CN111051305A - 治疗性杂环化合物 - Google Patents

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CN111051305A
CN111051305A CN201880054411.5A CN201880054411A CN111051305A CN 111051305 A CN111051305 A CN 111051305A CN 201880054411 A CN201880054411 A CN 201880054411A CN 111051305 A CN111051305 A CN 111051305A
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M.J.巴特利特
B.K.科基
J.L.科斯曼
K.M.埃尔贝尔
E.埃尔泽因
R.V.卡拉
D.科尔顿
X.李
E.Q.帕克希尔
T.佩里
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Abstract

本文公开了具有下式I和/或式II的化合物和它们的使用和制备方法。

Description

治疗性杂环化合物
技术领域
本发明总体上涉及吲哚胺2,3-二加氧酶1(IDO1)活性的抑制剂及其使用方法和制备方法。
背景技术
可诱导的含血红素的酶吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)对必需氨基酸色氨酸的分解代谢是在许多癌症中维持免疫抑制微环境的主要途径。IDO1催化色氨酸降解为犬尿氨酸，其对免疫抑制的作用归因于色氨酸可用性降低和色氨酸代谢产物的产生，从而导致对细胞毒性T淋巴细胞的多重负作用以及免疫抑制调节性T细胞的扩增。IDO1在多种癌症中升高，并由化学疗法、靶向疗法或免疫疗法诱导。IDO1在肿瘤微环境中的表达与多种癌症的不良预后相关。IDO1抑制剂可增强多种肿瘤疗法的功效，包括免疫疗法、靶向药物和化学疗法。而且，依帕卡司他(INCB24360)是一种有效的选择性IDO1抑制剂，它已进入临床试验，并证明与伊匹木单抗(抗CTLA4)组合在黑色素瘤中具有活性。
除上述以外，已显示IDO1在慢性感染、HIV和AIDS、自身免疫性疾病或病症(例如类风湿性关节炎)和免疫耐受性例如预防子宫内胎儿排异中起作用。对于患有神经系统疾病或神经精神疾病或病症(例如抑郁症)的患者，抑制IDO1可能也是重要的治疗策略。
仍然需要用于治疗由IDO1介导的增生性疾病或病症的其他治疗剂。
发明内容
本发明提供了充当IDO1抑制剂的化合物。本发明还提供了组合物，包括药物组合物、包含所述化合物的试剂盒、以及使用和制备所述化合物的方法。本文提供的化合物可用于治疗由IDO1介导的疾病、病症或病状。本发明还提供了用于治疗的化合物。本发明进一步提供了用于治疗由IDO1介导的疾病、病症或病状的方法的化合物。此外，本发明内容提供了化合物在制备用于治疗由IDO1介导的疾病、病症或病状的药物中的用途。
在一些实施方案中，提供了具有式I结构的化合物：
Figure BDA0002388714210000021
其中
X1在式I的各位置独立地为N、CH或CXR；
X2为N或C，其中当X2为N时R2不存在，；
X4在式I的各位置独立地为N、CH或CR1；
X5为CH、CXR或CR1；
XR为氢、卤素、C1-3卤代烷基或C1-6烷基；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OCF3、-OCHF2或–CF3，其中n为0-5且其中如果n>1，R1可以独立地相同或彼此不同；
R2为氢、卤素、C1-6烷基或未取代或被1、2或3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；
R3为C3-6环烷基、C3-6杂环、单环或双环芳基或杂芳基，其中各个单环或双环芳基或杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；和
R4为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OCF3、C3-6环烷基或4-12元杂环，
或其药学上可接受的盐。
另一实施方案提供了具有下式Ia的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002388714210000031
其中
X1在式Ia的各位置独立地为N、CH或CXR；
X2为N或C，其中当X2为N时，R2不存在；
X4在式Ia的各位置独立地为N、CH或CR1；
XR为氢、卤素、C1-3卤代烷基或C1-6烷基；
R1为氢、氘代、卤素、-CN、-OCF3、-OCHF2或–CF3；
当X2为N时R2不存在，；或R2为氢、卤素、C1-6烷基或未取代或被1、2或3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；
R3为C3-6环烷基、C3-6杂环、单环或双环芳基或杂芳基，其中各个单环或双环芳基或杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；和
R4为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OCF3、C3-6环烷基或4-12元杂环。
另一实施方案提供了具有下式Ib的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002388714210000032
其中
R1为卤素；
R2为氢、C1-3烷基或未取代或被1、2或3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；
R3为C3-6环烷基、C3-6杂环、单环或双环芳基或杂芳基，其中各个单环或双环芳基或杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；和
R4为卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OCF3、C3-6环烷基或4-12元杂环。
另一实施方案提供了具有下式Ic的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002388714210000041
R1为卤素；
R3为C3-6环烷基、C3-6杂环、单环或双环芳基或杂芳基，其中各个单环或双环芳基或杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；和
R4为卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OCF3、C3-6环烷基或4-12元杂环。
另一实施方案提供了具有下式Id的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002388714210000042
其中
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OCF3、-OCHF2或–CF3，其中R1可以独立地相同或彼此不同；
R2为卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基或4-12元杂环；
R3为C3-6环烷基、C3-6杂环、单环或双环芳基或杂芳基，其中各个单环或双环芳基或杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；和
R4为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OCF3、C3-6环烷基或4-12元杂环。
另一实施方案提供了具有下式Ie的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002388714210000051
其中
R1为卤素；
R2为氢、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OCF3、C3-6环烷基或4-12元杂环；
R3为C3-6环烷基、C3-6杂环、单环或双环芳基或杂芳基，其中各个单环或双环芳基或杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；和
R4为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OCF3、C3-6环烷基或4-12元杂环。
另一实施方案提供了具有下式If的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002388714210000052
其中
R1为卤素；
R2为不存在、氢、C1-3烷基或未取代或被1、2或3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；
R3为C3-6环烷基、C3-6杂环、单环或双环芳基或杂芳基，其中各个单环或双环芳基或杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；和
R4为卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OCF3、C3-6环烷基或4-12元杂环，其中各个R7可相同或彼此不同。
另一实施方案提供了具有下式Ig的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002388714210000061
其中
R1为卤素；
R2为C1-3烷基或C1-3卤代烷基；和
R3为5-10元单环或双环芳基或杂芳基，其中各个单环或双环芳基或杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-3卤代烷基和C1-3烷基。
另一实施方案提供了具有下式Ih的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002388714210000062
其中
R1为卤素；
R2为氢、C1-3烷基或未取代或被1、2或3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；
R3为5-10元单环或双环芳基或杂芳基，其中各个单环或双环芳基或杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；和
R4为C1-3烷基或C1-3卤代烷基。
在一些实施方案中，提供了具有式Ii结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002388714210000071
其中
X1在式Ii各位置独立地为N、CH或CXR；
X2为N或C，其中当X2为N时，R2不存在；
X4在式Ii各位置独立地为N、CH或CR1；
X5为N、CH或CR1；
XR为氢、卤素、C1-3卤代烷基或C1-6烷基；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OCF3、-OCHF2、C1-3卤代烷基或C1-6烷基，其中n为0-5和R1可以独立地相同或彼此不同；
R2为氢、卤素、C1-6烷基或未取代或被1、2或3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；
R3为C3-6环烷基、C3-6杂环或单环或双环芳基或杂芳基，其中各个单环或双环芳基或杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C1-6烷基和-C(O)N(R5)(R6)；
R4为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OCF3、C3-6环烷基或4-12元杂环；
R5为氢或C1-6烷基；和
R6为氢或C1-6烷基。
在一些实施方案中，提供了具有式II结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002388714210000081
其中
X1在式II各位置独立地为N、CH或CXR；
X2为N或C，其中当X2为N时，R2不存在；
X4在式II各位置独立地为N、CH或CR1；
X5为CH、CXR或CR1；
XR为氢、卤素、C1-3卤代烷基或C1-6烷基；
R1为氢、氘代、卤素、-CN、-OCF3、-OCHF2或–CF3，其中n为0-4且其中如果n>1，R1可以独立地相同或彼此不同；
R2为氢、卤素、C1-6烷基或未取代或被1、2或3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；
R3为C3-6环烷基、C3-6杂环、单环或双环芳基或杂芳基，其中各个单环或双环芳基或杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；和
R4为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OCF3、C3-6环烷基或4-12元杂环。
在一些实施方案中，提供了具有式IIa结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002388714210000091
其中
X1在式IIa的各个位置独立地为N、CH或CXR；
X2为N或C，其中当X2为N时，R2不存在，；
X4在式IIa的各个位置独立地为N、CH或CR1；
XR为氢、卤素、C1-3卤代烷基或C1-6烷基；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OCF3、-OCHF2或–CF3，其中R1可以独立地相同或彼此不同；
当X2为N时，R2不存在；或R2为氢、卤素、C1-6烷基或未取代或被1、2或3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；
R3为C3-6环烷基、C3-6杂环、单环或双环芳基或杂芳基，其中各个单环或双环芳基或杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；和
R4为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OCF3、C3-6环烷基或4-12元杂环。
在一些实施方案中，提供了具有式IIb结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002388714210000101
其中
R1为卤素或氢；
R2为氢、C1-3烷基或未取代或被1、2或3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；
R3为C3-6环烷基、C3-6杂环、单环或双环芳基或杂芳基，其中各个单环或双环芳基或杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；和
R4为卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OCF3、C3-6环烷基或4-12元杂环。
在一些实施方案中，提供了具有式IIc结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002388714210000102
R1为卤素或氢；
R2为氢、C1-3烷基或未取代或被1、2或3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；
R3为C3-6环烷基、C3-6杂环、单环或双环芳基或杂芳基，其中各个单环或双环芳基或杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；和
R4为卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OCF3、C3-6环烷基或4-12元杂环。
在一些实施方案中，提供了一种用具有式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或Ih的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物治疗患有对抑制IDO1活性有响应的疾病或病症的受试者的方法。
在一些实施方案中，提供了一种用具有式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb或IIc的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物治疗患有对抑制IDO1活性有响应的疾病或病症的受试者的方法。
在一些实施方案中，提供了一种通过使IDO1蛋白与式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或Ih的化合物或其药学上可接受的盐接触来抑制该蛋白的活性的方法。
在一些实施方案中，提供了一种通过使IDO1蛋白与式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb或IIc的化合物或其药学上可接受的盐接触来抑制该蛋白的活性的方法。
在一些实施方案中，提供了通过施用治疗有效量的式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或Ih的化合物或其药学上可接受的盐来抑制癌细胞生长或增殖的方法。
在一些实施方案中，提供了通过施用治疗有效量的任一式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb或IIc的化合物或其药学上可接受的盐来抑制癌细胞生长或增殖的方法。
在一些实施方案中，提供了通过施用治疗有效量的任一式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或Ih的化合物或其药学上可接受的盐来抑制受试者体内免疫抑制的方法。
在一些实施方案中，提供了通过施用治疗有效量的任一式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb或IIc的化合物或其药学上可接受的盐来抑制受试者体内免疫抑制的方法。
在一些实施方案中，提供了通过施用治疗有效量的任一式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或Ih的化合物或其药学上可接受的盐来治疗受试者中的癌症或病毒感染的方法。在一些实施方案中，所述病毒感染是乙型肝炎病毒(HBV)或人免疫缺陷病毒(HIV)。在一些实施方案中，癌症选自黑素瘤、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌和膀胱癌。
在一些实施方案中，提供了通过施用治疗有效量的任一式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb或IIc的化合物或其药学上可接受的盐来治疗受试者中的癌症或病毒感染的方法。在一些实施方案中，所述病毒感染是乙型肝炎病毒(HBV)或人免疫缺陷病毒(HIV)。在一些实施方案中，癌症选自黑素瘤、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌和膀胱癌。
在一些实施方案中，抑制IDO1蛋白活性的方法、抑制癌细胞的生长或增殖的方法、抑制免疫抑制的方法、治疗癌症的方法或治疗病毒感染的方法还包括向受试者施用治疗有效量的抗病毒剂、化学治疗剂、免疫抑制剂、放射、抗肿瘤疫苗、抗病毒疫苗、细胞因子治疗、检查点抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂。
在一些实施方案中，抑制IDO1蛋白活性的方法、抑制癌细胞的生长或增殖的方法、抑制免疫抑制的方法、治疗癌症的方法或治疗病毒感染的方法还包括向受试者施用治疗有效量的HBV抑制剂或HIV抑制剂。
在一些实施方案中，抑制IDO1蛋白活性的方法、抑制癌细胞的生长或增殖的方法、抑制免疫抑制的方法、治疗癌症的方法或治疗病毒感染的方法还包括向受试者施用治疗有效量的检查点抑制剂，其中检查点抑制剂为PD1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD1和PD-L1抑制剂、TIM-3抑制剂、TIM-3和PD1抑制剂、LAG-3抑制剂或LAG-3和PD-1抑制剂。在一些实施方案中，检查点抑制剂是单克隆抗体。在一些实施方案中，检查点抑制剂是小分子。在一些实施方案中，检查点抑制剂是尼古鲁单抗、派姆单抗、兰博利珠单抗、吡地珠单抗、德瓦鲁单抗(durvalumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、阿特朱单抗(atezolizumab)、PDR001、TSR-042或BMS-986016或上述任何一种的药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，抑制IDO1蛋白活性的方法、抑制癌细胞生长或增殖的方法、抑制免疫抑制的方法、治疗癌症或治疗病毒感染的方法还包括向受试者施用治疗有效量的选自以下的至少一种其他治疗剂：诱导性T细胞共刺激剂(ICOS)激动剂、细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)阻断抗体、PD1和/或PD-L1抑制剂、分化簇47(CD47)抑制剂、造血祖细胞激酶(HPK1)抑制剂、Toll样受体7(TLR7)激动剂、OX40激动剂、GITR激动剂、CD40激动剂、CD137激动剂、吲哚胺-吡咯-2,3-双加氧酶(IDO1)抑制剂、Toll样受体8(TLR8)激动剂、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3(TIM-3)抑制剂、淋巴细胞激活基因3(LAG-3)抑制剂、CEACAM1抑制剂、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)抑制剂、T细胞活化的含有V域免疫球蛋白(Ig)的(VISTA)抑制剂、抗杀伤性IgG样受体(KIR)抑制剂、STING激动剂、C-X-C趋化因子受体4型(CXCR-4)抑制剂、B7-H3抑制剂和CD73抑制剂。
在一些实施方案中，抑制IDO1蛋白活性的方法、抑制癌细胞的生长或增殖的方法、抑制免疫抑制的方法、治疗癌症的方法或治疗病毒感染的方法还包括向受试者施用治疗有效量的至少一种选自下列PD1抑制剂的其他治疗药物：尼古鲁单抗、兰博单抗、派姆单抗、匹地单抗、PDR001或TSR-001或上述任何一种的药物上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，抑制IDO1蛋白活性的方法、抑制癌细胞的生长或增殖的方法、抑制免疫抑制的方法、治疗癌症的方法或治疗病毒感染的方法还包括向受试者施用治疗有效量的至少一种选自以下PD-L1抑制剂的其他治疗药物：阿特朱单抗、德瓦鲁单抗或阿维鲁单抗，或上述任何一种的药物上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，抑制IDO1蛋白活性的方法、抑制癌细胞的生长或增殖的方法、抑制免疫抑制的方法、治疗癌症的方法或治疗病毒感染的方法还包括向受试者施用治疗有效量的Toll-样受体7(TLR7)激动剂。在一些实施方案中，所述Toll样受体7(TLR7)激动剂是维沙莫德。
在一些实施方案中，抑制IDO1蛋白活性的方法、抑制癌细胞的生长或增殖的方法、抑制免疫抑制的方法、治疗癌症的方法或治疗病毒感染的方法还包括向受试者施用治疗有效量的Toll样受体8(TLR8)激动剂。在一些实施方案中，抑制IDO1蛋白活性的方法、抑制癌细胞的生长或增殖的方法、抑制免疫抑制的方法、治疗癌症的方法或治疗病毒感染的方法还包括向受试者给药治疗有效量的Toll样受体8(TLR8)激动剂和治疗有效量的程序性死亡1(PD-1)抑制剂和/或程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂。
在一些实施方案中，抑制IDO1蛋白活性的方法、抑制癌细胞的生长或增殖的方法、抑制免疫抑制的方法、治疗癌症的方法或治疗病毒感染的方法还包括向受试者施用治疗有效量的选自T细胞免疫调节剂的其他治疗剂，以及式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或Ih的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，T细胞免疫调节剂选自抑制性RNA、HPK1抑制剂、IL2/15/17融合蛋白、OX40激动剂、CD27激动剂、MKNK1/2抑制剂、CD40激动剂、CD137激动剂、CD28激动剂和GITR激动剂。
在一些实施方案中，抑制IDO1蛋白活性的方法、抑制癌细胞的生长或增殖的方法、抑制免疫抑制的方法、治疗癌症的方法或治疗病毒感染的方法还包括向受试者施用治疗有效量的选自T细胞免疫调节剂的其他治疗剂，以及式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb或IIc的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，T细胞免疫调节剂选自抑制性RNA、HPK1抑制剂、IL2/15/17融合蛋白、OX40激动剂、CD27激动剂、MKNK1/2抑制剂、CD40激动剂、CD137激动剂、CD28激动剂和GITR激动剂。
一些实施方案提供了一种使用式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih或通篇描述的其他分子式的化合物治疗哺乳动物(尤其是人类)的疾病或病症的方法，其可以通过IDO1抑制剂(例如，癌症、HBV等)治疗。
一些实施方案提供了使用式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb或IIc或通篇描述的其他分子式的化合物或其药学上可接受的盐在治疗哺乳动物(尤其是人类)的疾病或病症的方法，其可以用IDO1抑制剂(例如，癌症、HBV等)治疗。
在一些实施方案中，本文的公开内容提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物(例如，式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih或贯穿全文描述的其他通式的化合物)和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，本发明内容提供了包含治疗有效量的本发明化合物(例如式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb或Iic或贯穿全文描述的其他通式的化合物)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，本文的公开内容提供了一种制品，其包含单位剂量的本发明化合物(例如，式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih或贯穿全文描述的其他通式的化合物)。
在一些实施方案中，本文的公开内容提供了一种制品，其包含单位剂量的本发明的化合物(例如，式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb或IIc或贯穿全文描述的其他通式的化合物或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，本文的公开内容提供了用于医学治疗的本发明化合物(例如，式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih或贯穿全文描述的其他的通式的化合物)。
在一些实施方案中，本发明内容提供了用于医学治疗的本发明化合物(例如，式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb或IIc或贯穿全文描述的其他的通式的化合物)。
在一些实施方案中，本文的公开内容提供了本发明化合物(例如，式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih或贯穿全文描述的其他通式的化合物)，其用于制备治疗哺乳动物，特别是人类的疾病或病症的药物，所述疾病或病症适合用IDO1抑制剂(例如，癌症、HBV等)进行治疗。
在一些实施方案中，本文的公开内容提供了本发明化合物(例如，式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb或IIc或贯穿全文描述的其他通式的化合物)，其用于制备治疗哺乳动物，特别是人类的疾病或病症的药物，所述疾病或病症适合用IDO1抑制剂(例如，癌症、HBV等)进行治疗。
全文描述了本发明的发明。另外，本发明的具体实施方式如本文所公开。
发明详述
定义和一般参数
以下描述阐述了示例性方法，参数等。然而，应该认识到，这样的描述并非意在限制本发明的范围，而是作为对示例性实施方案的描述而提供。
如在本说明书中所使用的，下面的单词、短语和符号通常意在具有如下所述的含义，除非其使用的上下文另有说明。
不在两个字母或符号之间的短划线(“-”)用于表示取代基的连接点。例如，-CONH2通过碳原子连接。在化学基团的前面或者后面的短划线是为了方便；化学基团可以用或不用一个或多个短划线来描绘，而不会失去其通常的含义。通过结构中的线画出的波浪线指示基团的附着点。除非在化学或结构上要求，否则化学基团的书写或命名的顺序没有指示或暗示方向性。
前缀“Cu-v”表示后面的基团具有从u到v个碳原子。例如，“C1-6烷基”表示烷基具有1至6个碳原子。
本文中提及的“约”值或者参数包括(并描述)涉及该值或者参数本身的实施方案。在一些实施方案中，所述术语“约”包括指出的量±10％。在其它实施方案中，所述术语“约”包括指出的量±5％。在一些其它实施方案中，所述术语“约”包括指出的量±1％。此外，所述术语“约X”包括“X”的描述。此外，单数形式"一"和"所述"包括复数指代，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及的"所述化合物"包括多个这种化合物，以及提及的"所述测定"包括对本领域技术人员已知的一种或多种测定及其等价物的指代。
“烷基”是指非支化或者支化的饱和烃链。本文中使用的烷基具有1至20个碳原子(即，C1-20烷基)、1至8个碳原子(即，C1-8烷基)、1至6个碳原子(即，C1-6烷基)，或者1至4个碳原子(即，C1-4烷基)。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基，和3-甲基戊基。当具有特定碳原子数的烷基残基通过化学名称命名或由分子式确定时，可以包括具有该碳原子数目的所有位置异构体；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即，-(CH2)3CH3)、仲丁基(即，-CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(即，-CH2CH(CH3)2)和叔丁基(即，-C(CH3)3)；以及“丙基”包括正丙基(即，-(CH2)2CH3)和异丙基(即，-CH(CH3)2)。
“烯基”是指脂族基团，其含有至少一个碳-碳双键和具有2至20个碳原子(即，C2-20烯基)、2至8个碳原子(即，C2-8烯基)、2至6个碳原子(即，C2-6烯基)，或者2至4个碳原子(即，C2-4烯基)。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。
“炔基”是指脂族基团，其含有至少一个碳-碳三键和具有2至20个碳原子(即，C2-20炔基)、2至8个碳原子(即，C2-8炔基)、2至6个碳原子(即，C2-6炔基)，或者2至4个碳原子(即，C2-4炔基)。所述术语“炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些基团。
“烷氧基”是指基团“烷基-O-”。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基，和1,2-二甲基丁氧基。“卤代烷氧基”是指如上所定义的烷氧基，其中一个或者多个氢原子被卤素替代。
“酰基”是指基团-C(＝O)R，其中R为氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基，或者杂芳基；其中的每个可为任选取代的，如本文中所定义。酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基-羰基，和苯甲酰基。
“酰氨基”是指“C-酰氨基”基团(其是指基团-C(＝O)NRyRz)和“N-酰氨基”基团(其是指基团-NRyC(＝O)Rz)，其中Ry和Rz独立地选自氢、烷基、芳基、卤代烷基，或者杂芳基；其中的每个可为任选取代的。
“氨基”是指基团-NRyRz，其中Ry和Rz独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基，或者杂芳基；其中的每个可为任选取代的。
“芳基”是指芳族碳环基团，其具有单个环(例如，单环)或者多环(例如，二环或者三环)(包括稠合体系)。本文中使用的芳基具有6至20个环碳原子(即，C6-20芳基)、6至12个碳环原子(即，C6-12芳基)，或者6至10个碳环原子(即，C6-10芳基)。芳基的实例包括苯基、萘基、芴基，和蒽基。然而，芳基不包括下面定义的杂芳基或以任何方式与下面定义的杂芳基重叠。如果一个或者多个芳基与杂芳基环稠合，那么所得环系为杂芳基。
“氰基”或者“腈”是指基团-CN。
“环烷基”是指饱和的或者部分饱和的环状烷基，其具有单环或者多环(包括稠合的、桥连的，和螺环环系)。所述术语“环烷基”包括环烯基(即，所述环状基团具有至少一个双键)。本文中使用的环烷基具有3至20个环碳原子(即，C3-20环烷基)、3至12个环碳原子(即，C3-12环烷基)、3至10个环碳原子(即，C3-10环烷基)、3至8个环碳原子(即，C3-8环烷基)，或者3至6个环碳原子(即，C3-6环烷基)。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基，和环己基。
“桥连的”是指环稠合，其中环上的非相邻原子通过二价取代基连接，例如亚烷基或杂亚烷基或单个杂原子。奎宁环基和金刚烷基是桥环系统的实例。
术语“稠合的”是指与相邻环结合的环。
“螺”是指通过在相同碳原子上的两个键连接的环取代基。螺环基团的例子包括1,1-二乙基环戊烷、二甲基-二氧杂环戊烷和4-苄基-4-甲基哌啶，其中环戊烷和哌啶分别是螺环取代基。
“卤素”或“卤代”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”是指如上定义的无支链或支链的烷基，其中一个或多个氢原子被卤素代替。例如，当一个残基取代有多于一个卤素，其可通过使用对应于连接的卤素部分的数目的前缀来提及。二卤代烷基和三卤代烷基是指取代有两个(“二”)或三个(“三”)卤素基团的烷基，它们可为，但不必须为，相同的卤素。卤代烷基的实例包括二氟甲基(-CHF2)和三氟甲基(-CF3)。
“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子(和任何关联的氢原子)各自独立被相同或不同杂原子基团代替的烷基。术语“杂烷基”包括具有碳和杂原子的无支链或支链饱和链。通过举例的方式，1、2或3个碳原子可独立地被相同或不同的杂原子基团代替。杂原子基团包括，但不限于，-NR-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-等，其中R为H、烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基或杂环基，其各自可任选被取代。杂烷基的实例包括-OCH3、-CH2OCH3、-SCH3、-CH2SCH3、-NRCH3和-CH2NRCH3，其中R为氢、烷基、芳基、芳基烷基，杂烷基或杂芳基，其各自可任选被取代。如本文所用，杂烷基包含1-10个碳原子、1-8个碳原子或1-4个碳原子；和1-3个杂原子、1-2个杂原子或1个杂原子。
“杂芳基”是指具有单环、多个环或多个稠合的环的芳族基，其中一个或多个环杂原子独立选自氮、氧和硫。如本文所述，杂芳基包括1至20个环碳原子(即，C1-20杂芳基)，3至12个环碳原子(即，C3-12杂芳基)，或3至8个碳环原子(即，C3-8杂芳基)；和1至5个杂原子，1至4个杂原子，1至3个环杂原子，1至2个环杂原子，或1个环杂原子，所述环杂原子独立选自氮、氧和硫。杂芳基的实例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、苯并噻唑基和吡唑基。杂芳基不包括如上定义的芳基或与其重叠。
“杂环基”或者“杂环”是指不饱和的非芳族环状烷基，其具有一个或者多个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子。本文中使用的“杂环基”或者“杂环”是指饱和的或者部分饱和的环，除非另有说明，例如，在一些实施方案中，“杂环基”或者“杂环”在指定的情况下是指部分饱和的环。所述术语“杂环基”或者“杂环”包括杂环烯基(即，杂环基具有至少一个双键)。杂环基可为单环或者多环，其中所述多环可为稠合的、桥连的或者螺的。本文中使用的杂环基具有2至20个环碳原子(即，C2-20杂环基)、2至12个环碳原子(即，C2-12杂环基)、2至10个环碳原子(即，C2-10杂环基)、2至8个环碳原子(即，C2-8杂环基)、3至12个环碳原子(即，C3-12杂环基)、3至8个环碳原子(即，C3-8杂环基)，或者3至6个环碳原子(即，C3-6杂环基)；具有1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子，或者1个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、硫或者氧。杂环基的实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、氮杂环丁烷基，和吗啉基。本文中使用的术语“桥连-杂环基”是指4至10元环状部分，其在杂环基的两个不相邻原子处与一个或者多个(例如，1或者2)具有至少一个杂原子的4至10元环状部分连接，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫。本文中使用的“桥连-杂环基”包括二环和三环环系。此外，本文中使用的所述术语“螺-杂环基”是指其中3-至10-元的杂环基具有一个或者多个另外的环的环系，其中所述一个或者多个另外的环为3-至10-元的环烷基或者3-至10-元的杂环基，其中所述一个或者多个另外的环的单一原子也为所述3-至10-元的杂环基的原子。螺-杂环基的实例包括二环和三环环系，例如2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基，和6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚基。如本文所用，术语“杂环”和“杂环基”可互换使用。
“羟基”是指基团-OH。
“氧代”是指基团(＝O)或者(O)。
“磺酰基”是指基团-S(O)2R，其中R为烷基、卤代烷基、杂环基、环烷基、杂芳基，或者芳基。磺酰基的实例为甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯基磺酰基，和甲苯磺酰基。
每当基团的图形表示终止于单键氮原子时，除非另有说明，否则该基团表示-NH基团。类似地，除非另有说明，否则根据本领域技术人员的知识以完成化合价或提供稳定性，暗示或认为存在氢原子。
可使用一些常用替代性化学名称。举例来说，例如二价“烷基”、二价“芳基”等二价基团也可分别称为“亚烷基(alkylene或alkylenyl)”、“亚芳基(arylene或arylenyl)”。另外，除非另有定义，否则在基团的组合在本文中称为一个部分(例如芳基烷基)的情况下，最后一个提到的基团含有将所述部分连接到分子其余部分的原子。
术语“任选”或“任选地”意思是随后所述的事件或情形可发生或可不发生，且所述描述包括其中所述事件或情形发生的情况以及其中所述事件或情形不发生的情况。此外，术语“任选取代的”指的是指定原子或基团上的任何一或多个氢原子可经或不经除氢以外的部分替换。
术语“取代”意思是指定原子或基团上的任何一或多个氢原子经除氢以外的部分替换，条件为不超过指定原子的正常化合价。所述一个或多个取代基包括，但不限于，烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、氨基、酰胺基、脒基、芳基、叠氮基、氨基甲酰基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、羟基、肼基、亚氨基、氧代、硝基、烷基亚硫酰基、磺酸基、烷基磺酰基、硫氰酸酯基(thiocyanate)、巯基、硫酮基、或其组合。本文预期不包括通过进一步用所附取代基无限地定义取代基得到的聚合物或类似不确定的结构(例如，具有取代的烷基的取代的芳基，该取代的烷基本身取代有取代的芳基，该取代的芳基进一步被取代的杂烷基取代，等)。除非另有所述，本文所述化合物中连续取代的最大数量为3。例如，取代的芳基被2个其它取代的芳基的连续取代被限制为取代的芳基(取代的芳基)取代的芳基。类似的，上述定义预期不包括不允许的取代方式(例如，取代有5个氟的甲基或具有两个相邻氧环原子的杂芳基)。这些不允许的取代方式是本领域技术人员众所周知的。当用于修饰化学基团时，术语“取代的”可描述本文定义的其它化学基团。例如，术语“取代的芳基”包括，但不限于，“烷基芳基”。除非另有所述，当一个基团描述为任选取代的，该基团的任何取代基本身为未取代的。
在一些实施方案中，术语“取代的烷基”是指具有一个或多个取代基的烷基，所述取代基包括羟基、卤素、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。在其他实施方案中，“取代的环烷基”是指具有一个或多个取代基的环烷基，所述取代基包括烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤素、氧代和羟基；“取代的杂环基”是指具有一个或多个取代基的杂环基，所述取代基包括烷基、卤代烷基、杂环基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤素、氧代和羟基；“取代的芳基”是指具有一个或多个取代基的芳基，所述取代基包括卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、烷氧基和氰基；“取代的杂芳基”是指具有一个或多个取代基的杂芳基，所述取代基包括卤素、烷基、卤代烷基、杂环基、杂芳基、烷氧基和氰基，和“取代的磺酰基”是指基团-S(O)2R，其中R被一个或多个取代基取代，所述取代基包括烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。在其他实施方案中，所述一个或多个取代基还可被卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基进一步取代，上述基团各自都被取代。在其他实施方案中，所述取代基可被卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基进一步取代，上述基团各自都未被取代。
一些化合物存在“互变异构体”。互变异构体彼此之间相互平衡。例如，含酰胺的化合物可与亚胺酸互变异构体平衡存在。不管所示的哪种互变异构体，并且不管互变异构体之间的平衡的性质如何，本领域普通技术人员都理解该化合物包括酰胺和亚胺酸互变异构体。因此，含酰胺的化合物应理解为包括它们的亚胺酸互变异构体。类似地，含亚胺酸的化合物应理解为包括它们的酰胺互变异构体。
本文中所给出的任何通式或结构也意欲代表为化合物的非标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本文中给出的通式所描述的结构，除了一个或多个原子被具有选择的原子质量或质量数的原子所置换。可以掺入本公开的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，但不限于2H(氘、D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本发明包括多种同位素标记的本发明化合物，例如那些放射性同位素如3H、13C和14C掺入其中的化合物。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定或用于患者的放射性治疗。
本发明还包括其中1至n个(其中n为分子中的氢的数目)连接至碳原子的氢被氘置换的式I化合物。此类化合物显示出对代谢的抗性增强，因此用于增加式I任何化合物的半衰期(当给药至哺乳动物，具体为人时)。参见例如Foster,“Deuterium Isotope Effectsin Studies of Drug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。此类化合物通过本领域中已知的方法合成，例如，通过使用其中一个或多个氢原子已经被氘置换的起始原料。
本发明还包括式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb或IIc的化合物，其中1至n个连接至碳原子的氢被氘取代，其中n是分子中氢的数目。此类化合物表现出增加的对代谢的抗性，因此当给予哺乳动物，特别是人类时，可用于增加任一式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb或IIc化合物的半衰期。参见，例如，Foster，Foster，“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism,”TrendsPharmacol.Sci.5(12)：524-527(1984)。这样的化合物通过本领域众所周知的方法合成，例如通过使用其中一个或多个氢已被氘取代的起始原料。
氘标记的或取代的本发明的治疗性化合物可以具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)性质，其涉及分布、代谢和排泄(ADME)。使用较重同位素(例如氘)的取代可以基于较大的代谢稳定性提供一些治疗优势，例如体内半衰期增加、降低的剂量需求和/或治疗指数改善。18F标记的化合物可以用于PET或SPECT研究。同位素标记的本发明化合物及其前药通常通过利用下文中描述的合成路线或实施例和制备中描述的步骤来制备，其中将非同位素标记的试剂替换为便利可得的同位素标记的试剂。可以理解，本文中的氘可以视为式I化合物的取代基。
氘标记的或取代的本发明的治疗性化合物可以具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)性质，其涉及分布、代谢和排泄(ADME)。使用较重同位素(例如氘)的取代可以基于较大的代谢稳定性提供一些治疗优势，例如体内半衰期增加、降低的剂量需求和/或治疗指数改善。18F标记的化合物可以用于PET或SPECT研究。同位素标记的本发明化合物及其前药通常通过利用下文中描述的合成路线或实施例和制备中描述的步骤来制备，其中将非同位素标记的试剂替换为便利可得的同位素标记的试剂。应当理解，在此上下文中，氘被认为是式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb或IIc化合物中的取代基。
此类较重同位素(具体为氘)的浓度可以由同位素富集因子来定义。在本发明化合物中，任何没有具体指定为特定同位素的原子意味着其代表该原子的任何稳定的同位素。除非另有说明，当某一位置具体指定为"H"或"氢"时，应当理解，该位置为具有其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本发明的化合物中，任何被具体指定为氘(D)的原子意味着代表氘。
在多种情况下，由于存在氨基和/或羧基或类似基团，本发明的化合物能够形成酸和/或碱盐。
给定化合物的术语“药学上可接受的盐”是指这样的盐，其保留给定化合物的生物有效性和性质，并且在生物学上或在其它方面不是不期望的。药学上可接受的碱加成盐可以由无机碱和有机碱来制备。衍生自无机碱的盐包括(仅以举例的方式)钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺以及叔胺的盐，如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、单环烷基胺、二环烷基胺或三环烷基胺、单芳基胺、二芳基胺或三芳基胺或混合胺等的盐。合适的胺的具体实例包括(仅以举例的方式)异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。
药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸和有机酸来制备。从其可以衍生盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。从其可以衍生盐的有机酸包括醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
如本发明所用，“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣/涂层、抗菌药以及抗真菌药、等渗剂以及吸收延迟剂等。这样的介质和药剂用于药物活性物质在本领域中是众所周知的。除非任何常规的介质或药剂与活性组分不相容，否则可以预期其在治疗组合物中的用途。辅助的活性组分也可以掺入到组合物中。
“治疗”或“处置”是用于得到有益的或者希望的结果(包括临床结果)的方法。有益的或者希望的临床结果可包括以下中的一个或者多个：a)抑制疾病或者病症(例如，减少疾病或者病症所导致的一个或者多个症状和/或减轻疾病或者病症的严重性)；b)减慢或者阻止与疾病或者病症相关联的一个或者多个临床症状的发展(例如，稳定疾病或者病症，防止或者延缓疾病或者病症的恶化或者进展，和/或防止或者延缓疾病或者病症的传播(例如，转移))；和/或c)减轻疾病，即，导致临床症状消退(例如，改善疾病状态，提供疾病或者病症的部分或者全部缓解，增强其它药物疗法的效果，延缓疾病进展，提高生活质量和/或延长存活)。
“预防”或“防止”是指对疾病或病症的任何处理，其使得疾病或病症的临床症状不出现。在一些实施方案中，化合物可给药于处于疾病或病症风险或具有疾病或病症家族史的受试者(包括人)。
“受试者”指的是动物，如哺乳动物(包括人)，其已经或者将要成为治疗、观察或实验的对象。本文所述方法可用于人类治疗和兽医应用。在一些实施方案中，所述受试者为哺乳动物。在一个实施方案中，受试者为人类。
本文所述化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物的术语“治疗有效量”或“有效量”，是指当给药受试者时足以实现治疗的量，以提供治疗益处，如改善症状或减缓疾病进展。例如，治疗有效量可为足以减少对IDO1活性的抑制有响应的疾病或病症的症状的量。所述治疗有效量可取决于受试者和治疗的疾病或者病症、受试者的体重和年龄、疾病或者病症的严重性和给药方式而改变，其可由本领域普通技术人员容易地确定。
术语“抑制”指示生物学活性或过程的基线活性的降低。“IDO1的活性的抑制”或其变体是指相对于不存在本发明化合物的情况下IDO1的活性，直接或间接响应于存在本发明化合物时的IDO1活性的降低。“IDO1的抑制”是指相对于不存在本文所述化合物的情况下IDO1的活性，直接或间接响应于存在本文所述化合物时的IDO1活性的降低。在一些实施方案中，IDO1活性的抑制可与治疗前的同一受试者比较，或与其它不接受所述治疗的受试者比较。
化合物
本文中提供了用作IDO1抑制剂的化合物。在一个方面，提供了具有式I结构的化合物：
Figure BDA0002388714210000241
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I化合物是式Ia化合物：
Figure BDA0002388714210000251
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I化合物是式Ib化合物：
Figure BDA0002388714210000252
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I化合物是式Ic化合物：
Figure BDA0002388714210000253
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I化合物是式Id化合物：
Figure BDA0002388714210000261
