KR20180101546A

KR20180101546A - 네비볼롤의 중간체의 합성 공정

Info

Publication number: KR20180101546A
Application number: KR1020187023497A
Authority: KR
Inventors: 산드라 바르톨리; 세레나 마누씨; 알레시오 그리셀리; 알레시오 스테파니니
Original assignee: 메나리니 인터내셔날 오퍼레이션즈 룩셈부르크 에스.아.
Priority date: 2016-01-21
Filing date: 2017-01-23
Publication date: 2018-09-12
Also published as: LT3405467T; AR107402A1; HUE056979T2; TWI722099B; ITUB20160227A1; AU2017210249B2; KR102669221B1; SG11201806250QA; EA201891456A1; PL3405467T3; RS62461B1; EP3405467A1; WO2017125900A1; HK1255476A1; US20190031636A1; PT3405467T; CY1124686T1; AU2017210249A1; HRP20211636T1; EP3405467B1

Abstract

본 발명은, 화학식 Ⅲ의 크로마닐 할로케톤 및 화학식 I의 6-플루오로-2-(옥시란-2-일)크로만으로 구성된 중간체 화합물의 신규한 합성 공정에 관한 것이다. 이렇게 얻어진 중간체는 네비볼롤의 합성에 사용될 수 있다.

Description

네비볼롤의 중간체의 합성 공정

본 발명은, 네비볼롤 (Nebivolol)의 합성에서 중간체로서 유용한, 크로마닐 할로케톤 (chromanyl haloketone) 및 옥시라닐크로만 (oxiranylchroman) 화합물의 신규한 합성 공정에 관한 것이다.

네비볼롤은 두 개의 거울상 이성질제 (enantiomers) [2S[2R[R[R]]]] α,α'-[이미노-비스(메틸렌)]비스[6-플루오로-크로만-2-메탄올] 및 [2R[2S[S[S]]]] α,α'-[이미노-비스(메틸렌)]비스[6-플루오로-크로만-2-메탄올]의 라세미 혼합물이다 (하기 화학식 참조).

네비볼롤의 분자는 4개의 비대칭 중심을 함유하며, 이로부터, 이론적으로, 16개의 가능한 입체이성질체 (stereoisomers)가 기원할 수 있으나, 분자의 대칭성으로 인해 10개로 감소될 수 있다는 사실은, 이의 구조의 복잡성 및 이의 제조를 위해 개발된 많은 합성 접근법들이 있음을 설명해 준다.

네비볼롤의 합성에서 중요한 중간체로서, 에폭시드 (I)는, 이의 제조를 위해 개발된 많은 합성 접근법들의 주제가 되어 왔다.

EP0334429호는, 카르복실릭 에스테르 에폭시드 (carboxylic ester epoxides)를 얻기 위해 문헌에 널리 보고된 방법에 따라 크로만 카르복실산의 에스테르로부터 분리된 부분 입체이성질체 (diastereomers) RS 및 SR의 형태로 에폭시드 6-플루오로-2-(옥시란-2-일)크로만의 합성을 보고한다. 6-플루오로-크로만 카르복실산의 에스테르는, 라세미 형태의 (+)-디하이드로 아비에틸아민 ((+)-dehydroabietylamine)을 갖는 2개의 거울상 이성질체 (enantiomers)로의 분할 (resolution) 후, 저온에서 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드로 상응하는 알데히드로 환원되고, 상기 상응하는 알데히드는 결국 디메틸설폭사이드에서 수소화나트륨 및 트리메틸설포늄 요오드화물과의 반응에 의해 에폭시드로 전환된다. 하기 합성 반응식 (반응식 1)은 산 R의 전환을 묘사한다.

[반응식 1]

얻어진 6-플루오로-크로마닐 알데히드는, 광학적으로 활성 형태로 제조되는 경우, 특히 안정하지 않고 및 라세미화 (racemization)되기 쉽다.

EP1803715호 (Cimex)는, 크로만 카르복실산이 염화아실로 전환되고, 및 멜드럼의 산 (Meldrum's acid)과 반응이 이루어지며, 그 다음 상응하는 알파-클로로케톤을 3단계로 생성하는 합성법 (반응식 2)을 보고한다. 알파-클로로케톤은 그 다음 환원되고 및 고리화되어 에폭시드를 산출한다. 그러나, 키랄산 (chiral acids) R 및 S에 작용하는 것으로 또한 알려진 순서는, 길고 번거롭다.

[반응식 2]

WO2010034927호 (Zach System)는, 알파-할로케톤의 형성을 통해, 라세미 형태 및 개별 키랄 이성질체 모두에서, 상응하는 카르복실릭 에스테르로부터 에폭시드의 제조를 보고한다 (반응식 3).

[반응식 3]

a. BuLi, CH₂BrCl, -80℃, 그리고 AcOH; b. NaBH₄, EtOH, 0℃; c. i-PrOH, NaOH

크로만 카르복실릭 에스테르는, 매우 저온에서 LiCH₂Cl로 처리하여, 아세트산으로 퀀칭 (quenching)시킨 후, 상응하는 알파-클로로케톤을 얻고, 이는, 그 다음, 알파-클로로 알코올 (alpha-chloro alcohol)로 환원되고 및 고리화되어 에폭시드를 산출한다.

WO2008064826호 (Zach System)은, 키랄 크로마토그래피에 의하지 않고 6-플루오로-크로만 에폭시드의 4개의 가능한 거울상 이성질체를 얻는 것이 가능한 산업적으로 적용가능한 방법을 묘사하고 있다 (반응식 4).

