JP2003522122A - 置換ピペリジン−４−オンの製造 - Google Patents

置換ピペリジン−４−オンの製造

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JP2003522122A
JP2003522122A JP2001506987A JP2001506987A JP2003522122A JP 2003522122 A JP2003522122 A JP 2003522122A JP 2001506987 A JP2001506987 A JP 2001506987A JP 2001506987 A JP2001506987 A JP 2001506987A JP 2003522122 A JP2003522122 A JP 2003522122A
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ジョン・ロバート・リゾ
マイケル・アレキサンダー・スタザック
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、医薬の製造において中間体として有用な置換ピペリジン−４−オンの新規な製造方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、医薬の製造に中間体として有用な置換ピペリジン−４−オンの新規
な製造方法を提供する。
【０００２】 Ｇ．Ｔ．ＫａｔｖａｌｙａｎおよびＥ．Ａ．Ｍｉｓｔｒｙｕｋｏｖ，Ｉｚｖ．
Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ ＳＳＳＲ，Ｓｅｒ．Ｋｈｉｍ．、１１、２５７５（２４３
６ ｔｒａｎｓｌ．）（１９６８）は、メチルアミンおよびイソブチルアルデヒ
ドで開始する１−メチル−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オンの多段階合
成を開示する。さらに、Ｉ．Ｖ．Ｍｉｃｏｖｉｃら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、
Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．、１、２０４１（１９９６）は、ベンジルアミンお
よびアクリル酸メチルで開始する１−ベンジル−３，３−ｇｅｍ−ジメチル−ピ
ペリジン−４−オンの多段階合成を開示する。
【０００３】 今や、３−置換ピペリドンが、本発明のワンポット方法に従って簡単かつ効率
よく製造され、これによりディークマン縮合を必要とするような伝統的な冗長な
合成を回避し得ることが見出された。
【０００４】 本発明は、式Ｉ
【化９】 ［式中、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニ
ル、ベンジルまたは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ア
ルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ＮＯ２およびＣＮからなる
群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、独立して水素、Ｃ１−
Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ
、Ｉ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル
）、−Ｓ（フェニル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ＮＯ２および
ＣＮからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニ
ルである］ で表される化合物あるいはその製薬上許容される塩の製造方法を提供し、この方
法は、式ＩＩ
【化１０】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同意義である） で表される化合物、式ＩＩＩ
【化１１】 （式中、Ｒ５は上記と同意義である） で表される化合物、ならびに式ＩＶ Ｒ−ＮＨ２（式ＩＶ） （式中、Ｒは上記と同意義である） で表される化合物を、適切な酸の存在下で合わし、続いて適切な塩基および式Ｖ
【化１２】 （式中、Ｒ６は上記と同意義である） で表される化合物を添加することを含む。
【０００５】 本明細書中で使用する用語「ハロ（Ｈａｌｏ）」、「ハライド（Ｈａｌｉｄｅ
）」または「Ｈａｌ」は、本明細書中に特に記載しない限りは塩素、臭素、ヨウ
素またはフッ素原子を意味する。
【０００６】 本明細書中で使用する用語「Ｍｅ」はメチル基を意味し、用語「Ｅｔ」はエチ
ル基を意味し、用語「Ｐｒ」はプロピル基を意味し、用語「ｉＰｒ」はイソプロ
ピル基を意味し、用語「Ｂｕ」はブチル基を意味し、用語「Ｐｈ」はフェニル基
を意味し、用語「ベンジル」は−ＣＨ２フェニル基を意味する。
【０００７】 本明細書中で使用する用語「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、炭素原子数１〜４個の
直鎖または分枝状一価の飽和脂肪族鎖を意味し、これにはメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルなどが挙げられるが、これら
に限定されるわけではない。
【０００８】 本明細書中で使用する用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、炭素原子数１〜６個の
直鎖または分枝状一価の飽和脂肪族鎖を意味し、これにはメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル
、ｎ−ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。用語「
Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、その範囲に「Ｃ１−Ｃ４アルキル」を含む。
【０００９】 本明細書中で使用する用語「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」は、酸素原子に結合した
、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝状アルキル鎖を意味する。典型
的なＣ１−Ｃ６アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどが挙げられる。用語「Ｃ１−
