PREPARACIÓN DE PIPERIDIN -ONAS SUSTITUIDAS Campo de la invención La presente invención proporciona un proceso novedoso para la preparación de piperidin 4-onas 5 sustituidas, útiles como intermediarias en la preparación de compuestos farmacéuticos. Antecedentes De La Invención G.T. Katvalyan y E.A. istryukov, Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim., 11,2575 (2436 transí .) (1968) describe 10 una sintesis multietapas de las 1-metil-3, 3-dimetil- piperidin-4-onas, partiendo con metilamina e isobutiraldehido. Además, I.V. Micovic, y colaboradores, J. Chem. Soc, Perkin Trans., 1.2041 (1996) describe una sintesis multietapa del l-bencil-3, 3-gem-dimetil- 15 piperidin-4-onas, partiendo con bencilamina y acrilato de metilo . Se ha descubierto ahora que las piperidonas 3 substituidas pueden ser preparadas simple y eficientemente siguiendo el procedimiento de un lote de 20 la presente invención, obviando asi la sintesis tradicionalmente extensa tal como la que se requiere en una condensación de Diekmann. La presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I: 25
Ref : 134128 asteis >•"««**-» fórmula I en donde R es hidrógeno , C?-C6 alquil, halo (C?~ C&) alquil, fenil, bencilo, o fenilo substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de Cl, Br, I, alquiloC?_C6, alcoxiC?_C6, halo(C?_ C6) alquilo, fenilo, bencilo, N02 y CN; R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente cada uno hidrógeno, alquilo C?_ Cß, halo (Ci-Cß) alquilo, fenilo o fenilo sustituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, alquiloC?_C6, alcoxiCi-Cß, -S (C?_C6alquilo) , -S (fenil), halo (C?-C6) alquil, fenilo, N02, y CN; o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo; que comprende la combinación de un compuesto de fórmula II
fórmula 1!
en donde R , R , R3, y R4 son como se definieron a arriba, un compuesto de fórmula III fórmula fll
en donde R5 es como se definió arriba y un compuesto de fórmula IV: R - NH2 fórmula IV en donde R es como se definió arriba, en presencia de un ácido apropiado; seguido por la adición de una base apropiada y un compuesto de fórmula V
fórmula V
en donde R6 es como se definió arriba . Como se usa aqui, los términos "Halo", "Haluro", o "Hal" se refieren a cloro, bromo, yodo, o un átomo de flúor, a menos que se especifique aqui de otra manera. Como se usa aqui, el término "Me" se refiere a un grupo metilo, el término "Et" se refiere a un grupo etilo, el término "Pr" se refiere a un grupo propilo, el término "iPr" se refiere a un grupo isopropilo, el término "Bu" se refiere a un grupo butilo, el término "Ph" se refiere a un grupo fenilo, el término "bencilo" se refiere a un grupo -CH2 fenilo.
Iiá.a ? -É á Como se usa aqui, el término "alquilo C?-C4" , se refiere a una cadena alifática saturada monovalente, recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono incluye pero no se limita a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo , isobutilo y similares. Como se usa aqui, el término "alquiloC?-C6" se refiere a una cadena alifática saturada monovalente, recta o ramificada, de 1 a 6 átomos de carbono e incluye pero no se limita a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, n- hexilo, y similares. El término "alquilo Ci-Cß" incluye dentro de su alcance "alquilo C?_C ". Como se usa aqui, el término "alcoxi Ci-Cß" se refiere a una cadena de alquilo recta o ramificada, que tiene a 1 o 6 átomos de carbono colocados a un átomo de oxigeno. Los grupos alcoxi C?_C6 tipicamente incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentoxi y similares. El término "alcoxi C?_C6" incluye dentro de su definición el término "alcoxi C1-C4". Cómo se usa aqui el término "-S (alquilo C?_C6) " se refiere a una cadena de alquilo recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono colocadas a un átomo de azufre tal como -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, -SCH2CH2CH2CH3, y similares.