[반응식 4]

2개의 부분 입체이성질체 에폭시드 (모두 라세미 혼합물)의 크로마토그래피에 의한 분리 후에, 두 이성질체의 각각은, 코발트의 키랄 촉매의 존재하에 고리의 거울상 이성질체 선택적 개환 (enantioselective opening)에 적용된다. 공정의 종료시에, 미반응된, 거울상 이성질체적으로 순수한 디올 및 에폭시드는, 문헌에 공지된 방법을 사용하여 쉽게 분리된다. 디올은, 토실화 (tosylation) 및 고리화를 통해 에폭시드로 재전환된다. 그럼에도 불구하고, 합성은 여전히 2개의 부분 입체이성질체의 크로마토그래피 분리를 제공한다.

WO2011091968호 (Corden Pharma)는, 상응하는 클로로케톤의 효소적 환원에 의해 거울상 이성질체적으로 순수한 크로마닐 클로로 알코올을 얻는 방법을 묘사하고 있다 (반응식 5):

[반응식 5]

이렇게 얻어진 클로로 알코올은, 염기성 촉매와의 반응에 의해, 에폭시드로의 이행 없이, 상응하는 아미노 알코올로, 전개된다. 아미노 알코올과 적절한 클로로 알코올의 반응은, 네비볼롤의 다양한 이성질체를 결과한다. 이러한 반응은 모두 매우 오랜 시간이 걸린다.

여기에 기재된 것은, 화학식 Ⅲa 및 Ⅲb의 크로마닐 할로케톤 및 화학식 Ia-d의 6-플루오로-(옥시라닐)크로만 (에폭시드)의 합성을 위한, 새로운 효율적인 공정으로, 또한 공업적 규모로 적용 가능하다.

이러한 화합물은, 네비볼롤의 합성을 위한 중간체로서 유리하게 사용될 수 있다.

특히, 본 발명의 공정은, 전술된 화합물의 합성을 최적화하여, 합성 단계의 감소를 가능하게 한다.

몇몇 경우에서, 최적화는, 거울상 이성질체, 예를 들어, 거울상 이성질체 에폭시드 쌍 (RR/SS RS/SR), 및 다른 부분 입체이성질체 중간체의 분리를 목표로 하는 단계의 제거 또는 감소를 포함한다.

본 발명의 공정은, 먼저, 화학식 Ⅲa 및 Ⅲb의 크로마닐 할로케톤의 효율적인 합성을 제공한다. 화학식 (Ia-d)의 에폭시드의 합성을 위한 출발 화합물인, 이러한 할로케톤은, 화학식 Ⅱa 및 Ⅱb의 상응하는 크로마닐 에스테르로부터 단일 단계로 및 96-98%의 증가된 화학적 순도로 합성된다. 이러한 순도는, 나중에, 단일 결정화 후, 99% (HPLC)를 초과하는 값을 제공할 수 있다.

부가적으로, 상기 공정은, 화학식 Ⅲa 및 Ⅲb의 크로마닐 할로케톤을 화학식 Ⅳa-d의 할로알코올로의 거울상 이성질체 선택적 환원의 단계를 포함한다.

특히, 이러한 환원은, 시클로헥산 또는 헵탄 또는 메틸시클로헥산과 같은, 무극성 용매가 사용되는 경우, 화학식 Ⅳ의 2개의 부분 입체이성질체 중 하나로의 충분한 농후화 (enrichment)를 일으키는 것으로 밝혀졌다. 이것은, 무극성 용매가 옥사자보롤리딘-촉매 환원 (oxazaborolidine-catalyzed reductions)에 적합한 용매로서 문헌에서 결코 기술되지 않은 한, 특히 놀라운 관점이다. 부가적으로, 하기 표 1에 보고된 바와 같이, 이러한 환원에 통상 사용되는 용매, 즉, THF, 톨루엔, 및 DCM은, 동등하게 높은 부분 입체이성질체 초과량을 얻는 것이 가능하지 않다.

따라서 다음은 본 발명의 제1 주제를 형성한다:

분리된 이성질체 또는 라세미 혼합물로서 하기 화학식 Ⅲa-b의 크로마닐 할로케톤의 합성 공정은, 하기 단계들을 포함한다:

[화학식 Ⅲa]

[화학식 Ⅲb]

a. 하기 화학식 Ⅱa 및/또는 Ⅱb의 에스테르와 금속-유기 화합물 및 하기 화학식 A의 알파 할로아세트산 (alpha haloacetic acid)의 염을 반응시키는 단계,

[화학식 Ⅱa]

[화학식 Ⅱb]

여기서, R은, 분리된 이성질체 형태 또는 라세미 혼합물의 형태로, 선형 C₁-C₆ 알킬기임,

[화학식 A]

X는 할로겐, 및 Y는 H, 또는 금속임;

b. 수성 무기산으로 처리하여 인시튜 탈카르복실화 (in situ decarboxylation)를 수행하여, 분리된 이성질체의 형태 또는 라세미 형태의 화학식 Ⅲa-Ⅲb의 상응하는 크로마닐 할로케톤을 얻는 단계.

본 발명의 제2 주제는, 분리된 광학 활성 이성질체의 형태로 화학식 Ia-Id의 에폭시드를 얻기 위해 하기의 부가적인 단계들을 포함하는 상기 공정에 의해 형성된다:

[화학식 I]

c. 무극성 용매에서, 하기 화학식 Ⅲa 또는 Ⅲb의 할로케톤을 하기 화학식 B의 옥사자보롤리딘 촉매 (RCBS)의 존재하에서 보란 (borane)의 복합체로 환원시켜, 하기 화학식 Ⅳ의 각각의 할로알코올을 얻는, 환원 단계:

[화학식 Ⅲa]

[화학식 Ⅲb]

[화학식 B]

여기서, R은, 메틸 또는 부틸이고, 여기서, 상기 촉매는 R 또는 S 카이랄성 (chirality)을 가짐,

[화학식 Ⅳ]

.

d. 상기 알코올을 알칼리성 염기의 수용액으로 인시튜 고리화를 수행하여, 화학식 Ia-Id의 상응하는 에폭시드를 수득하는 단계.

