JP5349462B2 - スピロインダロン - Google Patents
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- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N C1Oc2ccccc2O1 Chemical compound C1Oc2ccccc2O1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCXQGQHRMBNXHF-UHFFFAOYSA-N O=C(C1(CCN(Cc2ncccc2C(F)(F)F)CC1)c1c2cccc1)N2c(cc1)ccc1-c1ccccc1 Chemical compound O=C(C1(CCN(Cc2ncccc2C(F)(F)F)CC1)c1c2cccc1)N2c(cc1)ccc1-c1ccccc1 GCXQGQHRMBNXHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
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- A—HUMAN NECESSITIES
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Description
本発明は式I:
上記式中、
Aは少なくとも1個のヘテロ原子、X又は水素をもつ複素環であり;
XはN、O及びSから選択され;
Bは炭素環又は複素環であり;
pは0又は1であり;
R1、R2、R15及びR16は独立してi)水素;ii)ヒドロキシ、−SH、−NH2又は−CO2Hで置換されていてもよいC1−C4アルキル;iii)トリフルオロメチル;iv)2,2,2−トリフルオロエチル;及びv)−CO2Hから選択され;
R3、R4及びR5は独立して水素、F、OH、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、−OC1−C4アルキル、(C0−C6アルキル)2NC(O)−、−(C0−C6アルキル)C(O)NH(C0−C6アルキル)、−(C0−C6アルキル)C(O)O(C0−C6アルキル)、−(C0−C6アルキル)アリール、−(C0−C6アルキル)C(O)アリール、−(C0−C6アルキル)C(O)ヘテロアリール及び−(C0−C6アルキル)ヘテロアリールから選択され、ここでアリール、ヘテロアリールは各々独立してハロ、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)及びシアノから選択される1から3個の基で置換されていてもよく;
同一炭素原子と結合しているR3及びR4は一緒になり、オキソ基を形成するか又はC3−C6シクロアルキル環を形成し、あるいは
隣接炭素原子と結合しているR3及びR4は一緒になり、C3−C6シクロアルキル環を形成し、あるいは
非隣接炭素原子と結合しているR3及びR4は一緒になり、C1−C2アルキレンを表し;
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及びR14は独立して水素、ハロ、1から5個のフッ素で置換されていてもよいC1−C6アルキル、NH2、N(C1−C6アルキル)2、NO2、CN、N3、−OH、1から5個のフッ素で置換されていてもよい−O(C1−C6アルキル)、C3−C10シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−O−アリール、アリール−S(O)0−2−、(C0−C6アルキル)S(O)0−2(C0−C6アルキレン)−、(C0−C6アルキル)C(O)NH−、H2N−C(NH)−、(C0−C6アルキル)C(O)−、(C0−C6アルキル)OC(O)(C0−C6アルキレン)−、(C0−C6アルキル)O(C1−C6アルキレン)−、(C0−C6アルキル)C(O)1−2(C0−C6アルキレン)−、(C0−C6アルキル)2NC(O)−、(C0−C6アルキル)OC(O)NH−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルから選択され、ここでアリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルは各々独立してハロ、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)及びシアノから選択される1から3個の基R17、R18及びR19で置換されていてもよく;
R12、R13、R14、R17、R18及びR19の任意2個は環系、B、の原子と共に5から8員環を形成する。
上記式中、
Aは複素環であり;
XはN、O及びSから選択され;
Bは炭素環又は複素環であり;
pは0又は1であり;
R1、R2、R15及びR16は独立してi)水素;ii)ヒドロキシ、−SH、−NH2又は−CO2Hで置換されていてもよいC1−C4アルキル;iii)トリフルオロメチル;及びiv)2,2,2−トリフルオロエチルから選択され;
R3、R4及びR5は独立して水素、F、OH、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、−OC1−C4アルキルから選択され、あるいは
同一炭素原子と結合しているR3及びR4は一緒になり、オキソ基を形成するか又はC3−C6シクロアルキル環を形成し、あるいは
隣接炭素原子と結合しているR3及びR4は一緒になり、C3−C6シクロアルキル環を形成し、あるいは
非隣接炭素原子と結合しているR3及びR4は一緒になり、C1−C2アルキレンを表し;
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及びR14は独立して水素、ハロ、1から5個のフッ素で置換されていてもよいC1−C6アルキル、NH2、N(C1−C6アルキル)2、NO2、CN、N3、−OH、1から5個のフッ素で置換されていてもよい−O(C1−C6アルキル)、C3−C10シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−O−アリール、アリール−S(O)0−2−、(C0−C6アルキル)S(O)0−2(C0−C6アルキレン)−、(C0−C6アルキル)C(O)NH−、H2N−C(NH)−、(C0−C6アルキル)C(O)−、(C0−C6アルキル)OC(O)(C0−C6アルキレン)−、(C0−C6アルキル)O(C1−C6アルキレン)−、(C0−C6アルキル)C(O)1−2(C0−C6アルキレン)−、(C0−C6アルキル)2NC(O)−、(C0−C6アルキル)OC(O)NH−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルから選択され、ここでアリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルは各々独立してハロ、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)及びシアノから選択される1から3個の基で置換されていてもよい。
1−ビフェニル−4−イル−1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−ビフェニル−4−イル−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(3−シクロプロピルピリジン−2−イル)メチル]−1−キノリン−3−イルスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−{[1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピロール−2−イル]メチル}−1−キノリン−3−イルスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]−1−キノリン−3−イルスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
