CN110590751B - 一种5-马来酰亚胺色酮类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种5‑马来酰亚胺色酮类化合物的制备方法，包括：在DCE溶剂中，用[Ru(p‑cymene)Cl2]2和AgNTf2为催化剂，醋酸银为添加剂，以马来酰亚胺类化合物与色酮类化合物为底物，合成5‑马来酰亚胺色酮类化合物。本发明反应原料廉价易得，制备方法简单，用钌做催化剂，反应成本低，反应时间短，产率高，操作简单，适用于不同类型的5‑马来酰亚胺色酮类化合物的合成。本发明方法可用于合成一系列的5‑马来酰亚胺色酮类化合物，合成的产物不仅可作为中间化合物，用于进一步构筑复杂的活性化合物；同时该类化合物具有极大的药物活性潜力。

Description

一种5-马来酰亚胺色酮类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种钌催化的制备5-马来酰亚胺色酮类化合物的方法。
背景技术
马来酰亚胺衍生物具有多种生物活性，其作为母核广泛分布于天然产物和药物活性分子中。因此，马来酰亚胺衍生物的合成得到了大量的研究。过渡金属催化的碳氢键活化被认为是一种直接、高效合成杂环类化合物的方法。在过去的几十年中，基于过渡金属催化的碳氢键活化策略，马来酰亚胺和杂环偶联的方法被大量发展。对于定位基团协助的马来酰亚胺烯化，由于反应中间体在syn面没有β氢，无法进行β氢消除，因此在反应过程中质子化脱金属生成琥珀酰亚胺衍生物。为了避免这个问题，人们使用前官能团化的马来酰亚胺或/和前官能团化的芳基杂环为底物，合成马来酰亚胺衍生物，例如，芳基重氮盐，芳基苯硼酸，卤代芳基化合物和3- 卤代马来酰亚胺。2018年，Prabhu研究组首次报道了铑催化的马来酰亚胺和酮的Heck类型的偶联反应，以42％到68％的产率获得了相应的马来酰亚胺衍生物。随后，该课题组在相同的反应条件下，发展了制备4-马来酰亚胺吲哚的方法。最近，Jeganmohan研究组发展了通过铑催化的马来酰亚胺和乙酰胺的Heck类型的偶联反应制备马来酰亚胺衍生物的方法。
色酮结构大量存在于生物活性分子和药物活性分子中，其衍生物在新药研发中得到了广泛的研究。到目前为止，已经发展了多种通过对色酮环不同位置官能团化合成色酮衍生物的方法。色酮的碳5位可通过螯合辅助的过渡金属催化实现官能团化。在该反应中，定位基团为具有弱配位能力的色酮的酮羰基。基于此策略，Jeganmohan研究组和Antonchick研究组分别成功的发展了钌和铑催化的色酮碳5位烯化的方法。随后，一些研究组报道了使用不同过渡金属催化的色酮碳5位胺化的方法，反应以磺酰基叠氮为胺基化试剂。2015年，Hong研究组发展了钌催化的色酮碳5位羟基化的方法。随后，Kim研究组报道了以马来酰亚胺和色酮为原料，铑催化的制备5-琥珀酰亚胺色酮的方法。
5-马来酰亚胺色酮化合物作为马来酰亚胺和色酮的衍生物，其具有潜在的药物活性。以色酮的酮羰基为定位基团，过渡金属催化的马来酰亚胺和色酮的Heck偶联被认为是合成5-马来酰亚胺色酮化合物最直接、高效的策略。然而，该策略中反应中间体在syn面没有β氢，无法进行β氢消除，所以目前尚无通过该策略直接合成5-马来酰亚胺色酮的方法。因此，发展过渡金属催化的马来酰亚胺和色酮通过Heck偶联直接制备5-马来酰亚胺色酮的方法就显得尤为重要和迫切。该方法的建立不仅在合成化学中具有重要的意义和价值；同时将进一步促进5-马来酰亚胺色酮化合物生物活性的全面研究，发现新的药物活性化合物。
发明内容
本发明提供一种以[Ru(p-cymene)Cl2]2,AgNTf2为催化剂，醋酸银为添加剂，以马来酰亚胺和色酮为原料的直接合成5-马来酰亚胺色酮类化合物的方法，该方法原料易得，制备方法简单。
一种5-马来酰亚胺色酮类化合物的制备方法，包括：在溶剂中，以 [Ru(p-cymene)Cl2]2(CAS号为52462-29-0)和AgNTf2为催化剂，醋酸银为添加剂，马来酰亚胺和色酮进行反应，反应结束后经过后处理得到所述的5-马来酰亚胺色酮；
Figure RE-GDA0002269209920000021
式(I)中，R1为氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、酰氧基、苯基或卤素；R2为环己基、苄基或C1～C4烷基；式(II)中，R3为氢、C1～C4烷基或卤素；式(IV)中，R4为氢、C1～C4烷基、卤素、硝基或酰基。
