CN110872317A

CN110872317A - 一种抗肿瘤药物分子（+）-Preussin中间体的制备方法

Info

Publication number: CN110872317A
Application number: CN201911233646.3A
Authority: CN
Inventors: 毛辉; 刘振香
Original assignee: Jinhua Polytechnic
Current assignee: Jinhua Polytechnic
Priority date: 2019-12-05
Filing date: 2019-12-05
Publication date: 2020-03-10

Abstract

本发明公开了一种抗肿瘤药物分子(+)‑Preussin中间体的制备方法，其以手性氮丙啶‑不饱和醛经过环氧化反应，生成手性环氧化物‑氮丙啶，然后与甲醇反应通过区域选择性，保留了氮丙啶环，把环氧环打开生成氮丙啶‑β‑羟基酯；与保护试剂TBSCl反应对氮丙啶‑β‑羟基酯的β位进行保护后，与格式试剂PhMgBr反应，生成氮丙啶环开环产物，最后进行还原、环化反应，生成Preussin的中间体。本发明仅通过常规有机反应高效的制备出了抗肿瘤药物分子(+)‑Preussin医药中间体；有效解决了Preussin的中间体合成反应中存在的杂质多、构型易翻转、收率低、纯化困难等问题，大大提高了Preussin的中间体的总收率，后期纯化处理也较为方便，具有良好的经济性，适合于工业化生产。

Description

一种抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体的制备方法。

背景技术

生物碱Preussin具有抗真菌活性和抗肿瘤活性，越来越多的中外研究者去探索其合成方法。目前合成Preussin的方法主要有两种：一是以非手性化合物为起始原料利用手性辅基、手性试剂控制和手性催化剂等通过不对称反应来构建目标化合物；二是通过手性的天然产物或者合成的底物为起始物来构建目标产物。如2003年，Raghavan小组从亚砜化合物出发经四步把原料转化为恶唑烷酮，然后经Pummer重排，水解生成化合物，再经加成、羰基的去保护、羟基的保护、还原，最后进行催化氢化和去保护生成preussin的合成，该路线全长12步，总收率仅有8％，且中间体需要柱层析纯化，直接催化加氢过程中杂质较多，构型易翻转，纯化困难，一次反应量非常有限，停留在毫克级别。因此，通过化学合成方式获得高收率的生物碱Preussin中间体是很多科研工作者和药品研究企业一直在追求的。

发明内容

为了克服现有技术中的上述缺陷，本发明提供了一种反应步骤简洁、纯化后期处理简单且反应总收率高的Preussin的中间体。

本发明以手性氮丙啶-不饱和醛为起始物料，整个合成过程如下：

首先将手性氮丙啶-不饱和醛(A)经过环氧化反应，生成手性环氧化物-氮丙啶(I)，然后与甲醇反应通过区域选择性，保留了氮丙啶环，把环氧环打开生成氮丙啶-β-羟基酯(II)；与TBSCl反应对氮丙啶-β-羟基酯的β位进行保护后，与格式试剂PhMgBr反应，生成氮丙啶环开环产物(IV)，最后进行还原、环化反应，生成Preussin的中间体(B)。

本发明所述化学物分子式如下所示：

本发明一种抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体的制备方法，所述Preussin中间体的结构式如式(B)所述，

具体合成路线为：

具体包括以下合成步骤：

(1)以式(A)所示的氮丙啶-不饱和醛为原料，溶于极性有机溶剂中，在双氧水作用下对结构式A中α，β不饱和醛中的不饱和键进行环氧化反应，得到式(I)所示的化合物；

(2)将式(I)所示的化合物与有机溶剂混合，加入碱性试剂N，N-二异丙基乙胺，室温下经氮杂环卡宾(NHC)催化，与甲醇反应，将式(I)末端的醛基进行酯化，并通过电子转移将环氧烷环进行开环反应，得到式(II)所示的经羧基保护基保护的β-羟基酯类化合物；

(3)将式(II)所示的化合物与叔丁基二甲基氯硅烷、4-二甲氨基吡啶在低温条件下进行亲电取代反应，得到氮丙环α位羟基被TBS保护的式(III)所示的化合物；

(4)将式(III)所示的化合物与1,4-二氧六环、三氟甲磺酸甲基酯充分混合，在低温条件下加入碘化亚铜，完成氮丙啶环N原子甲基化反应，反应完成后接着再加入格式试剂PhMgBr，通过开环反应，得到得到式(IV)所示的化合物，

