CN115504947A - 一种呋喃酮酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种呋喃铵盐关键中间体‑呋喃酮酸的合成方法。包括以下步骤:糠醛和硝基甲烷在碱催化下生成β‑硝基醇,β‑硝基醇以空气或氧气为氧化剂,经TEMPO/O2催化氧化体系一步氧化合成呋喃酮酸。本发明的有益效果:以廉价易得的糠醛为原料,无需加入金属离子,低温下即可合成呋喃酮酸的方法。此法避免使用过量的亚硝酸钠氧化剂,产生剧毒气体及复合废盐少,对环境危害小,得到的产品纯度高,成本低。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,涉及一种呋喃铵盐关键中间体——呋喃酮酸的合成方法。
背景技术
头孢呋辛钠作为第二代头孢菌素类抗生素,具有抗菌谱广、渗透性强、肾脏毒性较低,临床上被广泛的应用于抗敏感细菌引起的感染性疾病,是近年来发展势头很好的头孢类抗生素,国家集采数量较大,具有庞大的消费市场和良好的发展前景。
呋喃铵盐是生产头孢呋辛钠和头孢呋辛酯的重要中间体,而呋喃酮酸又是合成呋喃铵盐的关键中间体。呋喃酮酸和呋喃铵盐的结构式如下:
某些现有方法存在以下不足:①使用过量亚硝酸钠氧化剂,在反应过程中放出大量的一氧化氮、二氧化氮等剧毒气体,产生大量的复合废盐,后处理难度大,环境污染严重。②原料2-乙酰呋喃价格较高,得到的产品成本较高。
另一些现有方法存在以下不足:①反应温度偏高,采用90℃以上温度,高温下通入空气时,体系中甲醇、醋酸会损失,生产上不易实现。②反应体系中需加入金属离子铜,有可能造成产品铜离子超标。③反应后处理有浓缩步骤,因体系中有过氧乙酸存在,浓缩时存在安全隐患。④得到的产品,杂质糠酸偏高,会影响后步产品质量。
发明内容
为了解决上述存在的技术缺陷,本发明提供一种呋喃酮酸的制备方法,以糠醛和硝基甲烷为原料,经两步反应合成呋喃酮酸。
本发明采取以下技术方案来实现:
步骤(a):糠醛和硝基甲烷在碱催化下,发生Henry反应,生成β-硝基醇。原料反应完毕,不经后处理可直接用于下步反应。
步骤(b):β-硝基醇以空气或氧气为氧化剂,经TEMPO/O2催化氧化体系一步氧化合成呋喃酮酸,后处理得到的呋喃酮酸水溶液可直接用于后步呋喃铵盐的合成。
步骤(c):分层得到的有机相减压浓缩至干,加石油醚打浆,过滤,40℃烘干回收得到催化剂TEMPO,可直接套用。
合成路线如下:
具体的步骤一:四口瓶中,依次加入糠醛、反应溶剂、硝基甲烷,搅拌10-15min混合均匀,降温至-10—-20℃,缓慢加入碱,4-5h加完;HPLC(高效液相色谱仪)跟踪,反应完毕,立即加入醋酸淬灭反应。
具体的步骤二:上步溶液加入亚硝酸钠固体、催化剂TEMPO,用浓盐酸调制pH=3-4,连接冷凝管和尾气吸收装置,升至15-75℃,通入空气或氧气,气体速率约0.01-0.5L/min,HPLC跟踪至呋喃酮酸含量不再继续增加,反应完毕;加入蒸馏水,控温20-30℃滴碳酸氢钠溶液(碳酸氢钠水溶液重量浓度为7-10%),调制pH为3-4,搅拌10-15min,分层,有机相加入水,搅拌10-15min,分层,合并水相,HPLC测定水相呋喃酮酸含量。
一种优选实施方式步骤(a)中,反应溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、硝基甲烷中的一种或多种。
一种优选实施方式步骤(a)中,硝基甲烷:糠醛:碱摩尔比为1:(0.5-1.5):(0.01-0.1)。