所述的色酮类化合物的结构如式(V)～(VI)所示：
式(V)中，R1为氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、酰氧基、苯基或卤素；式(VI)中，R3为氢、C1～C4烷基或卤素。
所述的马来酰亚胺类化合物具有化学式(VII)～(IX)的结构：
Figure RE-GDA0002269209920000032
式(VII)中，R2为环己基、苄基或C1～C4烷基；式(IX)中R4为氢、 C1～C4烷基、卤素、硝基或酰基。
优选地，所述的催化剂为[Ru(p-cymene)Cl2]2，其它种类的催化剂，包括其他钌催化剂、铑催化剂和铱催化剂均使反应产率降低或无产物生成。
所述的添加剂为醋酸银，其它种类的添加剂，包括盐、氧化物和酸均使反应产率降低或无产物生成。
所述的色酮类化合物与所述的马来酰亚胺类化合物的摩尔比为：1:2.5，以提高反应的产率。减少马来酰亚胺的量会使反应产率降低。
所述的色酮类化合物与所述的催化剂[Ru(p-cymene)Cl2]2,AgNTf2，添加剂醋酸银的摩尔比为1:0.05:0.2:3，以提高反应的产率。减少催化剂和添加剂的量会使反应产率降低。
反应溶剂为DCE或氯苯，其它种类的溶剂，包括其他极性溶剂和非极性溶剂均使反应产率降低或无产物生成。
本发明中，反应温度为115～125℃，反应温度优选为120℃，反应时间为0.5～4h。
所述的合成的反应方程式为：
Figure RE-GDA0002269209920000041
作为优选，R1为氢、甲基、甲氧基、乙酰氧基、苯基、氟、氯或溴； R2为环己基、甲基、乙基、叔丁基或苄基；R3为氢、甲基或氯；R4为氢、乙基、溴、硝基或乙酰基。
所述的合成反应原理为：[Ru(p-cymene)Cl2]2与AgNTf2、醋酸银反应，生成活性阳离子。活性阳离子和色酮酮羰基氧配位，随后碳氢键活化生成含钌五元环中间体。马来酰亚胺插入含钌五元环中间体的碳钌键，生成双环中间体。双环中间体通过醋酸盐去质子化或自由基过程生成最终产物5- 马来酰亚胺色酮。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
本发明方法以马来酰亚胺与色酮为原料，通过Heck类型的偶联反应首次合成了5-马来酰亚胺色酮类化合物。反应原料廉价易得，制备方法简单；以[Ru(p-cymene)Cl2]2和AgNTf2为催化剂，醋酸银为添加剂，廉价易得，因此反应成本低。反应在空气气氛中进行，因此操作简单。反应时间短，产率高。本发明方法可适用于合成不同种类的5-马来酰亚胺色酮类化合物。
具体实施方式
下面结合实施例来详细说明本发明，但本发明并不仅限于此。
实施例1
室温下，12mL的耐压管中分别加入色酮(0.2mmol)、N-乙基马来酰亚胺(0.5mmol)、[Ru(p-cymene)Cl2]2(5mol％)、AgNTf2(20mol％)、醋酸银(3equiv.)和DCE(2.0mL)。升温至120℃搅拌。TLC跟踪检测反应。1小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(40％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物49.5mg，产率为92％，反应过程如下式所示：
Figure RE-GDA0002269209920000051
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝6.0Hz,1H),7.71–7.67(m, 1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.22(d,J＝7.3Hz,1H),6.42(s,1H),6.28(d,J ＝6.0Hz,1H),3.63(q,J＝7.2Hz,2H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)ppm；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ177.01,170.46,169.26,157.03,154.83,149.41, 133.18,129.47,126.94,124.53,123.44,120.49,113.72,33.15,13.98ppm.
