JP3671252B2 - (s)−4−アミノ−ヘプタ−5,6−ジエン酸とその中間体類の製法 - Google Patents
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Description
本発明は、GABA-Tの非可逆的な阻害剤として有用な、(s)-4-アミノ-ヘプタ-5,6-ジエン酸と製薬上受け入れられるその塩類[米国特許第4,454,156号、1984年6月12日]の二つの新規な製法、その新規な中間体類、及びこの中間体類の製法に関する。
本発明方法と中間体類は、(S)-4-アミノ-ヘプタ-5,6-ジエン酸の新規なエナンチオマー特異的方法を提供している。
発明のまとめ
本発明は、(S)-4-アミノ-ヘプタ-5,6-ジエン酸と製薬上受け入れられるその塩類を調製するための二つの新規な方法を提供しており、この方法は以下の段階を含めてなる。
(a) 式
[式中ZはC1-C6アルキル、フェニル、又は1-3個の置換基をもった置換フェニルであり、ここで置換基はC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、又はハロゲンからなる群から選ばれる]の分割されたアミンを適当なスクシンイミド形成試薬と反応させて、スクシンイミド誘導体をつくり;
(b) スクシンイミド誘導体を適当な還元剤と反応させて、5'-ヒドロキシブチロラクタム誘導体を造り;
(c) 5'-ヒドロキシブチロラクタム誘導体を適当なヒドロキシル除去用の酸及び適当な加溶媒分解剤と順次反応させて、(S)-5-プロパジエニルブチロラクタムをつくり;
(d) (S)-5-プロパジエニルブチロラクタムを適当なラクタム開環試薬と反応させて、(S)-4-アミノ-ヘプタ-5,6-ジエン酸をつくり;
(e) 必要ならば任意付加的に、(S)-4-アミノ-ヘプタ-5,6-ジエン酸を製薬上受け入れられる適当な酸又は塩基と反応させて、製薬上受け入れられるその塩をつくる。
更に、本発明は式
[式中ZはC1-C6アルキル、フェニル、又は1-3個の置換基をもった置換フェニルであり、ここで置換基はC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、又はハロゲンからなる群から選ばれる]の5'-ヒドロキシブチロラクタム誘導体類をつくるための新規な方法を提供しており、この方法は以下の段階を含めてなる。
(a) 式
[式中ZはC1-C6アルキル、フェニル、又は1-3個の置換基をもった置換フェニルであり、ここで置換基はC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、又はハロゲンからなる群から選ばれる]の分割されたアミンを適当なスクシンイミド形成試薬と反応させて、スクシンイミド誘導体をつくり;
(b) スクシンイミド誘導体を適当な還元剤と反応させて、5'-ヒドロキシブチロラクタム誘導体をつくる。
更に、本発明は(S)-4-アミノ-ヘプタ-5,6-ジエン酸と製薬上受け入れられるその塩をつくるための新規な方法を提供しており、この方法は以下の段階を含めてなる。
(a) 式
[式中ZはC1-C6アルキル、フェニル、又は1-3個の置換基をもった置換フェニルであり、ここで置換基はC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、又はハロゲンからなる群から選ばれる]の5'-ヒドロキシブチロラクタム誘導体を適当なヒドロキシル除去用の酸及び適当な加溶媒分解剤と順次反応させて、(S)-5-プロパジエニルブチロラクタムをつくり;
(b) (S)-5-プロパジエニルブチロラクタムを適当なラクタム開環試薬と反応させて、(S)-4-アミノ-ヘプタ-5,6-ジエン酸をつくり;
(c) 必要なら任意付加的に、(S)-4-アミノ-ヘプタ-5,6-ジエン酸を製薬上受入れられる適当な酸又は塩基と反応させて、製薬上受入れられるその塩をつくる。
更に、本発明は、式
[式中ZはC1-C6アルキル、フェニル、又は1-3個の置換基をもった置換フェニルであり、ここで、置換基はC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、又はハロゲンからなる群から選ばれる]の新規なスクシンイミド誘導体を提供している。
更に本発明は式
[式中ZはC1-C6アルキル、フェニル、又は1-3個の置換基をもった置換フェニルであり、ここで、置換基はC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、又はハロゲンからなる群から選ばれる]の新規な5'-ヒドロキシブチロラクタム誘導体類を提供している。
