CN112630313A - 一种(s)-3-羟基四氢呋喃对映异构体的高效液相拆分方法 - Google Patents

一种(s)-3-羟基四氢呋喃对映异构体的高效液相拆分方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种(S)‑3‑羟基四氢呋喃对映异构体的高效液相拆分方法，该方法包括用衍生剂将(S)‑3‑羟基四氢呋喃样品衍生化，再用HPLC法进行测定，其中HPLC法中的流动相为体积比为45：55的水(A)和乙腈(B)。本发明提供了一种快捷、简便的(S)‑3‑羟基四氢呋喃对映异构体的衍生以及拆分方法，具有测定方法操作简单、检测快速且准确、成本低、耗时短等优势，对(S)‑3‑羟基四氢呋喃对映异构体的检测，可用于监测以(S)‑3‑羟基四氢呋喃为原料的恩格列净等原料药及制剂的质量。

Description

一种(S)-3-羟基四氢呋喃对映异构体的高效液相拆分方法
技术领域
本发明涉及药物检测分析领域，更具体地，涉及一种(S)-3-羟基四氢呋喃对映异构体的高效液相拆分方法。
背景技术
(S)-3-羟基四氢呋喃，分子式为C4H8O2，是一种重要的医药化工中间体，可作为恩格列净、阿法替尼、安普那韦等原料药的原料，在抗癌药、降糖药、艾滋病药等药物合成中用途广泛。
现有的(S)-3-羟基四氢呋喃中往往会含有其对映异构体杂质(R)-3-羟基四氢呋喃，这必然导致以(S)-3-羟基四氢呋喃为原料制得的恩格列净等原料药、抗癌药等药物的品质下降，甚至引发用药安全问题，因此，控制(S)-3-羟基四氢呋喃的质量具有重要意义。
然而，(S)-3-羟基四氢呋喃和其对映异构体杂质(R)-3-羟基四氢呋喃非常难分离，且目前对(S)-3-羟基四氢呋喃进行质量控制的文献很少。如专利CN110618208A公开了一种(S)-3-羟基四氢呋喃对映异构体含量检测方法，该方法采用催化剂N,N-二甲基氨基吡啶、缚酸剂三乙胺、衍生剂乙酸酐对样品(S)-3-羟基四氢呋喃进行衍生化，再用气相色谱进行测定分析，该专利文件中披露了紫外扫描发现(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃仅末端波长193nm处有吸收，因此，不能采用高效液相色谱法检测(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃中的对映异构体杂质(R)-(+)-3-羟基四氢呋喃，因此该专利中采用的是气相色谱检测方法，然而，相比高效液相色谱，气相色谱的精密度判定标准通常为RSD小于10％，实验误差相对较大；运行时需要升温，进样口和检测器一般都不低于200℃，柱温箱有时也会高达近200℃；同时，配备FID的气相还需要氢气源来维持检测器火焰燃烧，氢气源不论是钢瓶和是发生器都具有一定危险性，且检测耗时比较久，实用价值有限，这些都很大程度上限制了此方法的应用。
因此，寻求一种操作简便，且能够快速、高效且操作简单的分离(S)-3-羟基四氢呋喃对映异构体杂质的方法迫在眉睫。
发明内容
本发明的目的是克服上述现有技术中的缺陷和不足，提供一种(S)-3-羟基四氢呋喃对映异构体的高效液相拆分方法。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种(S)-3-羟基四氢呋喃对映异构体的高效液相拆分方法，所述高效液相拆分方法包括采用衍生剂将(S)-3-羟基四氢呋喃样品衍生化，再用HPLC法进行测定，其中HPLC法中的流动相为体积比为45：55的水(A)和乙腈(B)。
本发明所述(S)-3-羟基四氢呋喃样品为市售产品，其中含有少量其对映异构体(R)-3-羟基四氢呋喃。
优选地，所述HPLC法的检测条件包括：色谱柱为大赛璐化学键合型手性色谱柱，柱温为30℃，流速为1.0ml/min，检测波长为254nm。
优选地，所述大赛璐化学键合型手性色谱柱型号为CHIRALPAK IA-3，色谱柱规格为4.6*250mm*3μm。
优选地，所述衍生剂为4-硝基苯磺酰氯。
优选地，所述衍生化在催化剂和吡啶的存在下进行。
优选地，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶。
优选地，所述衍生化时间为30min。