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I化合物是式Ie化合物：
Figure BDA0002388714210000262
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I化合物是式If化合物
Figure BDA0002388714210000263
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I化合物是式Ig化合物：
Figure BDA0002388714210000271
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I化合物是式Ih化合物：
Figure BDA0002388714210000272
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了具有式Ii结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002388714210000273
其中
X1在式Ii各位置独立地为N、CH或CXR；
X2为N或C，其中当X2为N时，R2不存在；
X4在式Ii各位置独立地为N、CH或CR1；
X5为N、CH或CR1；
XR为氢、卤素、C1-3卤代烷基或C1-6烷基；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OCF3、-OCHF2、C1-3卤代烷基或C1-6烷基，其中n为0-5且R1可以独立地相同或彼此不同；
R2为氢、卤素、C1-6烷基或未取代或被1、2或3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；
R3为C3-6环烷基、C3-6杂环或单环或双环芳基或杂芳基，其中各个单环或双环芳基或杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C1-6烷基和-C(O)N(R5)(R6)；
R4为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OCF3、C3-6环烷基或4-12元杂环；
R5为氢或C1-6烷基；和
R6为氢或C1-6烷基。
下面列出的特定值是式I化合物以及所有相关式(例如，Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih)的值。下面列出的特定值是式I化合物及其所有相关式(例如，Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih和Ii)或其药学上可接受的盐的值。应当理解，可以组合两个或多个值。因此，应该理解，对于式I化合物的任何变量可以与对于式I化合物的任何其他变量组合，就像变量的各个和每种组合都被具体地和单独地列出一样。例如，应当理解，本文中对于式I化合物详述的R1的任何特定值可以与变量X1、X2、X4、X5、X6、XR、R2、R3或R4中的一个或多个变量的任何其他特定值组合，就像变量的各个和每种组合都被具体地和单独地列出一样。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中X1选自氮、次甲基(-CH)或碳进一步连接至表示为XR的基团的化合物。特定的式I化合物基团是其中XR选自氢、卤素、C1-3卤代烷基或C1-6烷基的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中X1为氮或-CH基团的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中X1是具有氢、卤素、C1-3卤代烷基或C1-6烷基作为取代基的碳防化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中X2选自氮、-CH基团或进一步被R2表示的取代基取代的碳的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中X2为氮的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中X2是与R2连接的碳的化合物，其中R2为氢、卤素、C1-6烷基或未取代或被1、2或3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、C1-6卤代烷基和C1-6烷基。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中R2为溴、氯或氟的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中R2是以下基团的化合物：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。
在一些实施方案中，式I化合物是其中R2为不存在的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中X4选自氮、–CH基团或被X1取代的碳的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中X4选自被氢取代的碳或被XR取代的碳的化合物，其中XR是氢、卤素、C1-3卤代烷基或C1-6烷基。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中X5选自氮、-CH基团或被R1取代的碳的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是被一个R1基团取代的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是化合物，其被多于一个R1基团取代，其中所述R1基团可彼此相同或不同。
在一些实施方案中，R1为氢、氘代、卤素、氰基(-CN)、-OC(R7)3、-OCH(R7)2或–C(R7)3，其中R7为卤素且其中当存在多于一个的R7基团，则R7可彼此相同或不同。
在一些实施方案中，R1是氟、溴或氯
在一些实施方案中，R1是卤代甲氧基。
在一些实施方案中，R1是氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在一些实施方案中，R1是氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
在一些实施方案中，R1是-OCF3。
在一些实施方案中，R1是-OCHF2。
在一些实施方案中，R1是–CF3。
在一些实施方案中，R1是–CN。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中R3是C3-6环烷基、C3-6杂环、单环或双环芳基或杂芳基的化合物，其中各个单环或双环芳基或杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C1-6烷基和-C(O)N(R5)(R6)。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中在R3、R5和R6中，与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基的化合物，其中所述C3-6环烷基可进一步被XR取代。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中在R3、R5和R6中，与它们所连接的原子一起形成C3-6杂环的化合物，其中所述C3-6杂环可进一步被XR取代。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中R3是环丙基、环丁基、环戊基或环己基的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中R3是四氢呋喃基或四氢-2H-吡喃基的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中R3是噁唑的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中R3是噁二唑的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中R3是1,3,4-噁二唑的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是，其中R3是C1-3烷基-取代的噁二唑的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中R3是甲基取代的1,3,4-噁二唑的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中R3是咪唑、吡唑、三唑或四唑的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中R3是C1-3烷基取代的咪唑、吡唑、三唑或四唑的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中R3是甲基取代的吡唑、咪唑、三唑或四唑的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中R3是苯基、1-3卤代的苯基、C1-3烷基取代的苯基或C1-3卤代烷基取代的苯基的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中R3是二卤代的苯基的化合物，其中所述卤素原子可相同或不同。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中R3是单一卤代的C1-3卤代烷基苯基的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中R3是二卤代的C1-3卤代烷基苯基的化合物，其中所述卤素原子可相同或不同。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中R3是三卤代的C1-3卤代烷基苯基的化合物，其中所述卤素原子可相同或不同。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中R3是被卤素和C1-3烷基取代的苯基的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中R3是被卤素和C1-3卤烷基取代的苯基的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中R3是吡啶，哒嗪、嘧啶或吡嗪的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中R3是卤代的吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中R3是C1-3烷基取代的吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中R3是氰基取代的吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中R3是萘基或杂萘基的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中R3是氮取代的萘基的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中R3是喹诺酮或异喹诺酮的化合物。
在一些实施方案中，R3选自：
Figure BDA0002388714210000311
Figure BDA0002388714210000321
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中R4为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基或4-12元杂环的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中R4是氯、氟或溴的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中R4是三氟甲基、三溴甲基或三氯甲基的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中R4是二氟甲基、二氯甲基或二溴甲基的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中R4是氟甲基、氯甲基或溴甲基的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中R4是卤代甲氧基的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中R4是氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中R4是环丙基、环丁基、环戊基或环己基的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中R4是氮杂环丁烷的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中R4是吡咯烷的化合物。
在一些实施方案中，一组式I化合物是其中R4是哌啶的化合物。
在上述任意实施方案中，一组式I化合物其中XR是氟、溴或氯的化合物。
在上述任意实施方案中，一组式I化合物是其中XR是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基的化合物。
在上述任意实施方案中，一组式I化合物是其中XR是氟甲基、溴甲基或氯甲基的化合物。
在上述任意实施方案中，一组式I化合物是其中XR是二氟甲基、二溴甲基或二氯甲基的化合物。
在上述任意实施方案中，一组式I化合物是其中XR是三氟甲基、三溴甲基或三氯甲基的化合物。
在一些实施方案中，式I化合物是其中R4是氢、卤素、C1-6烷基或未取代或被1、2或3个取代基取代的芳基的化合物，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、C1-6卤代烷基和C1-6烷基。
在一些实施方案中，式I化合物是其中R4是甲基或乙基的化合物。
在一些实施方案中，式I化合物是其中R4是氟、氯或溴的化合物。
在一些实施方案中，式I化合物是其中R4不存在的化合物。
在一些实施方案中，R5选自氢或C1-6烷基。
在一些实施方案中，R5是甲基。
在一些实施方案中，R6选自氢或C1-6烷基。
在一些实施方案中，R7为卤素。
在一些实施方案中，R7是氟。
在一个实施方案中，本发明化合物选自：
Figure BDA0002388714210000341
Figure BDA0002388714210000351
Figure BDA0002388714210000361
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明化合物选自：
Figure BDA0002388714210000362
Figure BDA0002388714210000371
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明化合物选自：
Figure BDA0002388714210000372
Figure BDA0002388714210000381
Figure BDA0002388714210000391
Figure BDA0002388714210000401
Figure BDA0002388714210000411
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明化合物选自：
Figure BDA0002388714210000412
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明化合物选自：
Figure BDA0002388714210000421
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明化合物选自：
Figure BDA0002388714210000422
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明化合物选自：
Figure BDA0002388714210000423
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明化合物选自：
Figure BDA0002388714210000431
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明化合物选自：
Figure BDA0002388714210000441
Figure BDA0002388714210000451
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明化合物是
Figure BDA0002388714210000452
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供了5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，其具有以下结构：
Figure BDA0002388714210000453
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供的是N-(4-氟苯基)-5-(3-(噁唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，其具有以下结构：
Figure BDA0002388714210000462
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供的是N-(4-氟苯基)-5-(3-(嘧啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，其具有以下结构
Figure BDA0002388714210000463
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供了5-(3-(2,3-二氟苯基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，其具有以下结构
Figure BDA0002388714210000464
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供了2-(二氟甲基)-5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺，其具有以下结构
Figure BDA0002388714210000471
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供了3-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-氟-N-(4-氟苯基)-6-甲基苯甲酰胺，其具有以下结构
Figure BDA0002388714210000472
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供了N-(4-氟苯基)-5-(3-(2-氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基烟酰胺，其具有以下结构
Figure BDA0002388714210000473
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供了5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)烟酰胺，其具有以下结构
Figure BDA0002388714210000481
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供了5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺，其具有以下结构
Figure BDA0002388714210000482
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供了6-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)吡啶甲酰胺，其具有结构
Figure BDA0002388714210000483
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供了2-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)异烟酰胺，其具有结构
Figure BDA0002388714210000491
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供了具有式II结构的化合物：
Figure BDA0002388714210000492
其中
X1在式II各位置独立地为N、CH或CXR；
X2为N或C，其中当X2为N时，R2不存在；
X4在式Ii各位置独立地为N、CH或CR1；
X5为CH、CXR或CR1；
XR为氢、卤素、C1-3卤代烷基或C1-6烷基；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OCF3、-OCHF2或–CF3，其中n为0-4且其中如果n>1，R1可以独立地相同或彼此不同；
R2为氢、卤素、C1-6烷基或未取代或被1、2或3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；
R3为C3-6环烷基、C3-6杂环、单环或双环芳基或杂芳基，其中各个单环或双环芳基或杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；和
R4为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OCF3、C3-6环烷基或4-12元杂环或
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式II化合物是式IIa化合物：
Figure BDA0002388714210000501
其中
X1在式IIa的各个位置独立地为N、CH或CXR；
X2为N或C，其中当X2为N时，R2不存在；
X4在式IIa的各个位置独立地为N、CH或CR1；
XR为氢、卤素、C1-3卤代烷基或C1-6烷基；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OCF3、-OCHF2或–CF3，其中R1可以独立地相同或彼此不同；
R2不存在，当X2为N；或R2为氢、卤素、C1-6烷基或未取代或被1、2或3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；
R3为C3-6环烷基、C3-6杂环、单环或双环芳基或杂芳基，其中各个单环或双环芳基或杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；和
R4为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OCF3、C3-6环烷基或4-12元杂环，
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式II化合物是式IIb化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002388714210000511
其中
R1为卤素或氢；
R2为氢、C1-3烷基或未取代或被1、2或3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；
R3为C3-6环烷基、C3-6杂环、单环或双环芳基或杂芳基，其中各个单环或双环芳基或杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；和
R4为卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OCF3、C3-6环烷基或4-12元杂环。
在一些实施方案中，式II化合物是式IIc化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002388714210000512
其中
R1为卤素或氢；
R2为氢、C1-3烷基或未取代或被1、2或3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；
R3为C3-6环烷基、C3-6杂环、单环或双环芳基或杂芳基，其中各个单环或双环芳基或杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；和
R4为卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OCF3、C3-6环烷基或4-12元杂环。
下面列出的特定值是式II化合物及其所有相关式(例如，IIa、IIb和IIc)或其药学上可接受的盐的值。应理解，可以将两个或更多个值组合。因此，应当理解，对于式II化合物的任何变量可以与式II化合物的任何其他变量组合，就像变量的每种组合都被具体地和单独地列出一样。例如，应当理解，本文中对于式II化合物详述的R1的任何特定值可以与变量X1、X2、X4、X5、X6、XR、R2、R3或R4中的一个或多个变量的任何其他特定值组合，就像每个和每个组合都专门列出和单独列出一样。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中X1选自氮、次甲基(-CH)或进一步连接到表示为XR的基团的碳原子的化合物。式II化合物的特定基团是其中XR选自氢、卤素、C1-3卤代烷基或C1-6烷基的化合物。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中X1为氮或-CH基团的化合物。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中X1是具有氢、卤素、C1-3卤代烷基或C1-6烷基作为取代基的碳的化合物。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中X2选自氮、-CH基团或进一步被R2表示的取代基取代的碳的化合物。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中X2是-CH基团的化合物。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中X2是与R2连接的碳，其中R2为氢、卤素、C1-6烷基或未取代或被1、2或3个取代基取代的芳基的化合物，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、C1-6卤代烷基和C1-6烷基。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中R2是氢的化合物。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中R2是溴、氯或氟的化合物。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中R2是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基的化合物。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中X4是氮、–CH基团或被X1取代的碳的化合物。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中X4是–CH基团的化合物。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中X4是被氢取代的碳或被XR取代的碳的化合物，其中XR是氢、卤素、C1-3卤代烷基或C1-6烷基。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中X5选自氮、-CH基团和被R1取代的碳的化合物。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中X5选自-CH基团和被R1取代的碳的化合物。
在一些实施方案中，一组式II化合物是被一个R1基团取代的化合物。
在一些实施方案中，一组式II化合物是被多于一个R1基团取代的化合物，其中所述R1基团可彼此相同或不同。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中R1为氢、氘代、卤素、氰基(-CN)、-OC(R7)3、-OCH(R7)2或–C(R7)3，其中R7为卤素的化合物，且其中当存在多于一个的R7基团时，则R7可彼此相同或不同。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中R1为氢、氟、溴或氯的化合物。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中R1为氢的化合物。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中R1是氟的化合物。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中R3是C3-6环烷基、C3-6杂环、单环或双环芳基或杂芳基的化合物，其中各个单环或双环芳基或杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C1-6烷基和-C(O)N(R5)(R6)。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中在R3中，基团R5和R6与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基的化合物，其中所述C3-6环烷基可进一步被XR取代。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中在R3、R5和R6中，与它们所连接的原子一起形成C3-6杂环的化合物，其中所述C3-6杂环可进一步被XR取代。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中R3是环丙基、环丁基、环戊基或环己基的化合物。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中R3是苯基、1-3卤代的苯基、C1-3烷基取代的苯基或C1-3卤代烷基取代的苯基的化合物。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中R3是二卤代的苯基的化合物，其中所述卤素原子可相同或不同。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中R3是被一个卤素取代的苯基的化合物。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中R3是吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪的化合物。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中R3是萘基或杂萘基的化合物。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中R3选自以下基团的化合物：
Figure BDA0002388714210000541
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中R3选自以下基团的化合物：
Figure BDA0002388714210000542
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中R4为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基或4-12元杂环的化合物。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中R4为卤素、C1-6烷基或C1-3卤代烷氧基的化合物。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中R4是氯、氟或溴的化合物。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中R4是氯的化合物。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中R4为C1-6烷基的化合物。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中R4是C1-3烷基的化合物。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中R4是甲基或乙基的化合物。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中R4是三氟甲基、三溴甲基或三氯甲基的化合物。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中R4为三氟甲基的化合物。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中R4是二氟甲基、二氯甲基或二溴甲基的化合物。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中R4是氟甲基、氯甲基或溴甲基的化合物。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中R4为氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基的化合物。
在一些实施方案中，一组式II化合物是其中R4为环丙基、环丁基、环戊基或环己基的化合物。
在一些实施方案中，式II化合物是其中R4不存在的化合物。
在一些实施方案中，本发明化合物选自：
Figure BDA0002388714210000551
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供了2-(5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-(三氟甲基)苯基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑，其具有以下结构：
Figure BDA0002388714210000552
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供了2-(2-氯-5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)苯基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑，其具有以下结构：
Figure BDA0002388714210000561
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供了2-(5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基吡啶-3-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑，其具有以下结构：
Figure BDA0002388714210000562
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供了2-(5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑，其具有以下结构：
Figure BDA0002388714210000563
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供了2-(5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑，其具有以下结构：
Figure BDA0002388714210000571
或其药学上可接受的盐。
本文还提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物，其中1-n个连接至碳原子的氢原子可被氘原子或D代替，其中n为该分子上的氢原子数。如本领域所知，氘原子为氢原子的非放射性同位素。此类化合物可增加抗代谢性，且因此当向哺乳动物给药时，可用于增加本文所述化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物的半衰期。参见例如Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.，5(12):524-527(1984)。通过本领域中熟知的手段，例如通过采用一或多个氢原子已被氘置换的起始原料来合成此类化合物。
还提供了本文所述化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构形式、多晶型物和前药。“药学上可接受的”或“生理学上可接受的”是指化合物、盐、组合物、剂型以及其它物质，其适用于制备适用于兽医学或人类医药用途的药物组合物。“药学上可接受的盐”或“生理学上可接受的盐”包括，例如，与无机酸形成的盐和与有机酸形成的盐。此外，如果本文所述化合物以酸加成盐形式获得，那么可通过使酸式盐溶液碱化获得游离碱。反之，如果产物为游离碱，那么可根据从碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将所述游离碱溶解于合适的有机溶剂中并用酸处理所述溶液，产生加成盐，具体来说药学上可接受的加成盐。本领域技术人员将了解可用于制备无毒药学上可接受的加成盐的各种合成方法。
“溶剂化物”通过溶剂和化合物的相互作用形成。还提供了本文所述化合物的盐的溶剂化物。还提供了所述化合物的水合物。
“前药”是一种药物的生物无活性衍生物，其通过一些化学或酶途径在给予人体后转化为生物活性母体药物。
在一些实施方案中，提供了本文所述化合物或其药学上可接受的盐或其混合物的光学异构体、外消旋体或其其他混合物。在那些情况下，所述单一对映异构体或非对映异构体(即，光学活性形式)可通过不对称合成或通过拆分外消旋体获得。外消旋体的拆分可通过，例如，常规方法实现，如在拆分剂的存在下结晶，或色谱法，使用例如手性高压液相色谱(HPLC)柱。此外，还提供了本文中所述的羟基脒化合物的Z-和E-形式(或者顺式-和反式-形式)。具体而言，即使对于碳-碳双键以及羟基脒键都只命名了一种名称，也包括Z-和E-形式。
在未指定手性但存在手性的情况下，应理解的是，该实施方案针对特定的非对映体或对映体富集形式；或此类化合物的外消旋或scalemic混合物。
“对映异构体”是彼此为不可重叠镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。对映异构体的比例不是1:1的混合物是“scalemic”混合物。
“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子，但彼此不是镜像的立体异构体。
包含本文所述化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物的本文所提供的组合物可包含外消旋混合物、含一种对映异构体过量的混合物或单一非对映异构体或非对映异构体混合物。这些化合物的所有这些异构形式明确地包括在本文中，好像具体且分别地列举各种和每一异构形式一样。
在一些实施方案中，本文也提供了本文所述化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物的晶体和无定形形式。
在一些实施方案中，还提供了本文所述化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物的螯合物、非共价络合物及其混合物。“螯合物”通过使化合物在两个(或两个以上)点配位至金属离子来形成。“非共价络合物”通过化合物与另一分子的相互相用形成，其中在所述化合物与所述分子之间不形成共价键。例如，络合可通过范德华力相互作用、氢键合以及静电相互作用(也称作离子键合)发生。
化合物的治疗用途
本文所述的方法可应用于体内或离体细胞群体。“体内”意指在活的个体内，如在动物或人体内。在此情况下，可在个体中在治疗学上使用本文中所述的方法。“离体”意指在活的个体外部。离体细胞群体的实例包括体外细胞培养物及生物样品，包括自个体获得的流体或组织样品。此类样品可通过本领域熟知的方法获得。示例性的生物流体样品包括血液、脑脊髓液、尿液及唾液。示例性的组织样品包括肿瘤及其活检样品。在上下文中，本发明可用于各种目的，包括治疗及实验目的。例如，本发明可离体使用以就指定适应症、细胞类型、个体及其他参数来测定IDO1抑制剂的最佳给药方案时间表及/或剂量。自此类用途搜集的信息可用于实验目的或临床中以设定体内治疗方案。本发明可适合的其他离体用途如下所述或对本领域技术人员而言应为明了的。所选化合物可进一步表征以检查在人类或非人类受试者中的安全性或耐受剂量。此类性质可使用本领域技术人员通常已知的方法检查。
在一些实施方案中，本文所述的化合物可用于治疗已经患有或疑似患有对IDO1活性的抑制有响应或被认为具有响应的疾病状态、障碍和病症(也统称为“适应症”)的受试者。在一些实施方案中，本文所述的化合物可用于抑制IDO1多肽的活性。在一些实施方案中，本文所述的化合物可用于抑制过度或破坏性免疫反应或细胞(例如癌细胞)的生长或增殖，或抑制免疫抑制。
适合用本文描述的化合物治疗的示例性适应症包括但不限于癌症、病毒感染如HIV感染、HBV感染、HCV感染、其它感染(例如，皮肤感染、胃肠道感染、泌尿道感染、生殖泌尿道感染和全身感染)、抑郁症、神经变性障碍如阿尔茨海默病和亨廷顿病、创伤、年龄相关的白内障、器官移植(例如，器官移植排斥)和自身免疫性疾病。
自身免疫性疾病的实例包括但不限于哮喘、胶原病例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、Sharp综合征，CREST综合征(钙质沉着、雷诺氏综合征、食管运动功能障碍、指端硬化、毛细管扩张)、皮肌炎、血管炎(韦格纳病(Morbus Wegener's))和舍格伦综合征，肾疾病例如古德帕斯彻氏综合征、急进型肾小球肾炎和膜增生性肾小球肾炎II型，内分泌疾病例如I型糖尿病、自身免疫性多内分泌腺病-念珠菌病-外胚层营养不良(APECED)、自身免疫性甲状旁腺病、恶性贫血、生殖腺机能不全、特发性艾迪生病(idiopathic MorbusAddison's)、甲状腺功能亢进、桥本氏甲状腺炎和原发性粘液性水肿，皮肤病例如寻常天疱疮、大疱类天疱疮、妊娠疱疹、大疱性表皮松解和重型多形性红斑，肝脏疾病例如原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性胆管炎、自身免疫性1型肝炎、自身免疫性2型肝炎、原发性硬化性胆管炎，神经元疾病例如多发性硬化、重症肌无力、Lambert-Eaton肌无力综合征、获得性肌神经切断术(acquired neuromyotomy)、格-巴二氏综合征(Muller-Fischer综合征)、僵人综合征、小脑变性、共济失调、斜视性眼阵挛(opsoclonus)、感觉神经病变和失弛缓症，血液病例如自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜(韦尔霍夫病)，与自身免疫反应相关的感染性疾病例如AIDS、过敏性炎症、炎性肠病、牛皮癣和系统性红斑狼疮、疟疾和恰加斯病。
在一些实施方案中，本文中所述的化合物可用于治疗癌症、病毒感染、抑郁症、神经变性障碍、创伤、年龄相关的白内障、器官移植排斥，或者自身免疫性疾病。
在其它实施方案中，所治疗的疾病为实体瘤。在具体实施方案中，所述实体瘤为胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃部癌症、食管癌、头颈癌、黑色瘤、神经内分泌癌、CNS癌症、脑瘤(例如，神经胶质瘤、间变性少突神经胶质瘤、成人多形性胶质母细胞瘤，和成人间变性星形细胞瘤)、骨癌，或者软组织肉瘤。在一些实施方案中，所述实体瘤为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、CNS癌症、黑色瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌，或者乳腺癌。
在一些实施方案中，所治疗的疾病为白血病或淋巴瘤。在一些实施方案中，所治疗的疾病为急性淋巴细胞白血病(ALL)，例如B-细胞急性淋巴细胞白血病(BALL)、急性髓细胞白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)或毛细胞白血病(HCL)。
在一些实施方案中，所述疾病为自身免疫性疾病。在具体实施方案中，所述自身免疫性疾病为系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、类风湿性关节炎(RA)、急性播散性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化(MS)、牛皮癣、舍格伦综合征、牛皮癣、自身免疫性溶血性贫血、哮喘，或者慢性阻塞性肺疾病(COPD)。在其它实施方案中，所述疾病为炎症。在其它实施方案中，所述疾病是过度的或破坏性的免疫反应，例如哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)，和狼疮。
提供了用于治疗患有或者疑似患有响应于或者被认为响应于IDO1活性的抑制的疾病或者病症的受试者的方法，其是通过向所述受试者给药本文中所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、或者混合物治疗的。还提供了抑制IDO1多肽的激酶活性的方法，其是通过使所述多肽与本文中所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、或者混合物接触。还提供了抑制造血器官的癌细胞的生长或者增殖的方法，其包括使癌细胞与有效量的本文中所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、或者混合物接触。
在一个实施方案中，本发明化合物可与一种或多种其它治疗剂组合使用，所述治疗剂正被使用和/或开发以治疗癌症或炎性疾病。所述一种或多种另外的治疗剂可以是化学治疗剂、免疫治疗剂、放射治疗剂、抗肿瘤剂、抗癌剂、抗增殖剂、抗纤维化剂、抗血管生成剂、治疗性抗体或其任何组合。
所述一种或多种其它治疗剂可以是针对以下的抑制剂：PI3K(例如PI3Kγ、PI3Kβ、PI3Kδ和/或PI3Kα)、Janus激酶(JAK)(例如JAK1、JAK2和/或JAK3)、脾酪氨酸激酶(SYK)、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)、含溴结构域蛋白抑制剂(BRD)(例如BRD4)、赖氨酰氧化酶蛋白(LOX)、赖氨酰氧化酶样蛋白(LOXL)(例如LOXL1-5)、基质金属蛋白酶(MMP)(例如MMP 1-10)、腺苷A2B受体(A2B)、异柠檬酸脱氢酶(IDH)(例如IDH1)、凋亡信号调节激酶(ASK)(例如ASK1)、丝氨酸/苏氨酸激酶TPL2、盘状结构域受体(discoidin domain receptor，DDR)(例如DDR1和DDR2)、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)、蛋白激酶C(PKC)或其任意组合。
本文所述的化合物可以与以下中的一种或多种使用或组合：化学治疗剂、抗癌剂、抗血管生成剂、抗纤维化剂、免疫治疗剂、治疗性抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白(例如
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Fab衍生物)、抗体-药物偶联物(ADC)、放射治疗剂、抗肿瘤剂、抗增殖剂、溶瘤病毒、基因修饰剂或编辑器，例如CRISPR(包括CRISPR Cas9)、锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)、CAR(嵌合抗原受体)T细胞免疫治疗剂、T细胞受体(TCR)免疫治疗剂、免疫检查点抑制剂、免疫检查点刺激蛋白激动剂或其任意组合。这些治疗剂可以是化合物、抗体、多肽或多核苷酸的形式。在一个实施方案中，本申请提供了一种产品，该产品包含本文所述的化合物和另外的治疗剂，作为用于治疗中同时、分开或依次使用的组合制剂。
在一些实施方案中，本文公开的化合物可以与以下中的一种或多种使用或组合：化学治疗剂、抗癌剂、抗血管生成剂、抗纤维化剂、免疫治疗剂、治疗性抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白质(例如
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Figure BDA0002388714210000614
Fab衍生物)、抗体-药物偶联物(ADC)、放射治疗剂、抗肿瘤治疗剂、抗增殖剂、溶瘤病毒、基因修饰剂或编辑器如CRISPR(包括CRISPR Cas9)、锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)、CAR(嵌合抗原受体)、T细胞免疫治疗剂、T-细胞受体(TCR)免疫治疗剂，或其任何组合。这些治疗剂可以是化合物、抗体、多肽、活细胞(例如细胞疗法)或多核苷酸的形式。在一些实施方案中，本申请提供了包含本文所述的化合物和另外的治疗剂的产品，所述产品作为用于在治疗中同时、分开或顺序使用的组合制剂。
在一些实施方案中，CAR(嵌合抗原受体)T细胞免疫治疗剂选自YESCARTATM(axicabtagene ciloleucel)和KYMRIAHTM(tisagenlecleucel)。
在一些实施方案中，CAR(嵌合抗原受体)T细胞免疫治疗剂是YESCARTATM(axicabtagene ciloleucel)。
在一些实施方案中，在施用一种或多种另外的治疗剂之前、之后或同时，将化合物给药至受试者。在一些实施方案中，将化合物在施用一种或多种另外的治疗剂之前或之后约30分钟或更长时间、约1小时或更长时间、约2小时或更长时间、约4小时或更长时间、约6小时或更长时间、约12小时或更长时间、约24小时或更长时间、约48小时或更长时间，或约72小时或更长时间给予受试者。在一些实施方案中，将化合物在施用一种或多种另外的治疗剂之前或之后约30分钟或更短、约1小时或更短、约2小时或更短、约4小时或更短、约6小时或更短、约12小时或更短、约24小时、约48小时或更短，大约48小时或更短，或大约72小时或更短的时间施用于受试者。
在一些实施方案中，治疗受试者的疾病的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的任何化合物(例如，式I的化合物或式II的化合物，或其药学上可接受的盐)与一种或多种其他治疗剂的组合。在一些实施方案中，所述一种或多种其他治疗剂包括免疫治疗剂，例如免疫检查点抑制剂、造血祖细胞激酶1(HPK1)抑制剂、免疫检查点刺激性蛋白激动剂或工程化的免疫细胞(例如，具有嵌合抗原受体的T细胞(即，CAR T细胞)或具有工程化的T细胞受体(TCR)的T细胞。在一些实施方案中，在施用一种或多种免疫治疗剂的之前，之后或同时，将化合物给药至受试者。在一些实施方案中，将化合物在施用一种或多种另外的治疗剂之前或之后约30分钟或更长时间、约1小时或更长时间、约2小时或更长时间、约4小时或更长时间、约6小时或更长时间、约12小时或更长时间、约24小时或更长时间、约48小时或更多，或约72小时或更长时间施用于受试者。在一些实施方案中，将化合物在施用一种或多种另外的治疗剂之前或之后约30分钟或更短、约1小时或更短、约2小时或更短、约4小时或更短、约6小时或更短、约12小时或更短、约24小时或更短、约48小时或更短或约72小时或更短的时间施用于受试者。