{2−[(2−オキソ−1−キノリン−3−イル−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]−1H−イミダゾール−1−イル}酢酸メチル;
6−[1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1(2H)−イル]−2−ナフチルアセテート;
6−[1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1(2H)−イル]−2−ナフトエ酸メチル;
1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−1−[7−(トリフルオロメチル)キノリン−3−イル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−1−(2−ナフチル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−(4−ブロモフェニル)−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
6−[1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1(2H)−イル]ナフタレン−2,3−ジカルボニトリル;
1−(2−メチルビフェニル−4−イル)−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]−1−[4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−(4’−tert−ブチルビフェニル−4−イル)−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−1−[2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−イル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−1−[3−(トリフルオロメチル)イソキノリン−7−イル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−1−[3−(トリフルオロメチル)キノリン−7−イル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−1−[2−(トリフルオロメチル)キノキサリン−6−イル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−1−[2−(トリフルオロメチル)キナゾリン−6−イル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−(1H−インドール−5−イル)−1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]−1−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−(3−クロロシンノリン−7−イル)−1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]−1−(4−ピリジン−3−イルフェニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
4’−[1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1(2H)−イル]ビフェニル−3−カルボニトリル;
1−ビフェニル−3−イル−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−1−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−6−イル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−(3,4−ジメチルフェニル)−1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−1−キノリン−6−イルスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−イソキノリン−6−イル−1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−1−(4−フェノキシフェニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−(7−メトキシキノリン−3−イル)−1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−(7−クロロキノリン−3−イル)−1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−1−[6−(1H−ピロール−1−イル)ピリジン−3−イル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル]−1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]−1−キノリン−3−イルスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−1−(1−ナフチル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−ビフェニル−4−イル−5−ブロモ−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
{2−[(2−オキソ−1−キノリン−3−イル−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]−1H−イミダゾール−1−イル}酢酸;
1−ビフェニル−4−イル−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−カルボニトリル;
1’−[(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)メチル]−1−キノリン−3−イルスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(1−ベンジル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−1−キノリン−3−イルスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−ビフェニル−4−イル−1’−{[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]−1−(4−ピリジン−4−イルフェニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]−1−(4−ピリジン−2−イルフェニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−(3’−フルオロビフェニル−4−イル)−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