实施例2
室温下，12mL的耐压管中分别加入色酮(0.2mmol)、N-乙基马来酰亚胺(0.5mmol)、[Ru(p-cymene)Cl2]2(5mol％)、AgNTf2(20mol％)、醋酸银(3equiv.)和氯苯(2.0mL)。升温至120℃搅拌。TLC跟踪检测反应。3.5小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(40％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物45.2mg，产率为84％，反应过程如下式所示：
Figure RE-GDA0002269209920000061
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝6.0Hz,1H),7.71–7.67(m, 1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.22(d,J＝7.3Hz,1H),6.42(s,1H),6.28(d,J ＝6.0Hz,1H),3.63(q,J＝7.2Hz,2H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)ppm；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ177.01,170.46,169.26,157.03,154.83,149.41, 133.18,129.47,126.94,124.53,123.44,120.49,113.72,33.15,13.98ppm.
实施例3
室温下，12mL的耐压管中分别加入色酮(0.2mmol)、N-乙基马来酰亚胺(0.5mmol)、[Ru(p-cymene)Cl2]2(5mol％)、AgNTf2(20mol％)、醋酸银(3equiv.)和乙酸乙酯(2.0mL)。升温至120℃搅拌。TLC跟踪检测反应。3.5小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(40％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物30.7mg，产率为57％，反应过程如下式所示：
Figure RE-GDA0002269209920000062
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝6.0Hz,1H),7.71–7.67(m, 1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.22(d,J＝7.3Hz,1H),6.42(s,1H),6.28(d,J ＝6.0Hz,1H),3.63(q,J＝7.2Hz,2H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)ppm；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ177.01,170.46,169.26,157.03,154.83,149.41, 133.18,129.47,126.94,124.53,123.44,120.49,113.72,33.15,13.98ppm.
实施例4
室温下，12mL的耐压管中分别加入色酮(0.2mmol)、N-乙基马来酰亚胺(0.5mmol)、[RhCp*Cl2]2(5mol％)、AgNTf2(20mol％)、醋酸银(3 equiv.)和DCE(2.0mL)。升温至120℃搅拌。TLC跟踪检测反应。1 小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(40％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物42.5mg，产率为79％，反应过程如下式所示：
Figure RE-GDA0002269209920000071
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝6.0Hz,1H),7.71–7.67(m, 1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.22(d,J＝7.3Hz,1H),6.42(s,1H),6.28(d,J ＝6.0Hz,1H),3.63(q,J＝7.2Hz,2H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)ppm；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ177.01,170.46,169.26,157.03,154.83,149.41, 133.18,129.47,126.94,124.53,123.44,120.49,113.72,33.15,13.98ppm.
