CZ20014548A3 - Příprava substituovaných piperidin-4-onů - Google Patents

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nového způsobu přípravy substituovaných piperidin-4-onů použitelných jako meziprodukty při přípravě farmaceutických látek.

Dosavadní stav techniky

G.T. Katvalyan a E.A. Mistryukov, Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Chim., 11, 2575 (2436 transl.) (1968) popisují vícestupňovou syntézu l-methyl-3,3-dimethyl-piperidin-4-onu vycházejíce z methylaminu a isobutyraldehydu. Kromě toho I.V. Micovic a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 2041 (1996) popisují vícestupňovou syntézu 1-benzyl-3,3-gemdimethyl-piperdine-4-onu vycházejíce z benzylaminu a methylakrylátu.

Nyní bylo zjištěno, že 3-Substituované piperidony mohou být jednoduše a účinně připraveny jednostupňovým způsobem podle předloženého vynálezu, což umožňuje vyloučit obvyklou zdlouhavou syntézu, jako je syntéza zahrnující Dieckmannovu kondenzaci.

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I:

ve kterém R je atom vodíku, Ci-Cé alkyl, halogen(Ci-Cg)alkyl, fenyl, benzyl nebo fenyl substituovaný jedním 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího F, Cl, Br, I, Ci-C₆ alkyl, Ci-Cg alkoxy, halogen (Ci-Cé) alkyl, fenyl, NO2, a CN;

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, Ci-C₆ alkyl, halogen (Ci-C₆ )alkyl, fenyl, nebo fenyl substituovaný 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího F, Cl, Br, I, Ci~C₆ alkyl, Ci~C₆ alkoxy, -S(Ci-C₆ alkyl), -S (fenyl), halogen (Ci-C₆) alkyl, fenyl, N0₂, a CN;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli;

zahrnující zkombinování sloučeniny obecného vzorce II:

«9 9 9 fc 9 9 ' 9 9 9

9 « 9 w

Λ2 ±4

II ve kterém R¹, R², R³, a R⁴ mají výše uvedený význam, sloučeniny obecného vzorce III:

O

R⁵^H

III ve kterém R⁵ má výše uvedený význam a sloučeniny obecného vzorce IV:

R-NHj, iv ve kterém R má výše uvedený význam, v přítomnosti vhodné kyseliny, s následujícím přidáním vhodné báze a sloučeniny obecného vzorce V:

ve kterém R⁶ má

výše uvedený význam.

Jak jsou zde používány, výrazy halogen, halogenid nebo

• · · · · ♦ · * • φ • 6 Φ '· » » · · Φ

hal znamenají atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, pokud není uvedeno jinak.

Jak je zde používán, výraz Me znamená methylovou skupinu, výraz Et znamená ethylovou skupinu, výraz Pr znamená propylovou skupinu, výraz Pro znamená isopropylovou skupinu, výraz Bu znamená butylovou skupinu, výraz Ph znamená fenylovou skupinu, výraz benzyl znamená -C^fenylovou skupinu.

Jak je zde používán, výraz C1-C4 alkyl znamená přímý nebo rozvětvený jednovazný nasycený alifatický řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku a zahrnuje neomezujícím způsobem methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl a podobně.

Jak je zde používán, výraz Ci-C₆ alkyl znamená přímý nebo rozvětvený jednovazný nasycený alifatický řetězec s 1 až 6 atomy uhlíku a zahrnuje neomezujícím způsobem methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, npentyl, n-hexyl, a podobně. Výraz Ci-Cg alkyl zahrnuje Ci-C₄ alkyl.

Jak je zde používán, výraz Ci-C₆ alkoxy znamená přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec obsahující od jednoho do šesti atomů uhlíku vázaný k atomu kyslíku.

Typické C1-C6 alkoxy skupiny zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy, pentoxy a podobně. Výraz Ci-C₆ alkoxy zahrnuje ve své definici výraz C1-C4 alkoxy.

• · p 4 · ····«·· ·· ♦ · ·

Jak je zde používán, výraz ~S(Ci-C₆ alkyl) znamená přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec obsahující od jednoho do šesti atomů uhlíku, vázaný k atomu síry, jako jsou -SCH₃, -SCH₂CH₃, -SCH₂CH₂CH₃, -SCH2CH2CH2CH3 a podobně.

