CN115504947A - 一种呋喃酮酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种呋喃铵盐关键中间体‑呋喃酮酸的合成方法。包括以下步骤：糠醛和硝基甲烷在碱催化下生成β‑硝基醇，β‑硝基醇以空气或氧气为氧化剂，经TEMPO/O2催化氧化体系一步氧化合成呋喃酮酸。本发明的有益效果：以廉价易得的糠醛为原料，无需加入金属离子，低温下即可合成呋喃酮酸的方法。此法避免使用过量的亚硝酸钠氧化剂，产生剧毒气体及复合废盐少，对环境危害小，得到的产品纯度高，成本低。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种呋喃铵盐关键中间体——呋喃酮酸的合成方法。
背景技术
头孢呋辛钠作为第二代头孢菌素类抗生素，具有抗菌谱广、渗透性强、肾脏毒性较低，临床上被广泛的应用于抗敏感细菌引起的感染性疾病，是近年来发展势头很好的头孢类抗生素，国家集采数量较大，具有庞大的消费市场和良好的发展前景。
呋喃铵盐是生产头孢呋辛钠和头孢呋辛酯的重要中间体，而呋喃酮酸又是合成呋喃铵盐的关键中间体。呋喃酮酸和呋喃铵盐的结构式如下：
某些现有方法存在以下不足：①使用过量亚硝酸钠氧化剂，在反应过程中放出大量的一氧化氮、二氧化氮等剧毒气体，产生大量的复合废盐，后处理难度大，环境污染严重。②原料2-乙酰呋喃价格较高，得到的产品成本较高。
另一些现有方法存在以下不足：①反应温度偏高，采用90℃以上温度，高温下通入空气时，体系中甲醇、醋酸会损失，生产上不易实现。②反应体系中需加入金属离子铜，有可能造成产品铜离子超标。③反应后处理有浓缩步骤，因体系中有过氧乙酸存在，浓缩时存在安全隐患。④得到的产品，杂质糠酸偏高，会影响后步产品质量。
发明内容
为了解决上述存在的技术缺陷，本发明提供一种呋喃酮酸的制备方法，以糠醛和硝基甲烷为原料，经两步反应合成呋喃酮酸。
本发明采取以下技术方案来实现：
步骤（a）：糠醛和硝基甲烷在碱催化下，发生Henry反应，生成β-硝基醇。原料反应完毕，不经后处理可直接用于下步反应。
步骤（b）：β-硝基醇以空气或氧气为氧化剂，经TEMPO/O2催化氧化体系一步氧化合成呋喃酮酸，后处理得到的呋喃酮酸水溶液可直接用于后步呋喃铵盐的合成。
步骤（c）：分层得到的有机相减压浓缩至干，加石油醚打浆，过滤，40℃烘干回收得到催化剂TEMPO，可直接套用。
合成路线如下：
具体的步骤一：四口瓶中，依次加入糠醛、反应溶剂、硝基甲烷，搅拌10-15min混合均匀，降温至-10—-20℃，缓慢加入碱，4-5h加完；HPLC（高效液相色谱仪）跟踪，反应完毕，立即加入醋酸淬灭反应。
具体的步骤二：上步溶液加入亚硝酸钠固体、催化剂TEMPO，用浓盐酸调制pH=3-4，连接冷凝管和尾气吸收装置，升至15-75℃，通入空气或氧气，气体速率约0.01-0.5L/min，HPLC跟踪至呋喃酮酸含量不再继续增加，反应完毕；加入蒸馏水，控温20-30℃滴碳酸氢钠溶液（碳酸氢钠水溶液重量浓度为7-10%），调制pH为3-4，搅拌10-15min，分层，有机相加入水，搅拌10-15min，分层，合并水相，HPLC测定水相呋喃酮酸含量。
一种优选实施方式步骤（a）中，反应溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、硝基甲烷中的一种或多种。
一种优选实施方式步骤（a）中，硝基甲烷：糠醛：碱摩尔比为1：（0.5-1.5）：（0.01-0.1）。