tü Jt . ? Cómo se usa aqui, el término "halo (C?_C6) alquilo" se refiere a una cadena de alquilo recta o ramificada, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno colocados al mismo. Tipicamente, los grupos halo (C1-C6) alquilo incluyen clorometil, 2-bromoetil, 1-cloroisopropil, 3-fluropropil, 2, 3-dibromobutil, 3-cloroisobutil, yodo-t-butil, trifluorometil y similares. El término "halo (C1-C6) alquilo" incluye dentro de su definición el término " halo (C1-C4) alquilo". Está invención incluye los hidratos y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Un compuesto de esta invención puede poseer un grupo funcional suficientemente básico que puede reaccionar con cualquier número de ácidos orgánicos e inorgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de los compuestos de fórmula I que son substancialmente no tóxicos para los organismos vivientes. Las sales farmacéuticamente aceptables típicas, incluyen aquellas sales preparadas por la reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido orgánico o mineral farmacéuticamente aceptables. Tales sales también se conocen como sales de adición acidas .
~¿ *Á ?.. .-A Los ácidos comúnmente empleados para formar sales de adición acida son ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido yodhidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, ácidos orgánicos 5 tales como p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succinico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético, y similares. Ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son el sulfato, pirosulfato,
10 bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato monoácido, fosfato diácido, metafosfato, pirofosfato, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, clorohidrato, diclorohidrato, isobutirato, caproato, heptanato, propiolato, oxalato, malonato,
15 succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin- 1,4-dioato, hexin-1, 6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, xilensulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, g-hidroxibutirato,
20 glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato, y similares. Las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables preferidas, son aquellas que se forman con ácidos minerales tales como el ácido clorhídrico y
25 bromhidrico, y aquellas formadas con ácidos orgánicos
tales como el ácido maleico, ácido oxálico y ácido metansulfónico. Se debe reconocer que el contraión particular forma parte de cualquier sal de esta invención, no es usualmente de una naturaleza critica, contar que la sal como un todo sea farmacéuticamente aceptable y con tal de que el contraión no contribuya con cualidades indeseables a la sal como un todo. Además se entiende que tales sales pueden existir como un hidrato. La designación « «MnaBRMaai M se refiere a un enlace que sobresale fuera del plano de la página. La designación u .«HIISÍH W se refiere a un enlace que sobresale hacia atrás del plano de la página. Como se usa aqui, el término estereoisómero se refiere a un compuesto preparado de los mismos átomos enlazados por los mismos enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes que no son intercambiables. Las estructuras tridimensionales se denominan configuraciones. Cómo se usa aqui, el término el "enantiómero", se refiere a 2 estereoisómeros cuyas moléculas no se sobreponen en imágenes al espejo una de la otra. El término "centro quiral", se refiere a un átomo de carbono al cuál se colocan 4 grupos diferentes. Cómo se usa aqui, el término "diastereómeros" se refiere a estereoisómero que no son en enantiómeros. Además, dos diastereómeros que tienen una configuración diferente en solamente un centro quiral, se refieren aqui como "epimeros". Los términos "racemato", "mezcla racémica" o "modificación racémica" se refieren a una mezcla de
5 partes iguales de los enantiómeros. El término "enriquecimiento enantiomérico", se refiere al incremento en la cantidad de un enantiómero en comparación con el otro. Un método conveniente de expresar el enriquecimiento enantiomérico logrado, es el
