CN110128363B - 环孢素衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域,特别是涉及一种环孢素衍生物的制备方法。
背景技术
环孢菌素A(CsA)最早是一种从丝状真菌培养液中提取的一种非核糖体11环肽,它包含7个氮甲基化的氨基酸和一个特殊氨基酸MeBmt(N-甲基-(4R)-4-丁-2E-烯-1-基-4-甲基-(L)苏氨酸)。CsA最早在临床上用于器官移植后产生的免疫排斥反应,此外,环孢素A还被用于治疗牛皮癣、类风湿性关节炎、眼膜炎等免疫失调类疾病。
从环孢素的结构来看,环孢素的P3位是唯一一个α位没有取代的。当在P3位连接具有R/D构型的侧链时,其具有显著的抗乙肝或丙肝病毒活性,如Alisporivir、SCY-635、NIM-811等环孢素衍生物,已经处于临床研究治疗丙肝及乙肝感染。对于合成P3位为R/D构型的环孢素衍生物,人们进行了相关的研究,开发出许多合成方法。
但传统的P3位改性的环孢素A的衍生物的制备方法产率低且产物纯度较低。
发明内容
基于此,有必要提供一种产率及纯度均较高的环孢素衍生物的制备方法。
一种环孢素衍生物的制备方法,包括:在有机溶剂、过渡金属催化剂、膦配体以及氢气存在的条件下,将结构式为的反应物进行还原反应,得到结构式为的环孢素衍生物,其中,R1选自氢、烷基、芳环基及杂环基中的一种,R2选自烷基、烷基衍生物、芳环基及杂环基中的一种。
在其中一个实施例中,所述有机溶剂选自醇类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂及卤代烃溶剂中的一种。
在其中一个实施例中,所述有机溶剂为醇类溶剂。
在其中一个实施例中,所述过渡金属催化剂选自铑催化剂、钌催化剂、钯催化剂、镍催化剂及铱催化剂中的一种。
在其中一个实施例中,所述过渡金属催化剂选自双(1,5-环辛二烯)铑催化剂、三(三苯基膦)铑催化剂、醋酸钌催化剂、氯化钌催化剂、三氟乙酸钯催化剂及醋酸镍催化剂中的一种。
在其中一个实施例中,所述过渡金属催化剂与所述反应物的摩尔比为0.0001∶1~1∶1。
在其中一个实施例中,所述过渡金属催化剂与所述膦配体的摩尔比为1∶0.01~1∶10。
将所述化合物B与氯化锂溶于第一有机溶剂中,并与第一有机碱在-78℃条件下反应2h,再加入苯甲醛搅拌7h,得到结构式为的化合物C,其中,所述第一有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷及乙腈中的一种,所述第一有机碱选自N,N-二异丙基氨基锂、正丁基锂、叔丁基锂及氨基锂中的一种;
将所述化合物D溶于第二有机溶剂中,在0℃条件下加入第二有机碱,反应7h,然后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应,得到所述反应物,其中,所述第二有机溶剂选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃及甲苯中的一种,所述第二有机碱为四正丁基氟化铵或四甲基胍。
上述环孢素衍生物的制备在有机溶剂中进行,有机溶剂能够溶解反应物,且在有机溶剂中膦配体和过渡金属催化剂的活性较好。且在膦配体和过渡金属催化剂及氢气存在的条件下,能够使反应物的P3位上的双键发生还原反应,得到P3位为手性的环孢素衍生物。而反应物的P1位上与双键连接的基团均为非极性基团,在膦配体和过渡金属催化剂存在的条件下,反应活性较低,不会与氢气发生还原反应。实验证明,采用上述环孢素衍生物的制备方法得到的环孢素衍生物具有R构型,且产率和ee值均较高。
具体实施方式
为了便于理解本发明,下面将结合具体实施方式对本发明进行更全面的描述。具体实施方式中给出了本发明的较佳的实施例。但是,本发明可以以许多不同的形式来实现,并不限于本文所描述的实施例。相反地,提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义,本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体地实施例的目的,不是旨在于限制本发明。
