TWI802076B - 一種不對稱合成(-)- 魚針草酸的方法 - Google Patents

一種不對稱合成(-)- 魚針草酸的方法 Download PDF

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Abstract

本發明公開一種不對稱合成(-)-魚針草酸((-)-Anisomelic Acid)的方法。以商業可得的對掌性化合物(-)-木香烴內酯((-)-Costunolide)為起始原料，通過區域選擇性的臭氧分解反應得到關鍵中間體，後續經霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯反應(Horner-Wadsworth-Emmons；HWE)反應，皮特森(Peterson)烯化反應進行碳鏈的延伸，通過環合歧化(ring-closing metathesis；RCM)反應構建(-)-魚針草酸十四元碳環骨架，為後續的(-)-魚針草酸生物活性研究奠定的了重要的基礎，在合成路線中，關鍵中間體也可得到多種(-)-魚針草酸類似物，該合成路線中的反應操作簡單，可廣泛推廣使用。

Description

一種不對稱合成(-)-魚針草酸的方法
本發明屬於有機化學合成領域，涉及一種通過臭氧化分解，霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯(Horner-Wadsworth-Emmons；HWE)反應，皮特森(Peterson)烯化反應，環合歧化(ring-closing metathesis；RCM)反應，從十元環擴建十四元大環的合成策略完成不對稱合成(-)-魚針草酸((-)-Anisomelic Acid)的方法。
全合成魚針草酸消旋混合物((±)-Anisomelic acid)首見於1987年。在最近十年來，芬蘭唯一以瑞典語教學的埃博學術大學(Abo Akademi University)研究團隊以之為基礎，進行了一系列魚針草酸與其衍生物抗人類乳突病毒引起的子宮頸癌研究。
發明人團隊在最近的二十餘年長期進行「客家抹草」即魚針草(Anisomeles indica O.Kuntze)的育種(GenBank：GU726292)，並持續進行台灣花蓮縣玉里鎮子修農場種植的魚針草全草萃取物的系列研究，具體執行了魚針草系列天然物的萃取分離純化、分析鑑定，以及抗發炎、抗疲勞、抗過敏、抗氣喘、抗流感病毒、抗幽門螺旋桿菌、抗癌、抗癌幹細胞等藥理作用等 研究。尤其，確認了魚針草含有之天然物(-)-魚針草酸((-)-Anisomelic Acid)結晶純物質的立體結構，如圖1，發明特徵的化學式(-)-魚針草酸所示。
綜上所述，(-)-魚針草酸是一種有價值的分子探針，可用於研究抗癌生物活性機制。
天然物(-)-魚針草酸((-)-Anisomelic acid)是提取自魚針草(Anisomeles indica O.Kuntze)的天然雙萜化合物，魚針草酸在魚針草全植株中的含量一般約為乾重的70至100ppm。顯然，(-)-魚針草酸在自然界中豐度較低，提取困難，來源受限，缺乏(-)-魚針草酸和其衍生物阻礙了抗癌的全面生物學研究。目前，尚未有對(-)-魚針草酸的全合成報導。
為了推動(-)-魚針草酸((-)-Anisomelic Acid)對抗癌的全面生物學研究，本發明提供一種通過臭氧化分解，HWE反應，Peterson烯化反應，RCM反應，從十元環擴建十四元大環的合成策略完成不對稱合成(-)-魚針草酸的方法。合成中的反應操作簡單，可廣泛推廣使用，為其活性測試提供充足的樣品，並為進一步實現複雜大環骨架小分子的結構優化、發展高活性和高選擇性的抗癌藥物奠定基礎。
所述的魚針草酸的化學式如下所示：
Figure 110142083-A0101-12-0003-2
為了實現上述目的，本發明採用以下技術方案：
一種不對稱合成(-)-魚針草酸的方法，包括以下步驟：
1)利用對掌性化合物(-)-木香烴內酯((-)-Costunolide)為起始原料，在臭氧化分解的條件下製備醛酮化合物1；
2)利用該醛酮化合物1和一化合物6，在鹼性條件下製備一不飽和內酯化合物(Z)-3和一不飽和內酯化合物(E)-3；
3)利用該不飽和內酯化合物(Z)-3，在三氯化鈰促進的1，2-加成條件下，隨後經過消除製備一四烯化合物4；
4)利用該四烯化合物4，於烯烴複分解條件下製備一十四元大環之化合物(Z)-5和一十四元大環之化合物(E)-5；
