiethilideno (37 g, 0.096 mol) y 5-bromo-2-nitrobenzaldehído (20 g, 0.087 mol) en 400 mL de tolueno seco y se llevaron a reflujo. Tras 10 horas, se permitió que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. El material bruto resultante se dividió en dos partes, cada una de las cuales se purificó utilizando dos cartuchos Biotage Snap de 340 g en serie con 3:1 de Hexanos:EtOAc como eluyente. Se obtuvieron 22.9 g (78%) de 3-(5-bromo-2-nitrofen¡l)-2-(cianometil)acrilato de (E)-etilo como un sólido amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.13-8.16 (m, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 4.39 (q, 1H), 3.34 (s, 2H), 1.40 t, 3H).

Etapa C: Se absorbió 3-(5-bromo-2-nitrofenil)-2-(cianometil)acrilato de (E)-etilo (22.0 g, 0.065 mol) en 250 mL de ácido acético y la mezcla se calentó a 80 °C, lo cual resultó en una solución. A esto se agregó polvo de hierro (21.7 g, 0.389 mol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante dos horas, tiempo durante el cual la mezcla se convirtió en una suspensión espesa. Después, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se filtró. Los sólidos recogidos se enjuagaron con EtOAc, y el filtrado se concentró a presión reducida. El material bruto oscuro resultante se absorbió en IPA/DCM al 25 % (~ 500 ml_) y el ácido acético residual se inactivo con carbonato de sodio acuoso 1 M (~ 500 ml_). Este material se transfirió a un embudo de separación de 2 litros, y al separarse los orgánicos y el material acuoso, se formó un precipitado amarillo en la capa orgánica. Se aislaron los orgánicos y se recogieron los sólidos mediante filtración y durante la noche se secaron a alto vacío para proporcionar 13.6 g de 2-amino-7-bromo-3H-benzofb1azepina-4-carboxilato de (1 E.4E)-etilo como un sólido amarillo claro (parte 1). El filtrado se secó entonces en sulfato de sodio y se concentró para proporcionar 6 g de un sólido más amarillo/naranja (parte 2 - no tan pura como la parte 1 mediante HPLC/NMR). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.70 (m, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.39 (dd, H), 6.95-6.99 (m, 3H), 4.24 (q, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.29 (t, 3H); m/z (APC l-pos) M+1 = 309.1 , 31 1.1.

Etapa D: Se combinaron 2-amino-7-bromo-3H-benzo[b]azepina-4-carboxilato de ( E,4E)-etilo (0.150 g, 0.485 mmol), ácido 4-(pirrolidina-1-carbonil)fenilborónico (0.181 g, 0.825 mmol), Pd(PPh3)4 (0.056 g, 0.0458 mmol), y carbonato de potasio acuoso 2 M (0.728 ml_, 1.46 mmol) en 4 mL de acetonitrilo en un matraz de reacción microondas. Esto se calentó a 100 °C durante 45 minutos en el microondas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó y se concentró. Un cartucho Snap Biotage de 100 g (7 % de MeOH/DCM/0.5 % de NH OH) proporcionó 80 mg (41 %) de 2-amino-7-(4-(p¡rolidin-1-carbonilo)fen¡l)-3H-benzorb1azepina-4-carboxilato de (1 E.4E)-etilo como un sólido naranja. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.86-7.88 (m, 1 H), 7.59-7.67 (m, 6H), 7.32-7.36 (m, 1 H), 4.29-4.37 (m, 2H), 3.64-3.72 (m, 2H), 3.47-3.54 (m, 2H), 3.03 (s, 2H), 1.86-2.01 (m, 4H), 1.36-1.43 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 404.2. (1 E,4E)-2-hidrazinil-N,N-dipropil-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)- 3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida Etapa A: Preparación de (E)-1-(4-bromo-2-nitrostiril)pirrolidina: Una solución de 4-bromo-2-nitrotolueno (100 g, 463 mmol), pirrolidina (46.2 ml_, 565 mmol) y ?,?-dimetilformamida dimetilacetal (75.6 mL, 565 mmol) se sometió a reflujo durante 4 horas a 10 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida para proporcionar (E)-1-(4-bromo-2-nitrostiril)pirrol¡dina en bruto que se usó directamente sin purificación adicional.

Etapa B: Preparación de 4-bromo-2-nitrobenzaldehido: A una solución de peryodato de sodio (298 g, 1.40 mol) en THF-H20 (4 L, 1 :1) a 0 °C se le agregó (E)-1-(4-bromo-2-nitrostiril)pirrolidina (138 g, 464 mmol). La mezcla se agitó durante 15 horas y luego se filtró para retirar precipitados sólidos. La capa acuosa del filtrado se separó y se extrajo con EtOAc (4 x 200 mL). Las capa orgánicas combinadas se lavaron con H20 (2 x 200 mL), se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice (5% de EtOAc en hexanos) para proporcionar 91 g (86%) de 4-bromo-2-nitrobenzaldehído.

Etapa C: Preparación de 3-nitro-4'-(pirrolidin-1-carbonil)bifenil-4-carbaldehído: A una solución de 4-bromo-2-nitrobenzaldehído (20.2 g, 87.9 mmol), ácido 4-(pirrolidin-1-carbonil)fenilborónico (21.2 g, 96.7 mmol) y Pd(PPh3)4 (508 mg, 0.440 mmol) en tolueno (200 mL) se le agregó EtOH (40 mL) seguido de Na2CO3 (70.0 mL, 140 mmol, solución acuosa 2 M) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 100 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (300 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 mL), se secaron sobre MgS04l se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el material bruto que se combinó con otro lote del material bruto obtenido de una corrida adicional de la misma escala de reacción. El material bruto combinado se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (CH2CI2 a 1% de MeOH en CH2CI2) para proporcionar 51 g (90%) de 3-nitro-4'-(pirrolidin-1 -carbonil)bifenil-4-carbaldehído.

Etapa D: Preparación de 2-(cianometil)-3-(3-nitro-4'-(pirrolid¡na-1-carboni0bifenil-4-iDacrilato de (E)-etilo: Una mezcla de 3-n¡tro-4'-(pirrolidin-1-carbonil)bifenil-4-carbaldehído (20.0 g, 61.7 mmol) y trifenilfosforano de a- cianometilcarboetoxietilideno (26.3 g, 67.8 mmol) en tolueno (200 ml_) se sometió a reflujo suave durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 2-(cianometil)-3-(3-nitro-4'-(pirrolidin-1-carbonil)bifenil-4-il)acrilato de (E)-etilo bruto que se usó directamente sin purificación adicional.

Etapa E: Preparación de 2-amino-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzofblazepina-4-carboxilato de (1 E,4E)-etilo: A una solución de 2-(cianometil)-3-(3-nitro-4'-(pirrolidin-1 -carbonil)bifenil-4-il)acrilato de (E)-etilo bruto en AcOH (650 mL) se le agregó hierro (29.1 g, 521 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 85 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con CH2CI2 (250 mL). Los sólidos se filtraron y se lavaron con CH2CI2 (200 mL). El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el material bruto que se diluyó con CH2CI2 (250 mL) una vez más. A esta mezcla se le agregó lentamente Na2CÜ3 acuoso saturado (-330 mL) con agitación vigorosa hasta que se hizo básica (pH -9-10). La mezcla resultante se filtró y se lavó con CH2CI2 (-250 mL). La capa acuosa se separó y se extrajo con CH2CI2 (2 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, y se filtraron para proporcionar el material bruto que se diluyó con EtOAc (70 mL). La mezcla se mantuvo durante 16 horas a temperatura ambiente. La suspensión se filtró. Los sólidos filtrados se lavaron con EtOAc (100 mL) para proporcionar el producto bruto que se lavó con una pequeña cantidad de CH2CI2 para proporcionar 20 g (62% basado en un 95% de pureza) de 2-amino-8-(4-(p¡rrolidin-1-carbon¡l)fen¡l)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxilato de (1 E,4E)-etilo.