(2−{[2−オキソ−1−(4−ピリジン−4−イルフェニル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]メチル}−1H−イミダゾール−1−イル)酢酸;
1−(4’−メチルビフェニル−4−イル)−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
2−{[2−オキソ−1−(4−ピリジン−4−イルフェニル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]メチル}ニコチン酸;
1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]−1−[4−(2−チエニル)フェニル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]−1−[4−(3−チエニル)フェニル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H}−オン;
1−(9H−フルオレン−2−イル)−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]−1−(9−オキソ−9H−フルオレン−2−イル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−1−(4−ピリジン−4−イルフェニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
2−[(1−ビフェニル−4−イル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ニコチンアミド;
2−(2−{[2−オキソ−1−(4−ピリジン−4−イルフェニル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]メチル}−1H−イミダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(2−{[2−オキソ−1−(4−ピリジン−4−イルフェニル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]メチル}−1H−イミダゾール−1−イル)プロパン酸;
2−(2−{[2−オキソ−1−(4−ピリジン−4−イルフェニル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]メチル}−1H−イミダゾール−1−イル)アセトアミド;
1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]−1−(5−フェニル−2−チエニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]−1−(2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−(4−メチル−2−フェニル−1,3−チアゾール−5−イル)−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]−1−[4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−[4−(3−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキシル]−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−ビフェニル−4−イル−6−ブロモ−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−ビフェニル−4−イル−4−ブロモ−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−ビフェニル−4−イル−7−ブロモ−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−ビフェニル−4−イル−6−フルオロ−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−ビフェニル−4−イル−6−メチル−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−ビフェニル−4−イル−4−メチル−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−ビフェニル−4−イル−6−シアノ−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−ビフェニル−4−イル−4−シアノ−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
(1−ビフェニル−4−イル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)酢酸;
1−ビフェニル−4−イル−1’−(カルボキシメチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2’−カルボン酸;
{2−[(1−ビフェニル−4−イル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピリジン−3−イル}酢酸;
[1−ビフェニル−4−イル−2−オキソ−1’−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2’−イル](ヒドロキシ)酢酸メチル;
1−ビフェニル−4−イル−2−オキソ−1’−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2’−カルボン酸;
1−ビフェニル−4−イル−1’−(カルボキシメチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2’−カルボン酸;
[1−ビフェニル−4−イル−2−オキソ−2’−(ピリジン−2−イルカルボニル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]酢酸;
{1−ビフェニル−4−イル−2’−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}酢酸;
[1−ビフェニル−4−イル−2−オキソ−1’−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2’−イル](ヒドロキシ)酢酸;
[1−ビフェニル−4−イル−2−オキソ−1’−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2’−イル](ヒドロキシ)酢酸;
[1−ビフェニル−4−イル−2−オキソ−1’−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2’−イル](ヒドロキシ)酢酸;
[1−ビフェニル−4−イル−2−オキソ−1’−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2’−イル](ヒドロキシ)酢酸;
[1−ビフェニル−4−イル−2−オキソ−1’−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2’−イル](ヒドロキシ)酢酸;
