CN109180625B - 一种硒代黄酮类化合物的制备方法 - Google Patents

一种硒代黄酮类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种硒代黄酮类化合物的制备方法，包括：在DMF溶剂中，用NIS/TBHP做促进剂，以色酮类化合物与二硒醚类化合物为底物，通过直接碳氢官能团化合成硒代黄酮类化合物。本发明反应原料廉价易得，制备方法简单；二硒醚的用量为0.5当量，同时使用廉价、易得的非金属试剂NIS/TBHP作为反应的促进剂，使得该方法为绿色、原子经济性合成方法。反应在70℃进行，反应时间短，产率高，操作简单。本发明方法可用于合成一系列的硒代黄酮类化合物，合成的产物不仅可作为中间化合物，用于进一步构筑复杂的活性化合物；同时该类化合物具有极大的药物活性潜力。

Description

一种硒代黄酮类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种由NIS/TBHP促进的制备硒代黄酮类化合物的方法。
背景技术
近些年来，由于含硒化合物在化学生物学、合成化学、农业化学、食品化学和材料学领域的广泛应用，该类化合物的研究得到了广泛的关注。尤其是含硒的杂环类化合物，其具有广泛的生物活性，例如抗肿瘤活性，抗炎活性，抗病毒活性，抗氧化活性和抗菌活性，该类化合物作为核心骨架广泛存在与药物活性分子当中。因此，杂环类化合物硒化的方法在现代有机合成中就显得非常重要，大量的构筑碳硒键的化学方法被发展。在已报道的合成方法中，非金属催化的通过杂环化合物直接碳氢官能团化和0.5当量的二硒醚类化合物的反应被认为是非常高效、绿色、具有原子经济性的策略。
黄酮类化合物是一类非常重要的杂环类化合物。大量的天然产物和生物活性化合物分子包含有黄酮骨架，部分化合物已经发展成为了上市药物。然而，有关硒代黄酮类化合物合成方法的报道则很少，目前只有一种报道的方法是通过色酮直接碳氢官能团化和芳基二硒醚反应完成的。该方法中，使用1当量的芳基二硒醚，以碘化铵为促进剂，反应在135℃进行，反应时间为12小时，且报道的底物范围较窄。因此，进一步发展新的、高效、绿色、原子经济性的合成硒代黄酮类化合物的方法就显得尤为迫切和重要。该方法的建立不仅在合成化学中具有重要的意义和价值；同时将进一步促进硒代黄酮类化合物生物活性的全面研究，发现新的药物活性化合物。
发明内容
本发明提供一种以NIS/TBHP为促进剂，以色酮和二硒醚作为原料的直接合成硒代黄酮类化合物的方法，该方法原料易得，制备方法简单。
一种硒代黄酮类化合物的制备方法，包括：在溶剂中，以NIS/TBHP为促进剂，色酮类化合物和二硒醚类化合物进行反应，反应结束后经过后处理得到所述的硒代黄酮类化合物；
所述的硒代黄酮类化合物的结构如式(I)～(VIII)任一个所示：
Figure GDA0002394909580000021
在化学式(I)中，R1为氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、三氟甲基或卤素；式(VII)中，R2为氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、硝基或卤素中的一个或者多个(苯环可以为多取代，多个取代基可以相同，也可以不同)；
所述的二硒醚类化合物的结构如式(IX)～(XIV)任一个所示：
Figure GDA0002394909580000022
式(IX)中，R1为氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、三氟甲基或卤素；
所述的色酮类化合物具有化学式(XV)～(XVI)的结构：
Figure GDA0002394909580000031
式(XV)中，R2为氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、硝基或卤素中的一个或者多个。
优选地，所述的催化剂为NIS，其它种类的碘化物均未能提高反应的效率。
所述的色酮类化合物与所述的NIS的摩尔比为1：0.15，以提高反应的产率。减少NIS的量会使反应产率降低。
所述的色酮类化合物与所述的TBHP的摩尔比为1：4，以提高反应的产率。减少TBHP的量会使反应产率降低。
反应溶剂为DMF，其它种类的溶剂，包括极性溶剂和非极性溶剂均使反应产率降低或无产物生成。
所述的合成的反应方程式为：
Figure GDA0002394909580000041
作为优选，R1为氢、甲基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯或溴；R2为氢、甲基、甲氧基、硝基、氟、氯或溴中的一个或者多个。
所述的合成反应原理为：首先，NIS和TBHP相互作用生成碘负离子。碘负离子可被TBHP氧化生成碘自由基和叔丁醇自由基，生成的碘自由基可被TBHP还原生成碘负离子和过氧化叔丁醇自由基。色酮氧(非羰基氧)上的单电子转移到叔丁醇自由基或过氧化叔丁醇自由基生成色酮阳离子自由基。该自由基与二硒醚作用生成硒代黄酮阳离子，然后脱质子，得到产物硒代黄酮。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
本发明方法以色酮与二硒醚为原料进行反应合成硒代黄酮，反应原料廉价易得，制备方法简单；该反应中，二硒醚的用量为0.5当量，同时使用廉价、易得的非金属试剂NIS/TBHP作为反应的促进剂，使得该方法为绿色、原子经济性合成方法。反应在70℃进行，反应条件温和。反应时间短，产率高，操作简单。本发明方法可适用于合成不同种类的硒代黄酮，合成的产物具有生物活性。
具体实施方式
下面结合实施例来详细说明本发明，但本发明并不仅限于此。
实施例1
5mL的反应瓶中分别加入色酮(0.2mmol)、1,2-二苯二硒醚(0.1mmol)、NIS(0.04mmol)、TBHP(0.8mmol)和DMF(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。7小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用乙酸乙酯将水层洗两次，结合所有有机层，并用水洗两次。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(10％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物(CAS号为：1980869-97-3)56.6mg，产率为94％，反应过程如下式所示：