Jak je zde používán, výraz halogen (Ci-C₆) alkyl znamená přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec obsahující od jednoho do šesti atomů uhlíku s 1, 2 nebo 3 atomy halogenu, které jsou k němu vázány. Typické halogen (Οχ-Οβ) alkylové skupiny zahrnují chlormethyl, 2-bromethyl, 1-chlorisopropyl, 3-fluorpropyl, 2,3-dibrombutyl, 3-chlorisobutyl, jod-t-butyl, trifluormethyl a podobně. Výraz halogen (Ci~C₆) alkyl zahrnuje ve své definici výraz halogen (C1-C4) alkyl.

Předložený vynález se také týká hydrátů a farmaceuticky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce I. Sloučenina podle předloženého vynálezu může obsahovat dostatečně bázickou funkční skupinu, která může reagovat s libovolným počtem anorganických a organických kyselin pro vytvoření farmaceuticky přijatelné soli.

Výraz farmaceuticky přijatelná sůl, jak je zde používán, znamená sůl sloučeniny obecného vzorce I, která je dostatečně netoxické pro živé organismy. Typické farmaceuticky přijatelné sole zahrnují sole připravené reakcí sloučenin podle předloženého vynálezu s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Takové sole jsou také známy jako adiční sole kyselin.

Kyseliny, které jsou obvykle používány pro vytváření adičních solí kyselin, zahrnují anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobně a organické kyseliny jako je kyselina ptoluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina šťavelová, kyselina p-bromfenylsulfonová, kyselina uhličitá, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina octová a podobně. Příklady takových farmaceuticky přijatelných solí jsou síran, pyrosíran, hydrogensíran, siřičitan, hydrogensiřičitan, fosforečnan, monohydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, pyrofosforečnan, bromid, jodid, octan, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, mravenčan, hydrochlorid, dihydrochlorid, isobutyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, šťavelan, malonan, jantaran, korkan, sebakát, fumaran, maleinan, butin-1,4-dioát, hexyne1,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citronan, mléčnan, g-hydroxybutyrát, glykolát, vínan, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-l-Sulfonát, naftalen-2-Sulfonát, mandlan a podobně. Výhodné farmaceuticky přijatelné adiční sole kyselin jsou sole anorganických kyselin jako je kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková a sole organických kyselin jako kyselina maleinové, kyselina šťavelová a kyselina methansulfonová.

• · w ·· ·' ·· »· · «« · ♦ β · · · » ·· ; „· . · . ι : :

• « « · · » · • ·· >» «»··««· »· »··

Je zřejmé, že povaha konkrétního iontu vytvářejícího sůl podle předloženého vynálezu není obvykle kritická, pokud je sůl jako celek farmakologicky přijatelná a pokud iont nepřináší soli jako celku nepříznivé vlastnosti. Je také zřejmé, že takové sole mohou existovat ve formě hydrátu.

Označení znamená vazbu, která vystupuje před rovinu stránky.

Označení π-••II n _znamen^ vazbu, která ustupuje za rovinu stránky.

Jak je zde používán, výraz stereoisomer znamená sloučeniny vytvořené ze stejných atomů a vázaných stejnými vazbami, která však mají odlišné třídimenzionální struktury, které nejsou zaměnitelné. Třídimenzionální struktury se nazývají konfigurace. Jak je zde používán, výraz enantiomer znamená dva stereoisomery, jejichž molekuly jsou navzájem nezaměnitelné zrcadlové obrazy. Výraz chirálni centrum znamená atom uhlíku, ke kterému jsou vázány čtyři odlišné skupiny. Jak je zde používán, výraz diastereomery znamená stereoisomery, které nejsou enantiomery. Kromě toho dva diastereomery, které mají odlišné konfigurace v jediném chirálním centru jsou zde označovány jako epimery. Výrazy racemát, racemická směs nebo racemická modifikace znamenají směs stejného množství enantiomerů.

