CN104860954B - 一种苯酯螺吡咯烷类化合物及其制备方法 - Google Patents

一种苯酯螺吡咯烷类化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种苯酯螺吡咯烷类化合物及其制备方法，属于螺环化合物的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：一种苯酯螺吡咯烷类化合物，具有如下结构：，其中R为‑COOCH3、‑COOCH2CH3、‑COO(CH2)2CH3或‑COOCH(CH3)2。本发明还公开了该苯酯螺吡咯烷类化合物的制备方法。本发明通过新方法合成了多种苯酯螺吡咯烷类化合物，制备过程中工艺简单、易于控制、目标产物产品收率高且重复性好。

Description

一种苯酯螺吡咯烷类化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于螺环化合物的合成技术领域，具体涉及一种苯酯螺吡咯烷类化合物及其制备方法。
背景技术
螺环化合物是一类重要的中间体，广泛应用于医药、农药、不对称催化、发光材料、光致变色材料和高分子粘合剂等领域。从20世纪六、七十年代起，从自然界天然产物中分离得到的螺环化合物具有很好的生物活性，引起了药物学家和生物学家的关注。螺环化合物分子结构具有以下特殊性，分子量小，所占空间体积较大，计算机模拟显示含有这类“药物模板”的分子具有各种各样的生理活性。近年来，设计并合成螺环化合物成为有机合成领域的一个热点。例如，专利WO2007136605，Hamblett等设计合成了具有组蛋白去乙酰化酶抑制作用的羟肟酸类螺环化合物，这类化合物可以抑制组蛋白脱乙酰基酶的选择性诱导终末分化以及阻止螯生性细胞的生长，具有显著的抗癌作用。文献（Bioorg., Med, Chem, Lett.2008, 18:3359-3363）中Lippa等合成了具有AKT（蛋白质激酶）抑制作用的吲哚啉-吡咯嘧啶类螺环化合物，能够减缓肿瘤在机体内的生长速度。专利WO2008144266，Flecher等合成了一系列具有HIF羟化酶抑制作用的氮杂吲哚螺环化合物，可以抑制低氧诱导因子羟化酶的活性，在治疗与癌症相关的贫血中有重要的疗效，但对红细胞生物素却不具有治疗作用。植物中有许多含螺环结构并具有生理活性的化合物，如长春花碱等。姚新生等对石豆兰进行分离提取后得到一个新的螺环化合物，该化合物在体外可以考虑将其用于肿瘤以及因一氧化氮在体内过度释放而诱发的疾病的治疗中。而对植物中有效成分的研究是发现新活性物质的重要方法，但是由于含量太低，提取出的有效成分比较有限，因此采用化学合成法制备螺环化合物是非常必要的。
吡咯烷类衍生物是重要的工业有机化合物，可用作合成医药原料、香料、生物制剂和杀虫剂等中间体，在农业方面还可用于合成除草剂。作为其衍生物中的一类，螺吡咯环化合物是一种重要的结构骨架，其不仅具有明显的生理和生物活性，而且广泛存在于各种生物碱和具有不同药理作用的活性分子结构。因此，对螺吡咯烷类化合物的合成研究具有重要的意义。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种苯酯螺吡咯烷类化合物及其制备方法，该制备方法操作简单易行、原料廉价易得、反应效率较高且重复性好。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种苯酯螺吡咯烷类化合物，其特征在于具有如下结构：，其中R为-COOCH3、-COOCH2CH3、-COO(CH2)2CH3或-COOCH(CH3)2。
本发明所述的苯酯螺吡咯烷类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：（1）在碱性条件下，以四氢呋喃为溶剂，以氢化铝锂或硼氢化锂为催化剂，于0-30℃将1-苄基-4-(4-溴苯基)-吡咯烷-3,3-二羧酸二甲酯1水解还原得到1-苄基-4-(4-溴苯基)-吡咯烷-3,3-二甲醇2；（2）以甲醇为溶剂（通过选择不同的醇作为溶剂能够合成不同的酯基），以醋酸钯或氯化钯为催化剂，以1,1'-双(二苯基膦)二茂铁为催化剂配体，以三苯基膦和三乙醇胺为助催化剂，通入CO使体系压力达到1-3MPa，于60-140℃将1-苄基-4-(4-溴苯基)-吡咯烷-3,3-二甲醇2经取代反应得到4-(1-苄基-4,4-双羟甲基-吡咯烷-3基)-苯甲酸甲酯3；（3）以四氢呋喃为溶剂，以正丁基锂为催化剂，于0℃将4-(1-苄基-4,4-双羟甲基-吡咯烷-3基)-苯甲酸甲酯3与对甲基苯磺酰氯反应得到4-(1-苄基-4羟甲基-4-对甲基苯磺酰氯甲氧基-吡咯烷-3基)-苯甲酸甲酯4；（4）以四氢呋喃为溶剂，以甲醇钾、甲醇钠或硼氢化钠为催化剂，于70℃将4-(1-苄基-4羟甲基-4-对甲基苯磺酰氯甲氧基-吡咯烷-3基)-苯甲酸甲酯4经环合得到4-(6-苄基-2-氧杂-6-氮杂-螺[3,4]辛-8-基)-苯甲酸甲酯5；制备过程中的具体反应方程式为：
