CN113336726B - 一种布瓦西坦中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种布瓦西坦中间体(R)‑3‑丙基‑γ‑丁内酯的制备方法，该法以4‑氯‑4‑氧代丁酸甲酯为起始原料，通过连接手性辅助基，引入R构型丙基，配体脱除，羧基还原，最后酯化成环得到(R)‑3‑丙基‑γ‑丁内酯；本发明合成路线巧妙利用了手性辅助剂(R)‑4‑苄基‑2‑噁唑烷酮，优化了反应条件，具有反应步骤少、收率高、反应立体选择性好等优点，同时原料廉价易得、操作简便、安全，具有较好的工业化应用前景；

Description

一种布瓦西坦中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种抗癫痫药物布瓦西坦的中间体(R)-3-丙基-γ-丁内酯的制备方法。
背景技术
布瓦西坦是比利时优时比(UCB)公司研发的第三代抗癫痫药，用于治疗成人及16岁以上青少年癫痫患者的部分发作，伴有或不伴有继发性全身性发作的辅助治疗。布瓦西坦于2016年1月14日获欧洲药品管理局(EMA)批准上市，后于2016年2月18日获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的上市批准，在中国已经进入三期临床阶段。相对于其他抗癫痫的化药，布瓦西坦的用药量少，且耐受性良好，它在中国市场上的表现值得期待。
布瓦西坦(Brivaracetam)，化学名(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-1-吡咯烷基]丁酰胺，商品名Briviact，分子式为C11H20N2O2，分子量为212.15，熔点为76.38℃，白色晶体状。结构式如下：
Figure BDA0003093416480000011
本发明将(R)-3-丙基-γ-丁内酯作为布瓦西坦合成路线中的一个关键中间体，具体结构式如下：
Figure BDA0003093416480000012
布瓦西坦中间体(R)-3-丙基-γ-丁内酯的制备目前有以下几种方法：
方法一：专利WO2016191435、CN106279074、CN106365986和CN106432030中提出一种(R)-3-丙基-γ-丁内酯的制备方法：以(R)-环氧氯丙烷为原料，在甲醇钠的作用下与丙二酸二酯成内酯，再在碘化亚铜存在下与乙基溴化镁反应，最后脱羧得到(R)-3-丙基-γ-丁内酯。该方法反应条件苛刻，产率较低。
Figure BDA0003093416480000013
方法二：文献(Org.Process Res.Dev.2016,20,1566-1575)提供一种生物酶手性拆分的方法。该路线以丙基丙二酸二甲酯为原料，经溴甲酸异丁酯取代得两种手性的混合物，再经脱羧、酶拆分得到需要的手性化合物，最后还原、环合得到(R)-3-丙基-γ-丁内酯。该方法合成路线步骤繁琐，原料不易获得，耗时长，成本高，不适宜工业化生产。
Figure BDA0003093416480000021
方法三：CN111154735A公开了一种布瓦西坦中间体的制备方法，该方法是以戊醛和乙醛酸为原料，在吗啉的催化下成五元杂环，硼氢化钠的催化下脱羟基，最后用烯酮还原酶催化不对称加氢得到目标产物布瓦西坦中间体。该制备方法需要通过酶催化不对称催化加氢的方法来获得手性，转化率较低。
Figure BDA0003093416480000022
方法四：以对甲苯亚磺酸为原料，与手性配体(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己醇(又名薄荷脑)酯化得(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基-1-对甲苯亚磺酸酯，与1-戊炔溴化镁经亲核取代反应得4-(1-戊炔-1-亚磺酰基)甲苯，再以三(三苯磷)氯化铑[RhCl(PPh3)3]为催化剂还原、三氯乙酰氯重排得(4S,5R)-3,3-二氯-4-正丙基二氢呋喃-2(3H)-酮，最后还原、消除两步反应得(R)-4-正丙基二氢呋喃-2-酮(3)。该路线步骤繁琐，涉及到格氏试剂、低温反应，溶剂用到苯等有毒试剂，耗时长，成本高，不适宜工业化生产。
Figure BDA0003093416480000031
以上方法存在许多的不足：包括反应条件苛刻、产率较低、原料不易获取、危险性较高等。因此需要开发新方法制备(R)-3-丙基-γ-丁内酯。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明提供了一种布瓦西坦中间体(R)-3-丙基-γ-丁内酯的制备方法，该法以4-氯-4-氧代丁酸甲酯为起始原料，通过连接手性辅助基，引入R构型丙基，配体脱除，羧基还原，最后酯化成环得到(R)-3-丙基-γ-丁内酯。
本发明合成路线巧妙利用了手性辅助剂(R)-4-苄基-2-噁唑烷酮，优化了反应条件，具有反应步骤少、收率高、反应立体选择性好等优点，同时原料廉价易得、操作简便、安全，克服了现有技术中存在的反应需手性拆分、手性柱分离、收率低以及立体选择性不佳等问题，具有较好的工业化应用前景。
本发明的技术方案如下：
一种布瓦西坦中间体的制备方法，所述制备方法为：
(1)氮气保护下，化合物II(手性辅助剂(R)-4-苄基-2-噁唑烷酮)于有机溶剂中，在有机碱作用下与化合物I反应，得到化合物III；
(2)氮气保护下，化合物III于溶剂无水四氢呋喃中，在有机碱作用下与1-卤代丙烷反应，得到化合物IV；