优选地，所述高效液相拆分方法具体包括以下步骤：
(1)配制溶液：分别配制空白溶液、供试品溶液、对照品溶液、系统适用性溶液；其中所述供试品溶液中包括(S)-3-羟基四氢呋喃样品、吡啶、乙腈；
(2)HPLC测定：分别将配制的溶液注入色谱仪中，记录色谱图。
优选地，所述供试品溶液的配制方法为：向100g(S)-3-羟基四氢呋喃样品中加入0.5ml吡啶，再分别加入6mg催化剂、325mg衍生剂，补加吡啶至5ml，室温下衍生30min，衍生完成后取1ml置于10ml量瓶中，乙腈稀释至刻度，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
优选地，所述对照品溶液的配制方法为：向100mg(R)-3-羟基四氢呋喃样品中加入0.5ml吡啶，再分别加入6mg催化剂、325mg衍生剂，补加吡啶至5ml，室温下衍生30min，衍生完成后取1ml置于10ml量瓶中，乙腈稀释至刻度，滤过，取续滤液作为供试品溶液；
所述系统适用性溶液的配制方法为：分别称取(S)-3-羟基四氢呋喃和(R)-3-羟基四氢呋喃各适量，加入0.5ml吡啶，再分别加入6mg催化剂、325mg衍生剂，补加吡啶至5ml，室温下衍生30min，衍生完成后取适量置于10ml量瓶中，乙腈稀释至刻度，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明首次提出了采用HPLC法分离(S)-3-羟基四氢呋喃对映异构体杂质的方法，该方法对(S)-3-羟基四氢呋喃对映异构体的色谱峰分离度高达3.0，远大于1.5，同时该方法还具有较高的专属性和系统适用性。
本发明利用方便快捷的高效液相色谱法，具有测定方法操作简单、检测快速且准确、成本低、耗时短等优势，对(S)-3-羟基四氢呋喃对映异构体的检测，可用于监测以(S)-3-羟基四氢呋喃为原料的恩格列净等原料药及制剂的质量。
附图说明
图1是实施例1中空白溶液的HPLC检测结果图。
图2是实施例1中系统适用性溶液的HPLC检测结果图。
图3是实施例1中供试品溶液的HPLC检测结果图。
图4是实施例1中对照品溶液的HPLC检测结果图。
具体实施方式
为了更清楚、完整的描述本发明的技术方案，以下通过具体实施例进一步详细说明本发明，应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明，可以在本发明权利限定的范围内进行各种改变。
本发明所使用的(S)-3-羟基四氢呋喃样品均为市售产品，其中含有少量其对映异构体(R)-3-羟基四氢呋喃。
实施例1
一种(S)-3-羟基四氢呋喃对映异构体的高效液相拆分方法，包括以下步骤：
(1)溶液的配制：
供试品溶液：向100g(S)-3-羟基四氢呋喃样品中加入0.5ml吡啶，再分别加入6mg催化剂4-二甲氨基吡啶、325mg衍生剂4-硝基苯磺酰氯，补加吡啶至5ml，室温下衍生30min，衍生完成后取1ml置于10ml量瓶中，乙腈稀释至刻度，滤过，取续滤液作为供试品溶液；
空白溶液：取吡啶0.5ml，加入约6mg催化剂4-二甲氨基吡啶，325mg衍生剂4-硝基苯磺酰氯，补加吡啶至至5ml，摇匀，室温衍生30min，衍生完成后取1ml置于10ml量瓶中，乙腈稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为空白溶液；
对照品溶液：向100mg(R)-3-羟基四氢呋喃样品中加入0.5ml吡啶，再分别加入6mg催化剂4-二甲氨基吡啶、325mg衍生剂4-硝基苯磺酰氯，补加吡啶至5ml，室温下衍生30min，衍生完成后取1ml置于10ml量瓶中，乙腈稀释至刻度，滤过，取续滤液作为供试品溶液；
系统适用性溶液配制：分别称取(S)-3-羟基四氢呋喃和(R)-3-羟基四氢呋喃各适量，加入0.5ml吡啶，再分别加入6mg催化剂4-二甲氨基吡啶、325mg衍生剂4-硝基苯磺酰氯，补加吡啶至5ml，室温下衍生30min，衍生完成后取适量置于10ml量瓶中，乙腈稀释至刻度，滤过，取续滤液作为供试品溶液；
(2)HPLC检测：
分别将供试品溶液、空白溶液、对照品溶液和系统适用性溶液注入液相色谱仪，记录色谱图，色谱条件如下：
色谱柱 CHIRALPAKIA-3，4.6*250mm*3μm