본 발명의 추가의 주제는, 화학식 V의 벤질아민, 화학식 Ⅵ의 벤질네비볼롤, 및 네비볼롤을 얻기 위한 부가적인 단계를 포함하는 상기 공정에 의해 형성된다.

여기에 기재된 공정은, 화학식 Ⅲa 및 화학식 Ⅲb의 크로마닐 할로케톤의 합성 및 화학식 Ia-d의 옥시라닐크로만의 합성에 사용되는 공지된 합성 경로의 단점을 제거하는 것을 가능하게 하며, 이들 단점은 다음과 같이 요약된다:

- 합성 공정의 복잡성 및 긴 기간,

- 크로마토그래피 정제의 필요성,

- 매우 낮은 온도 또는 중간체의 불안정성과 같은, 산업 규모에서는 쉽게 적용 가능하지 않은 반응 조건.

본 발명의 주제를 형성하는 공정에 따라 산업적인 양으로 및 용이하게 얻어진, 에폭시드는, 활성 성분인 네비볼롤의 합성에 사용될 수 있다.

본 발명의 추가의 장점 및 특색은, 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.

본 발명은, 화학식 Ⅲa 및 Ⅲb의 크로마닐 할로케톤 및 화학식 Ia-d의 6-플루오로-2-(옥시란-2-일)크로만 (에폭시드)으로 구성된 중간체의 합성 공정을 묘사한다. 이러한 중간체는 하기 반응식 6에 따라 네비볼롤의 제조에 사용될 수 있다:

[반응식 6]

I. 크로마닐 할로케톤 (Ⅲa-b)

에스테르 Ⅱa 및 Ⅱb로부터 출발하는 화합물 Ⅲa-b의 제조 공정은 하기 반응식 7에 예시된다.

[반응식 7]

출발 물질은, 화학식 Ⅱa 및/또는 Ⅱb의 6-플루오로-크로만 2-카르복실산의 에스테르이다. 비록 이러한 에스테르가 라세미 형태로 사용될 수 있지만, 본 발명의 목적을 위해, 이것은, 바람직하게는, 순수한 거울상 이성질체 (R) 또는 (S)의 형태로 사용된다.

화학식 Ⅱ의 라디칼 R은, C₁-C₆ 알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 또는 (n-, t-, sec) 부틸기이다. 에스테르는 화학식 A의 알파-할로아세트산의 존재하에 금속-유기 화합물로 처리된다 (단계 a.).

[화학식 A]

금속-유기 화합물은, 화학식 RMgX를 가질 수 있으며, 여기서, X는 할로겐을 나타내고, 및 R은 C₁-C₆ 알킬 잔기를 나타낸다. 알킬기는, 선형 또는 분지형, 바람직하게는 3차일 수 있다. 예를 들어, 이러한 화합물은 tert-부틸마그네슘 클로라이드 (tBuMgCl)이다. 선택적으로, 상기 화합물은 마그네슘 아미드 (magnesium amide)일 수 있다. 마그네슘 아미드는, 사용시에, 디알킬아민, 예를 들어, 디이소프로필아민, 및 RMgCl (여기서, R은 알킬기)로부터 제조될 수 있다.

화학식 A의 알파-할로아세트산은, X가 할로겐, 예를 들어, F, Cl, Br, I이고, Y가 수소 (H) 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예를 들어, Li, Na, K, Mg인, 산들로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 상기 산은 클로로아세트산 또는 이의 염, 즉, 클로로아세트산 나트륨일 수 있다.

반응은 크로마닐 에스테르 (Ⅱ) 및 산을 함유하는 혼합물에, 금속-유기 시약, 예를 들어, tBuMgCl을 드롭 방식 (dropwise)으로 첨가하여 수행될 수 있다. 선택적으로, 금속-유기 시약은, 에스테르 (Ⅱ)와 동시에 산의 현탁액에, 다시 드롭 방식으로, 첨가하여 반응의 과정 내내 금속-유기 염기 및 에스테르의 높은 희석도를 유지할 수 있다. 온도는 -10℃ 내지 10℃, 바람직하게는, -5℃ 내지 5℃, 또는 -3℃ 내지 3℃의 범위 내에서 유지된다.

크로마닐 케톤 (Ⅲ)의 합성 반응은, 불활성 유기 용매, 예를 들어, 에테르의 계열에 속하는 용매에서 수행된다. 예로서, 상기 용매는 테트라하이드로푸란 단독, 또는 메틸 tert-부틸에테르 (MTBE)와의 혼합물이다.

다음 단계 (단계 b.)는, 형성된 2-클로로-3-(6-플루오로크로만-2-일)-3-옥소 프로파노익 중간체의 인시튜 탈카르복실화로서, 화학식 Ⅲa 또는 Ⅲb의 상응하는 크로마닐 할로케톤을 결과한다. 이들은 출발 에스테르가 분리된 거울상 이성질체의 형태인지, 또는 라세미 형태인지 여부에 의존하여, 각각, 분리된 거울상 이성질체 또는 라세미 혼합물의 형태일 수 있다. 명확히, 라세미 형태인 경우, 화학식 Ⅲa 또는 Ⅲb의 6-플루오로 크로마닐 할로케톤의 분리된 거울상 이성질체는, 기술분야의 당업자에 의해 이러한 목적에 적합한 것으로 고려되는 임의의 기술에 따라 라세미 혼합물로부터 단리될 수 있다.