(3)化合物IV于溶剂四氢呋喃中，在过氧化氢与氢氧化锂的作用下脱去手性配体，得到化合物V；
(4)化合物V于溶剂甲苯中，在有机碱作用下先与氯甲酸酯反应，再经还原剂还原，之后依次经盐酸、有机酸处理，得到目标产物VI；
Figure BDA0003093416480000041
步骤(1)的具体操作方法如下：
氮气保护下，将化合物II溶于有机溶剂中，加入有机碱，在-10～10℃(优选-5～5℃)下加入化合物I反应1～3h(优选2h)，之后经后处理，得到化合物III；
所述化合物II、化合物I、有机碱的物质的量之比为1：1～1.5：1～2，优选1：1.2：1.5；
所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、氢化钠(规格为60％分散于石蜡油)、正丁基锂中的一种或多种；
所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环、二氯甲烷中的一种或多种；所述有机溶剂的体积用量以化合物II的物质的量计为1～3mL/mmol，优选2mL/mmol；
优选将化合物I用有机溶剂溶解后，滴加到反应体系中；
所述后处理的方法为：反应结束后，反应液加入二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤并分液，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离，以体积比为10～2：1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物III。
步骤(2)的具体操作方法如下：
在氮气保护、温度为-90～-40℃(优选-70～-50℃)的条件下，将化合物III溶于无水四氢呋喃，加入有机碱、1-卤代丙烷，保持温度反应10～30min(优选15min)，接着自然升至室温(20～30℃)继续反应1～3h(优选2h)，之后经后处理，得到化合物IV；
所述化合物III、1-卤代丙烷、有机碱的物质的量之比为1：1～1.5：1～1.5，优选1：1.1～1.3：1.1～1.3，特别优选1：1.1：1.1；
所述有机碱选自氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基钾、双(三甲基硅基)氨基钠或六甲基二硅基胺基锂，优选正丁基锂；
所述1-卤代丙烷为1-氯丙烷、1-溴丙烷或1-碘丙烷，优选1-碘丙烷；
所述无水四氢呋喃的体积用量以化合物III的物质的量计为1～3mL/mmol，优选2mL/mmol；
所述后处理的方法为：反应结束后，用乙酸淬灭，加入乙酸乙酯和水搅拌分层，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离，以体积比为10～2：1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物IV。
步骤(3)的具体操作方法如下：
-5～5℃(优选0℃)下，将化合物IV溶于四氢呋喃，接着依次加入过氧化氢、氢氧化锂反应4～10h，之后经后处理，得到化合物V；
所述化合物IV、过氧化氢、氢氧化锂的物质的量之比为1：1～5：1～5，优选1：1.5～3.5：1.5～3.5，特别优选1：2：2；
所述过氧化氢以质量分数30％双氧水水溶液的形式加入；
所述四氢呋喃的体积用量以化合物IV的物质的量计为1～3mL/mmol，优选2mL/mmol；
所述后处理的方法为：反应结束后，反应液加入亚硫酸钠水溶液搅拌，减压浓缩，用二氯甲烷萃取三次，水相用硫酸酸化，再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩并干燥，得到化合物V。
步骤(4)的具体操作方法如下：
-10～30℃(优选-5～25℃)、惰性气体保护的条件下，将化合物V溶于甲苯，加入有机碱、氯甲酸酯，搅拌反应1～3h，过滤，滤液中加入还原剂，搅拌反应10～20h，随后滴加盐酸(4mol/L)调节pH＝6～7，分液，有机相加入有机酸，搅拌5～12h，之后经后处理，得到目标产物VI；
所述化合物V与有机碱、氯甲酸酯、还原剂、有机酸的物质的量之比为1：1～4：1～4：1～5：0.2～2，优选1：1～2：1～2：2～3：0.3～1，进一步优选1：1.2：1.1：2：0.33；
所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)中的一种或多种，优选三乙胺；
所述氯甲酸酯为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯，优选氯甲酸乙酯；
所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化钙或硼氢化锌，优选硼氢化钠；
所述有机酸为三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸，优选对甲苯磺酸；
所述甲苯的体积用量以化合物V的物质的量计为2～6mL/mmol，优选6～8mL/mmol；
