CN111393393A - 一种消旋β-芳基-γ-丁内酯类化合物的制备方法 - Google Patents

一种消旋β-芳基-γ-丁内酯类化合物的制备方法 Download PDF

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CN111393393A CN202010391883.9A CN202010391883A CN111393393A CN 111393393 A CN111393393 A CN 111393393A CN 202010391883 A CN202010391883 A CN 202010391883A CN 111393393 A CN111393393 A CN 111393393A
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Abstract

本申请公开了一种消旋的β‑芳基‑γ‑丁内酯类化合物的制备方法。本发明利用芳基硼酸类化合物与γ,γ‑双取代呋喃酮进行有机催化不对称Michael加成反应。本发明提供了一种高效的制备方法使γ‑丁内酯类化合物与芳基进行反应，得到产率高达到98%的消旋β‑芳基‑γ‑丁内酯类化合物。另外，本申请为寻找活性更有效的白血病干细胞抑制剂的制备提供了中间体。

Description

一种消旋β-芳基-γ-丁内酯类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于医药化合物合成领域，涉及一种消旋β-芳基-γ-丁内酯类化合物的制备方法。
背景技术
急性髓系白血病是一种恶性疾病，患者的5年总生存率只有19.8％。过去40年针对急性髓系白血病的治疗方法并没有取得显著进展。虽然通过多种治疗方法和骨髓移植在一定程度上延缓了急性髓系白血病的进程，但常用的药物如阿糖胞苷只能作用于活动细胞周期而不能作用于静态白血病干细胞。白血病干细胞是白血病复发的根源，其与正常的干细胞具有类似的性质，能够进行无限增殖和自我更新，当其处于静止期时，能够抵抗化学药物的治疗作用，从而导致白血病复发和难治。因此，寻找能够抑制白血病干细胞或祖细胞的化合物迫在眉睫。
小白菊内酯是第一个发现应用于急性髓性白血病肿瘤干细胞的抑制剂，由于其在抑制肿瘤干细胞的同时对正常干细胞无影响，使其成为极有前景的一类治疗肿瘤的化合物。
发明内容
本发明人研究发现小白菊内酯具有选择性抑制肿瘤干细胞活性的原因与其结构中存在的γ-丁内酯结构有非常大的关系，而且引入芳基会增加其抗肿瘤活性。本发明人计划合成具有下述结构的消旋β-芳基-γ-丁内酯类化合物。
为实现上述目的，本申请提供的技术方案如下：一种涉及消旋β-芳基-γ-丁内酯类化合物及制备方法，该制备方法：在有机溶剂、碱及催化剂的存在下，将化合物1A、化合物2A进行反应，反应结束后处理，从而得到一种消旋β-芳基-γ-丁内酯类化合物，结构式：
Figure BDA0002486103110000021
进一步地，由化合物1A和化合物2A的制备方法为：
Figure BDA0002486103110000022
化合物1A和化合物2A反应结束后的后处理为：反应结束后，停止反应，萃取，洗涤，分液，干燥，抽滤，溶液浓缩，分离纯化，浓缩得化合物3A。
所述的一种化合物γ,γ-双取代呋喃酮化合物1A，其结构式：
Figure BDA0002486103110000023
另外，所述的一种芳基硼酸类化合物化合物2A，其结构式：
Figure BDA0002486103110000031
在本发明所述的一种消旋β-芳基-γ-丁内酯类化合物的制备方法中，所述手性催化剂包括[RhCl(COD)]2或[RhCl(C2H4)2]2，其中，最优选为[RhCl(COD)]2。
进一步地，本发明所述溶剂选自甲苯、二氯甲烷、四氯甲烷、甲醇、异丙醇、乙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、1，4-二氧六环、石油醚、二甲基亚砜、甲基叔丁基醚、环己烷或水中的一种或多种混合物，其中最优溶剂为甲苯：水＝1：2体系。
本发明所述碱选自氢氧化钠、醋酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、磷酸钾、吡啶，2，6-二甲基吡啶，三乙胺，1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、二异丙胺、四丁基氟化铵、二异丙胺、N，N-二甲基乙醇胺或N，N-二异丙基乙胺中的一种或多种混合物，其中最优碱为三乙胺。
其中，化合物1A与催化剂的摩尔量之比为1：0.033，化合物1A与化合物2A的最优摩尔比为1：2，化合物1A与碱的最优摩尔比为1：5。
在本发明所述的一种消旋β-芳基-γ-丁内酯类化合物的制备方法中，芳基硼酸类化合物2A选自取代基为吸电子的芳基硼酸、取代基为供电子基的芳基硼酸或取代基为杂环类的芳基硼酸。非限定地，例如可为4-氟苯硼酸、4-氯苯硼酸、4-溴苯硼酸、4-叔丁基苯硼酸、4-乙酰基苯硼酸、4-甲氧基苯硼酸、4-硝基苯硼酸、1-萘硼酸、2-萘硼酸。
进一步地，本发明所述的一种消旋β-芳基-γ-丁内酯类化合物的制备方法，反应温度为室温25-30℃，例如可为25℃、27℃或30℃。
