CN113735873B - 一种制备Artemisinin G的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，提出了一种制备Artemisinin G的方法。该方法是以青蒿素为起始原料，通过一步反应合成Artemisinin G。本合成所用试剂为实验室常用试剂，且反应在室温条件下即可快速完成。综上，本发明所需材料易得、成本低廉、反应操作简单，反应时间短，反应液易于处理，可以大量获得Artemisinin G，供医药研发使用。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备 Artemisinin G的方法。
背景技术
青蒿素及其衍生物常被用作开发抗疟疾药物，以青蒿素类药物为主的联合疗法，也是当下治疗疟疾的最有效最重要手段。近年来，随着研究的深入，青蒿素类药物的其它作用也越来越多被发现和应用研究，如具有抗肿瘤、治疗肺动脉高压、抗糖尿病、抗真菌、免疫调节、抗病毒、抗肺纤维化、心血管作用等多种药理作用。Li等人在研究青蒿素时从青蒿叶中提取出另一种活性物质Artemisinin G (Planta Med,1992, 58)。青蒿素在体内经生物代谢后可得到Artemisinin G。Artemisinin G不含青蒿素的特征过氧桥键，据此推测其在人体中发挥作用的机理与青蒿素不同，具有开发抗疟疾新药的潜力（J. Agric. Food Chem., 2018, 66, 10490−10495）。目前常用的合成Artemisinin G的方法有，如CharlesW. Jefford等将青蒿素溶于乙腈中，加入FeCl2·4H2O反应可达到较高的产率（78%）（Helv. Chim. Acta1996, 79, 1475-1487），但是FeCl2·4H2O用量较大（1当量），后续处理步骤繁琐，同时副产物与Artemisinin G性质相似，难以通过简单步骤分离，导致不适用于工业生产。本发明通过以青蒿素为起始原料，以极低催化量0.5 mol%的TBADT（十钨酸四丁基铵）为催化剂，一步反应即可快速得到90%以上收率的Artemisinin G，无明显副产物，且条件温和，后处理简单，具有很高的应用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备Artemisinin G的方法，使用此方法可以快速简洁地获得样品供生物医药研究。
为了实现上述目标，本发明采用如下技术方案：
一种制备Artemisinin G的方法：以青蒿素为起始原料，TBADT为催化剂，室温和光照条件下，通过一步反应获得Artemisinin G。
具体步骤如下：以乙腈与氯仿作为混合溶剂，向混合溶剂中加入原料青蒿素及催化剂TBADT，在氩气氛围下，室温和光照条件下进行反应得到粗产物，提纯后得到产品Artemisinin G。
进一步的，乙腈与氯仿的体积比为5：1。
进一步的，TBADT的用量占青蒿素摩尔用量的0.5 %。
进一步的，光照波长为370 nm。
进一步的，反应时间为30min。
本发明的优点是：与现有技术相比，本发明所具有合成路线简洁，原料易得，成本低廉，反应操作简单，易于处理，且收率较高，可以大量获得Artemisinin G，以供医药研发的使用。
现有技术中使用亚铁盐做催化剂，主要经过了亚铁离子破坏过氧桥键形成氧自由基与铁氧化物，氧自由基促使C-C键断裂形成碳自由基，不稳定的碳自由基结合铁氧化物中的氧形成较稳定的五元环，使亚铁离子离去产生Artemisinin G等步骤，整个过程产生多个不稳定的中间体，因此反应产率较低，且催化剂用量大，副产物与Artemisinin G性质相似，分离纯化困难，不易大规模生产。而本发明使用极低催化量TBADT（催化比例200:1）时，十钨酸盐在光照下被激发，夺取氢原子后释放出自由基，自身回到基态等待下一次激发，而自由基继续反应，所以催化的效率远高于亚铁离子，且无明显副产物，纯化过程简单，适合大规模生产。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
溶剂：CHCl3（氯仿），CH3CN（乙腈），PE（石油醚），EtOAc（乙酸乙酯）。
试剂：Artemisinin（青蒿素），TBADT（十钨酸四丁基铵，tetrabutylammoniumdecatungstate，CAS号：68109-03-5）。
实施例1：
取3 mL乙腈与0.6 mL氯仿混匀，在室温下加入青蒿素（0.282 g，1 mmol）及TBADT（13.6 mg，0.005 mmol）。反应体系为氩气氛围，置于室温、370 nm光照下反应半小时。然后除去溶剂得到粗产物，用硅胶柱层析（PE/EtOAc = 4:1，体积比）纯化粗产物，得到白色固体（0.259 g，反应收率92%）。
Physical state：白色粉末状固体；
Melting point: 91-93℃；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.65 (1H, s), 4.21 (1H, t, J = 7.6 Hz), 3.94(1H, dd, J = 7.4, 15.8 Hz), 3.16 (1H, dq, J = 2.7, 7.2 Hz), 2.16 (3H, s),1.8-2.1 (4H, m),1.73 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1,47 (1H, m), 1.21 (3H, d, J =7.3 Hz), 1.08 (1H, m), 0.99 (3H, d, J = 6.3 Hz).
13C NMR (90 MHz, CDCl3) δ 12.4, 20.3, 21.1, 24.2, 27.6, 30.8, 34.6,34.9, 46.6, 54.8, 69.1, 79.3, 92.9, 168.3, 171.5.
HRMS (ESI): calcd for C15H23O5 +m/z: 283.1540 (M+1), found 283.1551.
实施例2：
取15 mL乙腈与3 mL氯仿混匀，在室温下加入青蒿素（1.41 g，5 mmol）及TBADT（68 mg，0.025 mmol）。向反应体系中充满氩气，置于室温、370 nm光照下反应半小时。然后除去溶剂得到粗产物，用硅胶柱层析（PE/EtOAc = 4:1，体积比）纯化粗产物，得到白色固体（1.33 g，94%）。
实施例3：
取150 mL乙腈与30 mL氯仿混匀，在室温下加入青蒿素（14.1 g，50 mmol）及TBADT（680 mg，0.25 mmol）。向反应体系中充满氩气，置于室温、370 nm光照下反应半小时。然后除去溶剂得到粗产物，用硅胶柱层析（PE/EtOAc = 4:1，体积比）纯化粗产物，得到白色固体（12.8 g，91%）。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (5)
1.一种制备Artemisinin G的方法，其特征在于：具体步骤如下：
以乙腈与氯仿作为混合溶剂，向混合溶剂中加入原料青蒿素及催化剂TBADT，在氩气氛围下，室温和光照条件下进行反应得到粗产物，提纯后得到产品Artemisinin G；所述Artemisinin G的结构式如下：
2.根据权利要求1 所述的一种制备Artemisinin G的方法，其特征在于：乙腈与氯仿的体积比为5：1。
3.根据权利要求1 所述的一种制备Artemisinin G的方法，其特征在于：TBADT的用量占青蒿素摩尔用量的0.5 %。
4.根据权利要求1 所述的一种制备Artemisinin G的方法，其特征在于：光照波长为370 nm。
5.根据权利要求1 所述的一种制备Artemisinin G的方法，其特征在于：反应时间为30min。
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