需要说明的是,在本文中,R/D构型指该化合物既为R构型,也为D构型。TMSO指四亚甲基亚砜。tBu表示叔丁基。Ph表示苯基。
一实施方式的环孢素衍生物的制备方法,包括如下步骤:在有机溶剂、过渡金属催化剂、膦配体以及氢气存在的条件下,将结构式为的反应物进行还原反应,得到结构式为的环孢素衍生物,其中,R1选自氢、烷基、芳环基及杂环基中的一种,R2选自烷基、烷基衍生物、芳环基及杂环基中的一种。
其中,反应物的构型为E构型或Z构型,环孢素衍生物的构型为R构型,且环孢素衍生物的构型为D构型。
上述还原反应在密闭容器中进行,氢气的压力为0.1MPa~20MPa。进一步地,氢气的压力为0.3MPa~10.0MPa。氢气的压力为相对压力。将氢气的压力设置为上述值的作用是:提高反应的非对映选择性。
有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂。具体地,有机溶剂选自醇类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂及卤代烃溶剂中的一种。进一步地,有机溶剂为醇类溶剂。醇类溶剂能够溶解反应物,且在醇类溶剂中膦配体和过渡金属催化剂的活性较好。
具体地,醇类溶剂为甲醇或乙醇。醚类溶剂可以为乙醚。酯类溶剂可以为乙酸乙酯。卤代烃溶剂可以为二氯甲烷。
过渡金属催化剂选自铑催化剂、钌催化剂、钯催化剂、镍催化剂及铱催化剂中的一种。具体地,过渡金属催化剂选自双(1,5-环辛二烯)铑催化剂、三(三苯基膦)铑催化剂、醋酸钌催化剂、氯化钌催化剂、三氟乙酸钯催化剂及醋酸镍催化剂中的一种。过渡金属催化剂与反应物的摩尔比为0.0001∶1~1∶1。进一步地,过渡金属催化剂与反应物的摩尔比为0.01∶1~0.5∶1。将过渡金属催化剂与反应物的摩尔比设置为上述值的作用是:提高反应的反应性。
过渡金属催化剂与膦配体的摩尔比为1∶0.01~1∶10。进一步地,过渡金属催化剂与膦配体的摩尔比为1∶0.1~1∶2。将过渡金属催化剂与膦配体的摩尔比设置为上述值的作用是:提高反应的催化活性。
在上述膦配体和过渡金属催化剂及氢气存在的条件下,能够使反应物的P3位上的双键发生还原反应,得到P3位为手性的环孢素衍生物。而反应物的P1位上与双键连接的基团均为非极性基团,在膦配体和过渡金属催化剂存在的条件下,反应活性较低,不会与氢气发生还原反应,从而减少副产物,提高产物的纯度。
进一步地,上述在有机溶剂、过渡金属催化剂、膦配体以及氢气存在的条件下,将结构式为的反应物进行还原反应的步骤之后,还包括纯化的步骤。其中,纯化的步骤包括:将反应物进行还原反应后得到的混合物采用硅藻土进行过滤,得到滤液,再去除滤液中的溶剂,得到环孢素衍生物。
其中,固体为白色固体。与三乙胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯在0℃下反应8h的步骤之后,还包括:将白色固体用甲基叔丁基醚溶解,得到有机相,然后分别用水、饱和食盐水对有机相进行萃取,得到萃取液,再将萃取液用无水硫酸钠进行干燥,将干燥后的萃取液除去溶剂,得到化合物B。
步骤S120:将化合物B与氯化锂溶于第一有机溶剂中,并与第一有机碱在-78℃条件下反应2h,再加入苯甲醛搅拌7h,得到结构式为的化合物C。其中,第一有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷及乙腈中的一种,第一有机碱选自N,N-二异丙基氨基锂、正丁基锂、叔丁基锂及氨基锂中的一种。
其中,加入苯甲醛搅拌7h的步骤之后,还包括:将加入苯甲醛搅拌7h后的反应液调节pH为7,并去除第一有机溶剂,得到剩余物,将剩余物用甲基叔丁基醚萃取得到有机相,然后分别用1mol/L的稀盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水对有机相进行萃取,得到萃取液,并对萃取液进行干燥、旋干,得到粗产物,将粗产物用硅胶柱纯化,得到化合物C。具体地,将粗产物用硅胶柱进行纯化的步骤中,洗脱剂为乙醚与甲醇体积比为50∶1的混合溶剂。