一种优选实施方式步骤(a)中,催化剂碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺中的一种或多种。
一种优选实施方式步骤(b)中,反应溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、醋酸中的一种或多种。
一种优选实施方式步骤(b)中,反应温度为15℃-75℃。
一种优选实施方式步骤(b)中,β-硝基醇:TEMPO:NaNO2摩尔比为:1:(0.05-1.5):(0.03-4.0)。
一种优选实施方式步骤(b)中,氧源为氧气或空气。
TEMPO为四甲基哌啶氮氧化物。
本发明的有益效果:以廉价易得的糠醛为原料,无需加入金属离子,低温下即可合成呋喃酮酸的方法。此法避免使用过量的亚硝酸钠氧化剂,产生剧毒气体及复合废盐少,对环境危害小;不需要高温,避免原料分解损失;得到的产品纯度高,成本低,适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1:
(1)步骤一:四口瓶中,依次加入糠醛24.4g,14.1g的1,2-二氯乙烷,硝基甲烷14.1g,搅拌10min混合均匀,降温至-10℃,缓慢加叔丁醇钾的叔丁醇溶液(叔丁醇钾0.78g溶于3.88g叔丁醇),约5h加完。HPLC(高效液相色谱仪)跟踪,反应完毕,立即加入醋酸14.35g淬灭反应,HPLC测含量,β-硝基醇转化率85%(以硝基甲烷计)。此步骤中,硝基甲烷:糠醛:碱摩尔比为1:1.1:0.03。
(2)步骤二:上步溶液加入0.56g亚硝酸钠固体,3.15g催化剂TEMPO,用浓盐酸调制pH=3,连接冷凝管和尾气吸收装置,升至45℃,通入空气,空气速率约0.01L/min,空气管在液面以下,HPLC跟踪至呋喃酮酸含量不再继续增加,反应完毕。加入252g水,控温20℃滴碳酸氢钠溶液(7g碳酸氢钠溶于100g水)调制pH约为3,搅拌15min,分层,二氯乙烷相加入20g水,搅拌15min,分层,合并水相,HPLC测定水相呋喃酮酸含量,转化率93%(以β-硝基醇计)。该步骤中,β-硝基醇:TEMPO:NaNO2摩尔比为:1:0.1:0.04。
(3)步骤三:上步分层得到的二氯乙烷相减压浓缩(约2000Pa,30℃)至干,加入10ml石油醚,25℃控温搅拌30min,40℃烘干得到3g催化剂TEMPO,可直接套用。
实施例2:
(1)步骤一:四口瓶中,依次加入糠醛11.1g,14.8g的二氯甲烷,硝基甲烷14.1g,搅拌15min混合均匀,降温至-13℃,缓慢加叔丁醇钠的叔丁醇溶液(叔丁醇钠0.23g溶于3.88g叔丁醇),约4h加完。HPLC跟踪,反应完毕,立即加入醋酸14.35g淬灭反应。HPLC测含量,β-硝基醇转化率50%(以硝基甲烷计)。此步骤中,硝基甲烷:糠醛:碱摩尔比为1:0.5:0.01。
(2)步骤二:上步溶液分批加入2.55g亚硝酸钠固体,7.22g催化剂TEMPO,用浓盐酸调制pH=4,连接冷凝管和尾气吸收装置,升至25℃,通入氧气,氧气速率约0.002L/min,空气管在液面以下,HPLC跟踪至呋喃酮酸含量不再继续增加,反应完毕。加入252g水,补加15g二氯甲烷,控温25℃滴碳酸氢钠溶液(8g碳酸氢钠溶于100g水)调制pH约为4,搅拌10min,分层,二氯甲烷相加入20g水,搅拌15min,分层,合并水相,HPLC测定水相呋喃酮酸含量,转化率95%(以β-硝基醇计)。该步骤中,β-硝基醇:TEMPO:NaNO2摩尔比为:1:0. 4:0. 32。