一种优选实施方式步骤（a）中，催化剂碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺中的一种或多种。
一种优选实施方式步骤（b）中，反应溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、醋酸中的一种或多种。
一种优选实施方式步骤（b）中，反应温度为15℃-75℃。
一种优选实施方式步骤（b）中，β-硝基醇：TEMPO：NaNO2摩尔比为：1:（0.05-1.5）:（0.03-4.0）。
一种优选实施方式步骤（b）中，氧源为氧气或空气。
TEMPO为四甲基哌啶氮氧化物。
本发明的有益效果：以廉价易得的糠醛为原料，无需加入金属离子，低温下即可合成呋喃酮酸的方法。此法避免使用过量的亚硝酸钠氧化剂，产生剧毒气体及复合废盐少，对环境危害小；不需要高温，避免原料分解损失；得到的产品纯度高，成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1：
（1）步骤一：四口瓶中，依次加入糠醛24.4g，14.1g的1，2-二氯乙烷，硝基甲烷14.1g，搅拌10min混合均匀，降温至-10℃，缓慢加叔丁醇钾的叔丁醇溶液（叔丁醇钾0.78g溶于3.88g叔丁醇），约5h加完。HPLC（高效液相色谱仪）跟踪，反应完毕，立即加入醋酸14.35g淬灭反应，HPLC测含量，β-硝基醇转化率85%（以硝基甲烷计）。此步骤中，硝基甲烷：糠醛：碱摩尔比为1：1.1：0.03。
（2）步骤二：上步溶液加入0.56g亚硝酸钠固体，3.15g催化剂TEMPO，用浓盐酸调制pH=3，连接冷凝管和尾气吸收装置，升至45℃，通入空气，空气速率约0.01L/min，空气管在液面以下，HPLC跟踪至呋喃酮酸含量不再继续增加，反应完毕。加入252g水，控温20℃滴碳酸氢钠溶液（7g碳酸氢钠溶于100g水）调制pH约为3，搅拌15min，分层，二氯乙烷相加入20g水，搅拌15min，分层，合并水相，HPLC测定水相呋喃酮酸含量，转化率93%（以β-硝基醇计）。该步骤中，β-硝基醇：TEMPO：NaNO2摩尔比为：1:0.1:0.04。
（3）步骤三：上步分层得到的二氯乙烷相减压浓缩（约2000Pa，30℃）至干，加入10ml石油醚，25℃控温搅拌30min，40℃烘干得到3g催化剂TEMPO，可直接套用。
实施例2：
（1）步骤一：四口瓶中，依次加入糠醛11.1g，14.8g的二氯甲烷，硝基甲烷14.1g，搅拌15min混合均匀，降温至-13℃，缓慢加叔丁醇钠的叔丁醇溶液（叔丁醇钠0.23g溶于3.88g叔丁醇），约4h加完。HPLC跟踪，反应完毕，立即加入醋酸14.35g淬灭反应。HPLC测含量，β-硝基醇转化率50%（以硝基甲烷计）。此步骤中，硝基甲烷：糠醛：碱摩尔比为1：0.5：0.01。
（2）步骤二：上步溶液分批加入2.55g亚硝酸钠固体，7.22g催化剂TEMPO，用浓盐酸调制pH=4，连接冷凝管和尾气吸收装置，升至25℃，通入氧气，氧气速率约0.002L/min，空气管在液面以下，HPLC跟踪至呋喃酮酸含量不再继续增加，反应完毕。加入252g水，补加15g二氯甲烷，控温25℃滴碳酸氢钠溶液（8g碳酸氢钠溶于100g水）调制pH约为4，搅拌10min，分层，二氯甲烷相加入20g水，搅拌15min，分层，合并水相，HPLC测定水相呋喃酮酸含量，转化率95%（以β-硝基醇计）。该步骤中，β-硝基醇：TEMPO：NaNO2摩尔比为：1:0. 4:0. 32。