其中,在冰浴条件下加入饱和碳酸氢钠的步骤之后,还包括:用甲基叔丁基醚进行萃取,得到有机相,然后分别用1mol/L的稀盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水对有机相进行萃取,得到萃取液,并对萃取液进行干燥、旋干,得到化合物D。
步骤S140:将化合物D溶于第二有机溶剂中,在0℃条件下加入第二有机碱,反应7h,然后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应,得到反应物。其中,第二有机溶剂选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃及甲苯中的一种,第二有机碱为四正丁基氟化铵或四甲基胍。
其中,加入氯化铵淬灭反应的步骤之后,还包括:除去第二有机溶剂,并用甲基叔丁基醚进行萃取,得到有机相,然后分别用1mol/L的稀盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水对有机相进行萃取,得到萃取液,并对萃取液进行干燥、旋干,得到粗产物,将粗产物用硅胶柱进行纯化,得到反应物。具体地,将粗产物用硅胶柱进行纯化的步骤中,洗脱剂为乙醚与甲醇体积比为50∶1的混合溶剂。
早期P3位为R/D构型的环孢素衍生物的制备是通过P3位烷基化修饰合成的,通过优化条件,Seebach等人发现,在过量的二异丙基氨基锂(LDA)存在下,加入5个~10个当量的亲电试剂可以得到P3位R/D构型的产物。但是该反应伴随有大量的副反应,D构型产物的产率往往低于30%,而且也伴随有难以分离的杂质,所以这一反应应用非常有限。同时,人们发现,相对于P3位烷基化修饰,P3位烯醇式进攻二硫键形成硫醚的产率相对可以接受(分离产率10%~40%)且杂质较少。由于这一优势,该反应在环孢素衍生中应用非常广泛,且基于该反应得到的环孢素衍生物SCY-635作为治疗丙肝及乙肝的药物处于临床二期。此外P3位硫醚衍生物还可以作为中间体制备P3位醚类化合物。首先通过合成P3位苯并噻唑硫醚取代的CsA衍生物,随后在酸催化下以醇做溶剂可以得到响应的P3位C-O键修饰的环孢素衍生物。但该方法产率较低,且最终得到C-O键的手性较难调控。
后来,来自Allergen的科学家利用环孢素P3双键中间体来合成P3位为R/D构型的环孢素衍生物。主要是利用双键中间体与硫醇进行Michael加成,其D构型与L构型的产物比为3∶1,其手型依旧得不到很好的控制,产率达50%左右。
依旧是针对环孢素P3位手型修饰的问题,Wenger等人发展了一系列环孢素开环,氨基酸脱除的策略。这一方法的好处是可以插入P3位具有绝对构型的氨基酸,这一方法在环孢素结构修饰中得到了较为广泛的应用。比如处于临床二期的抗丙肝感染化合物Alisporivir就是使用这一方法合成的。此外还有几种处于临床前研究的环孢素分子也是使用该方法构建的。但是由于方法涉及十几步实验步骤及柱层析纯化,并且插入的二肽需要正交保护合成,使得该方法获得每一个结构的环孢素衍生物需要很长的时间及成本消耗,所以该方法多是被用来合成某衍生物然后用于衍生化。
Jone教授又利用在保护P1位双键的前提下,然后对P3位双键进行H2/Pd/C还原,其步骤长达九步,且D构型与L构型的产物比例为7∶1。
不对称氢化反应是通过手性催化剂来实现不对称合成的反应,在有机合成中具有重要地位。但对于环孢素而言,P3位双键的多样性难以实现,且区域选择性难以调控。
通过以上分析发现,P3位手型分子的合成过程中,P3位烷基化困难,且P3位不对称修饰困难,而采用上述环孢素的衍生物的制备方法克服了传统的手型合成R/D构型环孢素衍生物的制备方法的步骤长、产率低、控制选择性低等缺点,至少具有以下优点:
(1)上述环孢素衍生物的制备方法步骤简单、反应时间短,且在室温下即能够进行反应。
(2)上述环孢素衍生物的制备方法选择特定的膦配体和过渡金属催化剂能够得到R构型的环孢素衍生物,且环孢素衍生物的产率和纯度均较高,ee值在95%以上。
