WO2023134713A1 - 氮杂并环衍生物、其药物组合物及其用途 - Google Patents

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WO2023134713A1
WO2023134713A1 PCT/CN2023/071834 CN2023071834W WO2023134713A1 WO 2023134713 A1 WO2023134713 A1 WO 2023134713A1 CN 2023071834 W CN2023071834 W CN 2023071834W WO 2023134713 A1 WO2023134713 A1 WO 2023134713A1
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alkyl
alkoxy
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ethyl
haloalkyl
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PCT/CN2023/071834
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李迎君
薛晓纤
王萍
李潮
张绪穆
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南方科技大学
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine, and relates to an azacyclic compound, its pharmaceutical composition and its application in preparing medicine.
  • the compound and the pharmaceutical composition thereof can be used as HIF-2 ⁇ regulators, and can be used to prepare medicines for treating cancer, inflammation, pulmonary hypertension, atherosclerosis or ischemic diseases and other related diseases.
  • HIFs are a class of nuclear transcription complexes that mediate intracellular hypoxia response, and are widely expressed in tissue cells to promote the adaptation process of organisms to hypoxia response.
  • HIFs mainly include HIF-1, HIF-2, and HIF-3, which are composed of oxygen-sensitive ⁇ -subunits (HIF-1 ⁇ , HIF-2 ⁇ , and HIF-3 ⁇ ) and constitutive ⁇ -subunits HIF-1 ⁇ (also known as It is a heterodimer composed of Aryl Hydrocarbon Receptor Nuclear Translocator (ARNT).
  • ALDT Aryl Hydrocarbon Receptor Nuclear Translocator
  • HIF-2 ⁇ is the master regulator of the pathological hypoxic response.
  • HIF-2 ⁇ When the oxygen concentration is normal, the half-life of HIF-2 ⁇ is short, and the two special prolines Pro405 and Pro531 in the ODDD domain of HIF-2 ⁇ are rapidly recognized by hydroxylase and hydroxylated. Hydroxylated HIF-2 ⁇ binds to VHL protein, and then is ubiquitinated by E3 ubiquitin ligase, and finally degraded rapidly by protease; while there are a large number of hypoxic regions or functionally defective VHL in various malignant tumors, at this time HIF -2 ⁇ accumulates in the cell and forms a heterodimer with continuously expressed ARNT, and finally binds to different molecules of hypoxia response elements (Hypoxia Esponse Elements, HRE), thereby regulating the transcription of various target genes.
  • hypoxia response elements Hypoxia Esponse Elements, HRE
  • Both the HIF-2 ⁇ subunit and the ARNT subunit belong to the Per-ARNT-Sim (PAS) subfamily of the basic helix-loop-helix (bHLH) family.
  • the two subunits have similar structures and mainly contain the N-terminal bHLH (DNA Bonding Domain , DBD, DNA binding region), and two adjacent PASA and PASB domains (Ligand Bonding Domain, LBD, ligand binding region); the C-terminus binds to transcription cofactors and regulates the transcription of downstream genes.
  • the study found that there is an approximately combined with regulators can affect the heterodimerization of HIF-2 ⁇ subunits and ARNT subunits, thereby blocking or activating DNA binding and transcription of target genes.
  • HIF-2 ⁇ downstream target genes such as vascular endothelial growth factor (VEGF), erythropoietin (EPO) and glycolytic enzymes, etc., these genes are related to tumors, inflammation, and blood diseases, so the development of HIF-2 ⁇ regulators has important clinical significance.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • EPO erythropoietin
  • glycolytic enzymes etc.
  • the invention provides a novel azacyclic derivative, its pharmaceutical composition and its application.
  • the compound or its pharmaceutical composition can be effectively used to prepare medicines for preventing, treating or alleviating HIF-2 ⁇ -mediated related diseases, such as cancer, inflammation, pulmonary hypertension, atherosclerosis or ischemic diseases, etc. .
  • the present invention provides a compound having a structure as shown in formula (I), or its stereoisomers, tautomers, nitrogen oxides, solvates, metabolites, pharmaceutical Acceptable salts or prodrugs thereof,
  • X 1 is N or CR 1 ;
  • X 2 and X 5 are each independently N or CH;
  • X 3 is CR 5 or N
  • X 4 is CR 4 or N
  • A is C 6-14 aryl or 5-12 membered heteroaryl
  • Each R 8 is independently C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl, and R 8 is optionally selected from 1, 2, 3 or 4 selected from F, Cl, Br, I, OH, CN, NO 2 , COOH, CF 3 , NR c R d , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl and 5-12 Substituents of the heteroaryl group are substituted;
  • R a and R b is independently H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 haloalkyl or C 1 -6 alkoxy;
  • Each R c and R d are independently C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6- 12 aryl or 5-12 membered heteroaryl;
  • n 1, 2 or 3;
  • each n1 and n2 is independently 0, 1, 2, 3 or 4;
  • A is C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl. In some embodiments, A is C aryl, C aryl , C aryl, C 10 aryl, C 11 aryl , C 12 aryl, 5-membered heteroaryl , 6 A membered heteroaryl group, a 7-membered heteroaryl group, an 8-membered heteroaryl group, a 9-membered heteroaryl group or a 10-membered heteroaryl group.
  • the 5-10 membered heteroaryl contains 1, 2, 3, or 4 heteroatoms independently selected from O, S, and N.
  • the 5-10 membered heteroaryl group includes 2-furyl, 3-furyl, N-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-isooxa Azolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, N-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, pyridazinyl (such as 3-pyridazinyl), 2-thiazolyl, 4-thiazole Base, 5-thiazolyl, tetrazolyl (such as 5-tetrazolyl), triazo
  • the C 1-6 haloalkyl group is a C 1-6 alkyl group in which one or more Hs are independently selected from F, Cl, and Br.
  • the C 1-6 haloalkyl is trifluoromethyl, trifluoroethyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, monofluoroethyl, 1,2-difluoroethyl, 1 ,1-difluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, monochloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, monochloroethyl, 1,2-dichloroethyl, 1,1- Dichloroethyl, 2,2-dichloroethyl or 1,1-dibromoethyl.
  • the C 1-4 haloalkyl group is a C 1-4 alkyl group in which one or more Hs are independently selected from F, Cl, and Br.
  • the C 1-4 haloalkyl is trifluoromethyl, trifluoroethyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, monofluoroethyl, 1,2-difluoroethyl, 1 ,1-difluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, monochloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, monochloroethyl, 1,2-dichloroethyl, 1,1- Dichloroethyl, 2,2-dichloroethyl or 1,1-dibromoethyl.
  • the heterocyclyl group comprises 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, N, S.
  • the heterocyclic group comprises oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrroline base, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuryl, dihydrofuryl, tetrahydrothiophenyl, dihydrothiophenyl, 1,3-dioxolyl, disulfide Cyclopentyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazine Dioxanyl, Dithianyl
  • A is phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, thienyl, benzene Furazan or pyrazolyl.
  • R a , R b , R c , R d , n1 and R 8 each have the definition as described in the present invention.
  • each R is independently C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl or 5-6 membered heteroaryl
  • R 8 is optionally selected from 1, 2, 3 or 4 selected from F, Cl, Br, I, OH, CN, NO 2 , COOH, CF 3 , NR c R d , C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-12 Substituents of aryl and 5-6 membered heteroaryl; wherein, R c and R d each have the definition as described in the present invention.
  • each R is independently methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, vinyl, propenyl, allyl, ethynyl, propynyl, propargyl , propyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, tetrahydrofuryl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, thienyl , pyrazolyl or imidazolyl, and R 8 is optionally selected from 1, 2, 3 or 4 selected from F, Cl, Br, I, OH, CN, NO 2 , COOH, CF 3 , NR c R d , methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl,
  • each of Ra and Rb is independently H, F, Cl, Br, I, OH, CN , NH2 , methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, Hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxyethyl, 1,2-dihydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, three Fluoromethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 1,2-dichloroethyl, 2-fluoropropyl, 3-fluoropropyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, Isopropoxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 haloalkyl or C 1-6 alkoxy;
  • Each Rc and Rd is independently methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, trifluoromethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 1,2-dichloro Ethyl, 2-fluoropropyl, 3-fluoropropyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, pyrrolidine group, piperidinyl, morpholinyl, tetrahydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, thienyl, pyrazolyl and imidazolyl.
  • the compound of the present invention is the structure of formula (IX), or its stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or its prodrug ,
  • A is phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, imidazolyl, thienyl, benzofurazan or pyrazolyl
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 6 and R 7 are each has the definition as described in the present invention.
  • the compound of the present invention is the structure of formula (II), or its stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or its prodrug ,
  • each of R 1 , R 2 , R 3 , R 6 and R 7 has the definition as described in the present invention.
  • the compound of the present invention is the structure of formula (III), formula (IV), formula (V), formula (VI), formula (VII), formula (VIII), or its stereoisomerism isomers, tautomers, nitrogen oxides, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or their prodrugs,
  • each of R1, R2, R3, R6 and R7 has the definition as described in the present invention.
  • the compound of the present invention is the structure of formula (II-1), or its stereoisomer, tautomer Constructs, nitrogen oxides, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or their prodrugs,
  • R 1 , R 2 , R 8 , R 6 and R 7 each have the definition as described in the present invention.
  • the compounds of the present invention have one of the following structures, or stereoisomers, tautomers, nitrogen oxides, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or precursors thereof medicine,
  • the present invention provides a pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention further comprises a pharmaceutically acceptable adjuvant.
  • the adjuvants described in the present invention include, but are not limited to, carriers, excipients, diluents, vehicles, or combinations thereof.
  • the pharmaceutical composition can be in the form of a liquid, solid, semi-solid, gel or spray.
  • the present invention provides the use of the compound or pharmaceutical composition described in the present invention in the preparation of medicines for preventing, treating or alleviating HIF-2 ⁇ -mediated related diseases.
  • the HIF-2 ⁇ -mediated associated disease is cancer, inflammation, pulmonary hypertension, atherosclerosis, or ischemic disease.
  • the cancer is renal cancer, glioblastoma, breast cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, hepatocellular carcinoma, and squamous cell carcinoma of the head and neck.
  • the inflammation is inflammation of the digestive system, optionally, the inflammation of the digestive system is Crohn's disease or ulcerative colitis.
  • the present invention relates to the preparation of formula (I), formula (II), formula (II-1), formula (III), formula (IV), formula (V), formula (VI), formula (VII), The intermediate of the compound represented by the structure of formula (VIII) or formula (IX).
  • the present invention relates to formula (I), formula (II), formula (II-1), formula (III), formula (IV), formula (V), formula (VI), formula (VII), formula (VIII) or a method for preparing, isolating and purifying a compound represented by formula (IX).
  • formula (IX) Unless otherwise indicated, all stereoisomers, geometric isomers, tautomers, nitrogen oxides, hydrates, solvates, metabolites, salts and pharmaceutically acceptable prodrugs of the compounds of the present invention are Belong to the scope of the present invention.
  • the salts are pharmaceutically acceptable salts.
  • pharmaceutically acceptable includes that the substance or composition must be chemically or toxicologically appropriate in relation to the other ingredients making up the formulation and the mammal being used for treatment.
  • patient refers to a human (including adults and children) or other animals. In some embodiments, “patient” refers to a human.
  • the structural formulas described in the present invention and the compounds described include all isomeric forms (such as enantiomers, diastereoisomers, geometric isomers or conformational isomers), nitrogen oxides, Hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts and prodrugs.
  • isomeric forms such as enantiomers, diastereoisomers, geometric isomers or conformational isomers
  • nitrogen oxides, Hydrates, solvates, metabolites pharmaceutically acceptable salts and prodrugs.
  • individual stereochemical isomers, enantiomers, diastereomers, geometric isomers, conformational isomers, nitrogen oxides, hydrates, solvates, metabolites, Pharmaceutically acceptable salts and prodrug compounds are also within the scope of this invention.
  • the structural formulas of the compounds described herein include enriched isotopes of one or more different atoms.
  • the compounds of the present invention may be independently and optionally substituted with one or more substituents. It is to be understood that the term “independently and optionally substituted” is interchangeable with the term “substituted or unsubstituted”. use. In general, the term “substituted” means that one or more hydrogen atoms in a given structure are replaced by a specified substituent. Unless otherwise indicated, an optional substituent may be substituted at each substitutable position of the group. When more than one position in a given formula can be substituted by one or more substituents selected from a particular group, then the substituents can be substituted at each position the same or differently.
  • each...independently and “...independently” and “...independently” can be interchanged, and should be understood in a broad sense, which can refer to different groups
  • the specific options expressed between the same symbols do not affect each other, and it can also mean that in the same group, the specific options expressed between the same symbols do not affect each other.
  • room temperature means ambient temperature, which may be 10°C-35°C, or 15°C-30°C or 20°C-30°C.
  • C q1-q2 represents the number of carbon atoms in the described group, for example, C 1-6 alkyl represents an alkyl group containing 1-6 carbon atoms; C 3-6 cycloalkyl represents an alkyl group containing Cycloalkyl of 3-6 carbon atoms.
  • q3-q4 membered indicates the number of ring-forming atoms of the described ring, for example, a 3-6-membered heterocyclic group means a ring-forming atom containing 3-6 heterocyclyl group.
  • alkyl means a saturated linear or branched monovalent hydrocarbon group containing 1 to 20 carbon atoms. In another embodiment, the alkyl group contains 1-6 carbon atoms; in yet another embodiment, the alkyl group contains 1-4 carbon atoms; in yet another embodiment, the alkyl group contains 1-3 carbon atoms. Examples of alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl (s-Bu, -CH( CH3 )CH 2 CH 3 ), tert-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, etc.
  • alkenyl means a linear or branched monovalent hydrocarbon group containing 2-12 carbon atoms, wherein there is at least one unsaturated site, that is, a carbon-carbon sp double bond, wherein the alkenyl group Groups may be optionally substituted with one or more substituents described herein, including the "cis” and “tans” orientation, or the "E” and “Z” orientation.
  • the alkenyl group contains 2-10 carbon atoms; In one embodiment, the alkenyl group contains 2-6 carbon atoms; In yet another embodiment, the alkenyl group contains 2- 4 carbon atoms.
  • alkynyl means a linear or branched monovalent hydrocarbon group containing 2-12 carbon atoms, wherein there is at least one unsaturated site, that is, a carbon-carbon sp triple bond, wherein the alkynyl group Can be optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • an alkynyl group contains 2-6 carbon atoms; in yet another embodiment, an alkynyl group contains 2-10 carbon atoms; and an alkynyl group contains 2-4 carbon atoms.
  • alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl (-C ⁇ CH), propargyl ( -CH2C ⁇ CH ), 1-propynyl (-C ⁇ C- CH3 ), and the like .
  • hydroxyalkyl denotes an alkyl group substituted with one or more hydroxy groups. In some embodiments, hydroxyalkyl represents an alkyl group substituted with 1, 2, 3 or 4 hydroxy groups. In some embodiments, hydroxyalkyl represents an alkyl group substituted with 1 or 2 hydroxy groups. In some embodiments, hydroxyalkyl represents C 1-6 hydroxyalkyl, that is, C 1-6 alkyl is substituted by 1 or more hydroxyl groups, preferably, C 1-6 hydroxyalkyl represents, that is A C 1-6 alkyl group substituted with one hydroxy group. In some embodiments, hydroxyalkyl represents C 1-4 hydroxyalkyl. In some embodiments, hydroxyalkyl represents C 1-3 hydroxyalkyl.
  • hydroxyalkyl examples include , but are not limited to , CH2OH- , CH2OHCH2CH2CH2- , CH2OHCH2- , CH2OHCH2CHOHCH2- , CH( CH3 ) OHCH2CHOHCH2- , wait.
  • haloalkyl means an alkyl group substituted with one or more halogen atoms, examples of which include, but are not limited to, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, monofluoroethyl, 1,2-difluoroethyl, 1,1-difluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, monochloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, monochloroethyl, 1,2 - dichloroethyl, 1,1-dichloroethyl, 2,2-dichloroethyl, 1,1-dibromoethyl, etc.
  • halogen means F (fluorine), Cl (chlorine), Br (bromine) or I (iodine).
  • alkoxy denotes an alkyl group attached to the rest of the molecule through an oxygen atom.
  • the alkoxy A radical group contains 1-6 carbon atoms; in another embodiment, an alkoxy group contains 1-4 carbon atoms; in yet another embodiment, an alkoxy group contains 1-3 carbon atoms .
  • alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy (MeO, -OCH 3 ), ethoxy (EtO, -OCH 2 CH 3 ), 1-propoxy (n-PrO, n- Propoxy, -OCH 2 CH 2 CH 3 ), 2-propoxy (i-PrO, i-propoxy, -OCH(CH 3 ) 2 ), 1-butoxy (n-BuO, n- butoxy, -OCH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-methyl-l-propoxy (i-BuO, i-butoxy, -OCH 2 CH(CH 3 ) 2 ), and the like.
  • haloalkoxy means that an alkoxy group is substituted with one or more halogen atoms, examples of which include, but are not limited to, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, Monofluoroethoxy, 1,2-difluoroethoxy, 1,1-difluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy, and the like.
  • alkoxyalkyl means an alkyl group substituted by an alkoxy group, wherein alkoxy group and alkyl group have the meanings as described herein.
  • alkoxyalkyl represents C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl; in other embodiments, alkoxyalkyl represents C 1-4 alkoxy C 1-4 Alkyl; In other embodiments, alkoxyalkyl represents C 1-4 alkoxy C 1-3 alkyl; In some embodiments, alkoxyalkyl represents C 1-3 alkoxy C 1-3 alkyl.
  • alkoxy groups include, but are not limited to, methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, methoxyethyl, methoxypropyl, ethoxyethyl, ethoxypropyl group, propoxyethyl group, propoxypropyl group, etc.
  • cycloalkyl or "cycloalkane” are used interchangeably to denote a monovalent saturated monocyclic carbocyclic ring system of 3 to 12 carbon atoms.
  • a -CH 2 - group in a carbocycle may optionally be replaced by -C(O)-.
  • the cycloalkyl group contains 3-6 carbon atoms, that is, C 3-6 cycloalkyl group; in another embodiment, the cycloalkyl group contains 3-5 carbon atoms, that is, C 3-5 ring alkyl.
  • Examples of cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like.
  • Examples of -CH 2 - groups in carbocycles that can be replaced by -C(O)- include, but are not limited to: cyclopentanone, cyclobutanone, and the like.
  • heterocyclyl means a monovalent non-aromatic saturated or partially unsaturated monocyclic ring system having 3-12 ring atoms, and the system contains at least 1 carbon atom, containing 1, 2 or 3 A heteroatom selected from O, N, S.
  • a heterocyclyl group can be carbonyl or nitrogenyl, and a -CH2- group can optionally be replaced by -C(O)-.
  • Ring sulfur atoms can be optionally oxidized to S-oxides and ring nitrogen atoms can be optionally oxidized to N-oxides.
  • the heterocycle contains 4-7 ring atoms, which means a 4-7 membered heterocycle; in other embodiments, the heterocycle contains 4-7 ring atoms, which means a 4-7 membered heterocycle .
  • heterocycles include, but are not limited to: oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolinyl, Azolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuryl, dihydrofuryl, tetrahydrothiophenyl, dihydrothiophenyl, 1,3-dioxolyl, dithiocyclopentyl , tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, tetrahydrothi
  • Examples of -CH 2 - groups in heterocyclic groups substituted with -C(O)- include, but are not limited to, 2-oxopyrrolidinyl, oxo-1,3-thiazolidinyl, 2-piperidinone base, 3,5-dioxopiperidinyl.
  • Examples of nitrogen atoms in heterocyclic groups oxidized to N-oxygen compounds include including but not limited to 1,1-dioxo-1,3-thiomorpholine.
  • aryl means a monovalent aromatic ring group formed by removing a hydrogen atom from a ring carbon atom of an aromatic ring.
  • aryl groups may include phenyl, naphthyl, and anthracenyl, among others.
  • heteromatic ring means monovalent monocyclic, bicyclic and tricyclic ring systems containing 5-12 ring atoms, or 5-10 ring atoms, or 5-6 ring atoms, wherein at least one ring system is aromatic and at least one ring system contains one or more heteroatoms, wherein each ring system contains a ring composed of 5-7 atoms.
  • the 5-10 membered heteroaryl comprises 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from O, S and N.
  • heteroaryl refers to a heteroaryl ring group containing 5 ring atoms or a 5-membered heteroaryl group containing 1, 2, 3 or 4 heteroaryl groups independently selected from O, S and N atom.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to, 2-furyl, 3-furyl, N-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-isoxazolyl , 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, N-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2- Pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, pyridazinyl (such as 3-pyridazinyl), 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, tetrazolyl (such as 5-tetrazolyl), triazolyl (such as 2-triazolyl and 5-triazolyl), 2-thienyl, 3-thienyl, pyrazolyl (such as 2-thi
  • prodrug used in the present invention means that a compound is transformed into a compound represented by formula (I) in vivo. Such conversion is effected by prodrug hydrolysis in blood or enzymatic conversion in blood or tissue to the parent structure.
  • the prodrug compound of the present invention can be an ester.
  • the ester can be used as a prodrug with phenyl esters, aliphatic (C 1-24 ) esters, acyloxymethyl esters, and carbonates. , carbamates and amino acid esters.
  • a compound of the present invention that contains a hydroxyl group can be acylated to give a prodrug form of the compound.
  • Other prodrug forms include phosphate esters, eg, phosphorylated parent hydroxyl groups.
  • Metal refers to a product obtained through metabolism of a specific compound or its salt in vivo. Metabolites of a compound can be identified by techniques known in the art, and their activity can be characterized using assays as described herein. Such products can be obtained by oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, deamidation, esterification, degreasing, enzymatic cleavage and the like of the administered compound. Accordingly, the invention includes metabolites of the compounds, including metabolites produced by contacting a compound of the invention with a mammal for a substantial period of time.
  • the "pharmaceutically acceptable salt” used in the present invention refers to organic and inorganic salts of the compounds of the present invention.
  • Pharmaceutically Acceptable salts are well known in the art, as described in SM Berge et al., describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19.
  • Pharmaceutically acceptable non-toxic acid salts include, but are not limited to, inorganic acid salts formed by reaction with amino groups such as hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate, perchlorate, And organic acid salts such as acetate, oxalate, maleate, tartrate, citrate, succinate, malonate, or other methods such as ion exchange methods recorded in books and literature these salts.
  • salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, besylate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate Salt, camphorsulfonate, cyclopentylpropionate, digluconate, lauryl sulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate Salt, gluconate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, Malate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, palmitate, pamoate, pectate, persulfate, 3 - Phenylpropionate,
  • Salts obtained with appropriate bases include alkali metal, alkaline earth metal, ammonium and N + (C 1-4 alkyl) 4 salts.
  • the present invention also contemplates the quaternary ammonium salts of any compound containing an N group.
  • Water-soluble or oil-soluble or dispersed products can be obtained by quaternization.
  • Alkali metal or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, and the like.
  • Pharmaceutically acceptable salts further include suitable, non-toxic ammonium, quaternary ammonium salts and amine cations formed as counterions, such as halides, hydroxides, carboxylates, sulfates, phosphates, nitrates, C 1 -8 sulfonates and aromatic sulfonates.
  • the compounds disclosed in the present invention can also be obtained in the form of their hydrates or in the form of solvents (such as ethanol, DMSO, etc.) containing them for their crystallization.
  • solvents such as ethanol, DMSO, etc.
  • the compounds disclosed herein may inherently or by design form solvates with pharmaceutically acceptable solvents, including water; thus, it is intended that the present invention embrace both solvated and unsolvated forms.
  • a “solvate” of the present invention refers to an association of one or more solvent molecules with a compound of the present invention.
  • Solvents that form solvates include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, dimethylsulfoxide, ethyl acetate, acetic acid, and aminoethanol.
  • hydrate refers to an association of solvent molecules with water.
  • N-oxide in the present invention means that when the compound contains several amine functional groups, one or more than one nitrogen atom can be oxidized to form N-oxide.
  • N-oxides are N-oxides of tertiary amines or N-oxides of nitrogen atoms of nitrogen-containing heterocyclic rings.
  • the corresponding amines can be treated with oxidizing agents such as hydrogen peroxide or peracids such as peroxycarboxylic acids to form N-oxides (see Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience, 4th edition, Jerry March, pages).
  • oxidizing agents such as hydrogen peroxide or peracids such as peroxycarboxylic acids to form N-oxides (see Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience, 4th edition, Jerry March, pages).
  • N-oxides can be prepared by the method of L.W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514), wherein an amine compound is reacted with m-chloroperoxybenz
  • any disease or condition means, in some embodiments, ameliorating the disease or A condition (ie slowing or arresting or alleviating the development of a disease or at least one clinical symptom thereof). In other embodiments, “treating” refers to alleviating or improving at least one physical parameter, including physical parameters that may not be perceived by the patient. In other embodiments, “treating” refers to modulating a disease or condition either physically (eg, stabilizing a perceived symptom) or physiologically (eg, stabilizing a parameter of the body), or both. In other embodiments, “treating” refers to preventing or delaying the onset, development or worsening of a disease or condition.
  • the "cancer” mentioned in the present invention includes but not limited to the following diseases: renal cancer, glioblastoma, breast cancer, lung cancer, prostate cancer, hepatocellular carcinoma and head and neck squamous cell carcinoma, ovarian cancer, bladder cancer , brain cancer, colon cancer, rectal cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, vaginal cancer, cervical cancer, endometrial cancer, thyroid cancer and skin cancer; lymphoid hematopoietic system tumors, including acute lymphoblastic leukemia, B-cell lymphoma and Burketts Lymphoma, etc.; tumors of myeloid hematopoietic system, including acute and chronic myeloid leukemia and promyelocytic leukemia; tumors of mesenchymal origin, including fibrosarcoma and rhabdomyosarcoma; other tumors, including melanoma, seminoma, Teratoma, neuroblastoma, glioma, etc.
  • the acrylic compound provided by the invention can effectively regulate the activity of HIF-2 ⁇ protein.
  • the modulation referred to here means that some compounds are inhibitors and some compounds are agonists.
  • the terms “inhibitor” and “antagonist” are used interchangeably and refer to a compound that inhibits a target protein or enzyme (eg, HIF-2 ⁇ ). Accordingly, the terms “antagonist” and “inhibitor” are defined in the context of the biological action of the target protein. While the preferred antagonists herein specifically interact with the target (eg, bind to HIF-2 ⁇ ), compounds that inhibit the biological activity of the target protein by interacting with other members of the signal transduction pathway to which the target protein belongs also specifically include within this range.
  • agonist refers to a compound that activates or enhances the biological function of a target protein by binding to the target protein.
  • the term “agonist” is defined in the context of the biological action of the target protein. While preferred herein are agonists that specifically interact with the target (eg, bind to HIF-2 ⁇ ), compounds that initiate or enhance the biological activity of the target by interacting with other members of the signal transduction pathway are also specifically included.
  • Signal transduction is the process by which a stimulatory or inhibitory signal is transmitted into a cell and elicits an intracellular response within the cell.
  • a modulator of a "signal transduction pathway” refers to a compound that modulates the activity of one or more cellular proteins that are localized to the same specific signal transduction pathway.
  • a modulator can enhance (agonist) or inhibit (antagonist) the activity of a signaling molecule.
  • the present invention provides the compound of the present invention or the pharmaceutical composition thereof which has the regulating effect on HIF-2 ⁇ .
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes the compound represented by formula (I), (II) or (II-1), the compound listed in the present invention, or the compound of the examples.
  • the amount of compound in the composition of the present invention is effective to treat or alleviate HIF-2 ⁇ -related diseases or conditions in patients, including cancer, inflammation, pulmonary hypertension, atherosclerosis or ischemic diseases.
  • compositions of the present invention further comprise pharmaceutically acceptable adjuvants, which, as used in the present invention, include any solvents, diluents, or other liquid excipients, dispersing agents or suspending agent, surface Active agents, isotonic agents, thickeners, emulsifiers, preservatives, solid binders or lubricants, etc., are suitable for the specific target dosage form.
  • pharmaceutically acceptable adjuvants include any solvents, diluents, or other liquid excipients, dispersing agents or suspending agent, surface Active agents, isotonic agents, thickeners, emulsifiers, preservatives, solid binders or lubricants, etc.
  • a therapeutically effective amount of a compound of the invention When available for treatment, a therapeutically effective amount of a compound of the invention, especially a compound of formula (I), (II) or (II-1) and a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be administered as a raw chemical, or Provided as an active ingredient of a pharmaceutical composition. Therefore, the content of the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of the present invention, especially a compound of formula (I), (II) or (II-1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and One or more pharmaceutically acceptable adjuvants, including but not limited to carriers, diluents or excipients, etc.
  • the term "therapeutically effective amount” refers to the total amount of each active ingredient sufficient to show a meaningful patient benefit (eg, reduction of cancer cells). When a separate active ingredient is administered alone, the term refers to that ingredient alone. When used in combination, the term then refers to combined amounts of the active ingredients which, whether administered in combination, sequentially or simultaneously, result in a therapeutic effect.
  • the compounds of the present invention especially the compounds of formula (I), (II) or (II-1) and pharmaceutically acceptable salts thereof are as described above.
  • the carrier, diluent or excipient must be acceptable in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not deleterious to the recipient thereof.
  • a method for preparing a pharmaceutical preparation which method comprises the compound of the present invention, especially the compound of formula (I), (II) or (II-1) or a pharmaceutically acceptable
  • the salt is mixed with one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.
  • the amount of active ingredient which may be combined with one or more adjuvants to produce a single dosage form will necessarily vary depending upon the host treated and the particular route of administration.
  • the amount of the active ingredient to be mixed with the compound of formula (I), (II) or (II-1)) to prepare a single dosage form will depend on the disease to be treated, the severity of the disease, the time of administration, the route of administration, the The rate of excretion of the compound, the duration of treatment and the age, sex, weight and condition of the patient vary.
  • the preferred unit dosage form is that containing a daily dose or sub-dose, as herein above recited, or an appropriate fraction thereof, of an active ingredient. Treatment may be initiated with small doses apparently less than the optimum dose of the compound. Thereafter, the dosage is increased by small increments until the optimum effect under the circumstances is reached. In general, it is optimal to administer the compound at a concentration level which generally provides effective antineoplastic results without causing any deleterious or toxic side effects.
  • compositions are suitable for administration by any suitable route, for example, orally (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, dermal intramuscular, intraarticular, intrasynovial, intrasternal, intrathecal, intralesional, intravenous or subdermal injection or infusion) routes.
  • suitable routes for example, orally (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, dermal intramuscular, intraarticular, intrasynovial, intrasternal, intrathecal, intralesional, intravenous or subdermal injection or infusion) routes.
  • Such formulations are prepared by any known methods, for example by mixing the active ingredient with carriers or excipients. Oral administration or injection administration is preferred.
  • the compounds and compositions may be administered in any amount and by any route of administration effective for treating or lessening the severity of a disease.
  • the exact amount necessary will vary from patient to patient, depending on race, age, general condition of the patient, severity of infection, specific factors, mode of administration, and the like.
  • a compound or composition may be administered in pharmaceutical combination with one or more other therapeutic agents.
  • the present invention also provides the use of the compound of the present invention or the pharmaceutical composition described in the present invention in the preparation of medicines for preventing, treating or alleviating related diseases mediated by HIF-2 ⁇ .