Etapa F: Preparación de 2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil-3H-benzoíb1azepina-4-carboxilato de (1 E,4E)-etilo: A una mezcla de 2-amino-8-(4-(p¡rrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azep¡n-4-carboxilato de (1E,4E)-etilo (9.60 g, 23.8 mmol) en CH2CI2 (100 mL) se le agregó BOC2O (5.97 mg, 27.4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 días. La mezcla resultante se lavó con agua NaHCOa acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se separó y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 12.7 g de 2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxilato de (1E,4E)-etilo que se usó directamente sin purificación adicional. MS APCI(+) m/z 504 (M+1) detectado.

Etapa G: Preparación de ácido ((1 E.4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b1azep¡n-4-carboxílico: A una solución de 2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxilato de (1E,4E)-etilo (12.0 g, 23.8 mmol) en THF-EtOH (60 mL/60 mL) se agregó LiOH 4 N acuoso (23.8 mL, 95.3 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 21 h. Se agregaron 6 mL de LiOH 4 N acuso adicional dos veces después de 21 h y de 24 h. Después de agitar por 6 h adicionales, la mezcla resultante se concentró a presión reducida para proporcionar el material bruto que se diluyó con agua (50 mL) y se acidificó a un pH de ~3.5 con ácido fosfórico acuoso 1 N (~450 mL). Se agregaron ~250 mL de CH2CI2 durante la acidificación para extraer el producto bruto de la suspensión pegajosa. Los sólidos formados durante la acidificación se filtraron usando un filtro de vidrio equipado con Celite. La capa acuosa se separó y extrajo con CH2CI2 (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 10.2 g (90%) del ácido (1 E,4E)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxílico bruto el cual se usó directamente sin purificación adicional. MS APCI(+) m/z 476 (M+1) detectadado.

Etapa H: Se absorbió ácido (1 E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxílico (0.5 g, 1.05 mmol), HOBT (0.213 g, 1.58 mmol), y EDCI (0.213 g, 1.58 mmol) en 10 mL de diclorometano y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se agregaron dipropilamina (0.216, 1.58 mmol) y trietilamina (0.293 mL, 2.103 mmol) y la mezcla se agitó por una hora, luego se diluyó con diclorometano, se lavó con cloruro de amonio saturado, salmuera, se secó en sulfato de sodio y se concentró. La purificación Biotage (cartucho Snap de 50 g, 1 :1 EtOAc:Hexanos) proporcionó 0.2 g (34 %) de (1 E,4E)-4-(dipropilcarbamoil)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de tere-butilo. m/z (APCI-pos) M+1 = 558.9.

Etapa I: se disolvió (1 E,4E)-4-(dipropilcarbamoil)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de tere-butilo (0.075 g, 0.134 mmol) en 1.5 mL de etanol en un matraz de reacción. A esta solución se agregó hidrazina (0.0215 mL, 0.671 mmol), se selló el matraz y la mezcla se calentó a 80 °C durante 30 minutos. Luego la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó dos veces con carbonato de sodio acuoso 1 M, agua, se secó en sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. La cromatografía de capa fina preparativa (placa de 0.5 mm, 5% de MeOH/DCM/0.5 % de NH4OH) proporcionó (1 E.4E)-2-hidrazinil-N.N-dipropil-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzofbtezepin-4-carboxamida (39 %) como un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.59-7.66 (m, 5H), 7.28-7.31 (m, 2H), 6.76 (s, 1 H), 3.63-3.71 (m, 4H), 3.47-3.52 (m, 2H), 3.29-3.42 (m, 4H), 1.87-2.02 (m, 4H), 1.56-1.68 (m, 4H), 0.80-0.97 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 474.2.

Síntesis del Compuesto 76 2-amino-7-metoxi-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxilato de (1 E,4E)-etilo Etapa A: A una solución de 4-(benciloxi)-3-metoxibenzaldehído (2.00 g, 8.090 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (8 mL) a -30 °C se agregó lentamente ácido nítrico fumante (4.00 mL, 88.21 mmol) mientras que la temperatura se mantuvo a -15°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (2x25 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgS04, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para proporcionar el material bruto, que se trituró con una mezcla de solventes de EtOAc y hexanos para proporcionar 1.81 g (78 %) de 4-(bencilox¡)-5-metoxi-2-nitrobenzaldehído. El filtrado se concentró nuevamente a presión reducida para proporcionar 615 mg adicionales (24 % basándose en una pureza de 91 %) del producto deseado. Se obtuvo un total de 2.37 g del producto después de considerar la pureza. El producto pareció ser una mezcla del producto deseado y el producto sobrenitrado del grupo O-bencilo. Ambos lotes se utilizaron directamente sin purificación adicional.

Etapa B: Se calentó una mezcla de 4-(bencilox¡)-5-metox¡-2-nitrobenzaldehido (1.81 g, 6.30 mmol) en TFA (1 1 mL) a 60°C durante 20 horas y después se sometió a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el material bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (0.5 % de MeOH en CH2CI2) para proporcionar 236 mg (19%) de 4-hidroxi-5-metoxi-2-nitrobenzaldehído.

Etapa C: A una solución de 4-hidroxi-5-metoxi-2-nitrobenzaldehído (0.2358 g, 1.196 mmol) y 1 ,1 ,1 -trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida (0.5341 g, 1.495 mmol) en CH2CI2 (2.5 mL) se agregó TEA (0.2513 mi, 1.794 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se tornó oscura y se agitó durante 23 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (25 ml_) y se lavó con NaHC03 acuoso saturado (15 ml_) seguido de salmuera (15 mL). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el material bruto que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice (5 a 10 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar 224 mg (57 %) de trifluorometanosulfonato de 4-formil-2-metox¡-5-nitrofenilo.

Etapa D: Se preparó 2T(cianometil)-3-(5-metoxi-2-nitro-4-(trifluorometilsulfoniloxi)fenil)acrilato de etilo (81 %) de acuerdo con la Síntesis del Compuesto 47, Etapa D, usando 4-formil-2-metoxi-5-nitrofenil trifluorometanosulfonato en lugar de 3-n¡tro-4'-(pirrolidin-1-carbonil)bifenil-4-carbaldehído.

Etapa E: Se preparó 2-amino-7-metoxi-8-(trifluorometilsulfoniloxi)-3H-bénzo[b]azepina-4-carboxilato de (1 E,4E)-etilo (49 %) de acuerdo con la Síntesis del Compuesto 47, Etapa E, usando 2-(cianometil)-3-(5-metoxi-2-n¡tro-4-(tr¡fluorometilsulfoniloxi) fenil)acrilato de etilo en lugar de 2-(cianometil)-3-(3-nitro-4'-(pirrolidin-1-carbonil)bifenil-4-il)acrilato de (E)-etilo. m/z (APCI-pos) M+1 = 409.0.

