CN110082451B - 一种2-氯-1-(6-氟-色满-2-)乙醇手性醇中间体制备过程的sfc检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种2‑氯‑1‑(6‑氟‑色满‑2‑)乙醇手性醇中间体制备过程的超临界流体色谱（SFC）检测新方法，用于检测2‑氯‑1‑(6‑氟‑色满‑2‑)乙醇手性醇中间体的手性纯度，具有操作简单、准确性高、重现性好、用时短等优势。

Description

一种2-氯-1-(6-氟-色满-2-)乙醇手性醇中间体制备过程的 SFC检测方法
技术领域
本发明涉及一种2-氯-1-(6-氟-色满-2-)乙醇手性醇中间体制备过程的超临界流体色谱（SFC）检测新方法，属于药物分析应用领域。
背景技术
盐酸奈必洛尔【nebivolol hydrochloride， 双[2-(6-氟苯并二氢吡喃-2-基)-2-羟基乙基]胺盐酸盐】是由美国强生公司研发，是一种血管扩张活性的选择性β1肾上腺素受体拮抗剂，用于轻至中度高血压病人的治疗，亦可用于心绞痛和充血性心力衰竭的治疗，具有疗效显著、服用方便、不良反应小等特点。2016年全球销售额9.3亿美元，2017年全球销售额11.3亿美元。
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE001
盐酸奈必洛尔分子式结构
奈必诺尔具有16种手性对映异构体，研究发现以（S,R,R,R）疗效最佳，因而NB-8(S,S)/NB-8(R,S)/NB-8(R,R)/NB-8(S,R)四种构型手性醇中间体的制备是盐酸奈必洛尔合成的关键步骤，而简单、方便、快速地检测各手性醇中间体的手性纯度就是重要一环。
目前检测手性醇中间体的手性纯度的方法主要以高效液相色谱，配合手性色谱柱来完成，检测时间往往大于30分钟，导致检测效率较低。
超临界流体色谱（SFC）具有比高效液相色谱（HPLC）有更高的柱效和分离效率,检测时间短，检测效率大幅提高，极大地方便了实验室研发和生产需要。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种2-氯-1-(6-氟-色满-2-)乙醇手性醇中间体制备过程的超临界流体色谱（SFC）检测新方法。
本发明中对SFC进行了技术参数的改进：优化了流动相梯度。常规的SFC无法同时检测四种手性中间体，本发明的改进后的SFC可以同时检测原料和四种手性中间体，且时间短，分辨率高。
本发明的技术方案如下：
一种2-氯-1-(6-氟-色满-2-)乙醇手性醇中间体制备过程的SFC检测方法，所示的方法，所用仪器和技术参数如下：
分析仪器：waters UPCC；
分析柱：Daicel ChiralPak AD，2.1×150mm I.D., 3µm；
流动相：A 相是 CO2 ，B 相是MeOH ，含0.1%二乙醇胺；
流动相比例：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
流速：1ml/min
柱温：40℃
背压：1500psi
波长：220nm。
本发明的方法可以用于检测奈必洛尔手性醇中间体，2-氯-1-(6-氟-色满-2-)乙醇的手性纯度。操作简单、准确性高、重现性好、用时短等。检测时间仅需5分钟，大大提高了检测效率。能同时跟踪检测奈必洛尔酮基中间体[NB-7(S)/NB-7(R)]与奈必洛尔手性醇中间体NB-8(S,S)/NB-8(R,S)/NB-8(R,R)/NB-8(S,R)]之间的立体特异性平衡反应，如下反应式。
Figure DEST_PATH_IMAGE003
附图说明
图1是实施例1的SFC检测结果。
图2是实施例2的SFC检测结果。
图3是实施例3的SFC检测结果。
图4是实施例4的SFC检测结果。
图5是实施例5的SFC检测结果。
具体实施方式
以下结合实施例详细地说明本发明。实施方案为便于更好的理解本发明，但并非对本发明的限制。
实施例1 原料NB-7外消旋化合物反应跟踪检测
原料NB-7外消旋化合物，使用酮还原酶催化反应1h，取0.5ml样品，加1ml乙腈淬灭反应；混匀后，用小型台式离心机12000rpm，离心2min，取上层上清液进行SFC检测；所用仪器和技术参数如下：
分析仪器：waters UPCC；
分析柱：Daicel ChiralPak AD，2.1×150mm I.D., 3µm；
流动相：A 相是 CO2 ，B 相是MeOH ，含0.1%二乙醇胺；
流动相比例：
Figure 22503DEST_PATH_IMAGE002
流速：1ml/min
柱温：40℃
背压：1500psi
波长：220nm。
检测步骤：
1、按照上述准备好流动相，设置好参数；
2、平衡好仪器的压力和温度；
3、将样品按照一定浓度，用乙腈稀释，用0.2um有机滤头过滤到液相小瓶中；
4、在操作软件中添加检测序列，确认后开始检测。
检测结果如图1所示。
实施例2 原料NB-7（S）化合物反应跟踪检测