  • the compounds of the present invention or pharmaceutical compositions thereof can be used as HIF-2 ⁇ modulators, when HIF-2 ⁇ activation and/or one or more downstream processes associated with HIF-2 ⁇ activation or overactivation are related to diseases, conditions or disorders, the present invention
  • the compounds of the invention, or pharmaceutical compositions thereof are useful for treating or lessening the severity of the disease, condition or disorder. Additionally, the present invention provides methods for treating or lessening the severity of a disease, condition or disorder wherein HIF-2 ⁇ activation or overactivation is associated with the disease state.
  • HIF-2 ⁇ diseases mediated by HIF-2 ⁇ include but not limited to cancer, inflammation, pulmonary hypertension, atherosclerosis or ischemic diseases.
  • the "cancer” mentioned therein includes but not limited to the following diseases: kidney cancer, glioblastoma, breast cancer, lung cancer, prostate cancer, hepatocellular carcinoma and squamous cell carcinoma of the head and neck, ovarian cancer, bladder cancer, Brain cancer, colon cancer, rectal cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, vaginal cancer, cervical cancer, endometrial cancer, thyroid cancer and skin cancer, etc.; lymphoid hematopoietic system tumors, including acute lymphoblastic leukemia, B-cell lymphoma and Burketts lymphoma Tumors of myeloid hematopoietic system, including acute and chronic myelogenous leukemia and promyelocytic leukemia; Tumors of mesenchymal origin, including fibrosarcoma and rhabdomyosarcoma; Other tumors, including melanoma, seminoma, teratoma fetal tumor, neuroblastoma, glioma, etc.
  • the compound of the present invention or the pharmaceutical composition described in the present invention can be prepared for preventing, treating or alleviating renal cancer, glioblastoma, breast cancer, lung cancer, prostate cancer, hepatocellular carcinoma and squamous cell carcinoma of the head and neck in patients. Cancers related to squamous cell carcinoma.
  • the compound of the present invention can be prepared preferably for preventing, treating or alleviating inflammation of patient's digestive system, wherein said inflammation of digestive system includes but not limited to Crohn's disease or ulcerative colitis.
  • the compounds of the present invention can be prepared by the methods described in the present invention.
  • the following reaction schemes and examples serve to further illustrate the present invention. It should be clear to those skilled in the art that the examples are only for helping to understand the present invention, and should not be regarded as specific limitations on the present invention.
  • the chromatographic column is a silica gel column.
  • the nuclear magnetic resonance spectrum uses CDC1 3 or DMSO-d 6 as the solvent (reported in ppm), and uses TMS (0 ppm) or chloroform (7.25 ppm) as the reference standard. Coupling constant J expressed in Hertz (Hz).
  • Compound (Ia) can be prepared by the synthesis method of Synthesis Scheme 1, wherein each of R 2 , R 3 , R 6 , R 7 and R 8 has the definition as described in the present invention.
  • Compound (Ia-1) and compound (Ia-2) are refluxed in 1,2-dichloroethane solution under suitable conditions (such as under the action of zinc chloride and N,N-diisopropylethylamine) ) reacts to obtain compound (Ia-3); compound (Ia-3) undergoes a reduction reaction under suitable conditions (such as under the action of palladium hydroxide and hydrogen) to obtain compound (Ia-4); compound (Ia-4) and formic acid Reaction obtains compound (Ia-5); Compound (Ia-5) and POCl 3 react under suitable conditions (such as reflux) to obtain compound (Ia-6); Compound (Ia-6) reacts with NBS to obtain compound (Ia-7 ); compound (Ia-7) and compound (Ia-8) under suitable conditions (such as Pd
  • Compound (Ib) can be prepared by the synthesis method of Synthesis Scheme 2, wherein each of R 2 , R 3 , R 6 and R 7 has the definition as described in the present invention.
  • Compound (Ib-1) reacts to obtain compound (Ib-2) under suitable conditions (as under borane effect, reflux in tetrahydrofuran solvent);
  • Compound (Ib-2) and compound (Ib-3) are in suitable Under conditions (such as under the action of HATU, DIPEA, in dichloromethane solution), an amidation reaction occurs to obtain compound (Ib-4); compound (Ib-4) and POCl react under suitable conditions (such as reflux) to obtain compound ( Ib).
  • Compound (Ib) can be prepared by the synthesis method of Synthesis Scheme 3, wherein each of R 2 , R 3 , R 6 and R 7 has the definition as described in the present invention.
  • Compound (Ib-5) reacts with compound (Ib-6) under basic conditions (such as sodium hydride) to obtain Compound (Ib-4);
  • Compound (Ib-4) reacts with POCl 3 under suitable conditions (such as reflux) to obtain Compound (Ib).
  • Step 2 Preparation of ethyl 3-amino-3-(4-(methylsulfonyl)pyridin-2-yl)acrylate
  • Step 3 Preparation of ethyl 3-amino-3-(4-(methylsulfonyl)pyridin-2-yl)propanoate
  • Step 4 Preparation of ethyl 3-formamido-3-(4-(methylsulfonyl)pyridin-2-yl)propionate
  • Step 5 Preparation of ethyl 2-(7-(methylsulfonyl)imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)acetate
  • Step 6 Preparation of ethyl 2-(3-bromo-7-(methylsulfonyl)imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)acetate
  • Step 7 Preparation of ethyl 2-(3-(3,5-difluorophenyl)-7-(methylsulfonyl)imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)acetate
  • Step 1 Preparation of ethyl 3-amino-3-(4-bromopyridin-2-yl)acrylate
  • Step 2 Preparation of ethyl 3-amino-3-(4-bromopyridin-2-yl)propionate
  • Step 3 Preparation of ethyl 3-(4-bromopyridin-2-yl)-3-carboxamide propionate
  • Step 4 Preparation of ethyl 2-(7-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)acetate
  • the synthetic method refers to step 5 of Example 1, and replaces ethyl 3-formamido-3-(4-(methylsulfonyl)pyridin-2-yl)propanoate with 3-(4-bromopyridine-2- base)-3-carboxamidopropionic acid ethyl ester.
  • Step 5 Preparation of ethyl 2-(7-(thiophen-2-yl)imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)acetate
  • Step 6 Preparation of ethyl 2-(3-bromo-7-(thiophen-2-yl)imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)acetate
  • the synthetic method refers to step 6 of Example 1, replacing ethyl 2-(7-(methylsulfonyl)imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)acetate with 2-(7-(thiophene- 2-yl)imidazol[1,5-a]pyridin-1-yl)ethyl acetate.
  • Step 7 Preparation of ethyl 2-(3-(3,5-difluorophenyl)-7-(thiophen-2-yl)imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)acetate
  • the synthetic method refers to step 7 of Example 1, replacing ethyl 2-(3-bromo-7-(methylsulfonyl)imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)acetate with 2-(3 -Ethyl bromo-7-(thiophen-2-yl)imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)acetate.
  • Step 6 Preparation of 7-bromo-3-(3,5-difluorophenyl)-8-methylimidazol[1,5-a]pyridin-1-ol
  • Step 1 Synthesis of 1,7-dibromo-8-(bromomethyl)-3-(3,5-difluorophenyl)imidazo[1,5-a]pyridine
  • Step 2 Synthesis of methyl (1,7-dibromo-3-(3,5-difluorophenyl)imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)acetate
  • Step 3 Synthesis of (1,7-dibromo-3-(3,5-difluorophenyl)imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol
  • PE silica gel column chromatography
  • the synthetic method refers to step 6 of Example 6, replacing 7-bromo-3-(3,5-difluorophenyl)-8-methylimidazo[1,5-a]pyridine with 2-(3,5 -difluorophenyl)-8-methyl-7-(methylsulfonyl)imidazo[1,5-a]pyridine.
  • Step 1 Preparation of 1,7-dibromo-3-(3,5-difluorophenyl)-8-methylimidazo[1,5-a]pyridine
  • the synthetic method refers to step 1 of Example 7, replacing 7-bromo-3-(3,5-difluorophenyl)-8-methylimidazo[1,5-a]pyridine with 7-bromo-3- (3,5-Difluorophenyl)-8-methylimidazo[1,5-a]pyridine.
  • Step 2 Preparation of 7-bromo-3-(3,5-difluorophenyl)-8-methyl-1-(methylsulfonyl)imidazo[1,5-a]pyridine
  • the synthesis method refers to the synthesis of Example 8, replacing 7-bromo-8-(bromomethyl)-3-(3,5-difluorophenyl)imidazo[1,5-a]pyridine with 1,7- Dibromo-3-(3,5-difluorophenyl)-8-methylimidazo[1,5-a]pyridine.
  • the synthesis method refers to the synthesis of Example 8, replacing 7-bromo-8-(bromomethyl)-3-(3,5-difluorophenyl)imidazo[1,5-a]pyridine with 1,7- Dibromo-3-(3,5-difluorophenyl)-8-methylimidazo[1,5-a]pyridine. Using this condition, 7-bromo-3-(3,5-difluorophenyl)-8-methyl 3-(3,5-difluorophenyl)-8-methyl-1,7 - bis(methylsulfonyl)imidazo[1,5-a]pyridine (yield 11%).
  • the synthesis method refers to the synthesis of Example 12, replacing 3-(3,5-difluorophenyl)-8-methyl-7-(methylsulfonyl)imidazo[1,5-a]pyridine-1-carbaldehyde into 3-fluoro-5-(1-formyl-8-methyl-7-(methylsulfonyl)imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)benzonitrile.
  • the starting material is 4-bromopyridine-2-carbonitrile, and the synthesis method refers to steps 3, 4, and 5 of Example 6, Example 8, Example 11, and Example 12 in sequence.
  • the starting material is 4-bromopyridine-2-carbonitrile, and the synthesis steps refer to steps 3, 4, and 5 of Example 6, Step 6 of Example 8 and Example 6 in sequence.
  • Step 1 Preparation of 3-(3,5-difluorophenyl)-8-methyl-7-(methylthio)imidazo[1,5-a]pyridine
  • Step 4 Preparation of ethyl 3-(3,5-difluorophenyl)imidazo[1,5-a]pyridine-8-carboxylate
  • Step 7 Preparation of 3-fluoro-5-(8-(hydroxymethyl)-7-methylimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)benzonitrile
  • Step 1 Preparation of ethyl 1-bromo-3-(3,5-difluorophenyl)imidazo[1,5-a]pyridine-8-carboxylate
  • the starting material is 4-chloro-3-methylpyridine hydrochloride, and the synthesis method refers to steps 1-3 in Example 6 to obtain an intermediate: (4-chloro-3-methylpyridin-2-yl)methanol Amine, then react with 3-fluoro-5-(trifluoromethyl)benzoic acid, the synthesis method refers to the synthesis of steps 4, 5 and Example 7 in Example 6 in turn.
  • the starting material is 4-chloro-3-methylpyridine hydrochloride
  • the synthesis method refers to steps 1-3 in Example 6 to obtain an intermediate: (4-chloro-3-methylpyridin-2-yl)methanol Amine, then react with 3-fluoro-5-(trifluoromethyl)benzoic acid
  • synthetic method refers to the synthesis of step 4,5 and embodiment 7 in embodiment 6 successively, wherein step 4 is 4-chloro-3- The reaction of methylpyridin-2-yl)methanamine with 3,4-difluorobenzoic acid.
  • the starting material is 4-chloro-3-methylpyridine hydrochloride
  • the synthesis method refers to steps 1-3 in Example 6 to obtain an intermediate: (4-chloro-3-methylpyridin-2-yl)methanol Amine, then react with 3-fluoro-5-(trifluoromethyl)benzoic acid
  • synthetic method refers to the synthesis of step 4,5 and embodiment 7 in embodiment 6 successively, wherein step 4 is (4-chloro-3 -methylpyridin-2-yl)methanamine is reacted with 3-fluoro-4-trifluoromethylbenzoic acid.
  • the starting material is 4-chloro-3-methylpyridine hydrochloride
  • the synthesis method refers to steps 1-3 in Example 6 to obtain an intermediate: (4-chloro-3-methylpyridin-2-yl)methanol Amine, then react with 3-fluoro-5-(trifluoromethyl)benzoic acid
  • synthetic method refers to the synthesis of step 4,5 and embodiment 7 in embodiment 6 successively, wherein step 4 is (4-chloro-3 -methylpyridin-2-yl)methanamine is reacted with 2-fluoro-5-trifluoromethylbenzoic acid.
  • the starting material is 4-chloro-3-methylpyridine hydrochloride
  • the synthesis method refers to steps 1-3 in Example 6 to obtain an intermediate: (4-chloro-3-methylpyridin-2-yl)methanol Amine, then react with 3-fluoro-5-(trifluoromethyl)benzoic acid
  • synthetic method refers to the synthesis of step 4,5 and embodiment 7 in embodiment 6 successively, wherein step 4 is (4-chloro-3 -methylpyridin-2-yl)methanamine is reacted with 3-trifluoromethylbenzoic acid.
  • the starting material is 4-chloro-3-methylpyridine hydrochloride
  • the synthesis method refers to steps 1-3 in Example 6 to obtain an intermediate: (4-chloro-3-methylpyridin-2-yl)methanol Amine, then react with 3-fluoro-5-(trifluoromethyl)benzoic acid
  • synthetic method refers to the synthesis of step 4,5 and embodiment 7 in embodiment 6 successively, wherein step 4 is (4-chloro-3 -methylpyridin-2-yl)methanamine is reacted with 2,3-difluorobenzoic acid.
  • the starting material is 4-chloro-3-methylpyridine hydrochloride
  • the synthesis method refers to steps 1-3 in Example 6 to obtain an intermediate: (4-chloro-3-methylpyridin-2-yl)methanol Amine, then react with 3-fluoro-5-(trifluoromethyl)benzoic acid
  • synthetic method refers to the synthesis of step 4,5 and embodiment 7 in embodiment 6 successively, wherein step 4 is (4-chloro-3 -methylpyridin-2-yl)methanamine is reacted with 3-fluoro-5-methoxybenzoic acid.
  • Step 1 Synthesis of (1,7-dibromo-3-(3,5-difluorophenyl)imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanamine
  • Dissolve bis(tert-butoxycarbonyl)amine (186 mg, 0.85 mmol) in 5 mL of DMF solution, add potassium tert-butoxide (128 mg, 1.1 mmol), and react at room temperature for 1 h.
  • Dissolve 1,7-dibromo-8-(bromomethyl)-3-(3,5-difluorophenyl)imidazo[1,5-a]pyridine (300 mg, 0.57 mmol) into 10 mL of tetrahydrofuran solution , slowly drop it into the mixed system, and react at 65°C for 12h.
  • the starting material is 4-chloro-3-methylpyridine hydrochloride
  • the synthesis method refers to steps 1-3 in Example 6 to obtain an intermediate: (4-chloro-3-methylpyridin-2-yl)methanol Amine, then react with 3-fluoro-5-(trifluoromethyl)benzoic acid
  • synthetic method refers to the synthesis of step 4,5 and embodiment 7 in embodiment 6 successively, wherein step 4 is (4-chloro-3 -methylpyridin-2-yl)methanamine is reacted with 3,5-difluorobenzoic acid.
  • Step 1 Preparation of ethyl (E)-3-((3-ethoxy-3-oxopropyl)amino)but-2-enoate
  • Step 2 Preparation of ethyl 2-methyl-4-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylate
  • Step 3 Preparation of ethyl 2-methyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
  • Step 7 Preparation of ethyl 4-chloro-2-((3-fluoro-5-methylbenzamide)methyl)nicotinate
  • Step 8 Preparation of ethyl 7-chloro-3-(3-fluoro-5-methylphenyl)imidazo[1,5-a]pyridine-8-carboxylate
  • Step 9 Preparation of ethyl 1-bromo-7-chloro-3-(3-fluoro-5-methylphenyl)imidazo[1,5-a]pyridine-8-carboxylate
  • the synthetic method refers to Example 24, and the raw material 3-(3,5-difluorophenyl)imidazo[1,5-a]pyridine-8-carboxylic acid ethyl ester is replaced by 7-chloro-3-(3-fluoro -5-methylphenyl)imidazo[1,5-a]pyridine-8-carboxylic acid ethyl ester.
  • the synthetic method refers to Example 25, and the raw material 3-(3,5-difluorophenyl)imidazo[1,5-a]pyridine-8-carboxylic acid ethyl ester is replaced by 7-chloro-3-(3-fluoro -5-methylphenyl)imidazo[1,5-a]pyridine-8-carboxylic acid ethyl ester.
  • the synthetic method refers to Example 40, and the raw material 3-fluoro-5-methylbenzoic acid in Step 7 in Example 40 is replaced by benzo [c][1,2,5]oxadiazole-5-carboxylic acid.
  • Step 1 Preparation of ethyl 7-chloro-1-methyl-3-(3-(methylsulfonyl)phenyl)imidazo[1,5-a]pyridine-8-carboxylate
  • the synthetic method refers to that of Example 40, and the raw material 3-fluoro-5-methylbenzoic acid in Step 7 in Example 40 is replaced with benzoic acid.
  • the synthesis method of ethyl 2-(aminomethyl)-4-chloronicotinate and benzoic acid refer to Example 40.
  • Step 1 Synthesis of 7-bromo-1-chloro-3-(3,5-difluorophenyl)-8-methylimidazo[1,5-a]pyridine
  • Step 2 Synthesis of 7-bromo-8-(bromomethyl)-1-chloro-3-(3,5-difluorophenyl)imidazo[1,5-a]pyridine
  • Step 3 Synthesis of (7-bromo-1-chloro-3-(3,5-difluorophenyl)imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)methanol
  • the present invention uses Luciferase detection technology to verify the inhibitory or agonistic effect of the compound of the present invention on the expression of HIF-2 ⁇ gene.
  • Human clear cell kidney cell 786-O cells were cultured in RPMI-1640 medium containing 10% fetal bovine serum. The day before transfection, cells were prepared in 96-well plates at a cell density of 7000 cells/well. Transient transfection was carried out after 24 hours of adherent growth, and the co-transfection method of double reporter genes was adopted.
  • the transfection reagent was Lipo-fectamine2000, and the transfection reagent and plasmid were diluted with Opti-MEM reagent.
  • Table 2 lists compounds with agonistic activity, wherein "A” means EC 50 less than or equal to 1 ⁇ M, “B” means EC 50 between 1 ⁇ M and 5 ⁇ M, and “C” means EC 50 greater than 5 ⁇ M.
  • Table 1 shows that the compounds of the present invention have good inhibitory activity on HIF-2 ⁇ protein transcription level.
  • Table 2 shows that the compounds of the present invention have good agonistic activity at the transcriptional level of HIF-2 ⁇ protein.
  • the present invention uses TR-FRET detection technology to verify the inhibitory or agonistic effect of the compound of the present invention on the binding of HIF-2 ⁇ protein and ARNT protein.
  • Table 4 lists compounds with inhibitory activity, wherein “A” means that when the compound concentration is 100 ⁇ M, the inhibitory effect is greater than or equal to 50%; “B” means that when the compound concentration is 100 ⁇ M, the inhibitory effect is between 0 % to 50%.
  • Table 5 lists compounds with agonistic activity, wherein “A” means that when the compound concentration is 100 ⁇ M, the agonistic effect is greater than or equal to 50%; “B” means that when the compound concentration is 100 ⁇ M, the agonistic effect is between 20% and Between 50%. “C” means that the agonistic effect is between 0 and 20% when the compound concentration is 100 ⁇ M.
  • Table 4 shows that the compounds of the present invention have good inhibitory activity on HIF-2 ⁇ protein transcription level.
  • Table 5 shows that the compound of the present invention has good agonistic activity at the transcriptional level of HIF-2 ⁇ protein.
  • the present invention illustrates the compounds, compositions, preparation methods and applications of the present invention through the above examples, but the present invention is not limited to the above methods, that is, it does not mean that the present invention must rely on the above detailed methods to implement.
  • Those skilled in the art should understand that any improvement of the present invention, the equivalent replacement of each raw material of the product of the present invention, the addition of auxiliary components, the selection of specific methods, etc., all fall within the scope of protection and disclosure of the present invention.

