CN113735873B - 一种制备Artemisinin G的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域,提出了一种制备Artemisinin G的方法。该方法是以青蒿素为起始原料,通过一步反应合成Artemisinin G。本合成所用试剂为实验室常用试剂,且反应在室温条件下即可快速完成。综上,本发明所需材料易得、成本低廉、反应操作简单,反应时间短,反应液易于处理,可以大量获得Artemisinin G,供医药研发使用。

Description

一种制备Artemisinin G的方法
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体涉及一种制备 Artemisinin G的方法。
背景技术
青蒿素及其衍生物常被用作开发抗疟疾药物,以青蒿素类药物为主的联合疗法,也是当下治疗疟疾的最有效最重要手段。近年来,随着研究的深入,青蒿素类药物的其它作用也越来越多被发现和应用研究,如具有抗肿瘤、治疗肺动脉高压、抗糖尿病、抗真菌、免疫调节、抗病毒、抗肺纤维化、心血管作用等多种药理作用。Li等人在研究青蒿素时从青蒿叶中提取出另一种活性物质Artemisinin G (Planta Med,1992, 58)。青蒿素在体内经生物代谢后可得到Artemisinin G。Artemisinin G不含青蒿素的特征过氧桥键,据此推测其在人体中发挥作用的机理与青蒿素不同,具有开发抗疟疾新药的潜力(J. Agric. Food Chem., 2018, 66, 10490−10495)。目前常用的合成Artemisinin G的方法有,如CharlesW. Jefford等将青蒿素溶于乙腈中,加入FeCl2·4H2O反应可达到较高的产率(78%)(Helv. Chim. Acta1996, 79, 1475-1487),但是FeCl2·4H2O用量较大(1当量),后续处理步骤繁琐,同时副产物与Artemisinin G性质相似,难以通过简单步骤分离,导致不适用于工业生产。本发明通过以青蒿素为起始原料,以极低催化量0.5 mol%的TBADT(十钨酸四丁基铵)为催化剂,一步反应即可快速得到90%以上收率的Artemisinin G,无明显副产物,且条件温和,后处理简单,具有很高的应用价值。
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备Artemisinin G的方法,使用此方法可以快速简洁地获得样品供生物医药研究。
为了实现上述目标,本发明采用如下技术方案:
一种制备Artemisinin G的方法:以青蒿素为起始原料,TBADT为催化剂,室温和光照条件下,通过一步反应获得Artemisinin G。
具体步骤如下:以乙腈与氯仿作为混合溶剂,向混合溶剂中加入原料青蒿素及催化剂TBADT,在氩气氛围下,室温和光照条件下进行反应得到粗产物,提纯后得到产品Artemisinin G。
进一步的,乙腈与氯仿的体积比为5:1。
进一步的,TBADT的用量占青蒿素摩尔用量的0.5 %。
进一步的,光照波长为370 nm。
进一步的,反应时间为30min。
本发明的优点是:与现有技术相比,本发明所具有合成路线简洁,原料易得,成本低廉,反应操作简单,易于处理,且收率较高,可以大量获得Artemisinin G,以供医药研发的使用。
现有技术中使用亚铁盐做催化剂,主要经过了亚铁离子破坏过氧桥键形成氧自由基与铁氧化物,氧自由基促使C-C键断裂形成碳自由基,不稳定的碳自由基结合铁氧化物中的氧形成较稳定的五元环,使亚铁离子离去产生Artemisinin G等步骤,整个过程产生多个不稳定的中间体,因此反应产率较低,且催化剂用量大,副产物与Artemisinin G性质相似,分离纯化困难,不易大规模生产。而本发明使用极低催化量TBADT(催化比例200:1)时,十钨酸盐在光照下被激发,夺取氢原子后释放出自由基,自身回到基态等待下一次激发,而自由基继续反应,所以催化的效率远高于亚铁离子,且无明显副产物,纯化过程简单,适合大规模生产。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解,下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明,但是本发明不仅限于此。
溶剂:CHCl3(氯仿),CH3CN(乙腈),PE(石油醚),EtOAc(乙酸乙酯)。
试剂:Artemisinin(青蒿素),TBADT(十钨酸四丁基铵,tetrabutylammoniumdecatungstate,CAS号:68109-03-5)。
实施例1:
Figure DEST_PATH_IMAGE004
取3 mL乙腈与0.6 mL氯仿混匀,在室温下加入青蒿素(0.282 g,1 mmol)及TBADT(13.6 mg,0.005 mmol)。反应体系为氩气氛围,置于室温、370 nm光照下反应半小时。然后除去溶剂得到粗产物,用硅胶柱层析(PE/EtOAc = 4:1,体积比)纯化粗产物,得到白色固体(0.259 g,反应收率92%)。
Physical state:白色粉末状固体;
Melting point: 91-93℃;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.65 (1H, s), 4.21 (1H, t, J = 7.6 Hz), 3.94(1H, dd, J = 7.4, 15.8 Hz), 3.16 (1H, dq, J = 2.7, 7.2 Hz), 2.16 (3H, s),1.8-2.1 (4H, m),1.73 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1,47 (1H, m), 1.21 (3H, d, J =7.3 Hz), 1.08 (1H, m), 0.99 (3H, d, J = 6.3 Hz).
13C NMR (90 MHz, CDCl3) δ 12.4, 20.3, 21.1, 24.2, 27.6, 30.8, 34.6,34.9, 46.6, 54.8, 69.1, 79.3, 92.9, 168.3, 171.5.
HRMS (ESI): calcd for C15H23O5 +m/z: 283.1540 (M+1), found 283.1551.
实施例2:
取15 mL乙腈与3 mL氯仿混匀,在室温下加入青蒿素(1.41 g,5 mmol)及TBADT(68 mg,0.025 mmol)。向反应体系中充满氩气,置于室温、370 nm光照下反应半小时。然后除去溶剂得到粗产物,用硅胶柱层析(PE/EtOAc = 4:1,体积比)纯化粗产物,得到白色固体(1.33 g,94%)。
实施例3:
取150 mL乙腈与30 mL氯仿混匀,在室温下加入青蒿素(14.1 g,50 mmol)及TBADT(680 mg,0.25 mmol)。向反应体系中充满氩气,置于室温、370 nm光照下反应半小时。然后除去溶剂得到粗产物,用硅胶柱层析(PE/EtOAc = 4:1,体积比)纯化粗产物,得到白色固体(12.8 g,91%)。
以上所述仅为本发明的较佳实施例,凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰,皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (5)

1.一种制备Artemisinin G的方法,其特征在于:具体步骤如下:
以乙腈与氯仿作为混合溶剂,向混合溶剂中加入原料青蒿素及催化剂TBADT,在氩气氛围下,室温和光照条件下进行反应得到粗产物,提纯后得到产品Artemisinin G;所述Artemisinin G的结构式如下:
Figure DEST_PATH_IMAGE002
2.根据权利要求1 所述的一种制备Artemisinin G的方法,其特征在于:乙腈与氯仿的体积比为5:1。
3.根据权利要求1 所述的一种制备Artemisinin G的方法,其特征在于:TBADT的用量占青蒿素摩尔用量的0.5 %。
4.根据权利要求1 所述的一种制备Artemisinin G的方法,其特征在于:光照波长为370 nm。
5.根据权利要求1 所述的一种制备Artemisinin G的方法,其特征在于:反应时间为30min。
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