。
进一步限定，步骤（1）中1-苄基-4-(4-溴苯基)-吡咯烷-3,3-二羧酸二甲酯和催化剂氢化铝锂或硼氢化锂的摩尔比1:4。
进一步限定，步骤（2）中1-苄基-4-(4-溴苯基)-吡咯烷-3,3-二甲醇、催化剂醋酸钯或氯化钯、催化剂配体1,1'-双(二苯基膦)二茂铁和助催化剂三苯基膦的摩尔比为2:1:1:1，1-苄基-4-(4-溴苯基)-吡咯烷-3,3-二甲醇和助催化剂三乙醇胺的摩尔比为1:3。
进一步限定，步骤（3）中4-(1-苄基-4,4-双羟甲基-吡咯烷-3基)-苯甲酸甲酯、对甲基苯磺酰氯和催化剂正丁基锂的摩尔比为1:1:1。
进一步限定，步骤（4）中4-(1-苄基-4羟甲基-4-对甲基苯磺酰氯甲氧基-吡咯烷-3基)-苯甲酸甲酯和催化剂甲醇钾、甲醇钠或硼氢化钠的摩尔比为1:2。
本发明通过新方法合成了多种苯酯螺吡咯烷类化合物，制备过程中工艺简单、易于控制、目标产物产品收率高且重复性好。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
1-苄基-4-（4-溴苯基）-吡咯烷-3,3-二甲醇的合成
在500mL三口瓶中加入20g(46.3mmol)1-苄基-4-(4-溴-苯基)-吡咯烷-3,3-二羧酸二甲酯、4.7g硼氢化锂和200mL四氢呋喃，30℃搅拌过夜，加入100mL氯化铵淬灭，经过100mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相经过饱和的氯化钠溶液洗，再经过无水硫酸钠干燥，真空干燥，剩余物经过柱层析纯化（硅胶柱，洗脱剂=石油醚：乙酸乙酯=1:3），得到13.0g 1-苄基-4-（4-溴苯基）-吡咯烷-3,3-二甲醇，收率75%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42-7.28 (m, 9H), 4.14-4.11 (m, 1H), 4.09-3.71 (m, 4H), 3.37-3.25 (m, 3H), 3.07-3.03 (m, 1H), 2.86-2.84 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 376.3 (M+H+)。
实施例2
1-苄基-4-（4-溴苯基）-吡咯烷-3,3-二甲醇的合成
在500mL三口瓶中加入20g(46.3mmol)1-苄基-4-(4-溴苯基)-吡咯烷-3,3-二羧酸二甲酯、7.2g氢化铝锂和200mL四氢呋喃，30℃搅拌过夜，加入100mL氯化铵淬灭，经过100mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相经过饱和的氯化钠溶液洗，再经过无水硫酸钠干燥，真空干燥，剩余物经过柱层析纯化（硅胶柱，洗脱剂=石油醚：乙酸乙酯=1:3），得到11.0g1-苄基-4-（4-溴苯基）-吡咯烷-3,3-二甲醇，收率63%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42-7.28 (m, 9H), 4.14-4.11 (m, 1H), 4.09-3.71 (m, 4H), 3.37-3.25 (m, 3H), 3.07-3.03 (m, 1H), 2.86-2.84 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 376.3 (M+H+)。
实施例3
1-苄基-4-（4-溴苯基）-吡咯烷-3,3-二甲醇的合成
在500mL三口瓶中加入20g(46.3mmol)1-苄基-4-(4-溴-苯基)-吡咯烷-3,3-二羧酸二甲酯、4.7g硼氢化锂和200mL四氢呋喃，10℃搅拌过夜，加入100mL氯化铵淬灭，经过100mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相经过饱和的氯化钠溶液洗，再经过无水硫酸钠干燥，真空干燥，剩余物经过柱层析纯化（硅胶柱，洗脱剂=石油醚：乙酸乙酯=1:3），得到8.0g 1-苄基-4-（4-溴苯基）-吡咯烷-3,3-二甲醇，收率47%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42-7.28 (m, 9H), 4.14-4.11 (m, 1H), 4.09-3.71 (m, 4H), 3.37-3.25 (m, 3H), 3.07-3.03 (m, 1H), 2.86-2.84 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 376.3 (M+H+)。