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Abstract

本发明属于医药领域，涉及一种氮杂并环化合物、其药物组合物及其在制备药物中的用途。具体地，本发明的化合物具有式(I)所示的结构，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或其前药。本发明述化合物及其药物组合物可用于制备治疗HIF-2α介导的相关疾病的药物，相关疾病如癌症、炎症等。

Description

氮杂并环衍生物、其药物组合物及其用途 技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种氮杂并环化合物、其药物组合物及其在制备药物中的用途。具体地，所述化合物及其药物组合物可作为HIF-2α调节剂，可以用于制备治疗癌症、炎症、肺动脉高压、动脉粥样硬化或缺血性疾病等相关疾病的药物。
背景技术
HIFs是一类介导细胞内缺氧反应的核转录复合体，在组织细胞中广泛地表达，以促进生物体对缺氧反应的适应过程。HIFs主要包括HIF-1、HIF-2和HIF-3，它们都是由氧敏感的α亚基(HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α)和组成型β亚基HIF-1β(也称为芳香烃受体核转运蛋白，Aryl Hydrocarbon Receptor Nuclear Translocator，ARNT)组成的异源二聚体。在三个α亚基中，HIF-2α是病理性缺氧回应的主要调控者。当氧气浓度正常时，HIF-2α的半衰期较短，HIF-2α的ODDD结构域中两个特殊的脯氨酸Pro405和Pro531迅速被羟基化酶识别并被羟基化。羟基化的HIF-2α与VHL蛋白结合，进而被E3泛素连接酶泛素化，最终被蛋白酶迅速降解；而在多种恶性肿瘤中存在大量的缺氧区域或者功能缺陷的VHL，此时HIF-2α在细胞内积蓄，并与持续表达的ARNT形成异源二聚体，最终与不同分子的缺氧反应元素(Hypoxia Esponse Elements，HRE)结合，从而调控多种靶基因的转录。
HIF-2α亚基和ARNT亚基均属于碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)家族中Per-ARNT-Sim(PAS)亚科，两个亚基结构类似，主要包含N端的bHLH(DNA Bonding Domain，DBD，DNA结合区域)，以及两个相邻的PASA和PASB结构域(Ligand Bonding Domain，LBD，配体结合区域)；C端与转录辅助因子结合，调节下游基因的转录。研究发现HIF-2α亚基的PASB结构域的内部存在一个约的空腔，结合了调节剂后能够影响HIF-2α亚基和ARNT亚基形成异源二聚化，进而阻断或激活DNA的结合和靶基因的转录。HIF-2α下游靶基因如血管内皮细胞生长因子(VEGF)、红细胞生成素(EPO)以及糖酵解酶类等，这些基因与肿瘤、炎症，血液方面疾病有关，因此开发HIF-2α调节剂具有重要的临床意义。
发明内容
本发明提供了一种新的氮杂并环衍生物、其药物组合物及其用途。该化合物或其药物组合物可有效地用于制备预防、治疗或减轻HIF-2α介导的相关疾病的药物，相关疾病如癌症、炎症、肺动脉高压、动脉粥样硬化或缺血性疾病，等。
具体地，一方面，本发明提供了一种化合物，其具有如式(I)所示的结构，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或其前药，
其中，
X1为N或CR1；
X2和X5各自独立地为N或CH；
X3为CR5或N；
X4为CR4或N；
A为C6-14芳基或5-12元杂芳基；
R1为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、-(CRaRb)n1C(＝O)OR8、-(CRaRb)n1C(＝O)OH、-CH(＝O)、-S(＝O)2R8、-OR8、-SR8、-S(＝O)R8、-(CRaRb)n1C(＝O)NRcRd、-NRcC(＝O)NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcS(＝O)2NRcRd、-C(＝O)R8、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷基各自独立任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、COOH、CF3、NRcRd、-C(＝O)R8、-C(＝O)R8、-S(＝O)2R8、C(＝O)NRcRd、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基的取代基所取代；
R2为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、-(CRaRb)n2C(＝O)OR8、-(CRaRb)n2C(＝O)OH、-CH(＝O)、-S(＝O)2R8、-OR8、-SR8、-S(＝O)R8、-(CRaRb)n1C(＝O)NRcRd、-NRcC(＝O)NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcS(＝O)2NRcRd、-C(＝O)R8、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷基各自独立任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、COOH、CF3、NRcRd、-C(＝O)R8、-S(＝O)2R8、C(＝O)NRcRd、C6-12芳基和5-12元杂芳基的取代基所取代；
R3为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、-S(＝O)2R8、-OR8、-SR8、-S(＝O)R8、 -(CRaRb)n1C(＝O)OR8、-(CRaRb)n1C(＝O)OH、-CH(＝O)、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcS(＝O)2NRcRd、-C(＝O)R8、-NRcC(＝O)NRcRd、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，其中所述的C6-12芳基和5-12元杂芳基各自独立任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、COOH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基的取代基所取代；
各R4和R5独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、-(CRaRb)n2C(＝O)OR8、-(CRaRb)n2C(＝O)OH、-CH(＝O)、-S(＝O)2R8、-OR8、-SR8、-S(＝O)R8、-(CRaRb)n1C(＝O)NRcRd、-NRcC(＝O)NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcS(＝O)2NRcRd、-C(＝O)R8、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
各R6和R7独立地为F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、NO2、C(＝O)OR8、C(＝O)OH、-CH(＝O)、-S(＝O)2R8、-OR8、-SR8、-S(＝O)R8、C(＝O)NRcRd、-NRcC(＝O)NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)R8、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基；
各R8独立地为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，且R8任选地被选自1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、COOH、CF3、NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基的取代基所取代；
各Ra和Rb独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；
各Rc和Rd独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基；
m为1、2或3；和
各n1和n2独立地为0、1、2、3或4；
前提是，R2和R3不能同时为H，且式(I)化合物不包含化合物
在一些实施方案中，A为C6-12芳基或5-10元杂芳基。在一些实施方案中，A为C6芳基、C7芳基、C8芳基、C9芳基、C10芳基、C11芳基、C12芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基或10元杂芳基。
在一些实施例中，所述5-10元杂芳基含有1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子。在一些实施例中，所述5-10元杂芳基包括2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基或者[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基。
在一些实施例中，所述C1-6卤代烷基为C1-6烷基中一个或多个H被独立选自F、Cl、Br取代。在一些实施例中，所述C1-6卤代烷基为三氟甲基、三氟乙基、单氟甲基、二氟甲基、单氟乙基、1,2-二氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、单氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、单氯乙基、1,2-二氯乙基、1,1-二氯乙基、2,2-二氯乙基或1,1-二溴乙基。
在一些实施例中，所述C1-4卤代烷基为C1-4烷基中一个或多个H被独立选自F、Cl、Br取代。在一些实施例中，所述C1-4卤代烷基为三氟甲基、三氟乙基、单氟甲基、二氟甲基、单氟乙基、1,2-二氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、单氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、单氯乙基、1,2-二氯乙基、1,1-二氯乙基、2,2-二氯乙基或1,1-二溴乙基。
在一些实施例中，所述杂环基包含1个、2个或3个选自O、N、S的杂原子。在一些实施例中，所述杂环基包含环氧乙烷基、氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基、1,1-二氧代-1,3-硫代吗啉、2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基或1,1-二氧代-1,3-硫代吗啉。
在一些实施方案中，A为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻吩基、苯 并呋咱或吡唑基。
在一些实施方案中，R1为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、-(CRaRb)n1C(＝O)OR8、-(CRaRb)n1C(＝O)OH、-CH(＝O)、-S(＝O)2R8、-OR8、-SR8、-S(＝O)R8、-(CRaRb)n1C(＝O)NRcRd、-NRcC(＝O)NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcS(＝O)2NRcRd、-C(＝O)R8、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基C1-4烷基各自独立任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、COOH、CF3、NRcRd、-C(＝O)R8、-C(＝O)R8、-S(＝O)2R8、C(＝O)NRcRd、C3-12环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和5-6元杂芳基的取代基所取代；其中，Ra、Rb、Rc、Rd、n1和R8各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，R1为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、-(CRaRb)n1C(＝O)OR8、-(CRaRb)n1C(＝O)OH、-CH(＝O)、-S(＝O)2R8、-OR8、-SR8、-S(＝O)R8、-(CRaRb)n1C(＝O)NRcRd、-NRcC(＝O)NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcS(＝O)2NRcRd、-C(＝O)R8、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,2-二氯乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或乙氧基乙基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,2-二氯乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基和乙氧基乙基各自独立任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、COOH、CF3、NRcRd、-C(＝O)R8、-C(＝O)R8、-S(＝O)2R8、C(＝O)NRcRd、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基和咪唑基的取代基所取代；其中，Ra、Rb、Rc、Rd、n1和R8各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，R2为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、-(CRaRb)n2C(＝O)OR8、-(CRaRb)n2C(＝O)OH、-CH(＝O)、-S(＝O)2R8、-OR8、-SR8、-S(＝O)R8、-(CRaRb)n1C(＝O)NRcRd、-NRcC(＝O)NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcS(＝O)2NRcRd、-C(＝O)R8、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基C1-6烷基各自独立任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、COOH、 CF3、NRcRd、-C(＝O)R8、-S(＝O)2R8、C(＝O)NRcRd、C6-12芳基和5-6元杂芳基的取代基所取代；其中，Ra、Rb、Rc、Rd、n2和R8各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，R2为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、-(CRaRb)n2C(＝O)OR8、-(CRaRb)n2C(＝O)OH、-CH(＝O)、-S(＝O)2R8、-OR8、-SR8、-S(＝O)R8、-(CRaRb)n1C(＝O)NRcRd、-NRcC(＝O)NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcS(＝O)2NRcRd、-C(＝O)R8、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,2-二氯乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或乙氧基乙基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,2-二氯乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或乙氧基乙基各自独立任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、COOH、CF3、NRcRd、-C(＝O)R8、-S(＝O)2R8、C(＝O)NRcRd、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基和咪唑基的取代基所取代；其中，Ra、Rb、Rc、Rd、n2和R8各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，R3为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、-S(＝O)2R8、-OR8、-SR8、-S(＝O)R8、-(CRaRb)n1C(＝O)OR8、-(CRaRb)n1C(＝O)OH、-CH(＝O)、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcS(＝O)2NRcRd、-C(＝O)R8、-NRcC(＝O)NRcRd、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、三唑基或吡唑基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、三唑基和吡唑基各自独立任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,2-二氯乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟基丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基和乙氧基乙基的取代基所取代；其中，Ra、Rb、Rc、Rd、n1和R8各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，各R4和R5独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、-(CRaRb)n2C(＝O)OR8、-(CRaRb)n2C(＝O)OH、-CH(＝O)、-S(＝O)2R8、-OR8、-SR8、-S(＝O)R8、-(CRaRb)n1C(＝O)NRcRd、-NRcC(＝O)NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcS(＝O)2NRcRd、-C(＝O)R8、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基C1-4烷基；
各R6和R7独立地为F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、NO2、C(＝O)OR8、C(＝O)OH、-CH(＝O)、-S(＝O)2R8、-OR8、-SR8、-S(＝O)R8、C(＝O)NRcRd、-NRcC(＝O)NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)R8、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；
其中，Ra、Rb、Rc、Rd、n1和R8各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，各R8独立地为C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基或5-6元杂芳基，且R8任选地被选自1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、COOH、CF3、NRcRd、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和5-6元杂芳基的取代基所取代；其中，Rc和Rd各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，各R8独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基或咪唑基，且R8任选地被选自1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、COOH、CF3、NRcRd、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、-氟乙基、2-氟乙基、1,2-二氯乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基和咪唑基的取代基所取代，其中，Rc和Rd各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，各Ra和Rb独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,2-二氯乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；
各Rc和Rd独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,2-二氯乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基和咪唑基。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物为式(IX)的结构，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢产物、药学上可接受的盐或其前药，
其中，A为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻吩基、苯并呋咱或吡唑基，R1、R2、R3、R6和R7各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物为式(II)的结构，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢产物、药学上可接受的盐或其前药，
其中，R1、R2、R3、R6和R7各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物为式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)的结构，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢产物、药学上可接受的盐或其前药，
其中，R1、R2、R3、R6和R7各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物为式(II-1)的结构，或其立体异构体、互变异 构体、氮氧化物、代谢产物、药学上可接受的盐或其前药，
其中，R1、R2、R8、R6和R7各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物具有如下结构之一，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或其前药，