所述后处理的方法为：反应结束后，反应液加入水与乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行柱层析纯化，以体积比为50～10：1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到目标产物VI。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明巧妙利用了价廉易得的R-4-苄基恶唑烷酮为手性辅助剂，在布瓦西坦中间体(R)-3-丙基-γ-丁内酯的4-位引入R构型丙基，优化了反应条件，得到一条较优合成路线，总收率较高，反应立体选择性好，具有一定的创新性与应用性。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：化合物III的制备
往干燥的50mL的圆底烧瓶内加入化合物II(0.88g,5.00mmol)，加入二氯甲烷(10mL)搅拌溶解，室温下加入三乙胺(0.76g,7.50mmol)，冰浴降温至0℃，缓慢加入化合物I(0.90g,6.00mmol)的二氯甲烷溶液，反应2小时，TLC检测反应。反应结束后，加入二氯甲烷(15mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(15mL)洗涤并分液，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，有机相依次经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1至2:1梯度洗脱)，得到白色固体(1.05g)，反应收率为72％。
White solid,m.p.90-91℃；Rf＝0.27(PE:EA＝3:1)；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.21-7.36(m,5H),4.66-4.71(m,1H),4.18-4.25(m,2H),3.73(s,1H),3.22-3.33(m,3H),2.67-2.82(m,3H)ppm；13CNMR(125MHz,CDCl3):δ＝172.8,171.8,153.4,135.1,129.4,128.9,127.3,66.3,55.1,51.8,37.7,30.8,28.1ppm.
实施例2：化合物III的制备
取干燥的50mL的圆底烧瓶，加入化合物II(0.88g,5.00mmol)与氢化钠(60％分散于石蜡油中,0.30g)，加入四氢呋喃(10mL)搅拌溶解，冰浴降温至0℃，加入化合物I(0.90g,6.00mmol)，在0℃下继续搅拌反应2h，TLC检测反应。反应结束后，用1mol/L的盐酸淬灭反应，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，有机相合并，混合的有机相依次经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1至2:1梯度洗脱)，得到白色固体化合物(1.14g)，反应收率为78％。所得白色固体的表征数据与实施例1一致。
实施例3：化合物III的制备
往干燥的50mL的圆底烧瓶内加入化合物II(0.88g,5.00mmol)，加入二氯甲烷(10mL)搅拌溶解，室温下加入三乙胺(0.76g,7.50mmol)和DMAP(0.31g,0.25mmol)，冰浴降温至0℃，缓慢注射加入化合物I(0.90g,6.00mmol)的二氯甲烷溶液，反应2小时，TLC检测反应。反应结束后，加入二氯甲烷(15mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(15mL)洗涤并分液，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，有机相依次经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1至2:1梯度洗脱)，得到白色固体(1.05g)，反应收率为83％。所得白色固体的表征数据与实施例1一致。
实施例4：化合物IV的合成
打开冰机，设置温度为-78℃。称化合物III(1.46g,5mmol)于100mL三口烧瓶，加入无水THF(10mL)溶解，置换氮气三次，放入-78℃的冰机中搅拌；在氮气保护下将正丁基锂(2.18mL,5.50mmol)缓慢加入三口烧瓶中。20min后，加入1-氯丙烷(0.48mL,5.50mmol)，保持-78℃，反应15min后，自然升至室温，继续搅拌2h。加入1～3滴乙酸淬灭，加入乙酸乙酯和水搅拌分层，水层用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10:1至2:1梯度洗脱)纯化得到白色固体(1.17g)，反应收率为70％。
White solid,m.p.91-92℃；Rf＝0.28(PE:EA＝3:1)；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.21-7.34(m,5H),4.69-4.74(m,1H),4.15-4.23(m,3H),3.65(s,3H),3.36-3.39(dd,J＝3.4Hz,J＝13.4Hz,1H),2.85-2.91(m,1H),2.72-2.76(m,1H),2.49-2.53(dd,J＝4.0Hz,J＝17.0Hz,1H),1.48-1.71(m,1H),1.39-1.42(m,3H),0.93-0.96(t,J＝7.3Hz,3H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝175.7,172.7,153.1,135.3,129.3,128.8,127.2,66.0,55.2,51.6,38.7,38.1,35.1,34.2,19.8,13.9ppm.
