CN108558882A - 一种基于联烯酸酯的[3+2]环加成合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法 - Google Patents

一种基于联烯酸酯的[3+2]环加成合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于联烯酸酯的[3+2]环加成合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，属于有机化学中不对称合成领域。以α‑嘌呤取代的丙烯酸酯1和联烯酸酯2为原料，以手性STICP为催化剂，反应后得到手性五元碳环核苷3，反应对映选择性好，收率中等至优秀。手性五元碳环核苷3在硼氢化钠条件下还原得到单醇五元碳环嘌呤核苷4，接着再采用DIBAL‑H还原得到二醇五元碳环嘌呤核苷5。

Description

一种基于联烯酸酯的[3+2]环加成合成手性五元碳环嘌呤核 苷的方法
技术领域
本发明涉及手性碳环嘌呤核苷的合成方法，具体涉及一种基于联烯酸酯的[3+2]环加成合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，属于有机化学中的不对称合成领域。
背景技术
手性五元碳环嘌呤核苷类药物是临床上用于医治病毒感染性疾病的一类重要的化合物。比如Abacavir,Entecavir and Carbovir可以分别用于治疗HIV和HBV。其他的手性五元碳环环核苷如：Noraristeromycin、Aristeromycin、Neplanocin A和HNPA具有不同的药物活性。同时，在碳环核苷手性中心的绝对构型已被证明对其生物活性起着关键性作用。手性碳环核苷(1R,4S)-卡巴韦对映体是一种强效抑制HIV-1而相应的，而另一种构型(1S,4R)-卡巴韦是相对不活跃的，手性类化合物的产物构型对其生物活性具有非常大的影响，所以合成、制备光学纯的手性化合物并对其进行一些生理药理活性的测试、研究具有较大的应用前景和意义。
传统的构建手性五元碳环核苷的有两种途径。第一种途径是在构建特定的手性五元环上引入一个氨基，从氨基出发构筑嘌呤或嘧啶碱基，从而合成手性碳环核苷类化合物。第二种途径是先精心设计一个经多步反应得到的具有立体构型的并含有不同官能团的手性碳环，然后与嘌呤或者嘧啶的碱基通过化学的方法连接起来，从而形成手性的五元碳环核苷，引入手性碳环的方法主要有亲核取代反应、环氧化合物的开环反应、Mitsunobu反应和钯催化的烯丙基的偶联反应等四种方法。但是两种途径都是需要当量的手性源，经过多步反应，才能合成手性五元碳环核苷，且手性底物相对难以制备、成本较高。相对来说，选用低成本的，廉价易得的非手性原料经过不对称[3+2]环化反应合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，具有显著的意义。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明采用α-嘌呤取代的丙烯酸酯1和联烯酸酯2为原料，在手性膦催化剂的作用下一步即可合成手性五元碳环核苷类化合物，该方法为合成手性五元碳环核苷类化合物提供了一种简便、廉价、高效的途径。
一种基于联烯酸酯的[3+2]环加成合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，其特征在于，包括如下操作：以α-嘌呤取代的丙烯酸酯1和联烯酸酯2为原料，加入溶剂，在手性膦催化剂SITCP存在下，反应得到手性五元碳环核苷类化合物3或其对映异构体。反应方程式如下：
其特征在于：R1选自：甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基；R2选自：甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基；R3选自：Cl、二甲氨基、二乙胺基、甲氧基、乙氧基、H、Ph、丙硫基、哌啶、吗啉或吡咯；R4选自：F、Cl；R5选自：苯基、H。
进一步地，在上述技术方案中，所述的手性膦催化剂取自SITCP，每种催化剂都包括R型和S型两种，配体具体结构如下：
进一步地，在上述技术方案中，所述α-嘌呤取代的丙烯酸酯1、联烯酸酯2、手性膦催化剂的摩尔比为1:1-2:0.10-0.20。
进一步地，在上述技术方案中，反应溶剂选自1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或氯仿。
进一步地，在上述技术方案中，反应温度选自0℃至25℃。
进一步地，在上述技术方案中，整个反应过程需要惰性气体保护下操作，惰性气体优选氮气。
在上述反应条件下，经过反应纯化后，对于不同的底物分离收率42％-90％。
上述方法得到的手性五元碳环核苷类化合物3可以进一步衍生得到手性单醇或二醇五元碳环嘌呤核苷，反应方程式如下：
其中，手性五元碳环核苷类化合物3在硼氢化钠条件下还原得到单醇五元碳环嘌呤核苷4，接着再采用DIBAL-H还原得到二醇五元碳环嘌呤核苷5。
进一步地，在硼氢化钠条件下还原反应，增加还原剂硼氢化钠当量仍会停留在单取代阶段，不会生成过度还原的二醇。
发明有益效果：
本发明为合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法提供了一种简便、廉价、高效的合成方法，反应原料易得，产物结构丰富，产物立体选择性高，反应后得到手性五元碳环核苷类化合物，收率中等至优秀。
具体实施方式
实施例1
aUnless otherwise noted,the reactions were carried out with 1a(0.05mmol),catalyst(20 mol％),and 2a(0.1 mmol)in solvent(1 mL)under N2.bIsolatedyield based on1a.cDetermined by chiral HPLC analysis.d2-Naphthol(20mol％)wasadded.eCatalyst loading:10mol％.NR＝No Reaction.