在一些实施方案中，一种治疗受试者的疾病的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的任何化合物(例如，式I的化合物或式II的化合物或其药学上可接受的盐)与治疗有效量的一种或多种免疫检查点抑制剂组合使用。在一些实施方案中，在施用免疫检查点抑制剂之前、之后或同时将化合物给药至受试者。在一些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂是小分子抑制剂。在一些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂是抗体或其片段。在一些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂抑制腺苷A2A受体(A2aR)、B7-H3、含有V-Set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1，也称为B7-H4)、B-和T-淋巴细胞衰减因子(BTLA)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)、淋巴细胞激活基因3(LAG3)、程序性死亡1(PD-1)、程序性死亡配体1(PD-L1)、程序性死亡配体2(PD-L2)、具有Ig和ITIM域的T细胞免疫受体(TIGIT)、含有T细胞免疫球蛋白和粘蛋白域3(TIM-3)或T细胞活化的V-域Ig抑制剂(VISTA)。示例性的免疫检查点抑制剂包括但不限于阿维鲁单抗、阿特朱单抗、德瓦鲁单抗、纳武单抗、派姆单抗、伊匹单抗、PDR001、TSR-042和BMS-986016。
在一些实施方案中，一种治疗受试者疾病的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的任何化合物(例如，式I的化合物或式II的化合物，或其药学上可接受的盐)与治疗有效量的一种或多种免疫检查点刺激性蛋白激动剂组合使用。在一些实施方案中，在给药免疫检查点刺激性蛋白激动剂之前、之后或同时向受试者给药所述化合物。在一些实施方案中，所述免疫检查点刺激性蛋白激动剂是抗体或其片段。在一些实施方案中，所述免疫检查点刺激蛋白激动剂是以下的激动剂：CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、OX40、糖皮质激素诱导的TNFR家族相关蛋白(GITR)或诱导型T细胞共刺激剂(ICOS)。
在一些实施方案中，一种治疗受试者的疾病的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的任何化合物(例如，式I的化合物或式II的化合物，或其药学上可接受的盐)与治疗有效量的工程化免疫细胞(例如CAR T细胞或具有工程化TCR的T细胞)组合组合使用。在一些实施方案中，在施用工程免疫细胞之前、之后或同时，将化合物给药至受试者。在一些实施方案中，工程免疫细胞是异源工程化免疫细胞，例如异源工程化T细胞(例如，CAR T细胞或具有工程化TCR的T细胞)。在一些实施方案中，工程化免疫细胞是自体工程化免疫细胞，例如自体工程化T细胞(例如，CAR T细胞或具有工程化TCR的T细胞)。
在一些实施方案中，一种治疗受试者的疾病的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的任何化合物(例如，式I的化合物或式II的化合物，或其药学上可接受的盐)与治疗有效量的axicabtagene ciloleucel组合，以商品名YESCARTATM出售。在一些实施方案中，治疗受试者的疾病的方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的任何化合物(如，式I的化合物或式II的化合物或其药学上可接受的盐)与治疗有效量的tisagenlecleucel(以商品名KYMRIAHTM出售)组合。
在一些实施方案中，一种治疗受试者的疾病的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的任何化合物(例如，式I的化合物或式II的化合物，或其药学上可接受的盐)与(1)治疗有效量的工程化免疫细胞(例如CAR T细胞或具有工程化TCR的T细胞)和(2)治疗有效量的免疫检查点抑制剂或免疫检查点刺激性蛋白激动剂。
在一些实施方案中，治疗受试者的癌症或增生性疾病的方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的任何化合物(例如，式I的化合物或式II的化合物，或其药学上可接受的盐)与一种或多种其他治疗剂的组合。在一些实施方案中，所述一种或多种其他治疗剂包括免疫治疗剂，例如免疫检查点抑制剂、造血祖细胞激酶1(HPK1)抑制剂、免疫检查点刺激性蛋白激动剂或工程化免疫细胞(例如具有嵌合抗原受体的T细胞(即，CAR T细胞)或具有工程化化的T细胞受体(TCR)的T细胞。在一些实施方案中，所述化合物在施用前一种或多种免疫治疗剂之前、之后或同时向受试者施用。在一些实施方案中，将所述化合物在施用一种或多种免疫治疗剂之前或之后约30分钟或更长时间、约1小时或更长时间、约2小时或更长时间、约4小时或更长时间、约6小时或更长时间、约12小时或更长时间约24小时或更长时间、约48小时或更长时间、或约72小时或更长时间施用于受试者。在一些实施方案中，所述化合物在施用一种或多种免疫治疗剂之前或之后约30分钟或更少、约1小时或更少、约2小时或更少、约4小时或更少、约6小时或更少、约12小时或更少、约24小时或更少、约48小时或更少、约72小时或更短的时间施用至受试者。
在一些实施方案中，治疗受试者的癌症或增殖性疾病的方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本文所述的任意化合物(例如，式I化合物或式II化合物或其药学上可接受的盐)以及治疗有效量的一种或多种免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，所述化合物在给药所述免疫检查点抑制剂之前、之后或同时给药至所述受试者。在一些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂是小分子抑制剂。在一些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂是抗体或其片段。在一些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂抑制腺苷A2A受体(A2aR)、B7-H3、含有V-Set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1，也称为B7-H4)、B-和T-淋巴细胞衰减因子(BTLA)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)、淋巴细胞激活基因3(LAG3)、程序性死亡1(PD-1)、程序性死亡配体1(PD-L1)、程序性死亡配体2(PD-L2)、具有Ig和ITIM域的T细胞免疫受体(TIGIT)、含有T细胞免疫球蛋白和粘蛋白域3(TIM-3)或T细胞活化的V-域Ig抑制剂(VISTA)。示例性的免疫检查点抑制剂包括但不限于阿维鲁单抗、阿特朱单抗、德瓦鲁单抗、纳武单抗、派姆单抗、伊匹单抗、PDR001、TSR-042和BMS-986016。
在一些实施方案中，治疗受试者的癌症或增值性疾病的方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本文所述的任意化合物(例如，式I化合物或式II化合物或其药学上可接受的盐)以及治疗有效量的一种或多种免疫检查点刺激性蛋白激动剂。在一些实施方案中，在给药免疫检查点刺激性蛋白激动剂之前、之后或同时向受试者给药所述化合物。在一些实施方案中，所述免疫检查点刺激性蛋白激动剂是抗体或其片段。在一些实施方案中，所述免疫检查点刺激性蛋白激动剂所述免疫检查点刺激蛋白激动剂是以下的激动剂：CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、OX40、糖皮质激素诱导的TNFR家族相关蛋白(GITR)或诱导型T细胞共刺激剂(ICOS)。
在一些实施方案中，治疗受试者的癌症或增殖性疾病的方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本文所述的任意化合物(例如，式I化合物或式II化合物或其药学上可接受的盐)以及治疗有效量的工程化免疫细胞，例如CAR T细胞或具有工程化TCR的T细胞。在一些实施方案中，在施用工程化免疫细胞之前、之后或同时，将化合物给药至受试者。在一些实施方案中，所述工程化免疫细胞是异源工程化免疫细胞，例如异源工程化T细胞(例如，CAR T细胞或具有工程化TCR的T细胞)。在一些实施方案中，所述工程化免疫细胞是自体工程化免疫细胞，例如自体工程化T细胞(例如，CAR T细胞或具有工程化TCR的T细胞)。在一些实施方案中，所述工程化免疫细胞(例如工程化T细胞)靶向肿瘤抗原。在一些实施方案中，所述工程化免疫细胞(例如工程化T细胞)靶向CD7、CD19、CD22、CD30、CD33、CD70、CD123、GD2、HER2、EpCAM、PSA、MUC1、CEA、B细胞成熟抗原(BCMA)、glypican 3、间皮素或EGFRvIII。
在一些实施方案中，治疗受试者的癌症或增殖性疾病的方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本文所述的任意化合物(例如，式I化合物或式II化合物或其药学上可接受的盐)以及治疗有效量的axicabtagene ciloleucel，以商品名YESCARTATM出售。在一些实施方案中，治疗受试者的癌症或增殖性疾病的方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本文所述的任意化合物(例如，式I化合物或式II化合物或其药学上可接受的盐)以及治疗有效量的tisagenlecleucel，以商品名KYMRIAHTM出售。
在一些实施方案中，治疗受试者的癌症或增殖性疾病的方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本文所述的任意化合物(例如，式I化合物或式II化合物或其药学上可接受的盐)以及(1)治疗有效量的工程化免疫细胞，例如CAR T细胞或具有工程化TCR的T细胞和(2)治疗有效量的免疫检查点抑制剂或免疫检查点刺激性蛋白激动剂。在一些实施方案中，治疗受试者的癌症或增殖性疾病的方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本文所述的任意化合物(例如，式I化合物或式II化合物或其药学上可接受的盐)与(1)治疗有效量的工程化免疫细胞，例如CAR T细胞或具有工程化TCR的T细胞和(2)治疗有效量的化学治疗剂的组合。在一些实施方案中，治疗受试者的癌症或增殖性疾病的方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本文所述的任意化合物(例如，式I化合物或式II化合物或其药学上可接受的盐)与(1)治疗有效量的免疫检查点抑制剂或免疫检查点刺激蛋白激动剂和(2)治疗有效量的化学治疗剂的组合。在一些实施方案中，治疗受试者的癌症或增殖性疾病的方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本文所述的任意化合物(例如，式I化合物或式II化合物或其药学上可接受的盐)以及(1)治疗有效量的工程化免疫细胞，例如CAR T细胞或具有工程化TCR的T细胞，(2)治疗有效量的免疫检查点抑制剂或免疫检查点刺激性蛋白激动剂和(3)治疗有效量的化学治疗剂。
磷酸肌醇3-激酶抑制剂(PI3K抑制剂)通过抑制一种或多种磷酸肌醇3-激酶而起作用，包括但不限于PI3Kγ、PI3Kβ、PI3Kδ，和PI3Kα。PI3K抑制剂的非限制性实例包括渥曼青霉素、去甲氧绿胶霉素、LY294002、idelalisib、哌立福辛、PX-866、IPI-145、BAY 80-6946、BEZ235、RP6530、TGR 1202、INK1117、GDC-0941、BKM120、XL147(也被称为SAR245408)、XL765(也被称为SAR245409)、Palomid 529、GSK1059615、ZSTK474、PWT33597、IC87114、CAL263、RP6503、PI-103、GNE-477、CUDC-907和AEZS-136。在一些实施方案中，所述PI3K抑制剂为PI3Kδ抑制剂，例如idelalisib、IPI-145、RP6530，和RP6503，以及在美国专利8,569,296，和PCT公开WO 2014/006572和WO 2015/001491中公开的那些。
在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂可以是MMP9抑制剂，或抑制MMP9的表达和/或活性的药剂。MMP9的代表性蛋白质序列是GenBank登录号NP_004985。所述抑制剂可以是小分子或生物的。例如，Gu等人，The Journal of Neuroscience,25(27):6401-6408(2005)公开了一种特异性MMP9抑制剂,SB-3CT(CAS 292605-14-2)。此外，已经证明siRNA、反义RNA和抗体抑制MMP9的表达或活性，并且在本发明的范围内。在一个实施方案中，MMP9抑制剂是单克隆抗-MMP9抗体。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂包括MMP9抑制剂和核苷类似物如吉西他滨。
一种、两种、三种或多种所述治疗剂(例如PI3K抑制剂、JAK抑制剂、SYK抑制剂、BTK抑制剂、BRD4抑制剂、LOXL2抑制剂、MMP9抑制剂、A2B抑制剂、IDH抑制剂、ASK抑制剂、TPL2抑制剂、DDR1抑制剂、TBK抑制剂、HDAC抑制剂、PKC抑制剂)还可进一步使用或与化疗剂、免疫治疗剂、放射治疗剂、抗肿瘤剂、抗癌剂、抗纤维化剂、抗血管形成剂、治疗性抗体或其任意组合进行组合。
化学治疗剂可由其作用机理分类为例如下组：抗代谢/抗癌剂，例如嘧啶类似物(氟尿苷、卡培他滨、和阿糖胞苷)；和嘌呤类似物、叶酸拮抗剂和相关抑制剂；抗增殖/抗有丝分裂剂，包含天然产物例如长春花生物碱(长春碱、长春新碱、和微管蛋白抑制剂例如紫杉烷(紫杉醇、多西紫杉醇)、长春碱、诺考达唑、埃坡霉素(epothilone)和诺维本(navelbine)、表鬼臼毒素(epidipodophyllotoxins)(依托泊苷、替尼泊苷)；DNA破坏剂(放线菌素、安吖啶、白消安、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环磷酰胺(Cytoxan)、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、异环磷酰胺、美法仑、氮芥(merchlorehtamine)、丝裂霉素、米托蒽醌、亚硝基脲、丙卡巴肼、紫杉酚、泰索帝、替尼泊苷、依托泊苷、三亚乙基硫代磷酰胺；抗生素例如更生霉素(放线菌素D)、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、伊达比星、蒽环类、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光神霉素)和丝裂霉素；酶(L-天门冬酰胺酶，其全身性代谢L-天冬酰胺和消灭没有能力合成其自身天冬酰胺的细胞)；抗血小板剂；抗增殖/抗有丝分裂烷化剂，例如氮芥环磷酰胺及类似物，美法仑、苯丁酸氮芥)，和(六甲蜜胺和塞替哌)、烷基亚硝基脲(BCNU)及类似物，链佐星)、三氮烯-达卡巴嗪(DTIC)；抗增殖/抗有丝分裂抗代谢剂，例如叶酸类似物(氨甲喋呤)；铂配位复合物(顺铂、奥沙利铂(oxiloplatinim)、卡铂)、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特；激素、激素类似物(雌激素、他莫昔芬、戈舍瑞林(goserelin)、比卡鲁胺(bicalutamide)，尼鲁米特(nilutamide))和芳香酶抑制剂(来曲唑、阿那曲唑)；抗凝剂(肝素、合成肝素盐和其他凝血酶抑制剂)；纤维蛋白溶解剂(例如组织纤溶酶原激活剂，链激酶和尿激酶)、阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷；抗转移剂；抑分泌剂(布雷菲德菌素(breveldin))；免疫抑制剂、他克莫司、西罗莫司、硫唑嘌呤、霉酚酸酯；化合物(TNP-470、染料木黄酮)和生长因子抑制剂(血管内皮生长因子抑制剂、成纤维细胞生长因子抑制剂)；血管紧张素受体阻滞剂，一氧化氮供体；反义寡核苷酸；抗体(曲妥珠单抗、利妥昔单抗)；细胞周期抑制剂和分化诱导剂(维甲酸)；抑制剂，拓扑异构酶抑制剂(多柔比星(阿霉素)、柔红霉素、更生霉素、替尼泊苷、表柔比星、依托泊苷、伊达比星、伊立替康和米托蒽醌、拓扑替康、伊立替康、喜树碱)，皮质激素(可的松、地塞米松、氢化可的松、甲基泼尼松龙、泼尼松和泼尼松龙)；生长因子信号转导激酶抑制剂；功能障碍诱导剂，毒素例如霍乱毒素、蓖麻毒素、假单胞菌外毒素、百日咳杆菌腺苷酸环化酶毒素，或白喉毒素，和胱天蛋白酶激活剂；和染色质。
本文所用的术语“化疗剂”或“化疗药”(或“化疗”，在用化疗剂的治疗的情况中)指包含用于治疗癌症的任何非蛋白质的(即非肽的)化学化合物。化疗剂的实例包含烷化剂，例如塞替哌和环磷酰胺(CYTOXAN)；烷基磺酸酯诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶如benzodopa、卡波醌、meturedopa和uredopa；乙撑亚胺(ethylenimine)和甲基三聚氰胺(methylamelamine)，包括六甲蜜胺、三亚胺嗪(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫化磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和三羟甲蜜胺(trimethylomelamine)；番荔枝内酯(acetogenin)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括合成性类似物托泊替康(topotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成性类似物)；cryptophycins(特别是cryptophycin 1和cryptophycin 8)；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin(包括合成性类似物KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin；spongistatin；氮芥如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；硝基脲如卡莫司汀、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫斯汀和雷莫司汀；抗生素如烯二炔(enediyne)抗生素(例如刺孢霉素(calicheamicin)，尤其是刺孢霉素γ1I、刺孢霉素phiI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.199433:183-186)；蒽环类抗生素(dynemicin)，包括dynemicin A；二膦酸盐(bisphosphonate)如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白生色团(neocarzinostatin chromophore)和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团(enediyneantibiotic chromophore)、aclacinomysin、放线菌素(actinomycin)、authramycin、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、去甲柔红霉素(carminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地拖比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)、多柔比星(包括吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基-多柔比星和去氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素如丝裂霉素C、麦考酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌罗霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星；抗代谢物如甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物如二甲叶酸、甲氨喋呤、喋罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacytidine)、6-氮鸟苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、伊诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素如卡普睾酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素(anti-adrenal)如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂(folicacid replenisher)如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；伊达曲杀(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃坡霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；甲酰四氢叶酸；氯尼达明(lonidainine)；美登醇(maytansinoid)如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；mopidanmol；根瘤菌剂(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；氟嘧啶；亚叶酸；鬼臼酸(podophyllinicacid)；2-乙基肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK(r)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonicacid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；单端孢菌毒素(trichothecene)(尤其是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A和anguidine)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺；塞替派；紫衫烷，例如例如紫杉醇(TAXOL(r))和多西他赛(TAXOTERE(r))；苯丁酸氮芥；吉西他滨(Gemzar(r))；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；氨甲喋呤；铂类似物，例如顺铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱(vancristine)；长春瑞滨(Navelbine(r))；诺消灵(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；伊达曲杀(edatrexate)；柔红霉素；氨基喋呤；希罗达(xeoloda)；伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine,DMFO)；类视黄醇(retinoid)如维甲酸(retinoic acid)；卡培他滨(capecitabine)；FOLFIRI(氟尿嘧啶，甲酰四氢叶酸和伊立替康)，和上述任何物质的药学可接受盐、酸或衍生物。在本申请中使用或包括一种或多种化学治疗剂。例如，吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)和吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇与JAK抑制剂和/或PI3Kδ抑制剂一起用于治疗过度增殖性障碍。
“化疗剂”定义还包括用于调节或抑制激素对肿瘤作用的抗激素剂，例如抗雌激素剂和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括，例如他莫昔芬(包括NolvadexTM)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮和托瑞米芬(Fareston(r))；芳香酶抑制剂，其调节肾上腺中调节雌激素的生成，例如4(5)-咪唑类、氨鲁米特(aminoglutethimide)、乙酸甲地孕酮(Megace(r))、依西美坦、福美坦、法倔唑、伏氯唑(Rivisor(r))、来曲唑(Femara(r))和阿那曲唑(Arimidex(r))；和抗雄激素药，例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；和上述任何一个的药学上可接受盐、酸或衍生物。
抗血管生成药的示例包括但不限于，维甲酸和其衍生物、2-甲氧基雌二醇、血管抑素(r)，内皮抑素(r)、舒拉明、角鲨胺、金属蛋白酶-1的组织抑制剂、金属蛋白酶-2的组织抑制剂、纤溶酶原激活物抑制剂-1、纤溶酶原激活物抑制剂-2、软骨衍生的抑制剂、紫杉醇(蛋白结合型紫杉醇)、血小板因子4、硫酸鱼精蛋白(鲱精蛋白)、硫酸化壳多糖衍生物(从雪花蟹壳中制备)、硫酸化多糖肽多糖复合物(sp-pg)、星形孢菌素、基质代谢调节物，包含例如脯氨酸类似物((1-氮杂环丁烷-2-甲酸(LACA)、顺羟基脯氨酸、D,L-3,4-脱氢脯氨酸、硫杂脯氨酸(thiaproline)、α-联吡啶、β-氨基丙腈富马酸、4-丙基-5-(4-吡啶)-2(3H)-噁唑酮；氨甲喋呤、米托蒽醌、肝素、干扰素、2-巨球蛋白血清、chimp-3、糜蛋白酶抑制素、β-环糊精十四硫酸酯、eponemycin；烟曲霉素、硫代苹果酸金钠、d-青霉胺(CDPT)、β-1-抗胶原酶-血清、α-2-抗纤溶酶、比生群、氯苯扎利二钠、n-2-羧基苯基-4-氯邻氨苯甲酸二钠或"CCA"、沙利度胺；血管抑制性类固醇、羧基氨基咪唑(cargboxynaminolmidazole)；金属蛋白酶抑制剂如BB94。其他抗血管生成剂包含抗体，优选针对下述血管生长因子的单克隆抗体：β-FGF、α-FGF、FGF-5、VEGF同工型、VEGF-C、HGF/SF和Ang-1/Ang-2。参见Ferrara N.和Alitalo,K."Clinical application of angiogenic growth factors和their inhibitors"(1999)Nature Medicine5:1359-1364。
抗纤维化剂包括，但不限于，化合物如β-氨基丙腈(BAPN)，以及以下公开的化合物：Palfreyman等人在1990年10月23日公开的名称为"inhibitors of lysyl oxidase"的美国专利4,965,288公开的化合物，其涉及赖氨酰氧化酶抑制剂及其在治疗与胶原异常沉积相关的疾病和病症的用途；Kagan等人在1991年3月5日公开的名称为"Anit-fibroticagents和methods for inhibiting the activity of lysyl oxidase in situ usingadjacently positioned diamine analogue substrate"的美国专利4,997,854中的化合物，其涉及抑制LOX以治疗多种病理纤维化状态的化合物，其在此引入作为参考。其它示例性抑制剂描述于Palfreyman等人在1990年7月24日公开的名称为"inhibitors of lysyloxidase"的美国专利4,943,593中的化合物，其涉及化合物如2-异丁基-3-氟-、氯-或溴-烯丙基胺；以及例如，美国专利5,021,456；美国专利5,5059,714；美国专利5,120,764；美国专利5,182,297；美国专利5,252,608中的化合物(涉及2-(1-萘基氧基甲基)-3-氟烯丙基胺)；和美国专利申请号2004/0248871，通过引用并入本文。示例性抗纤维化剂还包括与赖氨酰氧化酶的活性位点的羰基反应的伯胺，且更具体为那些在与羰基结合后产生经共振稳定的产物的伯胺，如以下伯胺：乙二胺、肼、苯基肼、以及它们的衍生物，氨基脲，和脲衍生物，氨基腈，如β-氨基丙腈(BAPN)，或2-硝基乙基胺，不饱和或饱和卤代胺，如2-溴-乙基胺、2-氯乙基胺、2-三氟乙基胺、3-溴丙基胺、对-卤代苄基胺，硒代高半胱氨酸内酯。此外，该抗纤维化剂为铜螯合剂，渗透或不渗透细胞。示例性化合物包括间接抑制剂，如阻断醛衍生物(源自通过赖氨酰氧化酶对赖氨酰和羟赖氨酰残基的氧化脱氨)的化合物，如硫醇胺，特别是D-青霉胺，或其类似物如2-氨基-5-疏基-5-甲基己酸，D-2-氨基-3-甲基-3-((2-乙酰氨基乙基)二硫基)丁酸，对-2-氨基-3-甲基-3-((2-氨基乙基)二硫基)丁酸，4-((对-1-二甲基-2-氨基-2-羧基乙基)二硫基)丁烷硫化钠(sodium-4-((p-1-dimethyl-2-amino-2-carboxyethyl)dithio)butane sulphurate)，2-乙酰氨基乙基-2-乙酰氨基乙烷硫醇磺酸盐，4-疏基丁烷亚磺酸钠三水合物。
免疫治疗剂包括且不限于适用于治疗患者的治疗性抗体；诸如兰博利珠单抗(abagovomab)、阿达木单抗(adecatumumab)、阿托珠单抗(afutuzumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿妥莫单抗(altumomab)、阿玛西单抗(amatuximab)、anatumomab、阿西莫单抗(arcitumomab)、巴维昔单抗(bavituximab)、贝妥莫单抗(bectumomab)、贝伐单抗(bevacizumab)、比伐珠单抗(bivatuzumab)、布林莫单抗(blinatumomab)、贝伦妥单抗(brentuximab)、坎妥珠单抗(cantuzumab)、卡妥索单抗(catumaxomab)、西妥昔单抗(cetuximab)、西他土珠(citatuzumab)、西妥木单抗(cixutumumab)、昔瓦土单抗(clivatuzumab)、康纳木单抗(conatumumab)、达土木单抗(daratumumab)、德珠单抗(drozitumab)、杜里土单抗(duligotumab)、杜西吉土单抗(dusigitumab)、地莫单抗(detumomab)、达西珠单抗(dacetuzumab)、达洛图单抗(dalotuzumab)、依美昔单抗(ecromeximab)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、恩斯土昔单抗(ensituximab)、鄂托默单抗(ertumaxomab)、埃达珠单抗(etaracizumab)、法里土珠单抗(farietuzumab)、费拉妥珠单抗(ficlatuzumab)、非吉单抗(figitumumab)、法兰土单抗(flanvotumab)、浮土西单抗(futuximab)、加尼图单抗(ganitumab)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、吉瑞昔单抗(girentuximab)、格雷巴土木单抗(glembatumumab)、替伊莫单抗(ibritumomab)、伊戈伏单抗(igovomab)、伊姆加土珠单抗(imgatuzumab)、因达西单抗(indatuximab)、伊诺妥珠单抗(inotuzumab)、英妥木单抗(intetumumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、伊妥木单抗(iratumumab)、拉贝珠单抗(labetuzumab)、来沙木单抗(lexatumumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、洛瓦土珠单抗(lorvotuzumab)、鲁卡木单抗(lucatumumab)、马帕木单抗(mapatumumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、米拉珠单抗(milatuzumab)、明瑞莫单抗(minretumomab)、米妥莫单抗(mitumomab)、莫昔土莫单抗(moxetumomab)、纳纳土单抗(narnatumab)、那莫单抗(naptumomab)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、诺伐木单抗(nofetumomabn)、奥卡拉珠单抗(ocaratuzumab)、奥伐木单抗(ofatumumab)、奥拉单抗(olaratumab)、奥那组单抗(onartuzumab)、奥普珠单抗(oportuzumab)、奥戈伏单抗(oregovomab)、帕尼单抗(panitumumab)、帕萨珠单抗(parsatuzumab)、帕特里土单抗(patritumab)、潘妥莫单抗(pemtumomab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、平妥单抗(pintumomab)、普托木单抗(pritumumab)、拉克莫单抗(racotumomab)、拉德瑞单抗(radretumab)、里乐木单抗(rilotumumab)、利妥昔单抗(rituximab)、罗妥木单抗(robatumumab)、沙妥莫单抗(satumomab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、思图昔单抗(siltuximab)、辛图珠单抗(simtuzumab)、索利托单抗(solitomab)、他卡珠单抗(tacatuzumab)、他普莫单抗(taplitumomab)、泰纳莫单抗(tenatumomab)、泰普洛单抗(teprotumumab)、替加珠单抗(tigatuzumab)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、土库珠单抗(tucotuzumab)、尤必昔单抗(ublituximab)、维托珠单抗(veltuzumab)、沃尔希珠单抗(vorsetuzumab)、伏妥莫单抗(votumumab)、扎鲁姆单抗(zalutumumab)、CC49及3F8。所例示的治疗性抗体可进一步用放射性同位素粒子标记或与其组合，该放射性同位素粒子诸如铟In 111、钇Y 90、碘1-131。
本申请还提供治疗正经历一种或多种标准治疗，如化学治疗、放射治疗、免疫治疗、外科手术、或其组合的受试者的方法。因此，一种或多种治疗剂或抑制剂可在给予化学治疗、放射治疗、免疫治疗、外科手术或其组合之前、之中或之后给药。
在一些实施方案中，所述受试者可以是人，其(i)用至少一种化疗治疗是基本难治的，或(ii)用化疗治疗后复发，或(i)和(ii)二者。在一些实施方案中，所述受试者是至少两种、至少三种或至少四种化疗治疗(包括标准或实验化疗)难治的。
在一些实施方案中，所述受试者是至少一种、至少两种、至少三种或至少四种化疗治疗(包括标准或实验化疗)难治的，所述化疗治疗选自氟达拉滨、利妥昔单抗、欧比托珠单抗、烷化剂、阿仑珠单抗和其他化疗治疗，例如CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)；R-CHOP(利妥昔单抗-CHOP)；hyperCVAD(超分隔的环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松、氨甲喋呤、阿糖胞苷)；R-hyperCVAD(利妥昔单抗-hyperCVAD)；FCM(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)；R-FCM(利妥昔单抗、氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)；硼替佐米和利妥昔单抗；坦西莫司和利妥昔单抗；坦西莫司和
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Iodine-131托西莫单抗
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和CHOP；CVP(环磷酰胺、长春新碱、泼尼松)；R-CVP(利妥昔单抗-CVP)；ICE(异环磷酰胺、卡铂、依托泊甙)；R-ICE(利妥昔单抗-ICE)；FCR(氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗)；FR(氟达拉滨、利妥昔单抗)；和D.T.PACE(地塞米松、沙立度胺、顺铂、阿霉素
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环磷酰胺、依托泊甙)。
化疗治疗的其他实例(包括标准或实验的化疗)在下文中描述。此外，一些淋巴瘤的治疗见于Cheson,B.D.,Leonard,J.P.,“Monoclonal Antibody Therapy for B-CellNon-Hodgkin’s Lymphoma”The New England Journal of Medicine 2008,359(6),p.613-626；和Wierda,W.G.,“Current和Investigational Therapies for Patients with CLL”Hematology 2006,第285-294页。淋巴瘤在美国的发病模式在Morton,L.M.等人“LymphomaIncidence Patterns by WHO Subtype in the United States,1992-2001”Blood 2006,107(1),第265-276页进行分析。
治疗淋巴瘤或白血病的免疫治疗剂的实例包括，但不限于，利妥昔单抗(如Rituxan)、阿仑单抗(如Campath、MabCampath)、抗CD19抗体、抗CD20抗体、抗MN-14抗体、抗TRAIL、抗TRAIL DR4和DR5抗体、抗CD74抗体、阿泊珠单抗、贝伐单抗、CHIR-12.12、依帕珠单抗(hLL2-抗CD22人源化抗体)、加利昔单抗、ha20、替伊莫单抗、鲁昔单抗、米拉珠单抗、奥伐木单抗、PRO131921、SGN-40、WT-1类似物肽疫苗、WT1 126-134肽疫苗、托西莫单抗、自体人肿瘤-衍生的HSPPC-96和维托珠单抗。其它免疫治疗剂包括使用基于个体患者肿瘤的基因构成(genetic makeup)的癌症疫苗，如淋巴瘤疫苗实例为GTOP-99
Figure BDA0002388714210000754
治疗淋巴瘤或白血病的化学治疗剂的实例包括阿地白介素、alvocidib、抗瘤酮(antineoplaston)AS2-1、抗瘤酮A10、抗胸腺细胞球蛋白、氨磷汀三水合物、氨基喜树碱、三氧化二砷、βalethine、Bcl-2家族蛋白抑制剂ABT-263、BMS-345541、硼替佐米
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苔藓抑素1、白消安、卡铂、campath-1H、CC-5103、卡莫司汀、乙酸卡泊芬净、氯法拉滨、顺铂、克拉屈滨(Leustarin)、苯丁酸氮芥(Leukeran)、姜黄素、环孢菌素、环磷酰胺(Cyloxan、Endoxan、Endoxana、Cyclostin)、阿糖胞苷、地尼白介素、地塞米松、DT PACE、多西紫杉醇、多拉司他汀10、多柔比星(
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Adriblastine)、盐酸多柔比星、enzastaurin、阿法依伯汀、依托泊苷、依维莫司(RAD001)、芬维A胺、非格司亭、美法仑、美司钠、夫拉平度、氟达拉滨(Fludara)、格尔德霉素(17-AAG)、异环磷酰胺、盐酸伊立替康、伊沙匹隆、来那度胺(
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CC-5013)、淋巴因子-活化的杀伤细胞、美法仑、甲氨蝶呤、盐酸米托蒽醌、莫特沙芬钆、霉酚酸酯、奈拉滨、奥利默森(Genasense)Obatoclax(GX15-070)、奥利默森、乙酸奥曲肽、ω-3脂肪酸、奥沙利铂、紫杉醇、PD0332991、PEG化脂质体盐酸多柔比星、培非司亭、喷司他丁(Nipent)、哌立福辛、泼尼松龙、泼尼松、R-roscovitine(Selicilib、CYC202)、重组干扰素α、重组白介素-12、重组白介素-11、重组flt3配体、重组人血小板生成素、利妥昔单抗、沙格司亭、柠檬酸西地那非、辛伐他汀、西罗莫司、苯乙烯基砜、他克莫司、坦螺旋霉素、坦西莫司(CCl-779)、沙利度胺、治疗性同种异体淋巴细胞、塞替派、替吡法尼、
Figure BDA0002388714210000763
(硼替佐米或PS-341)、长春新碱(Oncovin)、硫酸长春新碱、长春瑞滨二酒石酸盐、伏立诺他(SAHA)、伏立诺他、和FR(氟达拉滨、利妥昔单抗)、CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)、CVP(环磷酰胺、长春新碱和泼尼松)、FCM(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)、FCR(氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗)、hyperCVAD(超分割环磷酰胺(hyperfractionatedcyclophosphamide)、长春新碱、多柔比星、地塞米松、甲氨蝶呤、阿糖胞苷)、ICE(异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷)、MCP(米托蒽醌、苯丁酸氮芥和泼尼松龙)、R-CHOP(利妥昔单抗加CHOP)、R-CVP(利妥昔单抗加CVP)、R-FCM(利妥昔单抗加FCM)、R-ICE(利妥昔单抗-ICE)和R-MCP(利妥昔单抗-MCP)。
在一些实施方案中，所述癌症为黑色瘤。与本文所述化合物组合使用的合适药剂包括但不限于达卡巴嗪(DTIC)，任选地，连同其它化疗药物如卡莫司汀(BCNU)和顺铂；由DTIC、BCNU、顺铂和他莫昔芬组成的“Dartmouth方案”；顺铂、长春碱和DTIC、替莫唑胺或者YERVOYTM的组合。根据本发明的化合物在黑色瘤的治疗中还可以与免疫疗法药物组合，所述免疫疗法药物包括细胞因子如干扰素α、白细胞介素2和肿瘤坏死因子(TNF)。
本文所述的化合物还可以与疫苗疗法组合用于治疗黑素瘤。在某些方面，抗黑素瘤疫苗与用于预防由脊髓灰质炎、麻疹和腮腺炎等病毒引起的疾病的抗病毒疫苗相似。被称为抗原的弱化的黑素瘤细胞或黑色瘤细胞的部分可以被注射到患者体内以刺激人体的免疫系统来破坏黑素瘤细胞。
限制在手臂或腿部的黑素瘤也可以使用肢体隔离热灌注(hyperthermicisolated limb perfusion)技术用包括本文所述的一种或多种化合物的药剂的组合治疗。该治疗方案暂时分离所涉及的肢体与身体的其余部分的循环，并将高剂量的化学疗法药物注入到供给肢体的动脉中，从而向肿瘤区域提供高剂量，而不使内脏器官暴露于这些剂量，否则可能造成严重的副作用。通常液体被加热到102°至104°F。美法仑是最常用于此化疗过程的药物。这可以与称为肿瘤坏死因子(TNF)的另一种药物一起给药。
所述治疗可补充有任何上述用干细胞移植或处理的治疗或与其组合。一种改良的方法的实例为放射免疫治疗，其中单克隆抗体与放射性同位素粒子，如铟In 111、钇Y 90、碘I-131组合。组合治疗的实例包括，但不限于，碘-131托西莫单抗
Figure BDA0002388714210000771
钇-90替伊莫单抗
Figure BDA0002388714210000772
与CHOP。
其它治疗过程包括外周血干细胞移植、自体造血干细胞移植、自体骨髓移植、抗体疗法、生物疗法、酶抑制剂疗法、全身照射、输注干细胞、干细胞支持的骨髓去除、体外处理的外周血干细胞移植、脐带血移植、免疫酶技术、药理学研究、低-LET钴-60γ射线治疗、博来霉素、常规手术、放射疗法和非骨髓根除的同种异基因造血干细胞移植。
抗-HBV组合疗法
在一些实施方案中，提供了用于治疗或者预防人中的HBV感染的方法，所述人具有所述感染或者处于具有所述感染的危险中，所述方法包括向所述人给予治疗有效量的本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种(例如，一，二，三，四，一或二，或一到三，或一到四种)另外的治疗剂的组合。在一个实施方案中，提供了用于治疗人中的HBV感染的方法，所述人具有所述感染或者处于具有所述感染的危险中，所述方法包括向所述人给予治疗有效量的本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及治疗有效量的一种或多种(例如，一，二，三，四，一或二，或一到三，或一到四种)另外的治疗剂。
在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗HBV感染的方法，其包括向需要的患者给予治疗有效量的本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及治疗有效量的一种或多种另外的适用于治疗HBV感染的治疗剂。
在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及组合有一种或多种(例如，一，二，三，四，一或二，或一到三，或一到四种)另外的治疗剂，和药学上可接受的载体、稀释剂或者赋形剂。
在一个实施方案中，提供了试剂盒，其包含本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及组合有一种或多种(例如，一，二，三，四，一或二，或一到三，或一到四种)另外的治疗剂。
在上述实施方案中，另外的治疗剂可以是抗HBV剂。例如，在一些实施方案中，所述另外的治疗剂选自HBV组合药物、HBV DNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂、toll样受体调节剂(tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12和tlr13的调节剂)、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、重组IL-7、乙肝表面抗原(HBsAg)抑制剂、靶向乙肝核心抗原(HbcAg)的化合物、亲环蛋白抑制剂、HBV治疗性疫苗、HBV预防性疫苗、HBV病毒进入抑制剂、NTCP(Na+-牛黄胆酸共转运多肽)抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)、miRNA基因治疗剂、核酸内切酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、重组清道夫受体A(SRA)蛋白质、Src激酶抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、短的合成发夹RNA(sshRNA)、包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体在内的HBV抗体和“抗体样”治疗性蛋白质(例如
Figure BDA0002388714210000781
Fab衍生物)、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺肽激动剂、细胞因子、核蛋白抑制剂(HBV核心或衣壳蛋白抑制剂)、维甲酸诱导基因1的刺激剂、NOD2的刺激剂、NOD1的刺激剂、精氨酸酶-1抑制剂、STING激动剂、PI3K抑制剂、淋巴毒素β受体激活剂、天然杀伤细胞受体2B4抑制剂、淋巴细胞激活基因3抑制剂、CD160抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4抑制剂、CD137抑制剂、杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂、TIM-3抑制剂、B和T淋巴细胞弱化子抑制剂、CD305抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PEG-干扰素λ、重组胸腺素α-1、BTK抑制剂、TIGIT调节剂、CD47调节剂、SIRPα调节剂、ICOS调节剂、CD27调节剂、CD70调节剂、OX40调节剂、NKG2D调节剂、Tim-4调节剂、B7-H4调节剂、B7-H3调节剂、NKG2A调节剂、GITR调节剂、CD160调节剂、HEVEM调节剂、CD161的调节剂、Axl的调节剂、Mer的调节剂、Tyro的调节剂、基因修饰剂或编辑剂如CRISPR(包括CRISPR Cas9)、锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)、乙型肝炎病毒复制抑制剂化合物，例如以下文献中公开的化合物：US20100143301(Gilead Sciences)、US20110098248(Gilead Sciences)、US20090047249(Gilead Sciences)、US8722054(Gilead Sciences)、US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(VentirxPharma)、US20140275167(Novira therapeutics)、US20130251673(Novira therapeutics)、US8513184(GileadSciences)、US20140030221(Gilead Sciences)、US20130344030(Gilead Sciences)、US20130344029(Gilead Sciences)、US20140343032(Roche)、WO2014037480(Roche)、US20130267517(Roche)、WO2014131847(Janssen)、WO2014033176(Janssen)、WO2014033170(Janssen)、WO2014033167(Janssen)、US20140330015(Ono pharmaceutical)、US20130079327(Ono pharmaceutical)、US20130217880(Ono pharmaceutical)，和用于治疗HBV的其它药物，及其组合。
在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂包括Toll样受体8(TLR8)调节剂。在一些实施方案中，所述Toll样受体8(TLR8)调节剂是Toll样受体8(TLR8)激动剂。在一些实施方案中，Toll样受体8(TLR8)激动剂是在美国专利号9,670,205中公开的化合物，其通过引用整体并入本文，并且特别是关于所公开的化合物(例如但不限于，实施例59、61、62、63、65、66、80、98、101、114和116的化合物，或其药学上可接受的盐)及其制备和使用方法。在一些实施方案中，Toll样受体8(TLR8)激动剂选自：
Figure BDA0002388714210000801
Figure BDA0002388714210000802
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述Toll样受体8(TLR8)激动剂选自：
Figure BDA0002388714210000803
Figure BDA0002388714210000804
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述Toll样受体8(TLR8)激动剂选自：