Ｃ６アルコキシ」はその定義内に、用語「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」を含む。
【００１０】 本明細書中で使用する用語「−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）」は、硫黄原子に結
合した、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル鎖（例えば、−
ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ３など）を意味する。
【００１１】 本明細書中で使用する用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、１、２または
３個のハロゲン原子が結合している１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝
状アルキル鎖を意味する。典型的なハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基には、クロロ
メチル、２−ブロモエチル、１−クロロイソプロピル、３−フルオロプロピル、
２，３−ジブロモブチル、３−クロロイソブチル、ヨード−ｔ−ブチル、トリフ
ルオロメチル等が挙げられる。用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、その定
義内に用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を含む。
【００１２】 本発明は、式Ｉの化合物の水和物および製薬上許容される塩を含む。本発明の
化合物は、多数の無機および有機酸のいずれかと反応して製薬上許容される塩を
形成し得るに十分塩基性の官能基を有し得る。
【００１３】 本明細書中で使用される用語「製薬上許容される塩」とは、生存している生物
に対して実質的に非毒性である、式Ｉの化合物の塩を意味する。典型的な製薬上
許容される塩としては、本発明の化合物を製薬上許容される無機酸または有機酸
との反応により製造される塩が挙げられる。また、このような塩は酸付加塩とし
て公知である。
【００１４】 酸付加塩を形成するために一般的に利用される塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ
化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、および、ｐ−トルエンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、ク
エン酸、安息香酸、酢酸などのような有機酸である。このような製薬上許容され
る塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水
素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭化物、ヨウ化物、酢酸
塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、塩酸
塩、ジヒドロ塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸
塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマ
ル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオ
ン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香
酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸
塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ｇ−ヒド
ロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスル
ホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マ
ンデル酸塩などである。好ましい製薬上許容される酸付加塩は、塩酸および臭化
水素酸のような無機酸と形成されるもの、ならびにマレイン酸、シュウ酸および
メタンスルホン酸のような有機酸と形成されるものである。
【００１５】 本発明の任意の塩の一部を形成する特定の対イオンは、通常、全体としての塩
が薬理学的に許容されるものであり、対イオンが全体としての塩に望ましくない
性質を付与するものではない限り、その性質が重要ではないことが認識されるべ
きである。さらに、このような塩が水和物として存在し得ることも理解される。
【００１６】 記号
【化１３】 で表されるものは紙面の平面上から前方へと突き出ている結合を意味する。
【００１７】 記号
【化１４】 で表されるものは紙面の平面上から後方へと突き出ている結合を意味する。
【００１８】 本明細書中で使用する用語「立体異性体」は、同一の結合により結合されてい
る同一の元素からなる化合物を意味するが、相互交換可能ではない異なる３次元
構造を有する。３次元構造は立体配置と呼ばれる。本明細書中で使用する用語「
エナンチオマー」は、２つの立体異性体の分子が、互いに重なり合わない鏡像で
あることを意味する。用語「キラル中心」とは、４つの異なる基が結合している
炭素原子を意味する。本明細書中で使用する用語「ジアステレオマー」とは、エ
ナンチオマーではない立体異性体を意味する。さらに、１ヵ所のキラル中心のみ
で異なる配置を有する２つのジアステレオマーは、本明細書中において「エピマ
ー」と称される。用語「ラセミ体」、「ラセミ混合物」または「ラセミ修飾体」
とは、等しい部のエナンチオマーの混合物を意味する。
【００１９】 本明細書中で使用する用語「エナンチオマー濃縮」とは、一方のエナンチオマ
ーの量が、他方のものと比較して増加することを意味する。達成されたエナンチ
オマー濃縮の従来的な表現方法は、エナンチオマー過剰率、すなわち「ｅｅ」と
いう概念であり、これは、以下の等式を用いて求められる。
【数１】 式中、Ｅ１は第１のエナンチオマーの量であり、Ｅ２は第２のエナンチオマーの
量である。従って、例えば、ラセミ混合物中に存在する２つのエナンチオマーの
初期の比が５０：５０であり、５０：３０の最終比を作製するのに十分なエナン
チオマー濃縮が達成される場合、第１のエナンチオマーに関するｅｅは２５％で