另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物进一步包含药学上可接受的辅剂。
在一些实施方案中，本发明所述的辅剂包括但不限于，载体，赋形剂，稀释剂，溶媒，或它们的组合。
在一些实施方案中，药物组合物可以是液体，固体，半固体，凝胶或喷雾剂型。
另一方面，本发提供本发明所述的化合物或药物组合物在制备预防、治疗或减轻HIF-2α介导的相关疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，HIF-2α介导的相关疾病为癌症、炎症、肺动脉高压、动脉粥样硬化或缺血性疾病。
在一些实施方案中，癌症为肾癌、胶质母细胞瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、肝细胞癌和头颈部鳞状细胞癌。
在一些实施方案中，炎症为消化系统的炎症，任选地，所述消化系统的炎症为克罗恩病或溃疡性结肠炎。另一方面，本发明涉及制备式(I)、式(II)、式(II-1)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)结构所示化合物的中间体。
另一方面，本发明涉及式(I)、式(II)、式(II-1)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)所示的化合物的制备、分离和纯化的方法。除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。
具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。
本发明的详细说明书
术语定义
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。 本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式和所述的化合物包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，几何异构或构象异构)、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐和前药。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体、对映异构体、非对映异构体、几何异构体、构象异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐和前药的化合物也属于本发明的范围。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以独立任选地被一个或多个取代基所取代应了解“独立任选地被……取代”这个术语与“取代或非取代”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
本发明所述化合物中，当任何变量(例如Rc、Rd等)在任何组合中出现超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。要理解本领域普通技术人员可选择本发明化合物的取代基而提供化学上稳定的并可通过本领域技术和下列提出的方法可容易获得的原料容易的合成的化合物。
术语“室温”表示环境温度，可以为10℃-35℃，或者15℃-30℃或者为20℃-30℃。
本发明中“Cq1-q2”表示所描述的基团的碳原子个数，例如，C1-6烷基表示含有1-6个碳原子的烷基；C3-6环烷基表示含有3-6个碳原子的环烷基。
术语“q3-q4元的”或“q3-q4个原子组成的”表示所描述的环的成环原子的个数，例如3-6元的杂环基表示含有3-6个成环原子的杂环基基团。
术语“烷基”术语“烷基”表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团。在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基、正戊基、2-戊基，等。
术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-10个碳原子；在一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、丙烯基(-C＝CHCH3)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)等等。
术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，炔基基团包含2-10个碳原子；炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。
术语“羟基烷基”表示被一个或多个羟基取代的烷基。在一些实施方案中，羟基烷基表示被1、2、3或4个羟基取代的烷基。在一些实施方案中，羟基烷基表示被1或2个羟基取代的烷基。在一些实施方案中，羟基烷基表示C1-6羟基烷基，即C1-6烷基被1个或多个羟基取代的烷基，优选的，C1-6羟基烷基表示，即C1-6烷基被1个羟基取代的烷基。在一些实施方案中，羟基烷基表示C1-4羟基烷基。在一些实施方案中，羟基烷基表示C1-3羟基烷基。羟基烷基的实例包括但不限于，CH2OH-、CH2OHCH2CH2CH2-、CH2OHCH2-、CH2OHCH2CHOHCH2-、CH(CH3)OHCH2CHOHCH2-，等。
术语“卤代烷基”表示烷基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、单氟乙基、1,2-二氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、单氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、单氯乙基、1,2-二氯乙基、1,1-二氯乙基、2,2-二氯乙基、1,1-二溴乙基，等等。
术语“卤素”表示F(氟)、Cl(氯)、Br(溴)或I(碘)。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连。在一实施方案中，烷氧 基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，等。
术语“卤代烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、单氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基、1,1-二氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基，等等。
术语“烷氧基烷基”表示被一个烷氧基取代的烷基，其中，烷氧基和烷基具有如本发明所述的定义。在一些实施方案中，烷氧基烷基表示C1-6烷氧基C1-6烷基；在另一些实施方案中，烷氧基烷基表示C1-4烷氧基C1-4烷基；在另一些实施方案中，烷氧基烷基表示C1-4烷氧基C1-3烷基；在一些实施方案中，烷氧基烷基表示C1-3烷氧基C1-3烷基。烷氧基的实例包括但不限于，甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基乙基、丙氧基丙基，等。
术语“环烷基”或“环烷烃”可交换使用，都表示3-12个碳原子的单价的饱和单环碳环体系。碳环中-CH2-基团可以任选地被-C(O)-替代。在一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子，即C3-6环烷基；在另一实施方案中，环烷基包含3-5个碳原子,即C3-5环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基，等。碳环中-CH2-基团可被-C(O)-替代的实例包括但不限于：环戊酮、环丁酮，等。
术语“杂环基”表示有3-12个环原子的单价的非芳香性的饱和或部分不饱和单环体系，且该体系中至少包含1个碳原子，包含1个、2个或3个选自O、N、S的杂原子。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物，环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。在一些实施方案中，杂环含有4-7个环原子，即表示4-7元杂环；在另外一些实施方案中，杂环含有4-7个环原子，即表示4-7元杂环。杂环的实例包括但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基、1,1-二氧代-1,3-硫代吗啉，等。杂环基中-CH2-基团被-C(O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基。杂环基中氮原子被氧化成N-氧化合物的实例包 括但不限于1,1-二氧代-1,3-硫代吗啉。
术语“芳基”表示芳环的环碳原子上去掉一个氢原子后形成的一价芳环基团。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽基，等。
术语“杂芳环”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的一价单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环。在一实施方案中，5-10元杂芳基包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子。在一些实施方案中，术语“杂芳基”表示含有5个环原子的杂芳环基或5元杂芳基，其中包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子。杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上 可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
另外，本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或 病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
本发明所述的“癌症”，包括但不限于以下疾病：肾癌、胶质母细胞瘤、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肝细胞癌和头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌、膀胱癌、脑癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、胃癌、阴道癌、宫颈癌、子宫内膜癌、甲状腺癌和皮肤癌等；淋巴造血系统瘤，包括急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤和Burketts淋巴瘤等；髓造血系统瘤，包括急性和慢性粒细胞性白血病和早幼粒细胞性白血病；间质来源的瘤，包括纤维肉瘤及横纹肌肉瘤；其它肿瘤，包括黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤等。
本发明提供的并环化合物能够有效调控HIF-2α蛋白的活性。这里指的调控是指有部分化合物是抑制剂，一部分化合物是激动剂。术语“抑制剂”和“拮抗剂”可互换使用，它们是指具有抑制靶蛋白或酶(例如，HIF-2α)的化合物。因此，术语“拮抗剂”和“抑制剂”是在靶蛋白的生物学作用的上下文中定义的。尽管本文优选的拮抗剂与靶标特异性相互作用(例如，结合至HIF-2α)，但通过与靶蛋白所属的信号转导途径的其他成员相互作用来抑制靶标蛋白的生物活性的化合物也具体包括在此范围内。本文所用术语“激动剂”是指具有通过与靶蛋白结合，启动或增强靶蛋白的生物学功能的化合物。因此，术语“激动剂”是靶蛋白的生物学作用的上下文中定义的。虽然本文优选的激动剂与靶标特异性相互作用(例如，结合至HIF-2α)，但也具体包括通过与信号转导途径的其他成员相互作用来启动或增强靶标生物活性的化合物。“信号转导”是一个过程，在此过程中，刺激或抑制信号被传递到细胞内并在细胞内引发细胞内反应。“信号转导途径”的调节剂是指调节一种或多种定位到相同特定信号转导途径的细胞蛋白质的活性的化合物。调节剂可以增强(激动剂)或抑制(拮抗剂)信号分子的活性。
本发明化合物的药物组合物、制剂、给药及其用途
本发明提供了对HIF-2α具有调节作用的本发明化合物或其药物组合物。本发明的药物组合物包括式(I)、(II)或(II-1)所示的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例的化合物。本发明的组合物中化合物的量能有效地治疗或减轻患者HIF-2α相关疾病或病症，包括癌症、炎症、肺动脉高压、动脉粥样硬化或缺血性疾病。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的辅剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面 活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的辅剂可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的辅剂与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
当可用于治疗时，治疗有效量的本发明化合物，尤其是式(I)、(II)或(II-1)化合物及其药学上可接受的盐可作为未加工的化学药品给予，还可作为药物组合物的活性成分提供。因此，本发明内容还提供药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的本发明化合物，尤其是式(I)、(II)或(II-1)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的辅剂，辅剂包括但不限于载体、稀释剂或赋形剂，等。本文所使用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有意义的患者益处(例如癌细胞减少)的各活性组分的总量。当使用单独的活性成分单独给药时，该术语仅指该成分。当组合应用时，该术语则是指不论组合，依次或同时给药时，都引起治疗效果的活性成分的组合量。本发明化合物，尤其是式(I)、(II)或(II-1)化合物及其药学上可接受的盐如上所述。从与制剂其他成分相容以及对其接受者无害的意义上来讲，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的。根据本发明内容的另一方面，还提供用于制备药物制剂的方法，该方法包括将本发明化合物，尤其是式(I)、(II)或(II-1)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混匀。
与一种或多种辅剂结合以制备单剂型的活性成分的量将必需根据治疗的宿主和具体的给药路径而变化。式(I)、(II)或(II-1))化合物与载体材料混合以制备单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的疾病、疾病的严重程度、给药时间、给药途径、所用化合物的排泄速率、治疗时间和患者年龄、性别、体重和情况而改变。优选的单位剂型是含有本文上述活性成分的日剂量或分剂量或其适宜分数的单位剂型。可用显然低于化合物最佳剂量的小剂量开始治疗。此后，以较小的增量来加大剂量直到在这种情况下达到最佳效果。一般而言，最理想地给予化合物的浓度水平是通常可在抗肿瘤方面提供有效结果而又不至于引起任何有害或有毒的副作用。
药物组合物适于通过任何合适的途径给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内或者真皮下注射或输注)途径。可按药剂学领域的任 何已知方法制备这类制剂，例如通过将活性成分与载体或赋形剂混合。优选口服给药或注射给药。
根据本发明的方法，化合物和组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度、特殊的因素、给药方式，等等。化合物或组合物可以和一个或多个其他治疗剂进行药物联用。
本发明还提供了本发明化合物或本发明所述的药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻HIF-2α介导的相关疾病的药物中的用途。
本发明化合物或其药物组合物可作为HIF-2α调节剂，当HIF-2α活化和/或与HIF-2α活化或过度活化相关的一个或多个下游过程与疾病、病状或病症有关时，本发明所述的化合物或其药物组合物对于治疗该疾病、病状或病症或减轻其严重性是非常有用的。另外，本发明提供了用于治疗疾病、病状或病症或减轻其严重性的方法，其中HIF-2α活化或过度活化与该疾病状态有关。
其中所述HIF-2α介导的相关疾病包括但不限于癌症、炎症、肺动脉高压、动脉粥样硬化或缺血性疾病。
其中所述的“癌症”，包括但不限于以下疾病：肾癌、胶质母细胞瘤、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肝细胞癌和头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌、膀胱癌、脑癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、胃癌、阴道癌、宫颈癌、子宫内膜癌、甲状腺癌和皮肤癌等；淋巴造血系统瘤，包括急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤和Burketts淋巴瘤等；髓造血系统瘤，包括急性和慢性粒细胞性白血病和早幼粒细胞性白血病；间质来源的瘤，包括纤维肉瘤及横纹肌肉瘤；其它肿瘤，包括黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤等。优选地，本发明化合物或本发明所述的药物组合物可制备用于预防、治疗或减轻患者肾癌、胶质母细胞瘤、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肝细胞癌和头颈部鳞状细胞癌相关的癌症。
其中所述的炎症为包括但不限于消化系统的炎症，本发明化合物优选地可制备用于预防、治疗或减轻患者消化系统的炎症，其中所述消化系统的炎症包括但不限于克罗恩病或溃疡性结肠炎。
本发明化合物的一般合成方法
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。若无其他说明， 试剂均为常规试剂，可从市场上购买得到。色谱柱是使用硅胶柱。核磁共振光谱以CDC13或DMSO-d6为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。偶合常数J，用赫兹(Hz)表示。
下面简写词的使用贯穿本发明：
下列合成方案描述了制备本发明公开化合物的步骤。
合成方案1
化合物(Ia)可通过合成方案1的合成方法制备得到，其中R2、R3、R6、R7和R8各自具有如本发明所述的定义。化合物(Ia-1)与化合物(Ia-2)在合适的条件下(如在氯化锌和N,N-二异丙基乙胺作用下，在1,2-二氯乙烷溶液中回流)反应得到化合物(Ia-3)；化合物(Ia-3)在合适的条件下(如氢氧化钯和氢气作用下)发生还原反应得到化合物(Ia-4)；化合物(Ia-4)与甲酸反应得到化合物(Ia-5)；化合物(Ia-5)与POCl3在合适条件下(如回流)反应得到化合物(Ia-6)；化合物(Ia-6)与NBS反应得到化合物(Ia-7)；化合物(Ia-7)与化合物(Ia-8)在合适的条件下(如Pd(dppf)Cl2作用下，同时加入碱，如碳酸钠)发生偶联反应得到化合物(Ia)。
合成方案2
化合物(Ib)可通过合成方案2的合成方法制备得到，其中R2、R3、R6和R7各自具有如本发明所述的定义。化合物(Ib-1)在合适的条件下(如在硼烷作用下，在四氢呋喃溶剂中回流)反应得到化合物(Ib-2)；化合物(Ib-2)与化合物(Ib-3)在合适的条件下(如HATU、DIPEA作用下，在二氯甲烷溶液中)发生酰胺化反应得到化合物(Ib-4)；化合物(Ib-4)与POCl3在合适条件下(如回流)反应得到化合物(Ib)。
合成方案3
化合物(Ib)可通过合成方案3的合成方法制备得到，其中R2、R3、R6和R7各自具有如本发明所述的定义。化合物(Ib-5)与化合物(Ib-6)在碱性条件下(如氢化钠)反应得到 化合物(Ib-4)；化合物(Ib-4)与POCl3在合适条件下(如回流)反应得到化合物(Ib)。
本发明的其他化合物的制备方法参考上述合成方案的类似方法进行制备，或者参考以下各实施例的类似方法进行制备。
实施例
实施例1：2-(3-(3,5-二氟苯基)-7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯(化合物1)的合成
步骤1：制备4-(甲基磺酰基)吡啶-2-甲腈
取4-溴吡啶-2-甲腈(5.0g，27.3mmol)、甲基亚磺酸钠(3.3g，32.7mmol)和碘化亚铜(15.6g，81.9mmol)加入到100mL二甲基亚砜中，氩气保护。100℃反应3h。冷却至 室温，加入200mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(PE:EA(v:v)＝4:1)得目标化合物4.2g(收率84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.04(d,J＝5.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.03(d,J＝5.0Hz,1H),3.15(s,3H).
步骤2：制备3-氨基-3-(4-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)丙烯酸乙酯
取4-(甲基磺酰基)吡啶-2-甲腈(4.2g，23.1mmol)、3-乙氧基-3-氧代丙酸钠(5.7g，36.9mmol)和氯化锌(1.6g，11.5mmol)加入到200mL 1,2-二氯乙烷溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(300mg，2.3mmol)，120℃分水器回流10h。冷却至室温，加入200mL水，二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，柱层析(PE:EA(v；v)＝3:1)得目标化合物3g(收率48％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.94(d,J＝5.0Hz,1H),8.26(s,1H),7.86(d,J＝5.0Hz,1H),5.49(s,1H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),3.13(s,3H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤3：制备3-氨基-3-(4-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)丙酸乙酯
取3-氨基-3-(4-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(3g，11.1mmol)、氢氧化钯(450mg)和醋酸(7mL)加入到100mL甲醇溶液中，氢气作用下，室温反应5h，抽滤，滤液旋干得3-氨基-3-(4-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)丙酸乙酯2.5g(收率83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.77(d,J＝5.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.61(d,J＝5.0Hz,1H),4.48(m,1H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.02(s,3H),2.86(m,1H),2.69(m,1H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤4：制备3-甲酰胺基-3-(4-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)丙酸乙酯
取3-氨基-3-(4-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)丙酸乙酯(2.5g，9.2mmol)加入到20mL甲酸，100℃回流12h。冷却至室温，旋去甲酸，得目标化合物2.5g(收率91％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.75(d,J＝5.0Hz,1H),8.26(s,1H),7.99(s,1H),7.81(s,1H),7.66(d,J＝5.0Hz,1H),5.72–5.48(m,1H),4.03(q,J＝7.1Hz,2H),3.16–3.11(m,1H),3.02(s,3H),2.88–2.83(m,1H).
步骤5：制备2-(7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯
取3-甲酰胺基-3-(4-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)丙酸乙酯(2.5g，8.3mmol)加入到50mL甲苯溶液中，加入三氯氧磷(5.1g，33.3mmol)，100℃回流12h。冷却至室温，旋去甲苯，加入饱和碳酸氢钠溶液，将pH调至8，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(PE:EA(v:v)＝4:1)得2-(7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯1.4g(收率59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.21(s,1H),8.12(s,1H),7.94(d,J＝7.4Hz,1H),6.87(d,J＝7.4Hz,1H),4.13(q,J＝7.2Hz, 2H),3.94(s,2H),3.02(s,3H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤6：制备2-(3-溴-7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯
取2-(7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯(1.4g，4.9mmol)加入到20mL DMF溶液中，加入NBS(1.1g，5.4mmol)，55℃反应2h。冷却至室温，加入100mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(PE:EA(v:v)＝4:1)得2-(3-溴-7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯1.3g(收率72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.13–8.07(m,1H),7.87(d,J＝7.5Hz,1H),6.97(d,J＝7.5Hz,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.92(s,2H),3.03(s,3H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤7：制备2-(3-(3,5-二氟苯基)-7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯
取2-(3-溴-7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯(150mg，0.43mmol)、(3,5-二氟苯基)硼酸(82mg，0.52mmol)、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(31mg，0.043mmol)和碳酸钠(91mg，0.86mmol)加入到20mL甲苯和1mL水中，氩气保护。回流反应3h。冷却至室温，加入50mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(PE:EA(v:v)＝4:1～2:1)纯化得2-(3-(3,5-二氟苯基)-7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯160mg(收率94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.34–8.19(m,2H),7.39–7.30(m,2H),7.02–7.00(m,1H),6.98–6.91(m,1H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),4.05(s,2H),3.11(s,3H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例2：2-(3-(3,5-二氟苯基)-7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸(化合物2)的合成
将氢氧化锂(55mg，1.3mmol)加入到0.7mL水和0.7mL乙醇混合液中，加入2-(3-(3,5-二氟苯基)-7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯(50mg，0.13mmol)。室温反应1h。旋去乙醇，用1N HCl调pH到6，至有固体析出，抽滤，水洗滤饼，干燥得目标化合物42mg(收率88％)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4):δ8.53–8.51(m,1H),8.34(s,1H),7.60–7.41(m,2H),7.24–7.05(m,2H),4.09(s,2H),3.18(s,3H).
实施例3：2-(3-(3,5-二氟苯基)-7-(甲磺酰基)咪唑[1,5-a]吡啶-1-基)乙烷-1-醇(化合物3)的合成
取2-(3-(3,5-二氟苯基)-7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯(50mg，0.13mmol)加入到5mL四氢呋喃溶液中，缓慢滴入1N的三仲丁基硼氢化锂(0.26mL)。室温反应1h，饱和氯化铵淬灭反应，加入20mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(PE:EA(v；v)＝1:1)纯化得目标化合物32mg(收率70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.24(d,J＝7.5Hz,1H),8.21(s,1H),7.35–7.32(m,2H),7.01–6.90(m,2H),4.24(s,1H),4.07(t,J＝5.7Hz,2H),3.18(t,J＝5.7Hz,2H),3.09(s,3H).
实施例4：2-(3-(3-氰基-5-氟苯基)-7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯(化合物4)的合成
合成方法参考实施例1，将实施例1中步骤7的原料(3,5-二氟苯)硼酸替换成(3-氰基-5-氟苯基)硼酸。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.31–8.22(m,2H),7.93(s,1H),7.82–7.79(m,1H),7.479–7.45(m,1H),7.09–7.07(m,1H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),4.05(s,2H),3.12(s,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例5：2-(3-(3,5-二氟苯基)-7-(噻吩-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯(化合物5)的合成