（3）步骤三：上步分层得到的二氯甲烷相浓缩至干，加入15ml石油醚，20℃控温搅拌28min，42℃烘干得到5.1g催化剂TEMPO，可直接套用。
实施例3：
（1）步骤一：四口瓶中，依次加入糠醛33.30g，14.8g氯仿，硝基甲烷14.1g，搅拌19min混合均匀，降温至-19℃，缓慢加2.35g三乙胺，约4.5h加完。HPLC跟踪，反应完毕，立即加入醋酸14.35g淬灭反应。HPLC测含量，β-硝基醇转化率83%（以硝基甲烷计）。此步骤中，硝基甲烷：糠醛：碱摩尔比为1：1.5：0.1。
（2）步骤二：上步溶液加入0.76g亚硝酸钠固体，44.9g催化剂TEMPO，用浓盐酸调制pH=3，连接冷凝管和尾气吸收装置，升至70℃，通入氧气，氧气速率约0.002L/min，空气管在液面以下，HPLC跟踪至呋喃酮酸含量不再继续增加，反应完毕。加入252g水，补加25g氯仿，控温30℃滴碳酸氢钠溶液（10g碳酸氢钠溶于100g水）调制pH约为3，搅拌20min，分层，氯仿相加入20g水，搅拌20min，分层，合并水相，HPLC测定水相呋喃酮酸含量，转化率90%（以β-硝基醇计）。该步骤中，β-硝基醇：TEMPO：NaNO2摩尔比为：1: 0.83: 0.03。
（3）步骤三：上步分层得到的氯仿相减压浓缩（约2000Pa）至干，加入100ml石油醚，23℃控温搅拌30min，43℃烘干得到41.5g催化剂TEMPO，可直接套用。
实施例4：
（1）步骤一：四口瓶中，依次加入糠醛17.76g，14.8g四氯化碳，硝基甲烷14.1g，搅拌13min混合均匀，降温至-16℃，缓慢加叔丁醇钠的叔丁醇溶液（叔丁醇钠1.54g溶于3.88g叔丁醇），约4h加完。HPLC跟踪，反应完毕，立即加入醋酸14.35g淬灭反应。HPLC测含量，β-硝基醇转化率59%（以硝基甲烷计）。此步骤中，硝基甲烷：糠醛：碱摩尔比为1：0.8：0.07。
（2）步骤二：上步溶液分批加入6.58g亚硝酸钠固体，21.29g催化剂TEMPO，用浓盐酸调制pH=4，连接冷凝管和尾气吸收装置，升至35℃，通入空气，空气速率约0.01L/min，空气管在液面以下，HPLC跟踪至呋喃酮酸含量不再继续增加，反应完毕。加入252g水，补加20g四氯化碳，控温25℃滴碳酸氢钠溶液（7g碳酸氢钠溶于100g水）调制pH约为4，搅拌15min，分层，四氯化碳相加入20g水，搅拌15min，分层，合并水相，HPLC测定水相呋喃酮酸含量，转化率90%（以β-硝基醇计）。该步骤中，β-硝基醇：TEMPO：NaNO2摩尔比为：1: 0.76: 0.52。
（3）步骤三：上步分层得到的四氯化碳相减压浓缩（约2000Pa）至干，加入30ml石油醚，28℃控温搅拌35min，40℃烘干得到16.3g催化剂TEMPO，可直接套用。
实施例5：
（1）步骤一：四口瓶中，依次加入糠醛33.39g，硝基甲烷14.1g，搅拌20min混合均匀，降温至-10℃，缓慢加叔丁醇钾的叔丁醇溶液（叔丁醇钾0.78g溶于6.93g叔丁醇），约5h加完。HPLC（高效液相色谱仪）跟踪，反应完毕，立即加入醋酸14.35g淬灭反应，HPLC测含量，β-硝基醇转化率50%（以硝基甲烷计）。此步骤中，硝基甲烷：糠醛：碱摩尔比为1：1.5：0.03。