수성 무기산은, 그 다음, 단계 (a)의 반응 혼합물에, 바람직하게는 천천히 및 변하지 않는 온도, 예를 들어, -5℃/+5℃, 또는 -3℃/+3℃를 유지하면서, 첨가되어, 혼합물의 pH를 5 이하, 바람직하게는 1-3의 pH를 달성한다. 상기 산은, 예를 들어, HCl 또는 NaHSO₄일 수 있다. 할로케톤 (Ⅲa-b)를 직접적으로 얻기 위한 반응 시간은, 대략 20분이다. 혼합물은 그 다음 주위 온도에서 적어도 30분 동안 교반하면서 방치한다.

할로케톤 Ⅲa-b는, 따라서, 단일 단계로 및 98%의 증가된 화학적 순도로 얻어진다. 이러한 순도는, 그 다음, 단일 결정화 후에, 99% (HPLC)를 초과하는 값이 될 수 있다.

할로알코올 (Ⅳa-d).

전술된 공정은, 화학식 Ⅲa 또는 Ⅲb의 6-플루오로 크로마닐 할로케톤의 거울상 이성질체 선택적 환원의 부가적인 단계 (단계 c.)를 포함하여 상응하는 할로알코올 (Ⅳa-d)를 얻을 수 있다.

거울상 이성질체 선택적 환원은, 옥사자보롤리딘 촉매 (R-CBS) 및 보란의 복합체로 수행된다.

옥사자보롤리딘 촉매는 화학식 B를 가지며,

[화학식 B]

여기서, R은, 메틸 (Me) 또는 부틸 (Bu)로부터 선택되어 MeCBS 및 BuCBS를 각각 얻는다.

촉매 자체는, R 또는 S 카이랄성을 갖는다: K-(R-CBS) 또는 S-(R-CBS).

환원 반응은, 무극성 용매에서 수행된다. 최적의 무극성 용매는, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 헵탄 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 보란의 복합체는 보란-디에틸아닐린 (BH₃*DEA), 보란-디메틸설파이드 (BH₃*DMS), 보란-테트라하이드로푸란 (BH³*THF)을 포함하는 군으로부터 선택된다. 복합체는 바람직하게는 BH₃*DEA이다.

환원 반응의 입체 선택성은, 사용된 용매 및 촉매의 R 또는 S 카이랄성에 모두 의존한다. 촉매의 카이랄성에 의존하여, R 또는 S 알코올은 각각 얻어질 것이다. 결과적으로, 크로마닐 할로케톤 (Ⅲ)의 환원 반응은, 채용된 조건에 의존하여 다른 퍼센트로 화학식 Ⅳa-d의 크로마닐 알코올의 4개의 가능한 부분 입체이성질체를 생성할 것이다. 특히, 촉매 R-(R-CBS)와 함께 (R)크로마닐 할로케톤 Ⅲa로부터 출발하는 거울상 이성질체 선택 반응은, 화학식 Ⅳa의 크로마닐 할로알코올의 형성을 야기하는 반면, 동일한 할로케톤 Ⅲa와 촉매 S-(R-CBS)의 반응은, 화학식 Ⅳb의 크로마닐 할로알코올의 형성을 유도할 것이다. 선택적으로, 촉매 R-(R-CBS)와 함께 (S)크로마닐 할로케톤 Ⅲb로부터 출발하는 거울상 이성질체 선택 반응은, 화학식 Ⅳd의 크로마닐 할로알코올의 형성을 유도할 것이지만, 반면에 동일한 할로케톤 Ⅲb와 촉매 S-(R-CBS)의 반응은, 화학식 Ⅳc의 크로마닐 할로알코올의 형성을 유도할 것이다. 환원 반응의 온도는 15℃ 내지 50℃, 예를 들어, 25℃ 내지 45℃일 수 있다.

반응의 종료시에, 보란의 복합체는 적절하게 아세톤으로 중화될 수 있다.

전술된 바와 같은 반응은, 적어도 90%의 부분 입체이성질체 순도를 갖는 할로알코올의 형성을 유도한다.

표 1에 보고된 바와 같이, 무극성 용매의 특정 선택 및 촉매의 카이랄성은, 화학식 Ⅳa 내지 Ⅳd의 부분 입체이성질체 중 하나가 많이 풍부한 부분 입체이성질체 혼합물을 얻은 것을 가능하게 한다.

N°	Ⅲ	MeCBs 또는 BuCBS	부분 입체이성질체
1	Ⅲa (R)	S	Ia(RR)/Ib(RS)
2	Ⅲb (S)	R	Ic(SS)/Id(SR)
3	Ⅲa (R)	R	Ia(RR)/Ib(RS)
4	Ⅲb (S)	S	Ic(SS)/Id(SR)

N°	용매		부분 입체이성질체 초과량 (Ia/Ib o Ic/Id)
1 o 2	THF		80/20
	DCM		85/15
	톨루엔		88/12
	크실렌		98/2
	시클로헥산		98/2
	메틸시클로헥산		98/2
	헵탄		96/4
3 o 4	THF		27/73
	DCM		24/76
	톨루엔		21/79
	크실렌		18/82
	시클로헥산		10/90
	메틸시클로헥산		10/90
	헵탄		12/88

I. 플루오로-옥시라닐 크로만

전술된 공정은, 하기 반응식 8에 따라 에폭시드 (Ia-d)를 얻기 위해 화학식 Ⅳ의 크로마닐 할로알코올의 원-포트 (one-pot) 분자내 고리화 (단계 d.)의 부가적인 단계를 포함할 수 있다:

[반응식 8]

고리화는 반응 혼합물에, NaOH, LiOH 또는 KOH와 같은, 알칼리성 염기의 수용액을 첨가하여 수행된다. 상기 염기는 바람직하게는 50% 수성이다.