实施例5：化合物IV的合成
化合物III(1.46g,5.00mmol)置于100mL三口烧瓶，加入无水THF(10mL)溶解，置换氮气三次，在-78℃、氮气保护下将正丁基锂(2.18mL,5.50mmol)缓慢加入上述反应瓶中。20min后，加入1-溴丙烷(0.52mL,5.50mmol)，在-78℃保温反应15min，然后自然升至室温反应2h。加入1～3滴乙酸淬灭，加入乙酸乙酯和水搅拌分层，水层用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10:1至2:1梯度洗脱)纯化得到白色固体(1.37g)，反应收率为82％。所得白色固体的表征数据与实施例4一致。
实施例6：化合物IV的合成
化合物III(1.46g,5.00mmol)置于100mL三口烧瓶，加入无水THF(10mL)溶解，置换氮气三次，在-78℃、氮气保护下将正丁基锂(2.18mL,5.50mmol)缓慢加入三口烧瓶中。20min后，加入1-碘丙烷(0.53mL,5.50mmol)，在-78℃保温反应15min，然后自然升至室温反应2h。加入1～3滴乙酸淬灭，加入乙酸乙酯和水搅拌分层，水层用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10:1至2:1梯度洗脱)纯化得到白色固体(1.47g)，反应收率为88％。所得白色固体的表征数据与实施例4一致。
实施例7：化合物V的合成
取50mL单口圆底烧瓶，在0℃下加入化合物IV(1.67g,5.00mmol)与四氢呋喃(10mL)，搅拌溶解之后，依次加入质量分数为30％的过氧化氢溶液(1.0mL,10.00mmol)与氢氧化锂(0.24g,10.00mmol)，反应8小时，TLC检测反应，反应结束后加入亚硫酸钠(3.78g,30.00mmol)的水溶液，混合溶液在0℃下再搅拌15min。反应液经减压浓缩除去四氢呋喃。反应液用二氯甲烷(30mL×3)萃取，水相用2mol/L的硫酸酸化至pH＝3，水相再用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到淡黄色油状液体(0.73g)，反应收率为83％，不需要进一步纯化，直接进入下一步反应。
实施例8：化合物VI的合成
在-5℃条件下，往干燥的100mL单口圆底烧瓶中加入化合物V(0.52g,3.00mmol)与甲苯(10mL)，在氩气保护下，加入三乙胺(0.5mL,3.60mmol)，搅拌反应0.5h，加入氯甲酸乙酯(1.40mL,3.30mmol)，继续搅拌反应1.0h，抽滤，滤饼用甲苯(10mL)洗涤。滤液冷至-20℃，加入硼氢化钠(0.23g,6.00mmol)，然后逐滴加入甲醇(1.00mL)，在-20℃下搅拌反应15h，在-20℃缓慢滴加4mol/L的盐酸(1.0mL)，控制滴加速度，防止反应液冲料。加毕，加入水(2.5mL)，搅拌至盐溶解，分离出有机相，有机相经水洗涤，加入三氟乙酸(0.10g,1.00mmol)，室温下搅拌10小时，TLC检测。反应完全后，加入水(10mL)与乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，经饱和食盐洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50:1至10:1梯度洗脱)，得到白色固体化合物(0.26g)，反应总收率为66％。
Colourless oil；Rf＝0.23(PE:EA＝10:1)；1H NMR:δ＝4.32-4.35(m,1H),3.83-3.86(m,1H),2.47-2.56(m,2H),2.07-2.12(m,1H),1.36-1.40(m,2H),1.25-1.29(m,2H),0.84-0.87(t,J＝7.3Hz,3H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝177.49,73.56,35.58,35.30,34.59,20.67,14.06ppm.