实施例5
室温下，12mL的耐压管中分别加入色酮(0.2mmol)、N-乙基马来酰亚胺(0.5mmol)、[Ru(p-cymene)Cl2]2(5mol％)、AgNTf2(20mol％)、醋酸酮(3equiv.)和DCE(2.0mL)。升温至120℃搅拌。TLC跟踪检测反应。6.5小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(40％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物18.8mg，产率为 35％，反应过程如下式所示：
Figure RE-GDA0002269209920000072
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝6.0Hz,1H),7.71–7.67(m, 1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.22(d,J＝7.3Hz,1H),6.42(s,1H),6.28(d,J ＝6.0Hz,1H),3.63(q,J＝7.2Hz,2H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)ppm；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ177.01,170.46,169.26,157.03,154.83,149.41, 133.18,129.47,126.94,124.53,123.44,120.49,113.72,33.15,13.98ppm.
实施例6
室温下，12mL的耐压管中分别加入色酮(0.2mmol)、N-乙基马来酰亚胺(0.5mmol)、[Ru(p-cymene)Cl2]2(5mol％)、AgNTf2(20mol％)、醋酸银(2.5equiv.)和DCE(2.0mL)。升温至120℃搅拌。TLC跟踪检测反应。2小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(40％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物46.3mg，产率为86％，反应过程如下式所示：
Figure RE-GDA0002269209920000081
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝6.0Hz,1H),7.71–7.67(m, 1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.22(d,J＝7.3Hz,1H),6.42(s,1H),6.28(d,J ＝6.0Hz,1H),3.63(q,J＝7.2Hz,2H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)ppm；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ177.01,170.46,169.26,157.03,154.83,149.41, 133.18,129.47,126.94,124.53,123.44,120.49,113.72,33.15,13.98ppm.
实施例7
室温下，12mL的耐压管中分别加入2-苯基色酮(0.2mmol)、N-乙基马来酰亚胺(0.5mmol)、[Ru(p-cymene)Cl2]2(5mol％)、AgNTf2(20 mol％)、醋酸银(3equiv.)和DCE(2.0mL)。升温至120℃搅拌。TLC 跟踪检测反应。0.5小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(25％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物51.8mg，产率为75％，反应过程如下式所示：
Figure RE-GDA0002269209920000091
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝7.3Hz,2H),7.76–7.70(m, 2H),7.58–7.53(m,3H),7.27(d,J＝6.9Hz,1H),6.78(s,1H),6.48(s,1H), 3.68(t,J＝7.2Hz,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)ppm；13C NMR(126MHz, CDCl3)δ177.86,170.60,169.37,163.12,156.78,149.50,133.19,131.87, 131.29,129.35,129.15,126.89,126.35,124.51,122.64,120.41,108.32,33.20, 14.05ppm.
实施例8
室温下，12mL的耐压管中分别加入3-甲基色酮(0.2mmol)、N-乙基马来酰亚胺(0.5mmol)、[Ru(p-cymene)Cl2]2(5mol％)、AgNTf2(20 mol％)、醋酸银(3equiv.)和DCE(2.0mL)。升温至120℃搅拌。TLC 跟踪检测反应。0.5小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(40％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物52.1mg，产率为92％，反应过程如下式所示：
Figure RE-GDA0002269209920000092
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.66(t,J＝7.9Hz,1H),7.54 (d,J＝8.5Hz,1H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H),6.41(s,1H),3.65(q,J＝7.2Hz, 2H),1.95(s,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)ppm；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ 177.76,170.54,169.37,157.18,151.33,149.88,132.70,129.45,126.54, 124.30,122.10,121.59,120.40,33.23,13.96,11.08ppm.
实施例9
室温下，12mL的耐压管中分别加入7-甲基色酮(0.2mmol)、N-乙基马来酰亚胺(0.5mmol)、[Ru(p-cymene)Cl2]2(5mol％)、AgNTf2(20 mol％)、醋酸银(3equiv.)和DCE(2.0mL)。升温至120℃搅拌。TLC 跟踪检测反应。0.5小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(40％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物51.6mg，产率为91％，反应过程如下式所示：
Figure RE-GDA0002269209920000101
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝6.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.04 (s,1H),6.40(s,1H),6.24(d,J＝5.9Hz,1H),3.63(q,J＝7.2Hz,2H),2.47(s, 3H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)ppm；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ176.88, 170.52,169.34,157.15,154.60,149.52,144.63,129.20,128.33,124.43, 121.23,120.10,113.60,33.12,21.58,13.98ppm.