步骤1：制备3-氨基-3-(4-溴吡啶-2-基)丙烯酸乙酯
合成方法参考实施例1的步骤2，将4-(甲基磺酰基)吡啶-2-甲腈替换成4-溴吡啶腈。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.44(d,J＝5.3Hz,1H),7.92(s,1H),7.51(d,J＝5.3Hz,1H),5.30(s,1H),4.20(q,J＝6.9Hz,2H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2：制备3-氨基-3-(4-溴吡啶-2-基)丙酸乙酯
取3-氨基-3-(4-溴吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(11.2g，41.3mmol)加入到50mL冰醋酸中，分批加入硼氢化钠(4.7g，124mmol)。室温反应12h，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入200mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(PE:EA(v/v)＝1:1)纯化得目标化合物3-氨基-3-(4-溴吡啶-2-基)丙酸乙酯9.4g(84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(d,J＝5.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.34(d,J＝5.3Hz,1H),4.41–4.38(m,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),2.88–2.83(m,1H),2.79–2.67(m,1H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤3：制备3-(4-溴吡啶-2-基)-3-甲酰胺丙酸乙酯
合成方法参考实施例1的步骤4，将3-氨基-3-(4-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)丙酸乙酯替换成3-氨基-3-(4-溴吡啶-2-基)丙酸乙酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.55–7.46(m,2H),7.46–7.37(m,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.73–3.55(m,1H),3.40–3.34(m,1H),2.79–2.61(m,1H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤4：制备2-(7-溴代咪唑[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯
合成方法参考实施例1的步骤5，将3-甲酰胺基-3-(4-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)丙酸乙酯替换成3-(4-溴吡啶-2-基)-3-甲酰胺丙酸乙酯。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.03(s,1H),7.73(d,J＝7.4Hz,1H),7.63(s,1H),6.59(d,J＝7.4Hz,1H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),3.87(s,2H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤5：制备2-(7-(噻吩-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯
取2-(7-溴代咪唑[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯(283mg，1mmol)、2-噻吩硼酸(192mg，1.5mmol)、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(73mg，0.1mmol)和碳酸钠(106mg，2mmol)加入到30mL甲苯和3mL水的混合液中，氩气保护。回流反应2h。冷却至室温，加入50mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物柱层析(PE:EA＝2:1～1:1)纯化得目标化合物2-(7-(噻吩-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯267mg(收率93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.11(s,1H),7.88(d,J＝7.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.32–7.29(m,2H),7.10–7.06(m,1H),6.86(d,J＝7.4Hz,1H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),3.94(s,2H),1.28(t,J＝7.3Hz,3H).
步骤6：制备2-(3-溴-7-(噻吩-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯
合成方法参考实施例1的步骤6，将2-(7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯替换成2-(7-(噻吩-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75(d,J＝7.5Hz,1H),7.51(s,1H),7.27–7.24(m,2H),7.07–7.01(m,1H),6.88(d,J＝7.5Hz,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.87(s,2H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤7：制备2-(3-(3,5-二氟苯基)-7-(噻吩-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯
合成方法参考实施例1的步骤7，将2-(3-溴-7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯替换成2-(3-溴-7-(噻吩-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.15(d,J＝7.5Hz,1H),7.60(s,1H),7.29–7.24(m,4H),7.05–7.02(m,1H),6.86(d,J＝7.5Hz,1H),6.82–6.76(m,1H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.93(s,2H),1.22(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例6：7-溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基咪唑[1,5-a]吡啶-1-醇(化合物6)的合成
步骤1：制备4-溴-3-甲基吡啶1-氧化物
取4-溴-3-甲基吡啶盐酸盐(10g，48mmol)加入到200mL二氯甲烷溶液中，分批加入间氯过氧苯甲酸(12.4g，72mmol)。室温反应12h，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入200mL水，二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(DCM～DCM:EA(v:v＝1:1))得目标化合物6.4g(收率71％)。MS(ESI),m/z:M+189.1。
步骤2：制备4-溴-3-甲基吡啶-2-腈
取4-溴-3-甲基吡啶1-氧化物(6.4g，34mmol)溶于100mL DMF中，分别加入三甲基氰硅烷(4.0g，41mmol)、三乙胺(6.9g，68mmol)和二甲氨基甲酰氯(3.8g，36mmol)，加热至100℃，反应5h。冷却至室温，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入200mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(PE:EA(v:v)＝10:1)得目标化合物4-溴-3-甲基吡啶-2-腈3.5g(收率 52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(d,J＝5.1Hz,1H),7.71(d,J＝5.1Hz,1H),2.66(s,3H).
步骤3：制备(4-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲胺
取制备4-溴-3-甲氧基吡啶-2-腈(3.5g，17.8mmol)溶于100mL无水THF中，0℃缓慢滴入硼烷四氢呋喃溶液(1N，53mL，53mmol)，室温反应12h。缓慢滴入甲醇淬灭反应，室温搅拌1h，旋去有机溶液得目标化合物(4-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲胺3.5g(收率99％)。MS(ESI),m/z:M+202.1。
步骤4：制备N-((4-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲基)-3,5-二氟苯甲酰胺
取(4-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲胺(740mg，3.7mmol)溶于100mL二氯甲烷中，分别加入3,5-二氟苯甲酸(701mg，4.4mmol)、N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟(2.8g，7.4mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.9g，14.8mmol)。室温反应12h。加入100mL水，二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(PE:EA(v:v)＝7:1)纯化得目标化合物N-((4-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲基)-3,5-二氟苯甲酰胺341mg(收率27％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝5.2Hz,1H),8.21(d,J＝5.2Hz,1H),7.45–7.42(m,2H),7.30(d,J＝5.3Hz,1H),7.00–6.94(m,1H),4.70(s,2H),2.41(s,3H).
步骤5：制备7-溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶
取N-((4-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲基)-3,5-二氟苯甲酰胺(341mg，1mmol)加入到50mL甲苯溶液中，加入三氯氧磷(1.53g，10mmol)，100℃回流12h。冷却至室温，旋去甲苯，加入饱和碳酸氢钠溶液，将pH调至8，加50mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用柱层析(PE:EA(v:v)＝10:1)纯化得7-溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶270mg(收率83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.07(d,J＝7.5Hz,1H),7.53(s,1H),7.37–7.29(m,2H),6.91–6.86(m,1H),6.64(d,J＝7.5Hz,1H),2.50(s,3H).
步骤6：制备7-溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基咪唑[1,5-a]吡啶-1-醇
取7-溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶(100mg，0.31mmol)加入到20mL1,4-二氧六环溶液中，加入二氧化硒(344mg，3.1mmol)，叔丁基过氧化氢(含量70％，溶于水中，400mg，3.1mmol)，50℃反应5h。冷却至室温，倒入10mL冰水淬灭反应。垫硅藻土抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗三次，萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，柱层析(PE:EA(v:v)＝5:1)得7-溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基咪 唑[1,5-a]吡啶-1-醇58mg(收率55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.69(s,1H),8.39(d,J＝5.1Hz,1H),7.61(d,J＝5.1Hz,1H),7.53–7.42(m,2H),7.10–7.05(m,1H),2.90(s,3H).
实施例7：(1,7-二溴-3-(3,5-二氟苯基)咪唑[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物7)的合成
步骤1：1,7-二溴-8-(溴甲基)-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶的合成
取7-溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶(32mg，0.1mmol)加入到20mL四氯化碳溶液中，加入N-溴代丁二酰亚胺(40mg，0.2mmol)和过氧化苯甲酰(2.4mg，0.01mmol)，氩气保护，回流反应2h。冷却至室温，加10mL水，二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(PE:EA(v:v)＝10:1)纯化得目标化合物1,7-二溴-8-(溴甲基)-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶21mg(收率55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.28–7.25(m,2H),6.98–6.90(m,1H),6.68(d,J＝7.6Hz,1H),5.09(s,2H).
步骤2：(1,7-二溴-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)乙酸甲酯的合成
取1,7-二溴-8-(溴甲基)-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶(21mg，0.043mmol)加入到3mL乙腈溶液中，加入乙酸(5mg，0.081mmol)和三乙胺(10mg，0.1mmol)，60℃反应1h。旋去有机溶液。获得(1,7-二溴-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)乙酸甲酯粗品。
步骤3：(1,7-二溴-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇的合成
将(1,7-二溴-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)乙酸甲酯粗品溶于3mL甲醇，氢氧化钠(42mg，1.04mmol)，回流1h。冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液，二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(PE:EA(v:v)＝5:1)得目标化合物(1,7-二溴-3-(3,5-二氟苯基)咪唑[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物7)10mg(收率56％)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ8.36(d,J＝7.6Hz, 1H),7.42–7.39(m,2H),7.18–7.09(m,1H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),5.18(s,2H).
实施例8：2-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶(化合物8)的合成
取7-溴-8-(溴甲基)-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶(210mg，0.52mmol)加入到20mL二甲基亚砜溶液中，加入甲基亚磺酸钠(80mg，0.78mmol)和碘化亚铜(494mg，2.6mmol)，氩气保护，100℃反应12h。冷却至室温，倒入冰水淬灭。垫硅藻土抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗三次，萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(PE:EA(v:v)＝3:1)纯化得目标化合物2-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶(化合物8)160mg(收率76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.37–7.32(m,2H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),6.97–6.93(m,1H),3.13(s,3H),2.91(s,3H).
实施例9：1-溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶(化合物9)的合成

取2-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶(100mg，0.32mmol)加入到20mL四氯化碳溶液中，加入N-溴代丁二酰亚胺(68mg，0.34mmol)，过氧化苯甲酰(3.8mg，0.015mmol)，氩气保护，回流反应2h。冷却至室温，加入20mL水，二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(PE:EA(v:v)＝3:1)纯化得目标化合物1-溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶(化合物9)50mg(收率40％)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4):δ8.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝6.3Hz,2H),7.28–7.07(m,2H),3.20(s,3H),3.16(s,3H).
实施例10：3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-醇(化合物10)的合成
合成方法参考实施例6的步骤6，将7-溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶替换成2-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.47(s,1H),8.78(d,J＝4.9Hz,1H),8.26(d,J＝4.9Hz,1H),7.53–7.43(m,2H),7.11–7.07(m,1H),3.22(s,3H),3.19(s,3H).
实施例11：3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(化合物11)的合成

取三氯氧磷(742mg，4.5mmol)到10mL封管中，将封管置于冰水浴中。2-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶(100mg，0.32mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(330mg，4.5mmol)，将混合物缓慢滴入封管中。加热至100℃，反应3h。冷却至室温，加20mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(PE:EA(v:v)＝4:1)纯化得目标化合物3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(化合物11)98mg(收率87％)。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.41–10.14(m,1H),8.27(d,J＝8.3Hz,1H),7.55(d,J＝7.1Hz,1H),7.39–7.31(m,2H),7.04(t,J＝8.3Hz,1H),3.32(s,3H),3.23(s,3H).
实施例12：(3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲醇(化合物12)的合成
取3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(50mg，0.14mmol)加入到5mL超干四氢呋喃中，缓慢加入硼氢化钠(27mg，0.71mmol)。室温反应1h，缓慢滴加饱和氯化铵淬灭反应。加入10mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，柱层析(PE:EA(v:v)＝2:1)得目标化合物(3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲醇(化合物12)44mg(收 率89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.37–7.28(m,2H),7.24(s,1H),7.03–6.92(m,1H),5.15(s,2H),3.14(s,3H),3.09(s,3H).
实施例13：3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲磺酰基)咪唑[1,5-a]吡啶-1-羧酸(化合物13)的合成
取3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(50mg，0.14mmol)加入到2mL叔丁醇和1mL 2-甲基-2-丁烯中。将次氯酸钠(66mg，0.78mmol)和磷酸氢钠一水合物(94mg，0.78mmol)溶于2mL水中，缓慢滴入到混合物中，室温反应12h。加入10mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(PE:EA＝1:1-DCM:MeOH＝20:1)纯化得目标化合物3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲磺酰基)咪唑[1,5-a]吡啶-1-羧酸(化合物13)27mg(收率53％)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4):δ8.28(s,1H),7.45–7.34(s,3H),7.12(t,J＝9.0Hz,1H),3.23(s,3H),3.17(s,3H).
实施例14：3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲磺酰基)咪唑[1,5-a]吡啶-1-羧酸甲酯(化合物14)的合成

取2-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲磺酰基)咪唑[1,5-a]吡啶-1-羧酸(25mg，0.07mmol)加入到1mL DCM和0.5mL MeOH中，冰浴下，缓慢滴加三甲基硅烷化重氮甲烷(39mg，0.34mmol)，室温反应2h。加入10mL水，二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)纯化得目标化合物3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲磺酰基)咪唑[1,5-a]吡啶-1-羧酸甲酯(化合物14)9mg(收率34％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.46(d,J＝7.5Hz,1H),7.36–7.30(m,2H),7.04–6.96(m,1H),4.03(s,3H),3.23(s,3H),3.20(s,3H).
实施例15：7-溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-1-(甲磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶(化合物15)的合成
步骤1：制备1,7-二溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶
合成方法参考实施例7的步骤1，将7-溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶替换成7-溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.02(d,J＝7.5Hz,1H),7.30–7.27(m,2H),6.92–6.89(m,1H),6.64(d,J＝7.5Hz,1H),2.80(s,3H).
步骤2：制备7-溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-1-(甲磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶
合成方法参考实施例8的合成，将7-溴-8-(溴甲基)-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶替换成1,7-二溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶。1H NMR(400MHz,Methanol-d4):δ8.43–8.32(m,1H),7.49(d,J＝6.8Hz,2H),7.24–7.12(m,1H),7.02(d,J＝7.5Hz,1H),3.46(s,3H),2.86(s,3H).
实施例16：3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-1,7-双(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶(化合物16)的合成
合成方法参考实施例8的合成，将7-溴-8-(溴甲基)-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶替换成1,7-二溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶。采用该条件，也可同时得到7-溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-1,7-双(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶(收率11％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.50(d,J＝7.5Hz,1H),7.31–7.29(m,2H),7.06–7.00(m,1H),3.58(s,3H),3.31(s,3H),3.18(s,3H).
实施例17：3-氟-5-(1-(羟基甲基)-8-甲基-7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲腈(化合物17)的合成
合成方法参考实施例12的合成，将3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛替换成3-氟-5-(1-甲酰基-8-甲基-7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲腈。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.28(d,J＝7.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.89(d,J＝9.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,1H),6.79(d,J＝7.6Hz,1H),4.96(s,2H),3.34(s,3H),2.75(s,3H).
实施例18：(3-(3,5-二氟苯基))-7-(甲磺酰基)咪唑[1,5-a]吡啶-1-基)甲醇(化合物18)的合成
起始原料为4-溴吡啶-2-甲腈，合成方法依次参考实施例6的步骤3、4、5，实施例8，实施例11和实施例12。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.39(s,1H),8.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.38–7.32(m,2H),7.15–7.05(m,1H),7.00–6.95(m,1H),5.07(s,2H),3.11(s,3H).
实施例19：3-(3,5-二氟苯基)-7-(甲磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-醇(化合物19)的合成
起始原料为4-溴吡啶-2-甲腈，合成步骤依次参考实施例6的步骤3、4、5，实施例8和实施例6的步骤6。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.21(s,1H),8.99(d,J＝5.0Hz,1H),8.79(s,1H),8.15(d,J＝5.0Hz,1H),7.57–7.47(m,2H),7.14–7.09(s,1H),3.18(s,3H).
实施例20：(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-醇(化合物20)的合成
步骤1：制备3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶
取7-溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶(143mg，0.46mmol)加入到5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入甲硫醇钠(39mg，0.56mmol)，100℃反应4h。冷却至室温，加入20mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶120mg(收率89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.06(d,J＝7.5Hz,1H),7.54(s,1H),7.43(s,1H),7.23–7.19(m,1H),7.02–7.00(m,1H),6.63(d,J＝7.5Hz,1H),2.55(s,3H),2.50(s,3H).
步骤2：制备(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-醇
取(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-醇(27.5mg，0.1mmol)加入到5mL 1,4-二氧六环中，加入二氧化硒(27mg，0.24mmol)，100℃反应2h。冷却至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(PE:EA(v:v)＝3:1)纯化得目标化合物10mg(收率32％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.63(s,1H),8.39(d,J＝5.4Hz,1H),7.60(d,J＝5.4Hz,2H),7.39–7.31(m,1H),7.17–7.15(m,1H),2.89(s,3H),2.55(s,3H).
实施例21：3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲磺酰基)-1-硝基咪唑并[1,5-a]吡啶(化合物21)的合成
取3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶(79mg，0.26mmol)加入到5mL乙腈中，氩气保护。将四氟硼酸亚硝(90mg，0.77mmol)溶于5mL乙腈中，滴入到混合体系中，室温反应2h。1mL乙醇淬灭反应，加入20mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析 (PE:EA(v:v)＝3:1)纯化得目标化合物(收率41％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.18–8.10(m,2H),7.87–7.78(m,2H),7.06(d,J＝7.4Hz,1H),3.15(s,3H),2.85(s,3H).
实施例22：3-(3,5-二氟苯基)-1-氟-8-甲基-7-(甲磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶(化合物22)的合成
取3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶(127mg，0.41mmol)加入到5mL N,N-二甲基甲酰胺中，氩气保护。将1-氟-2,4,6-三甲基吡啶四氟化硼(187mg，0.82mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，滴入到混合体系中，60℃反应2h。冷却至室温，加入1N氢氧化钠溶液2mL，加入20mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得目标化合物66mg(收率47％)。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.11(s,1H),7.97(d,J＝7.5Hz,1H),7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.66(d,J＝7.2Hz,1H),6.65–6.64(m,1H),3.12(d,J＝2.6Hz,3H),2.57(s,3H).
实施例23：3-(3,5-二氟苯基)咪唑[1,5-a]吡啶-8-羧酸乙酯(化合物23)的合成