5)利用該十四元大環之化合物(E)-5，在脫出矽基及水解的條件下製備一天然產物(-)-魚針草酸((-)-Anisomelic Acid)。
各化合物的化學式如圖2所示，其中，該化合物6、該化合物(Z)-3、該化合物(E)-3、該化合物4、該化合物(E)-5及該化合物(Z)-5中，R基團可以是烷氧基，芳香氧基，烷胺基，芳香胺基，烷巰基，芳香巰基，矽基。
進一步地，步驟1)利用對掌性化合物(-)-Costunolide為起 始原料，在臭氧化分解的條件下製備醛酮化合物1的方法包括：
化合物(-)-木香烴內酯的溶液在-78℃通入臭氧，薄層色譜監測反應，在反應結束後加入還原性試劑二甲硫醚淬滅反應，反應體系升至室溫後，除去溶劑，剩餘物使用矽膠柱色譜純化，得到化合物1。
其中，該反應的溶劑選擇混合溶劑、二氯甲烷-甲醇、二氯甲烷-丙酮、二氯甲烷-乙酸均可以得到化合物1。還原性淬滅試劑可以使用二甲硫醚、三苯基膦。如果使用乙酸作為共溶劑，除了加入還原性淬滅試劑後，需要用飽和的碳酸氫鈉溶液中和反應體系內的乙酸。該反應也可以是用蘇丹III作為指示劑來監測反應是否完成。
進一步地，步驟2)利用醛酮化合物1和磷酸酯化合物6，在鹼性條件下製備不飽和內酯化合物(Z)-3和不飽和內酯化合物(E)-3的方法包括：
在-78℃下，向化合物6的四氫呋喃溶液中以滴加的方式加入鹼性物質，並在該溫度下攪拌30分鐘後，加入化合物1的四氫呋喃溶液，反應結束後加入淬滅劑，剩餘物使用矽膠柱色譜純化，得到化合物(Z)-3和化合物(E)-3。
其中，該不飽和內酯為α,β-不飽和內酯，該鹼性物質可以選擇六甲基矽基氨基鈉，六甲基矽基氨基鉀，六甲基矽基氨基鋰，不易對環外雙鍵發生麥可加成(Michael reaction)的大位阻鹼性物質。該反應的溶劑，試劑，以及鹼性物質的選擇會對化合物(Z)-3和化合物(E)-3的比例產生影響。
進一步地，步驟3)利用不飽和內酯化合物(Z)-3，在三氯化鈰促進的1，2-加成條件下，隨後經過消除製備四烯化合物4的方法包括：將三氯化鈰加入圓底瓶中，真空條件下加熱至135~150℃，並攪拌一定時間(如3小時)，充入惰性氣體，將反應體系移至冰水浴中，加入四氫呋喃，後升至室溫攪拌一定時間(如12小時)，將上述反應體系降至-78~-80℃，滴加三甲基矽基甲基鋰試劑的正戊烷溶液，並保持相同溫度繼續攪拌一定時間(如1.5小時)，之後向上述反應體系中加入化合物(Z)-3，在-78~-80℃條件下攪拌一定時間(如1.5小時)。反應體系通過加入乙酸水溶液淬滅反應，分液，水相用乙酸乙酯萃取。合併有機相，乾燥，除去溶劑，剩餘物旋乾後再次溶解於二氯甲烷，加入矽膠促進消除，攪拌24小時後，旋幹溶劑，殘留物經過矽膠柱層析色譜分離，得到化合物4。
其中，三氯化鈰的質量對反應有著極其重要的影響。促進消除的試劑可以是酸性物質，亦可以是鹼性物質，如濃硫酸，叔丁醇鉀均可。
進一步地，步驟4)利用四烯化合物4，烯烴複分解條件下製備十四元大環之化合物(Z)-5和十四元大環之化合物(E)-5的方法是：四烯化合物4的溶液加入烯烴複分解催化劑後，於惰性氣體氣氛下排出反應體系內殘留的氧氣一段時間，隨後將皮應體系升溫至60℃，直到四烯化合物4轉化完全，除去溶劑，剩餘物使用矽膠柱色譜純化，得到十四元大環的化合物(Z)-5和十四元大環的化合物(E)-5。
其中，反應溶劑，反應濃度，反應溫度，反應的催化劑選擇，對該反應生成的化合物，以及反應時間有著重要的影響。
進一步地，步驟5)利用十四元大環之化合物(E)-5，在脫出矽基及水解的條件下製備天然產物(-)-魚針草酸的方法包括： 十四元大環之化合物(E)-5的四氫呋喃溶液，冷卻至0℃，滴加脫矽試劑四丁基氟化銨溶液，在該溫度下反應1個小時，反應體系用飽和氯化銨溶液淬滅，升至室溫後，用乙酸乙酯萃取，合併有機相；乾燥，除去溶劑，剩餘物使用矽膠柱色譜純化，得到天然產物(-)-魚針草酸。
其中，脫矽試劑可以選擇四丁基氟化銨、氟化氫水溶液等。
進一步地，步驟2)通過親核取代反應製備關鍵中間體化合物6，包括以下步驟： 2-1)利用化合物2和化合物3，在鹼性條件下製備磷酸酯化合物6； 化合物2和化合物3的化學式如圖3所示，其中，化合物2中，R1基團可以是烷氧基、芳香氧基、烷胺基、芳香胺基、烷巰基、芳香巰基、矽基，R3基團可以是苯基、三氟乙基。
其中，化合物3中，R2基團可以是氯、溴、碘、甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基。