Výraz enantiomerické obohacení (enantiomeric enrichment) • tt • · · · ·

I* ·

9 99 9 jak je zde používán, znamená vzrůst množství jednoho enantiomeru ve srovnání s druhým. Vhodný způsob vyjádření dosaženého enantiomerického obohacení je pojem enantiometrického přebytku (enantiomeric excess) nebo ee, který se určí použitím následujícího vzorce:

E1-E2 ee =-------x 100

Ei+E₂ kde Ei je množství prvního enantiomeru a E₂ je množství druhého enantiomeru. Jestliže je tedy výchozí množství obou enantiomeru v poměru 50:50, jako tomu je v racemické směsi a je dosaženo enantiomerické obohacení, dostatečné pro výsledný poměr 50:30, potom ee vzhledem k prvnímu enantiomeru je 25%. Je-li však konečný poměr 90:10, potom ee vzhledem k prvnímu enantiomeru je 80%. Výhodný je ee vyšší než 90%, nejvýhodnější je ee vyšší než 95% a mimořádně výhodný je ee vyšší než 99%. Enantiomerické obohacení se snadno určí způsoby známými odborníkům v oboru a využívajícími známých technik a procedur, jako je plynová nebo vysokovýkonná kapalinová chromatografíe na chirální koloně. Volba vhodné chirální kolony, vymývacího rozpouštědla a podmínky nutné pro dosažení separace páru enantiomeru jsou dobře známy odborníkům v oboru. Kromě toho mohou být enantiomery sloučenin obecného vzorce I separovány způsoby, které jsou dobře známy odborníkům v oboru a využívají standardní techniky známé ze stavu techniky, jako jsou například způsoby, popsané v J. Jacques a kol., Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John *· * • · · · * • ··· · fcfc · · • · ♦ fcfc • « • · · fc ·

• fc fcfcfc

Wiley a Sons, lne., 1981.

Některé ze sloučenin podle předloženého vynálezu mají jedno nebo více chirálních center a mohou existovat v řadě stereoisomerických konfigurací. Jako důsledek přítomnosti těchto chirálních center se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu nacházet ve formě racemátů, směsí enantiomerů a jako jednotlivé enantiomery stejně tak jako diastereomery a směsi diastereomerů. Všechny tyto racemáty, enantiomery a diastereomery spadají do rozsahu předmětu předloženého vynálezu.

Výrazy R a S jsou zde používány způsobem obvyklým v organické chemii pro označení specifických konfigurací chirálního centra. Výraz R (rectus) znamená, že konfigurace chirálního centra má vztah skupin podle priorit (od nejvyšší k druhé nejnižší) ve směru otáčení hodinových ručiček při pohledu směrem podle vazby ke skupině s nejnižší prioritou. Výraz S (sinister) znamená, že konfigurace chirálního centra má vztah skupin podle priorit (od nejvyšší k druhé nejnižší) ve směru proti otáčení hodinových ručiček při pohledu směrem podle vazby ke skupině s nejnižší prioritou. Priority skupin jsou založeny na atomovém čísle (v uspořádání klesajících atomových čísel).

Částečný seznam priorit a diskuse stereochemie se nachází v Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice, (J.H. Fletcher a kol., editoři, 1974) na stranách 103-120.

Specifické stereoisomery a enantiomery sloučenin obecného vzorce (I) mohou být připraveny odborníkem v oboru použitím dobře známých způsobů a technik, jako jsou způsoby popsané v Eliel a Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, lne., 1994, kapitola 7: Separation of Stereoisomers, Resolution, Racemization, a Collet a Wilen, Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley & Sons, lne., 1981. Například mohou být specifické stereoisomery a enantiomery připraveny stereospecifickou syntézou použitím enantiomericky a geometricky čistých nebo enantiomericky nebo geometricky obohacených výchozích materiálů. Kromě toho mohou být specifické stereoisomery a enantiomery separovány a získány způsoby jako je chromatografie na chirálních stacionárních fázích, enzymatickou separací nebo frakční rekrystalizací adičních solí vytvořených s reagenty, které jsou pro tento účel používány.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny následujícími způsoby, popsanými ve Schématu I. Toto schéma není zamýšleno jako jakékoli omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu. Všechny substituenty, pokud není uvedeno jinak, jsou jako bylo definováno výše. Reagenty a výchozí materiály jsou snadno dostupné odborníkovi v oboru.