实施例4
4-(1-苄基-4,4-双羟甲基-吡咯烷-3基)-苯甲酸甲酯的合成
在100mL高压反应釜中加入5.0g 1-苄基-4-(4-溴苯基)-吡咯烷-3,3-二甲醇、2.5g醋酸钯、2.5g 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、2.5g三苯基膦、4.0g三乙醇胺和50mL甲醇，通入CO使体系压力达到2.0MPa，升温至120℃，搅拌过夜，蒸干，剩余物经过柱层析纯化（硅胶柱，洗脱剂=石油醚：乙酸乙酯=1:3），得到3.7g 4-(1-苄基-4,4-双羟甲基-吡咯烷-3基)-苯甲酸甲酯，收率78%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97-7.95 (m, 2H), 7.43-7.27 (m, 7H), 4.10-3.90 (s, 3H), 3.80-3.68 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.32-3.25(m, 2H), 3.13-3.05 (m, 1H), 3.02-3.00(m, 1H), 2.70(s, 2H). MS (ESI) m/z:356.3 (M+H+)。
实施例5
4-(1-苄基-4,4-双羟甲基-吡咯烷-3基)-苯甲酸甲酯的合成
在100mL高压反应釜中加入5.0g 1-苄基-4-(4-溴苯基)-吡咯烷-3,3-二甲醇、2.5g氯化钯、2.5g 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、2.5g三苯基膦、4.0g三乙醇胺和50mL甲醇，通入CO使体系压力达到2.0MPa，升温至120℃，搅拌过夜，蒸干，剩余物经过柱层析纯化（硅胶柱，洗脱剂=石油醚：乙酸乙酯=1:3），得到3.5g 4-(1-苄基-4,4-双羟甲基-吡咯烷-3基)-苯甲酸甲酯，收率74%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97-7.95 (m, 2H), 7.43-7.27 (m, 7H), 4.10-3.90 (s, 3H), 3.80-3.68 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.32-3.25(m, 2H), 3.13-3.05 (m, 1H), 3.02-3.00(m, 1H), 2.70(s, 2H). MS (ESI) m/z:356.3 (M+H+)。
实施例6
4-(1-苄基-4,4-双羟甲基-吡咯烷-3基)-苯甲酸甲酯的合成
在100mL高压反应釜中加入5.0g 1-苄基-4-(4-溴苯基)-吡咯烷-3,3-二甲醇、2.5g醋酸钯、2.5g 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、2.5g三苯基膦、4.0g三乙醇胺和50mL甲醇，通入CO使体系压力达到1.0MPa，升温至120℃，搅拌过夜，蒸干，剩余物经过柱层析纯化（硅胶柱，洗脱剂=石油醚：乙酸乙酯=1:3），得到3.1g 4-(1-苄基-4,4-双羟甲基-吡咯烷-3基)-苯甲酸甲酯，收率66%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97-7.95 (m, 2H), 7.43-7.27 (m, 7H), 4.10-3.90 (s, 3H), 3.80-3.68 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.32-3.25(m, 2H), 3.13-3.05 (m, 1H), 3.02-3.00(m, 1H), 2.70(s, 2H). MS (ESI) m/z:356.3 (M+H+)。
实施例7
4-(1-苄基-4,4-双羟甲基-吡咯烷-3基)-苯甲酸甲酯的合成
在100mL高压反应釜中加入5.0g 1-苄基-4-(4-溴苯基)-吡咯烷-3,3-二甲醇、2.5g醋酸钯、2.5g 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、2.5g三苯基膦、4.0g三乙醇胺和50mL甲醇，通入CO使体系压力达到2.0MPa，升温至100℃，搅拌过夜，蒸干，剩余物经过柱层析纯化（硅胶柱，洗脱剂=石油醚：乙酸乙酯=1:3），得到3.3g 4-(1-苄基-4,4-双羟甲基-吡咯烷-3基)-苯甲酸甲酯，收率70%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97-7.95 (m, 2H), 7.43-7.27 (m, 7H), 4.10-3.90 (s, 3H), 3.80-3.68 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.32-3.25(m, 2H), 3.13-3.05 (m, 1H), 3.02-3.00(m, 1H), 2.70(s, 2H). MS (ESI) m/z:356.3 (M+H+)。