实施例10
室温下，12mL的耐压管中分别加入7-乙酸酯基色酮(0.2mmol)、 N-乙基马来酰亚胺(0.5mmol)、[Ru(p-cymene)Cl2]2(5mol％)、AgNTf2(20 mol％)、醋酸银(3equiv.)和DCE(2.0mL)。升温至120℃搅拌。TLC 跟踪检测反应。1小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(50％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物65.4mg，产率为95％，反应过程如下式所示：
Figure RE-GDA0002269209920000111
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝6.0Hz,1H),7.41(d,J＝2.2Hz, 1H),7.02(d,J＝2.2Hz,1H),6.45(s,1H),6.28(d,J＝6.0Hz,1H),3.65(q,J ＝7.2Hz,2H),2.35(s,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)ppm；13CNMR(126MHz, CDCl3)δ176.40,170.23,168.91,168.15,157.59,154.91,153.62,148.50, 130.87,125.08,121.18,121.12,113.84,113.05,33.22,21.12,14.00ppm.
实施例11
室温下，12mL的耐压管中分别加入7-氟色酮(0.2mmol)、N-乙基马来酰亚胺(0.5mmol)、[Ru(p-cymene)Cl2]2(5mol％)、AgNTf2(20mol％)、醋酸银(3equiv.)和DCE(2.0mL)。升温至120℃搅拌。TLC跟踪检测反应。2小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(40％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物54.0mg，产率为94％，反应过程如下式所示：
Figure RE-GDA0002269209920000112
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝6.0Hz,1H),7.28–7.26(m, 1H),7.01(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),6.46(s,1H),6.28(d,J＝6.0Hz,1H),3.65 (q,J＝7.2Hz,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)ppm；13C NMR(126MHz,CDCl3) δ171.42,165.33,164.04,159.61(d,J＝256.9Hz),153.39(d,J＝13.6Hz), 150.14,143.47(d,J＝1.6Hz),127.38(d,J＝10.7Hz),120.43,115.68(d,J＝ 2.6Hz),111.09(d,J＝24.1Hz),109.11,102.04(d,J＝24.6Hz),28.52,9.23ppm；19F NMR(471MHz,)δ-106.97ppm.
实施例12
室温下，12mL的耐压管中分别加入8-甲基色酮(0.2mmol)、N-乙基马来酰亚胺(0.5mmol)、[Ru(p-cymene)Cl2]2(5mol％)、AgNTf2(20 mol％)、醋酸银(3equiv.)和DCE(2.0mL)。升温至120℃搅拌。TLC 跟踪检测反应。0.5小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(40％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物52.6mg，产率为93％，反应过程如下式所示：
Figure RE-GDA0002269209920000121
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝5.8Hz,1H),7.53(d,J＝7.4Hz, 1H),7.12(d,J＝7.4Hz,1H),6.38(s,1H),6.29(d,J＝5.8Hz,1H),3.63(q,J ＝7.1Hz,2H),2.49(s,3H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13CNMR(126MHz, CDCl3)δ177.41,170.65,169.43,155.53,154.63,149.78,133.96,130.45, 126.92,126.38,124.01,123.28,113.56,33.10,15.89,14.00ppm.