10 concepto del exceso enantiomérico o "ee", que se encuentra usando la siguiente ecuación: E1 - E2 ee = x 100 E1 + E2 15 en donde El es la cantidad del primer enantiómero y E2 es la cantidad del segundo enantiómero. Asi, si la relación inicial de los dos enantiómeros es 50:50, tal como la que está presente en una mezcla racémica, y se
20 alcanza un enriquecimiento enantiomérico suficiente para producir una relación final de 50:30, la ee con respecto al primer enantiómero es de 25%. Sin embargo, si la relación final es de 90:10, la ee con respecto al primer enantiómero es de 80%. Una ee de más de 90% se prefiere,
25 una ee de más de 95% es más preferida, y una ee de 99% es
más especialmente preferida. El enriquecimiento enantiomérico se determina fácilmente por alguien de habilidad ordinaria en el arte, usando técnicas y procedimientos estándar tales como la cromatografía liquida de alto desempeño o de gas, con una columna quiral. La elección de la columna quiral apropiada, eluyente y condiciones necesarias para efectuar la separación del par enantiomérico, está bien dentro del conocimiento de alguien de habilidad ordinaria en el arte. Además, los enantiómeros de compuestos de fórmula I, se pueden resolver por alguien de habilidad ordinaria en el arte, usando técnicas estándar bien conocidas en el arte tal como aquellas descritas por J. Jacques, y colaboradores, 'Enantiomers, Racemates, and resolutions" , John Wiley and Sons, Inc., 1981. Algunos de los compuestos de la presente invención tienen uno o más centros quirales y pueden existir en una variedad de configuraciones estereoisoméricas. Como consecuencia de estos centros quirales, los compuestos de la presente invención se presentan como racematos, mezclas de enantiómeros y como enantiómeros individuales, asi como diastereómeros y mezclas de diastereómeros. Tales racematos, enantiómeros, y diastereómeros están dentro del alcance de la presente invención.
Los términos "R" y "S" como se usan aqui, son como se usan comúnmente en la química orgánica para denotar una configuración especifica de un centro quiral. El término "R" (recto) se refiere a aquella configuración de un centro quiral con una relación en el sentido de las manecillas del reloj de prioridades de grupo (del más alto al segundo más bajo) cuándo se ven a lo largo del enlace hacia el grupo de menor prioridad. El término "S" (siniestro) se refiere a aquella configuración de un centro quiral, con una relación en contra de las manecillas del reloj de las prioridades de grupo (del más alto al segundo más bajo), cuando se ven a lo largo del enlace hacia el grupo de menor prioridad. La prioridad de los grupos se basa en su número atómico (en orden de número atómico descendente) . Una lista parcial de prioridad y una discusión de la estereoquímica se contiene en "Nomenclature of Organic Compounds: Principies and Practice", (J.H. Fletcher, y colaboradores, eds., 1974) en las páginas 103-120. Los estereoisómeros y enantiómeros específicos de los compuestos de fórmula I, se pueden preparar por cualquiera con habilidad ordinaria en el arte utilizando técnicas bien conocidas y procesos tales, como aquellos descritos por Eliel and Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, Chapter 7 Separation of Stereoisomers. Resolutions. Racemization, y por Collet y Wilen, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley & Sons, Inc., 1981. Por ejemplo, los enantiómeros y estereoisómeros específicos, se pueden separar por sintesis estereoespecificas usando materiales de partida enriquecidos geométrica o enantiómericamente o enantiomérica y geométricamente puros. Además, los estéreoisomeros y enantiómeros específicos, se pueden resolver y recuperar por técnicas tales cómo cromatografía sobre fases quirales estacionarias, resoluciones enzimáticas o recristalización fraccionada de sales de adición formadas por reactivos usados para ese propósito. Los compuestos de fórmula I se pueden preparar siguiendo los procedimientos establecidos en el esquema I. Este esquema no se pretende que limite el alcance de la invención de alguna manera. Todos los substituyentes, a menos que se indique de otra manera están definidos previamente. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para alguien con habilidad ordinaria en el arte.