(3)步骤三:上步分层得到的二氯甲烷相浓缩至干,加入15ml石油醚,20℃控温搅拌28min,42℃烘干得到5.1g催化剂TEMPO,可直接套用。
实施例3:
(1)步骤一:四口瓶中,依次加入糠醛33.30g,14.8g氯仿,硝基甲烷14.1g,搅拌19min混合均匀,降温至-19℃,缓慢加2.35g三乙胺,约4.5h加完。HPLC跟踪,反应完毕,立即加入醋酸14.35g淬灭反应。HPLC测含量,β-硝基醇转化率83%(以硝基甲烷计)。此步骤中,硝基甲烷:糠醛:碱摩尔比为1:1.5:0.1。
(2)步骤二:上步溶液加入0.76g亚硝酸钠固体,44.9g催化剂TEMPO,用浓盐酸调制pH=3,连接冷凝管和尾气吸收装置,升至70℃,通入氧气,氧气速率约0.002L/min,空气管在液面以下,HPLC跟踪至呋喃酮酸含量不再继续增加,反应完毕。加入252g水,补加25g氯仿,控温30℃滴碳酸氢钠溶液(10g碳酸氢钠溶于100g水)调制pH约为3,搅拌20min,分层,氯仿相加入20g水,搅拌20min,分层,合并水相,HPLC测定水相呋喃酮酸含量,转化率90%(以β-硝基醇计)。该步骤中,β-硝基醇:TEMPO:NaNO2摩尔比为:1: 0.83: 0.03。
(3)步骤三:上步分层得到的氯仿相减压浓缩(约2000Pa)至干,加入100ml石油醚,23℃控温搅拌30min,43℃烘干得到41.5g催化剂TEMPO,可直接套用。
实施例4:
(1)步骤一:四口瓶中,依次加入糠醛17.76g,14.8g四氯化碳,硝基甲烷14.1g,搅拌13min混合均匀,降温至-16℃,缓慢加叔丁醇钠的叔丁醇溶液(叔丁醇钠1.54g溶于3.88g叔丁醇),约4h加完。HPLC跟踪,反应完毕,立即加入醋酸14.35g淬灭反应。HPLC测含量,β-硝基醇转化率59%(以硝基甲烷计)。此步骤中,硝基甲烷:糠醛:碱摩尔比为1:0.8:0.07。
(2)步骤二:上步溶液分批加入6.58g亚硝酸钠固体,21.29g催化剂TEMPO,用浓盐酸调制pH=4,连接冷凝管和尾气吸收装置,升至35℃,通入空气,空气速率约0.01L/min,空气管在液面以下,HPLC跟踪至呋喃酮酸含量不再继续增加,反应完毕。加入252g水,补加20g四氯化碳,控温25℃滴碳酸氢钠溶液(7g碳酸氢钠溶于100g水)调制pH约为4,搅拌15min,分层,四氯化碳相加入20g水,搅拌15min,分层,合并水相,HPLC测定水相呋喃酮酸含量,转化率90%(以β-硝基醇计)。该步骤中,β-硝基醇:TEMPO:NaNO2摩尔比为:1: 0.76: 0.52。
(3)步骤三:上步分层得到的四氯化碳相减压浓缩(约2000Pa)至干,加入30ml石油醚,28℃控温搅拌35min,40℃烘干得到16.3g催化剂TEMPO,可直接套用。
实施例5:
(1)步骤一:四口瓶中,依次加入糠醛33.39g,硝基甲烷14.1g,搅拌20min混合均匀,降温至-10℃,缓慢加叔丁醇钾的叔丁醇溶液(叔丁醇钾0.78g溶于6.93g叔丁醇),约5h加完。HPLC(高效液相色谱仪)跟踪,反应完毕,立即加入醋酸14.35g淬灭反应,HPLC测含量,β-硝基醇转化率50%(以硝基甲烷计)。此步骤中,硝基甲烷:糠醛:碱摩尔比为1:1.5:0.03。