Figure GDA0002394909580000051
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),8.07(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.85(dd,J＝11.3,4.3Hz,1H),7.68(dd,J＝8.5,0.6Hz,1H),7.55–7.52(m,1H),7.47–7.44(m,2H),7.31–7.25(m,3H)ppm；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ175.13,156.38,155.72,133.88,133.77,129.52,128.22,128.10,126.40,125.53,123.23,118.03,117.93ppm.
实施例2
5mL的反应瓶中分别加入色酮(0.2mmol)、1,2-二苯二硒醚(0.1mmol)、NIS(0.04mmol)、TBHP(0.8mmol)和DMSO(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。12小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用乙酸乙酯将水层洗两次，结合所有有机层，并用水洗两次。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(10％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物27.1mg，产率为45％，反应过程如下式所示：
Figure GDA0002394909580000061
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),8.07(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.85(dd,J＝11.3,4.3Hz,1H),7.68(dd,J＝8.5,0.6Hz,1H),7.55–7.52(m,1H),7.47–7.44(m,2H),7.31–7.25(m,3H)ppm；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ175.13,156.38,155.72,133.88,133.77,129.52,128.22,128.10,126.40,125.53,123.23,118.03,117.93ppm.
实施例3
5mL的反应瓶中分别加入色酮(0.2mmol)、1,2-二苯二硒醚(0.1mmol)、NIS(0.04mmol)、TBHP(0.8mmol)和DCM(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。12小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用乙酸乙酯将水层洗两次，结合所有有机层，并用水洗两次。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(10％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物12.6mg，产率为21％，反应过程如下式所示：
Figure GDA0002394909580000062
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),8.07(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.85(dd,J＝11.3,4.3Hz,1H),7.68(dd,J＝8.5,0.6Hz,1H),7.55–7.52(m,1H),7.47–7.44(m,2H),7.31–7.25(m,3H)ppm；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ175.13,156.38,155.72,133.88,133.77,129.52,128.22,128.10,126.40,125.53,123.23,118.03,117.93ppm.
实施例4
5mL的反应瓶中分别加入色酮(0.2mmol)、1,2-二苯二硒醚(0.1mmol)、I2(0.04mmol)、TBHP(0.8mmol)和DMF(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。7小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用乙酸乙酯将水层洗两次，结合所有有机层，并用水洗两次。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(10％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物54.2mg，产率为90％，反应过程如下式所示：
Figure GDA0002394909580000071
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),8.07(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.85(dd,J＝11.3,4.3Hz,1H),7.68(dd,J＝8.5,0.6Hz,1H),7.55–7.52(m,1H),7.47–7.44(m,2H),7.31–7.25(m,3H)ppm；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ175.13,156.38,155.72,133.88,133.77,129.52,128.22,128.10,126.40,125.53,123.23,118.03,117.93ppm.