상기 염기는 저온, 예를 들어, T=0℃에서 첨가된다. 이렇게 얻어진 혼합물은 그 다음 주변 온도에서 방치될 수 있다.

전술된 바와 같이 얻어진 화학식 I의 에폭시드는, 2개의 거울상 이성질체 [2S[2R[R[R]]]] α,α'-[이미노-비스(메틸렌)]비스[6-플루오로-크로만-2-메탄올] 및 [2R[2S[S[S]]]] α,α'-[이미노-비스(메틸렌)]비스[6-플루오로-크로만-2-메탄올]의 라세미 혼합물의 형태로 네비볼롤의 제조에 중간체이다.

이러한 목적을 위해, 전술된 공정은 부가적인 잘-알려진 단계들과 통합될 수 있으며, 여기서, 에폭시드 (Id)의 이성질체 SR 및 에폭시드 (1b)의 이성질체 RS는 벤질아민과 개별적으로 반응하여 화학식 (V)의 상응하는 벤질아민 RS 및 SR를 얻는다.

[화학식 V]

이들 아민은 그 다음 적합한 구성 (configuration)의 크로마닐 에폭시드와 개별적으로 반응될 수 있다. 특히, 아민 (V) RS는 에폭시드 SS (1c)와 반응되고, 및 아민 (V) SR은 에폭시드 RR (Ia)와 개별적으로 반응되어, 개별적으로, 화학식 Ⅵ의 벤질 네비볼롤의 이성질체 RSSS 및 SRRR을 얻는다.

[화학식 Ⅵ]

벤질네비볼롤의 이성질체 SRRR 및 이성질체 RSSS는 그 다음 재결합되고 및 결정화되어 라세미 혼합물을 얻을 수 있다. 보호성 벤질기는 그 다음 제거될 수 있고 및 하이드로클로라이드 염 (hydrochloride salt)은 형성될 수 있어, 최종 생성물인, 네비볼롤 하이드로클로라이드 ((SRRR) d-네비볼롤 + (RSSS) l-네비볼롤)를 얻는다.

벤질기의 제거는, 예를 들어, 촉매 Pd(OH)₂를 사용하는 촉매 수소화에 의해 달성될 수 있다. 이러한 조건에서, 수소화는, 7:1의 아세트산 용매: 물의 비로 수행될 수 있다.

하이드로클로라이드 염은 NaCl의 용액으로 양이온 교환하여 얻어질 수 있다.

실시 예

실시 예 1: (R)-2-클로로-1-(6-플루오로크로만-2-일)에탄-1-온의 합성

THF (21 l, 21 mol) 내에 tBuMgCl 1M의 용액 및 MTBE (8L) 내에 카르복실화된 (R)-에틸 6-플루오로 크로마닐 Ⅱa의 1.6 Kg (7.2 mol)을 함유하는 용액은 드롭 방식으로 및 동시에 질소 분위기하에서 0℃에서 MTBE (8 L) 내에 클로로아세트산 나트륨 현탁액 (1.74㎏, 15.1 mol)에 첨가된다. 두 용액의 적하 (dripping)의 속도는, 두 용액의 동시 적하를 얻도록 조절되며, 또한, 첨가의 전체 과정 (1.5-2.0시간) 동안 온도가 -3℃/+3℃ 범위를 유지하는 것을 보장한다. 시약의 첨가의 종료시에, 상기 용액은 -3℃/+3℃의 온도에서 교반하에 유지된다. HPLC 분석에 의해 반응이 완료된 것을 확인한 후, 현탁액은 50% H₂SO₄ (5.4 Kg), 어름 (17 Kg) 및 H₂O (17 Kg)의 용액으로 구성된 혼합물에, 드롭 방식으로, 첨가되고, 및 -5℃의 온도에서 유지되어, 온도가 첨가 동안에 0℃/+5℃ 범위를 유지되는 것을 보장한다. 첨가의 종료시에, 수성 상의 pH가 pH = 1-3의 범위 내에 있는지를 점검한 다음, 상기 용액은 주위 온도로 이끌어, 20분 동안 교반하에서 유지한다. 분리된 유기 상은, 150 mL의 NaHCO₃ 포화 졸 (13.2 Kg), 150 mL의 NaHC0₃/H₂O 1:3 (13.2 Kg), 및 마지막으로 H₂O (13.2 Kg)로 처리된다.

상기 유기 상은 감압하에 농축되고, 3회 용매 교환은 이소프로판올 (각 경우 360 mL)로 수행되며, 및 그 다음 혼합물은 이소프로판올 (3.9㎏, 1.5 볼륨 (volumes))에서 결정화되어, 1.3㎏의 고체 (79% 수율, 순도 HPLC >99%)를 결과한다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.98-6.90 (m, 2H); 6.90-6.84 (m, 1H), 4.90-4.86 (d, 1H, J = 16.0 Hz); 4.89-4.87 (m, 1H); 4.79-4.75 (d, 1H, J = 16.0 Hz); 2.88-2.78 (m, 1H); 2.72-2.60 (m, 1H); 2.25-2.10 (m, 1H); 2.08-1.93 (m, 1H).

실시 예 2: (S)-2-클로로-1-(6-플루오로크로만-2-일)에탄-1-온의 합성

실시 예 1에 기재된 방법론은, 이성질체 카르복실화된 (S)-에틸 6-플루오로 크로마닐 Ⅱb에 유사하게 적용되어, 동일한 수율의 상응하는 생성물 (S)-6-플루오로-크로마닐 클로로케톤 Ⅱb을 결과한다.