实施例13
室温下，12mL的耐压管中分别加入色酮(0.2mmol)、N-甲基马来酰亚胺(0.5mmol)、[Ru(p-cymene)Cl2]2(5mol％)、AgNTf2(20mol％)、醋酸银(3equiv.)和DCE(2.0mL)。升温至120℃搅拌。TLC跟踪检测反应。0.5小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(40％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物45.4mg，产率为89％，反应过程如下式所示：
Figure RE-GDA0002269209920000131
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝5.9Hz,1H),7.71(t,J＝7.9Hz, 1H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),7.23(d,J＝7.3Hz,1H),6.46(s,1H),6.30(d,J ＝5.9Hz,1H),3.10(s,3H)ppm；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ177.17, 170.68,169.54,157.07,154.89,149.60,133.25,129.41,126.99,124.59, 123.48,120.60,113.79,24.11ppm.
实施例14
室温下，12mL的耐压管中分别加入色酮(0.2mmol)、N-环己基马来酰亚胺(0.5mmol)、[Ru(p-cymene)Cl2]2(5mol％)、AgNTf2(20mol％)、醋酸银(3equiv.)和DCE(2.0mL)。升温至120℃搅拌。TLC跟踪检测反应。1小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(33％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物56.8mg，产率为88％，反应过程如下式所示：
Figure RE-GDA0002269209920000132
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝6.0Hz,1H),7.70–7.66(m, 1H),7.57–7.54(m,1H),7.21(d,J＝7.3Hz,1H),6.37(s,1H),6.28(d,J＝ 6.0Hz,1H),4.00–3.92(m,1H),2.16–2.05(m,2H),1.83–1.77(m,4H), 1.63(d,J＝12.2Hz,1H),1.36–1.13(m,3H)ppm；13C NMR(126MHz, CDCl3)δ176.98,170.67,169.40,157.02,154.76,148.91,133.13,129.61,126.94,124.45,123.45,120.40,113.73,51.11,30.04,26.02,25.16ppm.
实施例15
室温下，12mL的耐压管中分别加入色酮(0.2mmol)、N-苄基马来酰亚胺(0.5mmol)、[Ru(p-cymene)Cl2]2(5mol％)、AgNTf2(20mol％)、醋酸银(3equiv.)和DCE(2.0mL)。升温至120℃搅拌。TLC跟踪检测反应。0.5小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(40％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物57.6mg，产率为87％，反应过程如下式所示：
Figure RE-GDA0002269209920000141
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝5.8Hz,1H),7.74(t,J＝7.8Hz, 1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.48(d,J＝7.3Hz,2H),7.38(t,J＝7.2Hz,2H), 7.29(dd,J＝18.2,7.2Hz,2H),6.52(s,1H),6.36(d,J＝5.8Hz,1H),4.83(s, 2H)ppm；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ177.18,170.36,169.31,157.17, 155.00,149.68,136.66,133.36,129.44,128.77,128.36,127.75,127.20, 124.72,123.60,120.77,113.93,41.92ppm.
实施例16
室温下，12mL的耐压管中分别加入3-(2-甲基苯基)色酮(0.2mmol)、 N-乙基马来酰亚胺(0.5mmol)、[Ru(p-cymene)Cl2]2(5mol％)、AgNTf2(20 mol％)、醋酸银(3equiv.)和DCE(2.0mL)。升温至120℃搅拌。TLC 跟踪检测反应。1小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(25％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物66.8mg，产率为93％，反应过程如下式所示：
Figure RE-GDA0002269209920000151
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.69(t,J＝7.9Hz,1H),7.59 (d,J＝8.5Hz,1H),7.25–7.21(m,3H),7.16(t,J＝7.3Hz,1H),7.08(d,J＝ 7.4Hz,1H),6.38(s,1H),3.56(q,J＝7.1Hz,2H),2.18(s,3H),1.17(t,J＝7.2 Hz,3H)ppm；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ175.92,170.56,169.38,156.98, 152.99,149.66,138.21,133.12,131.02,130.39,130.34,129.95,128.91, 127.38,127.00,125.88,124.05,123.03,120.49,33.25,20.01,14.02ppm.