発明の詳細な記載
本出願で使用される用語は以下のとおりである。
a) 用語「C1-C6アルキル」は、1-6個の炭素原子を含有する分枝鎖又は直鎖、又は環式アルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、シクロペンチル、n-ヘキシル、シクロヘキシル等を指す。
b) 用語「C1-C4アルキル」は1-4個の炭素原子を含有する分枝鎖又は直鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル等を指す。
c) 用語「C1-C4アルコキシ」は1-4個の炭素原子を含有する分枝鎖又は直鎖アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、t-ブトキシ等を指す。
d) 用語「ハロゲン」はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を指す。
e) 用語「置換フェニル」は式
[式中Q、Y、及びXは独立に、水素、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、又はハロゲンからなる群から選ばれる]を指す。
f)
の指定は、ページの面から前に突き出た結合を指す。
g)
の指定はページの面から後に突き出た結合を指す。
h)
の指定は、立体化学が指定されない結合を指す。
i) 用語「低級アルカノール」は1-4個の炭素原子を含有するアルコール類をさし、この用語に特定的に含まれるものはメタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール及び2-ブタノールである。
j) 用語「製薬上受け入れられる塩類」は酸付加塩又は塩基付加塩を指す。
「製薬上受け入れられる酸付加塩類」という表現は、(S)-4-アミノ-ヘプタ-5,6-ジエン酸の、又はその中間体類の任意のものの、任意の無毒性の有機又は無機酸付加塩に適用されることを意図している。適当な塩類を形成する無機酸類の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸、並びにオルトリン酸一水素ナトリウムや硫酸水素カリウムのような酸金属塩類を包含する。適当な塩類を形成する有機酸類の例は、モノ-、ジ-、及びトリカルボン酸類を包含する。このような酸類の例は、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタール酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ-安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、2-フェノキシ-安息香酸、及びスルホン酸類、例えばp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、及び2-ヒドロキシエタンスルホン酸を包含する。このような塩類は、水和型又は実質的に無水型で存在しうる。
「製薬上受け入れられる塩基付加塩類」という表現は、(S)-4-アミノ-ヘプタ-5,6-ジエン酸又は任意のその中間体類の、任意の無毒性の有機又は無機塩基付加塩に適用されることが意図される。適当な塩類を形成する塩基の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、又は水酸化バリウム;アンモニア、及び脂肪族、環式、又は芳香族有機アミン類、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、イソプロピルジエチルアミン、ピリジン、及びピコリンを包含する。
当業者に周知のように、式(1)、(2)及び(3)化合物類の立体化学への(R)-及び(S)-のカーン=インゴールド=プレログ(Cahn-lngold-Prelog designation)命名は、Zの性質に依存している。
本出願の目的に対し、N-置換ブチロラクタム誘導体類で、どの位置を番号が指定しているかについて不明瞭さがあるかもしれないので、N-置換ブチロラクタム環上の位置を指す番号は、「’」をもち、N-置換ブチロラクタム以外の位置を指す番号は「’」をもたないものとする。
本発明に包括される化合物類の例は以下の通りである。
(R)-N-(1-フェニル-ブト-3-イン)スクシンイミド;
(R)-N-[1-(4-クロロフェニル)-ブト-3-イン]スクシンイミド;
(R)-N-[1-(4-ブロモフェニル)-ブト-3-イン]スクシンイミド;