(3)上述环孢素衍生物的制备方法成本低、操作安全、污染少,适于工业化生产,能够快速建立P3位修饰的环孢素衍生物分子库,从而筛选出具有良好抗病毒活性的先导化合物。
以下为具体实施例部分:
实施例中所用到的过渡金属催化剂和膦配体均从安耐吉公司购买。
实施例的反应过程中,检测时所用的是薄层色谱硅胶板,薄层色谱硅胶板的型号为HSGF254,规格为75cm×25cm。实施例中ee值采用液质联用设备(LCMS)进行测试。LCMS的型号为岛津的LCMS2020。测量过程中的参数如下:色谱柱的流速为0.5mL/min,色谱柱的柱温为80℃,流动相为乙腈和水的混合物,洗脱剂为乙腈5%~95%,洗脱方式为梯度洗脱,采集时间为30分钟。R构型为24.5min,S构型为21.5min。
实施例中核磁数据采用核磁共振仪,核磁共振仪的型号为Bruker Advance500M。质谱数据由HRMS仪器测得,离子源为ESI,质谱分析为TOF。
实施例1
化合物3的制备是根据专利WO2013181339制备的,在此不详细叙述。
取100mg化合物3,加入无水无氧的甲醇溶剂1mL,然后再加入5.5mg双(1,5-环辛二烯)-四氟硼酸铑和6.2mg配体,充氢气气球,氢气的压力为0.1MPa,在室温下进行反应40min,反应过程中用LCMS或薄层色谱分析(TLC)及时检测至无原料。随后用硅藻土过滤,得滤液,将滤液旋干即可得90mg产物4。产物4的产率为90%,ee值为95%。
化合物4的检测数据如下:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.89(d,J=9.8Hz,1H),7.67(d,J=7.6Hz,1H),7.45(d,J=8.2Hz,1H),7.13(d,J=7.9Hz,1H),5.66(dd,J=10.9,4.2Hz,1H),5.43(d,J=6.0Hz,1H),5.30(t,J=6.1Hz,2H),5.27~5.24(m,1H),5.10(d,J=10.9Hz,1H),5.02(dt,J=17.1Hz,7.2Hz,2H),4.95~4.88(m,2H),4.82~4.76(m,1H),4.62~4.55(m,1H),4.49(p,J=7.2Hz,1H),3.97(s,1H),3.70(d,J=4.7Hz,1H),3.47(s,3H),3.22(d,J=7.4Hz,6H),3.06(d,J=10.3Hz,6H),2.66(d,J=8.1Hz,6H),2.45~2.34(m,2H),2.25~1.90(m,9H),1.69(dt,J=14.0Hz,6.7Hz,2H),1.59(d,J=4.1Hz,3H),1.55(d,J=22.6Hz,2H),1.45(dt,J=12.9,6.4Hz,1H),1.37(d,J=7.3Hz,3H),1.32(d,J=7.3Hz,3H),1.22(d,J=6.8Hz,3H),1.05(d,J=6.5Hz,3H),0.98(dd,J=9.3Hz,6.4Hz,9H),0.93~0.88(m,9H),0.87~0.77(m,21H),0.66(d,J=6.0Hz,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ175.55,174.31,173.85,173.56,173.48,171.61,171.23,170.39,170.19,170.06,129.66,126.27,74.89,59.04,57.87,57.59,55.52,55.41,55.28,51.15,49.70,48.61,48.26,45.20,40.70,38.99,37.49,36.26,35.83,35.77,34.08,31.62,31.57,31.06,30.86,29.80,29.76,29.57,29.07,25.44,25.08,24.64,24.50,23.85,23.82,23.71,23.44,23.35,21.97,21.84,21.04,20.29,19.96,18.72,18.39,18.18,17.93,16.74,16.04,13.90,9.94。HRMS-ESI:[M+H]:1216.8665;[M+Na]:1238.8453。