柱温 30℃
流速 1.0ml/min
检测波长 254nm
流动相 水(A)：乙腈(B)＝45：55
检测结果及分析：
空白溶液、系统适用性溶液、供试品溶液、对照品溶液的HPLC检测结果分别如图1～4所示，从图中可以看出，空白溶剂不干扰(S)-3-羟基四氢呋喃及其对映异构体(R)-3-羟基四氢呋喃的检测，该方法专属性较好。
附图2中从左到右分别为(R)-3-羟基四氢呋喃以及(S)-3-羟基四氢呋喃，从图中可以看出，其分离度达到3.0以上，远大于1.5，能够达到基线分离，说明本发明的方法能够很好的实现(R)-3-羟基四氢呋喃与(S)-3-羟基四氢呋喃的分离，完全能适用于(S)-3-羟基四氢呋喃对映异构体杂质的分离。
以上实施例使用具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些不偏离本发明主旨的修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，这些不偏离本发明主旨基础上所做的修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种(S)-3-羟基四氢呋喃对映异构体的高效液相拆分方法，其特征在于，所述高效液相拆分方法包括采用衍生剂将(S)-3-羟基四氢呋喃样品衍生化，再用HPLC法进行测定，其中HPLC法中的流动相为体积比为45：55的水(A)和乙腈(B)。
2.如权利要求1所述的高效液相拆分方法，其特征在于，所述HPLC法的检测条件包括：色谱柱为大赛璐化学键合型手性色谱柱，柱温为30℃，流速为1.0ml/min，检测波长为254nm。
3.如权利要求2所述的高效液相拆分方法，其特征在于，所述大赛璐化学键合型手性色谱柱型号为CHIRALPAK IA-3，色谱柱规格为4.6*250mm*3μm。
4.如权利要求1所述的高效液相拆分方法，其特征在于，所述衍生剂为4-硝基苯磺酰氯。
5.如权利要求4所述的高效液相拆分方法，其特征在于，所述衍生化在催化剂和吡啶的存在下进行。
6.如权利要求5所述的高效液相拆分方法，其特征在于，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶。
7.如权利要求4所述的高效液相拆分方法，其特征在于，所述衍生化时间为30min。
8.如权利要求1~7任一项所述的高效液相拆分方法，其特征在于，所述高效液相拆分方法具体包括以下步骤：
（1）配制溶液：分别配制空白溶液、供试品溶液、对照品溶液、系统适用性溶液；其中所述供试品溶液中包括(S)-3-羟基四氢呋喃样品、吡啶、乙腈；对照品溶液中包括(R)-3-羟基四氢呋喃样品、吡啶、乙腈；系统适用性溶液中包括(S)-3-羟基四氢呋喃样品、(R)-3-羟基四氢呋喃样品、吡啶、乙腈；
（2）HPLC测定：分别将配制的溶液注入色谱仪中，记录色谱图。
9.如权利要求8所述的高效液相拆分方法，其特征在于，所述供试品溶液的配制方法为：向100g (S)-3-羟基四氢呋喃样品中加入0.5ml吡啶，再分别加入6mg催化剂、325mg衍生剂，补加吡啶至5ml，室温下衍生30min，衍生完成后取1ml置于10ml量瓶中，乙腈稀释至刻度，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
10.如权利要求8所述的高效液相拆分方法，其特征在于，所述对照品溶液的配制方法为：向100mg (R)-3-羟基四氢呋喃样品中加入0.5ml吡啶，再分别加入6mg催化剂、325mg衍生剂，补加吡啶至5ml，室温下衍生30min，衍生完成后取1ml置于10ml量瓶中，乙腈稀释至刻度，滤过，取续滤液作为供试品溶液；
所述系统适用性溶液的配制方法为：分别称取(S)-3-羟基四氢呋喃和(R)-3-羟基四氢呋喃各适量，加入0.5ml吡啶，再分别加入6mg催化剂、325mg衍生剂，补加吡啶至5ml，室温下衍生30min，衍生完成后取适量置于10ml量瓶中，乙腈稀释至刻度，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
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