实施例5
5mL的反应瓶中分别加入色酮(0.2mmol)、1,2-二苯二硒醚(0.1mmol)、NIS(0.04mmol)、TBHP(0.6mmol)和DMF(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。12小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用乙酸乙酯将水层洗两次，结合所有有机层，并用水洗两次。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(10％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物44.6mg，产率为74％，反应过程如下式所示：
Figure GDA0002394909580000081
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),8.07(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.85(dd,J＝11.3,4.3Hz,1H),7.68(dd,J＝8.5,0.6Hz,1H),7.55–7.52(m,1H),7.47–7.44(m,2H),7.31–7.25(m,3H)ppm；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ175.13,156.38,155.72,133.88,133.77,129.52,128.22,128.10,126.40,125.53,123.23,118.03,117.93ppm.
实施例6
5mL的反应瓶中分别加入色酮(0.2mmol)、1,2-二苯二硒醚(0.1mmol)、NIS(0.03mmol)、TBHP(0.8mmol)和DMF(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。7小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用乙酸乙酯将水层洗两次，结合所有有机层，并用水洗两次。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(10％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物56mg，产率为93％，反应过程如下式所示：
Figure GDA0002394909580000082
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),8.07(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.85(dd,J＝11.3,4.3Hz,1H),7.68(dd,J＝8.5,0.6Hz,1H),7.55–7.52(m,1H),7.47–7.44(m,2H),7.31–7.25(m,3H)ppm；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ175.13,156.38,155.72,133.88,133.77,129.52,128.22,128.10,126.40,125.53,123.23,118.03,117.93ppm.
实施例7
5mL的反应瓶中分别加入色酮(0.2mmol)、1,2-二苯二硒醚(0.1mmol)、NIS(0.02mmol)、TBHP(0.8mmol)和DMF(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。7小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用乙酸乙酯将水层洗两次，结合所有有机层，并用水洗两次。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(10％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物53mg，产率为88％，反应过程如下式所示：
Figure GDA0002394909580000091
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),8.07(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.85(dd,J＝11.3,4.3Hz,1H),7.68(dd,J＝8.5,0.6Hz,1H),7.55–7.52(m,1H),7.47–7.44(m,2H),7.31–7.25(m,3H)ppm；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ175.13,156.38,155.72,133.88,133.77,129.52,128.22,128.10,126.40,125.53,123.23,118.03,117.93ppm.
实施例8
5mL的反应瓶中分别加入色酮(0.2mmol)、1，2-二(2-甲基苯)二硒醚(0.1mmol)、NIS(0.03mmol)、TBHP(0.8mmol)和DMF(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。9小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用乙酸乙酯将水层洗两次，结合所有有机层，并用水洗两次。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(10％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物51.1mg，产率为81％，反应过程如下式所示：
Figure GDA0002394909580000092
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.69–7.66(m,2H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.44–7.41(m,2H),7.27–7.22(m,2H),7.10(t,J＝7.3Hz,1H),2.50(s,3H)ppm；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ175.22,156.35,154.63,140.61,134.52,133.72,130.45,128.53,128.45,126.99,126.25,125.46,122.97,118.00,117.34,22.29ppm.
实施例9
5mL的反应瓶中分别加入色酮(0.2mmol)、1，2-二(3-甲氧基苯)二硒醚(0.1mmol)、NIS(0.03mmol)、TBHP(0.8mmol)和DMF(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。4小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用乙酸乙酯将水层洗两次，结合所有有机层，并用水洗两次。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(10％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物(CAS号为：2139246-24-3)59mg，产率为89％，反应过程如下式所示：
Figure GDA0002394909580000101
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.06(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.84–7.80(m,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.53–7.50(m,1H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),7.02–6.99(m,2H),6.83(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),3.70(s,3H)ppm；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ173.92,159.55,159.11,155.79,134.42,130.30,130.17,125.91,125.35,123.12,122.62,118.39,116.56,114.67,112.71,55.03ppm.
实施例10
5mL的反应瓶中分别加入色酮(0.2mmol)、1，2-二(3-三氟甲基苯)二硒醚(0.1mmol)、NIS(0.03mmol)、TBHP(0.8mmol)和DMF(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。5小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用乙酸乙酯将水层洗两次，结合所有有机层，并用水洗两次。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(10％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物61.3mg，产率为83％，反应过程如下式所示：
Figure GDA0002394909580000111
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.06(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.86–7.82(m,1H),7.80(s,1H),7.70–7.68(m,2H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.54–7.51(m,1H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H)ppm；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ173.88,δ160.57(d,J＝6.6Hz),155.89,134.56,134.36,131.69,130.13,129.76(q,J＝31.8Hz),126.66(q,J＝3.8Hz),126.05,125.44,123.66(q,J＝272.6Hz),123.50(q,J＝3.5Hz),122.82,118.47,113.56ppm.