实施例2
化合物5的制备是根据专利WO2013181339和CN107226843A中的方法制备的,在此不详细叙述。
取100mg化合物5,加入无水无氧的甲醇溶剂1mL,然后再加入5.5mg双(1,5-环辛二烯)-四氟硼酸铑催化剂和6.2mg配体,充氢气气球,氢气压力为0.1MPa,在室温下进行反应1h,反应过程中用LCMS或TLC及时检测至无原料。随后用硅藻土过滤,得滤液,将滤液旋干即可得90mg产物6。产物6的产率为90%,ee值为95%。
化合物6的质谱数据为:HRMS-ESI:[M+H]:1232,1233;[M+Na]:1254,1255。
实施例3
化合物7的制备是根据已有的专利(CN107226843A)制备得到的,在此不再赘述。
(1)化合物8的制备
取化合物7(300mg,0.23mmol)溶解于无水的四氢呋喃溶剂中,将温度降至-78℃,然后将二异丙基氨基锂(2.0M in THF,1.2mL,2.3mmol)逐滴加入反应体系中。将混合物在-78℃下搅拌2小时后,升温至-50℃。向反应体系中鼓入干燥的二氧化碳气体20分钟。然后让混合物缓慢升温至室温并保持搅拌3小时,然后又将温度调至-50℃,向反应体系中加入氯甲酸氯甲酯(2.3mmol),让反应搅拌8个小时,慢慢恢复至室温。然后用稀盐酸调节反应液的pH为7,再将四氢呋喃溶剂旋干,用甲基叔丁基醚萃取2次,合并有机相,再分别用1mol稀盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水对有机相进行萃取,最后用无水硫酸钠进行干燥,旋干得到粗产物。用硅胶柱上进行纯化,洗脱剂为甲基叔丁基醚与甲醇体积比为100∶1~100∶3的混合溶剂,得到100mg产物8(收率33%)。
(2)化合物9的制备
取100mg化合物8,加入无水无氧的甲醇溶剂1mL,然后再加入5.5mg双(1,5-环辛二烯)-四氟硼酸铑催化剂和6.2mg 1,1-二(二-叔丁基膦基)-二茂铁配体,充氢气气球,氢气压力为0.1MPa,在室温下进行反应1h,反应过程中用LCMS或TLC检测至无原料。随后用硅藻土过滤,得滤液,将滤液旋干即可得95mg产物9。化合物9的当量产率为95%,ee值为95%。
化合物9的质谱数据为:HRMS-ESI:[M+H]:1331.9;[M+Na]:1353.9。
实施例4
(1)化合物11的合成
取化合物10(由偶合科技公司购买得到)(3.6g,3mmol)溶于无水DMF(40mL)中,将温度降至0℃,向反应液中加入三乙胺(4.1mL,30mmol)和三氟甲磺酸三甲基硅脂(TMSOTf)(2.7mL,15mm01),反应搅拌8个小时,慢慢恢复至室温。然后向反应体系中加入40mL水搅拌,至析出白色固体。将白色固体用甲基叔丁基醚溶解,然后分别用水、饱和食盐水对有机相进行萃取,然后用无水硫酸钠进行干燥,旋干得到3.3g产物11(产率89%),直接进行下一步。
(2)化合物12的合成
取上述化合物11(300mg,0.22mmol)和LiCl(284mg,6.6mmol)溶解于无水的四氢呋喃溶剂中,将温度降至-78℃,逐滴加入二异丙基氨基锂(2M in THF,1.1mL,2.2mmol),让反应液在-78℃条件下,搅拌2h,然后加入苯甲醛(0.7mL,6.6mmol),得到混合物。将混合物搅拌7h,慢慢恢复至室温。用1mol稀盐酸调反应液的pH为7,然后在减压下将四氢呋喃溶剂旋除,用甲基叔丁基醚溶剂进行萃取2次,合并有机相,分别用1M HCl、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水对有机相进行萃取,然后用无水硫酸钠进行干燥,旋干,得到粗产物。然后用乙醚与甲醇体积比为50∶1的混合溶剂(Et2O/MeOH)对粗产物进行硅胶柱纯化,得到200mg产物12(产率为60%)。
(3)化合物13的合成