进一步地，本发明所述的一种消旋β-芳基-γ-丁内酯类化合物的制备方法，反应时间为12-48小时，例如可为12小时、16小时、18小时、16小时、24小时或48小时。
附图说明
图1是本发明实施例1中化合物3aa的核磁氢谱的示意图；
图2是本发明实施例1中化合物3aa的核磁碳谱的示意图；
图3是本发明实施例1中化合物3aa的高效液相图谱的示意图。
有益效果
本发明利用芳基硼酸类化合物与γ,γ-双取代呋喃酮进行有机催化不对称Michael加成反应。提供了一种有效的方法将γ-丁内酯与芳基相结合，得到产率高达到92％的β-芳基-γ-丁内酯类化合物。
具体实施方式
1.化合物3aa的制备
Figure BDA0002486103110000041
取1a(1.0mmol，184.2mg，1.0eq.)，2a(2.0mmol，280.1mg，2.0eq.)，催化剂(0.033mmol，11.7mg，0.033eq.)，甲苯(2.0mL)，水(4.0mL)，碱(5.0mmol，506.0mg，5eq.)氮气保护，室温下搅拌反应24小时。反应结束后，加入少量饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取3次，酯层加入无水硫酸钠干燥0.5小时，抽滤，溶液浓缩，硅胶柱层析纯化，以乙酸乙酯：石油醚＝1：8作为冲洗剂，浓缩后得无色油状液体3aa。产率：96％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(dd,J＝8.5,5.3Hz,2H),7.09(t,J＝8.5Hz,2H),4.29–4.09(m,3H),3.97(d,J＝13.0Hz,1H),1.58(s,3H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H),1.10(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.9,167.1,163.8,161.3,129.7(dd,J＝24.2,5.7Hz),116.0,115.8,86.1,62.1,54.4,51.4,27.0,23.2,14.0.HPLC(CHIRAL-AD-H,254nm,hexane:i-PrOH＝70:30,1.0mL/min,tR1＝9.646min,tR2＝17.342min.ES-HRMS:CalcdforC15H17FO4[M+H],281.1184,Found281.1171.[M+Na],303.103,Found303.0977。
2.化合物3ab的制备
Figure BDA0002486103110000051
取1a(1.0mmol，184.2mg，1.0eq.)，2b(2.0mmol，312.0mg，2.0eq.)，催化剂(0.033mmol，11.7mg，0.033eq.)，甲苯(2.0mL)，水(4.0mL)，碱(5.0mmol，506.0mg，5eq.)氮气保护，室温下搅拌反应24小时。反应结束后，加入少量饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取3次，酯层加入无水硫酸钠干燥0.5小时，抽滤，溶液浓缩，硅胶柱层析纯化，以乙酸乙酯：石油醚＝1：8作为冲洗剂，浓缩后得无色油状液体3ab。产率：97％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝8.3Hz,2H),7.30(dd,J＝11.2,7.3Hz,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,2H),4.26–4.05(m,3H),3.96(d,J＝12.9Hz,1H),1.58(s,3H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H),1.09(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.8,167.0,134.3,132.5,129.2(d,J＝7.1Hz),128.5,127.3,86.0,62.3,54.5,51.2,27.1,23.3,14.0.HPLC(CHIRAL-AS-H,254nm,hexane:i-PrOH＝90:10,1.0mL/min,tR1＝12.090min,tR2＝22.844min.ES-HRMS:Calcd for C15H17ClO4[M+H],297.0888,Found297.0860.[M+Na],319.0708,Found 319.0670。
3.化合物3ac的制备
Figure BDA0002486103110000052