Figure BDA0002388714210000811
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述Toll样受体8(TLR8)激动剂为：
Figure BDA0002388714210000812
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述Toll样受体8(TLR8)激动剂为：
Figure BDA0002388714210000813
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述Toll样受体8(TLR8)激动剂为：
Figure BDA0002388714210000814
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述一种或多种其他治疗剂还包括程序性死亡1(PD-1)抑制剂和/或程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂。在一些实施方案中，所述程序性死亡1(PD-1)抑制剂选自：纳武单抗、兰博利珠单抗(lambrolizumab)、派姆单抗、pidilizumab、PDR001和TSR-001或任意上述的药学上可接受的盐或溶剂合物。在一些实施方案中，所述程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂选自：阿特珠单抗、德瓦鲁单抗或阿维鲁单抗或任意上述的药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，提供了在感染了的人中治疗HBV感染的方法，其包括向所述人施用：
(i)治疗有效量的本文公开的化合物，其选自：
Figure BDA0002388714210000821
Figure BDA0002388714210000831
Figure BDA0002388714210000832
或其药学上可接受的盐；以及
(ii)治疗有效量的Toll样受体8(TLR8)激动剂，其选自：
Figure BDA0002388714210000833
Figure BDA0002388714210000834
或其药学上可接受的盐和
(iii)任选地，PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂。在一种这样的方法中，不施用任选的PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂。在另一种这样的方法中，施用任选的PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂。在一种这样的方法中，施用PD-1抑制剂。在另一种这样的方法中，施用PD-L1抑制剂。在另一种这样的方法中，施用PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂。
在一些实施方案中，提供了在感染了的人中治疗HBV感染的方法，其包括向所述人施用：
(i)治疗有效量的化合物，其选自：
Figure BDA0002388714210000841
或其药学上可接受的盐；以及
(ii)治疗有效量的Toll样受体8(TLR8)激动剂，其选自：
Figure BDA0002388714210000842
Figure BDA0002388714210000843
或其药学上可接受的盐；和
(iii)任选地，PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂。在一种这样的方法中，不施用任选的PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂。在另一种这样的方法中，施用任选的PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂。在一种这样的方法中，施用PD-1抑制剂。在另一种这样的方法中，施用PD-L1抑制剂。在另一种这样的方法中，施用PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂。
在一些实施方案中，提供了在感染了的人中治疗HBV感染的方法，其包括向所述人施用：
(i)治疗有效量的化合物，其选自：
Figure BDA0002388714210000851
或其药学上可接受的盐；以及
(ii)治疗有效量的Toll样受体8(TLR8)激动剂，其选自：
Figure BDA0002388714210000852
或其药学上可接受的盐；和
(iii)任选地，PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂。在一种这样的方法中，不施用任选的PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂。在一种这样的方法中，施用任选的PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂。在一种这样的方法中，施用PD-1抑制剂。在另一种这样的方法中，施用PD-L1抑制剂。在另一种这样的方法中，施用PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂。
在一些实施方案中，提供了在感染了的人中治疗HBV感染的方法，其包括向所述人施用：
(i)治疗有效量的化合物，其为：
Figure BDA0002388714210000853
或其药学上可接受的盐；以及
(ii)治疗有效量的Toll样受体8(TLR8)激动剂，其为：
Figure BDA0002388714210000861
或其药学上可接受的盐；和
任选地，PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂。在一种这样的方法中，不施用任选的PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂。在一种这样的方法中，施用任选的PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂。在一种这样的方法中，施用PD-1抑制剂。在另一种这样的方法中，施用PD-L1抑制剂。在另一种这样的方法中，施用PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂。
在一些实施方案中，提供了在感染了的人中治疗HBV感染的方法，其包括向所述人施用：
(i)治疗有效量的化合物，其为：
Figure BDA0002388714210000862
或其药学上可接受的盐；以及
(ii)治疗有效量的Toll样受体8(TLR8)激动剂，其为：
Figure BDA0002388714210000863
或其药学上可接受的盐；和
(iii)任选地，PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂。在一种这样的方法中，不施用任选的PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂。在一种这样的方法中，施用任选的PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂。在一种这样的方法中，施用PD-1抑制剂。在另一种这样的方法中，施用PD-L1抑制剂。在另一种这样的方法中，施用PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂。
还提供了组合物和用于组合治疗的试剂盒。在一些实施方案中，本文提供了一种组合物，其包含：
本文公开的化合物，其选自：
Figure BDA0002388714210000871
Figure BDA0002388714210000881
Figure BDA0002388714210000882
或其药学上可接受的盐；和
(ii)Toll样受体8(TLR8)激动剂，其选自：
Figure BDA0002388714210000883
Figure BDA0002388714210000891
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述组合物还包含PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂。
在一些实施方案中，提供了一种组合物，其包含：
(i)本文公开的化合物，其选自：
Figure BDA0002388714210000892
或其药学上可接受的盐；和
(ii)Toll样受体8(TLR8)激动剂，其选自：
Figure BDA0002388714210000893
Figure BDA0002388714210000894
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述组合物还包含PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂。
在一些实施方案中，提供了一种组合物，其包含：
(i)本文公开的化合物，其选自：
Figure BDA0002388714210000901
或其药学上可接受的盐；和
(ii)Toll样受体8(TLR8)激动剂，其选自：
Figure BDA0002388714210000902
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述组合物还包含PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂。
在一些实施方案中，提供了一种组合物，其包含：
(i)本文公开的化合物，其为：
Figure BDA0002388714210000903
或其药学上可接受的盐；和
(ii)Toll样受体8(TLR8)激动剂，其选自：
Figure BDA0002388714210000904
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述组合物还包含PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂。
在一些实施方案中，提供了一种组合物，其包含：
(i)本文公开的化合物，其为：
Figure BDA0002388714210000911
或其药学上可接受的盐；和
(ii)Toll样受体8(TLR8)激动剂，其为：
Figure BDA0002388714210000912
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述组合物还包含PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂。
在一些实施方案中，本文提供了一种试剂盒，其包含：
(i)本文公开的化合物，其选自：
Figure BDA0002388714210000921
Figure BDA0002388714210000931
Figure BDA0002388714210000932
或其药学上可接受的盐；和
(ii)Toll样受体8(TLR8)激动剂，其选自：
Figure BDA0002388714210000933
Figure BDA0002388714210000934
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述试剂盒还包含PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂。在一些实施方案中，所述试剂盒还包括用于治疗人的HBV感染的说明书。
在一些实施方案中，提供了一种试剂盒，其包含：
(i)本文公开的化合物，其选自：
Figure BDA0002388714210000941
或其药学上可接受的盐；和
(ii)Toll样受体8(TLR8)激动剂，其选自：
Figure BDA0002388714210000942
Figure BDA0002388714210000943
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述试剂盒还包含PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂。在一些实施方案中，所述试剂盒还包括用于治疗人的HBV感染的说明书。
在一些实施方案中，所述另外的治疗剂选自HBV组合药物、HBV DNA聚合酶抑制剂、toll样受体7调节剂、toll样受体8调节剂、Toll样受体7和8调节剂、Toll样受体3调节剂、干扰素α受体配体、HBsAg抑制剂、靶向HbcAg的化合物、亲环蛋白抑制剂、HBV治疗性疫苗、HBV预防性疫苗、HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体在内的HBV抗体、胸腺素(thymosin)激动剂、细胞因子、核蛋白抑制剂(HBV核心或衣壳蛋白抑制剂)、维甲酸诱导基因1的刺激剂、NOD2的刺激剂、NOD1的刺激剂、重组胸腺素α-1、BTK抑制剂和乙型肝炎病毒复制抑制剂及其组合。
在一些实施方案中，将本文公开的化合物配制成片剂，其可以任选地含有一种或多种可用于治疗HBV的其他化合物。在某些实施方案中，片剂可以含有另一种用于治疗HBV的活性成分，例如HBV DNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂、toll样受体调节剂(tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12和tlr13的调节剂)、tlr7的调节剂、tlr8的调节剂、tlr7和tlr8的调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、乙肝表面抗原(HBsAg)抑制剂、靶向乙肝核心抗原的化合物(HbcAg)、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、NTCP(Na+-牛黄胆酸共转运多肽)抑制剂、核酸内切酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、Src激酶抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、核蛋白抑制剂(HBV核心或衣壳蛋白抑制剂)、维甲酸诱导基因1的刺激剂、NOD2的刺激剂、NOD1的刺激剂、精氨酸酶-1抑制剂、STING激动剂、PI3K抑制剂、淋巴毒素β受体激活剂、天然杀伤细胞受体2B4抑制剂、淋巴细胞激活基因3抑制剂、CD160抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4抑制剂、CD137抑制剂、杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂、TIM-3抑制剂、B和T淋巴细胞衰减因子抑制剂、CD305抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、BTK抑制剂、TIGIT调节剂、CD47调节剂、SIRPα调节剂、ICOS调节剂、CD27调节剂、CD70调节剂、OX40调节剂、NKG2D调节剂、Tim-4调节剂、B7-H4调节剂、B7-H3调节剂、NKG2A调节剂、GITR调节剂、CD160调节剂、HEVEM调节剂、CD161调节剂、Axl调节剂、Mer调节剂、Tyro调节剂和乙型肝炎病毒复制抑制剂，及其组合。
在一些实施方案中，治疗受试者HBV的方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本文所述的任意化合物(例如，式I化合物或式II化合物或其药学上可接受的盐)以及免疫治疗剂，例如免疫检查点抑制剂、造血祖细胞激酶1(HPK1)抑制剂、免疫检查点刺激性蛋白激动剂或工程化的免疫细胞(例如具有嵌合抗原受体的T细胞(即CAR T细胞)或具有工程化的T细胞受体(TCR)的T细胞。在一些实施方案中，在施用一种或多种免疫治疗剂之前、之后或同时，将化合物施用给受试者。在一些实施方案中，将化合物在施用一种或多种免疫治疗剂之前或之后约30分钟或更长时间、约1小时或更长时间、约2小时或更长时间、约4小时或更长时间、约6小时或更长时间、约12小时或更长时间、约24小时或更长时间、约48小时或更长时间、或约72小时或更长时间施用于受试者。在一些实施方案中，将化合物在施用一种或多种免疫治疗剂之前或之后约30分钟或更短、约1小时或更短、约2小时或更短、约4小时或更短、约6小时或更短、约12小时或更短、约24小时或更短、约48小时或更短、大约48小时或更短或大约72小时或更短的时间内施用于受试者。
在一些实施方案中，治疗受试者HBV的方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本文所述的任意化合物(例如，式I化合物或式II化合物或其药学上可接受的盐)以及治疗有效量的一种或多种免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，在给药所述免疫检查点抑制剂之前、之后或同时将所述化合物给药至所述受试者。在一些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂是小分子抑制剂。在一些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂是抗体或其片段。在一些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂抑制腺苷A2A受体(A2aR)，B7-H3，含有V-Set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1，也称为B7-H4)、B-和T-淋巴细胞衰减因子(BTLA)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)、淋巴细胞激活基因3(LAG3)、程序性死亡1(PD-1)、程序性死亡配体1(PD-L1)、程序性死亡配体2(PD-L2)、具有Ig和ITIM域的T细胞免疫受体(TIGIT)、含有T细胞免疫球蛋白和粘蛋白域3(TIM-3)或T细胞活化的V-域Ig抑制剂(VISTA)。示例性免疫检查点抑制剂包括但不限于：阿维鲁单抗、阿特珠单抗、德瓦鲁单抗、纳武单抗、派姆单抗、PDR001、TSR-042，和BMS-986016。
在一些实施方案中，治疗受试者HBV的方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本文所述的任意化合物(例如，式I化合物或式II化合物或其药学上可接受的盐)以及治疗有效量的一种或多种免疫检查点刺激性蛋白激动剂。在一些实施方案中，在给药免疫检查点刺激性蛋白激动剂之前、之后或同时向受试者给药所述化合物。在一些实施方案中，所述免疫检查点刺激性蛋白激动剂是抗体或其片段。在一些实施方案中，所述免疫检查点刺激性蛋白激动剂所述免疫检查点刺激性蛋白激动剂是以下的激动剂：CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、OX40、糖皮质激素诱导的TNFR家族相关蛋白(GITR)或诱导型T细胞共刺激剂(ICOS)。
在一些实施方案中，治疗受试者HBV的方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本文所述的任意化合物(例如，式I化合物或式II化合物或其药学上可接受的盐)以及治疗有效量的工程化免疫细胞，例如CAR T细胞或具有工程化TCR的T细胞。在一些实施方案中，在施用工程化免疫细胞之前、之后或同时，将化合物给药至受试者。在一些实施方案中，所述工程化免疫细胞是异源工程化免疫细胞，例如异源工程化T细胞(例如，CAR T细胞或具有工程化TCR的T细胞)。在一些实施方案中，所述工程化免疫细胞是自体工程化免疫细胞，例如自体工程化T细胞(例如，CAR T细胞或具有工程化TCR的T细胞)。在一些实施方案中，所述工程化免疫细胞(例如，工程化T细胞)靶向HBV抗原，例如乙型肝炎表面抗原(HBsAg)或乙型肝炎核心抗原(HBcAg)。
在一些实施方案中，治疗受试者HBV的方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本文所述的任意化合物(例如，式I化合物或式II化合物或其药学上可接受的盐)以及(1)治疗有效量的工程化免疫细胞，例如CAR T细胞或具有工程化TCR的T细胞和(2)治疗有效量的免疫检查点抑制剂或免疫检查点刺激性蛋白激动剂。在一些实施方案中，治疗受试者HBV的方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本文所述的任意化合物(例如，式I化合物或式II化合物或其药学上可接受的盐)以及(1)治疗有效量的工程化免疫细胞，例如CAR T细胞或具有工程化TCR的T细胞和(2)治疗有效量的抗病毒剂(例如抗-HBV剂)。在一些实施方案中，治疗受试者HBV的方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本文所述的任意化合物(例如，式I化合物或式II化合物或其药学上可接受的盐)以及(1)治疗有效量的免疫检查点抑制剂或免疫检查点刺激性蛋白激动剂和(2)治疗有效量的抗病毒剂(例如抗-HBV剂)。在一些实施方案中，治疗受试者HBV的方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本文所述的任意化合物(例如，式I化合物或式II化合物或其药学上可接受的盐)以及(1)治疗有效量的工程化免疫细胞，例如CAR T细胞或具有工程化TCR的T细胞，(2)治疗有效量的免疫检查点抑制剂或免疫检查点刺激性蛋白激动剂和(3)治疗有效量的抗病毒剂(例如抗-HBV剂)。
在一些实施方案中，这种片剂适合每天一次给药。
在一些实施方案中，所述另外的治疗剂选自以下的一种或者多种：
(1)组合药物，其选自替诺福韦二吡呋酯富马酸盐(tenofovir disoproxilfumarate)+恩曲他滨(TRUVADA)；阿德福韦+克来夫定，ABX-203 +拉米夫定+PEG-IFNα，ABX-203+阿德福韦+PEG-IFNα和GBV-015；
(2)HBV DNA聚合酶抑制剂，其选自besifovir、恩替卡韦
Figure BDA0002388714210000981
阿德福韦
Figure BDA0002388714210000982
替诺福韦二吡呋酯富马酸盐
Figure BDA0002388714210000983
替诺福韦艾拉酚胺(tenofoviralafenamide)、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替诺福韦双特戊酯、替诺福韦双特戊酯富马酸盐、替诺福韦十八基氧基乙基酯、替比夫定
Figure BDA0002388714210000984
帕拉德福韦、克来夫定、恩曲他滨
Figure BDA0002388714210000985
利巴韦林、拉米夫定
Figure BDA0002388714210000986
phosphazide、泛昔洛韦、SNC-019754、FMCA、fusolin、AGX-1009和美他卡韦；
(3)免疫调节剂，其选自雷他莫德、盐酸艾咪朵尔、ingaron、dermaVir、plaquenil(羟氯喹)、阿地白介素、羟基脲、麦考酚酸吗乙酯(MPA)及其酯衍生物麦考酚酸吗乙酯(MMF)、WF-10、利巴韦林、IL-12、聚合物聚乙烯亚胺(PEI)、Gepon、VGV-1、MOR-22、BMS-936559和IR-103；
(4)Toll样受体7调节剂，其选自GS-9620、GSK-2245035、咪喹莫特、瑞喹莫德、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202RG-7863和RG-7795；
(5)Toll样受体8调节剂，其选自motolimod、瑞喹莫德、3M-051、3M-052、MCT-465、IMO-4200、VTX-763、VTX-1463；
(6)Toll样受体3调节剂，其选自雷他莫德、poly-ICLC、MCT-465、MCT-475、Riboxxon、Riboxxim和ND-1.1；
(7)干扰素α受体配体，其选自干扰素α-2b
Figure BDA0002388714210000987
聚乙二醇化干扰素α-2a
Figure BDA0002388714210000988
干扰素α 1b
Figure BDA0002388714210000989
Veldona、Infradure、罗扰素-A、YPEG-干扰素α-2a(YPEG-rhIFNα-2a)、P-1101、Algeron、Alfarona、Ingaron(干扰素γ)、rSIFN-co(重组高效复合干扰素)、Ypeg干扰素α-2b(YPEG-rhIFNα-2b)、MOR-22、peg干扰素α-2b
Figure BDA00023887142100009810
Bioferon、Novaferon、Inmutag(Inferon)、
Figure BDA00023887142100009811
干扰素α-n1
Figure BDA00023887142100009812
干扰素β-1a
Figure BDA00023887142100009813
Shaferon、干扰素α-2b(AXXO)、Alfaferone、干扰素α-2b(BioGeneric Pharma)、干扰素-α2 (CJ)、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-B、BLAUFERON-A、Intermax Α、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDFERON-B PDFERON-B、干扰素α-2b(IFN,Laboratorios Bioprofarma)、alfainterferona 2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、干扰素α 2b(Zydus-Cadila)、Optipeg A、Reα 2b、Reliferon、干扰素α-2b(Amega)、干扰素α-2b(Virchow)、peg干扰素α-2b(Amega)、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干扰素α-2b(长春生物制品研究所)、安达芬、Shanferon、Layfferon、上生雷泰(Shang Sheng Lei Tai)、因特芬(INTEFEN)、赛若金(SINOGEN)、Fukangtai、Pegstat、rHSA-IFN α-2b和Interapo(Interapa)；
(8)透明质酸酶抑制剂，其选自astodrimer；
(9)IL-10的调节剂；
(10)HBsAg抑制剂，其选自HBF-0259、PBHBV-001、PBHBV-2-15、PBHBV-2-1、REP9AC、REP-9C和REP 9AC’；
(11)Toll样受体9调节剂，其选自CYT003；
(12)亲环蛋白抑制剂，其选自OCB-030、SCY-635和NVP-018；
(13)HBV预防性疫苗，其选自Hexaxim、Heplisav、Mosquirix、DTwP-HBV疫苗、Bio-Hep-B、D/T/P/HBV/M(LBVP-0101；LBVW-0101)、DTwP-Hepb-Hib-IPV疫苗、Heberpenta L、DTwP-HepB-Hib、V-419、CVI-HBV-001、Tetrabhay、乙肝预防性疫苗(Advax Super D)、Hepatrol-07、GSK-223192A、Engerix
Figure BDA0002388714210000991
重组乙肝疫苗(肌内,Kangtai BiologicalProducts)、重组乙肝疫苗(汉逊多形酵母,肌内,Hualan Biological Engineering)、Bimmugen、Euforavac、Eutravac、anrix-DTaP-IPV-Hep B、Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib、Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib、Comvac 4、双福立适、Euvax-B、Tritanrix HB、InfanrixHep B、肯维思、DTP-Hib-HBV疫苗、DTP-HBV疫苗、Yi Tai、Heberbiovac HB、Trivac HB、GerVax、DTwP-Hep B-Hib疫苗、Bilive、Hepavax-Gene、SUPERVAX、Comvac5、Shanvac-B、Hebsulin、Recombivax HB、Revac B mcf、Revac B+、Fendrix、DTwP-HepB-Hib、DNA-001、Shan6、rhHBsAG疫苗，和DTaP-rHB-Hib疫苗；
(14)HBV治疗性疫苗，其选自HBsAG-HBIG复合物、Bio-Hep-B、NASVAC、abi-HB(静脉内)、ABX-203、Tetrabhay、GX-110E、GS-4774、肽疫苗(epsilonPA-44)、Hepatrol-07、NASVAC(NASTERAP)、IMP-321、BEVAC、Revac B mcf、Revac B+、MGN-1333、KW-2、CVI-HBV-002、AltraHepB、VGX-6200、FP-02、TG-1050、NU-500、HBVax、im/TriGrid/抗原疫苗、Mega-CD40L-佐剂疫苗、HepB-v、NO-1800、基于重组VLP的治疗性疫苗(HBV感染，VLP Biotech)、AdTG-17909、AdTG-17910 AdTG-18202、CHronVac-B，和Lm HBV；
(15)HBV病毒进入抑制剂，其选自Myrcludex B；
(16)靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸，其选自ISIS-HBVRx；
(17)短干扰RNA(siRNA)，其选自TKM-HBV(TKM-HepB)、ALN-HBV、SR-008、ddRNAi和ARC-520；
(18)核酸内切酶调节剂，其选自PGN-514；
(19)核糖核苷酸还原酶抑制剂，其选自Trimidox；
(20)乙型肝炎病毒E抗原抑制剂，其选自汉黄芩素；
(21)靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体，其选自GC-1102、XTL-17、XTL-19、XTL-001、KN-003和完全人类单克隆抗体疗法(乙肝病毒感染，Humabs BioMed)；
(22)包括单克隆抗体和多克隆抗体在内的HBV抗体，其选自Zutectra、上生甘迪(Shang Sheng Gan Di)、Uman Big(乙肝超免疫)、Omri-Hep-B、Nabi-HB、Hepatect CP、HepaGam B、igantibe、Niuliva、CT-P24、乙肝免疫球蛋白(静脉内，pH4，HBV感染，ShanghaiRAAS Blood Products)和Fovepta(BT-088)；
(23)CCR2趋化因子拮抗剂，其选自丙帕锗；
(24)胸腺素激动剂，其选自胸腺法新；
(25)细胞因子，其选自重组IL-7、CYT-107、白细胞介素-2(IL-2，Immunex)；重组人白细胞介素-2(深圳海王，Shenzhen Neptunus)和西莫白介素；
(26)核蛋白抑制剂(HBV核心或衣壳蛋白抑制剂)，其选自NVR-1221、NVR-3778、BAY41-4109、甲磺酸莫非赛定(morphothiadine mesilate)和DVR-23；
(27)维甲酸诱导基因1的刺激剂，其选自SB-9200、SB-40、SB-44、ORI-7246、ORI-9350、ORI-7537、ORI-9020、ORI-9198和ORI-7170；
(28)NOD2的刺激剂，其选自SB-9200；
(29)重组胸腺素α-1，其选自NL-004和聚乙二醇化胸腺素α1；
(30)乙肝病毒复制抑制剂，其选自异噻氟定、IQP-HBV、RM-5038和Xingantie；
(31)PI3K抑制剂，其选自艾代拉利司、AZD-8186、buparlisib、CLR-457、pictilisib、来那替尼、rigosertib、rigosertib sodium、EN-3342、TGR-1202、alpelisib、duvelisib、UCB-5857、taselisib、XL-765、gedatolisib、VS-5584、库潘尼西、CAI奥拉米特、哌立福辛、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、panulisib、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-040093、pilaralisib、BAY-1082439、甲磺酸普喹替尼、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、sonolisib、LY-3023414、SAR-260301和CLR-1401；
(32)cccDNA抑制剂，其选自BSBI-25；
(33)PD-L1抑制剂，其选自MEDI-0680、RG-7446、德瓦鲁单抗、KY-1003、KD-033、MSB-0010718C、TSR-042、ALN-PDL、STI-A1014和BMS-936559；
(34)PD-1抑制剂，其选自纳武单抗、派姆单抗、pidilizumab、BGB-108和mDX-400；
(35)BTK抑制剂，其选自ACP-196、达沙替尼、依鲁替尼、PRN-1008、SNS-062、ONO-4059、BGB-3111、MSC-2364447、X-022、spebrutinib、TP-4207、HM-71224、KBP-7536和AC-0025；
(36)用于治疗HBV的其它药物，其选自龙胆苦甙(龙胆苦苷)、硝唑尼特、birinapant、NOV-205(Molixan；BAM-205)、Oligotide、米伏替酯、人成纤维细胞干扰素、左旋咪唑、卡舒宁、Alloferon、WS-007、Y-101(替芬太)、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、齐墩果酸、HepB-nRNA、cTP-5(rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、Hepbarna、IBPB-006IA、Hepuyinfen、DasKloster 0014-01、Jiangantai(Ganxikang)、胡黄连苦苷、GA5 NM-HBV、DasKloster-0039、hepulantai、IMB-2613、TCM-800B、还原型谷胱甘肽和ZH-2N；和
(37)在以下文献中公开的化合物：US20100143301(Gilead Sciences)、US20110098248(Gilead Sciences)、US20090047249(Gilead Sciences)、US8722054(Gilead Sciences)、US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(VentirxPharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(VentirxPharma)、US20140275167(Novira therapeutics)、US20130251673(Noviratherapeutics)、US8513184(Gilead Sciences)、US20140030221(Gilead Sciences)、US20130344030(Gilead Sciences)、US20130344029(Gilead Sciences)、US20140343032(Roche)、WO2014037480(Roche)、US20130267517(Roche)、WO2014131847(Janssen)、WO2014033176(Janssen)、WO2014033170(Janssen)、WO2014033167(Janssen)、US20140330015(Ono pharmaceutical)、US20130079327(Ono pharmaceutical)，和US20130217880(Ono pharmaceutical)。
在一些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与1、2、3、4或更多种另外的治疗剂组合。在一些实施方案中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与2种另外的治疗剂组合。在其它实施方案中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与3种另外的治疗剂组合。在其它实施方案中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与4种另外的治疗剂组合。所述1种、2种、3种、4种或更多种另外的治疗剂可以是选自相同类别的治疗剂的不同治疗剂，和/或它们可以选自不同种类的治疗剂。
在一个具体实施方案中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与HBV DNA聚合酶抑制剂组合。在另一具体实施方案中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与HBV DNA聚合酶抑制剂和至少一种另外的治疗剂组合，所述另外的治疗剂选自：免疫调节剂，toll样受体调节剂(tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12和tlr13的调节剂)、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、重组IL-7、HBsAg抑制剂、靶向HbcAg的化合物、亲环蛋白抑制剂、HBV治疗性疫苗、HBV预防性疫苗、HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)、miRNA基因疗法药剂、核酸内切酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、重组清道夫受体A(SRA)蛋白、src激酶抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、短的合成发夹RNA(sshRNA)、包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体在内的HBV抗体和“抗体样”治疗性蛋白质(例如
Figure BDA0002388714210001021
Figure BDA0002388714210001022
Fab衍生物)、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白抑制剂(HBV核心或衣壳蛋白抑制剂)、维甲酸诱导基因1的刺激剂、NOD2的刺激剂、NOD1的刺激剂、精氨酸酶-1抑制剂、STING激动剂、PI3K抑制剂、淋巴毒素β受体活化剂、天然杀伤细胞受体2B4抑制剂、淋巴细胞活化基因3抑制剂、CD160抑制剂、细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4抑制剂、CD137抑制剂、杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂、TIM-3抑制剂、B-和T-淋巴细胞弱化因子抑制剂、CD305抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PEG-干扰素λ、重组胸腺素α-1、BTK抑制剂、TIGIT调节剂、CD47调节剂、SIRPα调节剂、ICOS调节剂、CD27调节剂、CD70调节剂、OX40调节剂、NKG2D调节剂、Tim-4调节剂、B7-H4调节剂、B7-H3调节剂、NKG2A调节剂、GITR调节剂、CD160调节剂、HEVEM调节剂、CD161调节剂、Axl调节剂、Mer调节剂、Tyro调节剂、基因修饰剂或者编辑剂如CRISPR(包括CRISPR Cas9)、锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)和乙肝病毒复制抑制剂。
在另一具体实施方案中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与HBV DNA聚合酶抑制剂和至少第二另外的治疗剂组合，所述第二另外的治疗剂选自：免疫调节剂、toll样受体调节剂(tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12和tlr13的调节剂)、HBsAg抑制剂、HBV治疗性疫苗、包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体在内的HBV抗体和“抗体样”治疗性蛋白质(例如
Figure BDA0002388714210001023
Figure BDA0002388714210001024
Fab衍生物)、亲环蛋白抑制剂、维甲酸诱导基因1的刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶-1抑制剂、PI3K抑制剂和NOD2的刺激剂。
在另一具体实施方案中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与HBV DNA聚合酶抑制剂和至少第二另外的治疗剂组合，所述第二另外的治疗剂选自：HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体、短干扰RNA(siRNA)、miRNA基因疗法药剂、短的合成发夹RNA(sshRNA)，和核蛋白抑制剂(HBV核心或衣壳蛋白抑制剂)。
在另一具体实施方案中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与HBV DNA聚合酶抑制剂、一种或者两种选自以下的另外的治疗剂组合：免疫调节剂、toll样受体调节剂(tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12和tlr13的调节剂)、HBsAg抑制剂、HBV治疗性疫苗、包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体在内的HBV抗体和“抗体样”治疗性蛋白质(例如
Figure BDA0002388714210001031
Figure BDA0002388714210001032
Fab衍生物)、亲环蛋白抑制剂、维甲酸诱导基因1的刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶-1抑制剂、PI3K抑制剂和NOD2的刺激剂的另外的治疗剂，和一种或者两种选自HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体、短干扰RNA(siRNA)、miRNA基因疗法药剂、短的合成发夹RNA(sshRNA)，和核蛋白抑制剂(HBV核心或衣壳蛋白抑制剂)。
在一个具体实施方案中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或者更多种另外的治疗剂组合，所述另外的治疗剂选自阿德福韦
Figure BDA0002388714210001033
替诺福韦二吡呋酯富马酸盐+恩曲他滨
Figure BDA0002388714210001034
替诺福韦二吡呋酯富马酸盐
Figure BDA0002388714210001035
恩替卡韦
Figure BDA0002388714210001036
拉米夫定
Figure BDA0002388714210001037
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替比夫定
Figure BDA0002388714210001038
Figure BDA0002388714210001039
恩曲他滨
Figure BDA00023887142100010310
peg干扰素α-2b
Figure BDA00023887142100010311
干扰素α1b
Figure BDA00023887142100010312
干扰素α-2b
Figure BDA00023887142100010313
聚乙二醇化干扰素α-2a
Figure BDA00023887142100010314
干扰素α-n1
Figure BDA00023887142100010315
利巴韦林、干扰素β-1a
Figure BDA00023887142100010316
Bioferon、Ingaron、Inmutag(Inferon)、Algeron、罗扰素-A、Oligotide、Zutectra、Shaferon、干扰素α-2b(AXXO)、Alfaferone、干扰素α-2b(BioGeneric Pharma)、人成纤维细胞干扰素、干扰素-α2(CJ)、BEVAC、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-B、BLAUFERON-A、IntermaxΑ、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B、干扰素α-2b(IFN，Laboratorios Bioprofarma)、alfainterferona 2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、干扰素α2b(Zydus-Cadila)、Optipeg A、Reα2b、Reliferon、干扰素α-2b(Amega)、干扰素α-2b(Virchow)、peg干扰素α-2b(Amega)、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干扰素α-2b(长春生物制品研究所)、安达芬、Shanferon、MOR-22、白细胞介素-2(IL-2，Immunex)、重组人白细胞介素-2(深圳海王)、Layfferon、卡舒宁、上生雷泰、因特芬、赛若金、福康泰(Fukangtai)、Alloferon和西莫白介素。
在一个具体实施方案中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与以下物质组合：恩替卡韦
Figure BDA0002388714210001041
阿德福韦
Figure BDA0002388714210001042
替诺福韦二吡呋酯富马酸盐
Figure BDA0002388714210001043
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替比夫定
Figure BDA0002388714210001044
或者拉米夫定
Figure BDA0002388714210001045
在一个具体实施方案中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与以下物质组合：恩替卡韦
Figure BDA0002388714210001046
阿德福韦
Figure BDA0002388714210001047
替诺福韦二吡呋酯富马酸盐
Figure BDA0002388714210001048
替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替比夫定
Figure BDA0002388714210001049
或者拉米夫定
Figure BDA00023887142100010410
在一个具体实施方案中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与第一另外的治疗剂和至少第二另外的治疗剂组合，所述第一另外的治疗剂选自恩替卡韦
Figure BDA00023887142100010411
阿德福韦
Figure BDA00023887142100010412
替诺福韦二吡呋酯富马酸盐
Figure BDA00023887142100010413
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替比夫定
Figure BDA00023887142100010414
或者拉米夫定
Figure BDA00023887142100010415
所述第二另外的治疗剂选自免疫调节剂、toll样受体调节剂(tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12和tlr13的调节剂)、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、重组IL-7、HBsAg抑制剂、靶向HbcAg的化合物、亲环蛋白抑制剂、HBV治疗性疫苗、HBV预防性疫苗、HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)、miRNA基因疗法药剂、核酸内切酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、重组清道夫受体A(SRA)蛋白、src激酶抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、短的合成发夹RNA(sshRNA)、包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体在内的HBV抗体和“抗体样”治疗性蛋白质(例如
Figure BDA0002388714210001051
Fab衍生物)、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白抑制剂(HBV核心或衣壳蛋白抑制剂)、维甲酸诱导基因1的刺激剂、NOD2的刺激剂、NOD1的刺激剂、重组胸腺素α-1、精氨酸酶-1抑制剂、STING激动剂、PI3K抑制剂、淋巴毒素β受体活化剂、天然杀伤细胞受体2B4抑制剂、淋巴细胞活化基因3抑制剂、CD160抑制剂、细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4抑制剂、CD137抑制剂、杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂、TIM-3抑制剂、B-和T-淋巴细胞弱化因子抑制剂、CD305抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PEG-干扰素Lambd、BTK抑制剂、TIGIT调节剂、CD47调节剂、SIRPα调节剂、ICOS调节剂、CD27调节剂、CD70调节剂、OX40调节剂、NKG2D调节剂、Tim-4调节剂、B7-H4调节剂、B7-H3调节剂、NKG2A调节剂、GITR调节剂、CD160调节剂、HEVEM调节剂、CD161调节剂、Axl调节剂、Mer调节剂、Tyro调节剂、基因修饰剂或者编辑剂如CRISPR(包括CRISPR Cas9)、锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)和乙肝病毒复制抑制剂。
在一个具体实施方案中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与第一另外的治疗剂和至少第二另外的治疗剂组合，所述第一另外的治疗剂选自恩替卡韦
Figure BDA0002388714210001052
阿德福韦
Figure BDA0002388714210001053
替诺福韦二吡呋酯富马酸盐
Figure BDA0002388714210001054
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替比夫定
Figure BDA0002388714210001055
或者拉米夫定
Figure BDA0002388714210001056
所述第二另外的治疗剂选自peg干扰素α-2b
Figure BDA0002388714210001057
干扰素α1b
Figure BDA0002388714210001058
干扰素α-2b
Figure BDA0002388714210001059
Figure BDA00023887142100010510
聚乙二醇化干扰素α-2a
Figure BDA00023887142100010511
干扰素α-n1