ある。しかしながら、最終比が９０：１０である場合には、第１のエナンチオマ
ーに関してのｅｅは８０％である。９０％よりも高いｅｅが好ましく、９５％よ
りも高いｅｅが非常に好ましく、９９％よりも高いｅｅが特に最も好ましい。エ
ナンチオマー濃縮は、キラルカラムを用いるガスクロマトグラフィーまたは高速
液体クロマトグラフィーのような標準的技術および手順を使用して当業者により
容易に決定される。エナンチオマー対の分離をもたらすに効果的な、適切なキラ
ルカラム、溶離液および条件の選択は、当業者に周知である。さらに、式Ｉの化
合物のエナンチオマーは、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓら、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，
Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅ
ｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１により記載されるような、当該分野
において周知の標準的技術を使用して当業者により分割され得る。本発明の化合
物のいくつかは１つ以上のキラル中心を有し、種々の立体配座で存在し得る。こ
れらのキラル中心の結果として、本発明の化合物はラセミ体、エナンチオマーの
混合物）および個々のエナンチオマー、ならびにジステレオマーおよびジアステ
レオマーの混合物として生じる。このようなラセミ体、エナンチオマーおよびジ
アステレオマーは全て、本発明の範囲内にある。
【００２０】 本明細書中、用語「Ｒ」および「Ｓ」は、キラル中心の特定の配置を意味する
ものとして有機化学で一般的に使用される場合と同様に、使用する。用語「Ｒ」
（レクタス（ｒｅｃｔｕｓ））は最も優先順位の低い基に向かう結合に沿って観
察した場合に、時計回りの関係の基の優先順位（最も高いものから２番目に低い
ものまで）を有するキラル中心の配座を意味する。用語「Ｓ」（シニスター（ｓ
ｉｎｉｓｔｅｒ））は最も優先順位の低い基に向かう結合に沿って観察した場合
に、反時計回りの関係の基の優先順位（最も高いものから２番目に低いものまで
）を有するキラル中心の配座を意味する。基の優先順位は、（原子番号の減少す
る順番での）原子番号に基づいている。優先順位の部分的なリストおよび立体化
学の議論は、「Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏ
ｕｎｄｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ」（Ｊ．Ｈ．Ｆｌ
ｅｔｃｈｅｒら編、１９７４）１０３−１２０頁。
【００２１】 式（Ｉ）の化合物の特定の立体異性体およびエナンチオマーは、Ｅｌｉｅｌお
よびＷｉｌｅｎ、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．、１９９
４、第７章、Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ．Ｒｅ
ｓｏｌｕｔｉｏｎ．Ｒａｃｅｍｉｚａｔｉｏｎ、ならびにＣｏｌｌｅｔおよびＷ
ｉｌｅｎ、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏ
ｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９８１に開
示されているような、周知の方法および手順を利用して、当業者により製造され
得る。例えば、特定の立体異性体およびエナンチオマーは、エナンチオマー的か
つ幾何異性体的に純粋な、またはエナンチオマー的かつ幾何異性体的に濃縮され
ている開始物質を使用して、立体特異的な合成により製造することができる。さ
らに、特定の立体異性体およびエナンチオマーは、そのような目的のために使用
される試薬により形成される付加塩のキラル固定相でのクロマトグラフィー、酵
素的分割または分別再結晶のような方法により分割され、そして回収される。
【００２２】 式Ｉの化合物は、スキームＩに記載の以下の手順により製造され得る。このス
キームは、いかなる意味においても本発明の方法を限定することを意図しない。
他に特に記載がない限り、全ての置換物は先の定義に従う。試薬および開始物質
を、当業者は容易に入手することができる。
【００２３】
【化１５】 スキームＩの工程Ａでは、式ＩＶの化合物を式ＩＩＩの化合物と適切な有機溶
媒（例えば、エタノール）中で合わし、さらに、混合物を適切な酸の存在下で式
ＩＩの化合物と合わす。適切な酸の例は、無機または有機のブレンステッド酸で
あり、これには、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ
酢酸、酢酸、クロロ酢酸などが含まれる。
【００２４】 例えば、式ＩＩＩの化合物（約２．２５当量）をエタノール中の式ＩＶの化合
物と混合する。この溶液を、約５０℃〜約９０℃の温度で、好ましくは還流しな
がら、塩酸（約１．０〜１．２当量）を含む式ＩＩの化合物（約１．０５当量）
のエタノール溶液にゆっくりと添加する。８時間〜約２４時間、好ましくは約１
８時間後、工程Ｂで適切な塩基を添加し、続けて式Ｖの化合物（約１当量）を添
加する。適切な塩基の例は当該分野で周知の無機または有機塩基であり、これに
はトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、イソプロピルジエチルアミン）、水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、第三リン酸カリウムなどが挙げ
られるが、これらに限定されない。あるいは、Ｒ５＝Ｒ６の場合、全てのアルデ
ヒドを一度に添加することができる。反応系を約５０℃〜約８０℃の温度で、好
ましくは還流しながら、約２時間〜約１６時間、攪拌する。
【００２５】 次いで、式Ｉの化合物を当該分野において周知の技術および手順を使用して単
離および精製する。例えば、反応混合物を約５℃まで冷却し、約１当量の塩基（
例えば、水に溶解した水酸化カリウム）で処理する。次いで、混合物を適切な有
機溶媒（例えば、ヘプタンおよびＭＴＢＥ）を用いて抽出する。次いで有機抽出
物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して式Ｉの
化合物を得る。次いで、式Ｉの化合物を再結晶または適切な溶離液（酢酸エチル
／ヘキサン）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製