Schéma 1 r/A-r³

R² R⁴ +

O

A +

II

A. Vhodná kyselina

B. Vhodná báze

O

R^6x^H

r-nh₂ iv

Ve Schématu 1, krok A, se sloučenina obecného vzorce IV zkombinuje se sloučeninou obecného vzorce III ve vhodném organickém rozpouštědle jako je ethanol a směs se dále zkombinuje se sloučeninou obecného vzorce II v přítomnosti vhodné kyseliny. Příklady vhodných kyselin jsou anorganické nebo organické Bronstedovy kyseliny, které zahrnují neomezujícím způsobem kyselinu kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu octovou, kyselinu chloroctovou a podobně.

fosforečnou, mravenčí, kyselinu kyselinu

Například se může 2,25 ekvivalentů sloučeniny obecného vzorce III zkombinovat se sloučeninou obecného vzorce IV v ethanolu. Tento roztok se pomalu přidá do roztoku přibližně « 9 · 9 9 «V * · · • 9 9 9 9 9 9 4 9 9 9 • · 9 · · · · • « · · 9 9«·· · · » 9 · · ♦ 49 9 999 9999 99 99»

1,05 ekvivalentů sloučeniny obecného vzorce II v ethanolu s přibližně 1,0 až 1,2 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkové při teplotě od přibližně 50 °C do přibližně 90 °C, výhodně za teploty zpětného toku. Po uplynutí 8 hodin až přibližně 24 hodin, výhodně přibližně 18 hodin, se v kroku B přidá vhodná báze s následujícím přidáním přibližně 1 ekvivalentů sloučeniny obecného vzorce V. Příklady vhodných bází jsou anorganické nebo organické báze dobře známé v oboru, které zahrnují neomezujícím způsobem trialkylaminy jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, isopropyldiethylamin, hydroxid draselný, hydroxid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, tribazický fosforečnan draselný a podobně. Alternativně, pokud R⁵ = R⁶, může být všechen aldehyd přidán v jedné dávce.

Reakční směs se míchá při teplotě od přibližně 50 °C do přibližně 80 °C, výhodně při teplotě zpětného toku, po dobu od přibližně 2 hodin do přibližně 16 hodin.

Sloučenina obecného vzorce I se potom isoluje a čistí použitím způsobů a procedur, dobře známých ze stavu techniky. Například se reakční směs ochladí na přibližně 5°C a zpracovává se přibližně jedním ekvivalentem báze jako je hydroxid draselný rozpuštěný ve vodě. Směs se potom extrauje vhodným organickým rozpouštědlem jako je heptan a MTBE. Organické extrakty se potom zkombinují, suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a koncentrují za vakua pro získání sloučeniny obecného vzorce I. Sloučenina obecného vzorce I se potom čistí rekrystalizcí nebo mžikovou chromatografií na silikagelu s vhodným vymývacím

rozpouštědlem jako je ethylacetát/hexan pro získání čisté sloučeniny obecného vzorce I. Alternativně může být sůl produktu isolována použitím standardních způsobů dobře známých ze stavu techniky bez zpracování bází.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady ukazují způsoby podle předloženého vynálezu, jak byly obecně popsány výše ve Schématu I. Tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nejsou zamýšleny jako jakékoli omezení předmětu předloženého vynálezu. Reagenty a výchozí materiály jsou snadno dostupné pro odborníka v oboru.

Jak jsou zde používány, mají následující výrazy uvedené významy:

eq nebo ekviv. znamená ekvivalent;

g znamená gram;

mg znamená miligram;

znamená litry;

ml znamená mililitry;

'YL znamená mikrolitry;

mol znamená moly;

mmol znamená milimoly;

psi znamená libru na čtvereční palec;

mm Hg znamená milimetry rtuti;

min znamená minuty;

h nebo hr znamená hodiny;

°C znamená stupně Celsia;

TLC znamená tenkovrstvou chromatografii;

HPLC znamená vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii;

• · · fc fc Λ ·

Rf znamená retenční faktor,

Rt znamená retenční čas;

δznamená částí na milion vzhledem k tetramethylsilanu; THF znamená tetrahydrofuran;

DMF znamená Ν,Ν-dimethylformamid;

DMSO znamená methylsulfoxid;

LDA znamená lithium diisopropylamid;

aq znamená vodný;

EtOAc znamená ethylacetát;

iPrOAc znamená isopropylacetát;

MeOH znamená methanol;

MTBE znamená terc-butyl-methylether;

TMEDA znamená N,N,N',N'-tetramethylethylendiamin a RT znamená teplotu okolí.