步骤1：制备3-溴-2-(溴甲基)吡啶
取2-甲基-3-溴吡啶(5g，29mmol)加入到100mL四氯化碳溶液中，加入N-溴代丁二酰亚胺(7.7g，43.6mmol)和过氧化苯甲酰(1.87g，5.8mmol)，氩气保护，回流反应12h。冷却至室温，加入100mL水，二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(PE:EA(v:v)＝10:1)纯化得目标化合物2.4g(收率33％)。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.54(d,J＝3.7Hz,1H),8.01–7.85(m,1H),7.13–7.12(m,1H),4.72(s,2H).
步骤2：制备N-((3-溴吡啶-2-基)甲基)-3,5-二氟苯甲酰胺
取3-溴-2-(溴甲基)吡啶(2.4g，9.5mmol)和3,5-二氟苯甲酰胺(1.6g，10.5mmol)加入到100mL无水四氢呋喃溶液中，分批加入氢化钠(60％，573mg，14.3mmol)回流反应24h。冰水浴中冷却，缓慢滴入饱和氯化铵淬灭反应。加入100mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(PE:EA(v:v)＝5:1)纯化得目标化合物1.38g(收率44％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.55–8.54(m,1H),8.01(s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.50–7.39(m,2H),7.23–7.16(m,1H),7.03–6.91(m,1H),4.79(d,J＝3.9Hz,2H).
步骤3：制备8-溴-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶
取N-((3-溴吡啶-2-基)甲基)-3,5-二氟苯甲酰胺(1.38g，4.2mmol)加入到50mL甲苯溶液中，加入三氯氧磷(6.48g，42mmol)，100℃回流12h。冷却至室温，旋去甲苯，加入饱和碳酸氢钠溶液，将pH调至8，加入100mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(PE:EA(v:v)＝10:1)纯化得目标化合物1.06g(收率81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝7.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.35–7.33(m,2H),7.02(d,J＝6.9Hz,1H),6.97–6.82(m,1H),6.55(t,J＝7.1 Hz,1H).
步骤4：制备3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-羧酸乙酯
取8-溴-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶(1.06g，3.43mmol)、二(氰基苯)二氯化钯(31mg，0.082mmol)、1,1'-双(二-苯基膦基)二茂铁(114mg，0.21mmol)和三乙胺(694mg，6.86mmol)加入到50mL乙醇中，充入一氧化碳(15bar)，140℃反应12h。冷却至室温，缓慢放出一氧化碳气体。加入100mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(PE:EA(v/v)＝5:1)纯化得3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-羧酸乙酯0.93g(收率89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(d,J＝7.1Hz,1H),8.11(d,J＝0.9Hz,1H),7.68–7.66(m,1H),7.35–7.33(m,2H),6.94–6.88(m,1H),6.74(t,J＝7.0Hz,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例24：(3-(3,5-二氟苯基)咪唑[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物24)的合成
取3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-羧酸乙酯(400mg，1.32mmol)加入到30mL超干四氢呋喃中，缓慢滴加四氢铝锂的四氢呋喃溶液(2.5mol/L，1mL，2.64mmol)。室温反应1h。缓慢滴加水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)纯化得目标化合物320mg(收率93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.21(d,J＝7.2Hz,1H),7.64(s,1H),7.41–7.30(m,2H),6.91–6.86(m,2H),6.69(t,J＝6.9Hz,1H),4.92(s,2H).
实施例25：3-(3,5-二氟苯基)咪唑[1,5-a]吡啶-8-羧酸(化合物25)的合成
取3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-羧酸乙酯(52mg，0.17mmol)加入到2mL四氢呋喃中，滴入2N的氢氧化钠2mL，室温反应1h。旋去四氢呋喃溶液，稀盐酸调pH至7，抽滤，滤饼水洗三次，干燥得目标化合物3-(3,5-二氟苯基)咪唑[1,5-a]吡啶-8-羧酸(化合物25)40mg(收率86％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.77(d,J＝7.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.65(d,J＝6.7Hz,1H),7.59–7.57(m,2H),7.45–7.30(m,1H),6.89(t,J＝7.0Hz,1H).
实施例26：3-(3,5-二氟苯基)咪唑[1,5-a]吡啶-8-甲醛(化合物26)的合成
取(3-(3,5-二氟苯基)咪唑[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(220mg，0.85mmol)加入到10mL二氯甲烷中，加入Dess martin试剂(726mg，1.7mmol)，室温反应3h。加入20mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(PE:EA(v:v)＝4:1)纯化得目标化合物3-(3,5-二氟苯基)咪唑[1,5-a]吡啶-8-甲醛(化合物26)204mg(收率93％)。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.06(s,1H),8.46(d,J＝7.2Hz,1H),8.29(s,1H),7.44(d,J＝6.2Hz,1H),7.34(d,J＝5.8Hz,2H),6.96–6.89(m,1H),6.85(t,J＝6.9Hz,1H).
实施例27：(1,7-二溴-3-(3-氯-5-氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物27)的合成
合成方法参考实施例6的步骤1-5和实施例7的步骤1-3，将实施例6中步骤4的3,5-二氟苯甲酸替换成3-氯-5-氟苯甲酸。1H NMR(600MHz,Methanol-d4):δ8.36(d,J＝7.5Hz,1H),7.67(d,J＝1.8Hz,1H),7.54–7.52(m,1H),7.41–7.39(m,1H),6.85(d,J＝7.5Hz,1H),5.21(s,3H).
实施例28：3-氟-5-(8-(羟甲基)-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苄腈(化合物28)的合成
合成方法参考实施例6的步骤1-5和实施例23的步骤6，起始原料为4-甲基-3-溴吡啶。步骤7：制备3-氟-5-(8-(羟甲基)-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苄腈
取3-(3-氰基-5-氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-羧酸乙酯(32mg，0.1mmol)加入到2mL无水甲苯中。将硼氢化锂(4.4mg，0.2mmol)溶于1mL无水乙醚中，缓慢滴入反应体系中，由室温升至100℃，温度稳定后继续反应半小时。冷却至室温，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(PE:EA(v:v)＝3:1)纯化得目标化合物3-氟-5-(8-(羟甲基)-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苄腈(化合物28)18mg(收率64％)。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.83–7.74(m,2H),7.25–7.24(m,2H),7.08–6.99(m,1H),6.62(d,J＝7.3Hz,1H),4.90(s,2H),2.38(s,3H).
实施例29：(3-(3,5-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物29)的合成
合成方法参考实施例28，将步骤4中的3-氟-5-氰基苯甲酸替换成3，5-二氟苯甲酸。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.14(d,J＝7.3Hz,1H),7.62(s,1H),7.33–7.30(m,2H),6.95–6.77(m,1H),6.52(d,J＝7.3Hz,1H),4.91(s,2H),2.37(s,3H).
实施例30：(1-溴-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物30)的合成
步骤1：制备1-溴-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-羧酸乙酯
取3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-羧酸乙酯(52mg，0.17mmol)加入到5mL二氯甲烷中，加入NBS(36mg，0.2mmol)，室温反应3h。二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(PE:EA(v:v)＝6:1)纯化得目标化合物41mg(收率62％)。MS(ESI),m/z:M+383.0。
步骤2：制备(1-溴-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
合成方法参考实施例24，将原料3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-羧酸乙酯替换成1-溴-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-羧酸乙酯。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.19(d,J＝7.2Hz,1H),7.33–7.30(m,2H),7.00–6.82(m,2H),6.69(t,J＝6.9Hz,1H),5.14(d,J＝6.0Hz,2H).
实施例31：(1-溴-7-氯-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物31)的合成
起始原料为4-氯-3-甲基吡啶盐酸盐，合成方法依次参考实施例6中步骤1-3，获得中间体：(4-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲胺，然后与3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸反应，合成方法依次参考实施例6中的步骤4、5和实施例7的合成。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(d,J＝5.1Hz,1H),7.87(s,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.61(d,J＝5.2Hz,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),5.41(s,2H).
实施例32：(1-溴-7-氯-3-(3,4-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物32)的合成
起始原料为4-氯-3-甲基吡啶盐酸盐，合成方法依次参考实施例6中步骤1-3，获得中间体：(4-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲胺，然后与3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸反应，合成方法依次参考实施例6中的步骤4、5和实施例7的合成，其中步骤4为4-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲胺与3,4-二氟苯甲酸反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.61–7.56(m,1H),7.47–7.50(m,1H),7.38–7.34(m,1H),6.68(d,J＝7.6Hz,1H),5.26(s,2H).
实施例33：(1-溴-7-氯-3-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物33)的合成
起始原料为4-氯-3-甲基吡啶盐酸盐，合成方法依次参考实施例6中步骤1-3，获得中间体：(4-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲胺，然后与3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸反应，合成方法依次参考实施例6中的步骤4、5和实施例7的合成，其中步骤4为(4-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲胺与3-氟-4-三氟甲基苯甲酸反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝7.6Hz,1H),7.80(t,J＝7.7Hz,1H),7.65(t,J＝9.0Hz,2H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),5.28(s,2H).
实施例34：(1-溴-7-氯-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物34)的合成
起始原料为4-氯-3-甲基吡啶盐酸盐，合成方法依次参考实施例6中步骤1-3，获得中间体：(4-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲胺，然后与3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸反应，合成方法依次参考实施例6中的步骤4、5和实施例7的合成，其中步骤4为(4-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲胺与2-氟-5-三氟甲基苯甲酸反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(dd,J＝6.3,2.3Hz,1H),7.83–7.78(m,1H),7.64(dd,J＝7.6,4.4Hz,1H),7.41(t,J＝9.2Hz,1H),6.74(d,J＝7.5Hz,1H),5.29(s,2H).
实施例35：(1-溴-7-氯-3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物35)的合成
起始原料为4-氯-3-甲基吡啶盐酸盐，合成方法依次参考实施例6中步骤1-3，获得中间体：(4-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲胺，然后与3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸反应，合成方法依次参考实施例6中的步骤4、5和实施例7的合成，其中步骤4为(4-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲胺与3-三氟甲基苯甲酸反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝7.7Hz,1H),8.02(d,J＝2.7Hz,1H),7.93(d,J＝7.7Hz,1H),7.76(d,J＝7.9Hz,1H),7.69(t,J＝7.8Hz,1H),6.70(d,J＝7.5Hz,1H),5.27(s,2H).
实施例36：(1-溴-7-氯-3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物36)的合成
起始原料为4-氯-3-甲基吡啶盐酸盐，合成方法依次参考实施例6中步骤1-3，获得中间体：(4-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲胺，然后与3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸反应，合成方法依次参考实施例6中的步骤4、5和实施例7的合成，其中步骤4为(4-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲胺与2,3-二氟苯甲酸反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝3.9Hz,1H),7.59–7.35(m,3H),7.35–7.30(m,1H),5.36(s,2H).
实施例37：(1-溴-7-氯-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物37)的合成
起始原料为4-氯-3-甲基吡啶盐酸盐，合成方法依次参考实施例6中步骤1-3，获得中间体：(4-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲胺，然后与3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸反应，合成方法依次参考实施例6中的步骤4、5和实施例7的合成，其中步骤4为(4-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲胺与3-氟-5-甲氧基苯甲酸反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.7Hz,1H),7.38(t,J＝2.2Hz,2H),7.16(d,J＝2.5Hz,1H),7.14(d,J＝2.5Hz,1H),5.42(s,2H),4.00(s,3H).
实施例38：(1,7-二溴-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲胺(化合物38)的合成