Etapa F: A un matraz que contiene 2-amino-7-metoxi-8-(thfluorometilsulfoniloxi)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxilato de (1 E,4E)-etilo (0.107 g, 0.262 mmol), ácido 4-(pirrolidin-1-carbonil)fenilborónico (0.1 17 g, 0.524 mmol), Pd(OAc)2 (0.00600 g, 0.0262 mmol), hidrato de dipotasio de ácido 4,4'-(fenilfosfiniden)bisbencenosulfónico (0.0289 g, 0.0524 mmol), Na2C03 (0.0842 g, 0.786 mmol), y se agregó una varilla magnética para agitar MeCN-H20 (2.5 ml_/1.2 mL). La reacción se burbujeó con N2 durante 1 min y se calentó durante 2 horas a 65 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los materiales sólidos se retiraron por filtración. El filtrado se extrajo con EtOAc (3x15 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el material bruto que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice (3 a 7% de MeOH en CH2CI2, gradiente) para proporcionar el producto deseado que aun contiene ácido borónico. La mezcla se disolvió nuevamente en CH2CI2 (15 mL), se lavó con Na2C03 acuoso saturado (3 x 20 mL), se secó sobre MgS04, se filtró y concentró a presión reducida para proporcionar 59 mg (52 %) de 2-amino-7-metoxi-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b] azepin-4-carboxilato de (1 E,4E)-etilo. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.80 (s, 1 H), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.55 7.58 (m, 2H), 7.24 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 4.88 (br s, 2H), 4.29-4.37 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.64-3.69 (m, 2H), 3.50-3.55 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 1.85-2.01 (m, 4H), 1.36-1.42 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 434.2.

Síntesis de los Compuestos 12 v 65 (1 E,4E)-2-amino-8-(4-(dipropilcarbamoil)fenil)-7-metoxi-N,N-diprop¡l-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida (1 E,4E)-2-Amino-7-metoxi-N,N-dipropil-8-(4-(pirrolidin-1-carbon¡l)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida Etapa A: Se preparó (1 E,4E)-2-amino-7-metoxi-N,N-diprop¡l-8-(4-(pirrolid¡n-1-carbon¡l)fenil)-3H-benzo[b]azep¡n-4-carboxamida (20 %) de acuerdo con la síntesis del Compuesto 70, Etapa E, usando 2-amino-7-metoxi-8-(4-(pirrolidin-1 -carbonil)fenil)-3H-benzo[b] azepin-4-carboxilato de (1 E,4E)-etilo (Compuesto 76) en lugar de 2-amino-7-metoxi-3H-benzo[b]azepin-4-carboxilato de (1 E,4E)-etilo. H NMR (400 Hz, CDCI3) d 7.54-7.62 (m, 4H), 7.28 (s, 1 H), 6.79-6.82 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.64-3.70 (m, 2H), 3.39-3.55 (m, 6H), 2.89 (s, 2H), 1.85-2.01 (m, 4H), 1.61-1.71 (m, 4H), 0.87-0.98 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 489.2. También se aisló (1 E,4E)-2-amino-8-(4-(dipropilcarbamoil)fenil)-7-metoxi-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida (19 %) de la mezcla de reacción. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.55-7.60 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.33 (s, 1 H), 6.81-6.84 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.38-3.53 (m, 6H), 3.20-3.29 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 1.52-1.77 (m, 8H), 0.75-1.03 (m, 12H); m/z (APCI-pos) M+1 = 519.3 Síntesis del Compuesto 74 2-amino-7-(piridin-2-ilmetoxi)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxilato de (1 E,4E)-etilo Etapa A: Se disolvió 5-hidroxi-2-nitrobenzaldehído (7.44 g, 44.5 mmol) en 60 ml_ de DMF. Se agregó carbonato de potasio (13.0 g, 93.5 mmol) a esta solución, lo cual resultó en una mezcla naranja-rojo. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 5 minutos, se agregó clorhidrato de 2-cloromet¡lpiridina (6.25 g, 49.0 mmol) y la mezcla se calentó a 65 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a continuación a presión reducida y el material bruto resultante se absorbió en diclorometano, se lavó con agua, una solución de bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó en sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se obtuvieron 10.45 g (91 %) de 2-nitro-5-(p¡rid¡n-2-ilmetoxi)benzaldehído.

Etapa B: Se preparó 2-(cianometil)-3-(2-nitro-5-(piridin-2-ilmetoxi)fen¡nacr¡lato de (E)-etilo (99%) de acuerdo con la síntesis del compuesto 63, Etapa B, usando 2-nitro-5-(piridin-2-ilmetoxi)benzaldehído en lugar de 5-bromo-2-nitrobenzaldehído.

Etapa C: Se preparó 2-amino-7-(piridin-2-ilmetoxi)-3H-benzorblazepin-4-carboxilato de (1E.4E)-etilo (19 %) de acuerdo con la síntesis del Compuesto 63, Etapa C, usando 2-(cianometil)-3-(2-nitro-5- (pirid¡n-2-¡lmetoxi)fenil)acrilato de (E)-etilo en lugar 3-(5-bromo-2-nitrofen¡l)-2-(cianometil)acrilato de (E)-etilo. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) d 8.55 (d, 1 H), 7.88 (t, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.05-7.13 (m, 2H), 7.01-7.03 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.29 (q, 2H), 2.96 (s, 2H), 1.36 (t, 3H).

Síntesis del Compuesto 88 2-amino-8-(4-(pirrolidin-1 carbon¡l)fenil)espiro[benzo[e][1 ,4]diazepina-3,1'-ciclopropano]-4(5H)-carboxilato de (E)-etilo Etapa A: Etapa A: Preparación de (E)-1-(4-bromo-2-nitrostiriQpirrolidina: Una solución de 4-bromo-2-nitrotolueno (100 g, 463 mmol), pirrolidina (46.2 mL, 565 mmol) y ?,?-dimetilformamida dimetilacetal (75.6 mL, 565 mmol) se sometió a reflujo durante 4 horas a 110 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida para proporcionar (E)-1-(4-bromo-2-nitrostiril)pirrolidina en bruto que se usó directamente sin purificación adicional.

Etapa B: Preparación de 4-bromo-2-nitrobenzaldehído: A una solución de peryodato de sodio (298 g, 1.40 mol) en THF-H20 (4 L, 1 :1) a 0 °C se le agregó (E)-1-(4-bromo-2-nitrostiril)pirrolidina (138 g, 464 mmol). La mezcla se agitó durante 15 horas y luego se filtró para retirar precipitados sólidos. La capa acuosa del filtrado se separó y se extrajo con EtOAc (4 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 (2 x 200 mL), se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice (5% de EtOAc en hexanos) para proporcionar 91 g (86%) de 4-bromo-2-nitrobenzaldehído.