2−[1−ビフェニル−4−イル−2−オキソ−1’−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2’−イル]−2−ヒドロキシアセトアミド;
2−[1−ビフェニル−4−イル−2−オキソ−1’−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2’−イル]−2−ヒドロキシアセトアミド;
2−[1−ビフェニル−4−イル−2−オキソ−1’−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2’−イル]−2−ヒドロキシ−N−イソプロピルアセトアミド;
N−[[1−ビフェニル−4−イル−2−オキソ−1’−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2’−イル](ヒドロキシ)アセチル]グリシン;並びに
その医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物が挙げられる。
本明細書に記載する化合物は不斉中心を含む場合があり、従ってエナンチオマーとして存在する場合がある。本発明の化合物が2個以上の不斉中心をもつ場合には、ジアステレオマーとして存在する場合もある。本発明は分離された実質的に純粋なエナンチオマー、そのラセミ混合物及びジアステレオマー混合物等のこのような可能な全立体異性体を包含する。上記式Iは所定位置の具体的な立体配置を指定せずに示す。本発明は式Iの全立体異性体とその医薬的に許容可能な塩を包含する。例えば適切な溶媒からの分別結晶化によりエナンチオマーのジアステレオ異性体対を分離することができ、例えば分割剤として光学活性酸又は塩基やキラルHPLCカラムを使用することにより、こうして得られたエナンチオマー対を慣用手段により個々の立体異性体に分離することができる。更に、既知配置の光学的に純粋な出発材料又は試薬を使用して立体選択的合成により一般式Iの化合物の任意エナンチオマー又はジアステレオマーを得ることができる。
「医薬的に許容可能な塩」なる用語は医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。本発明の化合物が酸性である場合には、無機塩基と有機塩基を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基からその対応する塩を適切に製造することができる。このような無機塩基から誘導される塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅(二価及び一価)、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン(三価及び二価)、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が好ましい。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては天然及び合成両者の起源に由来する第1級アミン、第2級アミン及び第3級アミンの塩が挙げられる。塩を形成することが可能な医薬的に許容可能な非毒性有機塩基としては、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が挙げられる。
本発明は式Iの化合物の溶媒和物をその範囲に含む。本明細書で使用する「溶媒和物」なる用語は溶質(即ち式Iの化合物)又はその医薬的に許容可能な塩と、溶質の生物学的活性を妨げない溶媒により形成される可変化学量論的組成の複合体を意味する。溶媒の例としては限定されないが、水、エタノール及び酢酸が挙げられる。溶媒が水である場合には、溶媒和物は水和物と呼ばれ、水和物としては限定されないが、半水和物、1水和物、1.5水和物、2水和物及び3水和物が挙げられる。
本発明は本発明の化合物のプロドラッグをその範囲に含む。一般に、このようなプロドラッグは必要な化合物に容易にインビボ変換可能な本発明の化合物の機能的誘導体である。従って、本発明の治療方法において、「投与する」なる用語は式Iの化合物又は式Iの化合物ではないとしても、患者に投与後に式Iの化合物にインビボ変換する化合物で各種指定病態を治療することを意味する。適切なプロドラッグ誘導体の一般的な選択及び製造手順は例えば“Design of Prodrugs,”H.Bundgaard編,Elsevier,1985に記載されている。
本発明の化合物は低酸素症誘導因子(HIF)プロリルヒドロキシラーゼの阻害剤であるため、貧血や虚血等のHIF調節が望ましい疾患及び病態の治療及び予防に有用である。本発明の化合物は低酸素症誘導因子安定化を誘導するため、更にエリスロポエチン産生及び分泌を迅速且つ可逆的に刺激するために選択的且つ制御下に使用することができる。従って、本発明の別の態様はその治療又は予防がHIFプロリルヒドロキシラーゼ阻害により実施又は助長される哺乳動物における疾患又は病態の治療又は予防方法として、HIFプロリルヒドロキシラーゼを阻害するために有効な量の式Iの化合物を投与する段階を含む方法を提供する。本発明のこの態様は更にHIFプロリルヒドロキシラーゼにより調節される疾患又は病態の治療又は予防用医薬の製造における式Iの化合物の使用を含む。
式Iの化合物は式Iの化合物が有用である疾患又は病態の治療/予防/抑制又は改善に使用される他の薬剤と併用することができる。このような他の薬剤はこのような用途に通常使用されている経路と量で式Iの化合物と同時又は順次投与することができる。式Iの化合物を1種以上の他の薬剤と同時に使用する場合には、式Iの化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は式Iの化合物に加えて1種以上の他の活性成分も含有するものを含む。
本発明の化合物は活性成分化合物を温血動物の体内の作用部位と接触させる任意手段により本発明に従って障害、疾患及び疾病を治療又は予防するために投与することができる。例えば、投与は経口、局所(経皮、眼内、口腔、鼻腔内、吸入、膣内、直腸、大槽内を含む)及び非経口とすることができる。本明細書で使用する「非経口」なる用語は皮下、静脈内、筋肉内、関節内注射又は輸液、胸骨内及び腹腔内等の投与方法を意味する。本開示の趣旨では、温血動物とは恒常性維持機構をもつ動物界の一員であり、哺乳動物と鳥類を含む。
本発明の別の態様は式Iの化合物と医薬的に許容可能な担体を含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物等における「組成物」なる用語は1種以上の活性成分と担体を構成する1種以上の不活性成分(医薬的に許容可能な賦形剤)を含有する製剤に加え、成分の任意2種以上の配合、錯化もしくは凝集、又は成分の1種以上の解離、又は成分の1種以上の他の型の反応もしくは相互作用により直接又は間接的に得られる任意製剤を包含する。従って、本発明の医薬組成物は式Iの化合物と、他の活性成分と、医薬的に許容可能な賦形剤を混合することにより製造される任意組成物を包含する。
本発明の化合物の製造方法を下記スキームに示す。他の合成プロトコールも当業者に自明である。実施例は式Iの化合物の製造を例証するものであり、従って、特許請求の範囲に記載する本発明を限定するとみなすべきではない。特に指定しない限り、全変項は上記に定義した通りである。
実施例1に記載した一般手順に従って以下の化合物を製造し、トリフルオロ酢酸塩として単離した。
実施例7に記載した一般手順に従って下記化合物を製造し、トリフルオロ酢酸塩として単離した。
実施例1に記載した一般手順に従って下記化合物を製造し、トリフルオロ酢酸塩として単離した。