(R)-N-[1-(4-メチルフェニル)-ブト-3-イン]スクシンイミド;
(R)-N-[1-(4-メトキシフェニル)-ブト-3-イン]スクシンイミド;
(R)-N-[1-(2,4-ジメチルフェニル)-ブト-3-イン]スクシンイミド;
(R)-N-[1-(2,4,6-トリメチルフェニル)-ブト-3-イン]スクシンイミド;
(S)-N-(1-エチル-ブト-3-イン)スクシンイミド;
(S)-N-(1-プロピル-ブト-3-イン)スクシンイミド;
(R)-N-(1-第三ブチル-ブト-3-イン)スクシンイミド;
(R)-N-(1-シクロヘキシル-ブト-3-イン)スクシンイミド;
(1R,5'R及び1R,5'S)-N-(1-フェニル-ブト-3-イン)-5'-ヒドロキシブチロラクタム;
3-イン]-5'-ヒドロキシブチロラクタム;
(1R,5'R及び1R,5'S)-N-[1-(4-ブロモフェニル)-ブト-3-イン]-5'-ヒドロキシブチロラクタム;
(1R,5'R及び1R,5'S)-N-[1-(4-メチルフェニル)-ブト-3-イン]-5'-ヒドロキシブチロラクタム;
(1R,5'R及び1R,5'S)-N-[1-(4-メトキシフェニル)-ブト-3-イン]-5'-ヒドロキシブチロラクタム;
(1R,5'R及び1R,5'S)-N-[1-(2,4-ジメチルフェニル)-ブト-3-イン]-5'-ヒドロキシブチロラクタム;
(1R,5'R及び1R,5'S)-N-[1-(2,4,6-トリメチルフェニル)-ブト-3-イン]-5'-ヒドロキシブチロラクタム;
(1S,5'R及び1S,5'S)-N-(1-エチル-ブト-3-イン)-5'-ヒドロキシブチロラクタム;
(1S,5'R及び1S,5'S)-N-(1-プロピル-ブト-3-イン)-5'-ヒドロキシブチロラクタム;
(1R,5'R及び1R,5'S)-N-(1-第三ブチル-ブト-3-イン)-5'-ヒドロキシブチロラクタム;
(1R,5'R及び1R,5'S)-N-(1-シクロヘキシル-ブト-3-イン)-5'-ヒドロキシブチロラクタム
当業者に認められるように、本出願で明らかにされた方法は、4-アミノ-ヘプタ-5,6-ジエン酸のエナンチオマー類のいずれか、及び本明細書で明らかにされているサクシンイミド誘導体類のエナンチオマー類のいずれか、及び本明細書で明らかにされている5'-ヒドロキシブチロラクタム誘導体類のすべてのジアステレオマー類を調製するのに使用できる。つくられる4-アミノ-ヘプタ-5,6-ジエン酸のエナンチオマーは、出発材料の立体化学に依存している。
(S)-4-アミノ-ヘプタ-5,6-ジエン酸をつくるための一般的な合成手順を反応経路Aに述べる。反応経路Aで、他に指示がなければ、すべての置換基はすでに定義されている。反応経路Aに使用される出発材料、試薬、手法、及び手順は、当業者に認められた周知のものである。
構造(1)の分割されたアミンは、「エナンチオマー類、ラセミ体類、及び分割」、ジェイ・ジャック、エイ・コレット、及びエス・エッチ・ウィレン、ウィリー社(1981年)、及びJ.Org.Chem.50巻4508-4514頁(1985年)、ダブリュー・テン・フーブ(W.ten Hoeve)及びエッチワインバーグ(H.Wynberg)に記述されているように、その目的に使用される試薬によって形成される付加塩類の分別再結晶など、この技術で周知の方法によって得られる。
例えば、式
[式中Zは上で分割されたアミン(1)について定義されたとおり]のラセミ体アミンを、付加塩形成試薬、例えば酒石酸、10-ショウノウスルホン酸、8-ショウノウスルホン酸、3-ブロモショウノウ-10-スルホン酸、ビナフチルリン酸、5,5-ジメチル-2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシフェニル)-1,3,2-ジオキサホスホリナン2-オキシド、5,5-ジメチル-2-ヒドロキシ-4-(2-エトキシフェニル)-1,3,2-ジオキサホスホリナン2-オキシドと接触させる。5,5-ジメチル-2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシフェニル)-1,3,2-ジオキサホスホリナン2-オキシドが好ましい。付加塩は、付加塩形成試薬とラセミ体アミンの混合物をエタノール、プロパノール、イソプロパノール、又はアルコール類と水との混合物などの適当な溶媒の最少容量中で温めることによって形成される。冷却後、沈殿した塩を濾過によって集め、必要な場合、エナンチオマーの純度を高めるためにくり返し、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、又はアルコール類と水との混合物などの適当な溶媒から再結晶させる。分割されたアミンは、この技術で周知のとおりに、抽出によって遊離アミンとして回収できる。遊離アミンは、蒸発と蒸留によって、又は再結晶できる塩類の形成によって単離できる。