進一步地，步驟2-1)利用化合物2和化合物3，在鹼性條件下製備磷酸酯化合物6的方法包括：化合物2的四氫呋喃溶液冷卻到0℃，於惰性氣體氛圍下，緩慢加入鹼性物質氫化鈉，在該溫度下攪拌一段時間後，緩慢以滴加的方式加入化合物3的四氫呋喃溶液，隨後升溫，直到反應完全後，反應體系用飽和氯化銨溶液淬滅，升至室溫後，用乙酸乙酯萃取，合併有機相；乾燥，除去溶劑，剩餘物使用矽膠柱色譜純化，得到化合物6。
其中，化合物3的R2基團對反應時間影響較大。
優選地，以上反應需要惰性氣體氛圍下，均是在氬氣氣氛下進行的。
優選地，以上反應的萃取均是使用乙酸乙酯完成的。
優選地，以上步驟中乾燥是用無水硫酸鈉乾燥有機相，除去溶劑是使用旋轉蒸發儀除去溶劑。
優選地，步驟1)中，使用二氯甲烷-乙酸作為混合溶劑，乙酸可以於二級臭氧化物發生反應，生成的過氧化物中間體更容易被還原為化合物1；還原性淬滅試劑優先選用二甲硫醚，反應後，產物較易分離純化。
優選地，步驟2)中，鹼性試劑選用六甲基矽基氨基鈉，溶劑選用四氫呋喃，等到化合物(Z)-3的比例最高。
優選地，步驟3)中，三氯化鈰為無水三氯化鈰，帶有結晶水的三氯化鈰需要研磨成粉末，也是可以的，但是需要更優的乾燥工藝以及更長的干燥時間。選擇弱酸性的矽膠作為消除促進劑，能使化合物4的產率最高。
優選地，步驟4)中，由於Hoveyda-Grubbs二代(Hoveyda-Grubbs II)催化劑具有更好的熱穩定性，可以降低催化劑的使用量。該反應濃度控制在0.005M左右，能夠有效的避免分子間的烯烴複分解產物生成。
優選地，步驟5)中，無水的四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液，能夠提供最高的產率。
優選地，步驟2-1)中，化合物3的R2基團為碘，可以縮短反應時間，不必添加碘化物作為促進劑。
本發明中，化合物2、3為已知化合物，即化合物2和3可以不採用本發明的方法製備，而採用現有的化合物產品，其他化合物須通過本發明的方法來製備。
本發明的技術效果如下：
上述(-)-魚針草酸的不對稱全合成是通過臭氧化分解手性化合物(-)-木香烴內酯，隨後經碳鏈的延伸，經RCM反應的合成策略構建十四元大環骨架而實現的，即本發明的基礎是由(-)-木香烴內酯製備(-)-魚針草酸，如圖4所示。
本發明從十元碳環的對掌性化合物(-)-木香烴內酯出發，發展了一種區域選擇性臭氧化分解切斷雙鍵，隨後經HWE反應和Peteson烯化完成碳鏈的延伸，通過RCM反應得到(-)-魚針草酸的關鍵十四元碳環骨架結構，進而通過脫出矽基完成(-)-魚針草酸的全合成。在(-)-魚針草酸的合成中，通過區域選擇性的臭氧化分解反應可極大提高關鍵中間體化合物1的製備效率，為後續合成提供充足的原料。同時，通過RCM反應構建的中間體也可做出多種衍生化產物。同時，該合成中的反應操作簡單，可廣泛推廣使用，為生物活性測試提供足量的樣品。
圖1所示為本發明的(-)-魚針草酸的化學式。
圖2所示為本發明的不對稱合成方法中所使用或產生的各化合物。
圖3為化合物2和化合物3的化學式。
圖4為本發明由(-)-木香烴內酯製備(-)-魚針草酸的逆合成 分析流程。
圖5為化合物1的合成。
圖6為化合物6的合成。
圖7為化合物(Z)-3和化合物(E)-3的合成。
圖8為化合物4的合成。
圖9為化合物(Z)-5和化合物(E)-5的合成。
圖10為天然產物(-)-魚針草酸的合成。
以下通過具體的實施例進一步說明本發明的技術方案，具體實施例不代表對本發明保護範圍的限制。其他人根據本發明理念所做出的一些非本質的修改和調整仍屬於本發明的保護範圍。
實施例1
化合物1的合成
如圖5所示。
將(-)-木香烴內酯(800mg，3.54mmol)溶解在含乙酸(25mL，10% v/v)的二氯甲烷(250mL)中，並將所得混合物冷卻至-78℃，將臭氧小心地通入到反應體系中，並通過薄層色譜監控反應過程，直到(-)-木香烴內酯完全消耗。加入二甲基硫醚(1.0mL)，並將混合物緩慢升到室溫，將飽和碳酸氫鈉溶液(200mL)緩慢的加入到反應體系中，然後將混合物用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(300mL)洗滌，並經硫酸鈉乾燥。真空除去溶劑，並將殘餘物通過矽膠柱色譜純化(石油醚：乙酸乙酯=8：1至4：1)，得到無色油狀化合物1(773mg，85%產 率)。
化合物1的檢測數據如下：
Rf=0.25(乙酸乙酯/石油醚=1/1)。