Figure BDA00023887142100010512
利巴韦林、干扰素β-1a
Figure BDA00023887142100010513
Bioferon、Ingaron、Inmutag(Inferon)、Algeron、罗扰素-A、Oligotide、Zutectra、Shaferon、干扰素α-2b(AXXO)、Alfaferone、干扰素α-2b(BioGeneric Pharma)、人成纤维细胞干扰素、干扰素-α2(CJ)、BEVAC、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-B、BLAUFERON-A、IntermaxΑ、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDFERON-B、干扰素α-2b(IFN，Laboratorios Bioprofarma)、alfainterferona 2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、干扰素α2b(Zydus-Cadila)、Optipeg A、Reα2b、Reliferon、干扰素α-2b(Amega)、干扰素α-2b(Virchow)、peg干扰素α-2b(Amega)、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干扰素α-2b(长春生物制品研究所)、安达芬、Shanferon、MOR-22、白细胞介素-2(IL-2，Immunex)、重组人白细胞介素-2(深圳海王)、Layfferon、卡舒宁、上生雷泰、因特芬、赛若金、Fukangtai、Alloferon和西莫白介素。
在一个具体实施方案中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与第一另外的治疗剂和至少第二另外的治疗剂组合，所述第一另外的治疗剂选自恩替卡韦
Figure BDA0002388714210001061
阿德福韦
Figure BDA0002388714210001062
替诺福韦二吡呋酯富马酸盐
Figure BDA0002388714210001063
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替比夫定
Figure BDA0002388714210001064
或者拉米夫定
Figure BDA0002388714210001065
所述第二另外的治疗剂选自免疫调节剂、toll样受体调节剂(tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12和tlr13的调节剂)、HBsAg抑制剂、HBV治疗性疫苗、包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体在内的HBV抗体和“抗体样”治疗性蛋白质(例如
Figure BDA0002388714210001066
Fab衍生物)、亲环蛋白抑制剂、维甲酸诱导基因1的刺激剂、精氨酸酶-1抑制剂、PI3K抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和NOD2的刺激剂。
在一个具体实施方案中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与第一另外的治疗剂和至少第二另外的治疗剂组合，所述第一另外的治疗剂选自恩替卡韦
Figure BDA0002388714210001067
阿德福韦
Figure BDA0002388714210001068
替诺福韦二吡呋酯富马酸盐
Figure BDA0002388714210001069
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替比夫定
Figure BDA00023887142100010610
或者拉米夫定
Figure BDA00023887142100010611
所述第二另外的治疗剂选自HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体、短干扰RNA(siRNA)、miRNA基因疗法药剂、短的合成发夹RNA(sshRNA)，和核蛋白抑制剂(HBV核心或衣壳蛋白抑制剂)。
在一个具体实施方案中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与以下物质组合：选自以下的第一另外的治疗剂：恩替卡韦
Figure BDA00023887142100010612
阿德福韦
Figure BDA00023887142100010613
替诺福韦二吡呋酯富马酸盐
Figure BDA00023887142100010614
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替比夫定
Figure BDA00023887142100010615
或者拉米夫定
Figure BDA00023887142100010616
选自以下的一种或者两种另外的治疗剂：免疫调节剂、toll样受体调节剂(tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12和tlr13的调节剂)、HBsAg抑制剂、HBV治疗性疫苗、包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体在内的HBV抗体和“抗体样”治疗性蛋白质(例如
Figure BDA0002388714210001071
Fab衍生物)、亲环蛋白抑制剂、维甲酸诱导基因1的刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶-1抑制剂、PI3K抑制剂和NOD2的刺激剂的另外的治疗剂，和选自以下的一种或者两种另外的治疗剂：HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体、短干扰RNA(siRNA)、miRNA基因疗法药剂、短的合成发夹RNA(sshRNA)，和核蛋白抑制剂(HBV核心或衣壳蛋白抑制剂)。
在一些实施方案中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐，或者替诺福韦艾拉酚胺组合。在一些实施方案中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-10；5-15；5-20；5-25；25-30；20-30；15-30；或者10-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐，或者替诺福韦艾拉酚胺组合。在一些实施方案中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与10mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐，或者替诺福韦艾拉酚胺组合。在一些实施方案中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与25mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐，或者替诺福韦艾拉酚胺组合。本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物)可以与本文提供的药剂以化合物的任何剂量(例如50mg至500mg的化合物)组合，就如同每种剂量组合是具体和单独列出的。
在一些实施方案中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与100-400mg替诺福韦二吡呋酯富马酸盐、替诺福韦二吡呋酯半富马酸盐，或者替诺福韦二吡呋酯组合。在一些实施方案中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与100-150；100-200、100-250；100-300；100-350；150-200；150-250；150-300；150-350；150-400；200-250；200-300；200-350；200-400；250-350；250-400；350-400或者300-400mg替诺福韦二吡呋酯富马酸盐、替诺福韦二吡呋酯半富马酸盐，或者替诺福韦二吡呋酯组合。在一些实施方案中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与300mg替诺福韦二吡呋酯富马酸盐、替诺福韦二吡呋酯半富马酸盐，或者替诺福韦二吡呋酯组合。在一些实施方案中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与250mg替诺福韦二吡呋酯富马酸盐、替诺福韦二吡呋酯半富马酸盐，或者替诺福韦二吡呋酯组合。在一些实施方案中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与150mg替诺福韦二吡呋酯富马酸盐、替诺福韦二吡呋酯半富马酸盐，或者替诺福韦二吡呋酯组合。本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物)可以与本文提供的药剂以化合物的任何剂量(例如50mg至500mg的化合物)组合，就如同每种剂量组合是具体和单独列出的。
在一些实施方案中，当本文公开的化合物与如上所述的一种或多种另外的治疗剂组合时，组合物的组分以同时或顺序方案给药。当顺序给药时，组合可以以两次或更多次给药来给药。
在一些实施方案中，将本文公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂以单一剂型组合以同时给药于患者，例如作为用于口服给药的固体剂型。
在一些实施方案中，本文中公开的化合物与一种或者多种另外的治疗剂共同给药。本文中公开的化合物与一种或者多种另外的治疗剂的共同给药通常是指同时或顺序给药本文公开的化合物和一种或多种另外的治疗剂，使得治疗有效量的本文公开的化合物和一种或多种另外的治疗剂都存在于患者体内。
共同给药包括在给药单位剂量的一种或多种另外的治疗剂之前或之后给药单位剂量的本文公开的化合物，例如在给药一种或多种另外的治疗剂的数秒、数分钟或数小时内给药本文公开的化合物。例如，在一些实施方案中，首先给药本文公开的化合物的单位剂量，随后在数秒或数分钟内给药单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。或者，在其它实施方案中，首先给药单位剂量的一种或多种另外的治疗剂，然后在数秒或数分钟内给药单位剂量的本文公开的化合物。在一些实施方案中，首先给药单位剂量的本文公开的化合物，随后在数小时(例如1-12小时)后，给药单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。在其它实施方案中，首先给药单位剂量的一种或多种另外的治疗剂，随后在数小时(例如1-12小时)后，给药单位剂量的本文公开的化合物。
抗-HIV组合疗法
在一些实施方案中，提供了治疗或者预防人中的HIV感染的方法，所述人具有所述感染或者处于具有所述感染的危险下，所述方法包括向所述人给药治疗有效量的本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐，与治疗有效量的一种或者多种(例如，1、2、3、4，1或2，或者1-3，或者1-4种)另外的治疗剂的组合。在一个实施方案中，提供了治疗人中的HIV感染的方法，所述人具有所述感染或者处于具有所述感染的危险下，所述方法包括向所述人给药治疗有效量的本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐，与治疗有效量的一种或者多种(例如，1、2、3、4，1或2，或者1-3，或者1-4种)另外的治疗剂的组合。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗HIV感染的方法，其包括向需要的患者给药治疗有效量的本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐，与治疗有效量的一种或者多种适于治疗HIV感染的另外的治疗剂的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐，与一种或者多种(例如，1、2、3、4，1或2，或者1-3，或者1-4种)另外的治疗剂，和药学上可接受的载体、稀释剂或者赋形剂的组合。
在一个实施方案中，提供了试剂盒，其包含本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐，与一种或者多种(例如，1、2、3、4，1或2，或者1-3，或者1-4种)另外的治疗剂的组合。
在上述实施方案中，所述另外的治疗剂可为抗-HIV药剂。例如，在一些实施方案中，所述另外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶的HIV非核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、进入抑制剂(例如，CCR5抑制剂、gp41抑制剂(即，融合抑制剂)和CD4附着抑制剂)、CXCR4抑制剂、gpl20抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、靶向HIV衣壳的化合物("衣壳抑制剂"；例如，衣壳聚合抑制剂或者衣壳破坏化合物如在WO 2013/006738(Gilead Sciences)、US 2013/0165489(宾夕法尼亚大学)，和WO 2013/006792(Pharma Resources)中公开的那些、药代动力学增强剂，和用于治疗HIV的其它药物，及其组合。
在其它实施方案中，所述另外的治疗剂选自以下中的一种或者多种：
(1)HIV蛋白酶抑制剂，其选自氨普那韦、阿扎那韦、福沙那韦、茚地那韦、洛匹那韦、利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、替拉那韦、brecanavir、达鲁那韦、TMC-126、TMC-114、mozenavir(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684、GW640385X、DG17、PPL-100、DG35，和AG 1859；
(2)逆转录酶的HIV非核苷或非核苷酸抑制剂，其选自卡普韦林、乙米韦林、地拉韦啶、依法韦仑、奈韦拉平、(+)胡桐内酯A(calanolide A)、etravirine、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150、TMC-120、rilpivirene、BILR 355BS、VRX 840773、lersivirine(UK-453061)、RDEA806、KM023和MK-1439；
(3)逆转录酶的HIV核苷或核苷酸抑制剂，其选自齐多夫定、恩曲他滨、去羟肌苷、司他夫定、扎昔他宾、拉米夫定、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、氨多索韦、elvucitabine、阿洛夫定、MIV-210、±-FTC、D-d4FC、恩曲他滨、phosphazide、福齐夫定替酯、apricitibine(AVX754)、KP-1461、GS-9131(Gilead Sciences)和fosalvudine tidoxil(以前的HDP99.0003)、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺(Gilead Sciences)、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐(Gilead Sciences)、GS-9148(Gilead Sciences)、阿德福韦、阿德福韦双特戊酸酯、CMX-001(Chimerix)或者CMX-157(Chimerix)；
(4)HIV整合酶抑制剂，其选自姜黄素、姜黄素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,5-二咖啡酰奎尼酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙基酯、咖啡酸苯乙基酯衍生物、酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)、酪氨酸磷酸化抑制剂衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、S-1360、AR-177、L-870812，和L-870810、雷特格韦(raltegravir)、BMS-538158、GSK364735C、BMS-707035、MK-2048、BA 011、埃替格韦、度鲁特韦和GSK-744；
(5)HIV非催化位点，或变构整合酶抑制剂(NCINI)，其包括但不限于BI-224436、CX0516、CX05045、CX14442、在以下文献中公开的化合物：WO 2009/062285(BoehringerIngelheim)、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO 2013/159064(GileadSciences)、WO 2012/145728(Gilead Sciences)、WO 2012/003497(Gilead Sciences)、WO2012/003498(Gilead Sciences)，将其中的每个通过引用整体并入本文；
(6)gp41抑制剂，其选自恩夫韦肽、西夫韦肽、艾博韦泰、FB006M，和TRI-1144；
(7)CXCR4抑制剂AMD-070；
(8)进入抑制剂SP01A；
(9)gpl20抑制剂BMS-488043；
(10)G6PD和NADH-氧化酶抑制剂immunitin；
(11)CCR5抑制剂，其选自阿维韦洛韦(aplaviroc)、维立韦罗(vicriviroc)、马拉韦罗(maraviroc)、百里维罗(cenicriviroc)、PRO-140、INCB15050、PF-232798(Pfizer)，和CCR5mAb004；
(12)CD4附着抑制剂，其选自ibalizumab(TMB-355)和BMS-068(BMS-663068)；
(13)药代动力学增强剂，其选自可比西他(cobicistat)和SPI-452；和
(14)用于治疗HIV的其它药物，其选自BAS-100、SPI-452、REP 9、SP-01A、TNX-355、DES6、ODN-93、ODN-112、VGV-1、PA-457(bevirimat)、HRG214、VGX-410、KD-247、AMZ 0026、CYT 99007A-221 HIV、DEBIO-025、BAY 50-4798、MDX010(依匹木单抗)、PBS 119、ALG 889，和PA-1050040(PA-040)，及其组合。
在一些实施方案中，所述另外的治疗剂为Toll样受体8调节剂，其选自motolimod、瑞喹莫德、3M-051、3M-052、MCT-465、IMO-4200、VTX-763、VTX-1463和在以下文献中公开的那些：US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(ArrayBiopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(VentirxPharma)、US20140275167(Novira therapeutics)、US20130251673(Novira therapeutics)、USPatent No.9670205(Gilead Sciences Inc.)、US20160289229(Gilead Sciences Inc.)、US Patent Application No.15/692161(Gilead Sciences Inc.)和US PatentApplication No.15/692093(Gilead Sciences Inc.)。
在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂包括Toll样受体8(TLR8)调节剂。在一些实施方案中，Toll样受体8(TLR8)调节剂是Toll样受体8(TLR8)激动剂。在一些实施方案中，Toll样受体8(TLR8)激动剂是在美国专利号9,670,205中公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或者更多种另外的治疗剂组合。在一些实施方案中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种另外的治疗剂组合。在其它实施方案中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与三种另外的治疗剂组合。在其它实施方案中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与四种另外的治疗剂组合。所述两种、三种、四种或者更多种另外的治疗剂可为选自相同类别治疗剂的不同治疗剂，或者它们可选自不同类别的治疗剂。在一个具体实施方案中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与逆转录酶的HIV核苷或核苷酸抑制剂和逆转录酶的HIV非核苷抑制剂组合。在另一具体实施方案中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与逆转录酶的HIV核苷或核苷酸抑制剂，以及HIV蛋白酶抑制化合物组合。在又一实施方案中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与逆转录酶的HIV核苷或核苷酸抑制剂、逆转录酶的HIV非核苷抑制剂和HIV蛋白酶抑制化合物组合。在一个另外的实施方案中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与逆转录酶的HIV核苷或核苷酸抑制剂，逆转录酶的HIV非核苷抑制剂和药代动力学增强剂组合。在另一实施方案中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种逆转录酶的HIV核苷或核苷酸抑制剂组合。
在一个具体实施方案中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺，或者替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐组合。
在一个具体实施方案中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺，或者替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐组合。
在一个具体实施方案中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺，和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的第一另外的治疗剂和选自恩曲他滨和拉米夫定的第二另外的治疗剂组合。在一个具体实施方案中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与第一另外的治疗剂和第二另外的治疗剂组合，所述第一另外的治疗剂选自替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺，和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐，所述第二另外的治疗剂为恩曲他滨。
在一些实施方案中，治疗受试者HIV的方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本文所述的任意化合物(例如，式I化合物或式II化合物或其药学上可接受的盐)以及免疫治疗剂，例如免疫检查点抑制剂、造血祖细胞激酶1(HPK1)抑制剂、免疫检查点刺激性蛋白激动剂或工程化免疫细胞(例如具有嵌合抗原受体的T细胞(即，CAR T细胞)或具有工程化化的T细胞受体(TCR)的T细胞。在一些实施方案中，所述化合物在施用前一种或多种免疫治疗剂之前、之后或同时向受试者施用。在一些实施方案中，将所述化合物在施用一种或多种免疫治疗剂之前或之后约30分钟或更长时间、约1小时或更长时间、约2小时或更长时间、约4小时或更长时间、约6小时或更长时间、约12小时或更长时间、约24小时或更长时间、约48小时或更长时间，或约72小时或更长时间施用至受试者。在一些实施方案中，所述化合物在施用一种或多种免疫治疗剂之前或之后约30分钟或更少、约1小时或更少、约2小时或更少、约4小时或更少、约6小时或更少、约12小时或更少、约24小时或更少、约48小时或更少、约72小时或更短的时间施用至受试者。
在一些实施方案中，治疗受试者HIV的方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本文所述的任意化合物(例如，式I化合物或式II化合物或其药学上可接受的盐)以及治疗有效量的一种或多种免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，所述化合物在给药所述免疫检查点抑制剂之前、之后或同时给药至所述受试者。在一些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂是小分子抑制剂。在一些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂是抗体或其片段。在一些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂抑制腺苷A2A受体(A2aR)，B7-H3、含有V-Set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1，也称为B7-H4)、B-和T-淋巴细胞衰减因子(BTLA)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)、淋巴细胞激活基因3(LAG3)、程序性死亡1(PD-1)、程序性死亡配体1(PD-L1)、程序性死亡配体2(PD-L2)、具有Ig和ITIM域的T细胞免疫受体(TIGIT)、含有T细胞免疫球蛋白和粘蛋白域3(TIM-3)或T细胞活化的V-域Ig抑制剂(VISTA)。
在一些实施方案中，治疗受试者HIV的方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本文所述的任意化合物(例如，式I化合物或式II化合物或其药学上可接受的盐)以及治疗有效量的一种或多种免疫检查点刺激性蛋白激动剂。在一些实施方案中，在给予免疫检查点刺激性蛋白激动剂之前、之后或同时向受试者给药所述化合物。在一些实施方案中，所述免疫检查点刺激性蛋白激动剂是抗体或其片段。在一些实施方案中，所述免疫检查点刺激性蛋白激动剂所述免疫检查点刺激性蛋白激动剂是以下的激动剂：CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、OX40、糖皮质激素诱导的TNFR家族相关蛋白(GITR)或诱导型T细胞共刺激剂(ICOS)。
在一些实施方案中，治疗受试者HIV的方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本文所述的任意化合物(例如，式I化合物或式II化合物或其药学上可接受的盐)以及治疗有效量的工程化免疫细胞，例如CAR T细胞或具有工程化TCR的T细胞。在一些实施方案中，在施用工程化免疫细胞之前、之后或同时，将化合物给药至受试者。在一些实施方案中，所述工程化免疫细胞是异源工程化免疫细胞，例如异源工程化T细胞(例如，CAR T细胞或具有工程化TCR的T细胞)。在一些实施方案中，所述工程化免疫细胞是自体工程化免疫细胞，例如自体工程化T细胞(例如，CAR T细胞或具有工程化TCR的T细胞)。
在一些实施方案中，治疗受试者HIV的方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本文所述的任意化合物(例如，式I化合物或式II化合物或其药学上可接受的盐)以及(1)治疗有效量的工程化免疫细胞，例如CAR T细胞或具有工程化TCR的T细胞和(2)治疗有效量的免疫检查点抑制剂或免疫检查点刺激性蛋白激动剂。在一些实施方案中，治疗受试者HIV的方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本文所述的任意化合物(例如，式I化合物或式II化合物或其药学上可接受的盐)以及(1)治疗有效量的工程化免疫细胞，例如CAR T细胞或具有工程化TCR的T细胞和(2)治疗有效量的抗病毒剂(例如抗-HIV剂)。在一些实施方案中，治疗受试者HIV的方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本文所述的任意化合物(例如，式I化合物或式II化合物或其药学上可接受的盐)以及(1)治疗有效量的免疫检查点抑制剂或免疫检查点刺激性蛋白激动剂和(2)治疗有效量的抗病毒剂(例如抗-HIV剂)。在一些实施方案中，治疗受试者HIV的方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本文所述的任意化合物(例如，式I化合物或式II化合物或其药学上可接受的盐)以及(1)治疗有效量的工程化免疫细胞，例如CAR T细胞或具有工程化TCR的T细胞，(2)治疗有效量的免疫检查点抑制剂或免疫检查点刺激性蛋白激动剂和(3)治疗有效量的抗病毒剂(例如抗-HIV剂)。
在一些实施方案中，当本文公开的化合物与如上所述的一种或多种另外的治疗剂组合时，组合物的组分以同时或顺序方案给药。当顺序给药时，组合可以以两次或更多次给药来给药。
在某些实施方案中，将本文公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂以单一剂型组合以同时给药于患者，例如作为用于口服给药的固体剂型。
在一些实施方案中，本文中公开的化合物与一种或者多种另外的治疗剂共同给药。本文中公开的化合物与一种或者多种另外的治疗剂的共同给药通常是指同时或顺序给药本文公开的化合物和一种或多种另外的治疗剂，使得治疗有效量的本文公开的化合物和一种或多种另外的治疗剂都存在于患者体内。
共同给药包括在给药单位剂量的一种或多种另外的治疗剂之前或之后给药单位剂量的本文公开的化合物，例如在给药一种或多种另外的治疗剂的数秒、数分钟或数小时内给药本文公开的化合物。例如，在一些实施方案中，首先给药本文公开的化合物的单位剂量，随后在数秒或数分钟内给药单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。或者，在其它实施方案中，首先给药单位剂量的一种或多种另外的治疗剂，然后在数秒或数分钟内给药单位剂量的本文公开的化合物。在一些实施方案中，首先给药单位剂量的本文公开的化合物，随后在数小时(例如1-12小时)后，给药单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。在其它实施方案中，首先给药单位剂量的一种或多种另外的治疗剂，随后在数小时(例如1-12小时)后，给药单位剂量的本文公开的化合物。
试剂盒
本文中还提供试剂盒，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药，或者溶剂化物，和适合的包装。在一个实施方案中，试剂盒还包含使用说明书。在一个方面，试剂盒包含式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药，或者溶剂化物，和标签和/或化合物在治疗适应症中的使用说明书，所述适应症包括本文中所述的疾病或者病症。
本文还提供了试剂盒，其包含式II的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂合物，以及合适的包装。在一个实施方案中，试剂盒进一步包括使用说明书。在一方面，试剂盒包含式II的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂合物，以及该化合物用于治疗包括本文所述疾病或病症的适应症的标记和/或说明书
本文还提供了制品，其在合适的容器中包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，异构体或其混合物。容器可以是小瓶、罐子、安瓿、预装注射器和静脉注射袋。
药物组合物和给药方式
本文提供的化合物通常以药物组合物形式给药。因此，本文还提供了药物组合物，其包含一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物，以及一种或多种药学上可接受的选自载体、辅料和赋形剂的媒介物。合适的药学上可接受的媒介物可包括，例如，惰性固体稀释剂和填充剂，稀释剂(包括无菌水溶液和多种有机溶剂)、渗透增强剂、增溶剂和辅料。此类组合物以药学领域公知的方式制备。参见，例如，Remington’sPharmaceutical Sciences，Mace Publishing Co.，Philadelphia，Pa.17th Ed.(1985)；and Modern Pharmaceutics，Marcel Dekker，Inc.3rd Ed.(G.S.Banker&C.T.Rhodes，Eds.)。
药物组合物可以单一剂量或多剂量形式给药。药物组合物可通过各种方法给药，包括例如经直肠、经颊、鼻内以及经皮途径。在一些实施方案中，药物组合物可经动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌肉内、皮下、经口、局部或以吸入剂形式给药。
一种给药模式是肠胃外，例如通过注射给药。可并入本文所述的药物组合物用于通过注射给药的形式包括例如水性或油性悬浮液或乳液，其含芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油以及酏剂、甘露糖醇、右旋糖或无菌水溶液以及类似的药物媒介物。
口服给药可为用于给药本文所述的化合物的另一途径。举例来说，可通过胶囊或肠衣片剂给药。在制造包括至少一种本文所述化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物的药物组合物中，通常通过赋形剂稀释活性成分和/或将其密封于可呈胶囊、囊袋、纸张或其它容器形式的载体内。当赋形剂用作稀释剂时，其可以呈固体、半固体或液体材料形式，其充当活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可以呈以下形式：片剂、丸剂、粉剂、锭剂、囊袋剂、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体形式或于液体介质中)、含有例如高达10重量％的活性化合物的软膏、软和硬明胶胶囊、无菌可注射溶液以及无菌封装粉末。
合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆以及甲基纤维素。制剂可以另外包括：润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁以及矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；以及调味剂。
包括至少一种本文所述化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物的组合物可经配制以便在通过采用本领域中已知的操作向受试者给药之后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。用于口服给药的控制释放药物递送系统包括渗透泵系统和溶出系统，其含有聚合物涂布的贮库(reservoir)或药物-聚合物基质制剂。控制释放系统的实例在美国专利3,845,770、4,326,525、4,902,514以及5,616,345中给出。用于本发明方法中的另一种制剂采用经皮递送装置(“贴剂”)。可以使用此类经皮贴剂以提供本文所述的化合物以控制量连续或不连续输注。用于递送药剂的经皮贴剂的构建和使用是本领域中所熟知的。参看例如美国专利5,023,252、4,992,445以及5,001,139。可以构建此类贴剂以连续、脉冲式或按需递送药剂。
为了制备例如片剂的固体组合物，主要活性成分可与药物赋形剂混合，以形成含有本文所述化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物的均匀混合物的固体预配制组合物。当提到这些预配制组合物为均匀组合物时，活性成分可均匀分散在整个组合物中，以便组合物可以容易地再分成同等有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。
本文所述的化合物的片剂或丸剂可以经包衣或以其它方式混配以提供剂型，其具有作用时间延长或保护免受胃的酸性条件的作用的优势。例如，片剂或丸剂可以包括内部剂量和外部剂量组分，后者为在前者上的包封形式。两种成分可以由肠衣层分开，以抵抗在胃中的崩解和允许内部成分完整地进入十二指肠或使之延迟释放。许多材料可以用作该肠衣层或包衣，所述材料包括许多聚合物酸，和聚合物酸与诸如虫胶、鲸腊醇和乙酸纤维素等材料的混合物。
用于吸入或吹入的组合物可包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉剂。液体或固体组合物可以含有如上文所描述的适合的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过经口或经鼻呼吸道途径给药，用于局部或全身作用。在其它实施方案中，药学上可接受的溶剂中的组合物可以通过使用惰性气体来雾化。雾化溶液可以直接从雾化装置吸入或所述雾化装置可以连接到面罩托上或间歇性正压呼吸机上。可以以适当的方式优选地经口或经鼻从递送制剂的装置给药溶液、悬浮液或粉剂组合物。
给药
对任何具体受试者而言，本申请化合物的具体剂量水平将视多种因素而定，所述因素包括在经历疗法的受试者中所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径以及排泄率、药物组合以及具体疾病的严重程度。举例来说，剂量可表示为每千克受试者体重本文所述化合物的毫克数(mg/kg)。约0.1至150mg/kg的剂量可能是适当的。在一些实施方案中，约0.1至100mg/kg可能是适当的。在其它实施方案中，0.5至60mg/kg的剂量可能是适当的。当在体型广泛不同的受试者之间调整剂量时，例如当在儿童与成人中使用药物时或当将非人类受试者(例如狗)中的有效剂量转换成适用于人类受试者的剂量时，根据受试者的体重进行标准化是尤其适用的。
日剂量也可描述为每剂量或每天给药的本文所述化合物的总量。式I化合物或式I化合物或其药学上可接受的盐的日剂量可为约1mg至4,000mg、约2,000至4,000mg/天、约1至2,000mg/天、约1至1,000mg/天、约10至500mg/天、约20至500mg/天、约50至300mg/天、约75至200mg/天或约15至150mg/天。
当口服给药时，人受试者的总日剂量可为1mg至1,000mg、约10-500mg/天、约50-300mg/天、约75-200mg/天或约100-150mg/天。
在一些实施方案中，式I化合物或式II化合物或其药学上可接受的盐的日剂量(可以是口服剂量)为约40mg/天至约120mg/天、约60mg/天至约100mg/天，或约80mg/天。
本申请的化合物或其组合物可使用上文所述的任何适合模式每天给药一次、两次、三次或四次。此外，化合物的给药或治疗可持续多天；举例来说，针对一个治疗周期，治疗通常将持续至少7天、14天或28天。治疗周期在癌症化疗中为熟知的，且常常与介于多个周期之间的约1到28天、通常约7天或约14天的休息期交替。在其它实施方案中，治疗周期也可以是连续的。
在一个具体实施方案中，所述方法包括向受试者给药约1到500mg本文所述化合物的初始日剂量且以一定增量增加剂量直到实现临床功效为止。可使用约5、10、25、50或100mg的增量来增加剂量。剂量可每天、每隔一天、每周两次或每周一次地增加。
式I和式II化合物的合成
化合物可以利用文中公开的方法及其常规变化形式而制备，鉴于本发明以及本领域中公知的方法，所述变化形式将是明显的。除了本申请中教导的以外，也可以使用常规和公知的合成方法。本文所述典型的化合物的合成可如下面实施例所描述那样实现。如果可得，试剂可以例如自Sigma Aldrich或其他化学供应商处商购。
一般合成
本发明化合物的典型实施方案可以利用下面描述的一般反应方案合成。鉴于本申请的描述显而易见的是，该一般反应方案可以通过用具有类似结构的其他原料替换起始原料而进行变化，从而得到对应的不同的产物。下面的合成描述给出了起始原料可如何变化得到相应产物的多个实例。在限定了取代基团的给定所需产物的情况下，所必需的起始原料通常可通过检查确定。起始原料典型地自商业来源得到或利用公开的方法合成。为合成作为本发明所述实施方案的化合物，检查需要合成的化合物的结构会提供各个取代基的鉴定。考虑到文中所给出的实施例，通过简单的检查方法，最终产物的确定通常使得必需原料的确定变得明了。通常，本文所述化合物通常在室温和室内压力是稳定的和可分离的。
合成反应参数
本发明的化合物可以使用例如下面的一般方法和过程由容易获得的起始原料制备。应当理解，在给出典型或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另有说明，否则也可以使用其它工艺条件。最优的反应条件可随所用的具体反应物或溶剂而变化，但本领域技术人员通过常规优化程序可以确定该条件。
另外，如本领域技术人员显而易见的，常规的保护基可能是必需的，以防止一些官能团发生不期望的反应。各种官能团的合适保护基以及用于保护和脱保护特定官能团的合适条件是本领域公知的。例如，许多保护基描述于T.W.Greene和G.M.Wuts(1999)Protecting Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley,New York和文中引用的参考文献中。
此外，本发明的化合物可以含有一个或多个手性中心。因此，如果需要，可将该化合物作为纯的立体异构体制备，或将其分离为纯的立体异构体，即作为独立的对映异构体或非对映异构体或作为立体异构体富集的混合物。除非另外说明，否则所有这些立体异构体(以及富集混合物)都被包括在本发明的范围内。可以使用例如本领域众所周知的光学活性起始原料或立体选择性试剂制备纯的立体异构体(或富集混合物)。或者，可使用例如手性柱色谱、手性拆分剂等分离该化合物的外消旋混合物。
下列反应的起始原料通常是已知的化合物，或者可以通过已知的方法或其显而易见的修改方案来制备。例如，许多起始原料可获自商业供应商，如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin,USA)、Bachem(Torrance,California,USA)、Emka-Chemce或Sigma(St.Louis,Missouri,USA)。其它可通过标准参考文献中所述的操作或其显而易见的修改方案而制备，如Fieser和Fieser's Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1-15(John Wiley和Sons,1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,Volumes 1-5和Supplementals(Elsevier Science Publishers,1989)、organic Reactions,Volumes 1-40(John Wiley和Sons,1991)、March's Advanced Organic Chemistry,(John Wiley和Sons,第5版,2001)和Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCHPublishers Inc.,1989)。
术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指与其一起进行描述的反应条件下是惰性的溶剂(包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇等)。除非有相反规定，在本发明的反应中使用的溶剂是惰性有机溶剂，并且反应在惰性气体，优选氮气下进行。
术语“q.s.”是指加入足以实现所述功能的量，例如使溶液达到所需体积(即100％)。
式I化合物和式II
式I和/或式II化合物可通过下文所示的反应式制备。
下述方案中的每个中间体可以在随后的步骤之前分离和/或纯化，或者不经过纯化和/或分离而用于下一步骤。还应理解的是，加入任何取代基可导致产生许多异构体产物，其中任何一种或全部可使用常规技术分离和纯化。
实施例
包括下面的实施例以说明本发明的具体实施方案。本领域技术人员应当理解，以下实施例中公开的技术，其代表了发明人发现的能够良好实施本发明的代表性技术，因此可以理解为它们构成了用于其实施的具体方式。但是，本领域技术人员会理解，基于本发明的公开内容，在公开的具体实施方案中可以进行很多变化，且仍然可以得到相同或类似的结果而不偏离本发明的精神和范围。
缩略语和首字母缩略词列表
缩略语 含义
％ 百分数
℃ 摄氏度
A2B 腺苷A2B受体
Ac 乙酰基
ACN/CH3CN/MeCN 乙腈
ADME 吸收、分布、代谢和排泄
APECED 自身免疫性多内分泌腺病-念珠菌病-外胚层营养不良
ASK 细胞凋亡信号调节激酶
BAPN β-氨基丙腈
BCNU 卡莫司汀
bicarb 碳酸氢盐
br 宽的
BRD 含有溴结构域的蛋白质抑制剂
BTK 布鲁顿氏酪氨酸激酶
CAS 化学摘要服务
CD 分化簇
CHOP 环磷酰胺
CNS 中央神经系统
COPD 慢性阻塞性肺疾病
CREST 钙质沉着症、雷诺氏综合征、食管活动不良、指端硬化和毛细血管扩张
CRISPR 成簇的规律间隔的短回文重复序列(clustered regularly interspaced short palindromic repeats)
CVP 环磷酰胺、长春新碱、泼尼松
d 二重峰
D 氘
D.T.PACE 地塞米松、沙立度胺、顺铂、
Figure BDA0002388714210001221
环磷酰胺、依托泊甙
D/d 氘
Figure BDA0002388714210001222
1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷
DCE 二氯乙烷
DCM/CH2Cl2 二氯甲烷/二氯甲烷
dd 双二重峰
DDR 盘状结构域受体
DIPEA/DIEA N,N-二异丙基乙胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMFO 二氟甲基鸟氨酸
DMPK 药物代谢和药代动力学
DMSO 二甲基亚砜
DTIC 达卡巴嗪
EC50 半数最大有效浓度
equiv/eq 当量
Et 乙基
EtOAc/AcOEt 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
F 华氏
Fab 片段抗原结合
FBS 胎牛血清
FCM 氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌
FCR 氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗
FOLFIRI 氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸，和依立替康
FR 氟达拉滨、利妥昔单抗
g 克
GITR 糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白
Gp 糖蛋白
h/hr 小时
HATU (1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐)
HbcAg 乙肝核心抗原
HBsAg 乙肝表面抗原
HBV 乙肝病毒
HBx 乙肝病毒蛋白
HDAC 组蛋白脱乙酰基酶
hex 己烷
HPLC 高压液相色谱
hyperCVAD 超分割环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松、甲氨蝶呤、阿糖胞苷
Hz 赫兹
ICE 异环磷酰胺、卡铂、依托泊甙
ICOS 诱导性T细胞共刺激分子
IDH 异柠檬酸脱氢酶
IDO1 吲哚胺2,3-二氧化酶1
IL 白细胞介素
INCB24360 Epacadostat
IUPAC 国际纯粹与应用化学联合会
J 耦合常数(MHz)
JAK Janus激酶
Kg/kg 千克
LACA 1-氮杂环丁烷-2-甲酸
LCMS/LC-MS 液相色谱-质谱
LOX 赖氨酰氧化酶蛋白
LOXL 赖氨酰氧化酶样蛋白
M 摩尔浓度
m 多重峰
M+ 质子峰
M+H 质子峰+氢
MCP 米托蒽醌、苯丁酸氮芥，和泼尼松龙
Me 甲基
mg 毫克
MHz 兆赫兹
min/m 分钟
miRNA 微RNA
ml/mL 毫升
mM 毫摩尔浓度
MMF 酯衍生物麦考酚酸吗乙酯
mmol 毫摩尔
MMP 基质金属蛋白酶
mol 摩尔
MS 质谱
MS 多发性硬化
N 当量
NADH 还原形式的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸
NCINI 非催化位点的，或变构的整合酶抑制剂
ng 毫微克
nM 纳摩尔浓度
NMR 核磁共振
NTCP Na+-牛磺胆酸共转运多肽
PD-L 程序性死亡配体
PEG 聚乙二醇
PEI 聚合物聚乙烯亚胺
PET 正电子发射断层扫描
Ph 苯基
PI3K 磷酸肌醇3-激酶
PKC 蛋白激酶C
prep 制备型
q.s. 足以达到所述功能的量
RA 类风湿性关节炎
R-CHOP 利妥昔单抗-CHOP(利妥昔单抗+CHOP)
R-CVP 利妥昔单抗-CVP(利妥昔单抗+CVP)
Rf 保留因子
R-FCM 利妥昔单抗+FCM
R-hyperCVAD 利妥昔单抗-hyperCVAD
R-ICE 利妥昔单抗-ICE
R-MCP 利妥昔单抗-MCP
RPM 每分钟转数
rSIFN-co 重组高效复合干扰素
RT/rt 室温
s 秒
s 单峰
SAHA 伏立诺他
sat. 饱和
SERMs 选择性雌激素受体调节剂
siRNA 短干扰RNA
SIRP 信号调节蛋白
SLE 系统性红斑狼疮
SPECT 单光子发射计算机断层扫描
SRA 清道夫受体A
Src 原癌基因酪氨酸-蛋白激酶
sshRNA 短的合成发夹RNA
STING Sequence To and withIN Graphics
SYK 脾酪氨酸激酶
t 三重峰
TALEN 转录激活剂样效应物核酸酶
TCA 三氯乙酸
TEA 三乙胺
temp. 温度
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TIGIT 具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体
TIM T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域
TKM-HBV TKM-HepB
Tlr Toll样受体调节剂
TNF 肿瘤坏死因子
TPL2 丝氨酸/苏氨酸激酶
Vac 真空
w/v 重量/体积
w/w 重量/重量
YPEG-rhIFNα-2a PEG-干扰素α-2a
YPEG-rhIFNα-2b Ypeg干扰素α-2b
δ 化学位移(ppm)
μg 微克
μL/μl 微升
μM 微摩尔浓度
μm 微米
μmol 微摩尔
式I的一般合成顺序
Figure BDA0002388714210001261
式I的一般合成
Figure BDA0002388714210001271
实施例1：5-(3-(2-氨基甲酰基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001281
实施例1按照合成实施例9所解释的步骤进行合成；使用(2-氰基苯基)硼酸代替苯基硼酸。在Suzuki条件下，腈转化为酰胺。C27H20FN5O2；466.1(M+1)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.22(d，J＝1.9Hz，1H)，8.01–7.90(m，3H)，7.83–7.71(m，5H)，7.66(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24–7.00(m，3H)，2.58(s，3H)，1.30(s，3H).