取上述化合物12(200mg,0.15mmol),在0℃下,溶解在吡啶溶剂(2mL)中,然后加入醋酸酐(2mL),使反应液搅拌4h,恢复至室温,用LCMS进行检测。反应完毕后,在冰浴下先加入水2mL,然后逐滴加入饱和碳酸氢钠,直至无气泡产生,用甲基叔丁基醚萃取2次,合并有机相,分别用1M HCl、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水对有机相进行萃取,再用无水硫酸钠干燥,旋干,得到产物13,直接进行下一步操作,无需纯化。
(4)化合物14的合成
取上述化合物13,溶解于DMSO中,然后在0℃下加入四丁基氟化铵(TBAF)(1M inTHF,3mL,3mmol),使反应液搅拌7h,温度恢复至室温,反应过程中用LCMS检测。反应完毕后,用饱和氯化铵进行淬灭,在减压下旋除四氢呋喃溶剂,然后再用甲基叔丁基醚进行萃取2次,合并有机相,依次用1M HCl、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水对有机相进行萃取,用无水硫酸钠进行干燥,旋干得到粗产物,用Et2O/MeOH(50∶1)对粗产物进行硅胶柱纯化,得到40mg产物14(产率为21%)。
(5)化合物15的合成
取40mg上述化合物14,加入无水无氧的甲醇溶剂1mL,然后再加入5.5mg双(1,5-环辛二烯)-四氟硼酸铑催化剂和6.2mg配体,在3.5Mpa的高压氢气的条件下,在室温下进行反应5h。随后用硅藻土过滤,得滤液,将滤液旋干即可得30mg产物15。产物15的当量产率为67%,ee值为95%。
化合物15的质谱数据为HRMS-ESI:[M+H]:1292,1293;[M+Na]:1314,1315。
实施例5
参照化合物3的制备过程,合成化合物16。
取40mg化合物16,加入无水无氧的甲醇溶剂1mL,然后再加入5mg双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑催化剂和6.5mg配体,充氢气气球,氢气压力为10MPa,在室温下进行反应8h,反应过程中用LCMS或TLC检测至无原料。随后用硅藻土过滤,得滤液,将滤液旋干即可得35mg产物。化合物17的产率为89%,ee值为95%。
化合物17的质谱数据为:HRMS-ESI:[M+H]:1230,1231;[M+Na]:1252,1253。
实施例6
参照化合物14的合成步骤,来合成化合物18。
取40mg化合物18,加入无水无氧的甲醇溶剂1mL,然后再加入4.5mg双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑催化剂和5.5mg配体,充氢气气球,氢气压力为15MPa,在室温下进行反应8h,反应过程中用LCMS或TLC检测至无原料。随后用硅藻土过滤,得滤液,将滤液旋干即可得33mg产物。化合物19的产率为84%,ee值为95%。
化合物19的质谱数据为:HRMS-ESI:[M+H]:1313,1314;[M+Na]:1335,1336。
实施例7
化合物3的制备是根据专利WO2013181339制备的,在此不详细叙述。
取100mg化合物3,加入无水无氧的乙醚溶剂1mL,然后再加入5.5mg三(三苯基膦)铑催化剂和6mg结构式为的膦配体,充氢气气球,氢气的压力为0.3MPa,在室温下进行反应30min,反应过程中用LCMS或薄层色谱分析(TLC)及时检测至无原料。随后用硅藻土过滤,得滤液,将滤液旋干即可得90mg产物4。产物4的产率为90%,ee值为95%。
化合物4的检测数据如下:HRMS-ESI:[M+H]:1216.8665;[M+Na]:1238.8453。
实施例8
化合物3的制备是根据专利WO2013181339制备的,在此不详细叙述。
取100mg化合物3,加入无水无氧的二氯甲烷溶剂1mL,然后再加入4.5mg醋酸钌催化剂和5mg结构式为的膦配体,充氢气气球,氢气的压力为0.3MPa,在室温下进行反应2h,反应过程中用LCMS或薄层色谱分析(TLC)及时检测至无原料。随后用硅藻土过滤,得滤液,将滤液旋干即可得91mg产物4。产物4的产率为90%,ee值为95%。