Etapa C: Preparación de 3-nitro-4'-(pirrolidin-1-carbonil)bifen¡l-4-carbaldehído: A una solución de 4-bromo-2-nitrobenzaldehído (20.2 g, 87.9 mmol), ácido 4-(pirrolidin-1-carbonil)fenilborónico (21.2 g, 96.7 mmol) y Pd(PPh3)„ (508 mg, 0.440 mmol) en tolueno (200 mL) se le agregó EtOH (40 mL) seguido de Na2CO3 (70.0 mL, 140 mmol, solución acuosa 2 M) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 100 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (300 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 mL), se secaron sobre MgSO-j, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el material bruto que se combinó con otro lote del material bruto obtenido de una corrida adicional de la misma escala de reacción. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (CH2CI2 a 1 % de MeOH en CH2CI2) para proporcionar 51 g (90 %) de 3-nitro-4'-(pirrolidin-1 -carbonil)bifenil-4-carbaldehído.

Etapa D: Se disolvió 3-nitro-4'-(pirrolidin-1-carbonil)bifenil-4- carbaldehído (0.410 g, 1.27 mmol) en 10 mL de metanol. A esto se agregó clorhidrato de 1-aminociclopropanocarbonitrilo (0.150 g, 1.27 mmol) seguido de cianoborohidruro de sodio (0.0954 g, 1.52 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo resultante se absorbió en EtOAc, se lavó dos veces con bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 0.145 g de 1 -((3-nitro-4'-(pirrolidin-1-carbonil)bifenil-4-¡l)metilamino)ciclopropanocarbonitrilo (29 %) m/z (APCI-pos) M+ = 391.2.

Etapa E: 1-((3-nitro-4'-(pirrolidin-1-carbonil)bifenil-4-il)metilamino)ciclopropanocarbonitrilo (0.100 g, 0.256 mmol) se disolvió en 3 mL de diclorometano seco y se enfrió a 0 °C. A esto se agregó piridina (0.0518 mL, 0.640 mmol) seguido de cloroformato de etilo (0.0488 mL, 0.512 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 16 horas. A continuación la mezcla se diluyó con DCM (50 mL), se lavó una vez con HCI acuoso 1 N, bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (cartucho Flash 40 Biotage de 40 M 1 :1 EtOAc:Hexano a 100 % EtOAc) proporcionó 0.045 g (38 %) de 1-cianociclopropil((3-nitro-4'-(pirrolidina-1-carbonil)bifenil-4-il)metil)carbamato de etilo, m/z (APCI-pos) M+1 = 463.3.

Etapa F: Se disolvió 1-cianociclopropil((3-nitro-4'-(pirrol¡d¡na-1-carbonil)bifenil-4-il)metil)carbamato (0.040 g, 0.0865 mmol) en 3 mL de ácido acético. A esto se agregó polvo de hierro (0.0241 g, 0.432 mmol) y la mezcla se calentó hasta 90 °C durante 30 minutos. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se vertió en una solución de bicarbonato de sodio saturado (100 mL), a lo que siguió la adición de 50 mL de EtOAc. Esta mezcla luego se filtró a través de un filtro de papel GF/F, se aislaron los orgánicos, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La cromatografía de capa fina preparativa (placas 2 x 0.5 mm, 10 % de MeOH/DCM/0.5 % de NH4OH) proporcionó 12 mg (32 %) de 2-amino-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)espiro[benzo[e][1 ,4]diazepina-3,1'-ciclopropano]-4(5H)-carboxilato de (E)-etilo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.56-7.66 (m, 4H), 7.21-7.29 (m, 3H), 4.56 (s, 2H), 4.21 (q, 2H), 3.64-3.70 (m, 2H), 3.46-3.53 (m, 2H), 1.86-2.01 (m, 4H), 4.31 (t, 3H), 1.08-1.12 (m, 2H), 0.95-1.00 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 433.2.

Síntesis del compuesto 47 (1 E,4E)-2-(2-(dimetilamino)etilamino)-N-(3-hidroxipropil)-N-propil-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida Etapa A: Preparación de (E)-1-(4-bromo-2-nitrostiril)pirrolidina: Una solución de 4-bromo-2-nitrotolueno (100 g, 463 mmol), pirrolidina (46.2 mL, 565 mmol) y ?,?-dimetilformamida dimetilacetal (75.6 mL, 565 mmol) se sometió a reflujo durante 4 horas a 110 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida para proporcionar (E)-1-(4-bromo-2-nitrostiril)pirrolidina en bruto que se usó directamente sin purificación adicional.

Etapa B: Preparación de 4-bromo-2-nitrobenzaldehido: A una solución de peryodato de sodio (298 g, 1.40 mol) en THF-H20 (4 L, 1 :1) a 0 °C se le agregó (E)-1-(4-bromo-2-nitrostiril)pirrolidina (138 g, 464 mmol). La mezcla se agitó durante 15 horas y luego se filtró para retirar precipitados sólidos. La capa acuosa del filtrado se separó y se extrajo con EtOAc (4 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (2 x 200 mL), se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto bruto que se purificó medíante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice (5% de EtOAc en hexanos) para proporcionar 91 g (86%) de 4-bromo-2-nitrobenzaldehído.

Etapa C: Preparación de 3-nitro-4'-(pirrolidin-1-carbonil)bifenil-4-carbaldehido: A una solución de 4-bromo-2-nitrobenzaldehído (20.2 g, 87.9 mmol), ácido 4-(pirrolidin-1-carbonil)fenilborónico (21.2 g, 96.7 mmol) y Pd(PPh3)4 (508 mg, 0.440 mmol) en tolueno (200 mL) se le agregó EtOH (40 mL) seguido de Na2CO3 (70.0 mL, 140 mmol, solución acuosa 2 M) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 100 °C durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (300 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el material bruto que se combinó con otro lote del material bruto obtenido de una corrida adicional de la misma escala de reacción. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (CH2CI2 a 1 % de MeOH en CH2CI2) para proporcionar 51 g (90%) de 3-nitro-4'-(pirrolidin-1-carbonil)bifenil-4-carbaldehído.

Etapa D: Preparación de 2-(cianometil)-3-(3-nitro-4'-(pirrolid¡n-1-carbonil)bifenil-4-il)acr¡lato de (E)-etilo: Una mezcla de 3-nitro-4'-(pirrolidin-1-carbonil)bifenil-4-carbaldehído (20.0 g, 61.7 mmol) y trifenilfosforano de a-cianometilcarboetoxietilideno (26.3 g, 67.8 mmol) en tolueno (200 ml_) se sometió a reflujo suave durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 2-(cianometil)-3-(3-nitro-4'-(pirrol¡din-1-carbonil)bifenil-4-il)acrilato de (E)-etilo bruto que se usó directamente sin purificación adicional.

Etapa E: Preparación de 2-amino-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzofb1azepin-4-carboxilato de (1 E,4E)-etilo: A una solución de 2-(cianometil)-3-(3-nitro-4'-(pirrolidin-1-carbonil)bifenil-4-il)acrilato de (E)-etilo bruto en AcOH (650 mL) se le agregó hierro (29.1 g, 521 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 85 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con CH2CI2 (250 mL). Los sólidos se filtraron y se lavaron con CH2CI2 (200 mL). El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el material bruto que se diluyó con CH2CI2 (250 mL) una vez más. A esta mezcla se le agregó lentamente Na2C03 acuoso saturado (-330 mL) con agitación vigorosa hasta que se hizo básica (pH ~9-10). La mezcla resultante se filtró y se lavó con CH2CI2 (-250 mL). La capa acuosa se separó y se extrajo con CH2CI2 (2 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, y se filtraron para proporcionar el material bruto que se diluyó con EtOAc (70 mL). La mezcla se mantuvo durante 16 horas a temperatura ambiente. La suspensión se filtró. Los sólidos filtrados se lavaron con EtOAc (100 mL) para proporcionar el producto bruto que se lavó con una pequeña cantidad de CH2CI2 para proporcionar 20 g (62% basado en un 95% de pureza) de 2-amino-8-(4-(pirrolidin-1 -carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxilato de (1 E,4E)-etilo.