取1a(1.0mmol，184.2mg，1.0eq.)，2c(2.0mmol，401.6mg，2.0eq.)，催化剂(0.033mmol，11.7mg，0.033eq.)，甲苯(2.0mL)，水(4.0mL)，碱(5.0mmol，506.0mg，5eq.)氮气保护，室温下搅拌反应24小时。反应结束后，加入少量饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取3次，酯层加入无水硫酸钠干燥0.5小时，抽滤，溶液浓缩，硅胶柱层析纯化，以乙酸乙酯：石油醚＝1：8作为冲洗剂，浓缩后得无色油状液体3ac。产率：95％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),4.26–4.10(m,3H),3.95(d,J＝13.0Hz,1H),1.58(s,3H),1.10(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.8,167.0,133.1,132.0,129.6,122.3,85.9,62.2,54.6,51.1,27.0,23.2,14.0.HPLC(CHIRAL-OJ-H,254nm,hexane:i-PrOH＝90:10,1.0mL/min,tR1＝12.124min,tR2＝13.783min.ES-HRMS:CalcdforC15H17BrO4[M+H],341.0383,Found 341.0366.[M+Na],363.0202,Found363.0183。
4.化合物3ad的制备
Figure BDA0002486103110000061
取1a(1.0mmol，184.2mg，1.0eq.)，2d(2.0mmol，356.0mg，2.0eq.)，催化剂(0.033mmol，11.7mg，0.033eq.)，甲苯(2.0mL)，水(4.0mL)，碱(5.0mmol，506.0mg，5eq.)氮气保护，室温下搅拌反应24小时。反应结束后，加入少量饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取3次，酯层加入无水硫酸钠干燥0.5小时，抽滤，溶液浓缩，硅胶柱层析纯化，以乙酸乙酯：石油醚＝1：8作为冲洗剂，浓缩后得无色油状液体3ad。产率：98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝8.3Hz,2H),7.18(d,J＝8.3Hz,2H),4.30–4.07(m,3H),3.96(d,J＝12.9Hz,1H),1.59(s,3H),1.31(s,9H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H),1.08(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.4,167.4,151.2,130.9,127.5,125.8,86.5,62.1,54.6,51.3,34.5,31.3,27.1,23.4,14.0.HPLC(CHIRAL-AD-H,254nm,hexane:i-PrOH＝85:15,1.0mL/min,tR1＝6.912min,tR2＝7.790min.ES-HRMS:Calcd for C19H26O4[M+H],319.1904,Found319.1884.[M+Na],341.1723,Found341.1703。
5.化合物3ae的制备
Figure BDA0002486103110000071
取1a(1.0mmol，184.2mg，1.0eq.)，2e(2.0mmol，328.1mg，2.0eq.)，催化剂(0.033mmol，11.7mg，0.033eq.)，甲苯(2.0mL)，水(4.0mL)，碱(5.0mmol，506.0mg，5eq.)氮气保护，室温下搅拌反应24小时。反应结束后，加入少量饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取3次，酯层加入无水硫酸钠干燥0.5小时，抽滤，溶液浓缩，硅胶柱层析纯化，以乙酸乙酯：石油醚＝1：8作为冲洗剂，浓缩后得无色油状液体3ae。产率：92％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.3Hz,2H),7.41(d,J＝8.2Hz,2H),4.26–4.12(m,3H),4.06(d,J＝12.9Hz,1H),2.62(s,3H),1.62(s,3H),1.25(dd,J＝9.3,4.9Hz,3H),1.11(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ197.4,169.7,167.0,139.4,137.0,128.9,128.2,85.9,62.3,55.0,51.1,27.1,26.6,23.3,14.0.HPLC(CHIRAL-OJ-H,254nm,hexane:i-PrOH＝70:30,1.0mL/min,tR1＝12.105min,tR2＝15.410min.ES-HRMS:CalcdforC17H20O5[M+H],305.1384,Found305.1373.[M+Na],327.1203,Found 327.1186。
6.化合物3af的制备
Figure BDA0002486103110000072