対応する置換オキシインドール又は対応するアザオキシノールから出発して中間体Aについて概説した手順を実施した後に実施例2と同様の段階シーケンスに従って下記実施例70から73を製造した。
対応する臭化物の実施例から出発して実施例47,ステップBについて概説した手順に従ってメチル誘導体の下記実施例74及び75を製造した。
対応する臭化物の実施例から出発して実施例46,ステップBについて概説した手順に従ってニトリル誘導体の下記実施例76及び77を製造した。
実施例1,ステップA,Bに概説した一般手順に従って実施例78を以下のように製造した。ステップBの生成物(1mmol)にアセトニトリル(15mL)、トリエチルアミン(5mmol)及びブロモ酢酸tert−ブチル(2mmol)を加え、得られた混合物を室温で12時間撹拌し、濃縮し、分取逆相HPLC(方法C)により精製し、L−002088861−001Pのtert−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸塩として得た。25%トリフルオロ酢酸塩化メチル溶液を加えて混合物を室温で10時間撹拌し、濃縮することによりエステル脱保護を実施した。分取逆相HPLC(方法C)により実施例78をトリフルオロ酢酸塩として単離した。同一手順に従って下記実施例を製造した。
中間体リチオ化種と反応させる代替求電子剤として、実施例82及び実施例83の合成の主要中間体の製造にはCO2を使用し、実施例84の製造には2−ピリジンカルボニルクロリドを使用し、実施例85の製造には2−ピリジンカルボキシアルデヒドを使用した以外は実施例81に記載した合成手順に従って下記実施例82から85を製造した。
実施例86は実施例81から加水分解により以下のように製造した。実施例81にTHF(10mL)、水(5mL)及び水酸化リチウム(20mmol)を加え、50℃まで5時間加熱し、1M HClで酸性化し、濃縮し、分取逆相HPLC(方法C)により精製し、標記化合物である実施例86をトリフルオロ酢酸塩として単離した。その他の化合物である実施例87、88、89、90、91及び92はいずれも相対溶出順にキラルHPLCにより単離した実施例86の異性体である。
実施例93は実施例81から加水分解により以下のように製造した。実施例81に50%硫酸を加えて2時間撹拌し、分取逆相HPLC(方法C)により精製し、標記化合物である実施例93をトリフルオロ酢酸塩として単離した。その他の化合物はいずれも相対溶出順にキラルHPLCにより単離した実施例93の異性体である。
下記化合物である実施例95及び96は実施例86から標準EDCアミドカップリングにより製造した。
方法A:LCMSの条件:質量分析計:Micromass ZQシングル四重極,エレクトロスプレー陽イオン化,フルスキャンモード(150−750amu/0.5s);HPLC:Agilent 1100,バイナリポンプ;DAD UV検出器:ハードウェア/ソフトウェアWaters/Micromass MassLynx 4.0;カラム:Waters Xterra,幅3.0mm,長さ50mm,3.5ミクロン充填剤;ランタイム:5.5分;流速:1.0ml/分;移動相A=水+0.05% TFA,B=アセトニトリル+0.05% TFA;勾配:時間/%A/%B:0.00/90/10,3.25/2/98,3.75/2/98,4.00/90/10。
以下に記載するアッセイを使用して本発明の化合物の生物学的活性を評価することができる。
Claims (15)
- 式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物
[式中、
Aは少なくとも1個のヘテロ原子Xをもつ複素環であり;
XはN、O及びSから選択され;
Bは炭素環又は複素環であり;
pは0又は1であり;
R1、R2、R15及びR16は独立してi)水素;ii)ヒドロキシ、−SH、−NH2又は−CO2Hで置換されていてもよいC1−C4アルキル;iii)トリフルオロメチル;iv)2,2,2−トリフルオロエチル;及びv)−CO2Hから選択され;
R3、R4及びR5は独立して水素、F、OH、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、−OC1−C4アルキル、(C0−C6アルキル)2NC(O)−、−(C0−C6アルキル)C(O)NH(C0−C6アルキル)、−(C0−C6アルキル)C(O)O(C0−C6アルキル)、−(C0−C6アルキル)アリール、−(C0−C6アルキル)C(O)アリール、−(C0−C6アルキル)C(O)ヘテロアリール及び−(C0−C6アルキル)ヘテロアリールから選択され、ここでアリール、ヘテロアリールは各々独立してハロ、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)及びシアノから選択される1から3個の基で置換されていてもよく;あるいは
同一炭素原子と結合しているR3及びR4は一緒になり、オキソ基を形成するか又はC3−C6シクロアルキル環を形成し、あるいは
隣接炭素原子と結合しているR3及びR4は一緒になり、C3−C6シクロアルキル環を形成し、あるいは
非隣接炭素原子と結合しているR3及びR4は一緒になり、C1−C2アルキレンを表し;
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及びR14は独立して水素、ハロ、1から5個のフッ素で置換されていてもよいC1−C6アルキル、NH2、N(C1−C6アルキル)2、NO2、CN、N3、−OH、1から5個のフッ素で置換されていてもよい−O(C1−C6アルキル)、C3−C10シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−O−アリール、アリール−S(O)0−2−、(C0−C6アルキル)S(O)0−2(C0−C6アルキレン)−、(C0−C6アルキル)C(O)NH−、H2N−C(NH)−、(C0−C6アルキル)C(O)−、(C0−C6アルキル)OC(O)(C0−C6アルキレン)−、(C0−C6アルキル)O(C1−C6アルキレン)−、(C0−C6アルキル)C(O)1−2(C0−C6アルキレン)−、(C0−C6アルキル)2NC(O)−、(C0−C6アルキル)OC(O)NH−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルから選択され、ここでアリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルは各々独立してハロ、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)及びシアノから選択される1から3個の基R17、R18及びR19で置換されていてもよく;
R12、R13、R14、R17、R18及びR19の任意の2個は環系、B、の原子と共に5から8員環を形成する。]。 - Aが5員複素芳香環であり、Xは窒素であり、並びに前記環は更にN、O及びSから選択される1から3個のヘテロ原子を有していてもよい請求項1の化合物。
- Aが6員複素芳香環であり、Xは窒素であり、並びに前記環は更に1個の窒素原子を有していてもよい請求項1の化合物。
- 基
- Bがアリール又は7から12員二環式複素環である請求項1の化合物。
- Bが8から12員二環式複素芳香環系である請求項1の化合物。
- 基
- 式Iaを有する請求項1の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物
- Aがイミダゾール−2−イル、ピロール−2−イル及びピリド−2−イルから選択される請求項8の化合物。
- Bがフェニル、ナフチル、ビフェニル、及び1から3個の環窒素原子を有する8から10員縮合二環式複素芳香環系から選択される請求項8の化合物。