实施例11
5mL的反应瓶中分别加入色酮(0.2mmol)、1，2-二(4-氟苯)二硒醚(0.1mmol)、NIS(0.03mmol)、TBHP(0.8mmol)和DMF(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。7小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用乙酸乙酯将水层洗两次，结合所有有机层，并用水洗两次。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(10％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物54.9mg，产率为86％，反应过程如下式所示：
Figure GDA0002394909580000112
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.06(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.85–7.82(m,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.57–7.51(m,3H),7.18–7.13(m,2H)ppm；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ173.93,161.70(d,J＝244.4Hz),158.72,155.81,134.48,134.06(d,J＝8.1Hz),125.94,125.34,123.94(d,J＝2.9Hz),122.60,118.42,116.46(d,J＝21.7Hz),115.22ppm.
实施例12
5mL的反应瓶中分别加入色酮(0.2mmol)、1，2-二(3，4，5-三甲氧基苯)二硒醚(0.1mmol)、NIS(0.03mmol)、TBHP(0.8mmol)和DMF(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。5小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用乙酸乙酯将水层洗两次，结合所有有机层，并用水洗两次。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(20％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物(新化合物)54.8mg，产率为70％，反应过程如下式所示：
Figure GDA0002394909580000121
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.25–8.23(m,1H),7.80(s,1H),7.69–7.65(m,1H),7.44–7.41(m,2H),6.91(s,2H),3.83(s,9H)ppm；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ175.21,156.30,154.57,153.70,138.59,133.81,126.22,125.52,122.95,121.21,118.71,118.04,112.18,60.85,56.28ppm.
体外抑制炎症因子表达活性测试：
提取ICR小鼠原代腹腔巨噬细胞铺板，待细胞稳定后，加入待测化合物(1μM)预处理30分钟，再加入LPS(0.5μg/ml)刺激24小时，收集培养上清和细胞裂解液，培养上清中的炎症因子含量分别用TNF-α和IL-6 ELISA试剂盒(eBioscience,CA,USA)进行检测；细胞裂解液中的蛋白质含量利用Bradford法检测。所获得的炎症因子浓度用相应的细胞裂解液中的蛋白质含量做均一化处理，对比LPS模型组计算对炎症因子的抑制率。
化合物对LPS诱导的炎症因子TNF-α和IL-6的抑制率分别为：65％和78％。
培养小鼠巨噬细胞系(RAW264.7)于MEM-α培养基中。细胞稳定后，加入加入待测化合物(1μM)及阳性对照药(DMSO溶解)处理24小时及48小时后，加入20μl MTT(5mg/ml)处理4小时，弃去培养上清,加入150μl DMSO溶解紫色晶体，利用酶标仪检测490nm处吸收值。所获得的OD值减去空白对照组后，对比DMSO对照组计算药物对细胞的致死率。
化合物对细胞的致死率为：4％。
这些结果初步表明该化合物具有抗炎活性。
实施例13
5mL的反应瓶中分别加入色酮(0.2mmol)、1，2-二(苯并[d][1,3]间二氧杂环-5-基)二硒醚(0.1mmol)、NIS(0.03mmol)、TBHP(0.8mmol)和DMF(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。4小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用乙酸乙酯将水层洗两次，结合所有有机层，并用水洗两次。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(20％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物51.1mg，产率为74％，反应过程如下式所示：
Figure GDA0002394909580000131
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),8.06(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.84–7.81(m,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.54–7.50(m,1H),7.14(d,J＝1.6Hz,1H),7.06(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.02(s,2H)ppm；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ174.02,157.28,155.78,147.96,147.49,134.41,127.04,125.85,125.25,122.42,119.09,118.39,116.40,113.36,109.31,101.29ppm.
实施例14
5mL的反应瓶中分别加入色酮(0.2mmol)、1，2-二(2-萘)二硒醚(0.1mmol)、NIS(0.03mmol)、TBHP(0.8mmol)和DMF(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。4小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用乙酸乙酯将水层洗两次，结合所有有机层，并用水洗两次。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(10％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物54.1mg，产率为77％，反应过程如下式所示：
Figure GDA0002394909580000141
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.08–8.05(m,2H),7.89–7.83(m,4H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.58–7.48(m,4H)ppm；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ175.17,156.37,155.63,134.01,133.78,133.42,133.36,133.31,132.76,130.79,129.06,127.77,127.51,126.58,126.37,125.54,125.42,123.18,118.03ppm.