实施例2：N-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001283
该化合物以与实施例48的合成中所采用的类似的方式进行合成，使用5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸。MS m/z 428.2(M+H)
实施例3：N-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001291
该化合物以与实施例17的合成中所采用的类似的方式进行合成，其使用1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸代替哒嗪-3-甲酸且用N-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酰胺进行Suzuki。C24H19FN6O.427.1(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.21(s，1H)，8.07(d，J＝6.9Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.78(s，1H)，7.74–7.51(m，4H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14–6.89(m，4H)，4.32(s，3H)，2.60(s，3H).
实施例4：N-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(3-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001292
实施例4按照合成实施例9所解释的步骤进行合成；使用(2-甲基吡啶-3-基)硼酸代替苯基硼酸。C26H20FN5O；438.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，8.72(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，8.35(dt，J＝4.5，2.0Hz，2H)，8.16(d，J＝6.8Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.92–7.72(m，3H)，7.62–7.41(m，2H)，7.20(t，J＝8.9Hz，2H)，7.13(t，J＝7.0Hz，1H)，2.48(s，3H)，2.41(s，3H).
实施例5：5-(3-(4-氟-2-甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001301
实施例5按照合成实施例9所解释的步骤进行合成；使用(4-氟-2-甲基苯基)硼酸代替苯基硼酸。C27H20F2N4O；455.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，8.33(d，J＝7.6Hz，2H)，8.07(d，J＝6.9Hz，1H)，7.89–7.72(m，3H)，7.69–7.60(m，1H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝10.2，2.6Hz，1H)，7.29(td，J＝8.6，2.7Hz，1H)，7.20(t，J＝8.9Hz，2H)，7.11(t，J＝6.9Hz，1H)，2.48(s，3H)，2.20(s，3H).
实施例6：2-(8-(3-((4-氟苯基)氨基甲酰基)-4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0002388714210001302
实施例6根据实施例17的合成中所解释的步骤进行合成，使用3-氰基苯甲酸代替哒嗪-3-甲酸。在Suzuki条件下，腈转化为酰胺。C27H17F4N5O2.520.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.73(s，1H)，9.98(d，J＝7.2Hz，1H)，8.89–8.78(m，1H)，8.70(d，J＝1.4Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.11(d，J＝8.3Hz，1H)，8.08–7.97(m，2H)，7.90(d，J＝0.9Hz，1H)，7.80–7.63(m，3H)，7.28(d，J＝6.8Hz，1H)，7.19(t，J＝8.9Hz，2H)，7.11(t，J＝7.0Hz，1H)，5.73(s，1H).
实施例7：5-(3-(1,2,3-噁二唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001312
该化合物以与实施例17的合成中所采用的类似的方式进行合成，使用1,3,4-噁二唑-2-甲酸代替哒嗪-3-甲酸并用N-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酰胺进行Suzuki。C23H16FN5O2.414.1(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.57(s，1H)，7.93(s，1H)，7.78(s，1H)，7.37(t，J＝7.4Hz，3H)，7.21–6.98(m，7H)，2.60(s，3H).
实施例8：N-(4-氟苯基)-5-(3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001314
该化合物以与实施例17的合成中所采用的类似的方式进行合成，使用1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸代替哒嗪-3-甲酸。C24H16F4N6O.481.1(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.23(s，1H)，8.13(d，J＝7.1Hz，1H)，8.03–7.84(m，4H)，7.64–7.52(m，3H)，7.16–6.93(m，4H)，4.34(s，3H).
实施例9：N-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(3-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001321
向8-溴-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(50mg，0.18mmol)、N-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酰胺(51mg，0.22mmol)和碳酸钾(26mg，0.18mmol)在DMF/Water(9:1)中的混悬液中加入钯催化剂(5mol％)。将该反应混合物在约80οC加热约2h。将该反应用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤。将该滤液用水、盐水洗涤和用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩。将该残余物用于下一步而无需进一步纯化。
向5-(3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基苯甲酰胺(30mg，0.08mmol)、苯基硼酸(14mg，0.12mmol)、碳酸钾(11mg，0.08mmol))在DMF/水(9:1)中的混悬液中加入钯催化剂(5mol％)。将该反应混合物在约140℃微波照射约15min。将该反应用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤并浓缩。将该残余物用制备型HPLC纯化，使用Gilson反相色谱，使用Luna柱用ACN和含0.1％TFA的水洗脱，得到标题化合物(14mg，45％产率)。C26H19FN4O；423.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，8.56(d，J＝6.9Hz，1H)，8.39-8.19(m，2H)，7.96-7.89(m，2H)，7.85-7.74(m，3H)，7.64(dd，J＝8.5，6.9Hz，3H)，7.52(d，J＝8.6Hz，1H)，7.20(t，J＝8.8Hz，2H)，7.15(t，J＝7.0Hz，1H)，2.48(s，3H).
实施例10：5-(3-(4-氰基吡啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001331
实施例10根据实施例33的合成中所解释的步骤进行合成，使用2-碘代异烟酸腈代替2-碘代吡啶。C27H15F4N5O.502.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，9.92(d，J＝7.3Hz，1H)，8.95(d，J＝5.1Hz，1H)，8.59(t，J＝1.2Hz，1H)，8.13(d，J＝8.2Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.04(d，J＝8.2Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.81(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，7.78–7.67(m，3H)，7.35(d，J＝6.7Hz，1H)，7.25–7.14(m，3H).
实施例11：N-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(3-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001332
实施例11按照合成实施例9所解释的步骤进行合成；使用吡啶-3-基硼酸代替苯基硼酸。C25H18FN5O；424.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，9.13(d，J＝2.2Hz，1H)，8.82(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，8.62(d，J＝7.0Hz，1H)，8.39(dt，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.32(d，J＝7.8Hz，2H)，7.84(d，J＝7.0Hz，1H)，7.82–7.75(m，2H)，7.71(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.52(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26–7.12(m，3H)，2.48(s，3H).
实施例12：N-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(3-(邻甲苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001341
实施例12按照合成实施例9所解释的步骤进行合成；使用邻甲苯基硼酸代替苯基硼酸。C27H21FN4O；437.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，8.34(d，J＝8.0Hz，2H)，8.05(dd，J＝6.9，0.9Hz，1H)，7.89–7.72(m，3H)，7.60–7.49(m，4H)，7.45(td，J＝7.4，1.6Hz，1H)，7.20(t，J＝8.9Hz，2H)，7.11(t，J＝6.9Hz，1H)，2.48(s，3H)，2.21(s，3H).
实施例13：N-(4-氟苯基)-5-(3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001342
该化合物以与实施例17的合成中所采用的类似的方式进行合成：使用1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸代替哒嗪-3-甲酸。C25H17F4N5O.480.1(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ11.51(s，1H)，10.09(s，1H)，9.09–8.58(m，7H)，8.57–8.44(m，2H)，8.10–7.75(m，5H)，4.63(s，3H).
实施例14：N-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001351
该化合物以与实施例17的合成中所采用的类似的方式进行合成，其使用1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸代替哒嗪-3-甲酸并用N-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酰胺进行Suzuki。C25H20FN5O.426.1(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.67(d，J＝6.6Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.97(d，J＝7.0Hz，2H)，7.81–7.36(m，6H)，7.17–6.93(m，4H)，3.86(s，3H)，2.59(s，3H).
实施例15：5-(3-(3-氰基吡啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001352
实施例15根据实施例33的合成中所解释的步骤进行合成，其使用2-碘代烟腈代替2-碘代吡啶。C27H15F4N5O.502.1(M+1)。
实施例16：N-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(3-(2-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)烟酰胺
Figure BDA0002388714210001353
实施例16以与实施例24(5-(3-(2,6-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺)类似的方式制备，使用2-(三氟甲基)苯甲酸代替2,6-二氟苯甲酸。C27H18F4N4O。492.2(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，8.99(d，J＝2.2Hz，1H)，8.30(d，J＝2.2Hz，1H)，8.02(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.95-7.81(m，4H)，7.78(ddt，J＝7.7，4.8，2.4Hz，3H)，7.27-7.18(m，2H)，7.15(d，J＝6.7Hz，1H)，6.84(t，J＝6.9Hz，1H)，2.68(s，3H)。
实施例17：N-(4-氟苯基)-5-(3-(哒嗪-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001361
向(3-溴吡啶-2-基)甲胺氢溴酸(100mg，0.37mmol)和哒嗪-3-甲酸(60mg，0.49mmol)在乙酸正丁酯(5mL)中的混悬液中加入T3P(丙基膦酸酐50％wt在乙酸乙酯中；2mL)并在室温搅拌约30min。将该反应混合物在约100℃加热约48h。将该反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠、水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥并浓缩。将该残余物用制备型HPLC纯化，使用Gilson反相，使用Luna柱用ACN和含0.1％TFA的水洗脱，得到该环化的化合物8-溴-3-(哒嗪-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶(65mg，64％产率)。275.1(M+1)。
向8-溴-3-(哒嗪-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶(65mg，0.23mmol)，N-(4-氟苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(97mg，0.0.23mmol)、碳酸钾(12mg，0.08mmol))在DMF/水(9:1)中的混悬液中加入钯催化剂(5mol％)。将该反应混合物在约120℃微波照射约20min。将该反应用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤并浓缩。将该残余物用制备型HPLC使用Gilson反相柱纯化，使用Luna柱用ACN和含0.1％TFA的水洗脱，得到标题化合物(70mg，62％产率)。C25H15F4N5O.478.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，9.99(dt，J＝7.2，0.9Hz，1H)，9.23(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，8.50(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，8.14(d，J＝8.3Hz，1H)，8.10(d，J＝1.7Hz，1H)，8.05(d，J＝8.2Hz，1H)，7.99(d，J＝0.9Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.7，4.9Hz，1H)，7.78–7.69(m，2H)，7.37(dd，J＝6.9，0.9Hz，1H)，7.32–7.08(m，3H).
实施例18：5-(3-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺
Figure BDA0002388714210001371
实施例18以与实施例24(5-(3-(2,6-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺)类似的方式制备，使用3-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸代替2,6-二氟苯甲酸和N-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)烟酰胺代替(5-((4-氟苯基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-3-基)硼酸。C27H17F5N4O。459.3(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，8.98(d，J＝2.3Hz，1H)，8.28(d，J＝2.3Hz，1H)，7.96(dd，J＝11.4，6.4Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.77(ddt，J＝8.8，6.1，2.9Hz，H)，7.56(d，J＝7.7Hz，1H)，7.26–7.18(m，2H)，7.14(d，J＝6.7Hz，1H)，6.85(t，J＝6.9Hz，1H)，2.68(s，3H)。
实施例19：N-(4-氟苯基)-5-(3-(3-氟吡啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基烟酰胺
Figure BDA0002388714210001381
实施例19根据实施例17的合成中所解释的步骤进行合成，使用3-氟吡啶甲酸代替哒嗪-3-甲酸并将N-(4-氟苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺替换为N-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)烟酰胺。C25H17F2N5O.442.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，9.44(d，J＝7.2Hz，1H)，8.98(d，J＝2.3Hz，1H)，8.63(dt，J＝4.6，1.5Hz，1H)，8.30(d，J＝2.3Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.86–7.65(m，2H)，7.57(dt，J＝8.2，4.0Hz，1H)，7.35–7.12(m，3H)，7.05(t，J＝7.0Hz，1H)，2.68(s，3H).
实施例20：5-(3-(2,3-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001382
实施例20按照合成实施例9所解释的步骤进行合成；使用(2,3-二氟苯基)硼酸代替苯基硼酸。C26H17F3N4O；459.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，8.40(dd，J＝7.0，3.0Hz，1H)，8.36–8.29(m，2H)，7.86(d，J＝7.0Hz，1H)，7.84–7.71(m，3H)，7.70–7.62(m，1H)，7.52(dd，J＝8.7，5.0Hz，2H)，7.25–7.10(m，3H)，2.48(s，2H).
实施例21：N-(4-氟苯基)-5-(3-(喹啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001391
该化合物以与实施例17的合成中所采用的类似的方式进行合成，其使用喹啉-4-甲酸代替哒嗪-3-甲酸。C30H18F4N4O.427.1(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.34(d，J＝5.5Hz，1H)，9.22(d，J＝5.0Hz，1H)，8.52(dd，J＝8.5，3.3Hz，2H)，8.38(d，J＝8.6Hz，1H)，8.29–8.20(m，2H)，8.11–7.78(m，11H).
实施例22：N-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(3-(间甲苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)烟酰胺
Figure BDA0002388714210001392
实施例22以与实施例24(5-(3-(2,6-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺)类似的方式制备，其使用3-甲基苯甲酸代替2,6-二氟苯甲酸。C27H21FN4O.438.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，8.96(d，J＝2.2Hz，1H)，8.53(d，J＝7.2Hz，1H)，8.27(d，J＝2.3Hz，1H)，8.01(d，J＝4.5Hz，1H)，7.84-7.72(m，2H)，7.67(d，J＝11.5Hz，2H)，7.51(t，J＝7.6Hz，1H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29-7.16(m，3H)，6.98(t，J＝7.0Hz，1H)，2.68(s，3H)，2.44(s，3H)。
实施例23：N-(4-氟苯基)-5-(3-(4-氟吡啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基烟酰胺
Figure BDA0002388714210001401
实施例23根据实施例17的合成中所解释的步骤进行合成，其使用4-氟吡啶甲酸代替哒嗪-3-甲酸并将N-(4-氟苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺替换为N-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)烟酰胺。C25H17F2N5O.442.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，9.97(d，J＝7.2Hz，1H)，8.97(d，J＝2.3Hz，1H)，8.77(dd，J＝8.8，5.7Hz，1H)，8.29(d，J＝2.3Hz，1H)，8.05(dd，J＝10.6，2.6Hz，1H)，7.93(d，J＝0.9Hz，1H)，7.84–7.70(m，2H)，7.35(ddd，J＝8.5，5.7，2.6Hz，1H)，7.29(d，J＝6.7Hz，1H)，7.22(t，J＝8.9Hz，2H)，7.13(t，J＝7.0Hz，1H)，2.68(s，3H).
实施例24：5-(3-(2,6-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺
Figure BDA0002388714210001402
将(3-氯吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(200mg，0.928mmol)、2,6-二氟苯甲酸(1.3当量)、聚膦酸酐(50％在EtOAc中的溶液)(5.0当量)和DIPEA(0.2mL)溶于乙酸丁酯(2.0mL)和在约110℃加热过夜。将该反应冷却至室温，用水(5.0mL)稀释并用EtOAc(3x 4mL)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(Rf 40％EtOAc/己烷：0.4)，得到8-氯-3-(2,6-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶。将8-氯-3-(2,6-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶(55mg，0.208mmol)、(5-((4-氟苯基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-3-基)硼酸(1.0当量)、Pd(dppf)Cl2(0.1当量)和K2CO3(1.0当量)溶于脱气的DMF(2.0mL)和水(1.0mL)中并在约110℃加热约4小时。将该反应冷却至室温，用水(5mL)稀释并用EtOAc(3x 4mL)萃取。将合并的有机层用水(1x 5mL)洗涤，减压浓缩并通过反相制备型HPLC纯化，得到5-(3-(2,6-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺。C26H17F3N4O.460.1(M+1)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，9.00(d，J＝2.2Hz，1H)，8.33(d，J＝2.2Hz，1H)，8.02(d，J＝7.1Hz，1H)，7.93(d，J＝1.0Hz，1H)，7.83-7.69(m，3H)，7.39(t，J＝8.2Hz，2H)，7.27-7.16(m，3H)，6.94(t，J＝6.9Hz，1H)，2.69(s，3H)。
实施例25：N-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(3-(嘧啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)烟酰胺
Figure BDA0002388714210001411
实施例25根据实施例34的合成中所解释的步骤进行合成，其使用嘧啶-2-甲酸代替2,3-二氟苯甲酸和使用N-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)烟酰胺代替N-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酰胺。C24H17FN6O.425.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，9.90(d，J＝7.3Hz，1H)，9.02(d，J＝4.9Hz，2H)，8.98(d，J＝2.3Hz，1H)，8.31(d，J＝2.3Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.88–7.66(m，2H)，7.53(t，J＝4.9Hz，1H)，7.38(d，J＝6.8Hz，1H)，7.28–7.15(m，3H)，2.69(s，3H).
实施例26：N-(4-氟苯基)-5-(3-(嘧啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001421
实施例26根据实施例17的合成中所解释的步骤进行合成，其使用嘧啶-4-甲酸代替哒嗪-3-甲酸。C25H15F4N5O.478.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.75(s，1H)，10.05(dd，J＝7.2，0.9Hz，1H)，9.29(d，J＝1.4Hz，1H)，8.86(d，J＝5.4Hz，1H)，8.24(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，8.15–8.07(m，2H)，8.04(d，J＝8.2Hz，1H)，8.00(d，J＝0.9Hz，1H)，7.79–7.67(m，2H)，7.41(dd，J＝6.9，0.9Hz，1H)，7.29–7.17(m，3H).
实施例27：5-(3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺
Figure BDA0002388714210001422
实施例27以与实施例24(5-(3-(2,6-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺)类似的方式制备，其使用3,5-二氟苯甲酸代替2,6-二氟苯甲酸。C26H17F3N4O.460.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，8.95(d，J＝2.2Hz，1H)，8.65(d，J＝7.1Hz，1H)，8.26(d，J＝2.2Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.81-7.74(m，2H)，7.69-7.56(m，2H)，7.44-7.36(m，1H)，7.27-7.14(m，3H)，6.96(t，J＝7.0Hz，1H)，2.67(s，3H)。
实施例28：2-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0002388714210001431
实施例28根据实施例42的合成中所解释的步骤进行合成，其使用2-溴-N-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)异烟酰胺代替3-溴-2-氟-N-(4-氟苯基)-6-甲基苯甲酰胺。C26H14F6N4O.513.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.91(s，1H)，9.30(s，1H)，8.53(s，1H)，8.39(d，J＝0.9Hz，1H)，8.34(dd，J＝7.2，3.4Hz，1H)，7.88(d，J＝6.9Hz，1H)，7.77–7.70(m，2H)，7.71–7.62(m，1H)，7.62–7.55(m，1H)，7.45(td，J＝8.1，4.0Hz，1H)，7.25(t，J＝8.9Hz，2H)，7.00(t，J＝7.0Hz，1H).
实施例29：N-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(3-(邻甲苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)烟酰胺
Figure BDA0002388714210001432
实施例29以与实施例24(5-(3-(2,6-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺)类似的方式制备，其使用2-甲基苯甲酸代替2,6-二氟苯甲酸。C27H21FN4O.438.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，8.99(d，J＝2.3Hz，1H)，8.30(d，J＝2.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.95(d，J＝7.1Hz，1H)，7.82-7.72(m，2H)，7.60-7.41(m，4H)，7.30-7.18(m，3H)，6.99(t，J＝7.0Hz，1H)，2.69(s，3H)，2.20(s，3H)。
实施例30：5-(3-(2,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺
Figure BDA0002388714210001441
实施例30以与实施例24(5-(3-(2,6-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺)类似的方式制备，其使用2,5-二氟苯甲酸代替2,6-二氟苯甲酸。C26H17F3N4O.460.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，8.97(d，J＝2.2Hz，1H)，8.27(d，J＝2.3Hz，1H)，8.11(dd，J＝7.2，3.9Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.82-7.71(m，2H)，7.62-7.46(m，3H)，7.28-7.14(m，3H)，6.94(t，J＝6.9Hz，1H)，2.67(s，3H)。
实施例31：N-(4-氟苯基)-5-(3-(吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001442
实施例31根据实施例33的合成中所解释的步骤进行合成，其使用3-碘代吡啶代替2-碘代吡啶。C26H16F4N4O.477.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，9.11(d，J＝2.2Hz，1H)，8.73(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，8.62(d，J＝7.1Hz，1H)，8.38(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.12(d，J＝8.1Hz，1H)，8.09–7.99(m，2H)，7.89(s，1H)，7.80–7.61(m，3H)，7.29–7.13(m，3H)，6.96(t，J＝7.0Hz，1H).
实施例32：5-(3-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001451
该化合物以与实施例17的合成中所采用的类似的方式进行合成，其使用1H-吡唑-3-甲酸代替哒嗪-3-甲酸。C24H15F4N5O.466.1(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.81(s，1H)，δ8.21(s，1H)，8.07(d，J＝6.9Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.78(s，1H)，7.74–7.51(m，4H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14–6.89(m，4H)，4.32(s，3H)，2.60(s，3H).
实施例33：N-(4-氟苯基)-5-(3-(吡啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001452
向8-溴咪唑并[1,5-a]吡啶[1,5-a]吡啶(290mg，1.5mmol)、N-(4-氟苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(500mg，1.2mmol)、碳酸钾(170mg，1.2mmol)在DMF/水(9:1)中的混悬液中加入钯催化剂(5mol％)。将该反应混合物在约110οC加热约60min。将该反应用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤，用水、盐水洗涤并浓缩。将该残余物用制备型HPLC纯化，使用Gilson反相，用ACN和含0.1％TFA的水洗脱，使用Luna柱得到N-(4-氟苯基)-5-(咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(490mg，66％产率)。400.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.74(s，1H)，9.08(s，1H)，8.54(d，J＝7.0Hz，1H)，8.12-7.99(m，3H)，7.95(s，1H)，7.76-7.68(m，2H)，7.27(d，J＝6.8Hz，1H)，7.21(t，J＝8.9Hz，2H)，7.04(t，J＝7.0Hz，1H)。
向微波小瓶中加入在二甲基乙酰胺(2mL)中的试剂N-(4-氟苯基)-5-(咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(50mg，0.12mmol)、2-碘代吡啶(28mg，0.13mmol)、碳酸铯(45mg，0.14mmol)和钯配合物Pd(phen)2(PF6)2双(1,10-菲咯啉)六氟磷酸钯(5mg，5mol％)并在约150℃加热约20h。将该反应混合物用制备型HPLC纯化，使用Gilson反相用ACN和含0.1％TFA的水洗脱，使用Luna柱得到标题化合物N-(4-氟苯基)-5-(3-(吡啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，其为TFA盐(28mg，47％产率)。C26H16F4N4O.477.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.75(s，1H)，10.00(d，J＝7.3Hz，1H)，8.79–8.67(m，1H)，8.31(d，J＝8.1Hz，1H)，8.16–8.09(m，1H)，8.07(d，J＝1.7Hz，1H)，8.03(d，J＝8.2Hz，1H)，7.97(td，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.79–7.67(m，2H)，7.41(ddd，J＝7.5，4.9，1.2Hz，1H)，7.27(d，J＝6.8Hz，1H)，7.21(t，J＝8.9Hz，2H)，7.10(t，J＝7.0Hz，1H).
实施例34：5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001461
Figure BDA0002388714210001471
向2,3-二氟苯甲酸(500mg，3.16mmol)和HATU(1322mg，3.5mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入(3-氯吡啶-2-基)甲胺(500mg，3.5mmol)和DIPEA并在室温搅拌约2h。向该反应混合物中加入水(50mL)，搅拌约30min并将该产物N-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氟苯甲酰胺过滤，用己烷洗涤并干燥(520mg，59％产率)。283.0(M+1)。
将N-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氟苯甲酰胺(520mg，1.8mmol)在POCl3(5mL)中的溶液在100℃加热约3h。将该反应混合物冷却并缓慢倒至冰浴中并搅拌约45min。无产物析出。将水相用二氯甲烷(每次50mL)萃取两次。将有机物用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到该环化产物8-氯-3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶(355mg，73％产率)并用于下一步。265.0(M+1)。
向8-氯-3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶(23mg，0.09mmol)、N-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酰胺(20mg，0.8mmol)、碳酸钾(11mg，0.08mmol))在DMF/水(9:1)中的混悬液中加入钯催化剂(5mol％)。将该反应混合物在约140℃微波照射约15min。将该反应用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤并浓缩。将该残余物用制备型HPLC纯化，其使用Gilson反相用乙腈(ACN)和含0.1％TFA的水洗脱，使用Luna柱，得到标题化合物，其为TFA盐(15mg，45％产率)。C27H18F3N3O.458.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，8.15(dd，J＝7.2，3.6Hz，1H)，7.87–7.73(m，5H)，7.70–7.59(m，1H)，7.59–7.53(m，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(td，J＝8.2，4.3Hz，1H)，7.20(t，J＝8.9Hz，2H)，7.09(d，J＝6.7Hz，1H)，6.91(t，J＝6.9Hz，1H)，2.48(s，3H).
实施例35：N-(4-氟苯基)-5-(3-(3-氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基烟酰胺
Figure BDA0002388714210001481
实施例35根据实施例17的合成中所解释的步骤进行合成，其使用3-氟苯甲酸代替哒嗪-3-甲酸并将N-(4-氟苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺替换为N-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)烟酰胺。C26H18F2N4O.441.1(M+1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.50(s，1H)，8.74(d，J＝2.2Hz，1H)，8.17(d，J＝7.0Hz，1H)，7.97(d，J＝2.2Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.7，4.9Hz，2H)，7.44(dd，J＝6.7，4.3Hz，2H)，7.33(dd，J＝10.0，2.6Hz，1H)，7.14(ddd，J＝10.2，5.0，2.8Hz，1H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，6.80–6.61(m，2H)，2.71(s，3H)。
实施例36：N-(4-氟苯基)-5-(3-(吡嗪-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-(三氟甲基)烟酰胺
Figure BDA0002388714210001482
实施例36根据实施例17的合成中所解释的步骤进行合成，其使用吡嗪-2-甲酸代替哒嗪-3-甲酸。C25H15F4N5O.478.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.75(s，1H)，9.82(d，J＝7.2Hz，1H)，9.50(d，J＝1.4Hz，1H)，8.75(dd，J＝2.7，1.4Hz，1H)，8.61(dd，J＝2.6，1.1Hz，1H)，8.13(d，J＝8.3Hz，1H)，8.10–8.01(m，2H)，7.96(s，1H)，7.80–7.68(m，2H)，7.35(d，J＝6.8Hz，1H)，7.29–7.09(m，3H).
实施例37：N-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(3-(嘧啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001491
实施例37根据实施例34的合成中所解释的步骤进行合成，其使用嘧啶-2-甲酸代替2,3-二氟苯甲酸。C25H18FN5O.424.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.51(s，1H)，9.87(d，J＝7.2Hz，1H)，9.01(d，J＝4.9Hz，2H)，8.01(s，1H)，7.83(s，1H)，7.83–7.76(m，3H)，7.58–7.45(m，2H)，7.30(d，J＝6.8Hz，1H)，7.26–7.13(m，3H)，2.48(s，3H).
实施例38：6-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)吡啶酰胺
Figure BDA0002388714210001492
实施例38根据实施例42的合成中所解释的步骤进行合成，其使用6-溴-N-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)吡啶酰胺代替3-溴-2-氟-N-(4-氟苯基)-6-甲基苯甲酰胺。C26H14F6N4O.513.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.93(s，1H)，8.53(d，J＝8.5Hz，1H)，8.46(d，J＝8.5Hz，1H)，8.33(dd，J＝7.3，3.2Hz，1H)，8.30(d，J＝0.9Hz，1H)，7.89–7.73(m，3H)，7.66(dtd，J＝9.9，8.3，1.7Hz，1H)，7.56(ddd，J＝8.1，4.7，1.7Hz，1H)，7.44(td，J＝8.2，3.8Hz，1H)，7.25(t，J＝8.9Hz，2H)，7.01(t，J＝7.0Hz，1H).
实施例39：N-(4-氟苯基)-5-(3-(3-氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001501
实施例39根据实施例17的合成中所解释的步骤进行合成，其使用3-氟苯甲酸代替哒嗪-3-甲酸。C27H16F5N3O.494.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.75(s，1H)，8.60(d，J＝7.2Hz，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，8.08–7.96(m，2H)，7.81(d，J＝0.9Hz，1H)，7.78–7.56(m，5H)，7.35(td，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.29–7.13(m，3H)，6.93(t，J＝7.0Hz，1H)。
实施例40：N-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(3-(噁唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001503
该化合物以与实施例17的合成中所采用的类似的方式进行合成，其使用噁唑-2-甲酸代替哒嗪-3-甲酸并用N-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酰胺进行Suzuki。C24H17FN4O2.428.2(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.61–9.34(m，1H)，8.03(s，1H)，7.89(s，1H)，7.76(s，2H)，7.66(d，J＝7.9Hz，3H)，7.53–7.32(m，2H)，7.19–6.93(m，4H)，2.59(s，3H).
实施例41：2-(二氟甲基)-5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001511
实施例41根据实施例48解释的步骤进行合成，其使用2-(二氟甲基)-N-(4-氟苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酰胺代替N-(4-氟苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺。C27H16F5N3O.494.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，8.22(dd，J＝7.2，3.3Hz，1H)，8.11(dd，J＝6.1，2.1Hz，2H)，7.94(t，J＝4.4Hz，2H)，7.84–7.71(m，2H)，7.66(dtd，J＝10.0，8.3，1.7Hz，1H)，7.61–7.51(m，1H)，7.51–7.35(m，2H)，7.32–7.14(m，3H)，6.96(t，J＝6.9Hz，1H).
实施例42：3-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-氟-N-(4-氟苯基)-6-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001512
Figure BDA0002388714210001521
向微波小瓶中加入8-溴-3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶(300mg，0.97mmol)、双(频哪醇)二硼(394mg，1.5mmol)、二氯1,1-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)(100mol％)和醋酸钾(285mg，2.9mmol)，然后加入无水二噁烷(5mL)。将该小管用Ar吹扫，然后密封和加热回流约2h。反应完成后，将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤，浓缩。将得到的硼酸(220mg，80％产率)用于下一步。275.0(M+1)。
向3-溴-2-氟-N-(4-氟苯基)-6-甲基苯甲酰胺(46mg，0.14mmol)、(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)硼酸(30mg，0.11mmol)、碳酸钾(12mg，0.08mmol))在DMF/水(9:1)中的混悬液中加入钯催化剂(5mol％)。将该反应混合物在140℃微波照射约20min。将该反应用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤并浓缩。将该残余物用制备型HPLC纯化，使用Gilson反相柱，用ACN和含0.1％TFA的水洗脱，使用Luna柱，得到标题化合物，其为TFA盐(26mg，50％产率)。C27H17F4N3O.476.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.80(s，1H)，8.21(dd，J＝7.2，3.6Hz，1H)，7.80–7.73(m，2H)，7.69(s，1H)，7.61–7.53(m，3H)，7.44(tt，J＝8.2，4.3Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(t，J＝8.9Hz，2H)，7.03(d，J＝6.7Hz，1H)，6.93(t，J＝6.9Hz，1H)，2.43(s，3H).
实施例43：5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺
Figure BDA0002388714210001531
实施例43根据实施例42的合成中所解释的步骤进行合成，使用5-溴-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺代替3-溴-2-氟-N-(4-氟苯基)-6-甲基苯甲酰胺。C26H17F3N4O.459.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，8.96(d，J＝2.2Hz，1H)，8.26(d，J＝2.3Hz，1H)，8.19(dd，J＝6.9，3.0Hz，1H)，7.88(d，J＝1.0Hz，1H)，7.82–7.74(m，1H)，7.72–7.60(m，1H)，7.56(ddd，J＝8.2，4.6，1.7Hz，1H)，7.43(td，J＝8.2，3.8Hz，1H)，7.22(t，J＝8.9Hz，2H)，7.16(d，J＝6.7Hz，1H)，6.93(t，J＝7.0Hz，1H)，2.67(s，3H).
实施例44：5-(3-(2,3-二氟苯基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001532
实施例44根据实施例48解释的步骤进行合成，使用1-(3-氯吡啶-2-基)乙-1-胺代替(3-溴吡啶-2-基)甲胺。C28H17F6N3O.526.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，8.12(ddd，J＝6.1，4.1，1.8Hz，1H)，7.98(d，J＝8.7Hz，1H)，7.84(d，J＝7.0Hz，2H)，7.74–7.66(m，2H)，7.66–7.58(m，1H)，7.53(tt，J＝5.9，1.5Hz，1H)，7.48–7.37(m，1H)，7.20(t，J＝8.9Hz，2H)，6.95–6.71(m，2H)，2.11(s，3H).
实施例45：5-(3-(2,3-二氟苯基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001541
实施例45根据实施例48解释的步骤进行合成，使用嘧啶-2-甲酸代替2,3-二氟苯甲酸。C25H15F4N5O.478.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.77(s，1H)，9.91(d，J＝7.3Hz，1H)，9.02(d，J＝4.9Hz，2H)，8.22–7.97(m，4H)，7.82–7.66(m，2H)，7.52(t，J＝4.9Hz，1H)，7.45–7.34(m，1H)，7.30–7.14(m，3H).
实施例46：N-(4-氟苯基)-5-(3-(噁唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001543
该化合物以与实施例17的合成中所采用的类似的方式进行合成，使用噁唑-2-甲酸代替哒嗪-3-甲酸。C24H14F4N4O2.426.1(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.56(d，J＝6.9Hz，1H)，7.94(d，J＝8.9Hz，3H)，7.89–7.79(m，2H)，7.71–7.50(m，3H)，7.39(d，J＝0.8Hz，1H)，7.14–6.98(m，4H)。
实施例47：5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)烟酰胺
Figure BDA0002388714210001551
实施例47根据实施例42的合成中所解释的步骤进行合成，使用5-溴-N-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)烟酰胺代替3-溴-2-氟-N-(4-氟苯基)-6-甲基苯甲酰胺。C26H14F6N4O.513.0(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.86(s，1H)，9.26(d，J＝2.0Hz，1H)，8.64(d，J＝2.1Hz，1H)，8.33–8.22(m，1H)，7.94(d，J＝1.0Hz，1H)，7.74–7.69(m，2H)，7.68–7.62(m，1H)，7.56(ddd，J＝8.2，4.3，1.7Hz，1H)，7.44(td，J＝8.2，3.4Hz，1H)，7.30(d，J＝6.7Hz，1H)，7.23(t，J＝8.9Hz，2H)，6.98(t，J＝7.0Hz，1H).
实施例48：5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001552
向2,3-二氟苯甲酸(708mg，4.5mmol)和HATU(1419mg，3.73mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入(3-溴吡啶-2-基)甲胺氢溴酸(1000mg，3.7mmol)和DIPEA(0.5mL)并在室温搅拌约2h。向该反应混合物中加入水(50mL)，搅拌约30min并将产物N-((3-溴吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氟苯甲酰胺过滤，用己烷洗涤并干燥(1100mg，90％产率)。329.0(M+1)。
将N-((3-溴吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氟苯甲酰胺(1100mg，1.8mmol)在POCl3(5mL)中的溶液在100℃加热约3h。将该反应混合物冷却并缓慢倒入冰浴中并搅拌约45min。无产物析出。将水相用二氯甲烷(每次50mL)萃取两次。将有机相用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到该环化的8-溴-3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶(1020mg，88％产率)并用于下一步。310.9(M+1)。
向8-溴-3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶(30mg，0.09mmol)、N-(4-氟苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(50mg，0.12mmol)、碳酸钾(11mg，0.08mmol))在DMF/水(9:1)中的混悬液中加入钯催化剂(5mol％)。将该反应混合物在约120℃微波照射约20min。将该反应用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤并浓缩。将该残余物用制备型HPLC纯化，使用Gilson反相，用ACN和含0.1％TFA的水洗脱，使用Luna柱，得到标题化合物，其为TFA盐(50mg，80％产率)。C27H15F6N3O。512.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.75(s，1H)，8.24(dd，J＝7.3，3.6Hz，1H)，8.16–8.10(m，1H)，8.08(d，J＝1.7Hz，1H)，8.03(d，J＝8.3Hz，1H)，7.92(d，J＝1.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝9.1，5.0Hz，2H)，7.66(dtd，J＝9.8，8.1，1.6Hz，1H)，7.57(ddd，J＝7.9，4.9，1.4Hz，1H)，7.44(td，J＝8.1，4.6Hz，1H)，7.22(dd，J＝10.1，7.7Hz，3H)，6.97(t，J＝7.0Hz，1H).