- 請求項1の化合物と医薬的に許容可能な担体を含有する医薬組成物。
- 哺乳動物における貧血の予防又は治療用医薬の製造における請求項1の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
- HIFプロリルヒドロキシラーゼにより媒介される病態の治療用医薬の製造における請求項1の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
- 1−ビフェニル−4−イル−1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−ビフェニル−4−イル−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(3−シクロプロピルピリジン−2−イル)メチル]−1−キノリン−3−イルスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−{[1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピロール−2−イル]メチル}−1−キノリン−3−イルスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]−1−キノリン−3−イルスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
{2−[(2−オキソ−1−キノリン−3−イル−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]−1H−イミダゾール−1−イル}酢酸メチル;
6−[1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1(2H)−イル]−2−ナフトエ酸メチル;
1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−1−[7−(トリフルオロメチル)キノリン−3−イル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−1−(2−ナフチル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−(4−ブロモフェニル)−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
6−[1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1(2H)−イル]ナフタレン−2,3−ジカルボニトリル;
1−(2−メチルビフェニル−4−イル)−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]−1−[4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−(4’−tert−ブチルビフェニル−4−イル )−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−1−[2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−イル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−1−[3−(トリフルオロメチル)イソキノリン−7−イル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−1−[3−(トリフルオロメチル)キノリン−7−イル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−1−[2−(トリフルオロメチル)キノキサリン−6−イル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−1−[2−(トリフルオロメチル)キナゾリン−6−イル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−(1H−インドール−5−イル)−1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]−1−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−(3−クロロシンノリン−7−イル)−1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]−1−(4−ピリジン−3−イルフェニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
4’−[1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1(2H)−イル]ビフェニル−3−カルボニトリル;
1−ビフェニル−3−イル−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−1−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−6−イル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−(3,4−ジメチルフェニル)−1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−1−キノリン−6−イルスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−イソキノリン−6−イル−1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−1−(4−フェノキシフェニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−(7−メトキシキノリン−3−イル)−1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−(7−クロロキノリン−3−イル)−1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−1−[6−(1H−ピロール−1−イル)ピリジン−3−イル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル]−1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]−1−キノリン−3−イルスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−1−(1−ナフチル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−ビフェニル−4−イル−5−ブロモ−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
{2−[(2−オキソ−1−キノリン−3−イル−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]−1H−イミダゾール−1−イル}酢酸;
1−ビフェニル−4−イル−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−カルボニトリル;