在反应条件的筛选过程中，首先考察了膦催化剂对反应的影响(entries 1-8)。同时通过对照不同配体对反应的影响，确定了配体C10为最佳配体。
反应条件的考察：在10mL的真空管中，加入α-嘌呤取代的6-Cl丙烯酸苄酯1a(15.8mg,0.05mmol),(S)-DTBM-SITCP(4.97mg,20mmol％)和乙萘酚(1.44mg,20％mmol)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，密封反应管，将反应管置于0℃的低温泵中，然后将联烯酸酯2a溶解于1mL二氯甲烷然后注入到反应管中。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3aa收率71％，96％ee。
在其它条件固定的情况下，仅考察催化剂的用量对反应的影响，以1a和2a反应生成3aa为例，反应方程式如下：
10％mmol(S)-SITCP yield：42％-68％；ee：90％-94％；
20％mmol(S)-SITCP yield：42％-90％；ee：90％-96％；
在其它条件固定的情况下，仅考查取代基底物取代基的位阻作用对反应的影响，反应方程式如下：
实施例2：
在10mL真空管中，α-嘌呤取代的6-Cl丙烯酸苄酯(16.9mg,0.05mmol),(S)-DTBM-SITCP(4.97mg,20mmol％)和乙萘酚(1.44mg,20mmol％)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，密封反应管，将反应管置于0℃的低温泵中，然后将联烯酸苄酯(17μL,0.1mmol)溶入1mL的二氯甲烷注入反应管中18h。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3aa收率71％，96％ee。
实施例3：
在10mL真空管中，α-嘌呤取代的6-甲氧基丙烯酸苄酯(15.6mg,0.05mmol),(S)-DTBM-SITCP(4.97mg,20mmol％)和乙萘酚(1.44mg,20mmol％)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，密封反应管，将反应管置于0℃的低温泵中，然后将联烯酸苄酯(17μL,0.1mmol)溶入1mL的二氯甲烷注入反应管中10h。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3fa收率85％，94％ee。代表性化合物表征数据如下：
3fa Colorless oil,85％yield,20.6mg,94％ee.HPLC CHIRALCEL IA,n-hexane/2-propanol＝60/40,flow rate＝0.8mL/min,colume temperature＝25℃,λ＝254nm,retention time:13.219min(minor),17.285min(major).[α]D 20＝-1.89(c＝0.5,CH2Cl2).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.41(s,1H),7.95(s,1H),7.35-7.33(m,5H),7.26-7.23(m,3H),7.07(d,J＝7.2Hz,2H),6.82(s,1H),5.20(s,2H),5.13(s,2H),4.17(s,3H),3.76(d,J＝19.2Hz,1H),3.69(d,J＝17.4Hz,1H),3.54(d,J＝17.4Hz,1H),3.37(d,J＝19.2Hz,1H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ170.2,163.3,161.2,152.1,139.9,139.8,135.7,134.7,133.3,128.7,128.6,128.5,128.4,128.2,122.2,69.4,68.2,66.7,54.3,43.7,41.9.HRMS(ESI):m/z calcd.for C27H25N4O5[M+H]+:485.1819,found 485.1820.