して精製した式Ｉの化合物を得る。あるいは、生成物の塩は、当業者に周知の標
準的な技法を使用して、塩基を用いて処理することなく単離することができる。
【００２６】 以下の実施例は、上記のスキームＩに概説した本発明の方法を表す。これらの
実施例は単なる例示であり、いかなる様式でも本発明を制限することを意図しな
い。当業者は、試薬および開始物質を容易に入手することができる。本明細書中
で使用する場合、以下の用語は記載している意味を有する。「ｅｑ」または「ｅ
ｑｕｉｖ．」は当量を意味し、「ｇ」はグラムを意味し、「ｍｇ」はミリグラム
を意味し、「Ｌ」はリットルを意味し、「ｍＬ」はミリリットルを意味し、「μ
Ｌ」はマイクロリットルを意味し、「ｍｏｌ」はモルを意味し、「ｍｍｏｌ」は
ミリモルを意味し、「ｐｓｉ」は１平方インチあたりのポンド量を意味し、「ｍ
ｍ Ｈｇ」は水銀柱ミリメートルを意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ｈ」ま
たは「ｈｒ」は時間を意味し、「℃」はセルシウス温度を意味し、「ＴＬＣ」は
薄層クロマトグラフィーを意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィー
を意味し、「Ｒｆ」は保持因子を意味し、「Ｒｔ」は保持時間を意味し、「δ」
はテトラメチルシランからの低磁場シフト（ｄｏｗｎ−ｆｉｅｌｄ）（１００万
分の１の単位）を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＭＦ
」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」はメチルスルホキシ
ドを意味し、「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドを意味し、「ａｑ」は
水性を意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ｉＰｒＯＡｃ」は酢酸
イソプロピルを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＭＴＢＥ」ｔｅ
ｒｔ−ブチルメチルエーテルを意味し、「ＴＭＥＤＡ」はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルエチレンジアミンを意味し、「ＲＴ」は室温を意味する。
【００２７】 実施例１ Ｎ−ベンジル−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オンの製造
【化１６】 スキーム１ ベンジルアミン（２１４ｇ、２ｍｏｌ）を、エタノール（１Ｌ）中のホルムア
ルデヒド（水中３７％、３７５ｇ、４．５ｍｏｌ）と、断続的に冷却しながら合
わせる。この二相性の混合物を、９０分かけて無水エタノール（１Ｌ）中の２−
メチル−３−ブタノン（１８２ｇ、２．１１ｍｏｌ）および塩酸（３７％溶液２
０９ｇ、２．１ｍｏｌ）の還流溶液に添加する。茶色がかった溶液をさらに１８
時間、加熱還流する。次いで、トリエチルアミン（３１０ｍＬ、２２３．８ｇ、
２．２１ｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（５０ｇ、３６％、０．６ｍｏｌ）を
連続的に添加し、反応混合物を２４時間加熱還流する。次いで、反応混合物を５
℃まで冷却し、水酸化カリウム（１１７．６ｇ、２．１ｍｏｌ、水２００ｍＬに
溶解したもの）で処理する。次いで、反応混合物をヘプタン（２×５００ｍＬ）
およびＭＴＢＥ（２×５００ｍＬ）で抽出する。次いで、有機抽出物を合わせ、
無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で乾燥させて表題化合物を得る
（上記の合わせた有機抽出物１８容量％を取り除き、濃縮した後、３３９．３６
ｇ）。この物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して（塩化メチ
レン／エタノール、１００：１）精製した表題化合物を得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１４（ｓ，６Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），
２．５２（ｔ，２Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），７．２
−７．４（ｍ，５Ｈ）。
【００２８】 実施例２ Ｎ−ベンジル−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オンの別の製造方法 機械的攪拌子、添加漏斗（フンネル）および塩化カルシウム乾燥管を備え付け
た３口フラスコ（１リットル）に、無水エタノール（５００ｍＬ）に溶解した３
７重量％のホルムアルデヒド溶液（１６８．５ｍＬ、２．２５ｍｏｌ）を添加す
る。得られた溶液を氷水浴で１０℃まで冷却し、ベンジルアミン（１０９ｍＬ、
１ｍｏｌ）を１時間かけて滴下する。機械の攪拌子、添加フンネルおよび２個の
コンデンサーを備え付けた別の３口フラスコ（３リットル）に、無水エタノール
（５００ｍｌ）に溶解した３−メチル−２−ブタノン（１１３ｍＬ、１．０６ｍ
ｏｌ）および濃塩酸（９２ｍＬ、１．１１ｍｏｌ）を添加する。得られた溶液を
還流させ、ホルムアルデヒド／ベンジルアミン溶液を２時間かけて添加する。こ
の溶液を一晩還流させ、次いで周囲温度まで冷却させる。ジイソプロピルエチル
アミン（１４２．２ｇ、１．１ｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（２２．４６ｍ
Ｌ、０．３ｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を６時間加熱還流し、次いで周囲温
度まで冷却させる。溶液を水（２００ｍＬ）中の水酸化カリウム（６１．６ｇ、
１．１ｍｏｌ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（５００ｍＬ）を用いて３回抽
出する。有機物を減圧下で濃縮して赤色の油状物（２２５ｇ）を得る。粗油状物
を塩化メチレン（１リットル）に溶解する。この溶液を、焼結ガラスフィルター
上のシリカゲル（１ｋｇ）に注意深く注ぐ。シリカゲルを塩化メチレン（４Ｌ）
で洗浄する。塩化メチレンを減圧下で濃縮して黄色の油状物（１４２ｇ）を得、
これを冷凍庫内で一晩結晶化させる。収率＝６５．４％。
【００２９】 上記の明細書は本発明の原則を、例示のために提示した実施例を用いて教示す