1’−[(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)メチル]−1−キノリン−3−イルスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(1−ベンジル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−1−キノリン−3−イルスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−ビフェニル−4−イル−1’−{[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]−1−(4−ピリジン−4−イルフェニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]−1−(4−ピリジン−2−イルフェニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−(3’−フルオロビフェニル−4−イル)−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
(2−{[2−オキソ−1−(4−ピリジン−4−イルフェニル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]チル}−1H−イミダゾール−1−イル)酢酸;
1−(4’−メチルビフェニル−4−イル)−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
2−{[2−オキソ−1−(4−ピリジン−4−イルフェニル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]メチル}ニコチン酸;
1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]−1−[4−(2−チエニル)フェニル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]−1−[4−(3−チエニル)フェニル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−(9H−フルオレン−2−イル)−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]−1−(9−オキソ−9H−フルオレン−2−イル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−1−(4−ピリジン−4−イルフェニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
2−[(1−ビフェニル−4−イル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ニコチンアミド;
2−(2−{[2−オキソ−1−(4−ピリジン−4−イルフェニル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]メチル}−1H−イミダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(2−{[2−オキソ−1−(4−ピリジン−4−イルフェニル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]メチル}−1H−イミダゾール−1−イル)プロパン酸;
2−(2−{[2−オキソ−1−(4−ピリジン−4−イルフェニル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]メチル}−1H−イミダゾール−1−イル)アセトアミド;
1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]−1−(5−フェニル−2−チエニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]−1−(2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−(4−メチル−2−フェニル−1,3−チアゾール−5−イル)−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]−1−[4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−[4−(3−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキシル]−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−ビフェニル−4−イル−6−ブロモ−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−ビフェニル−4−イル−4−ブロモ−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−ビフェニル−4−イル−7−ブロモ−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−ビフェニル−4−イル−6−フルオロ−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−ビフェニル−4−イル−6−メチル−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−ビフェニル−4−イル−4−メチル−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−ビフェニル−4−イル−6−シアノ−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
1−ビフェニル−4−イル−4−シアノ−1’−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン;
{2−[(1−ビフェニル−4−イル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピリジン−3−イル}酢酸;
[1−ビフェニル−4−イル−2−オキソ−1’−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2’−イル](ヒドロキシ)酢酸メチル;
1−ビフェニル−4−イル−2−オキソ−1’−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2’−カルボン酸;
[1−ビフェニル−4−イル−2−オキソ−1’−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2’−イル](ヒドロキシ)酢酸;
2−[1−ビフェニル−4−イル−2−オキソ−1’−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2’−イル]−2−ヒドロキシアセトアミド;
2−[1−ビフェニル−4−イル−2−オキソ−1’−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2’−イル]−2−ヒドロキシ−N−イソプロピルアセトアミド;
N−[[1−ビフェニル−4−イル−2−オキソ−1’−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2’−イル](ヒドロキシ)アセチル]グリシン
から選択される請求項1の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
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