(5)将式(IV)所示的化合物在碱性条件下进行氢氧化钯/炭脱苄反应，接着进行环化反应，得到式(B)所示的抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体。

进一步具体地，上述步骤(1)中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、甲腈、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的一种或多种混合物；所述双氧水的百分浓度为30％-50％。

进一步具体地，上述步骤(2)中所述的有机溶剂为二氯甲烷，氯仿、乙醇、乙腈、甲苯、四氢呋喃中的一种或多种混合物；所述羧基保护基为-OMe、-OEt、i-PrO-、t-BuO-、-OtBu、-OBn中的任意一种。

进一步具体地，上述步骤(3)或(4)中所述的低温条件具体指反应温度为-5～5℃。

进一步具体地，上述步骤(5)中所述氢氧化钯/炭脱苄反应为：将式(IV)所示的化合物溶于有机溶剂中，使用氢气为氢源，Pd(OH)₂/C为催化剂，在20～40℃，相对压力为0.5～1.5Mpa的反应条件下进行氢化反应，直至完成脱去胺基N原子上的苄基的脱苄反应和环化反应，反应完成后经分离、纯化后得到抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体。

进一步具体地，所述氢气纯度为99.99％以上。

进一步具体地，向所述氢氧化钯/炭脱苄反应的反应溶剂中加入适量醋酸，以增加氢氧化钯/炭脱苄反应速率。

本发明的有益效果：

(1)本发明制备抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体的步骤简易，仅用常规的环氧化反应，环氧化环开环反应，TBS保护，氮丙啶环开环反应，催化加氢反应高效的制备出了抗肿瘤药物分子(+)-Preussin医药中间体B；

(2)制备过程很好的控制了环氧化环、氮丙啶环和醛基三个官能团的反应活性；

(3)一次性制备出抗肿瘤药物分子(+)-Preussin医药中间体B的质量高达627mg；

(4)本发明以手性氮丙啶-不饱和醛(A)经过环氧化反应，生成手性环氧化物-氮丙啶(I)，然后与甲醇反应通过区域选择性，保留了氮丙啶环，把环氧环打开生成氮丙啶-β-羟基酯(II)；与TBSCl反应对氮丙啶-β-羟基酯的β位进行保护后，与格式试剂PhMgBr反应，生成氮丙啶环开环产物(IV)，最后进行还原、环化反应，生成Preussin的中间体(B)，有效解决了Preussin的中间体合成反应中存在的杂质多、构型易翻转、收率低、纯化困难等问题，大大提高了Preussin的中间体的总收率，后期纯化处理也较为方便，具有良好的经济性，适合于工业化生产。

具体实施方式

为了使本领域技术的人员更好地理解本发明，并使本发明的上述有点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。

实施例1

式(I)所述中间化合物的制备

将式(A)所示化合物氮丙啶-不饱和醛(201mg)溶于乙醇(3.3mL)中，搅拌均匀，在室温依次加入催化剂(0.03mL，0.01mol)和百分浓度为35％的双氧水(0.2mL，1.2mmol)，经过5～7小时反应后，用蒸馏水淬灭，然后用10mL二氯甲烷萃取三次，将收集的有机相用无水硫酸钠干燥后，抽真空后去除溶剂后得到粗产品，经过快速柱色谱分离后得到180mg式(I)所述中间化合物，收率为75％；

其中所述催化剂化学式为：

其中得到的式(I)所述化合物的耦合常熟为：[α]D20＝+57.1(c1.00,CHCl₃)；Rf＝0.35(EtOAc/hexanes＝1:1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.92(d,J＝6.2Hz,1H),7.38–7.21(m,5H),3.12(dd,J＝4.2,1.9Hz,1H),3.00(dd,J＝6.2,1.9Hz,1H),2.50(q,J＝6.5Hz,1H),1.99(d,J＝3.1Hz,1H),1.60–1.53(m,2H),1.42(d,J＝6.6Hz,3H)；¹³CNMR(101MHz,CDCl3)δ197.33,143.83,128.34,127.20,126.39,69.54,57.33,56.23,36.60,31.97,23.14；HRMS-MALDI(m/z):calcd.for C₁₃H₁₅NO₂Na[M+Na]⁺240.11762；found:240.1166。