Figure 110142083-A0101-12-0010-17
=+26.1(c=0.13，CHCl3)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.75(s,1H),6.24(d,J=2.8Hz,1H),5.57(d,J=2.5Hz,1H),5.17(d,J=8.3Hz,1H),4.75(dd,J=8.9,6.1Hz,1H),2.72(dt,J=8.3,5.8Hz,1H),2.57-2.37(m,5H),2.19-2.06(m,4H),1.95(dt,J=13.7,7.4Hz,1H),1.85-1.75(m,4H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 207.29,201.26,170.00,142.50,138.76,123.25,122.02,79.36,45.06,41.53,39.69,31.39,30.07,25.66,17.17。
IR νmax(film)：2949,2730,1726,1684,1450,1389,1250,1189,737cm-1。
HRMS(ESI)m/z：C15H20NaO4[M+Na]+：計算值：287.1254；實測值：287.1248。
實施例2
化合物6的合成
請參照圖5。
化合物2(5.0g，12.7mmol)溶解在四氫呋喃(350mL)中，0℃下向攪拌溶液中分批加入氫化鈉(60%在礦物油中的分散體，720mg)，有氣泡產生，將混合物在室溫下再攪拌1小時，向反應體系內緩慢滴加化合物3(3.9g，21.6mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液，然後將混合物加熱至60℃ 48小時。通過薄層色譜監測完成後，向反應體系內緩慢的加入飽和氯 化銨溶液(200mL)淬滅反應，然後將混合物用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合併的有機萃取物用飽和食鹽水(500mL)洗滌，並經硫酸鈉乾燥。真空濃縮溶劑，並將殘餘物通過矽膠柱層析色譜純化(石油醚：乙酸乙酯=20：1)，得到無色油狀化合物6，(4.7g，83%產率)。
化合物6的檢測數據如下：
Rf=0.5(乙酸乙酯/石油醚=1/10)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.31(dd,J=14.9,7.4Hz,4H),7.18(dd,J=13.6,6.4Hz,6H)，5.77(ddt,J=12.6,10.2,6.2Hz,1H),5.06(dd,J=13.7,7.1Hz,2H),4.31-4.21(m,2H),3.31(ddd,J=23.1,10.5,2.8Hz,1H),2.39-2.08(m,4H),1.06-0.95(m,2H),0.04(d,J=0.6Hz,9H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ 168.34,136.49,129.85,125.46,120.66,116.68,115.50,64.38,45.88,44.82,32.34,32.21,26.27,26.23,17.50,-1.45。
IR νmax(film)：3442,2920,1696,1415,1257,1230,861cm-1。
HRMS(ESI)m/z：C23H31NaO5PSi[M+Na]+：計算值：496.1571；實測值：496.1571。
實施例3
化合物(Z)-3和化合物(E)-3的合成
請參照圖7。
將化合物6(1.0g，2.27mmol)溶解在四氫呋喃(100mL)中，在-78℃下向反應體系內緩慢滴加六甲基矽基氨基鈉溶液(1.0mL，2.0M的THF溶液)，滴加完畢後，繼續在-78℃下攪拌1小時，然後逐滴加入溶 於THF(20mL)中的化合物1(500mg，1.89mmol)，反應30分鐘後，通過薄層色譜監測反應過程，向反應體系內加入飽和氯化銨溶液(100mL)淬滅反應，然後將混合物用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(500mL)洗滌，並用硫酸鈉乾燥。真空濃縮溶劑，並將殘餘物通過矽膠柱層析色譜純化(石油醚：乙酸乙酯=8：1)，得到無色油狀化合物(Z)-3(514mg，59%產率)和無色油狀化合物(E)-3(201mg，產率23%)。