（2）步骤二：上步溶液加入500g冰醋酸，分批加入24.0g亚硝酸钠固体，19.8g催化剂TEMPO，用浓盐酸调制pH=3，连接冷凝管和尾气吸收装置，升至30℃，通入空气，空气速率约0.01L/min，空气管在液面以下，HPLC跟踪至呋喃酮酸含量不再继续增加，反应完毕。加入3g亚硫酸氢钠，浓缩至干，加入15g二氯甲烷，加入252g水，控温20℃滴碳酸氢钠溶液（9g碳酸氢钠溶于100g水）调制pH约为3，搅拌10min，分层，二氯甲烷相加入20g水，搅拌10min，分层，合并水相，HPLC测定水相呋喃酮酸含量，转化率85%（以β-硝基醇计）。该步骤中，β-硝基醇：TEMPO：NaNO2摩尔比为：1:0.365:1.0。
（3）步骤三：上步分层得到的二氯甲烷相浓缩至干，加入30ml石油醚，25℃控温搅拌32min，40℃烘干得到14.5g催化剂TEMPO，可直接套用。
Claims (10)
1.一种呋喃酮酸的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一：糠醛和硝基甲烷在碱催化下，发生Henry反应，生成β-硝基醇；原料反应完毕，不经后处理直接用于下步反应；
步骤二：β-硝基醇以空气或氧气为氧化剂，经TEMPO/O2催化氧化体系一步氧化合成呋喃酮酸。
2.根据权利要求1所述的呋喃酮酸的制备方法，其特征在于：步骤二后面还包括，步骤三：呋喃酮酸水溶液能够直接用于后步呋喃铵盐的合成；分层得到的有机相浓缩至干，22-28℃加石油醚打浆， 40-45℃烘干回收得到催化剂TEMPO，可直接套用。
3.根据权利要求1所述的呋喃酮酸的制备方法，其特征在于：步骤一：四口瓶中，依次加入糠醛、反应溶剂、硝基甲烷，搅拌10-15min混合均匀，降温至-10—-20℃，缓慢加入碱，4-5h加完；HPLC（高效液相色谱仪）跟踪，反应完毕，立即加入醋酸淬灭反应。
4.根据权利要求1所述的呋喃酮酸的制备方法，其特征在于：步骤二：上步溶液加入亚硝酸钠固体、催化剂TEMPO，用浓盐酸调制pH=3-4，连接冷凝管和尾气吸收装置，升至15-75℃，通入空气或氧气，气体速率约0.01-0.5L/min，HPLC跟踪至呋喃酮酸含量不再继续增加，反应完毕；加入蒸馏水，控温20-30℃滴碳酸氢钠溶液（碳酸氢钠水溶液重量浓度为7-10%），调制pH为3-4，搅拌10-15min，分层，分离，有机相加入水，搅拌10-15min，分层，分离，合并水相，HPLC测定水相呋喃酮酸含量。
5.根据权利要求1所述的呋喃酮酸的制备方法，其特征在于：步骤一中，反应溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、硝基甲烷中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的呋喃酮酸的制备方法，其特征在于：步骤一中，硝基甲烷：糠醛：碱摩尔比为1：（0.5-1.5）：（0.01-0.1）。
7.根据权利要求1所述的呋喃酮酸的制备方法，其特征在于：步骤一中，催化剂碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的呋喃酮酸的制备方法，其特征在于：步骤二中，反应溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、醋酸中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤二中，β-硝基醇：TEMPO：NaNO2摩尔比为：1:（0.05-1.5）:（0.03-4.0）。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤二中氧源为氧气或空气。
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