进一步的实验表明，本实施例中所述有机溶剂使用甲醇、乙醇、甲腈、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的任意一种或多种混合物，所述双氧水的百分浓度在30％～50％范围内，对反应结果没有显著影响。

实施例2

式(II)所述中间化合物的制备

将实施例1制备的式(I)所述化合物(200mg，0.92mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中，混合均匀后，在室温下，充分搅拌，再加入NHC催化剂(0.023mL，0.092mmol)，上述混合物经过24小时反应后用5mL饱和的氯化铵溶液淬灭，然后用10mL乙酸乙酯萃取两次。

再将收集的有机相用无水硫酸钠干燥，抽真空后去除溶剂后得到粗产品，经过快速柱色谱分离后得到175mg式(II)所述的中间化合物，收率为76％；

其中得到的式(II)所述化合物的耦合常熟为：[α]D20＝+35.6(c1.00,CHCl3)；Rf＝0.28(EtOAc/hexanes＝1:1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42–7.26(m,5H),3.79(dt,J＝7.7,4.8Hz,1H),3.63(s,3H),3.16(s,1H),2.55(q,J＝6.5Hz,1H),2.32–2.17(m,2H),1.99(d,J＝3.5Hz,1H),1.68(ddd,J＝6.2,5.1,3.5Hz,1H),1.51(d,J＝6.4Hz,1H),1.45(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.24,143.96,128.39,127.26,126.66,69.40,66.93,51.53,41.10,38.91,30.89,22.60；HRMS-MALDI(m/z):calcd.for C14H20NO3[M+H]+250.14385；found:250.14237。

进一步的实验表明，本实施例中所述机溶剂为二氯甲烷，氯仿、乙醇、乙腈、甲苯、四氢呋喃中的任意一种或多种混合物；所述羧基保护基使用-OMe、-OEt、i-PrO-、t-BuO-、-OtBu、-OBn中的任意一种，对反应结果没有显著影响。

实施例3

式(III)所述中间化合物的制备

在-5～5℃反应条件下，向氮气保护的反应器中加入通过实施例2的制备方法制备的式(II)所述中间化合物(200mg，0.92mmol)和二氯甲烷(3mL)，混合均匀后，在磁力搅拌下加入200mg TBSCl(1.382mmol0和DMAP(337mg，2.763mmol)，将上述混合物持续保持在-5～5℃环境中，历经5-10分钟持续搅拌后，缓慢升温至室温，再在室温下反应6-8小时后用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)淬灭，收集有机相，然后水相用二氯甲烷溶液(25mL)萃取两次，将收集的有机相合并后，用10mL饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，抽真空后去除溶剂后得到粗产品，经过快速柱色谱分离后得到341mg式(III)所述的中间化合物，收率为96％；

其中得到的式(III)所述化合物的耦合常熟为：[α]D20＝–4.6(c1.00,CHCl₃)；Rf＝0.79EtOAc/hexanes＝1:3)；¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47–7.32(m,5H),4.14(td,J＝6.3,4.8Hz,1H),3.67(s,3H),2.51(q,J＝6.6Hz,1H),2.47–2.35(m,2H),2.00(d,J＝3.5Hz,1H),1.85(ddd,J＝6.6,4.7,3.6Hz,1H),1.52(d,J＝6.6Hz,3H),1.48(d,J＝6.6Hz,1H),0.93–0.86(m,9H),0.06(s,3H),0.00(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.77,144.17,128.26,127.15,127.06,70.41,68.93,51.23,43.08,39.86,30.57,25.71,25.67,22.54,17.95,–4.73,–5.16；HRMS-MALDI(m/z):calcd.for C20H33NO3SiNa[M+Na]⁺386.21234；found:386.2123。

实施例4

式(IV)所述中间化合物的制备

在-5～5℃反应条件下，向反应器中加入通过实施例3所述制备方法制备的式(III)中间化合物(200mg，0.55mmol)和1,4-dioxane(3ml)，混合均匀后，在磁力搅拌下加入MeOTf(0.074mL，0.66mmol)，将上述混合液充分搅拌十分钟，在室温下加入碘化亚铜(314mg，1.7mmol)，继续搅拌10分钟后，在-5～5℃下加入0.604ml溶解在无水四氢呋喃(1M)的格式试剂PhMgBr(0.606mmol)，再将上述混合物在-5～5℃下继续搅拌10分钟，然后用二氯甲烷和蒸馏水萃取，将收集的有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，抽真空后去除溶剂后得到式(IV)所述化合物的粗产品，经过快速柱色谱分离后得到178mg式(IV)所述的中间化合物，收率为71％；