实施例4：
在10mL真空管中，α-嘌呤取代的6-吡咯丙烯酸苄酯(17.5mg,0.05mmol),(S)-DTBM-SITCP(4.97mg,20mmol％)和乙萘酚(1.44mg,20mmol％)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，密封反应管，将反应管置于0℃的低温泵中，然后将联烯酸苄酯(17μL,0.1mmol)溶入1mL的二氯甲烷注入反应管中15h。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3ja收率86％，97％ee。
实施例5：
在10mL真空管中，α-嘌呤取代的2-氨基-6-Cl丙烯酸苄酯(16.5mg,0.05mmol),(S)-DTBM-SITCP(4.97mg,20mmol％)和乙萘酚(1.44mg,20mmol％)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，密封反应管，将反应管置于0℃的低温泵中，然后将联烯酸苄酯(17μL,0.1mmol)溶入1mL的二氯甲烷注入反应管中15h。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3pa收率88％，92％ee。
代表性化合物表征数据如下：
3pa Colorless oil,88％yield,22.2mg,92％ee.HPLC CHIRALCEL IA,n-hexane/2-propanol＝70/30,flow rate＝0.6mL/min,colume temperature＝25℃,λ＝254nm,retention time:35.122min(major),43.934min(minor).[α]D 20＝-16.62(c＝0.5,CH2Cl2).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.35(s,5H),7.28-7.26(m,3H),7.13(d,J＝6.0Hz,2H),6.83(s,1H),5.23-5.12(m,4H),3.77-3.70(m,2H),3.54(d,J＝17.4Hz,1H),3.40(d,J＝19.2Hz,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ163.3,158.9,153.8,151.5,139.9,139.6,135.6,134.7,133.4,128.7,128.6,128.6,128.5,128.3,128.2,125.6,69.2,68.2,66.7,43.3,41.7.HRMS(ESI):m/z calcd.for C26H23ClN5O4[M+H]+:504.1433,found 504.1426.
实施例6：
在10mL真空管中，α-嘌呤取代的6-丙硫基丙烯酸苄酯(17.7mg,0.05mmol),(S)-DTBM-SITCP(4.97mg,20mmol％)和乙萘酚(1.44mg,20mmol％)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，密封反应管，将反应管置于0℃的低温泵中，然后将联烯酸苄酯(17μL,0.1mmol)溶入1mL的二氯甲烷注入反应管中10h。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3ma收率76％，95％ee。
实施例7：
在10mL真空管中，α-嘌呤取代的6-Cl基丙烯酸苄酯(16.9mg,0.05mmol),(S)-DTBM-SITCP(4.97mg,20mmol％)和乙萘酚(1.44mg,20mmol％)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，密封反应管，将反应管置于0℃的低温泵中，然后将联烯酸乙酯(14μL,0.1mmol)溶入1mL的二氯甲烷注入反应管中18h。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3ac收率61％，95％ee值。
代表性化合物表征数据如下：
3ac Colorless oil,61％yield,13.1mg,95％ee.HPLC CHIRALCEL ID,n-hexane/2-propanol＝90/10,flow rate＝0.9mL/min,colume temperature＝25℃,λ＝254nm,retention time:27.073min(major),31.868min(minor).[α]D 20＝-12.75(c＝0.5,CH2Cl2).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),8.15(s,1H),7.31-7.24(m,3H),7.08(d,J＝7.2Hz,2H),6.79(s,1H),5.14(dd,J＝18.6,12.0Hz,2H),4.23(dd,J＝13.8,7.2Hz,2H),3.78(d,J＝18.6Hz,1H),3.71(d,J＝17.4Hz,1H),3.53(d,J＝17.4Hz,1H),3.39(d,J＝19.2Hz,1H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ169.8,163.4,151.9,151.8,151.4,143.1,138.8,134.5,133.7,132.3,128.9,128.7,128.4,70.0,68.5,61.1,43.5,42.0,14.3.HRMS(ESI):m/z calcd.for C21H19ClN4NaO4[M+Na]+:449.0987,found 449.0985.
实施例8：
在10mL真空管中，α-嘌呤取代的6-Cl基丙烯酸苄酯(16.9mg,0.05mmol),(S)-DTBM-SITCP(4.97mg,20mmol％)和乙萘酚(1.44mg,20mmol％)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，密封反应管，将反应管置于0℃的低温泵中，然后将联烯酸异丙酯酯(15μL,0.1mmol)溶入1mL的二氯甲烷注入反应管中18h。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3ad收率62％，93％ee。
实施例9：
根据实施例2-9中的反应条件，仅仅将反应底物进行改变，得到如下反应结果：
实施例10：
在10mL真空管中，苯基取代的α-嘌呤基丙烯酸甲酯(16.9mg,0.05mmol),(S)-DTBM-SITCP(4.97mg,20mmol％)和乙萘酚(1.44mg,20mmol％)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，密封反应管，将反应管置于0℃的低温泵中，然后将联烯酸甲酯(11μL,0.1mmol)溶入1mL的二氯甲烷注入反应管中18h。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3wb收率56％，90％ee。
实施例11：
在25mL烧瓶中，加入五元碳环核苷类似物3fa(48.5mg,0.1mmol)，并加入甲醇，反应至于0℃，并加入NaBH4(22.7mg,0.6mmol).用TLC检测，待完全反应后，用饱和的NH4Cl淬灭.反应用CH2Cl2(3×10mL)萃取，合并有机相并旋干，产物过柱(CH2Cl2/MeOH＝25:1)得到产物4fa(产率81％,92％ee).