实施例15
5mL的反应瓶中分别加入色酮(0.2mmol)、1，2-二(2-噻吩)二硒醚(0.1mmol)、NIS(0.03mmol)、TBHP(0.8mmol)和DMF(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。5小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用乙酸乙酯将水层洗两次，结合所有有机层，并用水洗两次。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(10％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物46.1mg，产率为75％，反应过程如下式所示：
Figure GDA0002394909580000151
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),8.05(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.83–7.79(m,1H),7.74(dd,J＝5.3,1.1Hz,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.53–7.50(m,1H),7.42(dd,J＝3.5,1.1Hz,1H),7.10(dd,J＝5.3,3.5Hz,1H)ppm；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ173.76,155.64,136.92,134.43,132.80,128.57,125.85,125.09,122.09,120.15,118.31,117.77ppm.
实施例16
5mL的反应瓶中分别加入色酮(0.2mmol)、1，2-二[3-(2-甲氧基吡啶)]二硒醚(0.1mmol)、NIS(0.03mmol)、TBHP(0.8mmol)和DMF(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。5小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用乙酸乙酯将水层洗两次，结合所有有机层，并用水洗两次。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(20％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物44.5mg，产率为67％，反应过程如下式所示：
Figure GDA0002394909580000152
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.08(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.99(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),7.88–7.85(m,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.57–7.54(m,1H),7.33(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),6.84(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),3.95(s,3H)ppm；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ174.01,161.52,159.50,155.99,143.95,137.64,134.53,126.05,125.46,122.87,118.49,118.22,114.77,111.03,53.69ppm.
实施例17
5mL的反应瓶中分别加入色酮(0.2mmol)、1，2-二苄基二硒醚(0.1mmol)、NIS(0.03mmol)、TBHP(0.8mmol)和DMF(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。5小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用乙酸乙酯将水层洗两次，结合所有有机层，并用水洗两次。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(10％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物41mg，产率为65％，反应过程如下式所示：
Figure GDA0002394909580000161
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.82(t,J＝7.7Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),7.31–7.16(m,5H),4.15(s,2H)ppm；13CNMR(126MHz,DMSO-d6)δ174.48,156.33,155.56,138.25,134.17,128.65,128.17,126.61,125.66,125.13,122.16,118.20,114.22,28.18ppm.
实施例18
5mL的反应瓶中分别加入6-甲基色酮(0.2mmol)、二苯二硒醚(0.1mmol)、NIS(0.03mmol)、TBHP(0.8mmol)和DMF(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。4小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用乙酸乙酯将水层洗两次，结合所有有机层，并用水洗两次。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(10％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物(CAS号为：2095770-86-6)54.2mg，产率为86％，反应过程如下式所示：
Figure GDA0002394909580000171
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),7.82(d,J＝1.0Hz,1H),7.61(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.45–7.42(m,2H),7.30–7.23(m,3H),2.40(s,3H)ppm；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ173.84,158.88,154.07,135.55,135.43,131.03,129.39,129.33,127.05,124.56,122.33,118.15,114.53,20.34ppm.
实施例19
5mL的反应瓶中分别加入6-硝基色酮(0.2mmol)、二苯二硒醚(0.1mmol)、NIS(0.03mmol)、TBHP(0.8mmol)和DMF(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。7小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用乙酸乙酯将水层洗两次，结合所有有机层，并用水洗两次。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(10％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物32.6mg，产率为47％，反应过程如下式所示：
Figure GDA0002394909580000172
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝2.8Hz,1H),8.65(s,1H),8.58(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.51–7.48(m,2H),7.33–7.27(m,3H)ppm；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ173.26,159.24,158.83,144.50,131.43,129.44,128.64,128.50,127.38,122.53,121.46,120.81,115.53ppm.
实施例20
5mL的反应瓶中分别加入7-氯色酮(0.2mmol)、二苯二硒醚(0.1mmol)、NIS(0.03mmol)、TBHP(0.8mmol)和DMF(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。4小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用乙酸乙酯将水层洗两次，结合所有有机层，并用水洗两次。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(10％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物51.7mg，产率为77％，反应过程如下式所示：
Figure GDA0002394909580000181
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.04(d,J＝8.6Hz,1H),7.89(d,J＝1.9Hz,1H),7.56(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.47–7.46(m,2H),7.31–7.25(m,3H)ppm；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ173.36,159.10,156.10,138.75,131.23,129.40,129.07,127.29,127.22,126.46,121.49,118.41,115.17ppm.