其中得到的式(IV)所述化合物的耦合常熟为：[α]D20＝–9.2(c1.00,CHCl₃)；Rf＝0.76(EtOAc/hexanes＝1:3)；¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.08(m,10H),4.10(ddd,J＝6.5,5.6,3.4Hz,1H),3.63(dd,J＝13.2,6.6Hz,1H),3.59(s,3H),3.05(td,J＝6.9,3.4Hz,1H),2.91(d,J＝6.9Hz,2H),2.85(dd,J＝16.1,5.6Hz,1H),2.56–2.48(m,4H),1.26(d,J＝6.7Hz,3H),5,39.30,34.39,30.62,25.93,20.90,18.09,–4.55,–4.76；HRMS-MALDI(m/z):calcd.for C27H42NO3Si[M+H]⁺456.29304；found:456.2937.0.94(s,9H),–0.01(d,J＝6.7Hz,6H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.44,146.03,140.94,129.20,128.19,127.54,126.69,125.71,71.51,63.14,62.99,51.2。

实施例5

式(B)所述抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体B的制备

将经实施例4所述的制备方法制备的式(IV)所述中间体化合物(883mg，2mmol)溶于甲醇(10mL)，搅拌均匀后加入0.1ml醋酸溶液，然后在浓度为99.99％的氢气保护下加入572mg催化加氢催化剂Pd(OH)₂/C(572mg，50％湿度)，在20～40℃，相对压力为0.5～1.5Mpa的反应条件下，进行氢化反应12小时，直至完成脱去胺基N原子上的苄基的脱苄反应和环化反应，反应完成后过滤，用甲醇洗涤，抽真空后去除溶剂后得到粗产品，经过快速柱色谱分离后得到627mg式(B)所述抗肿瘤药物分子(+)-Preussin医药中间体，收率为92％；

其中得到的式(B)所述化合物的耦合常熟为：[α]D20＝–17.5(c1.00,CHCl₃)；Rf＝0.32(EtOAc/hexanes＝1:1)；¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.19(m,5H),4.52(q,J＝7.2Hz,1H),3.83(td,J＝6.9,5.5Hz,1H),3.14(dd,J＝14.4,5.4Hz,1H),2.84(dd,J＝14.4,7.3Hz,1H),2.62(s,3H),2.45(dd,J＝16.2,7.1Hz,1H),2.30(dd,J＝16.3,7.3Hz,1H),0.93(s,9H),0.07(d,J＝12.0Hz,6H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.33,138.42,129.33,128.50,126.47,67.93,66.12,39.38,34.24,29.14,25.78,18.08,–4.61,–5.02；HRMS-MALDI(m/z):calcd.for C18H29NO2SiNa[M+Na]⁺342.18611；found:342.1870。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求所界定的保护范围为准。

Claims

1.一种抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体的制备方法，所述Preussin中间体的结构式如式(B)所述，

其特征在于，合成路线为：

其具体合成步骤包括：

2.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、甲腈、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的一种或多种混合物；所述双氧水的百分浓度为30％-50％。

3.据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述有机溶剂为二氯甲烷，氯仿、乙醇、乙腈、甲苯、四氢呋喃中的一种或多种混合物；所述羧基保护基为-OMe、-OEt、i-PrO-、t-BuO-、-OtBu、-OBn中的任意一种。

4.据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体的制备方法，其特征在于：步骤(3)或(4)中所述低温条件指反应温度为-5～5℃。

5.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述氢氧化钯/炭脱苄反应为：

将式(IV)所示的化合物溶于极性有机溶剂中，使用氢气为氢源，Pd(OH)₂/C为催化剂，在20～40℃，相对压力为0.5～1.5Mpa的反应条件下进行氢化反应，直至完成脱去胺基N原子上的苄基的脱苄反应和环化反应，反应完成后经分离、纯化后得到抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体。

6.根据权利要求5所述的一种抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体的制备方法，其特征在于：所述氢气纯度为99.99％以上。

7.根据权利要求1-6任意一项所述的一种抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体的制备方法，其特征在于：在所述氢氧化钯/炭脱苄反应的反应溶剂中加入适量醋酸，以增加氢氧化钯/炭脱苄反应速率。