取1a(1.0mmol，184.2mg，1.0eq.)，2f(2.0mmol，304.0mg，2.0eq.)，催化剂(0.033mmol，11.7mg，0.033eq.)，甲苯(2.0mL)，水(4.0mL)，碱(5.0mmol，506.0mg，5eq.)氮气保护，室温下搅拌反应24小时。反应结束后，加入少量饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取3次，酯层加入无水硫酸钠干燥0.5小时，抽滤，溶液浓缩，硅胶柱层析纯化，以乙酸乙酯：石油醚＝1：8作为冲洗剂，浓缩后得无色油状液体3af。产率：93％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,J＝8.6Hz,2H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),4.24–4.10(m,3H),3.93(d,J＝13.1Hz,1H),3.80(s,3H),1.57(s,3H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H),1.09(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.3,167.4,159.4,129.0,125.8,114.2,86.4,62.0,55.2,54.5,51.4,26.9,23.1,14.0.HPLC(CHIRAL-AD-H,254nm,hexane:i-PrOH＝70:30,1.0mL/min,tR1＝8.240min,tR2＝10.684min.ES-HRMS:Calcd for C16H20O5[M+H],305.1384,Found 293.1367.[M+Na],327.1203,Found 315.1188。
7.化合物3ag的制备
Figure BDA0002486103110000081
取1a(1.0mmol，184.2mg，1.0eq.)，2g(2.0mmol，334.0mg，2.0eq.)，催化剂(0.033mmol，11.7mg，0.033eq.)，甲苯(2.0mL)，水(4.0mL)，碱(5.0mmol，506.0mg，5eq.)氮气保护，室温下搅拌反应24小时。反应结束后，加入少量饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取3次，酯层加入无水硫酸钠干燥0.5小时，抽滤，溶液浓缩，硅胶柱层析纯化，以乙酸乙酯：石油醚＝1：8作为冲洗剂，溶液浓缩后得黄色油状液体3ag。
产率：90％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝8.6Hz,2H),7.48(d,J＝8.7Hz,2H),4.28–4.07(m,4H),1.63(s,3H),1.27(d,J＝7.1Hz,3H),1.12(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.1,166.6,147.9,141.5,129.0,124.2,85.6,62.6,54.8,51.2,27.2,23.5,14.0.HPLC(CHIRAL-OJ-H,254nm,hexane:i-PrOH＝70:30,1.0mL/min,tR1＝14.953min,tR2＝18.803min.ES-HRMS:Calcd for C15H17NO6[M+H],308.1129,Found 308.1119.[M+Na],330.0948,Found 330.0935。
8.化合物3ah的制备
Figure BDA0002486103110000091
取1a(1.0mmol，184.2mg，1.0eq.)，2h(2.0mmol，344.0mg，2.0eq.)，催化剂(0.033mmol，11.7mg，0.033eq.)，甲苯(2.0mL)，水(4.0mL)，碱(5.0mmol，506.0mg，5eq.)氮气保护，室温下搅拌反应24小时。反应结束后，加入少量饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取3次，酯层加入无水硫酸钠干燥0.5小时，抽滤，溶液浓缩，硅胶柱层析纯化，以乙酸乙酯：石油醚＝1：8作为冲洗剂，浓缩后得无色油状液体3ah。产率：91％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝8.5Hz,1H),7.88(dd,J＝20.1,7.8Hz,2H),7.55(dq,J＝25.4,7.8Hz,4H),5.02(d,J＝12.1Hz,1H),4.33(d,J＝12.0Hz,1H),4.24–4.06(m,2H),1.63(s,3H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H),1.13(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.4,167.3,134.2,132.4,130.6,129.1,128.9,126.8,126.1,125.1,124.5,123.2,86.9,62.3,53.0,48.6,28.4,24.2,14.0.HPLC(CHIRAL-AD-H,254nm,hexane:i-PrOH＝70:30,1.0mL/min,tR1＝7.646min,tR2＝9.472min.ES-HRMS:Calcd for C19H20O4[M+H],313.1434,Found 131.1423.[M+Na],335.1254,Found 335.1227。
9.化合物3ai的制备