实施例8
4-(1-苄基-4,4-双羟甲基-吡咯烷-3基)-苯甲酸甲酯的合成
在100mL高压反应釜中加入5.0g 1-苄基-4-(4-溴苯基)-吡咯烷-3,3-二甲醇、2.5g醋酸钯、2.5g 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、2.5g三苯基膦、4.0g三乙醇胺和50mL甲醇，通入CO使体系压力达到3.0MPa，升温至60℃，搅拌过夜，蒸干，剩余物经过柱层析纯化（硅胶柱，洗脱剂=石油醚：乙酸乙酯=1:3），得到2.3g 4-(1-苄基-4,4-双羟甲基-吡咯烷-3基)-苯甲酸甲酯，收率49%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97-7.95 (m, 2H), 7.43-7.27 (m, 7H), 4.10-3.90 (s, 3H), 3.80-3.68 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.32-3.25(m, 2H), 3.13-3.05 (m, 1H), 3.02-3.00(m, 1H), 2.70(s, 2H). MS (ESI) m/z:356.3 (M+H+)。
实施例9
4-(1-苄基-4,4-双羟甲基-吡咯烷-3基)-苯甲酸甲酯的合成
在100mL高压反应釜中加入5.0g 1-苄基-4-(4-溴苯基)-吡咯烷-3,3-二甲醇、2.5g醋酸钯、2.5g 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、2.5g三苯基膦、4.0g三乙醇胺和50mL甲醇，通入CO使体系压力达到2.0MPa，升温至140℃，搅拌过夜，蒸干，剩余物经过柱层析纯化（硅胶柱，洗脱剂=石油醚：乙酸乙酯=1:3），得到3.5g 4-(1-苄基-4,4-双羟甲基-吡咯烷-3基)-苯甲酸甲酯，收率75%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97-7.95 (m, 2H), 7.43-7.27 (m, 7H), 4.10-3.90 (s, 3H), 3.80-3.68 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.32-3.25(m, 2H), 3.13-3.05 (m, 1H), 3.02-3.00(m, 1H), 2.70(s, 2H). MS (ESI) m/z:356.3 (M+H+)。
实施例10
4-(1-苄基-4羟甲基-4-对甲基苯磺酰氯甲氧基-吡咯烷-3基)-苯甲酸甲酯的合成
在50mL的三口瓶中加入1.2g 4-(1-苄基-4,4-双羟甲基-吡咯烷-3基)-苯甲酸甲酯和20mL四氢呋喃，0℃加入1.4ml正丁基锂，0℃下搅拌1h，逐滴滴加5ml溶解0.65g 4-甲基-苯磺酰氯的四氢呋喃溶液，0℃下搅拌2h，经过30mL冰水洗，再经过30mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相经过饱和的氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，真空干燥，剩余物经过柱层析纯化（硅胶柱，洗脱剂=石油醚：乙酸乙酯=1:1），得到1.2g 4-(1-苄基-4羟甲基-4-对甲基苯磺酰氯甲氧基-吡咯烷-3基)-苯甲酸甲酯，收率71%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88-7.86 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 7H), 7.24-7.23 (m, 2H), 4.13-4.11 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.69-3.61(m, 6H), 3.69-3.61(m, 2H), 3.53-3.45(m, 2H), 3.07-3.02(m, 1H), 2.84-2.80(m,1H), 2.59(s, 2H), 2.42(s, 3H). MS (ESI) m/z: 510.3 (M+H+)。