步骤1：(1,7-二溴-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲胺的合成
取双(叔丁氧羰基)胺(186mg，0.85mmol)溶于5mL DMF溶液中，加入叔丁醇钾(128mg，1.1mmol)，室温反应1h。将1,7-二溴-8-(溴甲基)-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶(300mg，0.57mmol)溶解到10mL四氢呋喃溶液中，将其缓慢滴加至混合体系中，65℃反应12h。冷却至室温，加50mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(PE:EA(v:v)＝5:1)纯化得中间体85mg(收率26％)。将中间体溶于5mL1,4-二氧六环溶液，1N HCl室温反应2h，旋去有机溶液。使用石油醚：乙酸乙酯＝5：1进行重结晶，得(1,7-二溴-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲胺38mg(69％)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.89(s,1H),7.54–7.44(m,3H),7.28–7.20(m,1H),5.15(s,2H),3.68(s,2H).
实施例39：(1-溴-7-氯-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物39)的合成
起始原料为4-氯-3-甲基吡啶盐酸盐，合成方法依次参考实施例6中步骤1-3，获得中间体：(4-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲胺，然后与3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸反应，合成方法依次参考实施例6中的步骤4、5和实施例7的合成，其中步骤4为(4-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲胺与3,5-二氟苯甲酸反应。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝5.7Hz,2H),7.02–6.85(m,1H),6.68(d,J＝7.6Hz,1H),5.20(s,2H).
实施例40：1-溴-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯(化合物40)的合成
步骤1：制备(E)-3-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁-2-烯酸乙酯
乙酰乙酸乙酯(106.2g，0.7mol)，3-氨基丙酸乙酯(91.0g，0.7mol)和碳酸钾(232.2g，1.7mol)溶于500mL甲苯中，120℃分水12h。冷却至室温。抽滤，DCM洗涤。真空浓缩得到黄色液体(150.0g，72.1％)。
步骤2：制备2-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡啶-3-羧酸乙酯
(E)-3-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁-2-烯酸乙酯(150g，0.6mol)溶于甲苯，分批加入NaH(22.6g，0.9mol)回流反应12h。然后冷却至室温，用15％盐酸溶液将pH调节至4-5。EA萃取，旋干得黄色固体(48.0g，40.0％)。
步骤3：制备2-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯
2-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡啶-3-羧酸乙酯(48g，0.2mol)和Pb(OAc)4(295.0g，0.7mol)溶于乙酸，120℃回流12h。然后冷却至室温，旋去乙酸，EA萃取，层柱析(EA:PE＝1:3)分离，得到黄色固体(12.5g，27.4％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.06(d,J＝9.5Hz,1H),6.44(d,J＝9.6Hz,1H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),2.75(s,3H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤4：制备4-氯-2-甲基烟酸乙酯
2-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(12.5g，70.0mmol)溶于三氯氧磷，110℃回流12h。然后冷却至室温，旋去三氯氧磷，EA萃取，层柱析(EA:PE＝1:5)分离，得到黄色固体(9.0g，62.9％)。
步骤5：制备2-(溴甲基)-4-氯烟酸乙酯
4-氯-2-甲基烟酸乙酯(9.0g，43.5mmol)，NBS(8.4g，47.7mmol)和BPO(1.05g，4.2mmol)溶于四氯化碳，氩气保护，65℃反应12h。然后冷却至室温，旋去四氯化碳，EA萃取，层柱析(EA:PE＝1:10)分离，得到黄色固体(12.0g，90.1％)。
步骤6：制备2-(氨基甲基)-4-氯烟酸乙酯
双(叔丁氧羰基)胺(2.28g，10.5mmol)和叔丁醇钾(1.5g，13.8mmol)溶于THF，室温反应1h。然后将2-(溴甲基)-4-氯烟酸乙酯(2.0g，6.9mmol)加入反应体系，65℃回流12h。然后冷却至室温，加入水，EA萃取，层柱析(EA:PE＝1:10)分离，得到黄色固体(1.8g，62.5％)。将中间体溶于5mL 1,4-二氧六环溶液，1N HCl室温反应4h，旋去有机溶液。然后旋去1，4-二氧六环，干燥，得到白色固体(0.9g，96％)。
步骤7：制备4-氯-2-((3-氟-5-甲基苯甲酰胺)甲基)烟酸乙酯
2-(氨基甲基)-4-氯烟酸乙酯(500mg，2.3mmol)，3-氟-5-甲基苯甲酸(374mg，2.3mmol)，EDCI(643mg，3.4mmol)和DMAP(311mg，2.6mmol)溶于DCM，室温反应6h。然后加入水，DCM萃取，层柱析(EA:PE＝1:3)分离，得到黄色固体(240mg，29.3％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.32(d,J＝8.3Hz,1H),7.50(s,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,2H),7.06(d,J＝9.3Hz,1H),5.12(d,J＝4.8Hz,2H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),2.45(s,3H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤8：制备7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯
4-氯-2-((3-氟-5-甲基苯甲酰胺)甲基)烟酸乙酯(240mg，0.68mmol)溶于甲苯，加入三氯氧磷(10ml)，110℃反应12h。然后旋去甲苯和三氯氧磷，EA萃取，层柱析(EA:PE＝1:3)，得到黄色固体(160mg，29.3％)。
步骤9：制备1-溴-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯
7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯(160mg，0.72mmol)和NBS溶于DCM，室温反应4h。然后加水，DCM萃取，层柱析(EA:PE＝1:5)分离，得到黄色固体(170mg，54.1％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.16(s,1H),7.11(dd,J＝7.2,1.5Hz,1H),7.05–1.03(m,2H),6.74(dd,J＝7.2,1.5Hz,1H),4.51(q,J＝7.2,2H),2.42(s,3H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例41：(1-溴-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物41)的合成
合成方法参考实施例24，将原料3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-羧酸乙酯替换成7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(s,1H),7.02(t,J＝9.2Hz,2H),6.95–6.82(m,1H),6.73–6.62(m,1H),5.17(s,2H),2.42(s,3H).
实施例42：1-溴-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸(化合物42)的合成
合成方法参考实施例25，将原料3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-羧酸乙酯替换成7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝7.3Hz,1H),7.17(s,1H),7.04(t,J＝8.1Hz,2H),6.76(d,J＝7.2Hz,1H),2.43(s,3H).
实施例43：3-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-基)-1-溴-7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯(化合物43)的合成
合成方法参考实施例40，将实施例40中的步骤7的原料3-氟-5-甲基苯甲酸替换成苯并 [c][1,2,5]恶二唑-5-羧酸。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝1.3Hz,1H),7.90(dd,J＝9.2,1.2Hz,1H),7.64(dd,J＝9.3,1.4Hz,1H),7.20(d,J＝7.1Hz,1H),6.85(d,J＝7.1Hz,1H),4.54(q,J＝7.2Hz,2H),1.49(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例44：1-溴-7-氯-3-(萘-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯(化合物44)的合成
合成方法参考实施例40，将实施例40中的步骤7的原料3-氟-5-甲基苯甲酸替换成2-萘甲酸。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝1.7Hz,1H),7.96–7.86(m,3H),7.63–7.57(m,3H),7.12(d,J＝7.1Hz,1H),6.72(d,J＝7.1Hz,1H),4.53(q,J＝7.1Hz,2H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例45：(1-溴-7-氯-3-(萘-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物45)的合成
合成方法参考实施例24，将原料3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-羧酸乙酯替换成1-溴-7-氯-3-(萘-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝1.8Hz,1H),7.92–7.88(m,4H),7.69–7.51(m,3H),6.89(d,J＝7.1Hz,1H),6.69(d,J＝7.1Hz,1H),5.19(s,2H).
实施例46：1-溴-7-氯-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯(化合物46)的合成
合成方法参考实施例40，将实施例40中的步骤7的原料3-氟-5-甲基苯甲酸替换成3-(甲基磺酰基)苯甲酸。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝1.8Hz,1H),8.08(dt,J＝7.9,1.4Hz, 1H),7.87(dt,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.69(t,J＝7.8Hz,1H),7.17(d,J＝7.2Hz,1H),6.79(d,J＝7.2Hz,1H),4.53(q,J＝7.1Hz,2H),3.11(s,3H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例47：(1-溴-7-氯-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物47)的合成
合成方法参考实施例24，将原料3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-羧酸乙酯替换成1-溴-7-氯-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17–7.98(m,2H),7.89–7.82(m,1H),7.67(t,J＝7.8Hz,1H),6.96(d,J＝7.1Hz,1H),6.75(d,J＝7.1Hz,1H),5.20(s,2H),3.11(s,3H).
实施例48：(7-氯-1-甲基-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物48)的合成
步骤1：制备7-氯-1-甲基-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯
将1-溴-7-氯-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯(80mg，0.18mmol)溶于2mL DMF中。分别加入三甲基环三硼氧烷(27mg，0.22mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(22mg，0.027mol)和碳酸钾(74mg，0.54mol)。氩气保护，100℃反应3h。冷却至室温，加20mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(PE:EA(v:v)＝2:1)纯化得中间体30mg(收率43％)。
步骤2：制备(7-氯-1-甲基-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
合成方法参考实施例24，将原料3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-羧酸乙酯替换成7-氯-1-甲基-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10–8.02(m,2H),7.84(d,J＝7.7Hz,1H),7.67(t,J＝7.8Hz,1H),7.20–7.06(m,1H),6.72(d,J＝6.6Hz,1H),4.99(s,2H),3.09(d,J＝11.3Hz,3H).
实施例49：1-溴-7-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯(化合物49)的合成
合成方法参考实施例40，将实施例40中的步骤7的原料3-氟-5-甲基苯甲酸替换成1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝1.3Hz,2H),7.07(dd,J＝10.2,7.1Hz,1H),6.71(dd,J＝7.1,3.9Hz,1H),4.50(q,J＝7.1Hz,2H),4.00(s,3H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例50：(1-溴-7-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物50)的合成
合成方法参考实施例24，将原料3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-羧酸乙酯替换成1-溴-7-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70–7.65(m,2H),6.83(dd,J＝15.6,7.0Hz,1H),6.67(dd,J＝7.1,4.0Hz,1H),5.13(s,2H),4.00(s,3H).
实施例51：1-溴-7-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯(化合物51)的合成
合成方法参考实施例40的步骤1-8，将实施例40中的步骤7的原料3-氟-5-甲基苯甲酸替换成苯甲酸。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),7.64–7.52(m,3H),7.49–7.46(m,3H),6.73(d,J＝7.2Hz,1H),4.50(q,J＝7.1Hz,2H),1.49(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例52：1-溴-7-氯-3-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯(化合物52)的合成
合成方法参考实施例40的，将实施例40中的步骤7的原料3-氟-5-甲基苯甲酸替换成苯甲酸。2-(氨基甲基)-4-氯烟酸乙酯与苯甲酸，合成方法参考实施例40的合成。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62–7.36(m,5H),7.09(d,J＝7.1Hz,1H),6.70(d,J＝7.1Hz,1H),4.51(q,J＝7.2Hz,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例53：(1,7-二溴-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)乙酸甲酯(化合物53)的合成
合成方法详见实施例7的步骤2，得到(1,7-二溴-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)乙酸甲酯(化合物53)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),7.33–7.28(m,3H),7.02–6.94(m,1H),5.71(s,2H),2.17(d,J＝2.0Hz,3H).
实施例54：(7-溴-1-氯-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物54)的合成
步骤1：7-溴-1-氯-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶的合成
取7-溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶(323mg，1mmol)加入到20mL二氯甲烷溶液中，加入N-氯代丁二酰亚胺(200mg，1.5mmol)室温反应12h。加20mL水，二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(PE:EA(v:v)＝10:1)纯化得目标化合物182mg(收率51％)。
步骤2：7-溴-8-(溴甲基)-1-氯-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶的合成
取7-溴-1-氯-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶(182mg，0.508mmol)加入到20mL四氯化碳溶液中，加入N-溴代丁二酰亚胺(99mg，0.559mmol)和过氧化苯甲酰(12mg，0.05mmol)，氩气保护，回流反应5h。冷却至室温，加20mL水，二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(PE:EA(v:v)＝10:1)纯化得目标化合物56mg(收率25％)。
步骤3：(7-溴-1-氯-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇的合成
合成方法参见实施例7的步骤3和步骤4，但以7-溴-8-(溴甲基)-1-氯-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶为原料。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.70–7.64(m,1H),7.28(s,1H),6.96–6.91(m,1H),6.69(d,J＝7.6Hz,1H),5.24(s,2H).
实验例1
体外活性实验：本发明采用Luciferase检测技术验证本发明化合物对HIF-2α基因表达的抑制或激动的作用。
1、实验目的
测定本发明化合物对786-O细胞中HIF-2α基因表达的抑制或激动的作用。
2、实验材料
人透明细胞肾细胞(786-O)；含有10％胎牛血清(Thermofisher,10099141C)的RPMI-1640培养基(Thermofisher,C11875500BT)；96孔板透明板(Corning，polo-00895)；双报告基因检测试剂盒(Promeg,E1960)；Opti-MEM试剂(Thermofisher,31985070)；Lipo-fectamine 2000转染试剂(Thermofisher,11668019)；重组质粒：PGL4.42 HRE-luc2：500ng(MiaoLingBio,P3135)，pGL4.75 Renilla：50ng(MiaoLingBio,P0211)；抑制剂阳性分子：PT-2385((S)-3-((2,2-二氟-1-羟基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苯甲腈)，激动剂阳性分子：ZG2033(N-(3,5-二甲氧基苯基)苯并[d]异噻唑-3-胺)。
3、实验方法
人透明细胞肾细胞786-O细胞，用含有10％胎牛血清的RPMI-1640培养基培养。转染前一天将细胞制备于96孔板中，细胞密度为7000个/孔。贴壁生长24小时后进行瞬时转染，采用双报告基因共转染的方法，转染试剂为Lipo-fectamine2000，用Opti-MEM试剂分别稀释转染试剂和质粒。PGL4.42 HRE-luc2每孔500ng；pGL4.75 Renilla每孔50ng，共转染5小时后加入不同浓度的化合物，孵育24小时后，采用Luciferase双报告基因检测试剂盒，检测发光信号，每个样品3个复孔。数据处理：首先计算出每管的Firefly luciferase/Renilla luciferase的比值，再以control组的比值为单位1，即可得到不同处理组的相对luciferase活性，也就是该处理组基因转录的调控活性。采用Graphpad计算抑制活性或激动活性。
4、实验结果
这些化合物采用Luciferase实验测得的结果，表1列出具有抑制活性的化合物，其中“A”指的是IC50小于或等于1μM，“B”指的是IC50在1μM和5μM之间，“C”指的是IC50大于5μM。
表2列出具有激动活性的化合物，其中“A”指的是EC50小于或等于1μM，“B”指的是EC50在1μM和5μM之间，“C”指的是EC50大于5μM。
具体结果如表1和表2所示：
表1
表1数据表明，本发明化合物具有良好的HIF-2α蛋白转录水平的抑制活性。
表2
表2数据表明，本发明化合物具有良好的HIF-2α蛋白蛋白转录水平的激动活性。
实验例2
体外活性实验：本发明采用TR-FRET检测技术验证本发明化合物对HIF-2α蛋白与ARNT蛋白结合的抑制或激动的作用。
1、实验目的
测定本发明化合物对HIF-2α蛋白与ARNT蛋白的抑制或激动的作用。
2、实验材料，如表3所示：
表3
3、实验方法
将检测缓冲液中FLAG-标记的ARNT(Sino-Biological；ME14OC2821)和His-标记的HIF-2α(Pharmaron Inc)纯化蛋白复合物分配到384孔板中，加入化合物。在将MAb Anti FLAG M2-Eu cryptate(Cisbio，61FG2KLA)和Streptavidin-D2(Cisbio，610SADAB)以5nM添加到每个孔中之后，将板以1000rpm离心1分钟，并在室温下在黑暗中平衡板12h。读取板，在EnVision多标记板读取器(PerkinElmer)上获得665nm/615nm的荧光比。抑制率/激动率计算公式：
阳性对照的平均RR值。
阴性对照的平均RR值。
4、实验结果
表4列出具有抑制活性的化合物，其中“A”指的是在化合物浓度为100μM时，抑制效果大于或等于50％；“B”指的是在化合物浓度为100μM时，抑制效果介于0％到50％之间。
表5列出具有激动活性的化合物，其中“A”指的是化合物浓度为100μM时，激动效果大于或等于50％；“B”指的是化合物浓度为100μM时，激动效果介于20％到50％之间。“C”指的是化合物浓度为100μM时，激动效果介于0到20％之间。
表4
表4数据表明，本发明化合物具有良好的HIF-2α蛋白转录水平的抑制活性。
表5
表5数据表明，本发明化合物具有良好的HIF-2α蛋白蛋白转录水平的激动活性。
本发明通过上述实施例来说明本发明化合物、组合物及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (19)

  1. 化合物，其具有如式(I)所示的结构，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或其前药，

    其中，
    X1为N或CR1；
    X2和X5各自独立地为N或CH；
    X3为CR5或N；
    X4为CR4或N；
    A为C6-14芳基或5-12元杂芳基；
    R1为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、-(CRaRb)n1C(＝O)OR8、-(CRaRb)n1C(＝O)OH、-CH(＝O)、-S(＝O)2R8、-OR8、-SR8、-S(＝O)R8、-(CRaRb)n1C(＝O)NRcRd、-NRcC(＝O)NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcS(＝O)2NRcRd、-C(＝O)R8、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷基各自独立任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、COOH、CF3、NRcRd、-C(＝O)R8、-C(＝O)R8、-S(＝O)2R8、C(＝O)NRcRd、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基的取代基所取代；
    R2为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、-(CRaRb)n2C(＝O)OR8、-(CRaRb)n2C(＝O)OH、-CH(＝O)、-S(＝O)2R8、-OR8、-SR8、-S(＝O)R8、-(CRaRb)n1C(＝O)NRcRd、-NRcC(＝O)NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcS(＝O)2NRcRd、-C(＝O)R8、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷基各自独立任 选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、COOH、CF3、NRcRd、-C(＝O)R8、-S(＝O)2R8、C(＝O)NRcRd、C6-12芳基和5-12元杂芳基的取代基所取代；
    R3为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、-S(＝O)2R8、-OR8、-SR8、-S(＝O)R8、-(CRaRb)n1C(＝O)OR8、-(CRaRb)n1C(＝O)OH、-CH(＝O)、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcS(＝O)2NRcRd、-C(＝O)R8、-NRcC(＝O)NRcRd、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，其中所述的C6-12芳基和5-12元杂芳基各自独立任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、COOH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基的取代基所取代；
    各R4和R5独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、-(CRaRb)n2C(＝O)OR8、-(CRaRb)n2C(＝O)OH、-CH(＝O)、-S(＝O)2R8、-OR8、-SR8、-S(＝O)R8、-(CRaRb)n1C(＝O)NRcRd、-NRcC(＝O)NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcS(＝O)2NRcRd、-C(＝O)R8、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
    各R6和R7独立地为F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、NO2、C(＝O)OR8、C(＝O)OH、-CH(＝O)、-S(＝O)2R8、-OR8、-SR8、-S(＝O)R8、C(＝O)NRcRd、-NRcC(＝O)NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)R8、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基；
    各R8独立地为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，且R8任选地被选自1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、COOH、CF3、NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基的取代基所取代；
    各Ra和Rb独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；
    各Rc和Rd独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基；
    m为1、2或3；和
    各n1和n2独立地为0、1、2、3或4；
    前提是，R2和R3不能同时为H，且式(I)化合物不包含化合物
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其中，A为C6-12芳基或5-10元杂芳基。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中，A为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻吩基、苯并呋咱或吡唑基。
  4. 根据权利要求1-3任意一项所述的化合物，其中，R1为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、-(CRaRb)n1C(＝O)OR8、-(CRaRb)n1C(＝O)OH、-CH(＝O)、-S(＝O)2R8、-OR8、-SR8、-S(＝O)R8、-(CRaRb)n1C(＝O)NRcRd、-NRcC(＝O)NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcS(＝O)2NRcRd、-C(＝O)R8、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基C1-4烷基各自独立任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、COOH、CF3、NRcRd、-C(＝O)R8、-C(＝O)R8、-S(＝O)2R8、C(＝O)NRcRd、C3-12环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和5-6元杂芳基的取代基所取代。
  5. 根据权利要求1-4任意一项所述的化合物，其中，R1为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、-(CRaRb)n1C(＝O)OR8、-(CRaRb)n1C(＝O)OH、-CH(＝O)、-S(＝O)2R8、-OR8、-SR8、-S(＝O)R8、-(CRaRb)n1C(＝O)NRcRd、-NRcC(＝O)NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcS(＝O)2NRcRd、-C(＝O)R8、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,2-二氯乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或乙氧基乙基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基 丙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,2-二氯乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基和乙氧基乙基各自独立任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、COOH、CF3、NRcRd、-C(＝O)R8、-C(＝O)R8、-S(＝O)2R8、C(＝O)NRcRd、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基和咪唑基的取代基所取代。
  6. 根据权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中，R2为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、-(CRaRb)n2C(＝O)OR8、-(CRaRb)n2C(＝O)OH、-CH(＝O)、-S(＝O)2R8、-OR8、-SR8、-S(＝O)R8、-(CRaRb)n1C(＝O)NRcRd、-NRcC(＝O)NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcS(＝O)2NRcRd、-C(＝O)R8、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基C1-6烷基各自独立任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、COOH、CF3、NRcRd、-C(＝O)R8、-C(＝O)R8、-S(＝O)2R8、C(＝O)NRcRd、C6-12芳基和5-6元杂芳基的取代基所取代。
  7. 根据权利要求1-6任意一项所述的化合物，其中，R2为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、-(CRaRb)n2C(＝O)OR8、-(CRaRb)n2C(＝O)OH、-CH(＝O)、-S(＝O)2R8、-OR8、-SR8、-S(＝O)R8、-(CRaRb)n1C(＝O)NRcRd、-NRcC(＝O)NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcS(＝O)2NRcRd、-C(＝O)R8、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,2-二氯乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或乙氧基乙基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,2-二氯乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或乙氧基乙基各自独立任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、COOH、CF3、NRcRd、-C(＝O)R8、-S(＝O)2R8、C(＝O)NRcRd、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基和咪唑基的取代基所取代。
  8. 根据权利要求1-7任意一项所述的化合物，其中，R3为H、D、F、Cl、Br、I、OH、 CN、NO2、-S(＝O)2R8、-OR8、-SR8、-S(＝O)R8、-(CRaRb)n1C(＝O)OR8、-(CRaRb)n1C(＝O)OH、-CH(＝O)、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcS(＝O)2NRcRd、-C(＝O)R8、-NRcC(＝O)NRcRd、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、三唑基或吡唑基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、三唑基和吡唑基各自独立任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,2-二氯乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟基丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基和乙氧基乙基的取代基所取代。
  9. 根据权利要求1-8任意一项所述的化合物，其中，各R4和R5独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、-(CRaRb)n2C(＝O)OR8、-(CRaRb)n2C(＝O)OH、-CH(＝O)、-S(＝O)2R8、-OR8、-SR8、-S(＝O)R8、-(CRaRb)n1C(＝O)NRcRd、-NRcC(＝O)NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcS(＝O)2NRcRd、-C(＝O)R8、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基C1-4烷基；
    各R6和R7独立地为F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、NO2、C(＝O)OR8、C(＝O)OH、-CH(＝O)、-S(＝O)2R8、-OR8、-SR8、-S(＝O)R8、C(＝O)NRcRd、-NRcC(＝O)NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)R8、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基。
  10. 根据权利要求1-9任意一项所述的化合物，其中，各R8独立地为C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基或5-6元杂芳基，且R8任选地被选自1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、COOH、CF3、NRcRd、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和5-6元杂芳基的取代基所取代。
  11. 根据权利要求1-10任意一项所述的化合物，其中，各R8独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基或咪唑基，且R8任选地被选自1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、COOH、CF3、NRcRd、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、-氟乙基、2-氟乙基、1,2-二氯乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、吡唑 烷基、咪唑烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基和咪唑基的取代基所取代。
  12. 根据权利要求1-11任意一项所述的化合物，其中，
    各Ra和Rb独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,2-二氯乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；
    各Rc和Rd独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,2-二氯乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基和咪唑基。
  13. 根据权利要求1-12任意一项所述的化合物，所述化合物为式(II)、式(II-1)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)的结构，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或其前药，

    其中，A为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻吩基、苯并呋咱或吡唑基。
  14. 根据权利要求1-13任意一项所述的化合物，所述化合物具有如下结构之一，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或其前药，



  15. 一种药物组合物，包含权利要求1-14任意一项所述的化合物，任选地，进一步包含药学上可接受的辅剂。
  16. 权利要求1-14任意一项所述的化合物或权利要求15所述的药物组合物在制备预防、治疗或减轻HIF-2α介导的相关疾病的药物中的用途。
  17. 根据权利要求16所述的用途，其中，HIF-2α介导的相关疾病为癌症、炎症、肺动脉高压、动脉粥样硬化或缺血性疾病。
  18. 根据权利要求17所述的用途，其中，所述癌症为肾癌、胶质母细胞瘤、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肝细胞癌和头颈部鳞状细胞癌。
  19. 根据权利要求17所述的用途，其中，所述炎症为消化系统的炎症，任选地，所述消化系统的炎症为克罗恩病或溃疡性结肠炎。
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