原料NB-7（S）化合物，使用R型酮还原酶催化反应1h，取0.5ml样品，加1ml乙腈淬灭反应；混匀后，用小型台式离心机12000rpm，离心2min，取上层上清液进行SFC检测；所用仪器和技术参数如下：
分析仪器：waters UPCC；
分析柱：Daicel ChiralPak AD，2.1×150mm I.D., 3µm；
流动相：A 相是 CO2 ，B 相是MeOH ，含0.1%二乙醇胺；
流动相比例：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
流速：1ml/min
柱温：40℃
背压：1500psi
波长：220nm。
检测步骤：
1、按照上述准备好流动相，设置好参数；
2、平衡好仪器的压力和温度；
3、将样品按照一定浓度，用乙腈稀释，用0.2um有机滤头过滤到液相小瓶中；
4、在操作软件中添加检测序列，确认后开始检测。
检测结果如图2所示。
实施例3 原料NB-7（S）化合物反应跟踪检测
原料NB-7（S）化合物，使用S型酮还原酶催化反应1h，取0.5ml样品，加1ml乙腈淬灭反应；混匀后，用小型台式离心机12000rpm，离心2min，取上层上清液进行SFC检测；所用仪器和技术参数如下：
分析仪器：waters UPCC；
分析柱：Daicel ChiralPak AD，2.1×150mm I.D., 3µm；
流动相：A 相是 CO2 ，B 相是MeOH ，含0.1%二乙醇胺；
流动相比例：
Figure 133720DEST_PATH_IMAGE002
流速：1ml/min
柱温：40℃
背压：1500psi
波长：220nm。
检测步骤：
1、按照上述准备好流动相，设置好参数；
2、平衡好仪器的压力和温度；
3、将样品按照一定浓度，用乙腈稀释，用0.2um有机滤头过滤到液相小瓶中；
4、在操作软件中添加检测序列，确认后开始检测。
检测结果如图3所示。
实施例4 原料NB-7（R）化合物反应跟踪检测
原料NB-7（R）化合物，使用R型酮还原酶催化反应1h，取0.5ml样品，加1ml乙腈淬灭反应；混匀后，用小型台式离心机12000rpm，离心2min，取上层上清液进行SFC检测；所用仪器和技术参数如下：
分析仪器：waters UPCC；
分析柱：Daicel ChiralPak AD，2.1×150mm I.D., 3µm；
流动相：A 相是 CO2 ，B 相是MeOH ，含0.1%二乙醇胺；
流动相比例：
Figure 382299DEST_PATH_IMAGE004
流速：1ml/min
柱温：40℃
背压：1500psi
波长：220nm。
检测步骤：
1、按照上述准备好流动相，设置好参数；
2、平衡好仪器的压力和温度；
3、将样品按照一定浓度，用乙腈稀释，用0.2um有机滤头过滤到液相小瓶中；
4、在操作软件中添加检测序列，确认后开始检测。
检测结果如图4所示。
实施例5 原料NB-7（R）化合物反应跟踪检测
原料NB-7（R）化合物，使用S型酮还原酶催化反应1h，取0.5ml样品，加1ml乙腈淬灭反应；混匀后，用小型台式离心机12000rpm，离心2min，取上层上清液进行SFC检测；所用仪器和技术参数如下：
分析仪器：waters UPCC；
分析柱：Daicel ChiralPak AD，2.1×150mm I.D., 3µm；
流动相：A 相是 CO2 ，B 相是MeOH ，含0.1%二乙醇胺；
流动相比例：
Figure 856137DEST_PATH_IMAGE002
流速：1ml/min
柱温：40℃
背压：1500psi
波长：220nm。
检测步骤：
1、按照上述准备好流动相，设置好参数；
2、平衡好仪器的压力和温度；
3、将样品按照一定浓度，用乙腈稀释，用0.2um有机滤头过滤到液相小瓶中；
4、在操作软件中添加检测序列，确认后开始检测。
检测结果如图5所示。
结论：从图1-5可以看出，本SFC方法可以快速准确地检测原料和四种手性中间体产物的成分及含量，具有时间短、准确性高、区分性好等优点。

Claims (1)

1.一种2-氯-1-(6-氟-色满-2-)乙醇手性醇中间体制备过程的SFC检测方法，所示的方法，其特征在于，
所述的手性醇中间体为NB-8(S,S)、NB-8(R,S)、NB-8(R,R)和NB-8(S,R)，结构式分别如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
所用仪器和各技术参数如下：
分析仪器：waters UPCC；
分析柱：Daicel ChiralPak AD，2.1×150mm I.D., 3µm；
流动相：A 相是 CO2 ，B 相是MeOH ，含0.1%二乙醇胺；
流动相比例：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
流速：1ml/min
柱温：40℃
背压：1500psi
波长：220nm。
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