化合物4的检测数据如下:HRMS-ESI:[M+H]:1216.8665;[M+Na]:1238.8453。
实施例9
化合物3的制备是根据专利WO2013181339制备的,在此不详细叙述。
取100mg化合物3,加入无水无氧的乙酸乙酯溶剂1mL,然后再加入6mg三氟乙酸钯催化剂和6.6mg结构式为的膦配体,充氢气气球,氢气的压力为5MPa,在室温下进行反应5h,反应过程中用LCMS或薄层色谱分析(TLC)及时检测至无原料。随后用硅藻土过滤,得滤液,将滤液旋干即可得92mg产物4。产物4的产率为91%,ee值为95%。
化合物4的检测数据如下:HRMS-ESI:[M+H]:1216.8665;[M+Na]:1238.8453。
实施例10
化合物3的制备是根据专利WO2013181339制备的,在此不详细叙述。
取100mg化合物3,加入无水无氧的乙醇溶剂1mL,然后再加入5mg醋酸镍催化剂和5.5mg结构式为的膦配体,充氢气气球,氢气的压力为2MPa,在室温下进行反应2h,反应过程中用LCMS或薄层色谱分析(TLC)及时检测至无原料。随后用硅藻土过滤,得滤液,将滤液旋干即可得90mg产物4。产物4的产率为90%,ee值为95%。
化合物4的检测数据如下:HRMS-ESI:[M+H]:1216.8665;[M+Na]:1238.8453。
从上述实施例中可以看出,实施例中的环孢素衍生物的制备方法的产率和纯度均较高。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合,为使描述简洁,未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述,然而,只要这些技术特征的组合不存在矛盾,都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (12)
2.根据权利要求1所述的环孢素衍生物的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂选自醇类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂及卤代烃溶剂中的一种。
3.根据权利要求2所述的环孢素衍生物的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂为醇类溶剂。
4.根据权利要求1所述的环孢素衍生物的制备方法,其特征在于,所述过渡金属催化剂与所述反应物的摩尔比为0.0001:1~1:1。
5.根据权利要求4所述的环孢素衍生物的制备方法,其特征在于,所述过渡金属催化剂与所述反应物的摩尔比为0.01:1~0.5:1。
6.根据权利要求1所述的环孢素衍生物的制备方法,其特征在于,所述过渡金属催化剂与所述膦配体的摩尔比为1:0.01~1:10。
7.根据权利要求6所述的环孢素衍生物的制备方法,其特征在于,所述过渡金属催化剂与所述膦配体的摩尔比为1:0.1~1:2。
9.根据权利要求8所述的环孢素衍生物的制备方法,其特征在于,所述氢气的压力为0.3MPa~10.0MPa。
将所述化合物B与氯化锂溶于第一有机溶剂中,并与第一有机碱在-78℃条件下反应2h,再加入苯甲醛搅拌7h,得到结构式为的化合物C,其中,所述第一有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷及乙腈中的一种,所述第一有机碱选自N,N-二异丙基氨基锂、正丁基锂、叔丁基锂及氨基锂中的一种;
将所述化合物D溶于第二有机溶剂中,在0℃条件下加入第二有机碱,反应7h,然后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应,得到所述反应物,其中,所述第二有机溶剂选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃及甲苯中的一种,所述第二有机碱为四正丁基氟化铵或四甲基胍。
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