实施例49：N-(4-氟苯基)-5-(3-(2-氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基烟酰胺
Figure BDA0002388714210001571
实施例49根据实施例17的合成中所解释的步骤进行合成，使用2-氟苯甲酸代替哒嗪-3-甲酸并将N-(4-氟苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺替换为N-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)烟酰胺。C26H18F2N4O.441.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，8.97(d，J＝2.2Hz，1H)，8.28(d，J＝2.3Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.1，3.9Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.84–7.69(m，3H)，7.70–7.58(m，1H)，7.57–7.35(m，2H)，7.22(t，J＝8.9Hz，2H)，7.16(d，J＝6.7Hz，1H)，6.93(t，J＝6.9Hz，1H)，2.67(s，3H).
实施例50：5-(3-(2,3-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺
Figure BDA0002388714210001572
将4-氯哒嗪-3(2H)-酮(200.0mg，1.532mmol)、(5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-3-基)硼酸(535.3mg，1.839mmol)、Pd(dppf)2Cl2(125.1mg，0.153mmol)和K2CO3(635.3mg，4.597mmol)在DMF(6mL)和H2O(1mL)中的溶液置于120℃微波中20min。将该反应混合物用EtOAc稀释，用硅藻土过滤并用EtOAc洗涤。将该滤液浓缩并通过制备型-HPLC纯化，得到2-甲基-5-(3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)烟酸乙酯(296mg)。
将2-甲基-5-(3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)烟酸乙酯(296mg，1.142mmol)在POCl3(4mL)在约90℃搅拌约2h并浓缩。向该残余物中加入H2O和MeOH并通过制备型-HPLC纯化，得到5-(3-氯哒嗪-4-基)-2-甲基烟酸乙酯(210mg)。
将5-(3-氯哒嗪-4-基)-2-甲基烟酸乙酯(90mg，0.324mmol)在二噁烷(5mL)和一水合肼(1mL)中在100℃搅拌2h并浓缩。将该粗制的5-(3-肼基哒嗪-4-基)-2-甲基烟酸乙酯用于下一步。
在冰浴中，向搅拌的5-(3-氯哒嗪-4-基)-2-甲基烟酸乙酯(88.6mg，0.324mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入Et3N(163.9mg，1.62mmol)，然后加入2,3-二氟苯甲酰氯(114.4mg，0.648mmol)。将所得混合物在室温搅拌约0.5h。将该反应混合物倒入H2O中并用CH2Cl2萃取。将该有机层浓缩并通过制备型-HPLC纯化，得到5-(3-(2-(2,3-二氟苯甲酰基)肼基)哒嗪-4-基)-2-甲基烟酸乙酯(25mg)。
将5-(3-(2-(2,3-二氟苯甲酰基)肼基)哒嗪-4-基)-2-甲基烟酸乙酯(25mg，0.06mmol)在乙酸(3mL)中的溶液在140℃置于微波中30min并浓缩。将该残余物用制备型-HPLC纯化，得到5-(3-(2,3-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺(5mg)。
实施例51：5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001581
Figure BDA0002388714210001591
向2,3-二氟苯甲酸(200mg，1.3mmol)和HATU(530mg，1.3mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入(3-氯吡嗪-2-基)甲胺(200mg，1.4mmol)和DIPEA(0.5mL)并在室温搅拌约2h。向该反应混合物中加入水(50mL)，搅拌约30min并将产物N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-2,3-二氟苯甲酰胺过滤，用己烷洗涤和干燥(250mg，70％产率)。284.0(M+1)。
将N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-2,3-二氟苯甲酰胺(250mg，0.9mmol)在POCl3(4mL)中的溶液在约100℃加热约3h。将该反应混合物冷却并缓慢倒入冰浴中并搅拌约45min。无产物析出。将水相用二氯甲烷(50mL每次)萃取两次。将有机物用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到该环化的8-氯-3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(50mg，21％产率)并用于下一步。266.0(M+1)。
向8-氯-3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(50mg，0.2mmol)、N-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酰胺(66mg，0.25mmol)、碳酸钾(22mg，0.16mmol))在DMF/水(9:1)中的混悬液中加入钯催化剂(5mol％)。将该反应混合物在约140℃微波照射约15min。将该反应用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤并浓缩。将该残余物用制备型HPLC纯化，使用Gilson反相，用ACN和含0.1％TFA的水洗脱，使用Luna柱，得到标题化合物5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基苯甲酰胺，其为TFA盐(50mg，80％产率)。C26H17F3N4O；459.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，1H)，8.33(d，J＝1.0Hz，1H)，8.16(t，J＝4.1Hz，1H)，8.11(d，J＝7.8Hz，2H)，7.82–7.74(m，3H)，7.73–7.62(m，1H)，7.59(ddd，J＝7.6，4.5，1.6Hz，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44(td，J＝8.2，3.6Hz，1H)，7.18(t，J＝8.9Hz，2H)，2.47(s，3H).
实施例52：N-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(3-(邻甲苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001601
实施例52根据实施例55的合成中所解释的步骤进行合成，其使用1-碘代-2-甲基苯代替2-碘代吡啶。C27H21FN4O；437.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，8.31(s，1H)，8.13(d，J＝7.9Hz，2H)，7.84(dd，J＝5.0，1.1Hz，1H)，7.82–7.74(m，2H)，7.68(d，J＝5.0Hz，1H)，7.60–7.45(m，4H)，7.41(td，J＝7.3，2.0Hz，1H)，7.20(t，J＝8.9Hz，2H)，2.49(s，3H)，2.20(s，3H).
实施例53：N-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(3-(间甲苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001602
实施例53根据实施例60的合成中所解释的步骤进行合成，其使用1-碘代-3-甲基苯代替2-碘代吡啶。C27H21FN4O；437.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，8.43(dd，J＝5.0，1.0Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.11(d，J＝7.3Hz，2H)，7.86-7.76(m，2H)，7.76-7.67(m，3H)，7.56(d，J＝7.9Hz，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，7.37(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20(t，J＝8.9Hz，2H)，2.49(s，3H)，2.44(s，3H).
实施例54：N-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(3-(吡啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001611
向8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪(300mg，1.95mmol)、N-(4-氟苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(586mg，2.1mmol)、碳酸钾(224mg，1.7mmol)在DMF/水(9:1)中的混悬液中加入钯催化剂(5mol％)。将该反应混合物在约110℃加热约60min。将该反应用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤，用水、盐水洗涤并浓缩。将该残余物用制备型HPLC纯化，使用Gilson反相，用ACN和含0.1％TFA的水洗脱，使用Luna柱，得到N-(4-氟苯基)-5-(咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-2-甲基苯甲酰胺(250mg，37％产率)。347.1(M+1)。
向微波小瓶中加入在二甲基乙酰胺(2mL)中的试剂N-(4-氟苯基)-5-(咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-2-甲基苯甲酰胺(70mg，0.2mmol)、2-碘代吡啶(46mg，0.22mmol)、碳酸铯(73mg，0.22mmol)和钯配合物Pd(phen)2(PF6)2双(1,10-菲咯啉)六氟磷酸钯(8mg，10mol％)并在约150℃加热约20h。将该反应混合物用制备型HPLC纯化，使用Gilson反相，用ACN和含0.1％TFA的水洗脱，使用Luna柱，得到标题化合物N-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酰胺，其为TFA盐(10mg，45％产率)。C25H18FN5O；424.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，9.71(dd，J＝5.0，1.0Hz，1H)，8.79(ddd，J＝4.9，1.8，0.9Hz，1H)，8.41–8.28(m，2H)，8.11(d，J＝7.4Hz，2H)，8.02(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.93(d，J＝5.0Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.9，5.1Hz，2H)，7.56(d，J＝7.9Hz，1H)，7.48(ddd，J＝7.5，4.8，1.2Hz，1H)，7.20(t，J＝8.9Hz，2H)，2.5(s，3H).
实施例55：5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001621
实施例55根据实施例42的合成中所解释的步骤进行合成，使用5-溴-N-(4-氟苯基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺代替3-溴-2-氟-N-(4-氟苯基)-6-甲基苯甲酰胺。C27H15F6N3O2.528(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，8.17(dd，J＝7.2，3.5Hz，1H)，8.08-8.00(m，2H)，7.83(s，1H)，7.77-7.57(m，4H)，7.58-7.50(m，1H)，7.46-7.37(m，1H)，7.24-7.15(m，2H)，7.13(d，J＝6.7Hz，1H)，6.91(t，J＝6.9Hz，1H)。
实施例56：2-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-5-甲基异烟酰胺
Figure BDA0002388714210001622
实施例56根据实施例42的合成中所解释的步骤进行合成，使用2-溴-N-(4-氟苯基)-5-甲基异烟酰胺代替3-溴-2-氟-N-(4-氟苯基)-6-甲基苯甲酰胺。C26H17F3N4O。459(M+1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.51(s，1H)，8.68(s，1H)，7.78-7.73(m，1H)，7.72(s，1H)，7.65(s，1H)，7.62-7.54(m，2H)，7.38-7.26(m，2H)，7.19-7.10(m，2H)，7.04-6.95(m，2H)，6.68(t，J＝7.0Hz，1H)，2.53(s，3H).
实施例57：6-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-3-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0002388714210001631
实施例57根据实施例42的合成中所解释的步骤进行合成，使用6-溴-N-(4-氟苯基)-3-甲基吡啶酰胺代替3-溴-2-氟-N-(4-氟苯基)-6-甲基苯甲酰胺。C26H17F3N4O.459(M+1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.30(s，1H)，8.14(d，J＝1.0Hz，1H)，7.96-7.90(m，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.74-7.69(m，2H)，7.59-7.52(m，1H)，7.39-7.27(m，3H)，7.10-7.02(m，2H)，6.83(t，J＝7.0Hz，1H)，2.91(s，3H).
实施例58：5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
Figure BDA0002388714210001632
Figure BDA0002388714210001641
向8-溴-3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶(475mg，1.5mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊-2-基)烟酸甲酯(512mg，1.8mmol)、碳酸钾(212mg，1.5mmol)在DMF/水(9:1)中的混悬液中加入钯催化剂(5mol％)。将该反应混合物在约110℃加热约2h。将该反应用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤，用水、盐水洗涤并浓缩。将该残余物从乙酸乙酯和己烷中析出，得到产物5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基烟酸甲酯(470mg，80％产率)。380.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.01(s，1H)，8.50(s，1H)，8.27-8.10(m，1H)，7.74(s，1H)，7.65(q，J＝8.8Hz，1H)，7.55(d，J＝5.8Hz，1H)，7.45(d，J＝9.6Hz，1H)，7.14(d，J＝6.7Hz，1H)，6.92(t，J＝6.9Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.81(s，3H).
向5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基烟酸甲酯(500mg，1.3mmol)在甲醇(5mL)中的混悬液中加入2N氢氧化钠(105mg，2.6mmol)并在约80℃加热约2h，在该过程中，该反应混合物变成均相且水解完成。将该反应混合物浓缩。将该残余物溶于水(10mL)并用1N HCl酸化，无产物析出。蒸出溶剂和将产物5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基烟酸(450mg，93％产率)用于下一步。366.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99(d，J＝2.4Hz，1H)，8.49(d，J＝2.4Hz，1H)，8.19(dd，J＝7.3，3.2Hz，1H)，7.73(d，J＝1.0Hz，1H)，7.65(dtd，J＝9.8，8.2，1.6Hz，1H)，7.56(ddd，J＝8.1，4.8，1.7Hz，1H)，7.43(td，J＝8.1，3.8Hz，1H)，7.14(d，J＝6.6Hz，1H)，6.92(t，J＝6.9Hz，1H)，2.82(s，3H)。
向5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基烟酸(40mg，0.1mmol)和HATU(49mg，0.13mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入4-(三氟甲氧基)苯胺(25mg，0.14mmol)和DIPEA(0.2mL)并在室温搅拌约2h。完成后，将该反应混合物用制备型HPLC纯化，使用Gilson反相，用ACN和含0.1％TFA的水洗脱，使用Luna柱，得到标题化合物5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(40mg，70％产率)。C27H17F5N4O2.525.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.78(s，1H)，9.00(d，J＝2.3Hz，1H)，8.34(d，J＝2.3Hz，1H)，8.22(dd，J＝7.2，3.6Hz，1H)，7.95(d，J＝0.9Hz，1H)，7.87(d，J＝9.1Hz，2H)，7.67(dtd，J＝9.9，8.2，1.7Hz，1H)，7.57(ddd，J＝7.7，4.9，1.5Hz，1H)，7.45(dd，J＝7.9，4.7Hz，1H)，7.42-7.36(m，2H)，7.20(d，J＝6.7Hz，1H)，6.97(t，J＝7.0Hz，1H)，2.69(s，3H).
实施例59：N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基烟酰胺
Figure BDA0002388714210001651
实施例59根据实施例58的合成中所解释的步骤进行合成，其使用4-氨基-2-(三氟甲基)苄腈代替4-(三氟甲氧基)苯胺。C28H16F5N5O.534.1(M+1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.95(d，J＝2.1Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.09(t，J＝8.9Hz，3H)，7.84(d，J＝8.2Hz，3H)，7.53(d，J＝8.3Hz，1H)，7.45(d，J＝7.1Hz，1H)，7.40-7.28(m，1H)，6.85(d，J＝6.8Hz，1H)，6.77(t，J＝6.8Hz，1H)，2.82(s，3H).
实施例60：5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基烟酰胺
Figure BDA0002388714210001661
实施例60根据实施例58的合成中所解释的步骤进行合成，使用5-氟吡啶-2-胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺。C25H16F3N5O.460.1(M+1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.98(d，J＝2.2Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.41(dd，J＝9.1，4.1Hz，1H)，8.15(d，J＝2.2Hz，1H)，8.12(d，J＝2.9Hz，1H)，7.86(dd，J＝7.2，4.2Hz，1H)，7.70(d，J＝1.0Hz，1H)，7.52(ddd，J＝7.6，4.4，1.6Hz，2H)，7.40-7.27(m，2H)，6.87(dd，J＝6.7，0.9Hz，1H)，6.78(t，J＝6.9Hz，1H)，2.85(s，3H).0
实施例61：N-(4-氯苯基)-5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2-甲基烟酰胺
Figure BDA0002388714210001662
实施例61根据实施例58的合成中所解释的步骤进行合成，使用4-氯苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺。C26H17ClF2N4O.475(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，8.97(d，J＝2.2Hz，1H)，8.31(d，J＝2.2Hz，1H)，8.20(dd，J＝7.2，3.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.80-7.72(m，2H)，7.70-7.59(m，1H)，7.58-751(m，1H)，7.48-7.38(m，3H)，7.18(d，J＝6.7Hz，1H)，6.94(t，J＝7.0Hz，1H)，2.67(s，3H).
实施例62：2-环丙基-5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001671
实施例62根据实施例42的合成中所解释的步骤进行合成，使用5-溴-2-环丙基-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺代替3-溴-2-氟-N-(4-氟苯基)-6-甲基苯甲酰胺。C29H20F3N3O.484(M+1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.13(s，1H)，7.87-7.77(m，2H)，7.77-7.66(m，2H)，7.66-7.58(m，2H)，7.55-7.46(m，1H)，7.40-7.26(m，2H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05(t，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝6.7Hz，1H)，6.78(t，J＝6.9Hz，1H)，2.45-2.30(m，1H)，1.14-1.04(m，2H)，0.93-0.84(m，3H)。
实施例63：N-(3-溴-4-氟苯基)-5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基烟酰胺
Figure BDA0002388714210001672
实施例63根据实施例58的合成中所解释的步骤进行合成，使用3-溴-4-氟苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺。C26H16BrF3N4O.538(M+1)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.73(s，1H)，8.96(d，J＝2.2Hz，1H)，8.30(d，J＝2.3Hz，1H)，8.22-8.15(m，2H)，7.90(s，1H)，7.72-7.48(m，3H)，7.48-7.29(m，2H)，7.16(d，J＝6.7Hz，1H)，6.93(t，J＝6.9Hz，1H)，2.66(s，3H)。
实施例64：N-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基烟酰胺
Figure BDA0002388714210001681
实施例64根据实施例58的合成中所解释的步骤进行合成，使用4-氯-2-氟苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺。C26H16ClF3N4O.493(M+1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.97(d，J＝2.2Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.12(d，J＝2.2Hz，1H)，7.96-7.79(m，2H)，7.65(s，1H)，7.54-7.46(m，1H)，7.38-7.26(m，2H)，7.24-7.14(m，2H)，6.86(dd，J＝6.7，0.9Hz，1H)，6.77(t，J＝6.9Hz，1H)，2.84(s，3H)。
实施例65：2-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-5-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0002388714210001682
实施例65根据实施例42的合成中所解释的步骤进行合成，使用2-溴-N-(4-氟苯基)-5-甲基嘧啶-4-甲酰胺代替3-溴-2-氟-N-(4-氟苯基)-6-甲基苯甲酰胺。C25H16F3N5O.460(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.83(s，1H)，9.08(s，1H)，8.48(d，J＝1.0Hz，1H)，8.37-8.21(m，2H)，7.87-7.78(m，2H)，7.65-7.52(m，2H)，7.45-7.36(m，1H)，7.27-7.18(m，2H)，6.99(t，J＝7.0Hz，1H)，2.53(s，3H).
实施例66：5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基-N-苯基烟酰胺
Figure BDA0002388714210001691
实施例66根据实施例58的合成中所解释的步骤进行合成，使用苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺。C26H18F2N4O。441(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，8.95(d，J＝2.3Hz，1H)，8.26(d，J＝2.3Hz，1H)，8.18(dd，J＝7.4，3.5Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.76-7.69(m，2H)，7.67-7.59(m，1H)，7.58-7.51(m，1H)，7.46-7.39(m，1H)，7.39-7.31(m，2H)，7.18-7.08(m，2H)，6.92(t，J＝6.9Hz，1H)，2.66(s，3H).
实施例67：N-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基烟酰胺
Figure BDA0002388714210001692
实施例67根据实施例58的合成中所解释的步骤进行合成，使用4-(二氟甲氧基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺。C27H18F4N4O2.507(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，8.96(d，J＝2.2Hz，1H)，8.28(d，J＝2.2Hz，1H)，8.21-8.16(m，1H)，7.90(s，1H)，7.83-7.70(m，2H)，7.70-7.58(m，1H)，7.58-7.48(m，1H)，7.48-7.27(m，1H)，7.27-7.08(m，3H)，7.00-6.83(m，1H)，2.66(s，3H)。
实施例68：N-(3,4-二氟苯基)-5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2-甲基烟酰胺
Figure BDA0002388714210001701
实施例68根据实施例48的合成中所解释的步骤进行合成，使用(5-((3,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-3-基)硼酸代替N-(4-氟苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺。C26H16F4N4O.477(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，8.95(d，J＝2.2Hz，1H)，8.26(d，J＝2.3Hz，1H)，8.17(dd，J＝7.1，3.1Hz，1H)，7.95-7.87(m，1H)，7.86(s，1H)，7.67-7.58(m，1H)，7.57-7.50(m，1H)，7.48-7.38(m，3H)，7.14(d，J＝6.7Hz，1H)，6.91(t，J＝6.9Hz，1H)，2.65(s，3H)。
实施例69：5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基-N-(吡啶-4-基)烟酰胺
Figure BDA0002388714210001711
实施例69根据实施例58的合成中所解释的步骤进行合成，使用吡啶-4-胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺。C25H17F2N5O.442.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.47(s，1H)，9.01(d，J＝2.3Hz，1H)，8.73-8.62(m，2H)，8.39(d，J＝2.3Hz，1H)，8.26-8.16(m，1H)，8.06-7.95(m，2H)，7.91(d，J＝1.0Hz，1H)，7.74-7.59(m，1H)，7.56(dq，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.44(td，J＝7.6，6.9，2.0Hz，1H)，7.18(d，J＝6.6Hz，1H)，6.94(t，J＝6.9Hz，1H)，2.70(s，3H).
实施例70：2-氯-5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001712
实施例70根据实施例48解释的步骤进行合成，使用(4-氯-3-((4-氟苯基)氨基甲酰基)苯基)硼酸代替N-(4-氟苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺。C26H15ClF3N3O。478(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，8.18–8.13(m，1H)，7.95–7.91(m，1H)，7.79–7.71(m，4H)，7.66–7.59(m，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.44-7.38(m，1H)，7.22-7.16(m，2H)，7.12-7.08(m，1H)，6.93-6.87(m，1H).
实施例71：5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基-N-(2-甲基吡啶-4-基)烟酰胺
Figure BDA0002388714210001721
实施例71根据实施例58的合成中所解释的步骤进行合成，使用2-甲基吡啶-4-胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺。C26H19F2N5O.456.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.37(s，1H)，9.02(d，J＝2.3Hz，1H)，8.55(d，J＝6.4Hz，1H)，8.38(d，J＝2.3Hz，1H)，8.21(d，J＝7.2Hz，1H)，7.91(d，J＝1.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.66(q，J＝8.5Hz，1H)，7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52–7.37(m，1H)，7.18(d，J＝6.6Hz，1H)，6.94(t，J＝6.9Hz，1H)，2.69(s，3H)，2.60(s，3H).
实施例72：5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
Figure BDA0002388714210001722
实施例72根据实施例58的合成中所解释的步骤进行合成，使用3-(三氟甲氧基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺。C27H17F5N4O2.525.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，8.98(d，J＝2.2Hz，1H)，8.31(d，J＝2.3Hz，1H)，8.20(dd，J＝7.3，3.2Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.89(d，J＝1.0Hz，1H)，7.72-7.61(m，2H)，7.56(ddd，J＝8.1，4.6，1.6Hz，1H)，7.51(t，J＝8.2Hz，1H)，7.44(td，J＝8.2，3.7Hz，1H)，7.17(d，J＝6.7Hz，1H)，7.15-7.10(m，1H)，6.93(t，J＝7.0Hz，1H)，2.68(s，3H).
实施例73：5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-2-甲基烟酰胺
Figure BDA0002388714210001731
向2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)烟酸(630mg，2.4mmol)和HATU(908mg，2.4mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入4-氟苯-2,3,5,6-d4-胺(250mg，2.2mmol)和DIPEA(0.5mL)和在室温搅拌约2h。向该反应混合物中加入水(50mL)，搅拌约30min并将产物N-((3-溴吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氟苯甲酰胺过滤，用己烷洗涤和干燥(280mg，45％产率)。279.1(M+1)。
向8-氯-3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶(285mg，1.1mmol)、N-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)烟酰胺(250mg，0.9mmol)、碳酸钾(124mg，0.9mmol)在DMF/水(9:1)中的混悬液中加入钯催化剂(5mol％)。将该反应混合物在140℃微波照射约20min。将该反应用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤并浓缩。将该残余物用制备型HPLC纯化，使用Gilson反相，用ACN和含0.1％TFA的水洗脱，使用Luna柱，得到标题化合物，其为TFA盐(135mg，33％产率)。C26H13D4F3N4O.463.2(M+1)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，8.98(d，J＝2.3Hz，1H)，8.29(d，J＝2.3Hz，1H)，8.21(dd，J＝7.2，3.4Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.66(dtd，J＝9.9，8.2，1.7Hz，1H)，7.56(ddd，J＝7.5，5.2，1.7Hz，1H)，7.44(td，J＝8.1，4.1Hz，1H)，7.18(d，J＝6.7Hz，1H)，6.95(t，J＝7.0Hz，1H)，2.68(s，3H)。
实施例74：5-(3-环戊基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺
Figure BDA0002388714210001741
实施例74以与实施例24(5-(3-(2,6-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺)类似的方式制备，其使用环戊基甲酸代替2,6-二氟苯甲酸。C25H23FN4O.415.4(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，8.92(d，J＝2.3Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.21(d，J＝2.3Hz，1H)，8.02–7.79(m，1H)，7.81–7.72(m，2H)，7.21(q，J＝12.7，10.8Hz，3H)，6.98(d，J＝19.6Hz，1H)，3.75(s，1H)，2.66(s，3H)，2.18(d，J＝9.1Hz，2H)，1.96–1.66(m，6H)。
实施例75：N-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)烟酰胺
Figure BDA0002388714210001742
实施例75以与实施例24(5-(3-(2,6-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺)类似的方式制备，其使用四氢-2H-吡喃-4-甲酸代替2,6-二氟苯甲酸。C25H23FN4O2.431.4(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，8.90(d，J＝2.2Hz，1H)，8.50(d，J＝7.1Hz，1H)，8.19(d，J＝2.3Hz，1H)，7.78-7.70(m，2H)，7.24-7.15(m，2H)，7.13(s，1H)，6.95(d，J＝12.4Hz，1H)，3.97(dt，J＝11.3，3.2Hz，2H)，3.65(s，1H)，3.59-3.48(m，2H)，2.64(s，3H)，2.31(p，J＝1.9Hz，1H)，1.87(td，J＝10.0，8.8，3.8Hz，3H)。
实施例76：N-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(3-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)烟酰胺
Figure BDA0002388714210001751
实施例76以与实施例24(5-(3-(2,6-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺)类似的方式制备，其使用四氢呋喃-3-甲酸代替2,6-二氟苯甲酸。C24H21FN4O2.417.3(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.90(d，J＝2.3Hz，1H)，8.54(d，J＝7.3Hz，1H)，8.30(d，J＝2.2Hz，1H)，8.08(d，J＝1.0Hz，1H)，7.76-7.69(m，2H)，7.38(d，J＝6.8Hz，1H)，7.25(t，J＝7.1Hz，1H)，7.19-7.10(m，2H)，4.41-4.30(m，1H)，4.26-4.13(m，3H)，3.96(dt，J＝8.7，7.6Hz，1H)，2.78(s，3H)，2.67(dddd，J＝12.9，9.1，7.8，5.0Hz，1H)，2.36-2.24(m，1H)。
实施例77：5-(3-(2,3-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺
Figure BDA0002388714210001752
Figure BDA0002388714210001761
将(2,3-二氟苯基)甲胺(460mg，3.21mmol)、3-氯-4-甲基吡啶醛(1.0当量)和溴化亚铜(I)(0.2当量)溶于MeCN(20.0mL)并加热回流过夜。将该反应通过倒入冰水中淬灭，然后用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机层浓缩至干，然后通过FCC纯化，得到8-氯-3-(2,3-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶。然后将(5-((4-氟苯基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-3-基)硼酸通过之前所述的偶联条件进行安装，得到5-(3-(2,3-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺。C27H19F3N4O。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.71(d，J＝2.2Hz，1H)，8.13(dd，J＝5.6，2.7Hz，2H)，7.77-7.70(m，2H)，7.63-7.53(m，2H)，7.51-7.40(m，2H)，7.19-7.10(m，2H)，6.99(d，J＝7.4Hz，1H)，2.81(s，3H)，2.31(s，3H)。473.3(M+1).
实施例78：5-(3-(2,3-二氟苯基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺
Figure BDA0002388714210001762
实施例78以与实施例24(5-(3-(2,6-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺)类似的方式制备，其使用(3-溴-5-甲基吡啶-2-基)甲胺盐酸盐代替(3-氯吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐和2,3-二氟苯甲酸代替2,6-二氟苯甲酸。C27H19F3N4O.473.3(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，9.00(d，J＝2.2Hz，1H)，8.32(d，J＝2.4Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.95(d，J＝4.6Hz，1H)，7.82-7.73(m，2H)，7.73-7.63(m，1H)，7.59-7.53(m，1H)，7.49-7.40(m，1H)，7.27-7.19(m，2H)，7.14(d，J＝2.5Hz，1H)，2.69(s，3H)，2.32(d，J＝1.2Hz，3H)。
实施例79：5-(1-氯-3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺
Figure BDA0002388714210001771
实施例79以与以下的5-(3-氯-1-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-N-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成中所述的类似的方式制备，但使用5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺代替5-(1-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-N-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺。C26H16ClF3N4O。493.3/495.3(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，8.76(d，J＝2.2Hz，1H)，8.25(dd，J＝7.1，3.7Hz，1H)，8.10(d，J＝2.2Hz，1H)，7.82-7.73(m，2H)，7.68(dt，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.60-7.53(m，1H)，7.49-7.41(m，1H)，7.21(t，J＝8.9Hz，2H)，7.04(d，J＝6.6Hz，1H)，6.97(t，J＝6.9Hz，1H)，2.68(s，3H)。
以下合成是针对5-(3-氯-1-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-N-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺：
Figure BDA0002388714210001772
将5-(1-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-N-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(13.0mg，0.025mmol)溶于CHCl3(1.0mL)并加入Palau’Chlor(1.2当量)并将该反应在室温搅拌约2小时20分钟。将该反应用水(1.0mL)稀释并用DCM(3x 1mL)萃取。将合并的有机层浓缩至干并通过反相制备型HPLC纯化，得到5-(3-氯-1-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-N-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺。
实施例80：5-(3-(2-氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺
Figure BDA0002388714210001781
实施例80以与实施例24(5-(3-(2,6-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺)类似的方式制备，其使用2-氯苯甲酸代替2,6-二氟苯甲酸。C26H18ClFN4O.457.3/459.3(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，9.00(d，J＝2.2Hz，1H)，8.32(d，J＝2.3Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.88(d，J＝7.2Hz，1H)，7.81-7.72(m，3H)，7.67(dtd，J＝9.7，7.7，1.8Hz，2H)，7.59(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.27-7.18(m，3H)，6.95(dd，J＝8.3，5.8Hz，1H)，2.69(s，3H)。
实施例81：5-(3-(3-氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺
Figure BDA0002388714210001782
实施例81以与实施例24(5-(3-(2,6-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺)类似的方式制备，其使用3-氯苯甲酸代替2,6-二氟苯甲酸。C26H18ClFN4O.457.3/459.3(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，8.96(d，J＝2.2Hz，1H)，8.57(d，J＝7.2Hz，1H)，8.27(d，J＝2.2Hz，1H)，7.97-7.89(m，2H)，7.86(dt，J＝7.4，1.6Hz，1H)，7.82-7.72(m，2H)，7.69-7.56(m，2H)，7.27-7.16(m，3H)，6.97(t，J＝7.0Hz，1H)，2.68(s，3H)。
实施例82：2-环丙基-5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)烟酰胺
Figure BDA0002388714210001791
实施例82根据实施例42的合成中所解释的步骤进行合成，其使用5-溴-2-环丙基-N-(4-氟苯基)烟酰胺代替3-溴-2-氟-N-(4-氟苯基)-6-甲基苯甲酰胺。C28H19F3N4O。485(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.71(s，1H)，8.89(d，J＝2.2Hz，1H)，8.42-8.16(m，2H)，7.91(s，1H)，7.83–7.69(m，2H)，7.70-7.60(m，1H)，7.61–7.48(m，1H)，7.46-7.38(m，1H)，7.27–7.11(m，3H)，6.93(t，J＝7.0Hz，1H)，2.46-2.40(m，1H)，1.14-108(m，2H)，1.06-1.00(m，2H).
实施例83：6-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)吡啶酰胺
Figure BDA0002388714210001792
实施例83根据实施例42的合成中所解释的步骤进行合成，其使用6-溴-N-(4-氟苯基)吡啶酰胺代替3-溴-2-氟-N-(4-氟苯基)-6-甲基苯甲酰胺。C25H15F3N4O。445(M+1)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，1H)，8.32–8.14(m，5H)，7.90–7.84(m，2H)，7.77(d，J＝6.8Hz，1H)，7.70-7.60(m，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.48-7.40(m，1H)，7.28-7.18(m，2H)，6.99(t，J＝7.0Hz，1H).
实施例84：6-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)吡啶酰胺
Figure BDA0002388714210001801
实施例84根据实施例42的合成中所解释的步骤进行合成，其使用5-溴-3-氟-N-(4-氟苯基)-2-甲基苯甲酰胺代替3-溴-2-氟-N-(4-氟苯基)-6-甲基苯甲酰胺。C27H17F4N3O。476(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，8.24-8.16(m，1H)，7.96-7.84(m，1H)7.80-7.70(m，4H)，7.65-7.52(m，2H)，7.47–7.37(m，1H)，7.33–7.11(m，3H)，6.94–6.89(m，1H)，2.45–1.78(m，3H).
实施例85：5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-3-氟-N-(4-氟苯基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002388714210001802
实施例85根据实施例42的合成中所解释的步骤进行合成，其使用6-溴-3-氯-N-(4-氟苯基)吡啶酰胺代替3-溴-2-氟-N-(4-氟苯基)-6-甲基苯甲酰胺。C25H14ClF3N4O。479(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.70(s，1H)，8.34-8.07(m，3H)，7.83-7.36(m，6H)，7.20-6.91(m，4H).
实施例86：5-(3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺
Figure BDA0002388714210001811
实施例86以与实施例24(5-(3-(2,6-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺)类似的方式制备，其使用2,3-二氯苯甲酸代替2,6-二氟苯甲酸。C26H17Cl2FN4O.491.2/493.3(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，9.00(d，J＝2.2Hz，1H)，8.33(d，J＝2.2Hz，1H)，7.98-7.87(m，3H)，7.82-7.73(m，2H)，7.66(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27-7.17(m，3H)，6.94(t，J＝6.9Hz，1H)，2.69(s，3H)。
实施例87：5-(3-(2-氯-3-氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺
Figure BDA0002388714210001812
实施例87以与实施例24(5-(3-(2,6-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺)类似的方式制备，其使用2-氯-3-氟苯甲酸代替2,6-二氟苯甲酸.C26H17ClF2N4O.475.3/477.3(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，9.00(d，J＝2.2Hz，1H)，8.33(d，J＝2.2Hz，1H)，7.99(d，J＝7.1Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.82-7.73(m，2H)，7.72-7.57(m，2H)，7.54(dt，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.27-7.18(m，3H)，6.94(t，J＝6.9Hz，1H)，2.69(s，3H)。
实施例88：5-(3-(3-氯-2-氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺
Figure BDA0002388714210001821
实施例88以与实施例24(5-(3-(2,6-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺)类似的方式制备，其使用3-氯-2-氟苯甲酸代替2,6-二氟苯甲酸。C26H17ClF2N4O.475.3/477.3(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，8.99(d，J＝2.1Hz，1H)，8.32(d，J＝2.1Hz，1H)，8.18(dd，J＝7.3，3.9Hz，1H)，7.95(d，J＝2.1Hz，1H)，7.87-7.68(m，4H)，7.46(t，J＝7.9Hz，1H)，7.28-7.17(m，3H)，7.00-6.91(m，1H)，2.69(s，3H)。
实施例89：5-(3-(2,4-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺
Figure BDA0002388714210001822
实施例89以与实施例24(5-(3-(2,6-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺)类似的方式制备，其使用2,4-二氟苯甲酸代替2,6-二氟苯甲酸。C26H17F3N4O.459.4(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，8.98(d，J＝2.2Hz，1H)，8.30(d，J＝2.2Hz，1H)，8.09(dd，J＝7.2，3.6Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.86-7.74(m，3H)，7.57(ddd，J＝10.6，9.3，2.5Hz，1H)，7.36(td，J＝8.5，2.6Hz，1H)，7.26-7.16(m，3H)，6.95(t，J＝7.0Hz，1H)，2.68(s，3H)。
实施例90：5-(3-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺
Figure BDA0002388714210001831
实施例90根据实施例17的合成中所解释的步骤进行合成，其使用环丙酸代替哒嗪-3-甲酸并将N-(4-氟苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺替换为N-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)烟酰胺。C23H19FN4O.387.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，8.92(d，J＝2.3Hz，1H)，8.57(d，J＝7.2Hz，1H)，8.22(d，J＝2.3Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.86–7.64(m，2H)，7.29(d，J＝6.8Hz，1H)，7.22(t，J＝8.9Hz，2H)，7.15(t，J＝7.0Hz，1H)，2.67(s，3H)，2.54(dd，J＝8.9，4.9Hz，1H)，1.22(dd，J＝8.2，2.8Hz，2H)，1.18–1.03(m，2H).