体外抑制炎症因子表达活性测试：
提取ICR小鼠原代腹腔巨噬细胞铺板，待细胞稳定后，加入待测化合物(1μM)预处理30分钟，再加入LPS(0.5μg/ml)刺激24小时，收集培养上清和细胞裂解液，培养上清中的炎症因子含量分别用TNF-α和IL-6 ELISA试剂盒(eBioscience,CA,USA)进行检测；细胞裂解液中的蛋白质含量利用Bradford法检测。所获得的炎症因子浓度用相应的细胞裂解液中的蛋白质含量做均一化处理，对比LPS模型组计算对炎症因子的抑制率。
化合物对LPS诱导的炎症因子TNF-α和IL-6的抑制率分别为：53％和75％。
培养小鼠巨噬细胞系(RAW264.7)于MEM-α培养基中。细胞稳定后，加入加入待测化合物(1μM)及阳性对照药(DMSO溶解)处理24小时及48小时后，加入20μl MTT(5mg/ml)处理4小时，弃去培养上清,加入150μl DMSO溶解紫色晶体，利用酶标仪检测490nm处吸收值。所获得的OD值减去空白对照组后，对比DMSO对照组计算药物对细胞的致死率。
化合物对细胞的致死率为：5％。
这些结果初步表明该化合物具有抗炎活性。
实施例21
5mL的反应瓶中分别加入8-氯色酮(0.2mmol)、二苯二硒醚(0.1mmol)、NIS(0.03mmol)、TBHP(0.8mmol)和DMF(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。1.5小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用乙酸乙酯将水层洗两次，结合所有有机层，并用水洗两次。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(10％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物56.4mg，产率为84％，反应过程如下式所示：
Figure GDA0002394909580000191
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.00–7.97(m,2H),7.51–7.47(m,3H),7.31–7.27(m,3H)ppm；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ173.47,158.64,151.41,134.39,131.31,129.39,128.90,127.24,126.22,124.46,124.06,121.95,115.36ppm.
实施例22
5mL的反应瓶中分别加入4氢-苯并[h]-4色酮(0.2mmol)、二苯二硒醚(0.1mmol)、NIS(0.03mmol)、TBHP(0.8mmol)和DMF(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。4小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用乙酸乙酯将水层洗两次，结合所有有机层，并用水洗两次。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(10％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物42.2mg，产率为60％，反应过程如下式所示：
Figure GDA0002394909580000201
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),8.43(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(d,J＝7.9Hz,1H),8.00–7.95(m,2H),7.84–7.77(m,2H),7.54–7.53(m,2H),7.35–7.31(m,3H)ppm；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ173.73,157.13,153.16,135.21,131.91,129.78,129.51,128.61,128.19,127.77,127.48,125.84,123.11,121.80,120.23,118.75,117.06ppm.

Claims (4)

1.一种硒代黄酮类化合物的制备方法，其特征在于，在溶剂中，以NIS和TBHP作促进剂，色酮类化合物和二硒醚类化合物进行反应，反应结束后经过后处理得到所述的硒代黄酮类化合物；
所述的硒代黄酮类化合物的结构如式（I）~（VIII）任一个所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式（I）中， R1为氢、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、三氟甲基或卤素；式（VII）中，R2为C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、硝基或卤素；
所述的二硒醚类化合物的结构如式（IX）~（XIV）任一个所示：
Figure 637982DEST_PATH_IMAGE002
式（IX）中，R1为氢、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、三氟甲基或卤素；
所述的色酮类化合物具有化学式（XV）~（XVI）的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
式（XV）中，R2为氢、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、硝基或卤素；
所述的色酮化合物与所述的二硒醚类化合物的摩尔比为1：0.5~0.6；
反应温度为65~75℃，反应时间为1.5~9小时；
所述的溶剂为DMF。
2.如权利要求1所述的硒代黄酮类化合物的制备方法，其特征在于，R1为氢、甲基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯或溴。
3.如权利要求1所述的硒代黄酮类化合物的制备方法，其特征在于，R2为甲基、甲氧基、硝基、氟、氯或溴。
4.如权利要求1所述的硒代黄酮类化合物的制备方法,其特征在于，所述的色酮类化合物与所述的NIS的摩尔比为1：0.15~0.18；所述的色酮类化合物与所述的TBHP的摩尔比为1：4.0~4.2。
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