化合物(Z)-3的檢測數據如下：
Rf=0.4(乙酸乙酯/石油醚=1/1)。
Figure 110142083-A0101-12-0012-20
=+24.0(c=0.1,CHCl3)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 6.28(d,J=2.9Hz,1H),5.82-5.72(m,2H),5.58(d,J=2.5Hz,1H),5.20(dd,J=9.1,1.2Hz,1H),5.03-4.93(m,2H),4.80(dd,J=9.1,5.9Hz,1H),4.25-4.19(m,2H),2.78-2.71(m,1H),2.58(dd,J=15.2,7.4Hz,2H),2.50(t,J=7.6Hz,2H),2.35-2.30(m,2H),2.20-2.13(m,7H),1.98(ddd,J=14.0,7.4,6.0Hz,1H),1.84(td,J=14.4,7.7Hz,1H),1.78(d,J=1.3Hz,3H),1.06-1.01(m,2H),0.05(s,9H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ 207.06,167.97,143.67,140.51,138.92,137.80,132.35,122.89,121.85,115.09,79.54,62.46,45.14,39.66,39.06,34.00,33.36,30.08,27.43,25.76,17.53,16.99,-1.47ppm。
IR νmax(film)：3310.2926,2375,1507,1262,1019,1011,851,837,799cm-1。
HRMS(ESI)m/z：C26H40NaO5Si[M+Na]+：計算值：483.2537；實測值：483.2537。
化合物(E)-3的檢測數據如下：
Rf=0.35(乙酸乙酯/石油醚=1/1)。
Figure 110142083-A0101-12-0013-21
=+31.8(c=0.17,CHCl3)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 6.70(t,J=7.3Hz,1H),6.29(d,J=2.9Hz,1H),5.80(ddt,J=17.0,10.1,6.8Hz,1H),5.59(d,J=2.5Hz,1H),5.22(dd,J=9.0,1.2Hz,1H),5.05-4.93(m,2H),4.80(dd,J=9.0,5.9Hz,1H),4.26-4.18(m,2H),2.83-2.69(m,1H),2.57-2.43(m,2H),2.42-2.35(m,2H),2.31(dd,J=15.2,7.5Hz,2H),2.21-2.12(m,7H),2.03-1.92(m,1H),1.86(tt,J=14.4,7.2Hz,1H),1.80(d,J=1.2Hz,3H),1.02(ddd,J=10.5,7.2,3.8Hz,2H),0.05(s,9H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ 207.06,169.98,167.78,143.20,141.06,138.82,137.91,132.59,123.21,121.97,115.12,79.41,62.76,45.13,39.67,38.47,33.37,30.06,26.66,26.46,25.77,17.42,17.06,-1.44。
IR νmax(film)：3440,3310,2926,2375,1262,1250,1019,1011,861,837,799cm-1。
HRMS(ESI)m/z：C26H40NaO5Si[M+Na]+：計算值：483.2537；實測值：483.2539。
實施例4
化合物4的合成
請參照圖8。
將無水三氯化鈰(493mg,2.0mmol)加入圓底瓶中，抽真空條件下加熱至150℃，並攪拌3小時，充入氬氣，將體系移至0℃冰浴中， 加入四氫呋喃(5mL)，後升至室溫攪拌24小時以上。將上述體系降至-78℃，滴加三甲基矽基甲基鋰(1.5mL，1.5mmol，1.0M的正戊烷溶液)，並保持相同溫度繼續攪拌1小時，之後向上述體系中加入化合物(Z)-3(460mg，1.0mmol，在2.0mL四氫呋喃中)，-78℃攪拌1小時。薄層色譜檢測反應完成，加入10%乙酸水溶液(10mL)淬滅，分液，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相，乾燥，減壓除去溶劑。將殘留物重新溶解於二氯甲烷(5.0mL)中，加入矽膠(2.4g，500% w/w)，攪拌24小時後，減壓除去溶劑，殘留的矽膠經柱色譜分離(石油醚/乙酸乙酯=20：1)得無色油狀化合物4(341mg，75%產率)。