실시 예 3: (R)-6-플루오로-2-((S)-옥시란-2-일)크로만 및 (S)-6-플루오로-2-((R)-옥시란-2-일)크로만의 합성

(R)-메틸 옥사자보롤리딘 ((R)-MeCBS) 또는 (S)-메틸 옥사자보롤리딘 ((S)-MeCBS) (35.9g, 0.129 mol, 3.3%)은, N₂의 흐름 하에 시클로헥산 (8㎏) 내에 BH₃·DEA (0.70㎏, 4.3 mol)의 용액에 첨가되고, 및 얻어진 현탁액은 주위 온도에서 15분 동안 교반하에 둔다. 클로로케톤 Ⅲa 또는 Ⅲb (0.9㎏, 3.9 mol)은, 45g/10분의 분량으로 이러한 환원 혼합물에 각각 첨가된다. 마지막 첨가 후 20분 후에, HPLC 분석은, 출발 산물의 거의 완전한 소멸 (6-플루오로-크로마닐 클로로케톤 <0.5%) 및 사용된 촉매의 카이랄성에 의존하여, 각각, 이성질체 (S) 2-클로로-1-((R)-6-플루오로크로만-2-일)에탄-1-올 (Ⅳb)에 비해 이성질체 (R) 2-클로로-1-((R)-6-플루오로크로만-2-일)에탄-1-올 (Ⅳa), 또는, 출발 생성물로서 Ⅲb의 경우에서, (R) 2-클로로-1-((S)-6-플루오로크로만-2-일)에탄-1-올 (Ⅳc)에 비해 이성질체 (S) 2-클로로-1-((S)-6-플루오로크로만-2-일)에탄-1-올 (Ⅳb)의, 90% (거울상 이성질체 순도)와 같은, 우세한 정도로 형성을 나타낸다. 아세톤 (0.7 Kg)은 반응 혼합물에 서서히 한 방울씩, 첨가되고, 0-5℃로 냉각되며, 온도는 주위 온도로 되돌리고, 및 혼합물은 1시간 동안 교반 하에 둔다. 그 후, 50% NaOH (16 Kg)의 수용액은, 드롭 방식으로, 첨가되고, 0℃-5℃로 냉각되며, 주위 온도에서 계속 교반된다 (12-15 시간). 혼합물의 여과 후에, 유기 상은 분리되고, H₂S0₄ 1M (7.5 Kg), 이어서 H₂O (2 x 8 Kg)로 처리되며, 및 용매는 감압하에 제거되어, 각각, (R) 6-플루오로-2-(S)옥시라닐 크로만 (Ib) 또는 (S) 6-플루오로-2-(R)옥시라닐 크로만 (Id)을, 두 단계 동안 90%와 같은 수율로 얻는다.

실시 예 4: (R)-6-플루오로-2-((R)-옥시란-2-일)크로만 및 (S)-6-플루오로-2-((S)-옥시란-2-일)크로만의 합성

(R)-메틸 옥사자보롤리딘 ((R)-MeCBS) 또는 (S)-메틸 옥사자보롤리딘 ((S)-MeCBS) (35.9g, 0.129 mol, 3.3%)은, N₂의 흐름 하에, 시클로헥산 (8㎏) 내에 BH₃·DEA (0.70㎏, 4.3 mol)의 용액에 첨가되고, 및 얻어진 현탁액은 주위 온도에서 15분 동안 교반하에 둔다. 클로로케톤 Ⅲa 또는 Ⅲb (0.9㎏, 3.9 mol)은, 45g/10분의 분량으로 이러한 환원 혼합물에 각각 첨가된다. 마지막 첨가 후 20분 후에, HPLC 분석은, 출발 산물의 거의 완전한 소멸 (6-플루오로-크로마닐 클로로케톤 <0.5%) 및 사용된 촉매의 카이랄성에 의존하여, 거울상 이성질체 (R) 2-클로로-1-((R)-6-플루오로크로만-2-일)에탄-1-올 (Ⅳa)에 비해 (S)2-클로로-1-((R)-6-플루오로크로만-2-일)에탄-1-올 (Ⅳb), 또는 이성질체 (S) 2-클로로-1-((S)-6-플루오로크로만-2-일)에탄-1-올 (Ⅳc)에 비해, 상응하는 이성질체 (R) 2-클로로-1-((S)-6-플루오로크로만-2-일)에탄-1-올 (Ⅳd)의, 98% (부분 입체이성질체 순도)와 같은, 우세한 정도로 형성을 나타낸다. 아세톤 (0.7 Kg)은 반응 혼합물에 서서히 한 방울씩, 첨가되고, 0-5℃로 냉각되며, 온도는 주위 온도로 되돌리고, 및 혼합물은 1시간 동안 교반 하에 둔다. 그 후, 50% NaOH (16 Kg)의 수용액은, 드롭 방식으로, 첨가되고, 0℃-5℃로 냉각되며, 주위 온도에서 계속 교반된다 (12-15시간). 혼합물의 여과 후에, 유기 상은 분리되고, H₂S0₄ 1M (7.5 Kg), 이어서 H₂O (2 x 8 Kg)로 처리되며, 및 용매는 감압하에 제거되어, 각각, (R) 6-플루오로-2-((R)-옥시란-2-일)크로만 (Ia) 및 (S)-6-플루오로-2-((S)-옥시란-2-일)크로만 (Ic)을, 두 단계 동안 90%와 같은 수율로 얻는다.