Etapa F: Preparación de 2-(terc-butoxicarbon¡lam¡no)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[blazepin-4-carbox¡lato de (1 E,4E)-etilo: A una mezcla de 2-amino-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxilato de (1 E,4E)-etilo (9.60 g, 23.8 mmol) en CH2CI2 (100 mL) se le agregó Boc20 (5.97 mg, 27.4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 días. La mezcla resultante se lavó con agua NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se separó y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 12.7 g de 2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxilato de (1 E,4E)-etilo en bruto que se usó directamente sin purificación adicional. MS APCI(+) m/z 504 (M+1) detectado.

Etapa G: Preparación de ácido (1 E.4E)-2-aerc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrol¡d¡n-1-carbonil)fenil)-3H-benzofblazepin-4- carboxílico: A una solución de 2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxilato de (1 E,4E)-etilo (12.0 g, 23.8 mmol) en THF-EtOH (60 mL/60 mL) se le agregó LiOH acuoso 4 N (23.8 ml_, 95.3 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 21 horas. Se agregaron 6 mL de LiOH acuoso 4 N adicional dos veces después de 21 horas y 24 horas. Después de agitar durante 6 horas adicionales, la mezcla resultante se concentró bajo presión reducida para proporcionar el material bruto que se diluyó con agua (50 mL) y se acidificó hasta un pH de -3.5 con ácido fosfórico acuoso 1 N (-450 mL). Se agregaron -250 mL de CH2CI2 durante la acidificación para extraer el producto bruto de la suspensión pegajosa. Los sólidos formados durante la acidificación se filtraron usando un filtro de vidrio equipado con Celite. La capa acuosa se separó y se extrajo con CH2CI2 (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 10.2 g (90%) de ácido (1 E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxílico bruto que se usó directamente sin purificación adicional. MS APCI(+) m/z 476 (M+1) detectado.

Etapa H: Se disolvieron 3-(propilamino)propan-1-ol (7.80 g, 66.6 mmol) y trietilamina (11.1 mL, 79.9 mmol) en 600 mL de diclorometano y se enfriaron hasta 0 °C. A esta mezcla se le agregó TBDMSCI (11.0 g, 73.2 mmol) y la mezcla se dejó entibiar gradualmente hasta temperatura ambiente durante un período de 16 horas. La mezcla entonces se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (3X), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar 16 g (cuantitativo) de 3-(terc-butildimet¡lsililoxi)-N-propilpropan-1-amina.

Etapa I: A una suspensión de ácido (1 E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxílico (0.100 g, 0.210 mmol) y HOBT (0.0426 g, 0.315 mmol) en CH2CI2 (1 mL) se le agregó EDCI (0.0605 g, 0.315 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 50 minutos. A esta mezcla se le agregó 3-(terc-butildimetilsililoxi)-N-propilpropan-1-amina (0.0690 mi, 0.252 mmol) y TEA (0.0586 mi, 0.421 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 mL) y se lavó con NH4CI saturado acuoso (5 mL). Se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 mL) nuevamente. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL), NaHC03 saturado acuoso (5 mL) y salmuera (5 mL). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar -168 mg de (1 E,4E)-4-((3-(terc-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de tere-butilo bruto, m/z (APC l-pos) M+1 = 689.1.

Etapa J: Una mezcla de (1 E,4E)-4-((3-(terc-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de tere-butilo (0.075 g, 0.109 mmol), N1.N1-dimetiletan-1 ,2-diamina (0.0250 mi, 0.218 mmol) y TEA (0.040 mi, 0.286 mmol) en DMF (2 mL) se calentó a 65 °C durante 2.5 horas en un vial cerrado. Se agregaron 0.020 mL (0.17 mmol) adicionales de N1 ,N1-dimetiletan-1 ,2-diamina. La mezcla resultante se calentó a 65 °C durante 2.5 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (15 mL), y se lavó con salmuera (2 x 1 5 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar (1 E,4E)-N-(3-(terc-butildimetilsililoxi)propil)-2-(2-(dimetilam¡no)etilamino)-N-pro p¡|.8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida bruta (m/z (APCI-pos) M+1 = 660.4) que se usó directamente sin purificación adicional.

Etapa K: A una solución de (1 E,4E)-N-(3-(terc-butildimetilsililoxi)propil)-2-(2-(dimetilamino)etilamino)-N-propil-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida (0.0718 g, 0.109 mmol) en THF (2 mL) se le agregó HCI (4 M en dioxano) (0.0952 mi, 0.381 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 mi) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (10 mL). La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (2x 1 5 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado (4x 1 0 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el material bruto que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice (5% de MeOH en CH2CL2 a una mezcla de NH4OH-MeOH- CH2CI2 (1/5/95)) para proporcionar 21 mg (36% para dos etapas) de (1 E.4E)- 2-(2-(dimetilamino)etilamino)-N-(3-hidroxipropil)-N-propil-8-(4-(pirrolidin-1- carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida (36%). H N R (400 MHz, CDCI3) d 7.68-7.72 (m, 2H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.50-7.53 (m, 1 H), 7.30-7.33 (m, 1 H), 7.23-7.27 (m, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 3.58-3.71 (m, 6H), 3.40-3.53 (m, 6H), 2.84 (s, 2H), 2.47-2.54 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.94-2.02 (m, 2H), 1.87-1.93 (m, 2H), 1.87-1.93 (m, 2H), 1.77-1.85 (m, 2H), 1.61-1.72 (m, 2H), 0.84-0.94 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 546.3. 9-^-^pirroiiain-"i-carDonii Teniij-¿.,^-ainidro-1 H- benzo[f]imidazo[1 ,2-a]azepin-5-carboxilato de (E)-etilo Etapa A: A una solución de 4-bromo-1-metil-2-nitrobenceno (300 g, 1.38 mol) en anhídrido acético (2400 mL) a 0 °C, se le agregó lentamente ácido sulfúrico concentrado (324 mi), seguido de una solución de trióxido de cromo (384 g, 3.84 mol) en anhídrido acético (2160 mi). La temperatura interna se controló por debajo de 10 °C. Luego de agitar durante 1 hora, el contenido del matraz se vertió en una mezcla de hielo y agua. El sólido se filtró y se lavó con agua hasta que los lavados fueron incoloros. El producto se suspendió en 1800 mi de solución de carbonato de sodio acuoso al 2% con agitación. Después de mezclar exhaustivamente, el sólido resultante se filtró y se lavó con agua, y se secó bajo presión reducida.

Una suspensión del diacetato en una mezcla de 1360 mi de ácido clorhídrico concentrado, 1250 mi de agua y 480 mi de etanol se sometió a reflujo durante 45 minutos. La mezcla entonces se enfrió hasta temperatura ambiente, y el sólido se filtró y se lavó con agua. Se proporcionó 4-bromo-2-nitrobenzaldehído (147 g, 45% para dos etapas) como un sólido pardo sin purificación adicional.