实施例9：化合物VI的合成
往100mL单口圆底烧瓶中加入化合物V(0.52g,3.00mmol)与甲苯(10mL)，在-5℃、氩气保护下，加入三乙胺(0.5mL,3.60mmol)，搅拌反应0.5h，加入氯甲酸乙酯(1.40mL,3.30mmol)，继续搅拌反应1.0h之后，抽滤，滤饼使用甲苯(10mL)洗涤。滤液冷至-20℃，加入硼氢化钾(0.32g,6.00mmol)，缓慢加入甲醇(1.0mL)在-20℃保温反应15h。然后在-20℃缓慢滴加4mol/L盐酸(1.0mL)，控制滴加速度，防止反应液冲料。加毕，加入水(2.5mL)，搅拌至盐溶解，分离出有机相，有机相经水洗涤，加入三氟乙酸(0.10g,1.00mmol)，室温下搅拌10小时，TLC检测。反应完全后，加入水(10mL)与乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50:1至10:1梯度洗脱)，得到白色固体化合物(0.24g)，反应总收率为60％。所得白色固体的表征数据与实施例8一致。
实施例10：化合物VI的合成
在-5℃条件下，往100mL单口圆底烧瓶中加入化合物V(1.0g,6.00mmol)与甲苯(20mL)，在氩气保护下，加入三乙胺(1.0mL,7.2mmol)，搅拌反应0.5h，加入氯甲酸异丁酯(0.85mL,6.7mmol)，继续搅拌反应1.0h，抽滤，滤饼用甲苯(20mL)洗涤，滤液冷至-20℃，加入硼氢化钾(0.66g,12.00mmol)，然后缓慢滴加甲醇(2.0mL)，控制滴加速度，防止反应液冲料。反应在-20℃下搅拌反应15h，然后逐滴加入4mol/L的盐酸(2.0mL)，分液。有机相用水洗涤，加入三氟乙酸(0.20g,2.00mmol)，室温下搅拌10小时，TLC检测。反应完全后，加入水(20mL)与乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50:1至10:1梯度洗脱)，得到白色固体化合物(0.56g)，反应总收率为71％。所得白色固体的表征数据与实施例8一致。
实施例11：化合物VI的合成
在-5℃条件下，往干燥的100mL单口圆底烧瓶中加入化合物V(1.04g,6.00mmol)与甲苯(20mL)，在氩气保护下，加入三乙胺(1.0mL,7.2mmol)，搅拌反应0.5h，加入氯甲酸异丁酯(0.86mL,6.7mmol)，继续搅拌反应1.0h，抽滤，滤饼用甲苯(20mL)洗涤，滤液冷至-20℃，加入硼氢化钠(0.48g,12.60mmol)，然后逐滴加入甲醇(2.0mL)，在-20℃下搅拌反应15h，在氩气保护下逐滴加入4mol/L的盐酸(2.0mL)，分离出有机相，有机相用水洗涤，加入三氟乙酸(0.30g,3.00mmol)，室温搅拌10小时，TLC检测。反应完全后，加入水(15mL)，乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，饱和食盐洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50:1至10:1梯度洗脱)，得到白色固体化合物(0.6g)，反应总收率为72％。所得白色固体的表征数据与实施例8一致。
实施例12：化合物VI的合成
在-5℃条件下，往100mL单口圆底烧瓶中加入化合物V(0.78g,4.50mmol)与甲苯(15mL)，在氩气保护下，加入三乙胺(0.8mL,6.0mmol)，搅拌反应0.5h，加入氯甲酸乙酯(2.1mL,5.0mmol)，继续搅拌反应1.0h之后，抽滤，滤饼用甲苯(15mL)洗涤，滤液在氩气保护下加入硼氢化钠(0.35g,9.00mmol)，然后逐滴加入甲醇(1.5mL)，反应在-20℃下搅拌反应15h。反应完毕，逐滴加入4mol/L盐酸(1.5mL)，分离出有机相，有机相用水洗涤，加入对甲苯磺酸(0.27g,1.50mmol)，室温下搅拌8小时，TLC检测。反应完全后，加入水(10mL)与乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50:1至10:1梯度洗脱)，得到白色固体化合物(0.45g)，反应总收率为75％。所得白色固体的表征数据与实施例8一致。
实施例13：化合物VI的合成
在-5℃条件下，往100mL单口圆底烧瓶中加入化合物V(1.56g,9.00mmol)与甲苯(25mL)，在氩气保护下，加入三乙胺(1.5mL,10.8mmol)，搅拌反应0.5h，加入氯甲酸异丁酯(1.3mL,10mmol)，继续搅拌反应1.0h，抽滤，滤饼用甲苯(25mL)洗涤，滤液在氩气保护加入硼氢化钠(0.7g,18.00mmol)，逐滴加入甲醇(1.5mL)，反应在-20℃下搅拌反应15h、。反应完毕，逐滴加入4mol/L的盐酸(1.0mL)，分离出有机相，水洗，加入对甲苯磺酸(0.52g,3.00mmol)，室温下搅拌8小时，TLC检测。反应完全后，加入水(15mL)与乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50:1至10:1梯度洗脱)，得到白色固体化合物(0.82g)，反应总收率为70％。所得白色固体的表征数据与实施例8一致。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的构思及特点，其目的是让本领域技术人员了解本实验并据以实施，并不能限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质做出的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (9)