实施例17
室温下，12mL的耐压管中分别加入3-(3-氯苯基)色酮(0.2mmol)、 N-乙基马来酰亚胺(0.5mmol)、[Ru(p-cymene)Cl2]2(5mol％)、AgNTf2(20 mol％)、醋酸银(3equiv.)和DCE(2.0mL)。升温至120℃搅拌。TLC 跟踪检测反应。1.5小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(25％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物69.8mg，产率为92％，反应过程如下式所示：
Figure RE-GDA0002269209920000152
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.75–7.71(m,1H),7.62(d, J＝8.5Hz,1H),7.47(d,1H),7.38–7.35(m,1H),7.34–7.33(m,2H),7.28– 7.27(m,1H),6.44(s,1H),3.65(q,J＝7.2Hz,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H) ppm；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ175.62,170.50,169.34,156.73,152.78, 149.55,134.39,133.30,133.04,129.98,129.78,128.93,128.53,127.26, 127.17,125.12,124.35,123.11,120.47,33.30,13.99ppm.
实施例18
室温下，12mL的耐压管中分别加入色酮(0.2mmol)、N-丙酸甲酯基马来酰亚胺(0.5mmol)、[Ru(p-cymene)Cl2]2(5mol％)、AgNTf2(20mol％)、醋酸银(3equiv.)和DCE(2.0mL)。升温至120℃搅拌。TLC跟踪检测反应。3.5小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(50％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物57.5mg，产率为88％，反应过程如下式所示：
Figure RE-GDA0002269209920000161
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝6.0Hz,1H),7.72–7.69(m, 1H),7.59(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),7.24(dd,J＝7.3,0.8Hz,1H),6.45(s,1H), 6.29(d,J＝6.0Hz,1H),3.91(t,J＝7.4Hz,2H),3.68(s,3H),2.72(t,J＝7.4 Hz,2H)ppm；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ177.05,171.38,170.12,168.97, 157.04,154.90,149.55,133.26,129.20,126.98,124.55,123.41,120.66, 113.74,51.88,33.94,32.95ppm.
实施例19
室温下，12mL的耐压管中分别加入色酮(0.2mmol)、N-苯基马来酰亚胺(0.5mmol)、[Ru(p-cymene)Cl2]2(5mol％)、AgNTf2(20mol％)、醋酸银(3equiv.)和DCE(2.0mL)。升温至120℃搅拌。TLC跟踪检测反应。2小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(40％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物49.4mg，产率为78％，反应过程如下式所示：
Figure RE-GDA0002269209920000171
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝6.0Hz,1H),7.74–7.71(m, 1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.47–7.46(m,4H),7.36–7.34(m,1H),7.31(d, J＝7.3Hz,1H),6.60(s,1H),6.31(d,J＝6.0Hz,1H)ppm；13CNMR(126 MHz,CDCl3)δ177.10,169.37,168.23,157.07,154.96,149.48,133.32, 131.92,129.15,129.03,127.72,127.05,126.37,124.50,123.52,120.80, 113.76ppm.
实施例20
室温下，12mL的耐压管中分别加入色酮(0.2mmol)、N-(2-溴苯基) 马来酰亚胺(0.5mmol)、[Ru(p-cymene)Cl2]2(5mol％)、AgNTf2(20mol％)、醋酸银(3equiv.)和DCE(2.0mL)。升温至120℃搅拌。TLC跟踪检测反应。1小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(40％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物67.8mg，产率为86％，反应过程如下式所示：
Figure RE-GDA0002269209920000172
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝6.0Hz,1H),7.75–7.69(m, 2H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.46–7.41(m,2H),7.34(d,J＝7.3Hz,1H), 7.32–7.28(m,1H),6.63(s,1H),6.32(d,J＝6.0Hz,1H)ppm；13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ177.06,168.54,167.49,157.05,154.94,149.92,133.48, 133.31,131.48,131.26,130.73,129.01,128.41,127.15,124.76,123.50, 120.84,113.75ppm.