Etapa B: Una mezcla del 4-bromo-2-nitrobenzaldehido (25.45 g, 0.11 mol) y a-cianometilcarboetoxietilideno (50 g, 0.129 mol) en tolueno (800 ml_) se sometió a reflujo suave durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 3-(4-bromo-2-nitrofenil)-2-(cianometil)acrilato de (E)-etilo bruto que se usó directamente sin purificación adicional.

Etapa C: A una solución de 3-(4-bromo-2-nitrofenil)-2-(cianometil)acrilato de (E)-etilo bruto en AcOH (500 mL) se le agregó hierro (40 g, 0.716 mol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 85 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con CH2CI2. La mezcla resultante se filtró y los sólidos se lavaron con CH2CI2. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un aceite viscoso. Al material en bruto se le agregó CH2CI2 y se agregó lentamente Na2C03 acuoso con agitación hasta que su pH fue de 9-10. La mezcla se filtró y se lavó con CH2CI2. Se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro. El solvente se concentró bajo presión reducida para proporcionar el material bruto que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice (PE 100% a PE/EA 2/1) para proporcionar 20 g (58.8% para dos etapas) de 2-amino-8-bromo-3H-benzo[b]azepín-4-carboxilato de (1E,4E)-etilo y 8-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[b]azepin-4-carboxilato de (E)-etilo (2g).

Etapa D: Una solución de 8-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[b]azepin-4-carboxilato de (E)-etilo (0.25 g, 1.0 mmol) y reactivo de Lawesson (0.45g, 1.1 mmol) en dioxano (20mL) se sometió a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (PE 100% a PET:EA = 5:1) para proporcionar 0.149 g (58%) de 8-bromo-2-t¡oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepin-4-carboxilato de (E)-etilo.

Etapa E: A la solución de 8-bromo-2-tioxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[b]azepin-4-carboxiolato de (E)-etilo (2 g, 8 mmol) y bromhidrato de 2-bromoetanamina (11.5 g, 88 mmol) en 500 mi THF se le agregó HgCI2 (2.3 g, 8 mmol) a 80°C. La mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora. El THF se retiró a presión reducida y el residuo se suspendió en DCM. El sólido se retiró mediante un filtro y luego la capa orgánica se lavó con Na2S2O3 acuoso 0.2 M para retirar el HgCI2 sin reaccionar. Después de secar sobre K2C03, la capa orgánica se evaporó bajo presión reducida. El compuesto bruto se purificó mediante columna de gel de sílice (de 1 :1 ???.?? a 5:1 DCM: MeOH) para proporcionar 1.8 g (86.9%) de 9-bromo-2,4-dihidro-1 H-benzo[f]imidazo[1 ,2-a]azepin-5-carboxilato de (E)-etilo.

Etapa F: Se disolvieron 9-bromo-2,4-dihidro-1 H-benzo[f]imidazo[1 ,2-a]azepin-5-carboxilato de (E)-etilo (0.41g, 10 mmol), ácido 4-(pirrolidin-1-carbonil)fenilborónico (0.44g, 20 mmol), Cs2C03 (0.61g, 20 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.1 g, 10 mol%) en 50 ml de EtOH bajo la atmósfera de nitrógeno. La mezcla se sometió a reflujo hasta que la TLC indicó que la reacción estaba completa (usualmente 2 horas). Después de enfriarla, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, se concentró al vacío, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EA 100% a 1 :10 MeOH:EA) para proporcionar 0.3 g, (60%) de 9-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-2,4-dihidro-1 H-benzo[f]imidazo[l,2-a]azepin-5-carboxilato de (E)-etilo. 1H N R (400 MHz, CDCI3) d 7.79 (s, 1 H), 7.62-7.64 (m, 4H), 7.38-7.41 (m, 1 H), 7.14-7.16 (m, 1 H), 4.28-4.34 (m, 2H), 3.97-4.03 (m, 2H), 3.85-3.91 (m, 2H), 3.65-3.70 (m, 2H), 3.47-3.52 (m, 4H), 1.87-2.02 (m, 4H), 1.35-1.40 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 430.3.

Síntesis del compuesto 46 (1 E,4E)-N-(3-hioxiropil)-2-(metilamino)-N-propil-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida Etapa A: (1 E.4EV4-((3-(terc-butildimetilsililoxi)prop¡l)(prop¡l)carbamoil)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzofblazepin-2-ilcarbamato de tere-butilo (59%) se preparó de acuerdo con la Síntesis del Compuesto 33, Etapa H, sustituyendo dipropilamina con 3-(terc-butildimetils¡l¡loxi)-N-propilpropan-1 -amina, m/z (APCI-pos) M+1 = 689.0.

Etapa B: Una mezcla de (1 E,4E)-4-((3-(terc-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-8-(4-(pirrol¡din-l-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de tere-butilo (0.145 g, 0.210 mmol), metanamina (2 M en THF) (0.210 mi, 0.421 mmol) y TEA (0.0590 mi, 0.421 mmol) en DMF (2 mL) se calentó a 65 °C durante 1.5 horas en un vial cerrado. Se agregaron 0.1 1 mL (0.22 mmol) adicionales de MeNH2 y la mezcla resultante se calentó a 65 °C durante 3 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (15 mL) y se lavó con NaHC03 acuoso saturado seguido de salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el material bruto que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice (1 a 5% de MeOH en CH2CI2) para proporcionar 48 mg (38% para dos etapas) de M E.4E)-N-(3-(terc-butild¡metilsililoxi)propil)-2-(metilamino)-N-propil-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzoíblazepin-4-carboxamida. m/z (APC l-pos) M+1 = 603.3.

Etapa C: A una solución de (1 E,4E)-N-(3-(terc-butildimetilsililoxi)propil)-2-(metilamino)-N-propil-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida (0.045 g, 0.0746 mmol) en THF (2 mL) se le agregó HCI (4 M en dioxano) (0.0467 mi, 0.187 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con éter (10 mL) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado ( 3x 1 0 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4) se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el material bruto que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice (5 a 7% de MeOH en CH2CI2) para proporcionar 19 mg (53%) de (1 E.4E)-N-(3-h¡droxipropil)-2-(met¡lamino)-N-propil-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)-fenil)-3H-benzofb1azepin-4-carboxamida. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.71 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.56 (m, 1 H), 7.30-7.35 (m, 1 H), 7.25-7.29 (m, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 4.92 (br s, 1 H), 3.57-3.71 (m, 6H), 3.44-3.54 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.79 (s, 2H), 1.80-2.03 (m, 6H), 1.58 -1.75 (m, 2H), 0.89-0.96 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 489.2.

Síntesis del Compuesto 70 (1 E,4E)-2-amino-7-metoxi-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carb oxamida Etapa A: (E)-1-(5-metoxi-2-nitrostiril)pirrolidina (100%) se preparó de acuerdo con la Síntesis del Compuesto 47, Etapa A, usando 4-metoxi-2-metil-1-nitrobenceno en lugar de 4-bromo-2-nitrotolueno, y utilizado sin purificación adicional.

Etapa B: 5-metoxi-2-nitrobenzaldehído (97%) se preparó de acuerdo con la Síntesis del Compuesto 47, Etapa B, usando (E)-1-(5-metoxi-2-nitrostiril)pirrolid¡na en lugar de (E)-1-(4-bromo-2-nitrostiril)pirrolidina, y usado sin purificación adicional.