(2)步骤二:上步溶液加入500g冰醋酸,分批加入24.0g亚硝酸钠固体,19.8g催化剂TEMPO,用浓盐酸调制pH=3,连接冷凝管和尾气吸收装置,升至30℃,通入空气,空气速率约0.01L/min,空气管在液面以下,HPLC跟踪至呋喃酮酸含量不再继续增加,反应完毕。加入3g亚硫酸氢钠,浓缩至干,加入15g二氯甲烷,加入252g水,控温20℃滴碳酸氢钠溶液(9g碳酸氢钠溶于100g水)调制pH约为3,搅拌10min,分层,二氯甲烷相加入20g水,搅拌10min,分层,合并水相,HPLC测定水相呋喃酮酸含量,转化率85%(以β-硝基醇计)。该步骤中,β-硝基醇:TEMPO:NaNO2摩尔比为:1:0.365:1.0。
(3)步骤三:上步分层得到的二氯甲烷相浓缩至干,加入30ml石油醚,25℃控温搅拌32min,40℃烘干得到14.5g催化剂TEMPO,可直接套用。
Claims (10)
1.一种呋喃酮酸的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
步骤一:糠醛和硝基甲烷在碱催化下,发生Henry反应,生成β-硝基醇;原料反应完毕,不经后处理直接用于下步反应;
步骤二:β-硝基醇以空气或氧气为氧化剂,经TEMPO/O2催化氧化体系一步氧化合成呋喃酮酸。
2.根据权利要求1所述的呋喃酮酸的制备方法,其特征在于:步骤二后面还包括,步骤三:呋喃酮酸水溶液能够直接用于后步呋喃铵盐的合成;分层得到的有机相浓缩至干,22-28℃加石油醚打浆, 40-45℃烘干回收得到催化剂TEMPO,可直接套用。
3.根据权利要求1所述的呋喃酮酸的制备方法,其特征在于:步骤一:四口瓶中,依次加入糠醛、反应溶剂、硝基甲烷,搅拌10-15min混合均匀,降温至-10—-20℃,缓慢加入碱,4-5h加完;HPLC(高效液相色谱仪)跟踪,反应完毕,立即加入醋酸淬灭反应。
4.根据权利要求1所述的呋喃酮酸的制备方法,其特征在于:步骤二:上步溶液加入亚硝酸钠固体、催化剂TEMPO,用浓盐酸调制pH=3-4,连接冷凝管和尾气吸收装置,升至15-75℃,通入空气或氧气,气体速率约0.01-0.5L/min,HPLC跟踪至呋喃酮酸含量不再继续增加,反应完毕;加入蒸馏水,控温20-30℃滴碳酸氢钠溶液(碳酸氢钠水溶液重量浓度为7-10%),调制pH为3-4,搅拌10-15min,分层,分离,有机相加入水,搅拌10-15min,分层,分离,合并水相,HPLC测定水相呋喃酮酸含量。
5.根据权利要求1所述的呋喃酮酸的制备方法,其特征在于:步骤一中,反应溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、硝基甲烷中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的呋喃酮酸的制备方法,其特征在于:步骤一中,硝基甲烷:糠醛:碱摩尔比为1:(0.5-1.5):(0.01-0.1)。
7.根据权利要求1所述的呋喃酮酸的制备方法,其特征在于:步骤一中,催化剂碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的呋喃酮酸的制备方法,其特征在于:步骤二中,反应溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、醋酸中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤二中,β-硝基醇:TEMPO:NaNO2摩尔比为:1:(0.05-1.5):(0.03-4.0)。
10.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤二中氧源为氧气或空气。
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