Příklad 1

Příprava N-benzyl-3,3-dimethyl-piperidin-4-onu

Schéma I: Benzylamin (214 g, 2 mol) se zkombinuje s formaldehydem (37% ve vodě, 375 g, 4,5 mol) v ethanolu (1 1) za občasného chlazení. Tato směs se dvěma fázemi se přidá v průběhu 90 minut do roztoku 2-methyl-3-butanonu (182 g, 2,11 mol) v bezvodém ethanolu (1 1) a kyseliny

• 999 · • ·	• · · 9 9 9 ·	9	··	9	9 ·
• ·	• ·	9		9
• · ·	• »	* «		9
• ·	• ' ·	•		•
• · ·	• · · 9 99 9		9 9		• »

chlorovodíkové (209 g 37% roztoku, 2,1 mol) zahřívaného na teplotu zpětného toku. Hnědavý roztok se zahřívá na teplotu zpětného toku po dalších 18 hodin. Potom se postupně přidají triethylamin (310 ml, 223,8 g, 2,21 mol) a formaldehyd (50 g, 36%, 0,6 mol) a reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 24 hodin. Reakční směs se potom ochladí na teplotu 5°C a zpracovává se hydroxidem draselným (117,6 g, 2,1 mol, rozpuštěný v 200 ml vody). Reakční směs se potom extrahuje heptanem (2 X 500 ml) a MME (2 X 500 ml). Organické extrakty se potom zkombinují, suší nad bezvodým síranem sodným, filtují a koncentrují za vakua pro získání sloučeniny z názvu, (339,36 g po odebrání 18% obj. výše uvedených zkombinovaných organických extraktů před koncentrací). Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu (methylenchlorid/ethanol, 100:1) pro získání čisté sloučeniny z názvu.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 1,14 (s, 6H) , 2,41 (s,2H), 2,52 (t, 2H) ,

2,72 (t, 2H), 3,57 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H).

Příklad 2

Alternativní příprava N-benzyl-3,3-dimethyl-piperidin-4-onu

Do 1 litrové 3-tříhrdlé baňky vybavené mechanickým mícháním, adiční nálevkou a sušicí trubicí s chloridem vápenatým se přidá 37% hmot. roztok formaldehydu (168,5 ml, 2,25 molů) rozpuštěný v 500 ml absolutního ethanolu. Výsledný roztok se ochladí v lázni led-voda na teplotu 10°C a po kapkách se v průběhu 1 hodiny přidá benzylamin (109 ml, 1 mol). Do zvláštní 3 litrové 3-tříhrdlé baňky vybavené mechanickým mícháním, adiční nálevkou a dvěma kondenzátory

- 16 se přidá 3-methyl-2-butanon (113 ml, 1,06 molu) rozpuštěný v 500 ml absolutního ethanolu a koncentrovaný chlorovodík (92 ml, 1,11 molu). Výsledný roztok se zahřeje na teplotu zpětného toku a po kapkách se v průběhu 2 hodin přidá roztok formaldehyd/benzylamin. Tento roztok se zahřívá přes noc na teplotu zpětného toku a potom se ochladí na teplotu okolí. Přidá se diisopropylethylamin (142,2 g, 1,1 molu) a formaldehyd (22,46 ml, 0,3 molu) a výsledný roztok se zahřívá na teplotu zpětného toku po šest hodin a potom ochladí na teplotu okolí. Reakce v roztoku se zastaví hydroxidem draselným (61,6 g, 1,1 molu) v 200 ml vody a potom se směs extrahuje třikrát 500 ml ethylacetátu. Organické látky se koncentrují za vakua pro získání 225 g oleje. Surový olej se rozpustí v 1 litru červeného kg methylenchloridu. Tento roztok se opatrně vleje na 1 silikagelu na sintrovaném skleněném filtru. Silikagel se promývá 4 1 methylenchloridu. Methylenchlorid se koncentruje za vakua pro získání 142 g žlutého oleje, který krystalizuje přes noc v chaldicím zařízení. Výtěžek = 65,4%.