Etapa C: 2-(cianometil)-3-(5-metoxi-2-nitrofen¡l)acrilato de (E)-etilo (100%) se preparó de acuerdo con la Síntesis del Compuesto 47, Etapa D, usando 5-metoxi-2-nitrobenzaldehído en lugar de 3-nitro-4'-(pirrolidin-1-carbonil)bifenil-4-carbaldehído, y usado sin purificación adicional.

Etapa D: 2-amino-7-metoxi-3H-benzo[b]azepin-4-carboxilato de (1 E,4E)-etílo (60%) se preparó de acuerdo con la Síntesis del Compuesto 47, Etapa E, usando 2-(cianometil)-3-(5-metox¡-2-nitrofenil)acrilato de (E)-etilo en lugar de 2-(cianometil)-3-(3-nitro-4'-(pirrolidin-1-carbonil)bifenil-4-il)acrilato de (E)-etilo. m/z (APCI-pos) M+1 =261.1.

Etapa E: A una solución de dipropilamina (0.105 mi, 0.768 mmol) en tolueno (2 ml_) a 0 °C se le agregó AIMe3 (2 M en tolueno) (0.960 mi, 1.92 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente. A esta mezcla se le agregó por goteo 2-amino-7-metoxi-3H-benzo[b]azepin-4- carboxilato de (1 E,4E)-etilo (0.100 g, 0.384 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 21 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en sal de Rochelle 0.5 N. La mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 20 minutos y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el material bruto que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice (3 a 9% de MeOH en CH2CI2, gradiente) para proporcionar 46 mg (38%) de (1E,4E)-2-amino-7-metox¡-N,N-dipropil-3H-ben2o[b]azepin-4-carboxamida. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.16-7.19 (m, 1 H), 6.93-6.96 (m, 1 H), 6.72-6.76 (m, 2H), 4.82 (br s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.37-3.49 (m, 4H), 2.75 (s, 2H), 1.60- 1.70 (m, 4H), 0.86-0.97 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 =316.2.

Síntesis del Compuesto 25 (1 E,4E)-2-amino-N-(3-hidroxipropil)-7-metoxi-N-propil-8-(4- (p¡rrol¡d¡n-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida Etapa A: (1 E,4E)-2-am¡no-N-(3-hidroxipropil)-7-metox¡-N-prop¡l-8-(4-(pirrolid¡n-1-carbonil)fen¡l)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxam¡da (25%) se preparó de acuerdo con la Síntesis del Compuesto 70, Etapa E, usando 3-(propilamino)propan-l-ol en lugar de dipropilamina y 2-amino-7-metoxi-8-(4-(pirrolid¡n-1-carbonil)fen¡l)-3H-benzo[b] azepin-4-carboxilato de (1 E,4E)-etilo (Compuesto 76) en lugar de 2-amino-7-metoxi-3H-benzo[b]azepin-4-carboxilato de 1 E,4E)-etilo. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.54-7.63 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 6.83 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 4.90 (br s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.58-3.70 (m, 6H), 3.44-3.55 (m, 4H), 2.81 (s, 2H), 1.80-2.00 (m, 6H), 1.66-1.75 (m, 2H), 0.82-0.97 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 505.2.

EJEMPLO 2 Ensayos de HEK/TLR La actividad de los compuestos de la presente invención puede determinarse mediante los siguientes ensayos.

El ensayo de transfectante hTLR de HEK-293 emplea células HEK293 transfectadas de manera estable con varios hTLR y co-transfectadas transitoriamente con un plásmido que contiene un gen reportero de fosfato alcalino embrionario secretado (SEAP) accionado por NF-??. La estimulación de los TLR activa sus vías de señalización corriente abajo e induce la translocación nuclear del factor de transcripción NF-??. La actividad del gen reportero se mide usando un ensayo espectrofotométrico.

Para medir la actividad agonista, se prepararon células de riñon embrionario humano (HEK) (por ejemplo, células 293XL-hTLR8 disponibles de InvivoGen, San Diego, CA) de acuerdo con las instrucciones del proveedor e incubadas con varias concentraciones de compuesto de prueba durante la noche. La cantidad de luciferasa inducida se mide mediante la lectura de la absorbancia a 650µ . Los compuestos agonistas de la invención tienen una MC50 de 25 µ? o menos, donde MC50 se define como la concentración a la cual se observa el 50% de inducción máxima.

Para los ensayos de antagonista de TLR8 se transfectaron de manera transitoria las células con el gen reportero en el Día 1 según las instrucciones del proveedor. Los compuestos antagonistas se agregaron a los cultivos en el Día 2 seguido de la adición de un agonista de TLR8 aproximadamente 2 horas después. Los cultivos se incubaron durante la noche y se midió la actividad de SEAP en el Día 3.

En un ensayo típico, 50 000 células de hTLR8 HEK239 se cultivan en cada pocilio de cultivo y se transfectan transitoriamente con gen reportero de SEAP. Se agregan antagonistas a los cultivos en medio de cultivo y >1% de DMSO en un rango de concentración de 0.1 nanomolar a 10 micromolar. Se agregan agonistas de TLR8 a los cultivos 2 horas después a una concentración fija (por ejemplo, 1 micromolar o 10 micromolar de Compouesto A) y los cultivos entonces se incuban durante 16-24 horas a 37 °C en una incubadora de CO humidificada. Los antagonistas también se evalúan para verificar la actividad en la ausencia de agonista.

El Compuesto A agonista de TLR8 tiene la estructura: . Véase WO 2007/024612.

La actividad antagonista de TLR8 a 25 µ? se presenta en la Tabla 2, donde + indica un % de inhibición de 20-39, ++ indica un % de inhibición de 40-59, +++ indica un % de inhibición de 60-79 and ++++ indica un % de inhibición de 80-99. En algunos casos, la actividad antagonista se analizó a concentraciones menores, por ejemplo, a 8.3, 2.8 o menos de 1 µ?.

TABLA 2 La actividad antagonista de TLR8 se midió en un formato de ensayo de hTLR8, midiendo valores de IC50. Los compuestos se incubaron con células de gen reportero de hTLRe durante dos horas, luego se agregó 1 µ? de Compuesto A para inducir TLRe durante la noche. Entonces se calcularon las IC50.

Los resultados de IC50 se muestran a continuación en la Tabla 3, donde + indica una IC50 mayor o igual a 10 µ?, ++ indica un valor de 5-10, +++ indica un valor de 1-5, y ++++ indica un valor menor que 1.

TABLA 3 Los resultados de IC50 se muestran a continuación en la Tabla 4, donde + indica una IC50 (nM) mayor o igual a 10,000, ++ indica un valor de 1 ,000-10,000, +++ indica un valor menor que 1,000.