るが、当業者であれば、本発明の実施には、上記の特許請求の範囲またはその等
価範囲内に入る通常の変更、適応または改変の全てが包含されることが理解され
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マイケル・アレキサンダー・スタザック アメリカ合衆国46234インディアナ州イン ディアナポリス、ノース・レイクリッジ・ ドライブ4515番 (72)発明者 トニー・ヤンタオ・ジャン アメリカ合衆国46236インディアナ州イン ディアナポリス、ムーン・リバー・コート 12345番 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 BB01 CC02 DD01 EE04 EE08 FF23

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニ
    ル、ベンジルまたは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ア
    ルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ＮＯ２およびＣＮからなる
    群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、独立して水素、Ｃ１−
    Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ
    、Ｉ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル
    ）、−Ｓ（フェニル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ＮＯ２および
    ＣＮからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニ
    ルである］ で表される化合物あるいはその製薬上許容される塩の製造方法であって、この方
    法は、式ＩＩ 【化２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同意義である） で表される化合物、式ＩＩＩ 【化３】 （式中、Ｒ５は上記と同意義である） で表される化合物、ならびに式ＩＶ Ｒ−ＮＨ２（式ＩＶ） （式中、Ｒは上記と同意義である） で表される化合物を、適切な酸の存在下で合わし、続いて適切な塩基および式Ｖ 【化４】 （式中、Ｒ６は上記と同意義である） で表される化合物を添加することを含む。
  2. 【請求項２】 前記適切な塩基がジイソプロピルエチルアミンである、請
    求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記適切な酸がＨＣｌである、請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞ
    れ、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルである、請求
    項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記Ｒ３およびＲ４がＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項
    ４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記Ｒ５がＣ１−Ｃ６であり、Ｒ６が水素である、請求項
    ４に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記Ｒ３およびＲ４がメチルである、請求項５に記載の方
    法。
  8. 【請求項８】 前記Ｒ５がメチルである、請求項６に記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記Ｒ５およびＲ６が水素である、請求項７に記載の方法
    。
  10. 【請求項１０】 Ｒ１およびＲ２が水素である、請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 Ｒが水素である、請求項１０に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 Ｒがベンジルである、請求項１０に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 式Ｉ 【化５】 ［式中、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニ
    ル、ベンジルまたは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ア
    ルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ＮＯ２およびＣＮからなる
    群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、独立して水素、Ｃ１−
    Ｃ６アルキル、フェニル、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ １ −Ｃ６アルコキシ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（フェニル）、ハロ（
    Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ＮＯ２およびＣＮからなる群から選択される
    １〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである］ で表される化合物あるいはその製薬上許容される塩の製造方法であって、この方
    法は、式ＩＩ 【化６】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同意義である） で表される化合物、式ＩＩＩ 【化７】 （式中、Ｒ５は上記と同意義である） で表される化合物、過剰量の式Ｖ 【化８】 （式中、Ｒ６は上記と同意義であり、Ｒ６はＲ５と同一である） で表される化合物、ならびに式ＩＶ Ｒ−ＮＨ２（式ＩＶ） （式中、Ｒは上記と同意義である） で表される化合物を、適切な酸の存在下で合わし、続いて適切な塩基を添加する
    ことを含む。
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