Esquema de Reacción
fórmula fórmula V R-NH fórmula IV
En el Esquema de Reacción 1, etapa A, el compuesto de fórmula IV se combina con el compuesto de fórmula III en un solvente orgánico apropiado tal como etanol, y la mezcla se combina además con un compuesto de fórmula II en presencia de un ácido apropiado. Ejemplos del ácido apropiado son los ácidos orgánicos o inorgánicos de Bronsted que incluyen pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfonico, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido cloroacético y similares. Por ejemplo, alrededor de 2.25 equivalentes de un compuesto de fórmula III se combinan con un compuesto de fórmula IV en etanol. Está solución se agrega lentamente a una solución de alrededor de 1.05 equivalentes -del compuesto de fórmula II en etanol, con alrededor de 1.0 a 1.2 equivalentes de ácido clorhídrico a una temperatura
si .&*« ? .¿~ í. -* ¿"&S- desde alrededor de 50°C hasta alrededor de 90°C, preferiblemente a reflujo. Después de 8 horas hasta alrededor de 24 horas, preferiblemente alrededor de 18 horas, en la etapa B, se agrega una base apropiada seguida por la adición de alrededor de un equivalente de compuesto de fórmula V. Ejemplos de una base apropiada son las bases inorgánicas u orgánicas bien conocidas en el arte, que incluyen pero no se limitan a trialquilaminas, tales como la trietilaminas, tributilaminas, diisopropiletilamina, isopropildietilamina, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, fosfato tribásico de potasio, y similares. Alternativamente, cuando R5=R6, todos los aldehidos se pueden agregar en una porción. La reacción se agita a una temperatura desde alrededor 50°C hasta alrededor de 80°C, preferiblemente a reflujo, durante alrededor de 2 horas hasta alrededor de 16 horas. El compuesto de fórmula I se aisla y purifica después usando técnicas y procedimientos bien conocidos en el arte. Por ejemplo, la mezcla de reacción se enfria hasta alrededor de 5°C y se trata con alrededor de una equivalente de base tal como el hidróxido de potasio disuelto en agua. La mezcla se extrae después con un solvente orgánico apropiado tal como el heptano y el
? ? MTBE. Los extractos orgánicos se combinan después, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran bajo vacio para proporcionar el compuesto de fórmula I. El compuesto de fórmula I se purifica después 5 por recristalización o cromatografía instantánea sobre gel de silice con un eluyente apropiado tal como acetato de etilo / hexano para proporcionar en compuesto de fórmula I. Alternativamente, se puede aislar la sal del producto usando técnicas estándar bien conocidas en el
10 arte sin tratar con una base. Los siguientes ejemplos representan el proceso de la presente invención como se describe generalmente arriba en el esquema de reacción 1. Estos ejemplos son solamente ilustrativos y no pretenden limitar la invención en
15 alguna manera. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para alguien con habilidad ordinaria en el arte. Cómo se usa aqui, los siguientes términos tienen los significados indicados: "eq" o "equiv" se refiere a equivalente; "g" se refiere a gramo; 20 "mg" se refiere a miligramos; "L" se refiere a litros "mL" se refiere mililitros; "µL" se refiere a microlitros; " mol" se refiere a moles; "mmol" se refiere a milimoles; "psi" se refiere a libras por pulgadas cuadrada; "mm Hg" se refiere a milímetros de mercurio;
25 "min" se refiere a minutos; "h" o "hr" se refiere a
horas; "C" se refiere a grados Celsius; "TLC" se refiere a cromatografía de capa delgada; "HPLC" se refiere a cromatrografia liquida de alto desempeño; "Rf" se refiere a factor de retención; "Rt" se refiere a tiempo de retención; "d" se refiere a partes por millón campo abajo para tetrametilsilano; "THF" se refiere a tetrahidrofurano; "DMF" se refiere a N,N-dimetilformamida; "DMSO" se refiere a sulfóxido de metilo; "LDA" se refiere a diisopropilamina de litio; "aq" se refiere a acuoso; "EtOAc" se refiere a acetato de etilo; "iPrOAc" se refiere a acetato de isopropilo; "MeOH" se refiere a metanol; "MTBE" se refiere a éter de metil terbutilo; "TMEDA" se refiere a N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina, y "RT" se refiere a temperatura ambiente. Ejemplo 1 Preparación de N-Benc?I-3r 3-dimetil-piperidin-4 ona