代表性化合物表征数据如下：
4faWhite solid，81％yield,39.3mg,92％ee.HPLC CHIRALCEL IA,n-hexane/2-propanol＝70/30,flow rate＝0.6mL/min,colume temperature＝25℃,λ＝254nm,retention time:16.085min(major),19.545min(minor).
m.p.:114.3-116.2℃[α]D 20＝7.91(c＝0.5,CH2Cl2).
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),8.19(s,1H),7.73-7.69(m,5H),7.20(s,1H),6.03(s,1H),5.56(s,2H),4.39(s,3H),4.37(t,J＝14.4Hz,2H),3.84(d,J＝16.8Hz,1H),3.75(d,J＝18.0Hz,1H),3.52(d,J＝16.8Hz,1H),3.46(d,J＝18.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.0,160.4,151.3,151.2,142.1,140.4,135.9,134.2,128.8,128.5,128.4,121.1,70.1,66.6,65.9,54.1,42.4,40.7.
实施例12：
在25mL烧瓶中，加入五元碳环核苷类似物4fa(38.1mg,0.1mmol)，并加入CH2Cl2，反应至于-78℃，缓慢滴加DIBAL-H(1.1M in cyclohexane,0.55mL,6.0equiv)，待滴加完全后TLC检测，待完全反应后，用饱和的NH4Cl淬灭.反应用CH2Cl2(3×10mL)萃取，合并有机相并旋干，产物过柱(CH2Cl2/MeOH＝50:3)得到产物5fa(产率87％,91％ee).
代表性化合物表征数据如下：
5fa White solid，87％yield,33.1mg,91％ee.HPLC CHIRALCEL IA,n-hexane/2-propanol＝70/30,flow rate＝0.6mL/min,colume temperature＝25℃,λ＝254nm,retention time:11.049min(major),15.119min(minor).
m.p.:87.5-88.3℃.[α]D 20＝18.67(c＝0.5,CH2Cl2).
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),7.95(s,1H),5.73(s,1H),4.26(dd,J＝28.8,13.2Hz,2H),4.11(s,3H),4.05(s,2H),3.18-3.13(m,2H),2.94(t,J＝15.0Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ160.6,152.4,151.0,143.9,143.4,121.8,121.0,69.7,64.8,60.0,54.1,22.9.HRMS(ESI):m/z calcd.for C13H16N4NaO3[M+H]+:299.1115,found 299.1114.

Claims (8)

1.一种基于联烯酸酯的[3+2]环加成合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，反应方程式如下：
其特征在于，包括如下步骤：以α-嘌呤取代的丙烯酸酯1和联烯酸酯2为原料，在手性SITCP催化剂和添加剂存在下，反应得到手性五元碳环嘌呤核苷3或其对映异构体。
2.根据权利要求1一种基于联烯酸酯的[3+2]环加成合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，其特征在于：R1选自：甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基；R2选自：甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基；R3选自：Cl、二甲氨基、二乙胺基、甲氧基、乙氧基、H、Ph、丙硫基、哌啶、吗啉或吡咯；R4选自：F、Cl；R5选自：苯基、H。
3.根据权利要求1或2一种基于联烯酸酯的[3+2]环加成合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，其特征在于：所述手性SITCP催化剂选自Ph-STICP或DTBM-STICP，每种催化剂都包括R型和S型。
4.根据权利要求1或2一种基于联烯酸酯的[3+2]环加成合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，其特征在于：反应还包括溶剂，溶剂选自1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或氯仿。
5.根据权利要求1或2一种基于联烯酸酯的[3+2]环加成合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，其特征在于：所述α-嘌呤取代的丙烯酸酯1、联烯酸酯2、手性膦催化剂的摩尔比为1:1-2:0.10-0.20。
6.根据权利要求1或2一种基于联烯酸酯的[3+2]环加成合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，其特征在于：反应温度选自0-25℃。
7.根据权利要求1或2一种基于联烯酸酯的[3+2]环加成合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，其特征在于：整个反应过程在惰性气体保护下操作。
8.一种合成手性单醇或二醇五元碳环嘌呤核苷的方法，反应方程式如下：
其特征在于：采用权利要求1得到的手性五元碳环嘌呤核苷3在硼氢化钠条件下还原得到单醇五元碳环嘌呤核苷4，接着再采用DIBAL-H还原得到二醇五元碳环嘌呤核苷5。
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