段階aで、構造(1)の分割されたアミンを適当なスクシンイミド形成試薬と接触させると、構造(2)のスクシンイミド誘導体を生ずる。
例えば、構造(1)の分割されたアミン、又は構造(1)の分割されたアミンの塩を、適当なスクシンイミド形成試薬と接触させる。適当なスクシンイミド形成試薬はこの技術で周知であり、限定はされないが、塩化スクシニル、コハク酸、及び無水コハク酸を包含し、無水コハク酸が好ましい。反応は、任意に適当な塩基の存在下に実施される。分割されたアミンの塩を中和するため、又は塩化スクシニルのような適当なすスクシンイミド形成試薬が反応過程で酸をつくる時に遊離される酸を中和するために、適当な塩基を利用できる。適当な塩基は、トリエチルアミン、イソプロピルジエチルアミン、ピリジン、重炭酸ナトリウム、及び炭酸ナトリウムを包含するが、これらに限定はされない。適当なスクシンイミド形成試薬が無水コハク酸又はコハク酸である場合の反応には、トルエン、ベンゼン、又はキシレンのような適当な溶媒中で反応が行なわれ、また適当なスクシンイミド形成試薬が塩化サクシニルの場合の反応には、ジクロロメタン、DMF、THF、又はTHF/水中で反応が行なわれる。構造(2)のスクシンイミド誘導体類は、この技術で周知のように、抽出と蒸発によって反応帯域から単離できる。構造(2)のサクシンイミド誘導体類は、クロマトグラフィと再結晶のようなこの技術で周知の手法によって生成できる。
段階bで、構造(2)のスクシンイミド誘導体を適当な還元剤と接触させると、構造(3)の5'-ヒドロキシブチロラクタム誘導体を生ずる。
この技術で認められ、周知のように、この還元は構造(3)の5'-ヒドロキシブチロラクタム誘導体を生じよう。これは、5'位置で立体異性体類の混合物である。
適当な還元剤はこの技術で周知であり、限定はされないが、水素化トリ第三ブトキシアルミノリチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化トリ第二ブチルホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、及び水素化トリエチルホウ素リチウムを包含し、水素化ホウ素ナトリウムと水素化トリエチルホウ素リチウムが好ましく、水素化トリエチルホウ素リチウムが最も好ましい。
例えば、構造(2)のスクシンイミド誘導体をモル過剰量の適当な還元剤と接触させる。反応は適当な溶媒中で実施される。水素化物還元用に適した溶媒は、この技術で周知であり、例えばトルエン、ジエチルエーテル、メチルt-ブチルエーテル、及びテトラヒドロフラン(THF)である。反応は、イミド官能基の還元を許容しないが、しかし反応が好都合な速度で進むような温度、例えば-78℃で実施される。構造(3)の5'-ヒドロキシブチロラクタム誘導体を抽出によって反応帯域から単離し、この技術で周知の方法、例えばクロマトグラフィと再結晶によって生成すると、構造(3)の5'-ヒドロキシブチロラクタム誘導体を生ずる。
段階cで、構造(3)の5'-ヒドロキシブチロラクタム誘導体を適当なヒドロキシル除去用の酸及び適当な加溶媒分解剤と次々に接触させると、(S)-5-プロパジエニルブチロラクタム(4)を生ずる。
この技術で周知のように、適当なヒドロキシル除去酸はプロトン酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、及びp-トルエンスルホン酸であり、トリフルオロ酢酸と蟻酸が好ましく、トリフルオロ酢酸が最も好ましい。
この反応は、反応経路A1に描かれているように、理論的な中間体(a)と(b)を通して進行することを、この技術は示唆している。[エッチ・エント(H.Ent)ら、Tet.Lets.,24巻2109-2112頁(1983年);エイエルカスティリヤーノ(A.L.Castelhano)及びエイ・クランツ(A.Krantz)、J.Am.Chem.Soc.106巻1877-1879頁(1984年);Synthesis 71-82(1989年)。]
本発明は、これらの理論的中間体の技術における記載や提案に限定されないことを意図している。