실시 예 5: 에폭시드 Ib RS 및 Id SR로부터 아민 Ⅴb RS 및 Ⅴd SR의 합성

(R)-2-(벤질아미노)-1-((S)-6-플루오로크로만-2-일)에탄-1-올; (S)-2-(벤질아미노)-1-((R)-6-플루오로크로만-2-일)에탄-1-올

에폭시드 (Ib) 또는 (Id) (0.68㎏, 3.5 mol)은 BnNH₂ (3.76㎏)에서 현탁된다. 혼합물은, 60-70℃로 2시간 동안 가열된 다음 (완전 가용화), 90±5℃로 온도를 상승되며, 첨가된 BnNH₂의 절반은 진공 상태에서 증류된다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 헵탄 (6.1㎏)은 반응 혼합물에 첨가되고, 격렬히 교반하면서, 여전히 주위 온도에서 적어도 12시간 동안 방치한다. 얻어진 현탁액은 여과되고, 및 얻어진 고체는 시클로헥산 (7㎏)에서 현탁되며, 및 상기 현탁액은 30분 동안 환류하에 가열된 다음, 주위 온도에서 서서히 냉각되고 및 1-2시간 동안 교반 하에 둔다. 여과 및 35℃의 진공 오븐에서 적어도 8시간 동안 건조한 후, (S)-2-(벤질아미노)-1-((R)-6-플루오로크로만-2-일)에탄-1-올 Ⅴb 및 (R)-2-(벤질아미노)-1-((S)-6-플루오로크로만-2-일)에탄-1-올 Ⅴd은, 순도 >98% (HPLC) 및 63%의 수율로, 클로로케톤 Ⅲa 및 Ⅲb으로부터, 각각, 얻어진다.

실시 예 6: (SRRR)-d-N-벤질네비볼롤 Ⅵa의 합성

(R)-2-(벤질아미노)-1-((S)-6-플루오로크로만-2-일)에탄-1-올 Ⅴd (0.66 Kg)은, 무수 에탄올 (2.5 L) 내에 에폭시드 Ia (0.45㎏)의 용액에 첨가된다. 상기 현탁액은 반응의 완료까지 24-48시간 동안 80-90℃로 가열된다 (시약 <2%).

실시 예 7: (RSSS)-1-N-벤질네비볼롤 Ⅵb의 합성

(R)-2-(벤질아미노)-1-((S)-6-플루오로크로만-2-일)에탄-1-올 Ⅴb (0.66 Kg)은, 무수 에탄올 (2.5 L) 내에 에폭시드 Ic (0.45㎏)의 용액에 첨가된다. 상기 현탁액은 반응의 완료까지 24-48시간 동안 80-90℃로 가열된다 (시약 <2%).

실시 예 8: d,1-벤질네비볼롤의 합성

실시 예 6 및 실시 예 7에 기재된 대로 각각 얻어진, 이성질체 d- 및 1-N-벤질네비볼롤 Ⅵa 및 Ⅵb를 함유하는 두 혼합물은, 조합되고 및 감압하에 농축된다. 얻어진 잔류물 (순도 >85%)은, 혼합물 7:1 시클로헥산/EtOAc (12.6 볼륨)로부터 결정화되어, 아미노 알코올 Ⅵ에 비해 80.5%와 같은 수율로 N-벤질네비볼롤 Ⅵc (1.77kg)을 얻는다.

실시 예 9: 네비볼롤 하이드로클로라이드의 합성

20% Pd(OH)₂/C (50% 습식) (대략 24 g)은, AcOH (10㎏) 및 H₂O (10㎖) 내에 (RSSS)/(SRRR)-N-벤질네비볼롤 Ⅵc (1.5㎏)의 현탁액에 첨가된다. 상기 현탁액은 대략 12시간 동안 H₂ 분위기에서 교반 하에 둔다. 반응의 종료시에, 촉매는 여과 제거되고 및 NaCl의 수용액 (21kg의 H₂O 내에 1.06 kg의 NaCl)은, 백색 고체의 자발적인 침전을 관찰하면서 교반 하에 첨가된다. 적어도 8시간 동안 교반 후에, 현탁액은 여과되고, 및 고체는, 400mL의 H₂O (6 Kg), 이어서 EtOH (3 Kg)로 세척되어, 백색 고체로서 네비볼롤 하이드로클로라이드 (1.1 Kg, 수율 95%, 순도 HPLC 99.7%)를 얻는다.

Claims

하기 단계를 포함하는, 분리된 이성질체 또는 라세미 혼합물로서 하기 화학식 Ⅲa 및/또는 Ⅲb의 크로마닐 할로케톤의 합성 공정:
[화학식 Ⅲa]

[화학식 Ⅲb]

a. 하기 화학식 Ⅱa 및/또는 Ⅱb의 에스테르와 금속-유기 화합물 및 하기 화학식 A의 할로아세트산의 염을 반응시키는 단계,
[화학식 Ⅱa]

[화학식 Ⅱb]

여기서, R은, 분리된 이성질체 형태 또는 라세미 혼합물의 형태로, 선형 C₁-C₆ 알킬기임,
[화학식 A]