».? .- fe. ,1 Esquema de Reacción I: se combina bencilamina (214 g, 2 mol) con formaldehido (37% en agua, 375 g, 4.5 mol) en etanol (ÍL) con enfriado ocasional. Se agrega esta mezcla bifásica durante un periodo de 90 minutos a una solución a reflujo de 2-metil-3-butanona (182 g, 2.11 mol) en etanol anhidro (ÍL) y ácido clorhídrico (209 g de solución al 37%, 2.1 mol). La solución de color café se calienta a reflujo por 18 horas adicionales. Después, se agrega trietilamina (310 mL, 223.8 g, 2.21 mol) y formaldehido (50 g, 36%, 06 mol) secuencialmente y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfria después hasta 5°C y se trata con hidróxido de potasio (117.6 g, 2.1 mol, disuelta en 200 mL de agua) . La mezcla de reacción se extrae después con heptano (2x500 Ml) y MTBE (2x500 mL) . Los extractos orgánicos se combinan después, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y concentran bajo vacio para proporcionar el compuesto del titulo (339.36 g después de 18% en volumen de los extractos orgánicos combinados anteriores se separaron previos a la concentración) . Este material se purifica por cromatografía sobre gel de silice (cloruro de metileno/etanol, 100:1) para proporcionar el compuesto del titulo y purificarlo.
7i Á ¿ <i. * -.bÁ¿? . .**»* ,» *-» XH RMN (CDCI3) d 1.14 (s, 6H) , 2.41 (S,2H), 2.52 (t,2H), 2.72 (t, 2H) , 3.57 (s,2H), 7.2-7.4 (m, 5H) . Ejemplo 2 Preparación alternativa de N-Bencil-3, 3-dimetil-4- 5 onas . En un matraz de 3-cuellos de un litro, equipado con agitación mecánica, un embudo de adición y un tubo de secado de cloruro de calcio, se agrego una solución al 37% en peso de formaldehido (168.5 L, 2.25 moles)
10 disuelta en 500 mL de etanol absoluto. La solución resultante se enfrió en un baño de hielo-agua hasta 10°C- y se agregó bencilamina (109 L, lmole) gota a gota durante un periodo de 1 hora. En un matraz separado de 3 litros de 3-cuellos equipado con la agitación mecánica,
15 en embudo de adición y 2 condensadores, se agregó 3- metil-2-butanona (113 mL, 1.06 mol) disuelta en 500 ml de etanol absoluto y cloruro de hidrógeno concentrado (92 Ml, 1.11 moles). La solución resultante se llevó a reflujo y la solución de formaldehido/bencilamina se
20 agregó gota a gota durante un periodo de 2 horas. Esta solución se colocó a reflujo durante la noche y se llevó después a temperatura ambiente. Se agregaron diisopropilamina (142.2 g, 1.1 mol) y formaldehido (22.46 mL, 0.3 mole) y la solución resultante se calentó hasta
25 reflujo durante seis horas, y se enfrió después a
temperatura ambiente. La solución se apagó con hidróxido de potasio (61.6 g, 1.1 mol) en 200 mL de agua, y se extrajo después con 500 mL de acetato de etilo tres veces. Los compuestos orgánicos se concentraron bajo 5 vacio para dar 225 g de aceite rojo. El aceite crudo se disolvió en 1 litro de cloruro de metileno. La solución se vació cuidadosamente sobre un Kg de gel de silice sobre un filtro de vidrio sinterizado. El gel de silice se lavó con 4 L de cloruro de metileno. El cloruro de
10 metileno se concentró bajo vacio para proporcionar 142 g de un aceite amarillo que se cristaliza en un congelador durante la noche. Rendimiento=65.4% . Aunque la especificación anterior enseña los principios de la presente invención, con ejemplos
15 proporcionados para propósito de ilustración, se entenderá por alguien con habilidad ordinaria en el arte que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones o modificaciones, usuales como resultan dentro del alcance de las siguientes
20 reivindicaciones y sus equivalentes. Se hace constar que con relación a está fecha el mejor método conocido para llevar acabo la invención es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención. 25