例えば、構造(3)の5'-ヒドロキシブチロラクタムをトリフルオロ酢酸のような適当なヒドロキシル除去酸と接触させる。反応は適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、メチル第三ブチルエーテル、及びテトラヒドロフラン中で行なわれる。0℃ないし還流温度で反応を実施し、1-48時間かきまぜる。次に反応混合物をこの技術で周知のように適当な加溶媒分解剤、例えば、メタノール、エタノール、又は水と接触させるが、水が好ましい。(S)-5-プロパジエニルブチロラクタム(4)を抽出と蒸発のようなこの技術で周知の手法によって反応帯域から単離し、クロマトグラフィと再結晶のような、この技術で周知の手法によって生成すると、(S)-5-プロパジエニルブチロラクタム(4)を生ずる。
段階dで、(S)-5-プロパジエニルブチロラクタム(4)を適当なラクタム開裂試薬で処理すると、(S)-4-アミノ-ヘプタ-5,6-ジエン酸(5)を生ずる。
適当なラクタム開裂試薬は、限定はされないが、塩酸や臭化水素酸の水溶液、又は水酸化カリウムの水溶液を包含し、塩酸水溶液が好ましい。
例えば、(S)-5-プロパジエニルブチロラクタム(4)を1M塩酸水溶液と、20℃ないし還流温度で18時間〜10日間接触させる。(S)-4-アミノ-ヘプタ-5,6-ジエン酸(5)をこの技術で周知の方法、例えば反応混合物のpHを5に調整することによって生成すると、(S)-4-アミノ-ヘプタ-5,6-ジエン酸を生ずる。
その代わりに、(S)-5-プロパジエニルブチロラクタム(4)を水中でモル過剰量の水酸化カリウムと接触させる。典型的には、約1.05-1.5当量が使用される。反応は水や、水中に低級アルカノール、例えばメタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、又は2-ブタノールを含有するものなどの溶媒中で実施され、2-プロパノールが好ましい。水と低級アルカノールの相対的な割合は、広い範囲にわたり、加水分解にとって重要ではない。反応は、60℃ないし還流温度で1-24時間実施される。(S)-4-アミノ-ヘプタ-5,6-ジエン酸(5)は、必要ならば、反応媒体中の低級アルカノールの割合を調整することによって、反応帯域から回収される。反応媒体は60%v/v〜約90%v/vの低級アルカノールを含有すべきであるが、85%が好ましい。次に、混合物を適当な酸、例えば酢酸やプロパン酸で酸性にする。沈殿した(S)-4-アミノ-ヘプタ-5,6-ジエン酸(5)は濾過によって回収される。
任意段階eで、(S)-4-アミノ-ヘプタ-5,6-ジエン酸をこの技術で周知のように、製薬上受け入れられる酸と接触させると、製薬上受け入れられる酸付加塩を生じ、また製薬上受け入れられる塩基と接触させると、製薬上受け入れられる塩基付加塩を生ずる。
以下の実施例は反応経路Aに記述された典型的な合成を提示している。これらの実施例は、例示的なものにすぎず、いかなる形でも本発明の範囲を限定する意図のものではない。以下の実施例で使用される以下の用語は、指定の意味をもっている。「g」はグラムを指す。「mg」はミリグラムを指す。「mmol」はミリモルを指す。「mL」はミリリットルを指す。「℃」は摂氏の度を指す。「Rf」は保持係数を指す。「mp」は融点を指す。「dec」は分解を指す。「[α]20 Dは1デシメートルのセル中で得られる20℃でのナトリウムのD線の比旋光度を指す。「c」はg/mLでの濃度を指す。MeOHはメタノールを指す。「2-PrOH」はイソプロパノールを指す。また「TLC」は薄層クロマトグラフィを指す。
実施例1 (R)-1-アミノ-1-フェニル-ブト-3-イン塩酸塩
(RS)-1-アミノ-1-フェニル-ブト-3-イン[Zh.Org.Khim.18巻(4号)980-983頁(1982年)、エイ・モスタマンディ(A.Mostamandi)、エル・エイ・レミゾワ(L.A.Remizova)、エイ・エル・パヴィエンコワ(A.L.Pavienkova)、アイ・エイ・ファボルスカヤ(I.A.Favorskaya)](20.0g,138mmol)と(-)-5,5-ジメチル-2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシフェニル)-1,3,2-ジオキサホスホリナン2-オキシド(35.0g,129mmol)を還流するエタノール(300mL)中に溶解する。溶液を周囲温度に冷却し、沈殿物を濾過によって集める。沈殿物を少量のイソプロパノール/エタノール(1/1)ですすぐ。エタノールから2回再結晶させると、(R)-1-アミノ-1-フェニル-ブト-3-イン-5,5-ジメチル-2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシフェニル)-1,3,2-ジオキサホスホリナン2-オキシド塩(21g)を生ずる。