1.一种布瓦西坦中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：
(1)氮气保护下，化合物II于有机溶剂中，在有机碱作用下与化合物I反应，得到化合物III；
(2)在氮气保护、温度为-90～-40℃的条件下，将化合物III溶于无水四氢呋喃，加入有机碱、1-卤代丙烷，保持温度反应10～30min，接着自然升至室温继续反应1～3h，之后经后处理，得到化合物IV；
所述化合物III、1-卤代丙烷、有机碱的物质的量之比为1：1～1.5：1～1.5；
所述有机碱为正丁基锂；
所述1-卤代丙烷为1-氯丙烷、1-溴丙烷或1-碘丙烷；
(3)化合物IV于溶剂四氢呋喃中，在过氧化氢与氢氧化锂的作用下脱去手性配体，得到化合物V；
(4)化合物V于溶剂甲苯中，在有机碱作用下先与氯甲酸酯反应，再经还原剂还原，之后依次经盐酸、有机酸处理，得到目标产物VI；
Figure FDA0003794986780000011
2.如权利要求1所述布瓦西坦中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)的操作方法如下：
氮气保护下，将化合物II溶于有机溶剂中，加入有机碱，在-10～10℃下加入化合物I反应1～3h，之后经后处理，得到化合物III；
所述化合物II、化合物I、有机碱的物质的量之比为1：1～1.5：1～2；
所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶、氢化钠、正丁基锂中的一种或多种。
3.如权利要求2所述布瓦西坦中间体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环、二氯甲烷中的一种或多种。
4.如权利要求2所述布瓦西坦中间体的制备方法，其特征在于，所述后处理的方法为：反应结束后，反应液加入二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤并分液，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离，以体积比为10～2：1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物III。
5.如权利要求1所述布瓦西坦中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中后处理的方法为：反应结束后，用乙酸淬灭，加入乙酸乙酯和水搅拌分层，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离，以体积比为10～2：1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物IV。
6.如权利要求1所述布瓦西坦中间体的制备方法，其特征在于，步骤(3)的操作方法如下：
-5～5℃下，将化合物IV溶于四氢呋喃，接着依次加入过氧化氢、氢氧化锂反应4～10h，之后经后处理，得到化合物V；
所述化合物IV、过氧化氢、氢氧化锂的物质的量之比为1：1～5：1～5。
7.如权利要求6所述布瓦西坦中间体的制备方法，其特征在于，所述后处理的方法为：反应结束后，反应液加入亚硫酸钠水溶液搅拌，减压浓缩，用二氯甲烷萃取三次，水相用硫酸酸化，再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩并干燥，得到化合物V。
8.如权利要求1所述布瓦西坦中间体的制备方法，其特征在于，步骤(4)的操作方法如下：
-10～30℃、惰性气体保护的条件下，将化合物V溶于甲苯，加入有机碱、氯甲酸酯，搅拌反应1～3h，过滤，滤液中加入还原剂，搅拌反应10～20h，随后滴加盐酸调节pH＝6～7，分液，有机相加入有机酸，搅拌5～12h，之后经后处理，得到目标产物VI；
所述化合物V与有机碱、氯甲酸酯、还原剂、有机酸的物质的量之比为1：1～4：1～4：1～5：0.2～2；
所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；
所述氯甲酸酯为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯；
所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化钙或硼氢化锌；
所述有机酸为三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸。
9.如权利要求8所述布瓦西坦中间体的制备方法，其特征在于，所述后处理的方法为：反应结束后，反应液加入水与乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行柱层析纯化，以体积比为50～10：1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到目标产物VI。
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