Figure BDA0002486103110000092
取1a(1.0mmol，184.2mg，1.0eq.)，2i(2.0mmol，344.0mg，2.0eq.)，催化剂(0.033mmol，11.7mg，0.033eq.)，甲苯(2.0mL)，水(4.0mL)，碱(5.0mmol，506.0mg，5eq.)氮气保护，室温下搅拌反应24小时。反应结束后，加入少量饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取3次，酯层加入无水硫酸钠干燥0.5小时，抽滤，溶液浓缩，硅胶柱层析纯化，以乙酸乙酯：石油醚＝1：8作为冲洗剂，浓缩后得无色油状液体3ai。产率：90％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(dd,J＝9.7,5.7Hz,3H),7.73(s,1H),7.59–7.46(m,2H),7.38(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),4.29(d,J＝12.8Hz,1H),4.25–4.12(m,3H),1.66(s,3H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H),1.13(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ170.2,167.3,133.2,133.0,131.5,128.7,127.9,127.7,127.1,126.7(d,J＝18.6Hz),125.5,86.5,62.3,55.3,51.4,27.3,23.6,14.0.HPLC(CHIRAL-OD-H,254nm,hexane:i-PrOH＝70:30,1.0mL/min,tR1＝6.680min,tR2＝7.919min.ES-HRMS:CalcdforC19H20O4[M+H],313.1434,Found 131.1423.[M+Na],335.1254,Found 335.1227。

Claims (10)

1.一种消旋β-芳基-γ-丁内酯类化合物，结构式：
Figure FDA0002486103100000011
2.一种消旋β-芳基-γ-丁内酯类化合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：
Figure FDA0002486103100000012
3.根据权利要求2所述的一种消旋β-芳基-γ-丁内酯类化合物的制备方法，其特征在于，芳基硼酸类化合物2A选自取代基为吸电子的芳基硼酸、取代基为供电子基的芳基硼酸或取代基为杂环类的芳基硼酸。
4.根据权利要求2所述的一种消旋β-芳基-γ-丁内酯类化合物的制备方法，其特征在于，γ,γ-双取代呋喃酮化合物1A的选自R1、R2＝甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、环己基、氢；R3＝甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、己基、庚基、辛基、苄基、苯环。
5.根据权利要求2所述的一种消旋β-芳基-γ-丁内酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述催化剂包括[RhCl(COD)]2或[RhCl(C2H4)2]2。
Figure FDA0002486103100000021
6.根据权利要求2所述的一种消旋β-芳基-γ-丁内酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂选自甲苯、二氯甲烷、四氯甲烷、甲醇、异丙醇、乙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、1，4-二氧六环、石油醚、二甲基亚砜、甲基叔丁基醚、环己烷或水中的一种或多种混合物。
7.根据权利要求2所述的一种消旋β-芳基-γ-丁内酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述的碱选自氢氧化钠、醋酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、磷酸钾、吡啶，2，6-二甲基吡啶，三乙胺，1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、二异丙胺、四丁基氟化铵、二异丙胺、N，N-二甲基乙醇胺或N，N-二异丙基乙胺中的一种或多种混合物。
8.根据权利要求2所述的一种消旋β-芳基-γ-丁内酯类化合物的制备方法，其特征在于，化合物1A和化合物2A的摩尔量之比为1：1-5。
9.根据权利要求2所述的一种消旋β-芳基-γ-丁内酯类化合物的制备方法，γ,γ-双取代呋喃酮化合物1A和催化剂的摩尔量之比为1：0.033-0.1。
10.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，γ,γ-双取代呋喃酮化合物1A和碱的摩尔量之比为1：0.1-5。
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