实施例11
4-(6-苄基-2-氧杂-6-氮杂-螺[3,4]辛-8-基)-苯甲酸甲酯的合成
将1.2g 4-(1-苄基-4,4-双羟甲基-吡咯烷-3基)-苯甲酸甲酯和0.4g甲醇钠加入50ml四氢呋喃中，加热70℃回流反应12h，TLC监控原料反应完全，经过30mL冰水洗，再经过30mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相经过饱和的氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，真空干燥，剩余物经过柱层析纯化（硅胶柱，洗脱剂=石油醚：乙酸乙酯=5:1），得到0.8g 4-(6-苄基-2-氧杂-6-氮杂-螺[3,4]辛-8-基)-苯甲酸甲酯，收率65%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01-7.99 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 7H), 4.71-4.69 (m, 1H), 4.59-4.57 (m, 1H), 4.24-4.22 (m, 1 H), 4.12-4.10 (m, 1H), 3.92-3.90 (s, 3 H), 3.72-3.69(m, 2 H), 3.41-3.37(m, 1H), 3.22-3.20(m, 1H), 3.12-3.00(m, 2H), 2.66-2.46(m, 1H). MS (ESI) m/z: 338.2 (M+H+)。
实施例12
4-(6-苄基-2-氧杂-6-氮杂-螺[3,4]辛-8-基)-苯甲酸甲酯的合成
将1.2g 4-(1-苄基-4,4-双羟甲基-吡咯烷-3基)-苯甲酸甲酯和0.45g甲醇钾加入50ml四氢呋喃中，加热70℃回流反应12h，TLC监控原料反应完全，经过30mL冰水洗，再经过30mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相经过饱和的氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，真空干燥，剩余物经过柱层析纯化（硅胶柱，洗脱剂=石油醚：乙酸乙酯=5:1），得到0.7g 4-(6-苄基-2-氧杂-6-氮杂-螺[3,4]辛-8-基)-苯甲酸甲酯，收率57%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01-7.99 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 7H), 4.71-4.69 (m, 1H), 4.59-4.57 (m, 1H), 4.24-4.22 (m, 1 H), 4.12-4.10 (m, 1H), 3.92-3.90 (s, 3 H), 3.72-3.69(m, 2 H), 3.41-3.37(m, 1H), 3.22-3.20(m, 1H), 3.12-3.00(m, 2H), 2.66-2.46(m, 1H). MS (ESI) m/z: 338.2 (M+H+)。
实施例13
4-(6-苄基-2-氧杂-6-氮杂-螺[3,4]辛-8-基)-苯甲酸甲酯的合成
将1.2g 4-(1-苄基-4,4-双羟甲基-吡咯烷-3基)-苯甲酸甲酯和0.3g硼氢化钠加入50ml四氢呋喃中，加热70℃回流反应12h，TLC监控原料反应完全，经过30mL冰水洗，再经过30mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相经过饱和的氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，真空干燥，剩余物经过柱层析纯化（硅胶柱，洗脱剂=石油醚：乙酸乙酯=5:1），得到0.6g4-(6-苄基-2-氧杂-6-氮杂-螺[3,4]辛-8-基)-苯甲酸甲酯，收率49%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01-7.99 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 7H), 4.71-4.69 (m, 1H), 4.59-4.57 (m, 1H), 4.24-4.22 (m, 1 H), 4.12-4.10 (m, 1H), 3.92-3.90 (s, 3 H), 3.72-3.69(m, 2 H), 3.41-3.37(m, 1H), 3.22-3.20(m, 1H), 3.12-3.00(m, 2H), 2.66-2.46(m, 1H). MS (ESI) m/z: 338.2 (M+H+)。