Zatímco předcházející popis vynálezu vysvětluje principy předloženého vynálezu, s příklady uvedenými s cílem ilustrace vynálezu, je odborníkovi zřejmé, že způsob podle předloženého vynálezu zahrnuje všechny variace, úpravy nebo modifikace, které je možno provést v rámci rozsahu následujících patentových nároků a jejich ekvivalentů.

Zastupuj e:

dr. Otakar Švorčík

JUDr. Otakar Švorčík advokát

Hálkova 2,120 00 Praha 2

Claims (4)

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I

rZ— R⁸^ i V I R ^AR^e ve kterém R je atom vodíku, Cx-C₆ alkyl, halogen (Οχ-Οβ) alkyl, fenyl, benzyl, nebo fenyl

substituovaný 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího F, Cl, Br, I, Ci-C₆ alkyl, Cx-C₆ alkoxy, halogen (Οχ-Οβ) alkyl, fenyl, NO₂, a CN;

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ jsou nezávisí e na sobě atom vodíku, Οχ—Οβ alkyl, halogen (Οχ-Οβ) alkyl, fenyl nebo fenyl substituovaný 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího F, Cl, Br, I, Οχ-Οβ alkyl, C i^_Ce alkoxy,

-S(Ci-C₆ alkyl), -S (fenyl), halogen (Cx-C₆) alkyl, fenyl, NO₂, a CN;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje zkombinování sloučeniny obecného vzorce II:

9 rUM

R² R⁴

II ve kterém R¹, R², R³, a R⁴ mají výše uvedený význam, sloučeniny obecného vzorce III:

O

R^Sx^H

III ve kterém R⁵ má výše uvedený význam a sloučeniny obecného vzorce IV:

R-NK,

IV ve kterém R má výše uvedený význam, v přítomnosti vhodné kyseliny;

s následujícím přidáním vhodné báze a sloučeniny obecného vzorce V:

O

R^ex^H ve kterém R⁶ má výše uvedený význam.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že vhodná

44944 9 49 44 4 · 4444 4449

4 4 4 4 4 4 » 4 4 4 4 4 4 4 4

4 9 4 4 4 9

444 4 994 9444 94 449 báze je diisopropylethylamin.

3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že vhodná kyselina je HCl.

4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, Ci-C₆ alkyl, fenyl nebo benzyl.

5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že R³ a R⁴ jsou C1-C6 alkyl. 6. Způsob alkyl a R⁶ podle nároku 4, vyznačující se tím, že je atom vodíku. R⁵ je Ci-C₆ 7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že R³ a R⁴

jsou methyl.

8. Způsob methyl. podle nároku 6, vyznačující se tím, že R⁵ je 9. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že R⁵ a R⁶ jsou atom vodíku. 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že R¹ a R²

jsou atom vodíku.

11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že R je atom vodíku.

12. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že R je benzyl.

13. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I ve kterém R je atom vodíku, Ci~C₆ alkyl, halogen(Ci-C₆)alkyl, fenyl, benzyl nebo fenyl substituovaný 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího F, Cl, Br, I, Ci-C₆ alkyl, Ci-C₆ alkoxy, halogen (Ci~C₆) alkyl, fenyl, NO₂, a CN;

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, Ci-C₆ alkyl, halogen (Ci-C₆) alkyl, fenyl nebo fenyl substituovaný 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího F, Cl, Br, I, Ci-C₆ alkyl, Ci-C₆ alkoxy, -S(Ci-C₆ alkyl), -S (fenyl), halogen (Ci-Cg) alkyl, fenyl, NO₂, a CN;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli;

vyznačující se tím, že zahrnje zkombinování sloučeniny obecného vzorce II:

r’ULr³

R² R⁴

II • 4 44

4 4 4 4

4 4 • 4 · 4 • 4 4

4444 44 4 ve kterém R¹, R², R³, a R⁴ mají výše uvedený význam, sloučeniny obecného vzorce III:

JL

III ve kterém R⁵ má výše uvedený význam, přebytku sloučeniny obecného vzorce V:

O

Π ve kterém R⁶ má výše uvedený význam a R⁶ je stejný jako R⁵, a sloučeniny obecného vzorce IV:

R-NH₂ iv ve kterém R má výše uvedený význam, v přítomnosti vhodné kyseliny; s následujícím přidáním vhodné báze.

Zastupuje:

dr. Otakar Švorčík