TABLA 4 EJEMPLO 3 Ensayos de PBMC humanas La actividad antagonista de los compuestos de la presente invención se demostró adicionalmente usando células mononucleares de sangre periférica humanas (PBMC). Las PBMC contienen una mezcla de células que incluye monocitos y células dendríticas mieloides (mDC) que expresan TLR8. Cuando se estimulan las PBMC con agonistas de TLR8 de molécula pequeña, estas producen mayores niveles de IL-8. Se evaluó la capacidad de los antagonistas de TLR8 de inhibir la producción de TLR8 en PBMC humanas. Se observó una inhibición dependiente de la dosis cuando se estimularon las células con CL075, una tiazoquinolina agonista de TLR8 estructuralmente diferente. La Figura 1 muestra la inhibición dependiente de la dosis de la producción de IL-8 en PBMC humanas estimulada con CL075. Los datos que muestra la Figura 1 son representativos del experimento de un donante evaluado en pocilios de cultivo duplicados. Se agregaron concentraciones en aumento (de 3 a 1000 nM) de los Compuestos 3348, 2987, 3261 , 3387 y 3448 (etiquetados como VTX-3348, VTX-2987, VTX-3261 , VTX-3387, VTX-3448 en la Figura 1) a las PBMC humanas (50,000 células/pocilio en RPMI) y se incubaron durante 2 horas en una incubadora de C02 humidificada a 37 °C. CL075 (Invivogen) se agregó a una concentración final de 100 ng/ML (400 nM) y las células se incubaron durante la noche. Al final de la incubación, las células se centrifugaron y los sobrenadantes de cultivo celular se analizaron para detectar IL-8 mediante ELISA (kit eBiosciene) según las instrucciones del fabricante. La absorbancia (OD 450 nM = representativa de los niveles de IL-8 se muestra en el eje "y" de la Figura 1. En la ausencia de cualquier agonista o antagonista de TLR8 (NS) la OD fue de 0.417 y la adición de CL075 aumentó la OD a 1.3777 (primeras dos barras a la izquierda de la Figura 1). Como se demuestra en la Figura 1 , en la presencia de concentraciones en aumento de antagonistas de TLR8, los niveles de IL-8 se redujeron en una manera dependiente de la dosis.

El experimento que se muestra en la Figura 1 se repitió en múltiples donantes y con moléculas de antagonista de TLR8 adicionales (véase las Figuras 2A a 2D). Las células se estimularon con CL075 (100 ng/mL) y la inhibición de la producción de IL-8 se midió como se describe en la Figura 1. El porcentaje de inhibición se muestra en el eje "y" y las concentraciones de antagonistas de TLR8 (3-1000 nM) se muestran en el eje "x" en las Figuras 2A a 2D. El compuesto 764 tiene la estructura: Se considera que la descripción precedente es meramente ilustrativa de los principios de la invención. Además, dado que numerosas modificaciones y cambios serán evidentes para los expertos en la técnica, no se desea que la invención se limite a las construcciones y procesos exactos mostrados como se describe anteriormente. Por consiguiente, cualquier modificación adecuada y equivalentes pueden considerarse dentro del alcance de la invención como se define en las reivindicaciones más adelante.

Las palabras "comprende", "comprendiendo", "incluye", "incluyendo" e "incluyen", cuando se utilizan en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones más adelante, pretenden especificar la presencia de características, enteros, componentes o etapas, pero no excluyen la presencia o adición de una o más características, enteros, componentes, etapas o grupos de estos.

Incorporación mediante referencia La divulgación completa de cada documento de patente y artículos científicos mencionados en la presente se incorpora mediante esta referencia para todo propósito.

Equivalentes La invención puede realizarse en otras formas específicas sin apartarse del espíritu o características esenciales de esta. Las siguientes modalidades se consideran por ende ilustrativas en todo sentido y no limitantes de la invención descrita en la presente. El alcance de la invención está indicado por ende mediante las reivindicaciones adjuntas y no mediante la descripción que antecede, y todos los cambios dentro del significado e intervalo de equivalencia de las reivindicaciones pretenden estar incluidas en estas.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto representado por la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de éste: donde es un enlace doble o un enlace simple; R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y alquilo inferior, o R2 y R3 están conectados para formar un carbociclo saturado que tiene de 3 a 7 miembros del anillo; uno de R7 y Re es y el otro es hidrógeno; R4 NRcRd u -OR10; Rc y Ra son alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más -OH; R10 es alquilo sustituido opcionalmente con uno o más -OH; Z es C y es un enlace doble, o Z es N y es un enlace simple; RA y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, y Re, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más -OR10, o Re; Re se selecciona de -NH2, -NH(alquilo) y -N(alquilo)2; R 1 está ausente cuando 2 2 es un enlace doble, o cuando es un enlace simple, NI-RT y uno de Ra o Rb están conectados para formar un heterociclo saturado, parcialmente no saturado no saturado que tiene de 5-7 miembros del anillo y los otros de Ra o Rb pueden ser hidrógeno o estar ausente, según sea necesario, para ajustarse a la insaturación del anillo; y al menos uno de los siguientes (A-D) se aplica: A) R7 no es hidrógeno; B) R8 no es hidrógeno y al menos uno de Ra y Rb no es hidrógeno; C) Z es N; o D) N Ri y uno de Ra o Rb están conectados para formar un heterociclo saturado, parcialmente no saturado o no saturado de 5-7 miembros del anillo. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R7 es 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque al menos uno de Ra y Rb no es hidrógeno. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque uno de Ra y b es alquilo y el otro de Ra y Rb es hidrógeno. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque uno de Ra y Rb es alquilo sustituido con Re. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque ambos de Ra y Rb son alquilo. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque uno de Ra y Rb es Re y el otro de Ra y Rb es hidrógeno. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque F¾ no es hidrógeno. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque N 1 y uno de Ra o Rb se conectan para formar un heterociclo saturado, parcialmente no saturado, o no saturado con 5-7 miembros en el anillo y el otro de Ra o Rb es hidrógeno, o está ausente, según sea necesario para adaptarse a la insaturación del anillo. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque N i y uno de Ra o Rb están conectados para formar un heterociclo saturado, parcialmente no saturado o no saturado de 5 miembros del anillo. 11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque N y uno de Ra o Rb están conectados para forma, N N O . 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque al menos uno de R2 y R3 no es hidrógeno. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 y R3 están conectados para formar un carbociclo saturado. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R2 y R3 están conectados para formar un ciclopropilo. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es N. 16.- Un compuesto representado por la fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable de éste: donde R4 es -NRcRd u -ORi0; Rc y Rd son alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más -OH; R 1 0 es alquilo sustituido opcionalmente con uno o más -OH; Rf y Rg son alquilo inferior, o Rf y Rg junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado que tiene 4-6 miembros del anillo. 17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque Rf y Rg junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado. 18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque Rf y Rg junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman pirrolidina. 19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 16, caracterizado además porque R4 es -OR 0 y R 1 o es alquilo. 20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque R4 es -O-etilo. 21. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 16, caracterizado además porque R es -NRcRd, y Rc y Rd son ambos alquilo. 22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque R4 es -N(propilo)2. 23. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque al menos uno de Rc o Rd es alquilo sustituido con un -OH. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque al menos uno de Rc y Rd es y el Rc o Rd restante es propilo. compuesto que se selecciona a partir de 118 119 y sales farmacéuticamente aceptables de estos. 26. Un compuesto que tiene la estructura: o una sal farmacéuticamente aceptable de este. 27. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-26 o una sal farmacéuticamente aceptable de éste y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 28. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-26 o una sal farmacéuticamente aceptable de éste para su uso en el tratamiento de una afección mediada por TLR7 y/o TLR8. 29. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-26 o una sal farmacéuticamente aceptable de éste para su uso en el tratamiento de una afección autoinmunitaria. 30. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, para preparar un medicamento para tratar una afección mediada por TLR7 y/o TLR8. 31. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, para preparar un medicamento para tratar un afección autoinmunitaria.