实施例91：5-(3-环丁基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺
Figure BDA0002388714210001832
实施例91根据实施例17的合成中所解释的步骤进行合成，其使用环丁酸代替哒嗪-3-甲酸并将N-(4-氟苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺替换为N-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)烟酰胺。C24H21FN4O.401.2(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，8.93(d，J＝2.3Hz，1H)，8.35(d，J＝7.2Hz，1H)，8.27–8.16(m，2H)，7.84–7.70(m，2H)，7.32(d，J＝6.8Hz，1H)，7.23(t，J＝8.9Hz，2H)，7.14(t，J＝7.0Hz，1H)，4.39–4.14(m，1H)，2.68(s，3H)，2.57–2.52(m，4H)，2.15(dt，J＝10.7，8.9Hz，1H)，1.97(dt，J＝7.1，3.3Hz，1H).
实施例92：5-(1-溴-3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺
Figure BDA0002388714210001841
实施例92以与实施例80(5-(1-氯-3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺)类似的方式制备，其使用N-溴琥珀酰亚胺代替Palau’Chloride。C26H16BrF3N4O.537.3/539.3(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，8.75(d，J＝2.2Hz，1H)，8.30-8.25(m，1H)，8.09(d，J＝2.2Hz，1H)，7.79-7.73(m，2H)，7.73-7.65(m，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.45(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.25-7.17(m，2H)，7.04-6.95(m，2H)，2.68(s，3H)。
实施例93：5-(3-环己基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺
Figure BDA0002388714210001842
实施例93以与实施例24(5-(3-(2,6-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基烟酰胺)类似的方式制备，其使用环己烷甲酸代替2,6-二氟苯甲酸。C26H25FN4O.429.4(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，8.93(d，J＝2.2Hz，1H)，8.69(d，J＝7.3Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.26(d，J＝2.3Hz，1H)，7.81-7.73(m，2H)，7.38(d，J＝6.8Hz，1H)，7.26-7.18(m，3H)，3.59(tt，J＝12.0，3.4Hz，1H)，2.68(s，3H)，2.02(d，J＝12.4Hz，2H)，1.86(dt，J＝12.9，3.3Hz，2H)，1.82-1.61(m，3H)，1.57-1.43(m，2H)，1.36-1.22(m，1H)。
实施例94：2-(氮杂环丁-1-基)-5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(4-氟苯基)烟酰胺
Figure BDA0002388714210001851
实施例94根据实施例42的合成中所解释的步骤进行合成，使用2-(氮杂环丁-1-基)-5-溴-N-(4-氟苯基)烟酰胺代替3-溴-2-氟-N-(4-氟苯基)-6-甲基苯甲酰胺。C28H20F3N5O。500.0(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，8.59(d，J＝2.3Hz，1H)，8.10(dd，J＝7.4，3.7Hz，1H)，8.05(d，J＝2.2Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.76–7.69(m，2H)，7.66-7.59(m，1H)，7.57–7.51(m，1H)，7.46-7.38(m，1H)，7.22–7.15(m，2H)，7.05(d，J＝6.7Hz，1H)，6.89(t，J＝7.0Hz，1H)，4.06(t，J＝7.5Hz，4H)，2.30(p，J＝7.5Hz，2H).
式II的一般合成顺序
Figure BDA0002388714210001861
式II的一般合成
Figure BDA0002388714210001871
实施例95：2-(5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-(三氟甲基)苯基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑
Figure BDA0002388714210001881
N-(2-氨基-4-氟苯基)-5-溴-2-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成：N-(2-氨基-4-氟苯基)-5-溴-2-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成以与实施例97的类似方式制备，其使用5-溴-2-(三氟甲基)苯甲酸(427mg，1.586mmol，1当量)代替5-硼-2-甲基烟酸。N-(2-氨基-4-氟苯基)-5-溴-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，其用硅胶色谱纯化(0-80％EtOAc/己烷)并析出白色固体(408mg，68％产率)。LC-MS m/z：377.6(M+1).
2-(5-溴-2-(三氟甲基)苯基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑的合成：2-(5-溴-2-(三氟甲基)苯基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑的合成以与实施例97类似的方式制备，其使用N-(2-氨基-4-氟苯基)-5-溴-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(190mg，0.504mmol，1当量)代替N-(2-氨基-4-氟苯基)-5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基烟酰胺。将2-(5-溴-2-(三氟甲基)苯基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑用硅胶色谱纯化(0-100％EtOAc/己烷)并析出白色固体(138mg，76％产率)。LC-MS m/z：359.7(M+1)。
(3-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)硼酸的合成：在密封的微波小瓶中，向2-(5-溴-2-(三氟甲基)苯基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑(138mg，0.384mmol，1当量)、B2Pin2(146mg，0.576mmol，1.5当量)、Pd(dppf)Cl2(12mg，0.019mmol，5mol％)和KOAc(94mg，0.961mmol，2.5当量)的混合物中加入新鲜脱气的二噁烷(3mL)。将该反应中80℃搅拌过夜。将该反应混合物真空浓缩，然后用DMF/水稀释。将该粗制产物用HPLC(10-100％ACN/水)纯化。(3-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)硼酸析出，其为白色固体(65mg，52％产率)。LC-MS m/z：325.1(M+1)。
2-(5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-(三氟甲基)苯基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑的合成：2-(5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-(三氟甲基)苯基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑以与实施例97类似的方式制备，其使用(3-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(24mg，0.074mmol，1当量)代替(5-((2-氨基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-3-基)硼酸。2-(5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-(三氟甲基)苯基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑析出，其为黄色固体(19mg，50％产率)。C27H14F6N4.509.5(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(td，J＝11.5，11.0，2.5Hz，3H)，8.14(d，J＝8.2Hz，1H)，7.94(d，J＝1.0Hz，1H)，7.74–7.61(m，2H)，7.57(ddd，J＝8.1，4.8，1.6Hz，1H)，7.51(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)，7.44(td，J＝8.1，3.9Hz，1H)，7.25(d，J＝6.7Hz，1H)，7.17(ddd，J＝9.9，8.8，2.5Hz，1H)，6.97(t，J＝7.0Hz，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-57.47(s，3F)，-75.36(s，6F)，-120.04(m,1F)，-137.81–-138.17(m，2F).
实施例96：2-(2-氯-5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)苯基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑
Figure BDA0002388714210001891
(3-((2-氨基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基)硼酸的合成：(3-((2-氨基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基)硼酸以与实施例97类似的方式制备，其使用5-硼-2-氯苯甲酸(349mg，1.74mmol，1当量)代替5-硼-2-甲基烟酸。将(3-((2-氨基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基)硼酸用HPLC(20-100％ACN/水)纯化并析出为白色固体。
N-(2-氨基-4-氟苯基)-2-氯-5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)苯甲酰胺的合成：N-(2-氨基-4-氟苯基)-2-氯-5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)苯甲酰胺以与实施例97中类似的方式制备，其使用(3-((2-氨基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基)硼酸(80mg，0.189mmol，1当量)代替(5-((2-氨基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-3-基)硼酸。标题化合物用HPLC(20-100％ACN/水)纯化并析出为白色固体(40mg，43％产率)。
2-(2-氯-5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)苯基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑的合成：2-(2-氯-5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)苯基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑根据实施例97的方式制备，其使用N-(2-氨基-4-氟苯基)-2-氯-5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)苯甲酰胺(44mg，0.07mmol，1当量)代替N-(2-氨基-4-氟苯基)-5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基烟酰胺。2-(2-氯-5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)苯基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑析出为黄色固体(14mg，45％产率)。C26H14ClF3N4.475.7(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(d，J＝2.2Hz，1H)，8.21(dd，J＝7.2，3.4Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(dd，J＝8.9，4.8Hz，1H)，7.66(dtd，J＝9.8，8.2，1.6Hz，1H)，7.60-7.51(m，2H)，7.44(td，J＝8.1，4.1Hz，1H)，7.24-7.15(m，2H)，6.95(t，J＝6.9Hz，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-75.25(s，3F)，-119.54(m，1F)，-137.44(m，2F).
实施例97：2-(5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基吡啶-3-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑
Figure BDA0002388714210001901
(5-((2-氨基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-3-基)硼酸的合成：向5-硼-2-甲基烟酸(0.316g，1.74mmol，1.1当量)、4-氟苯-1,2-二胺(0.20g，1.59mmol，1.0当量)和HATU(0.90g，2.38mmol，1.5当量)在DMF(5mL)中的溶液中加入DIPEA(0.55mL，0.41g，3.17mmol，2当量)。将该反应在室温搅拌过夜。然后将该反应混合物用DMF/水稀释并通过HPLC(10-70％ACN/水)纯化。析出(5-((2-氨基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-3-基)硼酸，其为白色固体(0.25g，39％产率)。LC-MS m/z：290.1(M+1)。
N-(2-氨基-4-氟苯基)-5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基烟酰胺的合成：在密封微波小瓶中，向(5-((2-氨基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-3-基)硼酸(35mg，0.087mmol，1当量)、8-溴-3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶(27mg，0.087mmol，1当量)、Pd(dppf)Cl2(2.6mg，0.004mmol，5mol％)和K2CO3(24mg，0.174mmol，2当量)的混合物中加入新鲜脱气的DMF/H2O(1mL，9:1)。将该反应在100℃搅拌过夜。将该反应混合物用DMF/水稀释，并通过HPLC(10-100％ACN/水)纯化。析出N-(2-氨基-4-氟苯基)-5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基烟酰胺，其为白色固体(40mg，78％产率)。LC-MS m/z：474.5(M+1).
2-(5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基吡啶-3-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑的合成：N-(2-氨基-4-氟苯基)-5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基烟酰胺(40mg，0.06mmol，1当量)在AcOH(1mL)中的溶液在100℃搅拌过夜。然后将该反应混合物真空浓缩，用DMF/水稀释并通过HPLC纯化。析出2-(5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基吡啶-3-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑，其为黄色固体(15mg，39％产率)。C26H16F3N5.456.5(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.02(d，J＝2.2Hz，1H)，8.60(d，J＝2.2Hz，1H)，8.23(d，J＝7.8Hz，1H)，7.96(d，J＝1.0Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.8，4.8Hz，1H)，7.67(dtd，J＝10.2，8.6，1.8Hz，1H)，7.61–7.52(m，2H)，7.45(td，J＝7.8，7.4，2.8Hz，1H)，7.26–7.15(m，2H)，6.98(t，J＝6.9Hz，1H)，2.95(s，3H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-75.31(s，6F)，-119.66(m，1F)，-138.01(m，2F).
实施例98：2-(5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑
Figure BDA0002388714210001911
N-(2-氨基-4-氟苯基)-5-溴-2-(三氟甲基)烟酰胺的合成：N-(2-氨基-4-氟苯基)-5-溴-2-(三氟甲基)烟酰胺的合成以实施例97中类似的方式制备，其使用5-溴-2-(三氟甲基)烟酸(214mg，0.793mmol，1当量)代替5-硼-2-甲基烟酸。N-(2-氨基-4-氟苯基)-5-溴-2-(三氟甲基)烟酰胺用硅胶色谱(0-80％EtOAc/己烷)纯化并析出为白色固体(289mg，96％产率)。LC-MS m/z：378.7(M+1).
2-(5-溴-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑的合成：2-(5-溴-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑以与实施例97类似的方式制备，其使用N-(2-氨基-4-氟苯基)-5-溴-2-(三氟甲基)烟酰胺(286mg，0.756mmol，1当量)代替N-(2-氨基-4-氟苯基)-5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基烟酰胺。N-(2-氨基-4-氟苯基)-5-溴-2-(三氟甲基)烟酰胺用硅胶色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化并析出为白色固体(243mg，89％产率)。LC-MS m/z：360.7(M+1).
(5-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸的合成：(5-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸以与实施例95类似的方式制备，其使用2-(5-溴-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑(243mg，0.675mmol，1当量)代替2-(5-溴-2-(三氟甲基)苯基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑。析出(5-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸为白色固体(125mg，57％产率)。LC-MS m/z：326.1(M+1).
2-(5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑的合成：2-(5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑以与实施例97类似的方式制备，其使用(5-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸(44mg，0.10mmol，1当量)代替(5-((2-氨基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-3-基)硼酸。析出2-(5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑，其为黄色固体(11mg，18％产率)。C26H13F6N5.510.6(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.30(d，J＝2.1Hz，1H)，8.71(d，J＝2.1Hz，1H)，8.28(dd，J＝7.3，2.8Hz，1H)，8.00(d，J＝1.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)，7.69–7.62(m，1H)，7.57(ddd，J＝8.2，4.4，1.7Hz，1H)，7.53(dd，J＝9.4，2.5Hz，1H)，7.45(td，J＝8.1，3.3Hz，1H)，7.34(d，J＝6.7Hz，1H)，7.17(ddd，J＝9.9，8.9，2.6Hz，1H)，6.99(t，J＝7.0Hz，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-62.23(s，3F)，-75.30(s，3F)，-120.16(m，1F)，-138.01(m，1F).
实施例99：2-(5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure BDA0002388714210001931
N-(2-氨基苯基)-5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基烟酰胺的合成：N-(2-氨基苯基)-5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基烟酰胺以与实施例97类似的方式制备，其使用5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基烟酸(15mg，0.041mmol，1当量)和苯-1,2-二胺(9mg，0.082mmol，2当量)代替5-硼-2-甲基烟酸和4-氟苯-1,2-二胺。N-(2-氨基苯基)-5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基烟酰胺用HPLC(20-90％ACN/水)纯化并析出为白色固体(16mg，84％产率)。LC-MS m/z：456.5(M+1).
2-(5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑的合成：2-(5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑以与实施例97中类似的方式制备，其使用N-(2-氨基苯基)-5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基烟酰胺(16mg，0.028mmol，1当量)代替N-(2-氨基-4-氟苯基)-5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基烟酰胺。2-(5-(3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑析出为白色固体(3mg，14％产率)。C26H17F2N5.438.6(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99(d，J＝2.2Hz，1H)，8.56(d，J＝2.2Hz，1H)，8.20(d，J＝7.2Hz，1H)，7.93(d，J＝1.0Hz，1H)，7.72(d，J＝5.9Hz，2H)，7.64(q，J＝9.2，8.8Hz，1H)，7.58–7.52(m，1H)，7.46–7.38(m，1H)，7.34(d，J＝6.3Hz，2H)，7.21(d，J＝6.7Hz，1H)，6.94(t，J＝6.9Hz，1H)，2.92(s，3H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-74.76(s，3F)，-138.07(m，1F).
生物实施例
使用本文所述的和本领域熟知的方法在下述实施例中进行活性测试。
实施例509.基于细胞的(HeLa)检测以测量IDO1抑制作用
为了测量组织培养中IDO1的抑制作用，在IFNγ存在下用测试化合物处理HeLa细胞，所述IFNγ诱导IDO1表达。培养后，检测细胞上清中的犬尿氨酸水平，这是IDO1活性的指标。
将H1-HeLa细胞(ATCC#CRL-1958)以50μL/孔的体积接种在384孔板(Greiner#82051-282)中，其在添加10％FBS(Corning#35-011-CV)和1％P/S/G(Corning#30-009-CL)的DMEM(Corning#15-018-CM)中，密度为1,250个细胞/孔，并在37℃，5％CO2/100％湿度下温育过夜。第二天，将测试化合物以各种浓度添加到DMSO(终浓度为0.5％)中，并通过在细胞平板培养基中添加50μL/孔的50ng/mLINFγ(Peprotech#300-02)诱导表达IDO1。作为阳性对照，将50uL不含IFNγ的细胞平板培养基添加到多个孔中。培养48小时后，将该板在10℃以1,200RPM离心5分钟。然后将65微升/孔的上清液转移至新的384孔板(Thermo#262160)中，该板包含10微升/孔的30％TCA(Sigma#TO699)，将板密封并在60℃温育30分钟。然后将板在10℃以2,000RPM离心15分钟。将40μL/孔的上清液转移至新的384孔板(Thermo#262160)中，并与40μL/孔的2％(w/v)对二甲基氨基苯甲醛(Sigma#156417)在冰醋酸中反应。将该反应在室温下培养10分钟，并使用PerkinElmer Envision读板器读取480nm处的吸光度。
表1中的数据基于阳性对照(-IFNγ)和阴性对照(+IFNγ)进行了标准化，并根据剂量反应曲线与四参数方程的拟合计算了EC50值。所有EC50值均代表至少四个测定值的几何平均值。这些测定通常产生的结果是报道平均值的2倍以内。
表1
Figure BDA0002388714210001941
Figure BDA0002388714210001951
Figure BDA0002388714210001961
Figure BDA0002388714210001971
Figure BDA0002388714210001981

Claims (105)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002388714200000011
其中
X1在式I的各位置独立地为N、CH或CXR；
X2为N或C，其中当X2为N时，R2不存在；
X4在式I的各位置独立地为N、CH或CR1；
X5为CH、CXR或CR1；
XR为氢、卤素、C1-3卤代烷基或C1-6烷基；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OCF3、-OCHF2或–CF3，其中n为0-5和其中如果n为>1，R1可以独立地相同或彼此不同；
R2为氢、卤素、C1-6烷基或未取代或被1、2或3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；
R3为C3-6环烷基、C3-6杂环或单环或双环芳基或杂芳基，其中各个单环或双环芳基或杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；和
R4为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OCF3、C3-6环烷基或4-12元杂环。
2.式Ia化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002388714200000012
Figure FDA0002388714200000021
其中
X1在式Ia的各位置独立地为N、CH或CXR；
X2为N或C，其中当X2为N时，R2不存在；
X4在式Ia的各位置独立地为N、CH或CR1；
XR为氢、卤素、C1-3卤代烷基或C1-6烷基；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OCF3、-OCHF2或–CF3，其中R1可以独立地相同或彼此不同；
当X2为N时，R2不存在；或R2为氢、卤素、C1-6烷基或未取代或被1、2或3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；
R3为C3-6环烷基、C3-6杂环或单环或双环芳基或杂芳基，其中各个单环或双环芳基或杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；和
R4为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OCF3、C3-6环烷基或4-12元杂环。
3.式Ib化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002388714200000022
其中
R1为卤素；
R2为氢、C1-3烷基或未取代或被1、2或3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；
R3为C3-6环烷基、C3-6杂环或单环或双环芳基或杂芳基，其中各个单环或双环芳基或杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；和
R4为卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OCF3、C3-6环烷基或4-12元杂环。
4.式Ic化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002388714200000031
其中
R1为卤素；
R3为C3-6环烷基、C3-6杂环或单环或双环芳基或杂芳基，其中各个单环或双环芳基或杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；和
R4为卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OCF3、C3-6环烷基或4-12元杂环。
5.式Id化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002388714200000032
其中
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OCF3、-OCHF2或–CF3，其中R1可以独立地相同或彼此不同；
R2为卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基或4-12元杂环；
R3为C3-6环烷基、C3-6杂环或单环或双环芳基或杂芳基，其中各个单环或双环芳基或杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；和
R4为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OCF3、C3-6环烷基或4-12元杂环。
6.式Ie化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002388714200000041
其中
R1为卤素；
R2为氢、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OCF3、C3-6环烷基或4-12元杂环；
R3为C3-6环烷基、C3-6杂环或单环或双环芳基或杂芳基，其中各个单环或双环芳基或杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；和
R4为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OCF3、C3-6环烷基或4-12元杂环。
7.式If化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002388714200000042
其中
R1为卤素；
R2为氢、C1-3烷基或未取代或被1、2或3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；
R3为C3-6环烷基、C3-6杂环或单环或双环芳基或杂芳基，其中各个单环或双环芳基或杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；和
R4为卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OCF3、C3-6环烷基或4-12元杂环。
8.式Ig化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002388714200000051
其中
R1为卤素；
R2为C1-3烷基或C1-3卤代烷基；和
R3为5-10元单环或双环芳基或杂芳基，其中各个单环或双环芳基或杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-3卤代烷基和C1-3烷基。
9.式Ih化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002388714200000052
其中
R1为卤素；
R2为氢、C1-3烷基或未取代或被1、2或3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；
R3为5-10元单环或双环芳基或杂芳基，其中各个单环或双环芳基或杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；和
R4为C1-3烷基或C1-3卤代烷基。
10.式Ii化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002388714200000061
其中
X1在式Ii各位置独立地为N、CH或CXR；
X2为N或C，其中当X2为N时，R2不存在；
X4在式Ii各位置独立地为N、CH或CR1；
X5为N、CH或CR1；
XR为氢、卤素、C1-3卤代烷基或C1-6烷基；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OCF3、-OCHF2、C1-3卤代烷基或C1-6烷基，其中n为0-5和R1可以独立地相同或彼此不同；
R2为氢、卤素、C1-6烷基或未取代或被1、2或3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；
R3为C3-6环烷基、C3-6杂环或单环或双环芳基或杂芳基，其中各个单环或双环芳基或杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C1-6烷基和-C(O)N(R5)(R6)；
R4为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OCF3、C3-6环烷基或4-12元杂环；
R5为氢或C1-6烷基；和
R6为氢或C1-6烷基。
11.根据权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氟、氯或溴。
12.根据权利要求1-3、6-7或9-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢或C1-3烷基。
13.根据权利要求1-3、6-7或9-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。
14.根据权利要求1-3或5-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲基。
15.根据权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为5-10元单环或双环芳基或杂芳基，其中各个单环或双环芳基或杂芳基为未取代的或被1个或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-3卤代烷基和C1-3烷基。
16.根据权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自：
Figure FDA0002388714200000071
Figure FDA0002388714200000081
17.根据权利要求1-7或10-16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为甲基、-CF3、-CHF2、-OCF3或C4-6杂环。
18.化合物，其选自：
Figure FDA0002388714200000082
Figure FDA0002388714200000091
Figure FDA0002388714200000101
或其药学上可接受的盐。
19.化合物，其选自：
Figure FDA0002388714200000111
或其药学上可接受的盐。
20.化合物，其选自：
Figure FDA0002388714200000121
Figure FDA0002388714200000131
Figure FDA0002388714200000141
Figure FDA0002388714200000151
或其药学上可接受的盐。
21.化合物，其选自：
Figure FDA0002388714200000152
或其药学上可接受的盐。
22.化合物，其选自：
Figure FDA0002388714200000161
或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求1-2、4、10-17或19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
Figure FDA0002388714200000162
24.根据权利要求1-2、5、10-17或20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
Figure FDA0002388714200000171
25.根据权利要求1-3或10-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure FDA0002388714200000181
Figure FDA0002388714200000191
26.根据权利要求1-2、7或10-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为
Figure FDA0002388714200000192
27.根据权利要求1-3或10-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
Figure FDA0002388714200000193
28.根据权利要求1-3、10-17或25中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
Figure FDA0002388714200000201
29.根据权利要求1-3、10-17或25中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
Figure FDA0002388714200000202
30.根据权利要求1-3、10-17或25中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
Figure FDA0002388714200000203
31.根据权利要求1-3、10-17或25中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
Figure FDA0002388714200000211
32.根据权利要求1-2、10-17或25中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
Figure FDA0002388714200000212
33.根据权利要求1-2、5、10-17、20或24中任一项的化合物，其中所述化合物为
Figure FDA0002388714200000213
34.根据权利要求1-2、5、10-17、20或24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为
Figure FDA0002388714200000214
35.根据权利要求1-2、5、10-17、20或24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为
Figure FDA0002388714200000221
36.根据权利要求1-2、6或10-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为
Figure FDA0002388714200000222
37.根据权利要求1-2、6或10-17中任一项的化合物，其中所述化合物为
Figure FDA0002388714200000223
38.根据权利要求1-2、8或10-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为
Figure FDA0002388714200000231
39.根据权利要求1-2、7或10-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为
Figure FDA0002388714200000232
40.根据权利要求1-2或10-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为
Figure FDA0002388714200000233
41.药物组合物，其包含权利要求1-40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。
42.一种治疗患有对IDO1活性的抑制有反应的疾病或病症的受试者的方法，其包括向所述受试者给药治疗有效量的权利要求1-40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
43.抑制IDO1蛋白活性的方法，其通过将所述蛋白与权利要求1-40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐接触。
44.抑制癌细胞生长或增殖的方法，包括给药治疗有效量的权利要求1-40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
45.抑制受试者的免疫抑制的方法，包括向所述受试者给药治疗有效量的权利要求1-40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
46.治疗受试者的癌症或病毒感染的方法，包括向所述受试者给药治疗有效量的权利要求1-40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
47.根据权利要求46的方法，其中所述病毒感染选自：乙型肝炎病毒(HBV)和人类免疫缺陷病毒(HIV)。
48.根据权利要求46的方法，其中所述癌症选自：黑色素瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌和膀胱癌。
49.根据权利要求46-48中任一项的方法，其还包括向所述受试者给药治疗有效量的抗病毒剂、化学治疗剂、免疫抑制剂、放射线、抗肿瘤疫苗、抗病毒疫苗、细胞因子治疗、检查点抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂。
50.根据权利要求46、47和49中任一项的方法，还包括向所述受试者给药治疗有效量的HBV抑制剂或HIV抑制剂。
51.根据权利要求49的方法，其中所述检查点抑制剂为PD1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD1和PD-L1抑制剂、TIM-3抑制剂、TIM-3和PD1抑制剂、LAG-3抑制剂或LAG-3和PD-1抑制剂。
52.根据权利要求51的方法，其中所述检查点抑制剂为单克隆抗体。
53.根据权利要求51的方法，其中所述检查点抑制剂为小分子。
54.根据权利要求51或52的方法，其中所述检查点抑制剂选自：纳武单抗、派姆单抗、兰博利珠单抗、pidilizumab、德瓦鲁单抗、阿维鲁单抗、阿特珠单抗、PDR001、TSR-042和BMS-986016或上述任一个的药学上可接受的盐或溶剂合物。
55.根据权利要求46-48中任一项的方法，其还包括向所述受试者给药治疗有效量的至少一种其他治疗剂，其选自：诱导型T细胞共刺激剂(ICOS)激动剂、细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)-阻断抗体、PD1和/或PD-L1抑制剂、分化簇47(CD47)抑制剂、造血祖细胞激酶(HPK1)抑制剂、Toll样受体7(TLR7)激动剂、OX40激动剂、GITR激动剂、CD27激动剂、CD28激动剂、CD40激动剂、CD137激动剂、吲哚胺-吡咯-2,3-双加氧酶(IDO1)抑制剂、Toll样受体8(TLR8)激动剂、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3(TIM-3)抑制剂、淋巴细胞激活基因3(LAG-3)抑制剂、CEACAM1抑制剂、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)抑制剂、含V结构域免疫球蛋白(Ig)的T细胞激活抑制剂(VISTA)抑制剂、抗杀伤性IgG样受体(KIR)抑制剂、STING激动剂、C-X-C趋化因子受体4型(CXCR-4)抑制剂、B7-H3抑制剂、CD73抑制剂、抑制性RNA、IL2/15/17融合蛋白和MKNK1/2抑制剂。
56.根据权利要求55的方法，其中所述至少一种额外的治疗剂选自：PD1抑制剂和/或PD-L1抑制剂。
57.根据权利要求56的方法，其中所述PD1抑制剂为纳武单抗、兰博利珠单抗、派姆单抗、pidilizumab、PDR001或TSR-001或上述任一的药学上可接受的盐或溶剂合物。
58.根据权利要求56的方法，其中所述PD-L1抑制剂为阿特珠单抗、德瓦鲁单抗或阿维鲁单抗或上述任一的药学上可接受的盐或溶剂合物。
59.根据权利要求55的方法，其中Toll样受体7(TLR7)激动剂为维沙莫德。
60.在受试者中促进T细胞免疫响应的方法，其包括向受试者给药治疗有效量的权利要求1-40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
61.根据权利要求60的方法，其还包括给药治疗有效量的T细胞免疫调节剂，其中所述T细胞免疫调节剂选自：抑制性RNA、HPK1抑制剂、IL2/15/17融合蛋白、OX40激动剂、CD27激动剂、MKNK1/2抑制剂、CD40激动剂、CD137激动剂、CD28激动剂、和GITR激动剂。
62.根据权利要求1-40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症或病毒感染的方法。
63.权利要求1-40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症或病毒感染的药物中的用途。
64.式II化合物：
Figure FDA0002388714200000261
其中
X1在式II各位置独立地为N、CH或CXR；
X2为N或C，其中当X2为N时，R2不存在；
X4在式II各位置独立地为N、CH或CR1；
X5为CH、CXR或CR1；
XR为氢、卤素、C1-3卤代烷基或C1-6烷基；
R1为氢、氘代、卤素、-CN、-OCF3、-OCHF2或–CF3，其中n为0-4和其中如果n>1，R1可以独立地相同或彼此不同；
R2为氢、卤素、C1-6烷基或未取代或被1、2或3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；
R3为C3-6环烷基、C3-6杂环，单环或双环芳基或杂芳基，其中各个单环或双环芳基或杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；和
R4为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OCF3，C3-6环烷基或4-12元杂环或
或其药学上可接受的盐。
65.式IIa化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002388714200000271
其中
X1在式IIa的各个位置独立地为N、CH或CXR；
X2为N或C，其中当X2为N时，R2不存在；
X4在式IIa的各个位置独立地为N、CH或CR1；
XR为氢、卤素、C1-3卤代烷基或C1-6烷基；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OCF3、-OCHF2或–CF3，其中R1可以独立地相同或彼此不同；
当X2为N时，R2不存在；或R2为氢、卤素、C1-6烷基或未取代或被1、2或3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；
R3为C3-6环烷基、C3-6杂环，单环或双环芳基或杂芳基，其中各个单环或双环芳基或杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；和
R4为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OCF3，C3-6环烷基或4-12元杂环。
66.式IIb化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002388714200000281
其中
R1为卤素或氢；
R2为氢、C1-3烷基或未取代或被1、2或3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；
R3为C3-6环烷基、C3-6杂环、单环或双环芳基或杂芳基，其中各个单环或双环芳基或杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；和
R4为卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OCF3，C3-6环烷基或4-12元杂环。
67.式IIc化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002388714200000282
其中
R1为卤素或氢；
R2为氢、C1-3烷基或未取代或被1、2或3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；
R3为C3-6环烷基、C3-6杂环、单环或双环芳基或杂芳基，其中各个单环或双环芳基或杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；和
R4为卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OCF3、C3-6环烷基或4-12元杂环。
68.化合物，其选自：
Figure FDA0002388714200000291
或其药学上可接受的盐。
69.药物组合物，其包含权利要求1-40或64-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。
70.一种治疗患有对IDO1活性的抑制有反应的疾病或病症的受试者的方法，其包括向所述受试者给药治疗有效量的权利要求1-40或64-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
71.抑制IDO1蛋白活性的方法，其通过将所述蛋白与权利要求1-40或64-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐接触。
72.抑制癌细胞生长或增殖的方法，其包括给药治疗有效量的权利要求1-40或64-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
73.抑制受试者中免疫抑制的方法，其包括向所述受试者给药治疗有效量的权利要求1-40或64-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
74.在受试者中治疗癌症或病毒感染的方法，其包括向所述受试者给药治疗有效量的权利要求1-40或64-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
75.根据权利要求74的方法，其中所述病毒感染选自：乙型肝炎病毒(HBV)和人类免疫缺陷病毒(HIV)。
76.根据权利要求74的方法，其中所述癌症选自：黑色素瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌和膀胱癌。
77.根据权利要求74-76中任一项的方法，其还包括向所述受试者给药治疗有效量的抗病毒剂、化学疗法、免疫抑制剂、放射线、抗肿瘤疫苗、抗病毒疫苗、细胞因子治疗、检查点抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂。
78.根据74、75或77中任一项的方法，其还包括向所述受试者给药治疗有效量的HBV抑制剂或HIV抑制剂。
79.根据权利要求77的方法，其中所述检查点抑制剂为PD1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD1和PD-L1抑制剂、TIM-3抑制剂、TIM-3和PD1抑制剂、LAG-3抑制剂或LAG-3和PD-1抑制剂。
80.根据权利要求79的方法，其中所述检查点抑制剂为单克隆抗体。
81.根据权利要求79的方法，其中所述检查点抑制剂为小分子。
82.根据权利要求79或80的方法，其中所述检查点抑制剂选自：纳武单抗、派姆单抗、兰博利珠单抗、pidilizumab、德瓦鲁单抗、阿维鲁单抗和阿特珠单抗、PDR001、TSR-042、BMS-986016或上述任一种的药学上可接受的盐或溶剂合物。
83.根据权利要求74-76中任一项的方法，其还包括向所述受试者给药治疗有效量的至少一种另外的治疗剂，其选自：诱导性T细胞共刺激剂(ICOS)激动剂、细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)-阻断抗体、PD1和/或PD-L1抑制剂、分化簇47(CD47)抑制剂、造血祖细胞激酶(HPK1)抑制剂、Toll样受体7(TLR7)激动剂、OX40激动剂、GITR激动剂、CD27激动剂、CD28激动剂、CD40激动剂、CD137激动剂、吲哚胺-吡咯-2,3-双加氧酶(IDO1)抑制剂、Toll样受体8(TLR8)激动剂、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3(TIM-3)抑制剂、淋巴细胞激活基因3(LAG-3)抑制剂、CEACAM1抑制剂、具有Ig和ITIM结构域(TIGIT)的T细胞免疫受体抑制剂、含V结构域免疫球蛋白(Ig)的T细胞活化抑制剂(VISTA)抑制剂、抗杀伤性IgG样受体(KIR)抑制剂、STING激动剂、C-X-C 4型趋化因子受体(CXCR-4)抑制剂、B7-H3抑制剂、CD73抑制剂、抑制性RNA、IL2/15/17融合蛋白和MKNK1/2抑制剂。
84.根据权利要求83的方法，其中所述至少一种另外的治疗剂选自：PD1抑制剂和/或PD-L1抑制剂。
85.根据权利要求84的方法，其中所述PD1抑制剂为纳武单抗、兰博利珠单抗、派姆单抗、pidilizumab、PDR001或TSR-001或任何上述的药学上可接受的盐或溶剂合物。
86.根据权利要求84的方法，其中所述PD-L1抑制剂为阿特珠单抗、德瓦鲁单抗或阿维鲁单抗或上述任一种的药学上可接受的盐或溶剂合物。
87.根据权利要求83的方法，其中Toll样受体7(TLR7)激动剂为维沙莫德。
88.在受试者中促进T细胞免疫应答的方法，其包括向所述受试者给药治疗有效量的权利要求1-40或64-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
89.根据权利要求88的方法，其还包括给药治疗有效量的T细胞免疫调节剂，其中所述T细胞免疫调节剂选自：抑制性RNA、HPK1抑制剂、IL2/15/17融合蛋白、OX40激动剂、CD27激动剂、MKNK1/2抑制剂、CD40激动剂、CD137激动剂、CD28激动剂和GITR激动剂。
90.根据权利要求1-40或64-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症或病毒感染的方法。
91.权利要求1-40或64-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症或病毒感染的药物中的用途。
92.根据权利要求42、44、46-48、70、72或74-76中任一项的方法，其还包括向所述受试者给药治疗有效量的免疫检查点抑制剂。
93.根据权利要求42、44、46-48、70、72、74-76或92中任一项的方法，其还包括向所述受试者给药治疗有效量的免疫检查点刺激性蛋白激动剂。
94.根据权利要求42、44、46-48、70、72、74-76、92或93中任一项的方法，其还包括向所述受试者给药治疗有效量的工程化的T细胞。
95.根据权利要求94的方法，其中所述工程化的T细胞为嵌合抗原受体(CAR)T细胞。
96.根据权利要求95的方法，其中所述CAR T细胞为axicabtagene ciloleucel。
97.根据权利要求94的方法，其中所述工程化的T细胞为具有工程化的T细胞受体(TCR)的T细胞。
98.根据权利要求92-97中任一项的方法，其还包括向所述受试者给药抗病毒剂或化学治疗剂。
99.根据权利要求55或权利要求83的方法，其中所述至少一种另外的治疗剂包括Toll样受体8(TLR8)激动剂。
100.根据权利要求99的方法，其中所述Toll样受体8(TLR8)激动剂选自：
Figure FDA0002388714200000321
或其药学上可接受的盐。
101.根据权利要求100的方法，其中所述Toll样受体8(TLR8)激动剂选自：
Figure FDA0002388714200000331
或其药学上可接受的盐。
102.根据权利要求100或101中的方法，其中所述Toll样受体8(TLR8)激动剂为：
Figure FDA0002388714200000332
或其药学上可接受的盐。
103.根据权利要求99-102中的任一项的方法，其还包括向所述受试者给药PD1抑制剂和/或PD-L1抑制剂。
104.根据权利要求1、2、5或10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为–OCHF2、-OCF3或-CN。
105.根据权利要求1-3或5-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为C1-3烷基。
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