化合物4的檢測數據如下：
Rf=0.5(乙酸乙酯/石油醚=1/10)。
Figure 110142083-A0101-12-0014-22
=+33.7(c=0.35,CHCl3)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 6.26(d,J=2.8Hz,1H),5.82-5.70(m,2H),5.57(d,J=2.5Hz,1H),5.22(dd,J=9.1,0.8Hz,1H),5.04-4.92(m,2H),4.84(dd,J=9.1,5.7Hz,1H),4.76(s,1H),4.68(s,1H),4.25-4.19(m,2H),2.74-2.67(m,1H),2.57(dd,J=15.1,7.4Hz,2H),2.34-2.27(m,2H),2.19-2.12(m,4H),2.05(t,J=7.9Hz,2H),1.86-1.75(m,4H),1.75-1.62(m,4H),1.10-0.96(m,2H),0.05(s,9H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ 170.31,167.99,144.37,142.94,140.58,139.42,137.81,132.27,123.19,121.50,115.06,110.96,79.85,62.44,45.48,39.05,34.37,34.02,33.38,30.77,27.36,22.41,17.52,16.92,-1.47。
IR νmax(film)：2845,2410,1825,1260,1176,1132,1114,1012, 934,857,835,797cm-1。
HRMS(ESI)m/z：C27H42NaO4Si[M+Na]+：計算值：481.2745；實測值：481.2743。
實施例5
化合物(Z)-5和化合物(E)-5的合成
請參照圖9。
將化合物4(100mg，0.22mmol)溶於二氯甲烷(1.0L)中，室溫下加入Hoveyda-Grubbs二代催化劑(6.8mg，0.01mmol)。隨後，向反應體系內通入氬氣，持續30分鐘。置換反應體系內氣體後，升溫至60℃，攪拌48小時。薄層色譜檢測反應完成，直接減壓除去溶劑。殘留物經矽膠柱色譜分離(石油醚/乙酸乙酯=10：1)得無色油狀化合物(E)-5(65mg，69%產率)和無色油狀化合物(Z)-5(13mg，14%產率)。
化合物(E)-5的檢測數據如下：
Rf=0.35(乙酸乙酯/石油醚=1/10)。
Figure 110142083-A0101-12-0015-25
=-48.7(c=0.24,CHCl3)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.24(d,J=2.6Hz,1H),5.64(t,J=6.6Hz,1H),5.57(d,J=2.3Hz,1H),5.21-5.15(m,1H),5.05-4.96(m,1H),4.88(dd,J=9.7,4.0Hz,1H),4.23(ddd,J=8.0,5.0,1.3Hz,2H),2.86-2.73(m,1H),2.71-2.56(m,2H),2.47(dd,J=13.1,6.6Hz,1H),2.32-2.02(m,7H),1.78(d,J=1.0Hz,3H),1.76-1.67(m,2H),1.59(s,3H),1.07-0.99(m,2H),0.05(s,9H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 170.58,168.13,142.21,141.22, 140.76,132.19,131.00,125.61,124.18,121.66,79.17,62.52,43.04,38.49,36.18,34.71,32.30,25.71,25.13,17.67,16.59,15.76,-1.40。
HRMS(ESI)m/z：C25H38NaO4Si[M+Na]+：計算值：453.2432；實測值：453.2430。