(R)-1-アミノ-1-フェニル-ブト-3-イン-5,5-ジメチル-2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシフェニル)-1,3,2-ジオキサホスホリナン2-オキシド塩(21g,50.4mmol)を1M水酸化カリウム水溶液(100mL)及びトルエン(50mL)の混合物と一緒にし、0.75時間かきまぜる。層を分離し、水層をトルエン(50mL)で抽出し、有機層を一緒にし、Na2SO4で乾燥し、濾過すると溶液を生ずる。塩化水素ガスを溶液に飽和されるまで通し、沈殿物を濾過によって除去し、トルエンですすぐ。ブタノン(120mL)から再結晶させると、表題化合物7.0gを生ずる。比旋光度[α]20 D=11.0°(c=0.500,MeOH)。
実施例2 (R)-N-(1-フェニル-ブト-3-イン)スクシンイミド
(R)-1-アミノ-1-フェニル-ブト-3-イン塩酸塩(4.0g,22.1mmol)、無水コハク酸(4.4g,44.2mmol)及びトリエチルアミン(3.1mL,22.1mmol)をトルエン(200mL)中で一緒にし、1時間還流させる。周囲温度に冷却し、トリエチルアミン(3.1mL,2.2g,22.1mmol)を加え、次に18時間還流する。周囲温度に冷却し、水(200mL)中に注ぎ、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を一緒にし、乾燥(MgSO4)する。有機層を真空中で濃縮すると、粗製(R)-N-(1-フェニル-ブト-3-イン)スクシンイミドを生ずる。フラッシュ・クロマトグラフィ(酢酸エチル25%/ヘキサン)で精製し、生成物含有フラクションを一緒にし、濃縮する。再結晶(2-PrOH/ヘプタン)させると、表題化合物4.02gを生ずる。mp 109℃。Rf=0.23(シリカゲルTLC、35%酢酸エチル/ヘキサン)。比旋光度[α]20 D=20.0°(c=1.000,MeOH)。元素分析:C14N13NO2の計算値:C,76.99:H,5.70:N,6.16.測定値:C,76.84;H,5.83;N,5.99.
実施例3 (1R,5'R及び1R,5'S)-N-(1-フェニル-ブト-3-イン)-5'-ヒドロキシブチロラクタム
THF(2mL)中の(R)-N-(1-フェニル-ブト-3-イン)スクシンイミド(0.1g,0.44mmol)の溶液を-78℃に冷却する。水素化トリエチルホウ素リチウム(0.66mL,1M THF中,0.66mmol)の溶液を、温度が約-65℃より上に上がらないような速度で加える。添加終了後、1時間かきまぜる。飽和重炭酸ナトリウム(1mL)を加え、反応混合物を周囲温度に温める。真空中で濃縮すると、油を生ずる。油を酢酸エチル(10ml)に溶解し、水(10ml)で洗い、層を分離し、水層を酢酸エチル(10mL)で抽出する。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮すると油を生ずる。フラッシュ・クロマトグラフィ(35%酢酸エチル/ヘプタン)で精製し、生成物含有フラクションを一緒にし、濃縮すると表題化合物を5'位置でのジアステレオマーの7:3混合物として、油として生じ、これは冷却によって固化する。Rf=0.04(シリカゲルTLC、35%酢酸エチル/ヘプタン)。MS(Cl/CH4):M+H=230.比旋光度[α]20 D=23.2°(c=2.000,MeOH)。
実施例4 (S)-5-プロパジエニルブチロラクタム
塩化メチレン(50mL)中の(1R,5'R及び1R,5'S)-N-(1-フェニル-ブト-3-イン)-5'-ヒドロキシブチロラクタム(1.67g,7.29mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(12mL,15.6mmol)を滴加し、2時間かきまぜる。反応混合物を水(10mL)で処理し、層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗う。有機層を乾燥(MgSO4)し、油まで濃縮する。フラッシュ・クロマトグラフィ(2%メタノール/塩化メチレン)で精製し、生成物含有フラクションを一緒にし、濃縮すると表題化合物を固体として生ずる。Rf=0.29(シリカゲルTLC、2%メタノール/塩化メチレン)。元素分析:C7H9NOの計算値:C,67.77;H,7.29;N,11.29.測定値:C,67.71;H,7.35;N,11.03.比旋光度[α]20 D=71.0°(c=1.060,MeOH).