实施例14
[1-苄基-4-(3-溴-苯基)-3-羟甲基吡咯烷-3-基]-甲醇的合成
在500mL三口瓶中加入18g(41.6mmol)1-苄基-4-(3-溴-苯基)-吡咯烷-3,3-二羧酸二甲酯、4.2g (174.7mmol)硼氢化锂和200mL四氢呋喃，30℃搅拌过夜，加入100mL氯化铵淬灭，经过100mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相经过饱和的氯化钠溶液洗，再经过无水硫酸钠干燥，真空干燥，剩余物经过柱层析纯化（硅胶柱，洗脱剂=石油醚：乙酸乙酯=1:3），得到9.0g [1-苄基-4-(3-溴-苯基)-3-羟甲基吡咯烷-3-基]-甲醇，收率58%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.56-7.16 (m, 9H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.85-3.65 (m, 4H), 3.49-3.33 (m, 3H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.97-2.82 (m, 2H), 2.73-2.57 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 376.3 (M+H+)。
实施例15
3-(1-苄基-4,4-双-羟甲基-吡咯烷-3-基)-苯甲酸甲酯的合成
在100mL反应釜中加入5.6g (14.9mmol)[1-苄基-4-(3-溴-苯基)-3-羟甲基吡咯烷-3-基]-甲醇、2.5g (50%/w)醋酸钯、2.5g 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、2.5g (50%/w)三苯基膦、4.0g (4.0mmol)三乙醇胺和50mL甲醇，通入CO至体系压力为2.0MPa，升温至120℃，搅拌过夜，蒸干，剩余物经过柱层析纯化（硅胶柱，洗脱剂=石油醚：乙酸乙酯=1:3），得到3.6g 3-(1-苄基-4,4-双-羟甲基-吡咯烷-3-基)-苯甲酸甲酯，收率69%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04-8.00 (m, 2H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.38-7.28 (m, 6H), 3.92-3.90 (s, 3H), 3.79-3.69 (m, 4H), 3.40-3.25 (m, 4H), 3.10-3.06 (m, 1H), 3.99-3.90 (m, 2H), 2.95(s, 1H), 2.70(s, 1H). MS (ESI) m/z:356.3 (M+H+)。
实施例16
3- [1-苄基-4-羟甲基-4-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-3-基]-苯甲酸甲酯的合成
在50mL的三口瓶中加入1.2g(3.4mmol)3-(1-苄基-4,4-双-羟甲基-吡咯烷-3-基)-苯甲酸甲酯和20mL四氢呋喃，0℃加入1.4mL (3.4mmol)正丁基锂，0℃下搅拌1h，逐滴滴加5mL溶解0.65g(3.4mmol)4-甲基-苯磺酰氯的四氢呋喃混合液，0℃下搅拌2h，经过30mL冰水洗，再经过30mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相经过饱和的氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，真空干燥，剩余物经过柱层析纯化（硅胶柱，洗脱剂=石油醚：乙酸乙酯=1:1），得到1.2g 3-(1-苄基-4羟甲基-4-对甲基苯磺酰氯甲氧基-吡咯烷-3基)-苯甲酸甲酯，收率71%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 7.92-7.79 (m, 3H), 7.52-7.50(m, 1H), 7.39-7.28 (m, 4H), 7.23-7.20 (m, 3 H),4.15-4.11 (m, 2H), 4.09-4.01(m, 1H), 3.99-3.90 (m, 3H), 3.69-3.61(m, 2H), 3.32-3.12(m, 3H), 2.99-2.77(m,3H), 2.76-2.74(m, 1H), 2.51-2.45(m, 4H). MS (ESI) m/z: 510.3 (M+H+)。
实施例17