化合物(Z)-5的檢測數據如下：
Rf=0.25(乙酸乙酯/石油醚=1/10)。
Figure 110142083-A0101-12-0016-27
=-13.1(c=0.1,CHCl3)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.23(d,J=3.2Hz,1H),5.75(dd,J=10.1,4.2Hz,1H),5.55(d,J=2.9Hz,1H),5.30(d,J=8.9Hz,1H),5.21(t,J=7.9Hz,1H),4.73(t,J=8.6Hz,1H),4.22-4.15(m,2H),3.14-2.99(m,1H),2.69(dd,J=8.1,3.3Hz,1H),2.59-2.50(m,1H),2.38-2.19(m,5H),2.13-2.03(m,3H),1.98-1.92(m,1H),1.81(s,4H),1.68(s,3H),1.03(dd,J=9.9,7.6Hz,2H),0.06(s,9H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 170.50,168.19,145.53,141.93,140.27,135.90,134.14,125.10,123.71,120.34,80.01,62.49,47.17,39.17,35.26,30.28,29.93,29.71,25.84,23.00,17.73,16.43,-1.38。
HRMS(ESI)m/z：C25H38NaO4Si[M+Na]+：計算值：453.2432；實測值：453.2430。
實施例6
天然產物(-)-魚針草酸((-)-Anisomelic Acid)的合成
請參照圖10。
將化合物(E)-5(50mg，0.12mmol)溶於四氫呋喃(5mL) 中，0℃加入四丁基氟化銨溶液(0.17mL，0.17mmol，1.0M的四氫呋喃溶液)，攪拌1小時後，薄層色譜檢測反應完成，向反應體系內加入飽和氯化銨溶液(10mL)淬滅反應，然後將混合物用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，並用硫酸鈉乾燥。真空濃縮溶劑，並將殘餘物通過矽膠柱層析色譜純化(石油醚：乙酸乙酯=4：1)。
天然產物(-)-魚針草酸的檢測數據如下：
Rf=0.3(乙酸乙酯/石油醚=1/2)。
Figure 110142083-A0101-12-0017-30
=22.8(c=1.2,CHCl3)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 6.25(d,J=2.6Hz,1H),5.88(t,J=6.5Hz,1H),5.59(d,J=2.3Hz,1H),5.18(d,J=9.6Hz,1H),4.99(d,J=5.3Hz,1H),4.88(dd,J=9.6,4.2Hz,1H),2.88(ddd,J=21.6,14.2,7.1Hz,1H),2.77-2.64(m,2H),2.50(t,J=13.4Hz,1H),2.36-2.16(m,6H),2.11-2.02(m,1H),1.78(d,J=0.8Hz,1H),1.76-1.63(m,2H),1.60(s,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ 173.11,170.62,146.93,141.15,140.66,132.52,129.68,125.36,124.36,121.77,79.16,43.07,38.46,36.18,34.44,32.21,26.16,25.08,16.64,15.83。
HRMS(ESI)m/z：C20H26NaO4[M+Na]+：計算值：353.1723；實測值：353.1723。
以上所述實施例的各技術特徵可以進行任意合適方式的組合，為使描述簡潔，未對上述實施例中的各個技術特徵所有可能的組合都進行描述，然而，只要這些技術特徵的組合不存在矛盾，都應當認為是本說明書記載的範圍。
以上所述實施例僅描述了本發明的幾種實施方式，便於具體和詳細理解本發明的技術方案，但並不能因此而理解為對發明保護範圍的限制。應當指出的是，對於本領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明構思的前提下，還可以做出若干變形和改進，這些都屬於本發明的保護範圍。應當理解，本領域技術人員在本發明提供的技術方案的基礎上，通過合乎邏輯的分析、推理或者有限的試驗得到的技術方案，均在本發明所述權利要求的保護範圍內。