実施例5 (S)-4-アミノ-ヘプタ-5,6-ジエン酸
(S)-5-プロパジエニルブチロラクタム(0.11g,0.89mmol)と1M塩酸(4mL)を90℃に18時間加熱する。周囲温度に冷却し、1M水酸化ナトリウムを、溶液pHが5になるまで加える。イオン交換クロマトグラフィ(ダウエックス1×2,100メッシュ、水酸化物型)で精製する。混合物をカラムに適用し、カラム流出液が中性になるまで、樹脂を水で洗う。生成物を0.25M酢酸水溶液で溶離する。生成物含有フラクションを一緒にし、真空中で約20mLに濃縮する。凍結乾燥すると、表題化合物0.1gを生ずる。mp 135℃(分解)。比旋光度[α]20 D=40.6(c=1.020,MeOH).
実施例6 (S)-4-アミノ-ヘプタ-5,6-ジエン酸
(S)-5-プロパジエニルブチロラクタム(10mmol)とカリウム(11mmol)を水(1.1mL)及び2-プロパノール(13.2mL)中で一緒にし、加熱還流する。12時間後、反応物を冷却し、酢酸(11mmol)を徐々に加える。反応物を氷浴中に加え、濾過すると表題化合物を生ずる。
Claims (21)
- (S)-4-アミノ-ヘプタ-5,6-ジエン酸と製薬上受け入れられるその塩類の製法であって、
(a) 式
[式中Zはフェニル、又は1-3個の置換基をもった置換フェニルであり、ここで置換基はC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選ばれる]の分割されたアミンを、適当なスクシンイミド形成試薬と反応させて、スクシンイミド誘導体をつくり;
(b) スクシンイミド誘導体を適当な還元剤と反応させて、5'-ヒドロキシブチロラクタム誘導体をつくり;
(c) 5'-ヒドロキシブチロラクタム誘導体を適当なヒドロキシル除去剤及び適当な加溶媒分解剤と順次反応させて、(S)-5-プロパジエニルブチロラクタムをつくり;
(d) (S)-5-プロパジエニルブチロラクタムを適当なラクタム開環試薬と反応させて、(S)-4-アミノ-ヘプタ-5,6-ジエン酸をつくり;
(e) 必要ならば任意付加的に、(S)-4-アミノ-ヘプタ-5,6-ジエン酸を製薬上受け入れられる適当な酸又は塩基と反応させて、製薬上受け入れられるその塩をつくる;
という段階を含めてなる製法。 - 適当なスクシンイミド形成試薬が無水コハク酸である、請求項1に記載の方法。
- 適当な還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである、請求項1に記載の方法。
- 適当な還元剤が水素化トリエチルホウ素リチウムである、請求項1に記載の方法。
- 適当なヒドロキシル除去酸がトリフルオロ酢酸である、請求項1に記載の方法。
- 適当なヒドロキシル除去酸が蟻酸である、請求項1に記載の方法。
- 適当なラクタム開環試薬が1M塩酸水溶液である、請求項1に記載の方法。
- 適当なラクタム開環試薬が水酸化カリウム水溶液である、請求項1に記載の方法。
- (S)-4-アミノ-ヘプタ-5,6-ジエン酸と製薬上受け入れられるその塩類の製法であって、
(a) 式
[式中Zはフェニル、又は1-3個の置換基をもった置換フェニルであり、ここで置換基はC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、又はハロゲンからなる群から選ばれる]の化合物を、順次、適当なヒドロキシル除去剤と、及び適当な加溶媒分解剤と反応させて、(S)-5-プロパジエニルブチロラクタムを与え;
(b) (S)-5-プロパジエニルブチロラクタムを適当なラクタム開環試薬と反応させて、(S)-4-アミノ-ヘプタ-5,6-ジエン酸を与え;
(c) 必要ならば任意付加的に、(S)-4-アミノ-ヘプタ-5,6-ジエン酸を製薬上受け入れられる適当な酸又は塩基と反応させて、製薬上受け入れられる塩を形成する;
という段階を含めてなる製法。 - 適当なヒドロキシル除去酸がトリフルオロ酢酸である、請求項9に記載の方法。
- 適当なヒドロキシル除去酸が蟻酸である、請求項9に記載の方法。
- 適当なラクタム開環試薬が1M塩酸水溶液である、請求項9に記載の方法。
- 適当なラクタム開環試薬が水酸化カリウム水溶液である、請求項9に記載の方法。
- 適当なスクシンイミド形成試薬が無水コハク酸である、請求項14に記載の方法。
- 適当な還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである、請求項14に記載の方法。
- 適当な還元剤が水素化トリエチルホウ素リチウムである、請求項14に記載の方法。
- Zがフェニルである、請求項18に記載の化合物。
- Zがフェニルである、請求項20に記載の化合物。
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