3-(6-苄基-2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-8-基)-苯甲酸甲酯的合成
将1.2g 3-(1-苄基-4,4-双羟甲基-吡咯烷-3基)-苯甲酸甲酯和0.4g甲醇钠加入50ml四氢呋喃中，加热70℃回流反应12h，TLC监控原料反应完全，经过30mL冰水洗，再经过30mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相经过饱和的氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，真空干燥，剩余物经过柱层析纯化（硅胶柱，洗脱剂=石油醚：乙酸乙酯=5:1），得到0.8g 3-(6-苄基-2-氧杂-6-氮杂-螺[3,4]辛-8-基)-苯甲酸甲酯，收率65%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.86-7.84 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.24-7.17 (m, 3H), 4.63-4.62 (m, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.18-4.16 (m, 1 H), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.86-3.84 (s, 3 H), 3.61-3.58(s, 2 H), 3.41(s, 1H), 3.33-3.29(m, 1H), 3.06-2.96(m, 2H), 2.58-2.54(m, 1H). MS (ESI) m/z: 338.2 (M+H+)。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (5)

1.一种苯酯螺吡咯烷类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：（1）在碱性条件下，以四氢呋喃为溶剂，以硼氢化锂为催化剂，于30℃将1-苄基-4-(4-溴苯基)-吡咯烷-3,3-二羧酸二甲酯1水解还原得到1-苄基-4-(4-溴苯基)-吡咯烷-3,3-二甲醇2；（2）以甲醇为溶剂，以醋酸钯或氯化钯为催化剂，以1,1'-双(二苯基膦)二茂铁为催化剂配体，以三苯基膦和三乙醇胺为助催化剂，通入CO使体系压力达到1-3MPa，于60-140℃将1-苄基-4-(4-溴苯基)-吡咯烷-3,3-二甲醇2经取代反应得到4-(1-苄基-4,4-双羟甲基-吡咯烷-3基)-苯甲酸甲酯3；（3）以四氢呋喃为溶剂，以正丁基锂为催化剂，于0℃将4-(1-苄基-4,4-双羟甲基-吡咯烷-3基)-苯甲酸甲酯3与对甲基苯磺酰氯反应得到4-(1-苄基-4羟甲基-4-对甲基苯磺酰氯甲氧基-吡咯烷-3基)-苯甲酸甲酯4；（4）以四氢呋喃为溶剂，以甲醇钾、甲醇钠或硼氢化钠为催化剂，于70℃将4-(1-苄基-4羟甲基-4-对甲基苯磺酰氯甲氧基-吡咯烷-3基)-苯甲酸甲酯4经环合得到4-(6-苄基-2-氧杂-6-氮杂-螺[3,4]辛-8-基)-苯甲酸甲酯5；制备过程中的具体反应方程式为：
。
2.根据权利要求1所述的苯酯螺吡咯烷类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中1-苄基-4-(4-溴苯基)-吡咯烷-3,3-二羧酸二甲酯和催化剂硼氢化锂的摩尔比1:4。
3.根据权利要求1所述的苯酯螺吡咯烷类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中1-苄基-4-(4-溴苯基)-吡咯烷-3,3-二甲醇、催化剂醋酸钯或氯化钯、催化剂配体1,1'-双(二苯基膦)二茂铁和助催化剂三苯基膦的摩尔比为2:1:1:1，1-苄基-4-(4-溴苯基)-吡咯烷-3,3-二甲醇和助催化剂三乙醇胺的摩尔比为1:3。
4.根据权利要求1所述的苯酯螺吡咯烷类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（3）中4-(1-苄基-4,4-双羟甲基-吡咯烷-3基)-苯甲酸甲酯、对甲基苯磺酰氯和催化剂正丁基锂的摩尔比为1:1:1。
5.根据权利要求1所述的苯酯螺吡咯烷类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（4）中4-(1-苄基-4羟甲基-4-对甲基苯磺酰氯甲氧基-吡咯烷-3基)-苯甲酸甲酯和催化剂甲醇钾、甲醇钠或硼氢化钠的摩尔比为1:2。
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