Figure 110142083-A0101-11-0002-1

Claims (8)

  1. 一種不對稱合成(-)-魚針草酸((-)-Anisomelic Acid)的方法，包括：1)利用對掌性化合物(-)-木香烴內酯((-)-Costunolide)為起始原料，在臭氧化分解的條件下製備醛酮化合物1；2)利用該醛酮化合物1和一磷酸酯化合物6，在鹼性條件下製備一不飽和內酯化合物(Z)-3和一不飽和內酯化合物(E)-3；3)利用該不飽和內酯化合物(Z)-3，在三氯化鈰促進的1，2-加成條件下，隨後經過消除製備一四烯化合物4；4)利用該四烯化合物4，於烯烴複分解條件下製備一十四元大環之化合物(Z)-5和一十四元大環之化合物(E)-5；以及5)利用該十四元大環的化合物(E)-5，在脫出矽基及水解的條件下製備一天然產物(-)-魚針草酸；其中，各化合物的化學式如下所示：
    Figure 110142083-A0305-02-0021-2
    Figure 110142083-A0305-02-0021-3
    ；且 其中，該化合物6、該化合物(Z)-3、該化合物(E)-3、該化合物4、該化合物(E)-5及該化合物(Z)-5中，R基團可以是烷氧基、芳香氧基、烷胺 基、芳香胺基、烷巰基、芳香巰基、或矽基。
  2. 如請求項1所述之方法，其中，該步驟1)臭氧化分解的方法包括：該化合物(-)-木香烴內酯的溶液在-78℃下通入臭氧，在反應結束後加入還原性試劑淬滅反應，反應體系升至室溫後，除去溶劑，剩餘物使用矽膠柱色譜純化，得到該化合物1。
  3. 如請求項1所述之方法，其中，該步驟2)的方法包括：該化合物6的溶液中於-78℃下加入鹼性物質，隨後，加入該化合物1的溶液，反應結束後加入淬滅劑，剩餘物使用矽膠柱色譜純化，得到該化合物(Z)-3和該化合物(E)-3。
  4. 如請求項1所述之方法，其中，該步驟3)的方法包括：將三氯化鈰加入圓底瓶中，真空條件下加熱至150℃，並攪拌3小時，充入惰性氣體，將反應體系移至冰水浴中，加入四氫呋喃，後升至室溫攪拌24小時以上；在-78℃下加入鋰試劑，並保持相同溫度繼續攪拌1小時，之後向反應體系中加入該化合物(Z)-3，在相同的溫度下繼續攪拌1小時；反應體系通過加入乙酸水溶液淬滅反應，分液，水相用乙酸乙酯萃取；合併有機相，乾燥，除去溶劑，隨後在剩餘物中加入促進消除的試劑，最終使用矽膠柱色譜純化，得到該四烯化合物4。
  5. 如請求項1所述之方法，其中，該步驟4)的方法包括：該四烯化合物4的溶液加入烯烴複分解催化劑後，於惰性氣體氣氛下排出反應體系內殘留的氧氣持續30分鐘，隨後將反應體系升溫至60℃，直到該四烯化合物4轉化完全，除去溶劑，剩餘物使用矽膠柱色譜純化，得到該十四元大環之化合物(Z)-5和該十四元大環之化合物(E)-5。
  6. 如請求項1所述之方法，其中，該步驟5)的方法包括：該十四元大環之化合物(E)-5的溶液，當R基團為矽基時，冷卻至0℃，滴加脫矽試劑，在該溫度下反應1個小時，反應體系用飽和氯化銨溶液淬滅， 升至室溫後，用乙酸乙酯萃取，合併有機相；乾燥，除去溶劑，剩餘物使用矽膠柱色譜純化，得到該天然產物(-)-魚針草酸。
  7. 如請求項1所述之方法，其中，該步驟2)進一步包括以下步驟：2-1)利用一化合物2和一化合物3，在鹼性條件下製備該磷酸酯化合物6；其中，該化合物2及該化合物3的化學式如下所示：
    Figure 110142083-A0305-02-0023-1
     其中，該化合物2中，R1基團可以是烷氧基、芳香氧基、烷胺基、芳香胺基、烷巰基、芳香巰基、或矽基，R3基團為苯基；且其中，該化合物3中，R2基團可以是氯、溴、碘、甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、或三氟甲磺醯氧基。
  8. 如請求項7所述之方法，其中，該步驟2-1)的方法包括：該化合物2的溶液冷卻到0℃，緩慢加入鹼性物質，在室溫下攪拌1小時後，緩慢以滴加的方式加入該化合物3的溶液，隨後升溫至60℃，直到反應完全後，反應體系用飽和氯化銨溶液淬滅，然後將混合物用乙酸乙酯萃取，合併有機相；乾燥，除去溶劑，剩餘物使用矽膠柱色譜純化，得到該磷酸酯化合物6。
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