여기서, X = F, CI, Br, I, 및 Y = H, Li, Na, K, Mg;
b. 5 이하의 pH에 도달할 때까지 수성 무기산으로 처리하여 인시튜 탈카르복실화를 수행하여, 분리된 이성질체의 형태 또는 라세미 형태의 상기 화학식 Ⅲa 및/또는 Ⅲb의 상응하는 크로마닐 할로케톤을 얻는 단계.
청구항 1에 있어서,
상기 금속-유기 화합물은, 화학식 RMgX의 유기 마그네슘 화합물이고, 여기서, X는 할로겐이며, 및 R은 아민 또는 선형 또는 분지형, 바람직하게는 3차, C1-C6 알킬 잔기인, 크로마닐 할로케톤의 합성 공정.
청구항 2에 있어서,
상기 금속-유기 화합물은 t-BuMgCl인, 크로마닐 할로케톤의 합성 공정.
청구항 1 내지 3중 어느 한 항에 있어서,
상기 할로아세트산은 클로로아세트산이고, 또는 상기 염은 클로로아세트산 나트륨인, 크로마닐 할로케톤의 합성 공정.
청구항 1 내지 4중 어느 한 항에 있어서,
상기 에스테르와 금속-유기 화합물의 반응은, -10℃ 내지 +10℃, 바람직하게는 -5℃ 내지 +5℃, 또는 -3℃ 내지 +3℃의 온도에서 수행되는, 크로마닐 할로케톤의 합성 공정.
청구항 1 내지 5중 어느 한 항에 있어서,
상기 에스테르와 금속-유기 화합물의 반응에 사용되는 용매는, 테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸에테르 또는 이들의 혼합물로부터 바람직하게 선택된, 에테르인, 크로마닐 할로케톤의 합성 공정.
청구항 1 내지 6중 어느 한 항에 있어서,
c. 무극성 용매에서, 하기 화학식 Ⅲa 또는 Ⅲb의 할로케톤을 하기 화학식 B의 옥사자보롤리딘 촉매 (RCBS)의 존재하에서 보란의 복합체로 환원시켜, 하기 화학식 Ⅳ의 각각의 할로알코올을 얻는, 환원 단계를 더욱 포함하는, 크로마닐 할로케톤의 합성 공정:
[화학식 Ⅲa]

[화학식 Ⅲb]

[화학식 B]

여기서, R = 메틸 또는 부틸,
여기서, 상기 촉매는 R 또는 S 카이랄성을 가짐,
[화학식 Ⅳ]

.
청구항 7에 있어서,
단계 c에서 상기 무극성 용매는, 시클로헥산, 메틸시클로헥산 및 헵탄을 포함하는 군으로부터 선택되는, 크로마닐 할로케톤의 합성 공정.
청구항 7 또는 8에 있어서,
상기 촉매는, (R)MeCBS 또는 (S)MeCBS인, 크로마닐 할로케톤의 합성 공정.
청구항 7 또는 8에 있어서,
상기 촉매는, (R)BuCBS 또는 (S)BuCBS인, 크로마닐 할로케톤의 합성 공정.
청구항 1 내지 10중 어느 한 항에 있어서,
상기 보란의 복합체는, 보란-디에틸아닐린 (DEA*BH3), 보란-디메틸설파이드 (BH3*DMS), 보란-테트라하이드로푸란 (BH3*THF)을 포함하는 군으로부터 선택되는, 크로마닐 할로케톤의 합성 공정.
청구항 1 내지 11중 어느 한 항에 있어서,
d. 상기 알코올을 알칼리성 염기의 수용액으로 인시튜 고리화를 수행하여, 분리된 광학 활성 이성질체의 형태로 하기 화학식 Ia-Id의 상응하는 에폭시드를 수득하는 단계를 더욱 포함하는, 크로마닐 할로케톤의 합성 공정:
[화학식 Ia]

[화학식 Ib]

[화학식 Ic]

[화학식 Id]
청구항 12에 있어서,
단계 d에서 알칼리성 물질은 NaOH, LiOH 또는 KOH 용액인, 크로마닐 할로케톤의 합성 공정.
청구항 12 내지 13중 어느 한 항에 있어서,
e. 에폭시드 (Id)의 SR 이성질체 및 에폭시드 (Ib)의 RS 이성질체를 벤질아민과 별도로 반응시켜 하기 화학식 V의 RS 및 SR 벤질아민을 얻은, 반응 단계를 더욱 포함하는, 크로마닐 할로케톤의 합성 공정:
[화학식 V]
청구항 14에 있어서,
f. RS 아민 (V)과 SS 에폭시드 (Ic)를 및 아민 SR (V)과 에폭시드 RR (Ia)를 별도로 반응시켜, 화학식 Ⅵ의 벤질네비볼롤의 SSSR 및 SRRR 이성질체를 별도로 수득하는, 반응 단계를 더욱 포함하는, 크로마닐 할로케톤의 합성 공정:
[화학식 Ⅵ]
청구항 15에 있어서,
g. 화학식 Ⅵ의 벤질네비볼롤의 RSSS 및 SRRR 이성질체의 용액을 조합하는 단계, 및
h. 라세미 혼합물로서 상기 SRRR/RSSS 벤질네비볼롤을 얻기 위해 결정화를 수행하는 단계를 더욱 포함하는, 크로마닐 할로케톤의 합성 공정.
청구항 16에 있어서,
상기 결정화는 에틸 아세테이트/시클로헥산 혼합물로 수행되고 및 고온의 시클로헥산에서 최종적으로 분쇄되는, 크로마닐 할로케톤의 합성 공정.
청구항 16 내지 17중 어느 한 항에 있어서,
i. 생성물인 네비볼롤 하이드로클로라이드를 얻기 위해, 벤질 보호기를 제거하는 단계 및 하이드로클로라이드 염을 형성하는 단계를 더욱 포함하는, 크로마닐 할로케톤의 합성 공정.
청구항 18에 있어서,
상기 벤질기는 Pd(OH)₂ 촉매를 이용한 촉매 수소화에 의해 제거되는, 크로마닐 할로케톤의 합성 공정.
청구항 19에 있어서,
상기 수소화의 용매는 7:1의 아세트산: 물인, 크로마닐 할로케톤의 합성 공정.
청구항 17 내지 20중 어느 한 항에 있어서,
상기 하이드로클로라이드 염은, NaCl 용액으로 양이온 교환에 의해 얻어지는, 크로마닐 할로케톤의 합성 공정.