实施例21
室温下，12mL的耐压管中分别加入色酮(0.2mmol)、N-(4-乙酰基苯基)马来酰亚胺(0.5mmol)、[Ru(p-cymene)Cl2]2(5mol％)、AgNTf2(20 mol％)、醋酸银(3equiv.)和DCE(2.0mL)。升温至120℃搅拌。TLC 跟踪检测反应。1小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(40％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物52.4mg，产率为73％，反应过程如下式所示：
Figure RE-GDA0002269209920000181
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,J＝6.0Hz,1H),8.10(d,J＝ 8.7Hz,2H),7.96–7.92(m,1H),7.87–7.85(m,1H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H), 7.49(d,J＝7.2Hz,1H),7.10(s,1H),6.40(d,J＝6.0Hz,1H),2.61(s,3H) ppm；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ197.13,176.48,168.87,167.63, 156.82,156.38,149.12,135.94,135.45,133.91,128.99,128.26,127.44, 125.85,125.01,122.55,120.87,112.86,26.72ppm.
实施例22
室温下，12mL的耐压管中分别加入色酮(0.2mmol)、N-(4-硝基苯基)马来酰亚胺(0.5mmol)、[Ru(p-cymene)Cl2]2(5mol％)、AgNTf2(20 mol％)、醋酸银(3equiv.)和DCE(2.0mL)。升温至120℃搅拌。TLC 跟踪检测反应。4小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(50％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物44.2mg，产率为61％，反应过程如下式所示：
Figure RE-GDA0002269209920000191
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.42–8.41(m,1H),8.40–8.39(m,1H), 8.37(d,J＝6.0Hz,1H),7.97–7.94(m,1H),7.87(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H), 7.75–7.72(m,2H),7.50(dd,J＝7.3,1.0Hz,1H),7.14(s,1H),6.40(d,J＝ 6.0Hz,1H)ppm；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ177.15,168.30,167.37, 157.10,155.20,150.03,146.02,137.83,133.47,128.53,127.05,125.72, 124.63,124.37,123.44,121.17,113.73ppm。

Claims (6)

1.一种5-马来酰亚胺色酮类化合物的制备方法，其特征在于，在溶剂中，以[Ru(p-cymene)Cl2]2和AgNTf2为催化剂，醋酸银为添加剂，马来酰亚胺类化合物和色酮类化合物进行反应，反应结束后经过后处理得到所述的5-马来酰亚胺色酮类化合物；
反应式如下：
Figure 746574DEST_PATH_IMAGE001
R1为氢、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、乙酰氧基、苯基或卤素；R2为环己基、苄基或C1~C4烷基；R3为氢、C1~C4烷基或卤素； R4为氢、C1~C4烷基、卤素、硝基或乙酰基。
2.如权利要求1所述的5-马来酰亚胺色酮类化合物的制备方法，其特征在于，R1为氢、甲基、甲氧基、乙酰氧基、苯基、氟、氯或溴；R3为氢、甲基或氯。
3.如权利要求1所述的5-马来酰亚胺色酮类化合物的制备方法，其特征在于，R2为环己基、甲基、乙基、叔丁基或苄基；R4为氢、乙基、溴、硝基或乙酰基。
4.如权利要求1所述的5-马来酰亚胺色酮类化合物的制备方法，其特征在于，反应温度为115~125℃，反应时间为0.5~4 h。
5.如权利要求1所述的5-马来酰亚胺色酮类化合物的制备方法,其特征在于，所述的色酮类化合物与所述的马来酰亚胺类化合物的摩尔比为1： 2.0~3.0；所述的色酮类化合物与所述的催化剂[Ru(p-cymene)Cl2]2, AgNTf2，添加剂醋酸银的摩尔比为1:0.04~0.06:0.15~0.25:2.5~3.5。
6.如权利要求1所述的5-马来酰亚胺色酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为DCE或氯苯。
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